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FISIOLOGÍA
ENDOCRINA
1
Alfredo Jácome Roca
FISIOLOGÍA ENDOCRINA
C° 2005. Tercera Edición.
Academia Nacional de Medicina
Alfredo Jácome Roca
http://www.anmdecolombia.org
e-mail: acadmed@cable.net.co
Carrera 7ª No. 69-05
Fax (571) 2491914- (571) 3458890
Bogotá, DC, Colombia
ISBN
DERECHOS RESERVADOS
Prohibida la reproducción total o parcial de este libro,
Sin el permiso previo y escrito del titular del copyright
Diagramación e impresión:
Febrero de 2005-01-07
Dedico esta tercera edición a mi esposa Myriam, a mi hijo y colega Alfredo Luis, a mi
nieta Valeria y a todos los investigadores de este gran campo de la ciencia que es la
endocrinología. Ellos –y también los demás científicos que han escrutado las
maravillas de la biología molecular- hicieron posible esta obra.
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
CONTENIDO
Prefacio.
Prólogo a la primera y segunda ediciones
Hormonas, receptores y control endocrino
Fisiología de la adeno-hipófisis
Neuro-hormonas
Fisiología de la glándula tiroides
Fisiología de los islotes pancreáticos.
Fisiología de la corteza suprarrenal.
Fisiología de la medula suprarrenal.
Función endocrina de los adipocitos.
Hormonas calcio-tróficas y metabolismo óseo.
Fisiología del testículo
Fisiología del ciclo menstrual. Germán Barón-Castañeda, MD
Fisiología de la lactancia. Germán Barón-Castañeda, MD
Endocrinología del embarazo. Germán Barón-Castañeda, MD
Autacoides y eicosanoides.
Sistema neuro (inmuno) endocrino difuso.
El Timo
Glosario
Germán Barón Castañeda es médico ginecólogo endocrinólogo de la Universidad del Rosario. Profesor
Distinguido de esta misma universidad y Profesor de la Universidad del Bosque. Jefe de Educación
Médica del Hospital Universitario de la Samaritana, Bogotá.
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Alfredo Jácome Roca
PREFACIO
______________
Hace veinticinco años –en 1979- apareció la segunda edición de FISIOLOGÍA ENDOCRINA, con el sello de
la Librería El Ateneo Editorial de Buenos Aires, al igual que había ocurrido con la primera edición, fechada
en 1973. En vista de la gran cantidad de nuevos conceptos y conocimientos que han ocurrido en este campo,
decidimos –con la ayuda del profesor Germán Barón- retomar la actualización de la obra, que presentamos
ahora. Para mí, las grandes revoluciones han sido el descubrimiento de gran número de receptores –de
membrana y nucleares- y el desarrollo del concepto de hormonas más allá del tradicional funcionamiento
endocrino, al incluirse las acciones paracrinas, yuxtacrinas y demás, y el considerar hormonas en sentido
amplio a sustancias como autacoides, eicosanoides, citoquinas, neuropéptidos cerebro-intestinales, etc.
También se acepta hoy en día la idea del sistema neuro-inmuno-endocrino como el regulador de las
funciones de los órganos, integrando de esta manera los conceptos de Pavlov –que aceptaba los reflejos
condicionados y el sistema nervioso como controladores de las funciones viscerales- o el nuevo de Bayliss y
Starling –que hablaba de mensajeros químicos que manejaban estas funciones a distancia- además del
involucramiento del importante sistema defensivo inmune en estas actividades.
Nuevas hormonas, nuevas funciones en las antiguas hormonas, el concepto de receptores huérfanos en
espera de una nueva droga que los ponga a actuar, en fin, gran cantidad de literatura científica que ha salido
a la luz para de esta manera enriquecer los conocimientos sobre la fisiología endocrina y aportar
mecanismos para el entendimiento fisiopatológico de las enfermedades y su terapéutica.
El autor,
Enero de 2005.
Hace mucho tiempo nuestros antecesores médicos trataban a sus pacientes con fórmulas empíricas, como las
danzas rituales o las invocaciones a los espíritus. En sus acciones terapéuticas no había un fundamento
científico del que ellos tuvieran conciencia. Sin duda sus pacientes con frecuencia mejoraban porque el curso
natural de la enfermedad era benigno, o porque las acciones del médico-brujo aliviaban los componentes
psico-dinámicos del síndrome.
Hoy –cuando ya comienza a declinar el siglo XX- muchos actos terapéuticos de médicos en ejercicio se hacen
sin conciencia de los disturbios fisiopatológicos subyacentes. A pesar de los esfuerzos de la educación médica,
de la las adaptaciones curriculares, de los intentos integrativos, muchas de las prescripciones que se hacen
a diario en consultorios, dispensarios, instituciones de seguridad social, etc. se realizan con tan poca
conciencia del disturbio fisiológico como en los tiempos de nuestro antecesor brujo, porque a ello conduce
fatalmente la rutinización del ejercicio profesional, las premuras del tiempo y la imposibilidad práctica de lograr
eficientemente lo que se suele llamar educación médica continuada.
Este pequeño volumen del doctor Jácome –producto de su entusiasmo por la enseñanza de la fisiología
endocrina en nuestra facultad de medicina- es una contribución hacia la formación de bases científicas para la
comprensión de los trastornos hormonales. Es breve porque –como su autor lo dice- no tiene pretensiones de
texto consultivo; no está orientado a destacar el dramatismo de los casos extremos –relativamente raros en la
práctica diaria- sino a mostrar en forma sencilla las interrelaciones glandulares que ocurren en el medio interno,
preparando al estudiante para reconocer los trastornos endocrinos de sus pacientes. Lo informa y orienta sobre
los recursos diagnósticos y terapéuticos que podrá utilizar en el ejercicio de su profesión para solucionar
problemas endocrinos que estén a su alcance y le ayuda a reconocer cuándo necesita la colaboración de un
especialista consultor.
Libardo J. Meléndez, MD
Bogotá, 1973.
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
+ (1936-2003) Fue Jefe del Departamento de Medicina Interna
Hospital Universitario San Ignacio
Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia.
Posteriormente fue cardiólogo del Victoria Hospital
London, Ontario, Canadá
Sale a la luz la segunda edición del libro Fisiología Endocrina lo cual indica –modestia aparte- su aceptación
por parte de los lectores, en su mayoría estudiantes de medicina. Aunque no hemos pretendido en momento
alguno hacer de él una revisión exhaustiva de un tema tan extenso y tan interesante -estudiado en nuestros
días- como es el tema de la fisiología de las glándulas endocrinas; aunque hemos omitido deliberadamente la
discusión de aspectos tan importantes como la endocrinología renal, la genética en la endocrinología, etc. y
aunque –hemos con dificultad querido utilizar- el tratar la enfermedad hormonal en sí, hemos hecho una serie
de mejoras y ampliaciones que el lector podrá fácilmente notar si compara esta edición con la primera. Se ha
aumentado el número de gráficas y tablas, se han escrito nuevos capítulos como el del hipotálamo, la pineal, el
embarazo y la lactancia, las prostaglandinas y la fisiología dentaria. Por eso debemos agradecer la
colaboración de los doctores Francisco García Conti, Jairo Cañizares de León, Tomás García Angulo y Daniel
Jácome Roca, de la Universidad Javeriana.
Tampoco hemos querido poner en el título de este libro palabras como compendio, conceptos básicos o texto.
Nuestro estilo ha sido el de resumir y la brevedad ha tratado de cumplir un objetivo quizás no logrado
enteramente: la claridad en las explicaciones. Esta misma brevedad en los conceptos puede hacer parecer
dogmáticos algunos temas de intensa controversia y tal vez de oscuridad en los actuales momentos
investigativos. Estamos convencidos no obstante, de que sin el conocimiento de las funciones de las glándulas
de secreción interna mal puede el médico o el estudiante tratar de entender la patología endocrina, que más
que ninguna otra rama de la medicina, es una verdadera fisiopatología.
Dirigida esta obra primordialmente al estudiante de medicina –quien la inspiró- y al médico general, nos
sentiremos realmente satisfechos si logramos aumentar su bagaje de conocimientos en este campo, resolverle
algunas dudas y recordarle algunos conceptos. Quizás nuestra labor alcance a estimular la curiosidad científica
de nuestros lectores en tal forma que se animen a consultar alguna de las autorizadas y completas revisiones
que existen sobre el funcionamiento de las diferentes glándulas endocrinas.
Finalmente acordémonos de que la endocrinología dejó hace mucho tiempo de ser un circo de casos extraños
y raros, para convertirse en una interesantísima ciencia con varios premios Nóbel, que se alimenta a sí misma
e ilumina otras ramas de la medicina y de la biología.
El autor
Bogotá, 1979
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Alfredo Jácome Roca
CAPITULO 1
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
modulación neurohormonal para la de esteroides localmente activos en tejidos
producción linfocitaria de citoquinas, las que de órganos blanco periféricos, como puede
a su vez ejercen una influencia sobre las ser el caso de la producción prostática de
células endocrinas. Hay glosarios que dihidrotestosterona a partir de precursores
definen a las interleucinas como hormonas suprarrenales inactivos allí como la DHEA y
segregadas por células inmunológicas la androstenediona.
