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CITOCINAS
DEFINICIÓN
Las citocinas son pequeñas proteínas solubles que tienen una participación importante durante el
desarrollo de la respuesta inmunitaria innata; así como también, durante una respuesta
inmunitaria adaptativa; estas proteínas participan en un proceso de “comunicación” intercelular
que permite que todas las células del sistema inmunitario elaboren una respuesta coordinada
frente al microorganismo responsable de una infección.
En tal sentido, las citocinas tienen acciones importantes en la fase de activación de toda respuesta
inmunitaria ya que estimulan la proliferación y diferenciación de los linfocitos y además activan
diferentes células efectoras para eliminar microorganismos y otros antígenos por lo que también
son importantes durante la fase efectora de la respuesta inmunitaria. Finalmente, las citocinas
también tienen efectos importantes durante el desarrollo y maduración de las células sanguíneas.
PROPIEDADES GENERALES
Las citocinas son proteínas pequeñas
En su mayoría, las citocinas son polipéptidos (en ocasiones glicosiladas y monoméricas) de
carácter soluble, de bajo peso molecular, sintetizadas y secretadas por las células del sistema
inmunitario (aunque también otras células, que no son parte del sistema inmunitario como las
células endoteliales pueden sintetizarlas y secretarlas) en respuesta a un patógeno, los productos
elaborados por ellos u otras señales relacionadas con el proceso infeccioso. Dentro de la
denominación genérica de citocina se consideran proteínas llamadas linfocinas, monoquinas
quimiocinas, interleucinas, interferones y factores estimulantes de colonias. Estas
denominaciones hacen referencia al origen celular de la citocina (Ej., linfocina, producida por
linfocitos) o a su función (Ej., quimiocina que tiene función quimiotáctica).
Las citocinas son sintetizadas sólo cuando hay una infección y tienen una vida media corta
Las células que sintetizan citocinas son activadas ante la presencia de un patógeno u otras
señales, lo cual provoca la síntesis de un ARN mensajero que es inmediatamente traducido para
dar origen a la proteína, este mensajero es inestable por lo que se degrada rápidamente; por otra
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Estas dos propiedades de las citocinas tienen importantes consecuencias desde el punto de vista
clínico y terapéutico; suponga que se utiliza una citocina “X” para tratar una patología en
particular, la administración terapéutica de dicha citocina podría generar numerosos efectos
secundarios debido al pleiotropismo de la citocina. Por otra parte, debido a que las acciones de
las citocinas son redundantes, una mutación en el gen que codifica una citocina en particular o el
uso de un antogonista puede tener poco o ningún efecto pues existen otras citocinas que comparte
sus efectos biológicos y podrían compensarla.
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Figura 7-2. Propiedades de las citocinas. Las citocinas pueden actuar en forma sinérgica o antagónica
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En las situaciones descritas anteriormente, los efectos biológicos son locales ya que se limitan al
sitio donde se está generando la respuesta inmunitaria; sin embargo, cuando los niveles de una
citocina en particular aumentan, ésta alcanza la circulación sanguínea y actúan sobre células que
se encuentran lejos del sitio de producción (acción endocrina) generando efectos sistémicos.
Los efectos de las citocina se inician al unirse a un receptor
Las células que son blanco de la acción de una citocina deben expresar en su membrana
plasmática receptores para la citocina. Estos receptores son glucoproteínas ancladas a la
membrana plasmática de la célula blanco cuya función es transmitir una señal al interior de la
célula que genera cambios en la expresión genética de la célula diana, lo que da lugar a la
expresión de nuevas proteínas y a veces, a la proliferación de las células blanco. En muchos casos
la expresión de estos receptores está controlada por señales externas tales como el
reconocimiento del antígeno; esto significa que si el reconocimiento antigénico no ocurre, la
célula diana no expresará el receptor y por ende no habrá efecto asociado a la citocina. En otros
casos la célula expresa un receptor para la citocina pero éste es de muy baja afinidad por lo cual,
en bajas concentraciones la citocina no tiene efecto sobre la célula; no obstante, cuando la célula
recibe el estímulo apropiado la afinidad del receptor por la citocina aumenta y ésta puede así
ejercer sus efectos biológicos sobre la célula. Un ejemplo de esto se observa con el receptor para
IL-2 y la IL-2. Tanto los linfocitos T vírgenes como los activados expresan el receptor para IL-2
pero solo los linfocitos T activados proliferan en respuesta a la IL-2 ya que la afinidad del
receptor para IL-2 expresado en los linfocitos T activados es superior a la del receptor para IL-2
expresado por los linfocitos T vírgenes.
