Mecanismos de la evasión inmune innata humana por Toxoplasma gondii

Toxoplasma gondii es un parásito protozoario intracelular de importancia mundial que puede infectar, sobrevivir
y replicarse notablemente en casi todas las células de mamíferos. En particular, 110 años después de su
descubrimiento, la toxoplasmosis sigue siendo una infección parasitaria olvidada. Aunque la mayoría de las
infecciones humanas con T. gondii son leves o asintomáticas, la infección por T. gondii puede provocar
enfermedades potencialmente mortales en individuos inmunocomprometidos y en el feto en desarrollo debido
a una infección congénita, lo que subraya el papel del sistema inmunitario del huésped en el control del parásito.
La evidencia reciente indica que T. gondii provoca una respuesta inmune innata robusta durante la infección.
Curiosamente, sin embargo, T. gondii ha desarrollado estrategias para evitar o manipular con éxito el sistema
inmunitario y establecer una infección de por vida en los huéspedes infectados. En particular, T. gondii manipula
la inmunidad del huésped a través del control de la transcripción del gen del huésped y la desregulación de las
vías de señalización que dan como resultado la modulación de la adhesión y migración celular, la secreción de
citocinas inmunorreguladoras, la producción de moléculas microbicidas y la apoptosis. Muchas de estas
interacciones huésped-patógeno se rigen por proteínas efectoras de parásitos secretadas por los orgánulos
secretores apicales, incluidos los rhoptries y los gránulos densos. Aquí, revisamos los hallazgos recientes sobre
los mecanismos por los cuales T. gondii evade la inmunidad innata del huésped, con un enfoque en la evasión
de parásitos del sistema inmune innato humano.

INMUNIDAD INNATE ANFITRIONADA A LA INFECCIÓN DE T. GONDII

Toxoplasma gondii es un parásito protozoario intracelular obligado que infecta a un tercio de la población
humana mundial. Aunque la mayoría de las infecciones son asintomáticas, T. gondii puede causar infecciones
potencialmente mortales en individuos inmunocomprometidos y en el feto en desarrollo (Montoya y Liesenfeld,
2004). Durante la infección, T. gondii se disemina a través del sistema circulatorio y establece una infección
crónica en varios órganos, incluidos el corazón y el cerebro (Harker et al., 2015).

Aunque tanto los humanos como los roedores son anfitriones de T. gondii, existen diferencias clave en las
respuestas inmunes innatas entre estas especies. En el ratón, la inmunidad innata está mediada por el
reconocimiento TLR11 y TLR12 de T. gondii profilin, que es el mecanismo dominante que impulsa la producción
de IL-12 (Yarovinsky et al., 2005; Koblansky et al., 2013). En particular, TLR11 no es funcional en humanos, y
TLR12 no existe en el genoma humano, lo que indica mecanismos alternativos de detección de parásitos en
células humanas. Aunque estos mecanismos no se han definido completamente, se sabe que la IL-12 es
producida por neutrófilos y monocitos humanos en respuesta a T. gondii (Bliss et al., 1999; Aldebert et al., 2007).
En monocitos humanos, a diferencia de los macrófagos de ratón (Robben et al., 2004), la fagocitosis del parásito
impulsa esta respuesta de IL-12 (Tosh et al., 2016). IL-12 induce la producción de IFN-g, un mediador clave de la
inmunidad en humanos y ratones (Suzuki et al., 1988; Ceravolo et al., 1999) que inicia la inmunidad protectora
tipo 1 (Gazzinelli et al., 1994; Däaubener et al., 1995).

Además de activar la inmunidad mediada por células T, IFN-g funciona de manera autónoma para controlar los
parásitos intracelulares. IFN-g aumenta la degradación de triptófano en fibroblastos humanos, inhibiendo la
replicación de parásitos (Pfefferkorn, 1984). Más recientemente, se encontraron proteínas inducibles por IFN-g
en la membrana de vacuola parasitofórica (PVM). Curiosamente, estas GTPasas (IRG) relacionadas con la
inmunidad juegan un papel importante en la defensa antimicrobiana celular intrínseca en el ratón (Zhao et al.,
2009), pero este locus es considerablemente más pequeño en humanos y no parece estar involucrado en la
defensa inmune. Un mecanismo paralelo de resistencia dependiente de IFN-g en humanos y ratones consiste en
las proteínas de unión a guanilato (GBP), que son reclutadas a la membrana de vacuola parasitoforosa y causan
disrupción de la membrana vacuolar y eliminación de parásitos (Yamamoto et al., 2012; Degrandi et al., 2013;
Selleck et al., 2013). La GBP1 humana restringe la replicación de T. gondii tipo II en células epiteliales sin apuntar
a la vacuola parasitoforosa (Johnston et al., 2016), lo que sugiere que las GBP pueden participar en la defensa
del huésped sin causar la disrupción clásica de la membrana vacuolar. En las células humanas, la ubiquitinación
en la vacuola del parásito también ha surgido como un mecanismo clave para el control del parásito, lo que lleva
a la autofagia no canónica y al retraso del crecimiento del parásito en las células HeLa (Selleck et al., 2015) o la
fusión endolisosómica y la eliminación del parásito en la vena umbilical células endoteliales (Clough et al., 2016).