(linfocitos, macrófagos y células dendríticas)
que afectan otras células del sistema inmune Estos términos –que parecen complicar el
al atraerlas, activarlas o inactivarlas. El estudio de las señales intercelulares- han
efecto de las citoquinas se ejerce por acción salido a flote gracias a la investigación en
paracrina o autocrina. Sistemas similares neuro-inmuno-endocrinología. En sentido
existen, no sólo en vertebrados e estricto, no deberíamos llamar hormonas a
invertebrados, sino incluso en organismos las citoquinas, o a las moléculas ancladas a
unicelulares; hay bacterias por ejemplo en membranas, que se ―cogen de la mano‖ a
las que se observan remedos más sencillos, través de muescas, dando estímulos
que indican que los sistemas de yuxtacrinos. Tampoco a los
comunicación se presentan temprano en la neurotransmisores, a los medicamentos,
evolución. Un complemento sobre esta ligandos que actúan por interacción con
sofisticada comunicación intercelular lo receptores o a los bloqueadores enzimáticos,
presentamos en el capítulo sobre el a los agonistas y antagonistas de receptores,
Sistema Neuro-inmuno-endocrino, que a muchos antiandrógenos y antiestrògenos,
en el pasado se hubiera simplemente etc. Pero en sentido amplio, todas las células
llamado sistema endocrino entèrico o en el tienen actividad ―endocrina‖, por lo que con
mejor de los casos, sistema endocrino difuso. mayor frecuencia encontramos autores que
Tal vez la fisiología endocrina debiese llaman ―hormonas‖ a estos químicos. La
llamarse de otra forma (algo así como serotonina liberada por la destrucción de
―signalologìa intercelular‖), a la manera plaquetas actúa localmente para producir
como la radiología dio paso a la imaginología. vasoconstricción, mientras que la
bradiquinina produce vaso dilatación
Las señales intercelulares son también local. Las hormonas
clásicamente endocrinas, pero también las neurovegetativas adrenales actúan sobre
hay autocrinas y paracrinas. órganos a distancia cuando se liberan a la
Son autocrinas, cuando el producto celular sangre, o localmente como
sólo opera dentro del mismo citoplasma, o el neurotransmisores en las sinapsis; la
químico segregado interactúa con el dopamina es una hormona cuando actúa
receptor de la membrana de esa misma como PIH, pero es neurotransmisor en la
célula; paracrinas, cuando entran a la generalidad de los casos, o precursor
circulación e interactúan a muy corta hormonal en el caso de la epinefrina. Por
distancia, con receptores de células vecinas; extensión llamamos también hormonas a los
se trataría por ejemplo del caso de las análogos sintéticos de las hormonas
citoquinas que causan una respuesta naturales, sean pèptidos o esteroides. Pero
inflamatoria local, o de la liberación de los básicamente aquí nos referiremos a las
neurotransmisores en los espacios sinápticos. hormonas naturales, que son ―agonistas‖, es
Se ha visto que hormonas que decir, a las moléculas que se ligan a un
fundamentalmente actúan a distancia sobre receptor e inducen todos los eventos post-
otras células, pueden también servir de receptor que generan un efecto biológico,
señales locales, tal como lo acabamos de con diferente potencia según el caso. Por
mencionar. Pero además en otras ocasiones, otro lado, los ―antagonistas‖ son
la molécula química que da la señal se (usualmente medicamentos) que al ligarse al
encuentra anclada a la membrana celular, y receptor, bloquean la fijación del agonista y
directamente –por medio de una conexión así no generan la señal que produce los
en muesca- interactúa con un receptor en efectos intracelulares.
otra célula inmediatamente vecina, dando Hay quienes incluso consideran que las
una señal yuxtacrina. La señal intercelular verdaderas hormonas son las hidrofìlicas, es
es intracrina cuando se produce la síntesis
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Alfredo Jácome Roca
decir los polipéptidos, mientras que las principal de producción. Podemos anotar que
hidrofòbicas o liposolubles –como los no se han descubierto todas las hormonas
esteroides y las hormonas tiroideas- se que ocurren en la naturaleza, ni identificado
deberían llamar de manera diferente (pues todas sus funciones. La terminología a veces
no son mensajeros), por ejemplo, confunde pues el nombre de la hormona se
anacreones (un nombre futurible según refiere a la primera acción que se le
Koeslag, mientras se aclaran bien ciertos encontró (Vg. La hormona del crecimiento,
aspectos de su fisiología). También hay nombre que tiene que ver con esa acción
quienes hablan de parahormonas (como el específica pero no con otras que posee, tales
gas carbónico y los hidrogeniones), como la lipolìtica o la hiperglicemiante, o los
productos finales del metabolismo celular estrógenos, que producen el estro, pero que
que ejercen sus funciones en una amplia también actúan sobre el hueso, la piel, los
gama de blancos. lípidos, etc. Los factores de crecimiento, que
no se mencionan en esa tabla, podrían
Estas comunicaciones intercelulares están considerarse hormonas naturales, y su
afectadas por una serie de factores como la importancia en el manejo de determinadas
distancia (a medida que la sustancia – o la enfermedades no puede desestimarse.
hormona- se difunde o es transportada Muchos análogos de hormonas y varias
desde el sitio de su producción, su antihormonas tienen un enorme valor
concentración disminuye); la disponibilidad y terapéutico, particularmente en oncologìa.
densidad de los receptores celulares; el
medio local (proteínas fijadoras, enzimas Los polipéptidos y las proteínas son una
que degradan o alteran factores); la forma química común de las hormonas. Ellas
accesibilidad de la hormona (o de la droga se sintetizan en el retículo endoplàsmico a
que actúa como hormona) a la célula blanco partir de un precursor, se transfieren al
potencial. Dicho en otras palabras, la aparato de Golgi y son empacadas en
respuesta se aumenta o se disminuye vesículas, antes de su liberación en forma de
cuando ocurre lo mismo con la fuerza de la estallidos –la forma más común- que
señal, la densidad del receptor, o el proceso permite la rápida secreción de gran cantidad
de inactivación. Una hormona dada puede de hormona. Las hormonas de naturaleza
actuar con más fuerza en determinada célula proteica se originan en grandes moléculas
blanco, porque el receptor tiene allí una gran de ―prohormona‖, por ejemplo la Pro-opio-
afinidad por ella, pero actuar con poca melanocortina, precursora del ACTH y de la
fuerza en otra, pues el receptor de esta MSH o también - encontrarse enclavadas en
célula despliega escasa afinidad. Así como la secuencia de un precursor de mayor
una hormona puede actuar en diferentes tamaño- son liberadas por clivajes
sitios, hay procesos fisiológicos que proteolìticos. En la tabla 1 vemos que
requieren la acción de varias hormonas, bien algunos son péptidos con escasos tres
directamente o por un efecto permisivo que aminoácidos mientras que otras son
potencia la acción de la hormona primaria. glicoproteìnas grandes, con múltiples
subunidades, que son el producto de una
Clasificación de las hormonas. traducción de un RNAm a un ribosoma.
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
TablA 1 (De Kimball, modificada)
PRINCIPALES HORMONAS
TEJIDO SEGUNDO
HORMONA SIGLA ESTRUCTURA
GLANDULAR MENSAJERO
Glicoproteí
ADENOHIPÓFISIS Tirotrofina TSH AMPc
na (201)
H. Folículo- Glicoproteí
FSH AMPc
estimulante na (204)
Hormona Glicoproteí
LH AMPc
Luteinizante na (204)
Prolactina PRL Proteína (198) PK
Hormona del
HGH Proteína (191) PK
Crecimiento
Adreno-
ACTH Proteína (39) AMPc
corticotrofina
Hormona anti-
NEUROHIPÓFISIS ADH Polipéptido (9) AMPc
diurética
Ocitocina TRH Polipéptido (9) IP3
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SUPRARRENAL nico
Derivado tirosí
Nor-epinefrina NE IP3/AMPc
nico
FOLÍCULO
Estradiol E2 Esteroide C 18
OVÁRICO
PLACENTA Estriol E3 Esteroide C 18
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
· Varias de las hormonas aquí mencionadas se producen precursores y hormonas se van formando.
en células APUD.
La velocidad de la síntesis depende de la
· PC= (Proteína cinasa, tirosina cinasa)
· Los primeros 92 aminoácidos de los glicopèptidos FSH, necesidad periférica del esteroide, ya que
LH, TSH y HCG son compartidos por ellos a través de la estos prácticamente no se guardan como
unidad alfa, que es idéntica en las cuatro hormonas. depósito una vez sintetizadas. Al ser
Los primeros 161 aminoácidos de la prolactina y de la
hidrofòbicas –pero liposolubles –se ligan de
hormona del crecimiento son idénticos, mientras que la
GH y la somatomamotrofina coriònica contienen los manera específica a ciertas proteínas (lo que
mismos aminoácidos. La prohormona pro-opio- determina su vida media y rapidez de
melanocortina contiene en su interior el ACTH y la beta- eliminación) o inespecífica y con baja
lipotropina, la cual a su vez es clivada a MSH y beta-
afinidad a proteínas como la albúmina. Su
endorfina.
· Llamamos péptidos a los compuestos con < 20 liposolubilidad les permite atravesar la
aminoácidos y proteínas a los que contienen > 20. membrana de las células, e interactuar con
· Llamamos péptidos a los compuestos con < 20 receptores localizados en el núcleo, es decir,
aminoácidos y proteínas a los que contienen > 20. Esta
no necesitan de un segundo mensajero. En
lista es bastante completa, pero no exhaustiva. Con
frecuencia se descubren nuevos péptidos y se conocen el hígado se inactivan, por ejemplo por
mejor sus genes de origen, por lo que se esperan glucuronizaciòn, y se eliminan por bilis y
muchas nuevas sustancias al dilucidarse por completo orina.
el genoma humano en el año 2003. La lista de
citoquinas es también cada vez más larga.
Hay nuevos péptidos hormonales como el péptido Las hormonas tiroideas y las catecolaminas
liberador de prolactina, la adiponectina, otros factores se derivan del aminoácido tirosina,
de crecimiento como el IGF-2, etc. que se mencionarán teniendo las primeras una vida media más o
más adelante.
menos larga (de 3 a 10 días) mientras que
las segundas circulan por unos pocos
minutos. Otras hormonas-neurotransmisores
Por regla general estas moléculas son que proceden de aminoácidos son la
hidrofìlicas –por lo que circulan sin serotonina, que viene del triptòfano y que da
necesidad de ligarse a proteínas circulantes-, lugar a la melatonina de la pineal, y la
tienen una vida media de pocos minutos e histamina, que se origina a partir del ácido
interactúan con receptores de membrana, glutámico.
originando la producción intracelular de un
segundo mensajero. Los péptidos Por otro lado los eicosanoides se derivan
hormonales recién sintetizados pueden de ácidos grasos poliinsaturados,
liberarse de manera rápida – en respuesta a generalmente del ácido araquidònico
un estímulo secretorio corto- y, tanto los ya presente en las membranas celulares, son
almacenados como los sintetizados de novo, transformadas y liberadas por la acción de
se liberan lentamente –en respuesta a lipasas permaneciendo activas por sólo unos
estímulos crónicos- produciendo niveles segundos, y se clasifican en prostaglandinas,
bajos estables de hormona circulante no prostaciclinas, leucotrienos y tromboxanos.
ligada, cuyo tamaño relativamente grande
previene la excreción renal rápida. Funciones hormonales.