Por otra parte, las células blanco expresa un número relativamente bajo de receptores para
citocina; sin embargo, este bajo número de receptores es suficiente para inducir una respuesta;
probablemente debido a que la afinidad de estos receptores por sus ligandos (la citocina) es muy
elevada.
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suele estar acompañado de la pérdida del apetito que típicamente manifiestan las personas
durante una infección.
En aquellos casos donde el proceso infeccioso es causado por microorganismos resistentes a la
acción bactericida de los fagocitos, los niveles de FNT aumentan considerablemente alcanzando
concentraciones tóxicas. En estos casos el FNT puede contribuir a las manifestaciones graves que
presentan estos pacientes entre los que figuran reducción de la presión arterial debido a la
inhibición de la contractilidad miocárdica y la reducción del tono del musculo liso vascular,
coagulación intravascular como consecuencia de la pérdida de las propiedades anticoagulantes
del endotelio e hipoglucemia ocasionado por el desgaste elevado de las reservas de glucosa
almacenada en el hígado. La disminución de la presión arterial, la coagulación intravascular y la
hipoglucemia pueden conducir al desarrollo de un choque séptico el cual puede tener un
desenlace fatal. Existe en la actualidad pruebas de laboratorio que permiten al clínico monitorear
los niveles de FNT en sangre ya que la concentración sérica de FNT puede predecir la evolución
de las infecciones graves. En modelos animales los anticuerpos anti-FNT evitan el choque
séptico; sin embargo su uso en personas que padecen infecciones bacterianas graves no tiene
efectos terapéuticos, probablemente otras citocinas, como la IL-1 y la IL-6, tengan los mismos
efectos tóxicos.
LA INTERLEUCINA-1 (IL-1)
De forma similar al FNT, la IL-1 actúa como un mediador de la respuesta inflamatoria del
anfitrión frente a las infecciones y otros estímulos inflamatorios. Al igual que el FNT la principal
fuente de IL-1 son los fagocitos mononucleares y sus efectos pueden ser locales o sistémicos. A
nivel local la IL-1 actúa sobre las células endoteliales incrementando la expresión de moléculas
de adherencia y estimulando el reclutamiento de los leucocitos en los focos inflamatorios. A nivel
sistémico la IL-1, también estimula la síntesis de reactantes de fase aguda, la leucocitosis, la
fiebre y la pérdida de peso. Como puede verse la IL-1 comparte muchos de los efectos biológicos
del FNT.
LA INTERLEUCINA-6 (IL-6)
La IL-6 potencia las acciones biológicas del FNT y la IL-1. Al igual que las citocinas antes
mencionadas estimula la inflamación y tiene efectos locales y sistémicos. Es producida
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principalmente por los macrófagos y las células dendríticas en respuesta a productos de origen
microbiano y en respuesta al FNT y la IL-1. También pueden ser secretada por las células TH2,
los linfocitos B activados, las células endoteliales y los fibroblastos. Además de promover la
reacción inflamatoria en el lugar donde se encuentra el foco infeccioso, la IL-6 provoca efectos
sistémicos como la fiebre, la neutrofilia y la síntesis de reactantes de fase aguda entre ellos la
proteína C reactiva. Además es un modulador de la respuesta inmunitaria adaptativa y de la
hematopoyesis. Este citocina promueve la proliferación de los linfocitos B y su diferenciación a
células plasmáticas, incrementa la actividad citolítica de los linfocitos T CD8+ y estimula la
proliferación de las células pluripotenciales de la médula ósea.
LAS QUIMIOCINAS
Constituyen un grupo relativamente homogéneo de citocinas responsables de estimular el
movimiento de los leucocitos, son producidas principalmente, por los leucocitos aunque células
como las células endoteliales, las células epiteliales y fibroblastos también pueden sintetizar y
secretar estas citocinas.