Como un parásito intracelular obligado, T. gondii ha desarrollado estrategias para manipular con éxito el sistema
inmunitario del huésped para establecer una infección productiva y mantener un nicho replicativo óptimo. Aquí
revisamos las estrategias recientemente descritas mediante las cuales T. gondii evade específicamente la
inmunidad innata humana, con una breve mención de estudios relacionados en el ratón.

Modulación de vías de señalización de host

La manipulación de las vías de señalización que conducen a la producción de citoquinas es una estrategia
efectiva para perjudicar las respuestas inmunes que comprometen la supervivencia del patógeno. Aunque T.
gondii reside dentro de una vacuola en las células infectadas, las proteínas efectoras liberadas a través de los
orgánulos secretores especializados del parásito, los depósitos o gránulos densos, son fundamentales para
manipular la señalización de la célula huésped y las respuestas transcripcionales (Figura 1).

Los tres linajes clonales dominantes de T. gondii (tipos I, II, III) difieren notablemente en sus efectos sobre las
células huésped. Las cepas de tipo I y III, pero no las de tipo II, activan el transductor de señal y el activador de
la transcripción 3 y 6 (STAT3 y STAT6) en células humanas y de ratón, regulando así la IL-12 (Saeij et al., 2007).
De manera similar, en macrófagos de ratón, la activación constitutiva de STAT3 por cepas tipo I previene la
producción de IL-12p40 inducida por LPS (Butcher et al., 2005). La rhoptry quinasa ROP16 es responsable de
estos efectos, fosforilando y activando STAT3 y STAT6 en células humanas y de ratón (Saeij et al., 2007;
Yamamoto et al., 2009; Ong et al., 2010).

La infección por T. gondii induce una respuesta inmune robusta impulsada por IFN-g que es crítica para resolver
la infección aguda y controlar la infección crónica (Suzuki et al., 1988, 1989). La estimulación con IFN-g induce
un amplio programa transcripcional (Platanias, 2005), y el análisis de microarrays de todo el genoma en
fibroblastos de prepucio humano (HFF) reveló que la infección por T. gondii bloquea la regulación positiva de los
127 genes que fueron inducidos por el tratamiento con IFN-g en este estudio (Kim et al., 2007). Investigaciones
posteriores determinaron que las cepas de tipo I, II y III inhiben la actividad transcripcional de STAT1 a través de
mecanismos independientes de ROP16 o GRA15, una proteína densa de gránulos que activa la señalización
sostenida de NF-kB (Rosowski et al., 2011; Rosowski y Saeij, 2012). La estimulación con IFN-g inicia la señalización
JAK / STAT, por lo que los homodímeros STAT1 se translocan al núcleo y se unen a secuencias activadas por
gamma (GAS) en el ADN para activar la transcripción (Sadzak et al., 2008). En particular, T. gondii inhibe la
expresión de genes sensibles a IFN-g al evitar la disociación de STAT1 del ADN, lo que dificulta su reciclaje y otros
ciclos de transcripción mediada por STAT1 (Rosowski et al., 2014). Estudios recientes identificaron un factor
parásito conservado entre las cepas de T. gondii que se requiere para bloquear la transcripción de genes
estimulados por IFN en HFF: el inhibidor de T. gondii de la transcripción dependiente de STAT1 (TgIST) es una
proteína de gránulos densos que se une a los dímeros STAT1 activados en el núcleo de las células tratadas con
IFN-g y también al complejo Mi2 / NuRD que modifica la cromatina, lo que da como resultado una cromatina
alterada y el bloqueo de la transcripción dependiente de IFN-g (Gay et al., 2016; Olias et al., 2016). La expresión
ectópica de TgIST en células humanas demostró que es suficiente para reprimir la actividad del promotor
dependiente de STAT1 (Gay et al., 2016). Además, en los macrófagos de ratón tratados con IFN-g, TgIST bloquea
la eliminación mediada por IRG de T. gondii tipo II (Gay et al., 2016).