Otra forma química común de las hormonas Cada hormona puede tener funciones
es la de los esteroides, lípidos que se diferentes, aunque a menudo algunas son
derivan del colesterol y que tienen un núcleo tal vez más importantes que otras. La acción
de ciclo pentano-perhidrofenantreno. Son puede ser directa –en los tejidos- o a través
esteroides las hormonas gonadales y de la liberación de otras, como en el caso de
suprarrenales, así como también en cierta las hormonas tróficas. En la tabla 2 podemos
manera se consideran esteroides los ver las más importantes.
calciferoles o vitaminas D. En la parte Control de la secreción hormonal. Las
interna de la membrana mitocondrial, el hormonas hidrosolubles se pueden clasificar
colesterol se transforma en pregnenolona, la (según Koeslag) en tres diferentes categorías.
que es sometida a múltiples A) Las hormonas que ejercen
transformaciones (esteroidogènesis) a ser contrarregulaciòn de otras –control con
enviada de ida y regreso al retículo
endoplásmico, a medida que nuevos
riendas- o reguladoras del medio interno. B)
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Alfredo Jácome Roca
Reguladoras balísticas, en las que los mensajes secretina, que responden a la acidez
que envían no son luego confirmados (son de gastroduodenal. Reguladoras balísticas son
asa abierta) pues se generan en situaciones la epinefrina, que de urgencia aumenta la
glicemia y la tensión arterial, la ocitocina,
especiales o de emergencia. C) Mensajeros de
que produce eyección làctea y contracción
relevo de hormonas, generalmente liposolubles, uterina, la prolactina, que regula producción
(que son de asa cerrada). Entre las primeras, o de leche y la fertilidad, la CCK y las
que ejercen entre sí una contrarregulaciòn interleucinas. En cuanto a los mensajeros de
están la insulina y el glucagón (que regulan relevo están las hormonas hipotalàmicas, las
la glicemia), la PTH y la calcitonina (que adenohipofisiarias u hormonas tròficas en
regulan el calcio ionizado), la ADH y el ANP general, la angiotensina II que regula la
(que regulan osmolalidad, volumen secreción de aldosterona y la PTH, que
sanguíneo, control del sodio), la EPO que regula la l-alfa hidroxilaciòn renal de la
controla la oxigenación de la hemoglobina, vitamina D3, generando el calcitriol.
pero que no tiene una hormona
contrarreguladora, y la gastrina y la
Las hormonas circulantes interactúan con veces puede ser positiva (estradiol y LH).
las células blanco en mayor o menor grado Los circuitos pueden ser largos (hipófisis a
de acuerdo a su concentración plasmática glándula periférica), cortos (hipotálamo a
y a su afinidad por el receptor hipófisis) o ultracortos. La
principalmente. La concentración depende retroalimentación puede también operar
de la velocidad de síntesis, liberación, por medio de la concentración plasmática
degradación y eliminación. Un mecanismo de un sustrato; tal es el caso de la insulina
de control fisiológico común es la servo- y del glucagòn que se segregan en
regulación (que puede semejarse a la respuesta a un nivel dado de glicemia, o la
forma como funciona un calentador central, parathormona y la calcitonina, que lo
cuyo termostato actúa a una determinada hacen de acuerdo a los niveles de calcio
temperatura ambiente, apagándolo o ionizado. Las hormonas se segregan de
encendiéndolo. La retroalimentación manera pulsátil, con pulsos cortos (de
(―feed-back‖) más común en fisiología forma que logran evitar la regulación de
endocrina es la negativa en los diferentes receptores hacia abajo), o largos, de
ejes (hipotálamo-hipófisis con acuerdo a ritmos circadianos.
suprarrenales, gonadas o tiroides), que a
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Tabla 2 (De Raff, modificado)
Funciones generales que regulan las hormonas
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Alfredo Jácome Roca
histaminèrgicos, receptores de
Receptores de membrana y segundos prostaglandinas, y receptores de pèptidos
mensajeros. del tipo vasopresina, ocitocina y
angiotensina, de proteínas como glucagòn,
Los receptores en la membrana celular FSH, LH y TSH, además de otros GPCRs en
tienen regiones que contribuyen a tres lengua, nariz y retina que pueden fijar
dominios básicos, como son los moléculas con sabor, olor o luminosidad.
extracelulares (o dominios que se fijan a los Este es el caso del receptor visual de luz – la
ligandos); los transmembrana (que incluyen rodopsina- cuya señal de transducción nos
aminoácidos hidrofòbicos que se insertan en permite ver en la penumbra (visión de
la bicapa lipìdica y anclan el receptor en la bastoncitos) o el color (visión de conos);
membrana); muchos de ellos (pero no todos) diferentes rodopsinas absorben la luz de
atraviesan siete veces la membrana; y diversas longitudes de onda en forma
finalmente están los dominios intracelulares máxima; la proteína G que allí se activa se
(colas o asas intracitoplàsmicas de los llama transducina. Estas proteínas G,
receptores), que son la región fijadoras de guanina-nucleótido, son
verdaderamente efectora hormonal, pues heterotrimèricas, y tienen tres sub-unidades:
hay activación de proteínas cinasas, las que alfa (la que es activa, está ligada a
fosforilan proteínas, generalmente enzimas. guanosìn-difosfato o GDP y tiene actividad
Estos receptores de membrana son de varias de GTPasa), beta (inactiva, de las que hay
clases, siendo los más comunes los siete cinco conocidas) y gamma (diez
transmembrana acoplados a proteínas G conocidas); las sub-unidades a su vez tienen
(llamados 7TM o GPRC), proteínas que al ser sub-familias.
activadas producen los segundos
mensajeros, que actúan como señales Las sub-familias de la sub-unidades alfa son:
intracelulares cuando la hormona no puede la Gs (estimulante, precisamente la que es
atravesar la membrana, como en el caso de blanco de la toxina liberada por el Vibrio
las proteicas. Estos segundos mensajeros cholerae), que activa la adenil-ciclasa,
son: 1) el adenosìn monofosfato cíclico aumenta el AMP cíclico que a su vez activa
(AMPc). 2) El 1, 4,5-inositol trifosfato la proteína cinasa A; enseguida se produce
(IP3), el diacilglicerol (DAG)) y el calcio, la activación del factor CREB de trascripción
que podríamos decir pertenecen al sistema (similar al HRE nuclear para los esteroides),
fosfoinosìtidos-calcio. 3) El guanosìn que es la proteína fijadora del elemento de
monofosfato cíclico (GMPc). Una hormona respuesta del cAMP; este CREB se liga a su
puede utilizar diferentes segundos elemento de respuesta en los promotores de
mensajeros y estos a su vez pueden ser los genes que
producto de la interacción de los receptores responden a la hormona, lo que inicia la
con diferentes hormonas. trascripción. La secuencia de los eventos de
la activación de las Gs comienza con la
fijación del ligando al receptor, lo que al
producir un cambio alostèrico o de
conformación de la estructura terciaria de la
proteína G, permite que la GDP ligada a la
sub-unidad alfa sea desplazada por GTP;
este, al ligarse, disocia la sub-unidad alfa,
que se fija entonces a la adenil-ciclasa y la
activa, lo que genera AMPc (Figura 1). El
GTP es hidrolizado por una GTPasa, lo que
permite que la sub-unidad alfa deje la
Como anteriormente decíamos, los
adenil-ciclasa y se reasocie con las beta y
receptores de membrana usualmente- pero
gama. Las Gs están asociadas con los
no siempre- son los 7TM o GPCR, acoplados
receptores de hormonas tales como los
a proteínas G; pertenecen a una
beta-adrenèrgicos, ACTH, glucagòn, LH, FSH,
superfamilia que cuenta alrededor de mil
TSH, PTH y vasopresina (acción renal). El
miembros, entre los cuales están los
caso clásico de la acción del segundo
adrenèrgicos, colinèrgicos, dopaminèrgicos,
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
mensajero AMPc y la cascada subsiguiente Otra forma importante de receptores es la
es la activación de la fosforilasa hepática de los tirosina cinasa, que tienen un
(por acción de la epinefrina y del glucagòn), dominio extracelular para unir los ligandos,
que desdobla el glicógeno para producir un dominio transmembrana y otro
glucosa 1 monofosfato, luego glucosa 6 citoplasmático, con actividad catalítica.
fosfato que por acción de la glucosa 6 Cuando se fijan hormonas la insulina, el IGF-
fosfatasa da lugar a glucosa, liberada a la 1, y los factores de crecimiento epidérmico,
sangre por el hígado. El AMPc se metaboliza el derivado de plaquetas y el fibroblàstico
por la acción de la fosfodiesterasa. que utilizan este mecanismo, el receptor se
autofosforila al producirse un cambio
Otros receptores se acoplan con la proteína estructural. La cascada posterior produce la
G-alfa-q (o Gq) que activa la fosfolipasa C fosforilación de residuos tirosina en otras
beta, produciendo IP3 y DAG. El primero proteínas.