Algunas quimiocinas se producen de forma constitutiva; es decir en ausencia de un estímulo
inflamatorio, esto sucede a nivel de los órganos linfoides secundarios o periféricos (tales como el
ganglio) o en los sitios no linfoides como la piel, en los que dirigen el tránsito normal de los
linfocitos así como también son responsables de la localización de los leucocitos recién
generados por la hematopoyesis y su llegada desde la medula ósea (Ej., existen citocinas que
dirigen la entrada de los linfocitos B a los folículos linfoides, otras se encargan de conducir a las
células de Langerhans que han captado el antígeno a nivel de la piel a las áreas timodependientes
del ganglio). Las células del estroma del timo y de la médula ósea producen y secretan
quimiocinas que participan en el proceso de maduración de las células T y B respectivamente.
Sin embargo, la mayoría de las quimiocinas son producidas por los leucocitos en respuesta a
estímulos externos tales como la presencia de microorganismos; es decir en respuesta a un
estímulo inflamatorio. Estas quimiocinas atraen leucocitos a los sitios de daño tisular o infección
al aumentar la afinidad de las integrinas leucocitarias (moléculas de adhesión) por sus ligandos en
el endotelio, lo que estabiliza la unión del leucocito a la célula endotelial y promueve su
extravasación a los tejidos. Recordemos que anteriormente se mencionó que el FNT, la IL-1 y la
IL-6 estimulan la expresión de selectinas y ligandos para integrinas en la membrana de las células
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endoteliales, de esta forma estas citocinas actúan conjuntamente con las quimicionas en el
proceso de migración de los leucocitos. Una vez fuera del vaso sanguíneo los leucocitos migran a
través del tejido afectado siguiendo un gradiente químico de quimiocinas lo que permite que estas
células alcancen el sitio de infección.
INTERLEUCINA 12 (IL-12)
La IL-12 es un importante mediador de la inmunidad innata frente a microorganismos que
residen y replican en el interior de las células y es un importante promotor de la inmunidad
adaptativa de tipo celular. La principal fuente celular de IL-12 son las células dendríticas
activadas y los macrófagos.
La IL-12 inicia una secuencia de eventos en los que participan los macrófagos, las células
asesinas naturales y los linfocitos T citolíticos que culmina con la erradicación del
microorganismo intracelular.
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Una de las principales funciones de la IL-12 es estimular a las células asesinas naturales y a los
linfocitos T citolíticos a sintetizar y secretar interferon gamma (INF-); como se describirá luego,
el IFN- activa a los macrófagos, al incrementar su capacidad microbicida, esto permite que
destruyan a los microorganismos ingeridos.
Por otra parte, la IL-12 estimula las propiedades citotóxicas de las células asesinas naturales y
los linfocitos T citolíticos con lo cual la IL-12 promueve la destrucción de aquellas células que
sirven de alberge a los microorganismos intracelulares.
Otra importante función de la IL-12 es la de promover la diferenciación de los linfocitos T
vírgenes a linfocitos T del subtipo TH1 (ver más adelante).
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subtipo TH1
Linfocitos T Linfocitos B Cambio de isotipo, síntesis de IgG1 e IgG3
citolíticos
Linfocitos T CD4+ Diferenciación a TH1. Inhibe la diferenciación a TH2
vírgenes y TH17
INTERLEUCINA 2 (IL-2)
La IL-2 es el principal factor de crecimiento de las células linfoides ya que estimula la
proliferación de los linfocitos T, los linfocitos B y las células asesinas naturales. Además la IL-2
también es considerada un factor de supervivencia y diferenciación de los linfocitos T. Por otra
parte, la IL-2 es necesaria para la supervivencia y el desarrollo de las funciones efectoras de los
linfocitos T reguladores.
La principal fuente celular de IL-2 son los linfocitos T CD4+ estimulados por el antígeno y es
secretada a nivel de la sinapsis inmunitaria formada por el linfocito T y la célula presentadora de
antígeno (Ej., la célula dendrítica o el linfocito B durante las respuesta inmunitaria humoral frente
a antígenos timodependientes); por otra parte, durante el desarrollo de la respuesta inmunitaria
los receptores para esta citocina se localizan en la sinapsis inmunitaria; por estas razones la IL-2
es descrita como el principal factor de crecimiento autocrino de los linfocitos T que reconocen el
antígeno.