Otra cascada de señalización importante desregulada por T. gondii es la vía NF-kB, que conduce a la producción
de citocinas proinflamatorias involucradas en la inmunidad del huésped. En los HFF infectados, el tipo I T. gondii
limita la activación de NF-kB al reducir la fosforilación y translocación de p65 / RelA al núcleo (Shapira et al.,
2005). El tipo I de T. gondii también inhibe la producción de IL-1b inducida por LPS en neutrófilos humanos
primarios, y este efecto está asociado con la inhibición de la señalización de NF-kB. En los neutrófilos infectados
con T. gondii, la degradación de IkBa y la fosforilación de p65 / RelA se reducen, al igual que las transcripciones
de IL-1 y el sensor de inflamasoma NLRP3. T. gondii también inhibe la escisión y activación de caspasa-1 en
neutrófilos infectados (Lima et al., 2018), pero no en monocitos humanos infectados (Gov et al., 2013, 2017), lo
que representa diferentes mecanismos de IL específicos para cada tipo de célula humana. -1b regulación.

Recientemente, GRA18 se identificó como una proteína granular densa que reprograma las respuestas
inflamatorias. GRA18 forma complejos con elementos reguladores del complejo de destrucción de b-catenina,
que incluye b-catenina, GSK3a / b y la holoenzima PP2A-B56, promoviendo la estabilización y la translocación
nuclear de b-catenina e induciendo la expresión génica dependiente de b-catenina (He et al., 2018). La b-
catenina es el principal efector de la vía Wnt, y funciona como un coactivador de los factores de transcripción
del factor de células T / factor potenciador linfoide (TCF / LEF) (Cadigan y Waterman, 2012). En los macrófagos
murinos, GRA18 induce genes dependientes de b-catenina asociados con respuestas antiinflamatorias, incluidos
CCL17 y CCL22 (Heet al., 2018), que pueden contrarrestar las respuestas inflamatorias tipo I.

FIGURA 1 | Modulación de la señalización inmune del huésped por T. gondii. Después de la invasión de la célula
huésped, la manipulación de T gondii de las vías de señalización del huésped y la expresión génica deterioran las
respuestas inmunes innatas. Las proteínas efectoras del parásito que gobiernan muchas de estas interacciones
huésped-patógeno se secretan de los orgánulos secretores apicales y se encuentran en el citosol del huésped, se
asocian con la PVM o se traslocan al núcleo del huésped. Aunque se muestra una variedad de mecanismos de
evasión inmune, debe tenerse en cuenta que la función de proteínas efectoras específicas puede depender de la
cepa T gondii y el tipo de célula humana que está infectada, como se describe en la revisión. Las figuras fueron
creadas usando BioRender.
Inhibición de la apoptosis

Aunque la muerte celular causada por una infección puede ser perjudicial para el huésped, la apoptosis también
es un medio importante para eliminar los patógenos intracelulares (Williams, 1994). Quizás, como era de
esperar, los virus, las bacterias y los parásitos han desarrollado estrategias para inhibir esta muerte celular
programada (Friedrich et al., 2017). De hecho, T. gondii puede detener las vías de apoptosis intrínseca
(mitocondrial) y extrínseca (mediada por el receptor de la muerte) de las células (Figura 2) en las células que ha
invadido. Esto puede ayudar al parásito a preservar su nicho intracelular, replicarse y evitar la eliminación por
inmunidad humoral.

FIGURA 2 | Inhibición de T. gondii de la apoptosis de la célula huésped. T gondii deteriora las vías de apoptosis
intrínseca a las células (mitocondrial) y extrínseca (mediada por el receptor de la muerte), lo que permite que el
parásito mantenga su nicho replicativo. T gondii puede interferir con el inicio, la activación o la señalización de
la cascada apoptótica, que puede ser el resultado de un mecanismo indirecto o el efecto directo de las proteínas
efectoras del parásito secretadas. ACT-D, actinomicina D; STSN, estaurosporina; Cyt c, citocromo c.