libera directamente calcio intracelular al
citosol, cuando interactúa con su receptor, Como hemos mencionado anteriormente,
que es entonces fosforilado; el DAG, que hay hormonas que utilizan el ion calcio como
activa la proteína cinasa C y puede actuar segundo mensajero, mecanismo en el cual
sinèrgicamente con el IP3, reduciendo la generalmente se encuentran involucrados
concentración de calcio necesaria para otros segundos mensajeros como el DAG o
activar la cinasa. El DAG y el calcio modulan el IP3 (fosfoinosìtidos), o bien en el aumento
la actividad de la proteína cinasa a través de en el calcio citosòlico puede intervenir
la calmodulina; esta pertenece a una sub- también la apertura de los canales de calcio
clase de proteínas que fijan calcio, que en la membrana.
activa una proteína fosfatasa, la calcineurina,
enzima muy importante en la activaciòn de Receptores intracelulares
los linfocitos T, en la hipertrofia muscular y
en la memoria retrógrada. Como el Localizados en el citosol, son los utilizados
mantenimiento de niveles bajos de calcio por las hormonas esteroides (estrógenos,
citosòlicos es esencial para el buen glucocorticoides, progesterona,
funcionamiento celular, esto se logra entre minerlocorticoides, andrógenos), vitamina D,
otras cosas por el sistema calmodulina/ oxisteroles, ácidos biliares, ácidos retinoicos
calcineurina que intervienen en actividades (todas las isoformas trans y 9-cis),
de fosforilación y defosforilaciòn de hormonas tiroideas, ácidos grasos,
proteínas cinasas que son blanco del leucotrienos y prostaglandinas, que alcanzan
receptor de IP3. La Gq se el citoplasma celular mediante difusión
acopla a receptores como los de vasopresina pasiva. Tras su unión se trasladan al núcleo-
(acción vascular), TRH, GnRH, y translocación (hormonas esteroides) o bien
angiotensina II. Los canales de calcio (cuya se forman en el propio núcleo (hormonas
compuerta en este caso sería abierta por tiroideas), uniéndose a secuencias
ligandos intracelulares) se abren específicas reguladores de DNA, controlando
indirectamente por acción de los
GCPR, a través de la formación de
AMPc, GMPc, ATP o el mismo
calcio.Unos más (como el de la
somatostatina, receptores alfa 2
adrenèrgicos y nor-adrenèrgicos) se
acoplan con Gi para inhibir
adenilciclasa y en algunos tejidos
regular los canales de potasio y
calcio. Las Go regulan los canales
iónicos del sistema nervioso y las
Gt (por transducina, que actúa
sobre los bastoncitos de la retina),
que hidrolizan el GMPc.
así la tasa de trascripción de RNA a partir
de los genes controlados por estos
15
Alfredo Jácome Roca
elementos reguladores, y así la síntesis de que al igual que los genes promotores están
ARNm aumenta o disminuye y la síntesis de localizados antes del sitio de trascripción
proteínas citoplasmáticas que median los (por esto también se usa el nombre de
efectos de la hormona se incrementa o receptores nucleares). El HRE está
reduce. dividido en dos sitios hexamèricos de
consenso (6 pares de bases del DNA), cada
Los esteroides del tipo hormonas sexuales, uno de los cuales se liga a un monómero del
los calciferoles, los retinoides y tambièn las DBD que es un dímero (figura 2). La
hormonas tiroideas ejercen efectos de largo secuencia de los pares de bases en cada
plazo sobre las células blanco estimulando mitad del HRE, su número y la orientación
su crecimiento y diferenciación, regulando la relativa determinan la afinidad al DBD del
síntesis de proteínas específicas. Son complejo. Los dos subdominios del DBD
hormonas hidrofòbicas y lipofìlicas que son tienen un iòn zinc coordinado por cuatro
transportadas por proteínas sèricas (Vg. TBG, residuos de cisteìna (dedos de zinc),
CBG), atraviesan la membrana celular (¿por seguidos por una hélice alfa que lee (hace
difusión pasiva?) y se ligan a unos los contactos con las secuencias específicas
receptores que se encuentran en el citosol en el HRE). (Figura, del Grupo Teórico y
(Figura 3). Dichos receptores intracelulares Computacional de Biofísica, Universidad de
(proteicos) están fijados a una clase de Illinois en Urbana-Champaign/ Instituto
proteínas de choque por calor, las Hsp 90 Beckman) De esta manera el receptor
(proteínas que juegan un papel protector nuclear regula la homeostasis, reproducción,
desarrollo y metabolismo y actúa como
especial ante diferentes clases de estrés, interruptor que controla el desarrollo y
entre ellos el calor, y que son responsables diferenciación de la piel, hueso, centros de
de los cambios evolutivos que sufren los la conducta en el cerebro y la regulación
organismos a través de millones de años). continua del tejido reproductivo. Se produce
Tienen dos dominios, uno fijador de los entonces mRNA que actúa sobre los
esteroides (LBD) que está al lado de una ribosomas, produciendo proteínas
región variable N-terminal en su parte específicas. Generalmente cada gen codifica
interna, comprometido con la activación del un receptor, pero en algunos casos
complejo hormona-receptor; otro dominio (estrógenos y progestàgenos) existen al
fijador del DNA (DBD) cercano al terminal C menos dos receptores (A y B); una célula
variable que en la activación de la que responde a esteroides puede tener
trascripción, señalará cuál gen será activado alrededor de 10.000 receptores de alta
por el receptor; para evitar que se fije a afinidad, que al igual que los receptores que
regiones específicas del DNA, este terminal ligan hormonas en las membranas tienen un
COOH se liga a una proteína inhibitoria terminal COOH en la parte externa mientras
cuandoquiera que no hay un ligando que la parte interna tiene un terminal N. En
presente. Además hay una región ―bisagra‖ el núcleo hay también receptores
variable, situada entre los dos dominios metabólicos que actúan como sensores
mencionados y que señala el movimiento del también toxicológicos, y son de varias clases,
receptor hacia el núcleo. El esteroide se fija con siglas como PPAR, LXR, SXR, etc. El
al LBD (lo que logra un cambio grupo de Vincent Laudet en Lyon, Francia
conformacional que hace que se disocie de (www.ens-lyon.fr) ha identificado cuarenta y
la Hsp 90), formando un complejo que se ocho receptores nucleares en el genoma,
fija al DNA nuclear a través de su DBD y incluidos en siete grupos (ver tabla 3).
estimula la trascripción genética; en este
proceso, el DBD reconoce una secuencia
específica del DNA de gran afinidad,
conocida como ―Elementos de respuesta
hormonal‖ (HRE), elementos aumentadores
16
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Grupos y
Genes Siglas de los receptores
Sub-familias
NR1B4 RAR
1C NR1C1 PPARa
NR1C3 PPARg
NR1D3 E75
1E NR1E1 E78, DR-78
1F NR1F1 RORa, RZRa
NR1F2 RORb, RZRb
NR1F3 RORg, TOR
CNR3, CHR3
1G NR1G1 CNR14
1H NR1H1 ECR
17
Alfredo Jácome Roca
18
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Entre estos se encuentran los receptores cromatínica -ejerciendo una función co-
nucleares huérfanos (aquellos identificados activadora- siendo reclutados por los
por homología, pero a los que aún no se les activadores transcripcionales hacia la región
ha encontrado el ligando, pero que puede promotora, produciendo una acetilación de
ser un medicamento que especialmente se la histona y disminuyendo la represión
diseñe para ello, por lo que tienen mucho mediada por la cromatina.
futuro en la farmacología, para el desarrollo
de drogas revolucionarias.Hay dos grupos de Como se puede ver las respuestas
receptores huérfanos, unos relacionados con fisiológicas son complejas, ya que hay
los receptores estrogénicos y otros –los Rev- múltiples tipos de receptores que se
erbs- que exiben varias peculiaridades en su expresan de manera diferente en varios
secuencia y que probablemente son tejidos y células ante la acción de agonistas.
verdaderos receptores huérfanos. Sobre Los glucocorticoides y las hormonas
estos receptores actúan unos co-activadores tiroideas regulan la expresión en la
y otros co-represores, encargados de ayudar membrana de algunos de estos tipos de
en la activación o en la represión de los receptores, los que también pueden
receptores nucleares, que de esta manera regularse por la acción desensibilizadora de
actúan como interruptores de prendido y los agonistas, además de que la exposición
persistente del agonista puede ocasionar
una pérdida real de receptores (regulación
hacia abajo o ―down-regulation‖).
Figura 4. Co-
activadores y co-
represores de la
trascripción celular.
20
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
respuestas fisiológicas a las modificaciones caso de los péptidos y de las catecolaminas.
del medio interno o del medio ambiente; Las hormonas se metabolizan en el hígado,
ambos son sistemas de señalización, operan en y/o se excretan por vía biliar o urinaria, por
respuesta a estímulos y emiten señales que en glucuronización de esteroides, por ejemplo.
algunos casos tienen una acción localizada y
en otros más general. Químicamente las Referencias seleccionadas
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Textos Recomendados de Endocrinología.
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mensajeros están el AMPc, el IP3, la tirosino- Greenspan FS, Gardner DG. Basic and clinical endocrinology.
7th Edition. Appleton & Lange, 2003. 900 pàginas.
cinasa y el de calcio-calmodulina. Los Griffin JE, Ojeda SR. Textbook of endocrine physiology. 4th
esteroides y las hormonas tiroideas –que Edition. Oxford University Press, 2000. 496 pàginas
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Investigaciones Biológicas, Medellín. 396 pp.
transporte en la sangre se hace por medio de William’s Textbook of endocrinology. 10th Edition. (Larsen PR,
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21
Alfredo Jácome Roca
Capítulo 2
ADENOHIPÓFISIS
La parte anterior y más voluminosa de la en sus porciones infla y supraselares. El
pituitaria se llama adeno-hipófisis y está quiasma óptico se encuentra arriba y
constituida por células epiteliales que adelante, abajo está el seno esfenoidal y
segregan siete hormonas de naturaleza lateralmente están los senos cavernosos,
proteica, la mayoría de las cuales son mientras que hacia atrás están los cuerpos
hormonas trópicas, pues se encargan de mamilares. El sistema portal hipotálamo-
estimular la función de una serie de órganos hipofisiario –del que hablamos en el capítulo
endocrinos periféricos. sobre neurohormonas- es parte importante
de la estructura anatómica.