La IL-2 estimula la supervivencia de los linfocitos T ya que estimula la síntesis de una proteína
antiapoptósica favoreciendo la progresión del ciclo celular y también estimula la síntesis de otras
citocinas como el INF- y la IL-4
Cuando las células asesinas naturales son tratadas in vitro con concentraciones elevadas de IL-2,
las células asesinas naturales se diferencian en células activadas por citocinas (llamadas células
LAK por sus siglas en ingles) las cuales muestran una extraordinaria capacidad citolítica y una
gran variedad de objetivos de destrucción. En la actualidad esta estrategia es utilizada en la
práctica clínica para tratar muchos tumores, especialmente tumores de origen hematopoyético.
En relación a sus efectos sobre los linfocitos T reguladores, cuya función es la de suprimir la
respuesta inmunitaria frente a antígenos propios, la evidencia sugiere que esta citocina es
fundamental para la supervivencia y para el desarrollo de las funciones efectoras de esta
subpoblación de linfocitos T. Se ha observado que ratones con inactivación de los genes que
codifican para IL-2 o su receptor presentan enfermedades autoinmunitarias lo cual sugiere la
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INTERLEUCINA 4 (IL-4)
La principal fuente celular de IL-4 son los linfocitos T cooperadores del subtipo TH2 pero los
mastocitos y los basófilos también sintetizan esta citocina.
La IL-4 es el principal estimulo para la producción de anticuerpos de clase IgE de hecho la IL-4
estimula el cambio de clase de la cadena pesada de la Ig en los linfocitos B al isotipo IgE. Los
anticuerpos de clase IgE participan en la defensa mediada por eosinófilos frente a infecciones
causadas por helmintos o artrópodos; también la IgE es mediador de las reacciones de
hipersensibilidad inmediata (o alergia). Además la IL-4 es un estimulo que promueve el cambio
de isotipo a IgG4 en humanos.
Otra función atribuida a la IL-4 es promover la diferenciación de los linfocitos T CD4+ vírgenes a
linfocitos T efectores del subtipo TH2 y actúa como factor de crecimiento autocrino de este tipo
de linfocitos T; por lo tanto la IL-4 es responsable de la inducción y expansión de esta
subpoblación. Además, la IL-4 inhibe el desarrollo de los linfocitos TH1 y TH17 lo que contribuye
a que la respuesta inmunitaria se polarice en una dirección particular (ver más adelante).
Por último, la IL-4 participa en una forma “alternativa” de activación de los macrófagos que es
diferente a la forma en que el interferon gamma activa a los macrófagos (ver más adelante). Los
efectos de la IL-4 sobre los macrófagos incluyen la inducción de la arginasa, una enzima
necesaria para la síntesis de colágeno; lo que contribuye a la reparación de las heridas.
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síntetasa inducible la cual estimula la síntesis de oxido nítrico. Cabe destacar, que tanto las
especies reactivas de oxígeno como el oxido nítrico son sustancias extremadamente tóxicas para
los microorganismos y forman parte de los mecanismos utilizados por los fagocitos para destruir
a aquellos microorganismos que son ingeridos por los fagocitos durante las infecciones. Por otra
parte, el INF- también estimula la síntesis de enzimas lisosómicas que también resultan útiles en
la destrucción de los microorganismos ingeridos.
Otra de las acciones del INF- es promover la síntesis de anticuerpos opsonizantes y fijadores de
complemento, particularmente el IFN- promueve el cambio de isotipo a ciertas subclases de
IgG, sobre todo IgG1 e IgG3 en los linfocitos B humanos. Estos anticuerpos se unen a receptores
de la Fc de los fagocitos y activan el sistema de complemento lo que favorece la ingestión de
microorganismos recubiertos por estos anticuerpos y por componentes generados durante la
activación del sistema de complemento facilitando la ingestión de microorganismos.
El INF- estimula la síntesis de moléculas HLA de clase I y de clase II, así como también la
síntesis de moléculas coestimuladoras como la molécula B7 y de diferentes proteínas que
participan en el procesamiento del antígeno (Ej. El transportador asociado al procesamiento del
antígeno, TAP); estas acciones del IFN- potencia la presentación de antígenos asociados a las
moléculas HLA y amplifican la fase de reconocimiento de las respuestas inmunitarias
aumentando los ligandos que reconocen los linfocitos T.