Las observaciones iniciales de que T. gondii inhibe la apoptosis de la célula huésped fueron en líneas celulares
de ratón (Nash et al., 1998); Sin embargo, en los últimos 20 años, múltiples estudios han revelado estos efectos
en líneas celulares humanas y células primarias. Colectivamente, estos datos muestran que tanto el tipo I como
II de T. gondii inhiben las vías apoptóticas extrínsecas e intrínsecas a través de mecanismos similares. El primer
estudio en células humanas demostró que los macrófagos derivados de HL-60 infectados con T. gondii están
protegidos de la apoptosis inducida por actinomicina D (Goebel et al., 1999). Este efecto sobre la vía apoptótica
mitocondrial está asociado con la inhibición de la liberación de citocromo c, que a su vez reduce la escisión de
la caspasa-9 y la caspasa-3 apoptóticas. Además, Mcl-1, un factor antiapoptótico de la familia Bcl-2, está
regulado por la infección por T. gondii (Goebel et al., 2001). La inhibición de T. gondii de la apoptosis inducida
por UV de células HeLa infectadas también se asocia con una disminución de la liberación de citocromo c y la
actividad de la caspasa apoptótica (Carmen et al., 2006). Se sabe que esta ruta se basa en la señalización de c-
Jun NH2-terminal quinasa (JNK) (Tournier et al., 2000), y de hecho, la actividad de JNK se reprimió en células
infectadas con T. gondii. Estudios posteriores de células HeLa tratadas con estaurosporina y células T Jurkat
humanas proporcionaron evidencia de cómo T. gondii perjudica la liberación de citocromo c. La oligomerización
de las proteínas pro-apoptóticas Bcl-2 Bax y Bak permeabiliza la membrana mitocondrial, permitiendo la
liberación de proteínas apoptógenas, incluido el citocromo c (Jürgensmeier et al., 1998; Annis et al., 2005).
Aunque la infección por T. gondii no afecta la expresión de Bax o Bak, inhibe los cambios conformacionales en
estas proteínas, la translocación de Bax del citosol a las mitocondrias y la oligomerización de Bax, lo que
contribuye a la disminución de la liberación de citocromo c (Hippe et al., 2009 ) De manera similar, en los
macrófagos THP-1 tratados con trióxido de arsénico, T. gondii aumenta la expresión de Bcl-2 y la proteína 70 de
choque térmico anti-apoptótica chaperona (HSP70), que a su vez reduce la liberación de citocromo c y la
activación de caspasa-3 (Hwang et al., 2010). En las células tratadas con estaurosporinet, el mecanismo está
asociado con la inducción de los inhibidores de la serina proteasa B3 y B4 (SERPIN B3 / B4) a través de la
activación de STAT6 (Song et al., 2012). En las células Jurkat, T. gondii inhibe la apoptosis mediada por la
granzima B, una serina proteasa inductora de muerte, al inhibir la actividad de la granzima B (Yamada et al.,
2011).

Los efectos antiapoptóticos de T. gondii en diversos tipos de células parecen converger en la inhibición del
citocromo c y las caspasas apoptóticas. Curiosamente, en un sistema libre de células con extractos de células
Jurkat, el parásito puede afectar directamente la activación de caspasa cinducida por citocromo,
independientemente de la liberación de citocromo c desde las mitocondrias de la célula huésped o la regulación
positiva de las moléculas antiapoptóticas (Keller et al., 2006). En particular, los lisados de parásitos median este
efecto, lo que sugiere que una molécula de parásito soluble interfiere específicamente con la activación de
caspasa inducida por citocromo c (Keller et al., 2006). La unión del citocromo cy dATP o ATP al factor de
activación de la proteasa 1 (Apaf-1) permite la formación de un complejo heptamérico tipo rueda, el
apoptosoma, que a su vez activa la caspasa-9 (Reubold et al., 2009). Curiosamente, T. gondii inhibe la unión de
caspasa-9 a Apaf-1, lo que evita la actividad de caspasa-9 y la posterior activación de caspasa-7 y caspasa-3
(Graumann et al., 2015).

Además de bloquear la vía intrínseca, T. gondii también inhibe la vía extrínseca de la apoptosis. T. gondii previene
la apoptosis en células monocíticas U937 infectadas tratadas con TNF-a y cicloheximida (Goebel et al., 2001). La
apoptosis inducida por Fas / CD95 está bloqueada en la línea de células B humanas SKW6.4 por la interferencia
de T. gondii con el iniciador caspasa-8, en ausencia de un bucle de amplificación mitocondrial (Vutova et al.,
2007). Los niveles reducidos de pro-caspasa-8 disminuyen su asociación con el complejo de señalización inductor
de muerte (DISC) y deterioran la activación de las caspasas efectoras (Vutova et al., 2007). En las células HeLa,
en las que la ligadura Fas / CD95 se amplifica a través del bucle de amplificación mitocondrial, T. gondii inhibe
la escisión de la proteína proapoptótica BH3 solo Bid, la liberación de citocromo c y la actividad del iniciador
caspasa-8 y caspasa -9 y el efector caspase-3 y caspase-7 (Hippe et al., 2008).