Embriología, anatomía e histología
Histológicamente
Embriológicamente la adeno-hipófisis se se ha hablado de
desarrolla a partir de una invaginación - que la hipófisis
durante la cuarta semana - del ectodermo tiene – en
superficial (el techo de la región oral cantidades por
primitiva) denominada Bolsa de Rathke. mitad- unas
Crece esta hacia el infundíbulo y luego se células cromófilas
separa de la cavidad oral, convirtiéndose en (que se tiñen con
un islote epitelial hueco que en su parte más hematoxilina-eosina) y otras cromófobas o C
alta se une a una prolongación del piso del (más pequeñas, que apenas se tiñen o no lo
encéfalo, dando lugar más adelante a la hacen). Hoy se considera que ambos tipos
parte tuberal de la pituitaria; en cuanto al de células hacen parte de un ciclo de
islote, las células de su parte anterior se actividad e inactividad secretora. Aunque no
es muy notable la diferenciación de las
tornan gruesas y forman la parte anterior de células cromofilas entre basófilas o b y las
acidófilas o a, esta terminología aún se
menciona; las hormonas glicoproteicas (PAS
positivas) y las derivadas de la pro-opio-
melano-cortina (POMC) pertenecen a las
primeras, y las somato-mamotróficas a las
segundas. La adeno-hipófisis contiene dos
tipos de células acidófilas y tres de células
basófilas. Cada una tiene una distribución
característica, siendo las somatotropas la
mitad (se localizan en las alas laterales),
corticotropas (en la región anteromedial
la hipófisis (Fig. 1). entre las alas mencionadas) y tirotropas
(que abundan en el borde anteromedial);
las mamotropas y gonadotropas tienen una
La hipófisis es una estructura ovoide que
distribución más irregular (Fig.2).
pesa unos 500 mg, cuya porción principal
descansa en una depresión del esfenoides
conocido como la silla turca. El 75% de la HORMONAS DE LA ADENO-HIPÓFISIS
glándula lo constituye la adeno-hipófisis, que
consta de la pars distalis (la más Decíamos que hay allí seis tipos de células
importante), la tuberalis (que hace parte del secretoras, todas –con excepción de una-
tallo hipofisiario junto con el infundíbulo) y especializadas en la producción de una sola
la pars intermedia, casi inexistente en el hormona. Se trata del somatotropo
humano. Una deflexión de la duramadre en (somatotropina), lactotropo (prolactina),
forma de diafragma –a través de la cual tirotropo (TSH), gonadotropo (que segrega
pasa el tallo hipofisiario- divide la glándula tanto FSH como LH), corticotropo (ACTH) y
22
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
melanotropo (alfa-MSH). Hay tres clases regulación de la expresión. En las regiones
de hormonas en la adeno-hipófisis: promotoras de los genes se han identificado
secuencias promotoras –que determinan en
las somato-mamotróficas (hormona qué fenotipos celulares se expresan los
del crecimiento, prolactina), genes y cómo la transcripción genética
cade responde a sustancias activadoras como el
nas AMPc. La especificad de fijación y la
larga actividad de transactivación de estas
s de proteínas está regulada por su fosforilación.
un En cuanto a la ingeniería genética, gracias a
solo péptido, con puentes di- la tecnología del ADN recombinante se
sulfídicos. clonan los genes de ciertas proteinas
las glicoproteicas (tirotropina y humanas en microorganismos adecuados
gonadotropinas), que tienen para su fabricación comercial.Un ejemplo
idéntica la sub-unidad alfa de 89 típico es la producción de insulina que se
aminoácidos y diferente la beta, que obtiene a partir de la levadura
les da sus propiedades específicas Sacharomyces cerevisae, en la cual se clona
(Fig.3. TSH, FSH y LH) el gen de la insulina humana; igual puede
las derivadas de la pro-opio-melano- lograrse con la hormona del crecimiento,
cortina o POMC (ACTH, beta-MSH y factores de coagulación, etc. Se denomina
lipotropina) -llamada la gran mamá- ADN recombinante al que se ha formado
precursora de péptidos más cuando se intercala un segmento de ADN
pequeños que son producidos por extraño un un ADN receptor. La terapia
un procedimiento post-translacional. génica es el proceso por el cual se inserta
material genético en una célula, con el fin de
Las hormonas de naturaleza peptídica tienen hacer que ésta produzca una proteína
sus correspondientes genes, los cuales han normal. Las utilidades van desde curar
sido localizados. Los genes codifican la enfermedades unigénicas hasta modificar el
proteína inicial (formada en el retículo equilibrio del sistema inmune, permitiendo la
endoplásmico rugoso) que casi nunca es la modulación de la respuesta contra cualquier
hormona verdadera, se suele tratar de antígeno. En esencia es cambiar la secuencia
proteínas de mayor peso molecular llamadas del genotipo de un organismo para que
pre-pro-hormonas. A continuación, esta gran tenga implicaciones fenotípicas. Se realiza a
proteína se fragmenta aún en el retículo través de las enzimas de restricción que son
endoplásmico formándose una proteína de capaces de cortar el ADN en puntos
menor tamaño llamada pro-hormona. Más concretos y luego –por medio de un vector
tarde, se realiza la última fragmentación que generalmente viral- se introduce a las
da lugar a la verdadera hormona en el células en donde hay un gen alterado o
aparato de Golgi. Las estructuras, deficiente que quiere modificarse.
organización y regulación de expresión de
los genes que codifican las diferentes
hormonas polipeptídicas han venido Hormonas somato-mamotróficas
definiéndose desde finales del siglo pasado –
bien en humanos o en animales- y el La hormona del crecimiento, también
conocimiento se ha ampliado con el proyecto llamada somatotropina, es codificada por un
del genoma humano, conocido como HUGO. gen de un grupo de cinco -localizado en el
Los estudios han progresado a través de brazo largo del cromosoma 17- es una
varias etapas como la clonación de genes y mezcla heterogénea de péptidos que se
dilucidación de sus estructuras, diferencian por su tamaño o su carga. Como
determinación de secuencias de promotores decíamos, la mitad de las células
y supresores responsables de la regulación hipofisiarias son somatotropos y la
de expresión transcripcional de los genes, producción de la hormona del crecimiento –
aislamiento y caracterización de proteínas grande en niños- alcanza las cifras más altas
fijadoras de DNA comprometidas en la en la adolescencia, bajando a niveles
mínimos en la edad adulta; su secreción de
23
Alfredo Jácome Roca
hormona ocurre en pulsos separados e gonado-relina y la somatostatina- que
irregulares –con picos y valles- de manera regulan su liberación, pero también hay
que hay momentos en que sus niveles varios estímulos (neuro-transmisores,
séricos pueden llegar a ser indetectables. fármacos o metabolitos) que influyen en la
En la noche –después de comenzar el sueño secreción de la hormona. La glucosa
profundo- los pulsos son más amplios y plasmática también es un potente regulador
constantes. Debido a estas variaciones, en el y la hipoglicemia por insulina y otras causas
diagnóstico clínico es necesario – o bien produce un rápido aumento en su secreción,
tomar varias muestras y hacer un pool, o al igual que el ejercicio, el estrés, la
hacer pruebas dinámicas, particularmente excitación emocional y el consumo de
para detectar una deficiencia. alimentos ricos en proteínas.
Fisiológicamente hay dos hormonas – la
Tabla 1.
24
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Son efectos mediados progesterona, lactógeno placentario,
por el IGF-1: hormona del crecimiento, insulina, cortisol
y hormona tiroidea), que preparan a las
Producir mamas para la lactancia. Durante la
hiperplasia –más gestación la secreción láctea se inhibe
que hipertrofia- merced a los altos niveles de estrógenos y
en casi todos los progesterona. En el puerperio, la prolactina
tejidos diferencia las células pre-secretorias en
Estimular la secretorias y aumenta la síntesis de la
condrogénesis, el caseína, lactalbúmina y beta-lactoglobulina
crecimiento del (proteínas de la leche), la de los ácidos
esqueleto y de tejidos blandos grasos y fosfolípidos. Las enzimas que
intervienen en la generación de lactosa
La prolactina es otra hormona somato- también son estimuladas por esta hormona.
mamotrófica, que contiene 199 Durante la lactancia, la succión estimula la
aminoácidos y aunque pertenece a la producción de prolactina y la hormona
superfamilia del gen prolactina-GH, puede eyecto-láctea –la oxitocina- favorece la
ser codificada en mamíferos en estos salida del alimento materno.
además por más de un gen y además
existe una amplia gama de variantes Glicoproteínas
estructurales. Generalmente se origina en
el lactotropo, pero también en el
somatotropo, en el cerebro, tejido
mamario, folículos ovárico y glándulas
accesorias sexuales masculinas.
25
Alfredo Jácome Roca
feedback es negativo sobre la LH cuando La tirotropina, TSH u hormona estimulante
los niveles estrogénicos están bajos o de la tiroides estimula esta glándula para
constantes, pero si son niveles altos – la producción de hormonas tiroideas,
cuando el folículo está maduro- el feedback tiroxina o T4 y triyodo-tironina o T3 y es a
es positivo y se produce el pico de LH que su vez regulada por la TRH del hipotálamo
genera la ovulación unas nueve horas y por medio de la retro-alimentación, por
después. La LH continúa luego la fracción libre de la tiroxina; La TSH tiene
promoviendo la formación del cuerpo lúteo, cierta independencia de la TRH, pues en
que produce progesterona. Otra regulación ausencia de la última se puede mantener
de la secreción gonadrópica es realizada un grado mínimo de función tiroidea. La
por la inhibina, un péptido producido por somtostatina hipotalámica también inhibe
ovarios y testículos en respuesta a la FSH. su secreción. Su cadena beta –que le da
La inhibina suprime selectivamente la sus propiedades tiro-estimulantes- tiene
síntesis de FSH y su secreción, sin efectos ciento doce aminoácidos y la alfa- al igual
en la síntesis y secreción de LH . En los que la de las gonadotropinas- ochenta y
hombres la liberación de LH y FSH es nueve (Figura 6. Eje hipotálamo-hipófisis-
parecida, aunque los impulsos de LH son tiroides)
mayores que la de los de FSH (Figura 5) y
este patrón paralelo de secreción persiste Hormonas derivadas de la pro-opio-
durante toda la vida masculina. Durante la melano-cortina
vida fértil de la mujer ocurre un patrón
más complejo de secreción de LH y FSH, De la POMC (péptido que llaman la mamá
como resultado del ciclo menstrual. En la grande) se derivan el ACTH, un fragmento
menopausia cesa la función de los ovarios. amino-terminal que da origen a la gama-
Al no haber hormonas femeninas ni MSH y la beta-lipotropina; esta última se
inhibina para suprimir la secreción de LH y rompe en varios fragmentos, hormona
FSH, se produce un gran aumento de FSH, estimulante de los melanocitos (beta-MSH),
con niveles más altos que los de LH. encefalina y endorfinas alfa, beta y gama.