El INF- favorece la diferenciación de los linfocitos T CD4+ vírgenes a linfocitos T efectores del
subtipo TH1 e inhibe la formación de los linfocitos TH2 y TH17, estas acciones sirven para
amplificar las respuestas inmunitarias frente a microorganismos intracelulares tal y como
describiremos más adelante.
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INTERLEUCINA 7 (IL-7)
En ratones la IL-7 es fundamental en el proceso de maduración de los linfocitos T y B ya que
actúa sobre los progenitores inmaduros de los linfocitos T y B induciendo su proliferación. Sin
embargo; en los seres humanos, la IL-7 es fundamental en la proliferación de los progenitores de
los linfocitos T pero no de los progenitores de los linfocitos B. La IL-7 la producen las células
estromales de la médula ósea y las células epitelioides del timo. Las mutaciones de uno de los
genes que codifican para el receptor de la IL-7 ocasiona en los seres humanos una enfermedad
llamada inmunodeficiencia combinada grave asociada al cromosoma X. La enfermedad se
caracteriza por un defecto en el desarrollo de los linfocitos T y de las células asesinas naturales
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pero no en el desarrollo de los linfocitos B; de hecho las personas que desafortunadamente sufren
esta enfermedad muestran recuentos normales de linfocitos B pero no de linfocitos T ni de células
asesinas naturales; lo que sugiere el papel que desempeña esta citocina en el desarrollo de las
células linfoides humanas.
También se ha señalado que la IL-7 es fundamental para la supervivencia de los linfocitos T
vírgenes maduros y los linfocitos de memoria, específicamente los linfocitos T de memoria
CD4+.
INTERLEUCINA 10 (IL-10)
La IL-10 es una citocina inhibidora, su principal función es inhibir la activación de los
macrófagos y células dendríticas. Es producida por diferentes células del sistema inmunitario
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tales como los macrófagos y células dendríticas activadas, los linfocitos T reguladores y los
linfocitos T de los subtipos TH1 y TH2. Además células como los queratinocitos y algunas células
de la placenta, que no forman parte del sistema inmunitario, también producen esta citocina.
Como se dijo anteriormente sus efectos biológicos están orientados a la inhibición de los
macrófagos y células dendríticas. En tal sentido, la IL-10 inhibe la producción de IL-12 por
células dendríticas y macrófagos. Como la IL-12 es un importante estímulo para la producción de
IFN-, que a su vez estimula las reacciones inmunitarias innatas y adaptativas, la IL-10 suprime
dichas reacciones. La IL-10 inhibe la secreción de una gran cantidad de citocinas pro-
inflamatorias tales como FNT y la IL-1 además también inhibe la secreción de quimiocinas, esta
función de la IL-10 hace que cese el reclutamiento de leucocitos y con ello el proceso
inflamatorio; por esta razón, la IL-10 es considerada una citocina anti-inflamatoria. La IL-10
inhibe la activación del linfocito T y en consecuencia contribuye a finalizar las reacciones
inmunitarias celulares ya que inhibe la expresión de moléculas HLA de clase II y
coestimuladores necesaria para la activación del linfocito T.
La importancia del papel regulador de la IL-10 se pone en evidencia en pacientes que sufren una
enfermedad autoinmune hereditaria que se manifiesta con una colitis grave desde muy temprano
en la vida de estos pacientes. Las personas afectadas tienen una mutación en el gen que codifica
para el receptor de la IL-10 por lo que a pesar de que sus células producen IL-10, ésta no puede
cumplir sus funciones biológicas y la colitis es consecuencia de la activación no controlada de los
macrófagos que reaccionan frente a microbios entéricos.
La interacción entre humanos y patógenos es producto de la evolución, durante ese proceso
evolutivo muchos microorganismos han aprendido a burlar nuestras defensas, así por ejemplo se
ha descrito que el Virus de Epstein-Barr (un miembro de los herpes virus responsable de la
mononucleosis infecciosa) contiene un gen homólogo a la IL-10 humana, y gracias a ello el virus
codifica una proteína que inhibe la respuesta inmunitaria de su hospedero. El virus usa este
análogo de IL-10 para “burlar” las defensas de su anfitrión y con ello, obtiene una ventaja que le
permite sobrevivir a expensas de su anfitrión.