Todos los estudios en humanos previamente señalados caracterizan el efecto antiapoptótico de T. gondii en
líneas celulares humanas; sin embargo, más recientemente, este efecto se ha demostrado en células humanas
primarias. La infección por T. gondii de macrófagos derivados de células mononucleares de sangre periférica
humana (PBMC) bloquea la apoptosis inducida por estaurosporina a través de una mayor expresión del grupo
de genes miR-17-92 (Cai et al., 2014). El promotor de este grupo contiene dos supuestos sitios de unión a STAT3,
y T. gondii TgCtwh3 con genotipo atípico China 1, activa STAT3, similar al tipo I de T. gondii. La activación de
STAT3 conduce a un aumento de la expresión de miR-17-92 y una disminución de la expresión de Bim, un
miembro de BH3 de la familia Bcl-2 que contribuye a la formación de poros en la membrana mitocondrial y la
liberación de citocromo c (O'Connor et al., 1998 ; Cai et al., 2014). El miRNA miR-20a es miembro del grupo de
genes miR-17-92 y su expresión está regulada por aumento en macrófagos humanos infectados con T. gondii de
tipo I. La inhibición de este miARN revierte el efecto, lo que resulta en la apoptosis de los macrófagos humanos
(Rezaei et al., 2018).

Los glucosilfosfatidilinositoles (GPI) son glucolípidos que unen proteínas a las membranas celulares eucariotas.
Los anclajes GPI se expresan abundantemente en muchas superficies de parásitos protozoarios, incluida T.
gondii (Lekutis et al., 2001). Dado que la exposición de los macrófagos a los GPI de Trypanosoma cruzi mejora la
expresión de los genes anti-apoptóticos A1 y Bcl-2 (Ropert et al., 2002), se investigó un mecanismo similar para
los GPI de T. gondii; sin embargo, los GPI de T. gondii altamente purificados no afectan la apoptosis de las células
HL-60, Jurkat o SKW6.4 (Debierre-Grockiego et al., 2007). A pesar de los numerosos estudios que describen el
efecto antiapoptótico de T. gondii en células humanas, los factores parásitos que desencadenan esta respuesta
siguen siendo desconocidos.

Evasión de muerte intracelular

En los fagocitos, como los neutrófilos y los macrófagos, la producción de ROS es una respuesta antimicrobiana
importante para la eliminación de los patógenos. Curiosamente, sin embargo, ROS no se induce en macrófagos
humanos infectados con T. gondii (Wilson et al., 1980), posiblemente debido a un mecanismo de evasión
inmune, como se señala a continuación. Las células no fagocíticas también generan niveles bajos de ROS (Bedard
y Krause, 2007), y en las células ARPE-19, T. gondii se dirige a la oxidasa NADPH principal al reducir Nox4 en los
niveles de transcripción y proteína, lo que resulta en una disminución de ROS intracelular. El efecto sobre la
expresión de Nox4 se asoció con la activación de la señalización de PI3K / AKT en células infectadas (Zhou et al.,
2013). La proliferación de T. gondii tipo I en macrófagos inflamatorios murinos también se asoció con una
disminución en la producción de ROS (Shrestha et al., 2006). Estudios recientes en macrófagos de ratón
mostraron que la eliminación del tipo III, pero no del tipo I, T. gondii depende de la actividad de NADPH, aumento
de la producción de ROS e inducción de GBP5, lo que sugiere que las cepas virulentas pueden bloquear la
producción de ROS, permitiendo la supervivencia del parásito (Matta et al., 2018)

Las enzimas microbicidas también contribuyen a destruir los patógenos intracelulares y extracelulares. Las
enzimas de los gránulos de neutrófilos se secretan en el fagolisosoma y se liberan durante la NETosis. Los
gránulos densos secretan un inhibidor de la serina proteasa de la familia Kazal, el inhibidor de la proteasa 1 de
T. gondii (TgPI-1), e inhibe la actividad de la elastasa de neutrófilos (Morris et al., 2002). Se sabe que tanto los
taquizoítos como los bradizoítos son resistentes a las concentraciones fisiológicas de tripsina (Sharma y Dubey,
1981), que el parásito encuentra en el intestino. TgPI-1 también inhibe la tripsina y la quimotripsina, dos enzimas
proteolíticas del intestino delgado (Pszenny et al., 2000; Morris et al., 2002). Juntos, estos datos sugieren un
papel para TgPI-1 en la evasión de neutrófilos y en la protección del parásito en el intestino.