De estas, la que se encuentra en mayor
Resumiendo -en cantidad en el hipotálamo es la beta-
mujeres sexualmente endorfina. Estos clivajes proteolíticos
maduras- la FSH mencionados no ocurren en todas especies,
(con la ayuda de la y algunos –particularmente en animales
LH) actúa sobre el inferiores como el camaleón- ocurren en la
folículo para producir pars intermedia.
la liberación de
estradiol (E2) y –en La beta lipotropina tiene un efecto lipolítico
los hombres con débil, pero su principal función es generar
maduración sexual- endorfina. La beta-endorfina influye en
actúa sobre las varias funciones hipotalámicas como la
espermatogonias reproducción, la temperatura, funciones
para –con la ayuda cardiovascular y respiratoria, percepción
de la testosterona- del dolor y estado de ánimo. La expresión
producir el semen. La del gen de la POMC a nivel pituitario es
LH –en el sexo femenino- estimula al controlada por la CRH y controlada por
folículo que segrega estrógenos, y merced feed-back negativo de glucocorticoides. En
a su pulso en la mitad del ciclo, completa el hipotálamo es regulada por esteroides
la meiosis del óvulo y lo libera, sexuales. Estos opioides endógenos se
estimulando luego al folículo ya vacío para encuentran en nivel inverso a la de la Gn-
que se convierta en cuerpo lúteo, que RH y de las gonado-trofinas. La acción de
segrega la progesterona. En los hombres la la encefalina está relacionada con la
LH (llamada también estimulante de las modulación de la vía de las catecolaminas,
células intersticiales o ICSH) estimula especialmente de norepinefrina. No
dichas células de Leydig para que se intervienen receptores para dopamina,
produzca la testosterona. acetilcolina o a-adrenérgicos. Posiblemente
26
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
la endorfina puede afectar directamente la factores estimuladores e inhibidores; en 1971 Matsuo
-y luego Burgos- logra aislar y analizar la estructura
liberación de GnRH.
de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH).
27
Alfredo Jácome Roca
TERAPÉUTICA envejecimiento- continúan siendo debatidas. En
fertilidad, en criptorquidia o en hipogonadismos
centrales se utilizan las gonadotropinas, al igual que
Para lo casos de hipopituitarismo, el tratamiento se Gn-RH de larga duración para el cáncer de próstata y
base en la terapia hormonal de suplencia que se otras patologías.
administra según los ejes comprometidos;
generalmente se administran hormonas tiroideas,
corticoides tipo hidrocortisona siguiendo el ritmo En la acromegalia y macro-adenomas hipofisiarios, el
circadiano y hormonas estro-progestágenas. En la tratamiento es usualmente quirúrgico, aunque pueden
deficiencia de hormona del crecimiento –enanismo usarse drogas tipo ocreótido –en el primer caso- o
hipofisiario- se administra la hormona fabricada por el tipo bromocriptina –en el segundo- que
método de DNA recombinante, aunque algunas frecuentemente son de utilidad independientemente
indicaciones adicionales –como su administración en de su costo o efectos secundarios.
maduradores lentos o para combatir el
28
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
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Capítulo 3
29
Alfredo Jácome Roca
NEUROHORMONAS
30
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
venas portas largas –el sistema porta mesencèfalo. Los tres tipos de fibras
propiamente dicho- que atraviesan el tallo monoaminèrgicas que van al sistema
neural formando luego el plexo capilar lìmbico se originan dentro de la última
secundario, que está en íntima relación con estructura mencionada, que contribuye
las células de la adenohipófisis. La sangre además con una vía serotoninèrgica al
venosa sale de la hipófisis por diversas núcleo supraquiasmàtico del hipotálamo;
venas que van a desembocar en los senos rutas neurales más convencionales logran
cavernosos. Aunque la irrigación de la el efecto del sistema lìmbico sobre el
neurohipòfisis proviene directamente de la hipotálamo.
arteria hipofisiaria inferior, la sangre de
ambos lóbulos es drenada –a través de La pineal (o epífisis) es parte del sistema
venas eferentes- al seno cavernoso; la de neuroendocrino, aunque es relativamente
la adeno-hipófisis va a estas venas independiente de los ejes hormonales que
eferentes a través de las venas portas se inician en el hipotálamo. La pineal es un
cortas. La inervación pituitaria viene del cuerpo pequeño en forma de cono de pino
plexo carotìdeo, cumpliendo una función (de ahì su nombre), adherido al techo del
vasomotora. tercer ventrículo, cerca del área de la
comisura posterior. Está compuesta por
El control neural de la hipófisis está tejido conectivo vascularizado, neuroglia y
dado por varios tipos de neuronas. Unas – células de tamaño variable (pinealocitos),
que son peptidèrgicas- pertenecientes a los de núcleo pálido, citoplasma argiròfilo
tractos supraòptico-hipofisiario y granular y escasos procesos
paraventrìculo-hipofisiario, con núcleos citoplasmáticos. Se cree que los pineocitos
hipotalàmicos magnocelulares que son un tipo de neuroglia modificada, ya
producen sus hormonas (vasopresina y que no toman los colorantes clásicos para
ocitocina) y con axones cuyas visualizarlas. La pineal recibe fibras de la
terminaciones nerviosas las depositan en el estría medular talàmica, la habènula y la
lóbulo neural. Otras -también comisura posterior. En la evolución, la
peptidèrgicas- con núcleos mediales pineal fue un órgano visual en el hombre y
y tractos tùbero-pituitarios; de estas, unas en los anfibios.
terminan en la eminencia media y allí se
depositan las hormonas hipofisiotropas -en En el capítulo sobre el sistema neuro
relación anatómica con los vasos porta- y (inmuno) endocrino difuso mencionaremos
otras lo hacen en la parte baja del tallo. las células APUD -de origen neuro-
Entre las neuronas monoaminèrgicas, unas ectodérmico- al que pertenecen tanto las
terminan cerca del núcleo de otras de tipo glándulas neuroendocrinas aquí
peptidèrgico y otras -también mencionadas como otras células
monoaminèrgicas- al finalizar cerca de los diseminadas en el organismo,
terminales de las peptidèrgicas dan una particularmente en el aparato digestivo.
transmisión axo-axònica. Hay las que
sirven de unión funcional entre las
neuronas peptidèrgicas hipotalàmicas y el
resto del cerebro. El control de la
neurohipòfisis es de tipo colinèrgico,
mientras que el de la adenohipòfisis es
adrenèrgico. Las neuronas Hormonas hipotalàmicas,
monoaminèrgicas segregan dopamina, nor- neurohipofisiarias y de la pineal
epinefrina y serotonina. El control del
hipotálamo por centros nerviosos Con frecuencia el hipotálamo y la hipófisis
superiores está dado en algunos casos por se estudian juntos, merced a su estrecha
fibras dopaminèrgicas que se encuentran relación. En aras del equilibrio entre los
en el núcleo arcuado (región ventromedial capítulos de este libro, hemos resuelto
del hipotálamo), en otros casos por vías discutir el tema de la pituitaria anterior por
nor-adrenèrgicas que se originan en el aparte, limitándonos acá a las
núcleo tùbero-hipofisisiario y en el neurohormonas como tal.
31
Alfredo Jácome Roca
Cada hormona adeno-hipofisiaria tiene su clínicas donde el ACTH está elevada
correspondiente hormona hipofisiotropa (Enfermedad de Addison, Síndrome de
liberadora y/o inhibidora en el hipotálamo; Nelson), se observa pigmentación. Otras
cada una de las hormonas hipofisiotropas neurohormonas de carácter independiente,
está codificada por su correspondiente gen, generadas en el hipotálamo pero
pero este se expresa en más de un tejido, depositadas en la pituitaria posterior, son
y el comportamiento de la hormona la vasopresina u HAD y la ocitocina,
producida en tejidos extrahipotalámicos llamada también ―hormona eyecto-làctea‖.
puede ser diferente. Aunque esto se refiere Finalmente, la melatonina se genera en la
a tejidos sanos, explica en parte la epífisis. Las hormonas hipofisiotropas se
situación de la producción hormonal producen en neuronas parvocelulares cuyo
paraneoplásica. núcleo se localiza en el tuber cinereum del
hipotálamo, en sitios como el núcleo
Tanto las hormonas tròficas como otras de arqueado y el paraventricular medial. Los
estructura proteica tienen presentaciones axones de estas neuronas terminan en la
comerciales (obtenidas por medio de eminencia media del hipotálamo, donde se
tecnología de DNA recombinante), pues liberan los pèptidos hipofisiotropos que son
tienen utilidad terapéutica o diagnóstica. llevados a la pituitaria anterior por medio
Los ejes clásicos hipotálamo-hipófisis- del sistema porta hipofisiario. Por otro lado
glándula periférica son los de las las hormonas de la pituitaria posterior son
suprarrenales, la tiroides y las gonadas. La producidas en neuronas magnocelulares
corticorrelina o CRH regula la producción que comienzan en el núcleo paraventricular
de ACTH, que a su vez controla la lateral y supraòptico, y viajan a través de
producción de glucocorticoides y los axones para depositarse en la neuro-
andrógenos de la corteza suprarrenal, pero hipófisis, que –más que un órgano- es una
tiene poca influencia sobre los extensión del hipotálamo.