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reguladores, los macrófagos y las células dendríticas activadas además de otros tipos celulares
que no son parte del sistema inmunitario tales como células de la placenta y de los huesos. El
FTC- tiene la capacidad de inhibir la proliferación y las funciones efectoras de los linfocitos T y
B, con lo que contribuye al cese de las respuestas inmunitarias adaptativas. También inhibe la
activación clásica de los macrófagos con lo que culmina con las acciones microbicidas de los
fagocitos, además también inhibe a otros grupos celulares tales como los neutrófilos y las células
endoteliales con lo cual contribuye en el control de las reacciones inflamatorias.
El FTC- contribuye a la generación de linfocitos T reguladores y además regula la
diferenciación de los T en diferentes subtipos; así el FTC- en combinación con las citocinas IL-
1 y la IL-6 (una citocina que tiene funciones similares a la IL-1) participa en la formación de los
linfocitos T del subtipo TH17. La capacidad del FTC- de suprimir la respuesta inflamatoria e
inmunitaria, a través de la generación de linfocitos T reguladores y de promover el desarrollo de
los linfocitos TH17 es un ejemplo de cómo una citocina puede tener acciones diversas y a veces
opuestas.
Anteriormente, se señaló que el FTC- tiene la capacidad de inhibir la proliferación y las
funciones efectoras de los linfocitos B; sin embargo, no es así a nivel del tejido linfoide asociado
a las mucosas ya que a este nivel el FTC- induce cambio de isotipo de los linfocitos B alojados
en las placas de Peyer y en otros compartimientos mucosos estimulando la síntesis de IgA, el
isotipo de anticuerpos más abundante en las secreciones mucosas. Esto es otro ejemplo de que
una citocina puede tener funciones opuestas según el lugar donde se haya sintetizado.
El FTC- estimula la síntesis de colágeno y enzimas modificadoras de la matriz extracelular por
macrófagos y fibroblastos, por ello esta citocina es importante en el proceso de reparación de los
tejidos una vez que las reacciones inflamatorias e inmunitarias han disminuido; por “el otro lado
de la moneda” el FTC- desempeña una función patológica en el desarrollo de enfermedades en
las que la fibrosis es un componente importante, como la fibrosis pulmonar y la esclerosis
sistémica.
SUBTIPOS DE LINFOCITOS
Para eliminar a un patógeno en particular, la reacción inmunitaria debe inducir grupos de células
efectoras apropiadas. Por ejemplo, para neutralizar una toxina bacteriana se requiere anticuerpos,
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pero para eliminar un virus que replica en el interior de una célula se necesitan células capaces de
identificar a las células infectadas y de destruirlas. Existen evidencias de que los linfocitos T
colaboradores efectores, cuya función principal es producir y secretar citocinas, pueden ser
clasificados en subtipos, según el grupo de citocinas que secretan. Dichos subtipos de linfocitos
son determinantes en el curso de la respuesta inmunitaria frente al microorganismo e incluso son
también determinantes en el curso de las lesiones tisulares observadas en ciertas enfermedades.
Después del reconocimiento del antígeno las células T CD4+ vírgenes proliferan (en respuesta a
IL-2) y gran parte de las células proliferantes se diferencian en células efectoras las cuales
producen diferentes citocinas, dando lugar a reacciones inmunitarias muy diferentes, que en
cierta forman, determinan la defensa del anfitrión frente al patógeno. También cada subtipo de
linfocito T parece participar en forma particular en el desarrollo de ciertas enfermedades, muchas
de ellas de carácter autoinmunitario. Los primeros subtipos de células T efectores que se
identificaron fueron los TH1 y TH2, más recientemente se identificó un tercer grupo de linfocitos
T efectores denominado TH17. La diferencia entre cada uno de los subtipos de linfocitos T
efectores radica en el perfil de citocinas que producen; en otras palabras cada uno de los subtipos
de linfocitos T produce un grupo de citocinas en particular.