Establecimiento de un nicho replicativo

T. gondii también afecta el ciclo celular en células humanas infectadas. En los HFF, el parásito induce la
progresión de G0 / G1 a la fase S y un arresto hacia G2 / M (Molestina et al., 2008). Esta respuesta está asociada
con la activación sostenida de la señalización de la cinasa regulada por señal extracelular (ERK), que puede actuar
como una retroalimentación positiva para mantener los HFF en la fase S (Molestina et al., 2008). Se observó una
detención similar de G2 en la línea celular de trofoblasto humano BeWo y en fibroblastos humanos dérmicos
normales primarios (NHDF). La infección por T. gondii induce la expresión de la ubiquitina-proteína ligasa EHRF1
E3 y regula negativamente la ciclina B1, lo que puede causar la detención del ciclo celular (Brunet et al., 2008).
GRA16 es una proteína granulada densa que se exporta desde el PV al citoplasma y se acumula en el núcleo del
huésped. Esta proteína se une a dos enzimas del huésped, la deubiquitinasa HAUSP y la fosfatasa PP2A, que
regulan la p53 y el ciclo celular, lo que sugiere que GRA16 controla la detención de la célula huésped en la fase
G2 / M (Bougdour et al., 2013). La modulación del ciclo de la célula huésped puede influir en cómo T. gondii
controla su propia replicación y sugiere una preferencia por la proliferación en la fase G2 / M.

Los primeros microarrays realizados en células infectadas con T. gondii revelaron una regulación positiva de los
genes del huésped involucrados en la eliminación de nutrientes y el metabolismo, que el parásito requiere para
la replicación (Blader et al., 2001). Curiosamente, el factor de transcripción del factor alfa 1 inducible por hipoxia
(HIF-1a), que se requiere para la replicación del parásito, se estabiliza y activa en los HFF infectados con T. gondii
(Spear et al., 2006). La estabilización de HIF-1 ocurre porque PHD2, una prolil hidroxilasa que se dirige a HIF-1
para la degradación proteasómica, se regula negativamente durante la infección a través de la señalización de
la quinasa del receptor de tipo activina (Wiley et al., 2010).

Las proteínas de unión a poliadenosina (PABP) son proteínas de unión a ARN que se unen al ARN poliadenilado
y están involucradas en las rutas metabólicas del ARNm, y su distribución subcelular cambia en respuesta al
estrés celular (Gray et al., 2015). La granulación nuclear de PABP se induce en HFF infectados con T. gondii
(Fischer et al., 2018), lo que puede permitir que el parásito influya en el transcriptoma de la célula huésped. El
análisis proteómico cuantitativo de HFF también indica que T. gondii reprograma globalmente las rutas
metabólicas clave en la célula huésped, incluida la glucólisis, el metabolismo de lípidos y esteroles, la mitosis, la
apoptosis y la expresión de proteínas estructurales (Nelson et al., 2008). Juntos, estos procesos pueden facilitar
el establecimiento de T. gondii de su nicho replicativo.

OBSERVACIONES FINALES

En la última década, se ha logrado un progreso significativo en la caracterización de los mecanismos de evasión

inmune por T. gondii. Los roedores son un huésped natural para T. gondii y un modelo relevante para estudiar
muchos aspectos de la inmunidad parasitaria.

Sin embargo, la extensión de estos estudios a las células humanas, que difieren en las vías inmunes innatas clave,
será fundamental para comprender los determinantes de la enfermedad humana. El trabajo futuro sobre la
contribución de las proteínas efectoras de parásitos a las interacciones huésped-patógeno en las células
humanas hematopoyéticas y no hematopoyéticas será de particular interés, al igual que los estudios que
investigan los efectos sinérgicos de estas proteínas o su papel en el establecimiento de infecciones crónicas,
posiblemente alterando vías en las células cerebrales (Schlüter et al., 2001; Xiao et al., 2011; Mammari et al.,
2014). En última instancia, el esclarecimiento de los mecanismos moleculares que gobiernan la evasión inmune
humana por T. gondii puede proporcionar nuevas ideas sobre posibles objetivos terapéuticos que contribuyen
a reducir la enfermedad y mejorar los resultados para la salud humana.