mineralocorticoides; la tirorrelina o TRH
estimula la producción de TSH, la que a su Córtico-relina. La hormona liberadora del
vez lo hace sobre la T4 y la T3. Una sola ACTH es conocida por la sigla CRH (de
hormona tròfica –la gonadorrelina, GnRH o ―corticotropin-releasing hormone‖) y su
LH-RH, regula las dos gonadotrofinas –FSH secreción está regulada por un un
y LH- en ambos sexos. La hormona del mecanismo de retroalimentación negativo
crecimiento se libera por acción de la determinado por los niveles de cortisol
somatorrelina o GHRH – y luego a travès plasmático libre, pero también por
del IGF-1 (antes denominada muy transeúntes neurales de asa abierta, de
lógicamente ―somatomedina‖) actúa en los naturaleza circadiana, situaciones de estrés
tejidos blanco; su liberación es frenada por (mediante mecanismos adrenèrgicos), etc.
la somatostatina o GHR-IH, mientras que A través del tronco (vías ascendentes) se
la dopamina o PIH, inhibe la liberación de producen estímulos adrenèrgicos sobre el
prolactina; estas hormonas son núcleo paraventricular (donde se produce
somatomamotropas, al igual que la la CRH) durante el estrés, lo que
somatomamotrofina coriònica (que requiere producción de cortisol, (y otras
nuevamente fue llamado inicialmente con hormonas contra-reguladoras de la
lógica, el ―lactògeno placentario‖). La MSH insulina). La CRH induce la producción de
-estrechamente ligada al ACTH- (está pro-opio-melanocortina (POMC),
incluida en sus primeros 13 aminoácidos), prohormona de molécula grande, que da
hace parte de esta manera con esta y con lugar al ACTH y a la betalipotrofina (que a
una lipotropina y una endorfina, en la su vez se divide en gamma-lipotrofina y el
molécula de la pro-opio-melanocortina opioide beta-endorfina). De allí la acción
(POMC) o prohormona precursora de todos inhibidora de CRH por opiodes tipo morfina,
estos pèptidos, tiene una menor inhibición que también es dada por la
importancia en el hombre que en animales angiotensina, el neuropèptido Y, la
inferiores, particularmente en aquellos interleucina-1 (interrelación del sistema
capaces de mimetizarse o cambiar de inmune, estrés y liberación de CRH). La
colores, como el camaleón; en situaciones arginina-vasopresina tiene acción tipo CRH
32
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
pues es liberadora de ACTH en condiciones dopamina y pèptidos opioides tipo
experimentales. La còrticorrelina tiene 41 endorfinas y encefalinas. La gonadorrelina
aminoácidos codificados por un gen del tiene receptores de membrana en los
brazo largo del cromosoma 8. gonadotrofos, que se internalizan una vez
forman un complejo hormona-receptor y
Tiro-relina. La TRH (―Thyrotropin- después de degradarse dicho complejo,
releasing hormone), libera la TSH. La regresan a la superficie celular por un
concentración plasmática de hormona mecanismo de regulación hacia arriba, lo
tiroidea libre inhibe más la TSH que la TRH que permite que la GnRH -que en su fase
en la retroalimentación negativa. Es un inicial sólo libera gonadotrofinas
tripèptido (ácido piroglutàmico, histina y previamente almacenadas- pueda
prolinamida) cuya administración continuar liberándolas con cantidades
endovenosa de TRH incrementa los niveles menores, lo que permite la liberación en
plasmáticos tanto de TSH como de pico de la LH. Durante la primera mitad del
prolactina, situación que también opera en ciclo menstrual, la gonadorrelina se libera
situaciones clínicas de aumento de la en pulsos que duran unos pocos minutos y
tirotrofina, como en el hipotiroidismo se hacen cada hora y media; en la segunda
primario, en el que no sólo hay mitad del ciclo estos pulsos se dan cada
hiperprolactinemia en un porcentaje tres a cuatro horas. Por este mecanismo,
importante de casos, sino incluso la gonadorrelina administrada por medio
galactorrea. Como la TRH hipotalàmica no de una bomba de infusión se ha utilizado
se afecta por la concentración plasmática en tratamientos de fertilidad para inducir la
de glucosa, y la producida en el páncreas sí, ovulación, mientras que sus análogos de
esto indica que probablemente la función larga acción por el contrario bloquean las
de esta hormona en el otro tejido es gonadotrofinas, siendo de utilidad en el
diferente. La somatostatina por otro lado manejo de entidades como el cáncer de
inhibe la secreción de la TSH. próstata, la pubertad precoz y la
endometriosis. Merced a las conexiones del
Gonado-relina. La GnRH (Gonadotropin- núcleo arcuado con el sistema lìmbico, las
releasing hormone) libera las funciones ovulatoria y menstrual se
gonadotrofinas FSH y LH, producidas en la encuentran afectadas por mùltiples
pituitaria anterior. Los somas de sus factores psíquicos.
neuronas se encuentran diseminados en el
hipotálamo, principalmente en el núcleo Somato-relina. Es la GH-RH (Growth
arcuado pero también en el área preòptica hormone-releasing hormone), producida en
y en el núcleo paraventricular posterior; el núcleo periventricular del hipotálamo,
sus axones terminan en la eminencia con axones que finalizan en la eminencia
media y bajan por el tracto tùbero- media del tuber cinereum. Actúa en la
infundibular. Se trata de un decapéptido hipòfisis a travès del segundo mensajero
cuya molécula precursora –la pre-pro- AMPc, pero en los mayores de 40 años, la
GnRH- que es una proteína de 92 respuesta es casi nula.
aminoácidos, 56 de los cuales constituyen
el péptido asociado (con la GnRH), que Recientemente se ha descubierto un
tiene una acción inhibidora de prolactina ligando que estimula la secreción de
mientras que el decapèptido liberador de hormona del crecimiento a través de un
FSH y LH lo es también de la prolactina. receptor huérfano, no del receptor usual de
Otros 23 aminoácidos iniciales sirven de la GHRH hipotalámica. Esta molécular se
señal, dentro de los cuales 3 (Gli-Lis-Arg) produce en el estómago y se ha
son necesarios para el procesamiento de la denominado Ghrelina; su hallazgo muestra
molécula. Esta es de vida corta (alrededor nuevos caminos en los mecanismos de
de tres minutos) y es muy baja su secreción de hormona del crecimiento.
concentración en la circulación general; se
modula su liberación por estímulos nor- Somatostatina. Es un polipéptido de 14
adrenèrgicos y se inhibe por aminoácidos, sintetizado por Guillemin. El
retroalimentación de las gonadotrofinas, origen de las neuronas productoras está
33
Alfredo Jácome Roca
entre los núcleos peri y paraventricular, y fluctúa en un estrecho margen entre 280 y
su acción es inhibitoria potente sobre la 296 mmol/Kg ) La vasopresina es un nona
producción de hormona del crecimiento y péptido de 1084 daltons, que posee un anillo
algo sobre la TSH. Además se segrega en formado por cinco aminoácidos cerrados por
otros tejidos (aparato digestivo, páncreas – puentes disulfìdicos de dos cisteìnas (que
donde inhibe insulina y glucagòn-, gastrina, tienen el papel antidiurético), y una cola de
pepsina y el jugo gástrico en general, por tres aminoácidos que en unos casos es
lo que el preparado sintético (u ocreòtido) arginina o AVP (en la mayoría de los
se indica en diferentes patologías, como el mamíferos) y otros lisina. La diuresis es
gastrinoma. máxima cuando la concentración de AVP es
de < 1 pmol/L y mínima, con 5 pmol/L,
Dopamina. cuando se empiezan a estimular los
osmorreceptores de la sed.