Así los linfocitos TH1 producen principalmente INF- (Figura 7-3), además de FNT lo que
determina que la respuesta inmunitaria mediada por los TH1 esté dominada por la activación de
los macrófagos y la síntesis de anticuerpos opsonizantes y fijadores de complemento; estas
acciones son determinantes para la erradicación de microorganismos intracelulares. La respuesta
inmunitaria dominada por células TH1 corresponde con lo que tradicionalmente se ha descrito
como inmunidad celular ya que en este tipo de respuestas prevalecen las células efectoras del
sistema inmunitario. Por otro lado, la activación de los macrófagos mediada por TH1 es un rasgo
característico de las reacciones de hipersensibilidad retardada causante de la inflamación
granulomatosa; que es típica de muchas enfermedades infecciosas e inflamatorias como la
tuberculosis.
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Figura 7-3. Funciones efectoras de los linfocitos TH1 Las células TH1 producen citocinas como el IFN-
y el FNT que ocasionan la activación de los macrófagos, la síntesis de anticuerpos opsonizantes y la
inflamación lo que favorece la erradicación de infecciones causadas por microorganismos
intracelulares
Los linfocitos TH2 producen IL-4, IL-5 e IL-13, entre otras, que son fundamentales para estimular
la producción y secreción de anticuerpos de los isotipos IgA e IgG y en especial IgE (Figura 7-4);
estos anticuerpos son útiles en la neutralización de microorganismos extracelulares y toxinas
bacterianas, así como también de los virus que diseminan desde una célula infectada a una célula
sana. Debido al hecho de que los TH2 estimulan la producción de anticuerpos, la respuesta
inmunitaria dominada por estas células tradicionalmente, se describe como inmunidad humoral.
Además, los TH2 producen citocinas que promueven la activación de los eosinófilos (Figura 7-4);
principales células efectoras en la defensa contra parásitos helmínticos y artrópodos. También los
TH2 suprimen la activación clásica de los macrófagos e interfieren con las respuestas inmunitarias
mediadas por los TH1 ya que muchas de las citocinas producidas por los TH2 actúan en forma
antagónica a aquellas citocinas producidas por los TH1. Adicionalmente, los individuos alérgicos
producen cantidades elevadas de IgE frente a determinados antígenos ambientales que para la
mayoría de las personas son inocuos; en las personas alérgicas la respuesta inmunitaria frente a
estos antígenos está dominada por linfocitos T del subtipo TH2 cuyas citocinas inducen la síntesis
de IgE y activación de mastocitos y eosinófilos.
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Figura 7-4. Funciones efectoras de los linfocitos TH2. En una respuesta inmunitaria donde predominan
los TH2 prevalecerán los anticuerpos ya que las citocinas por ellos producidas y secretadas inducen la
activación de las células B
Finalmente, los linfocitos TH17 sintetizan y secretan principalmente IL-17; esta citocina conduce
al desarrollo de reacciones inflamatorias donde predominan los neutrófilos los cuales representan
un importante mecanismo de defensa frente a bacterias extracelulares y hongos (Figura 7-5). Esto
se debe a que la IL-17 induce la secreción de quimiocinas y citocinas proinflamatorias como el
TNF que ocasionan el reclutamiento de neutrófilos y en menor grado de monocitos. Así mismo,
esta citocina estimula a las células epiteliales a sintetizar y secretar péptidos antimicrobianos
como las defensinas, que matan microorganismos. Por otro lado, están involucrados en la
patogenia de muchas enfermedades autoinmunitarias, caracterizadas por el desarrollo de
reacciones inflamatorias como la psoriasis, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple.
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Citocinas
Figura 7-5. Funciones efectoras de los TH17. Los TH17 promueven el desarrollo de reacciones
inflamatorias donde predominan los neutrófilos útiles para destruir bacterias extracelulares y hongos
Los linfocitos TH1, TH2 y TH17 se originan a partir de los linfocitos T CD4+ vírgenes que
respondieron al antígeno, en respuesta a las señales que reciben (fundamentalmente citocinas)
durante las primeras etapas de la respuesta inmunitarias (Figura 7-6). Las señales recibidas por
las células estimuladas inducen la transcripción de los genes de citocina característicos de cada
subtipo. Con la activación continua, los genes que codifican para las citocinas de un grupo en
particular se mantiene y la respuesta se va polarizando en una determinada dirección.
Posteriormente, las citocinas producidas por cualquier subtipo promueven el desarrollo de ese
subtipo e inhibe la diferenciación hacia los otros subtipos (Ej., estimulan a las TH1 e inhibe a las
TH2 y TH17), esto contribuye a la generación de un grupo de células efectoras cada vez más
polarizada.
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Citocinas
Figura 7-6. Inducción de las células TH1, TH2 y TH17 A.- La IL-12 producida por las células dendríticas
y macrófagos en respuesta a microorganismos y posteriormente el IFN- producido por las células
acecinas naturales estimula la diferenciación de los linfocitos en el subtipo T H1. Luego el INF-
producido por los TH1 amplifica esta respuesta e inhibe la formación de las TH2 y TH17. B.- La IL-4
producida por los mastocitos, basófilos, eosinófilos y los linfocitos NK-T inducen la diferenciación de
los linfocitos vírgenes en el subtipo TH2. Esta respuesta es posteriormente amplificada por la IL-4
producida por los TH2 e inhibe a las TH1 y TH17. C.- Durante las infecciones por bacterias y hongos
varias células producen IL-6, IL-1 y FTC- que estimulan la diferenciación a TH17, el FTC- puede
promover la diferenciación a TH17 al inhibir la diferenciación a TH1 y TH2, la IL-21 amplifica esta
respuesta
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Citocinas
GLOSARIO
Acido ribonucleico (ARN): es un tipo de ácido nucleico formado por una cadena
de ribonucleótidos. Está presente en las células procariotas y eucariotas, y es el único material
genético de algunos virus. Estructuralmente está formado por una sólo hebra (monocatenario); en
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Citocinas
el proceso de síntesis de proteína se describen tres tipo ARNm (mensajero) ARNt (de
transferencia) y ARNr (ribosomal). El ARNm lleva la información de la secuencia de proteínas
de la proteína desde el ADN al ribosoma. El ARNt transporta un aminoácido específico desde el
citoplasma a la proteína que se está sintetizando. El ARNr junto con ciertas proteínas forma la
estructura de los ribosomas.
Coestimulador: molécula expresada en la membrana plasmática de una célula presentadora de
antígeno que genera un estimulo (señal) que junto con la señal procedente del receptor antigénico
promueve la activación de la célula linfoide.
Desgranulación: liberación del contenido de los gránulos citoplasmáticos (principalmente
histamina) de basófilos y mastocitos.
Esclerosis múltiple: enfermedad autoinmunitaria que afecta al sistema nervioso central que se
caracteriza por el desarrollo de lesiones desmielinizantes, neurodegenerativas.
Fibrosis: proceso en el cual se forma un tejido cicatrizal en el sitio donde se desarrolla una
inflamación crónica.
Histamina: amina vasoactiva, que provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad
vascular.
Inflamación: reacción compleja que se desarrolla frente a una lesión, traumatismo o infección
que implica la acumulación extravascular de proteínas plasmáticas y leucocitos. Se caracteriza
por enrojecimiento, calor, tumefacción, dolor y pérdida de la funcióny en la reacción participan
varias células del sistema inmunitario y numerosos mediadores.
Lipopolisacárido: polímero completo formado por ácidos grasos y carbohidrato que forma parte
de la pared de las bacterias Gram Negativas, también se le conoce como endotoxina pues es
liberada por la bacteria cuando ésta muere o sufre lisis.
Opsonización: proceso mediante el cual se depositan opsoninas (anticuerpos pertenecientes a
ciertas subclases de IgG y moléculas derivadas de la activación del sistema de complemento) en
la superficie de un antígeno con la finalidad de favorecer su ingestión y destrucción por un
fagocito.
Proteína C Reactiva (PCR): proteína de fase aguda, sintetizada por el hígado en respuesta al
estimulo de ciertas citocinas; entre sus funciones se mencionan la activación del sistema de
complemento y la opsonización.
Psoriasis: enfermedad inflamatoria crónica de la piel caracteriza por la presencia de lesiones
escamosas engrosadas e inflamadas.
Sinapsis inmunitaria: región de contacto físico entre la célula presentadora de antígeno y el
linfocito T, estabilizada por moléculas de adhesión del linfocito T y sus correspondientes
ligandos en la célula presentadora de antígeno. Esto permitirá que el linfocito T y la célula
presentadora de antígeno permanezcan unidas el tiempo suficiente para que se produzca una
respuesta productiva (activación, proliferación y diferenciación)
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