34
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Regulación renal del metabolismo los estímulos visuales. Los fotorreceptores
hidroelectrolìtico. El 60% del peso corporal está
constituido por agua y este contenido se mantiene
estable a pesar de la variabilidad en la ingesta de
líquidos o en su pérdida. El filtrado glomerular es
isotónico con respecto al plasma; su volumen es de 180
litros en 24 horas, En el tùbulo contorneado proximal se
reabsorbe el 85% del sodio por acción de la
correspondiente bomba –es decir, es un proceso activo-
de la retina la excitan por medio de ramas
y el agua se arrastra pues la membrana del nefròn nerviosas que se dividen en el quiasma
proximal es permeable al agua. Cuando el contenido óptico, formando el tracto óptico accesorio
baja por el asa de Henle a la medula renal –que es inferior. La melatonina es un derivado
hipertónica- la difusión de líquidos lo vuelve hipertónico
pero cuando asciende y sale de la medula, por el
indòlico que se deriva de la serotonina
mecanismo de contracorriente el sodio vuelve a salir (ambas aminas provenientes del triptófano)
(esta vez no acompañado de agua), manteniendo por procesos sucesivos de acetilaciòn y
hipertónica la medula renal. En el tùbulo contorneado metilaciòn (por acciones de las enzimas N-
distal se logra la reabsorción del otro 15% del sodio,
por acción de la aldosterona, que intercambia sodio por acetilasa y hidroxi-indol-metiltransferasa),
potasio (e hidrógeno). Allí y en el canal colector la que sufre cambios con la luz. A pesar de que
membrana se hace permeable al agua por acción de la la serotonina se libera a un ritmo constante,
vasopresina (formación de microporos) y el agua sale, se libera más durante la oscuridad,
arrastrada por el sodio. Al final la orina es isotónica, y
su volumen diario está alrededor del litro y medio. activando a su vez las enzimas mencionadas
que la degradarán, las que son activadas a
travès de receptores nor-adrenèrgicos, por
Ocitocina. Es una hormona peptìdica de
medio de la adenilciclasa y el AMPc; de esta
nueve aminoácidos, también llamada
manera la melatonina se producirá de
―hormona eyecto-láctea‖, similar a la
acuerdo a un ritmo circadiano, que permite
vasopresina, que después de un corto
niveles bajos mientras haya luz del día, o
tiempo en la circulación es –al igual que
altos durante la noche; la liberación pre-
esta- se metaboliza en el hígado. Una vez
sináptica de norepinefrina está disminuida
que la mama está preparada por la acción
por acción de la luz. Existen dos receptores -
de los estrógenos, progesterona y prolactina,
de membrana, acoplados a proteínas G- de
la ocitocina estimula las miofibrillas del
melatonina en los mamíferos (Mel 1A y Mel
pezón y hace sacar la leche, lo que facilita la
1B), expresados diferencialmente en
lactancia. La ocitocina se libera por succión
diversos tejidos, posiblemente con
mamaria (lo que estimula también la
diferentes efectos biológicos. Hay mayor
prolactina) y por la vía colinèrgica. En
densidad de estos receptores en el núcleo
cuanto a la acción sobre el útero grávido,
supraquiasmàtico del hipotálamo, en la
este se vuelve sensible a la ocitocina cuando
adenohipòfisis tuberal y en la retina. La
el embarazo llega a término, y de
melatonina inhibe la GnRH, y por tanto la LH
desencadenan las contracciones rítmicas del
y la FSH; la pineal de mamíferos como
trabajo de parto; su acción sobre el cerebro
caballos y ovejas, o en roedores, es capaz
facilita la conducta maternal de la lactancia,
de medir la duración del día (más largo en el
aunque estas dos últimas acciones son –más
verano, más corto en el invierno), lo que se
que esenciales- facilitadoras. En los hombres
llama el ―fotoperiodo‖; de acuerdo a esto, la
parece que facilita el transporte espermático
pineal regula la secreción de melatonina,
en el sistema reproductor
aumentada en la noche. De esta manera
estos animales reconocen que clase de
masculino. La producción y acciones de la estación está presente, pues en la estación
ocitocina son moduladas por los esteroides (que para determinado animal es la
sexuales. reproductiva) las gonadas se rejuvenecen, y
en la estación no reproductiva, las gonadas
Melatonina. La luz produce en la pineal un permanecen inactivas. Una oveja se
cambio adaptativo; su contenido de reproduce una vez al año, pero merced a la
serotonina es alto durante el día y bajo en la melatonina, puede tener dos embarazos al
noche, ocurriendo lo contrario con la año.
concentración de nor-epinefrina. La pineal
de los mamíferos responde indirectamente a
35
Alfredo Jácome Roca
A pesar del interés que ha generado la opioides endógenos, por efectos que
melatonina en el tratamiento del insomnio, recuerdan los de la morfina. Son analgésicos
esta hormona no es un regulador del patrón naturales que además tienen acciones sobre
normal de sueño, aunque si tiene algún la conducta, funciones neurotransmisoras y
efecto. En los viejos con insomnio, su neuromoduladoras. Estos ligandos
secreción es menor que en los viejos que no interactúan con cinco diferentes tipos de
lo padecen, por lo que cabría la melatonina receptores que se denominan con letras del
como tratamiento, aunque su efecto es alfabeto griego. Los receptores mu (que se
modesto. En las personas que hacen turnos encuentran en el tálamo medio y el tallo
nocturnos, la melatonina no ha resultado cerebral) son responsables de acciones
muy efectiva para que puedan dormir de día. analgésicas y euforizantes; los kappa tienen
En los viajeros que sufren del ―jet lag‖, la que ver con analgesia espinal, los sigma se
administración de melatonina hacia el concentran en la amígdala y el hipocampo –
momento cuando oscurecerá en el sitio de sistema límbico- y son responsables de
llegada, puede aliviar los síntomas. En dosis alucinaciones, sensaciones de malestar y de
altas, la melatonina disminuye la actividad ansiedad cuando se fijan a ellos los opioides;
motora, induce cansancio e hipotermia, lo los delta tienen alguna relación con la
que facilitaría el sueño. En animales analgesia. Las encefalinas guardan relación
inferiores, la distribución del pigmento con la adicción a la morfina y en general los
melànico se altera por la administración de opioides endógenos mantienen la conducta
pineal del ganado, aclarándose el color de su alimentaria, la moderación en el beber y en
piel o volviéndose casi transparentes, este la supresión de la tos. Los opioides, sus
efecto no se observa en mamíferos o en los receptores y sus péptidos relacionados –
pájaros. agonistas y antagonistas- juegan también un
papel el estrés y en el status social,
En los animales, las feromonas sirven como tolerancia y dependencia a drogas,
atractivo sexual, pero también como aprendizaje y memoria, compulsiones a
elementos de alarma, de agregación y comida y bebida, drogadicciones y
dispersión. Durante el apareamiento, los alcoholismo, actividad sexual, enfermedad
diferentes animales liberan dichos químicos mental y estado de ánimo, etc. En los atletas
para identificarse y comenzar el proceso generan la euforia del ejercicio.
reproductivo. La primera feromona fue
identificada en la levadura del gusano de Funciones no hormonales del
seda. La feromona es reconocida por los Hipotálamo
receptores químicos del órgano vómero-nasal
y el bulbo olfatorio en la nariz, de donde se
Numerosas y complejas funciones no
envían mensajes al hipotálamo. En humanos,
hormonales se llevan a cabo en el
se ha logrado acelerar o lentificar los ciclos
hipotálamo, entre ellas la regulación del
menstruales femeninos al exponer a estas
apetito y de la saciedad (y por lo tanto del
mujeres al olor del sudor de otras mujeres.
peso corporal), de la temperatura (pues
Las feromonas humanas son la androsterona
tiene neuronas sensibles al calor y el frío), el
en el hombre y el androstenol en la mujer. El
sueño y el sistema nervioso autónomo
cerebro procesa inconscientemente el
simpático y para simpático. Diversos
mensaje de estos dos químicos y causa
pèptidos, neurotransmisores y citoquinas
cambios fisiológicos y conductuales. Como la
intervienen en la regulación de estos
agudeza olfatoria declina con el
procesos fisiológicos, al tiempo que lesiones
envejecimiento, esta podría ser una razón
hipotalàmicas experimentales o patológicas
para la menor actividad sexual en los
pueden inducir cambios en todas estas
ancianos, que perderían su capacidad para
funciones. Los cambios en la osmolaridad –
detectar feromonas. Esta pérdida olfatoria sin
manifestados por sed- también inducen su
embargo no es igual en hombres que en
control hipotalàmico a travès de la hormona
mujeres, o en diferentes regiones geográficas.
antidiurética.
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
La diabetes insípida (DI) o enfermedad con grandes que precozmente se calcifica, y que está enclavada en
volúmenes urinarios, donde no se produce el centro del cerebro aparentemente sin ningún
deshidratación mientras el mecanismo de la sed se propósito. Su vinculación con la endocrinología tiene
mantenga intacto, es idiopàtica en una tercera parte de relación con la aparición de pubertad precoz en algunos
los casos, debida a trauma o lesión intracraneana casos de pinealoma y la producción de melatonina.
(transitoria) en otra tercera parte, mientras que los
casos restantes son nefrogènicos, donde existe
resistencia a la hormona antidiurética. Una de las RESUMEN
causas de hiponatremia crónica es el llamado “síndrome
de secreción inapropiada de ADH”, en donde la orina es
hipertónica. El hipotálamo es una estación de regulación
central que recibe e integra diferentes
La destrucción de la pineal por intervención quirúrgica o estímulos para dirigirlos a la hipófisis, cuya
por tumor produce deficiencia de la LH y pubertad
precoz. Si a las mujeres con ciclos anovulatorios u
función regula merced a una serie de
oligomenorrea se les hace dormir con la luz encendida, hormonas liberadoras e inhibidoras. El dolor,
su trastorno tiende a corregirse. Los tumores pineales la luz, el sonido, el olor, la temperatura, los
son primarios o metastáticos, que se diagnostica en
personas prepùberes en un 10 a 15%, en quienes sólo pensamientos, emociones como miedo o rabia,
en un tercio se ve la pubertad precoz. Algunos dicen y el equilibrio hidro-electrolítico influencian
que la producción de este trastorno endocrino en
pinealomas es debida a la compresión que ejercen
la función hipofisiaria a través de las fibras
sobre el hipotálamo. Otros síntomas que aparecen son aferentes procedentes del tálamo, sistema
somnolencia, hiperfagia, diabetes insípida, obesidad y límbico –amígdala, hipocampo- bulbo
trastornos emocionales. Estos tumores a veces
producen síntomas de hipertensión endocraneana e olfatorio, habénula, retina y neo-corteza. Las
hidrocéfalo. En los pinealomas es clásico observar el hormonas hipotalámicas controlan –a través
síndrome de Parinaud, en el cual el paciente es incapaz
de mirar hacia arriba por esfuerzo voluntario. Hay de la hipófisis- las funciones tiroidea,
además anormalidades pupilares, de la acomodación, adrenocortical, gonadal, crecimiento,
retracción de párpados y nistagmo opto cinético.
lactancia y equilibrio hidro-electrolítico. El
Terapéutica
hipotálamo y la neurohipófisis forman una
unidad estructural, ya que sus dos
En las dos primeras clases de DI, el manejo es con neurohormonas nonapéptidas se sintetizan en
vasopresina; para el manejo crónico en la idiopàtica se la primera estructura y se depositan en la
usaba la solución oleosa, y ahora la que se administra
por vía nasal; para el manejo agudo en casos segunda, para liberarse en respuesta a los
neurológicos, o en neurocirugía, se usa la solución correspondientes estímulos. La vasopresina u
acuosa para evitar la hiponatremia dilucional. En la
variedad nefrogènica, la idea es causar una baja
hormona antidiurética (ADH) actúa sobre el
relativa de sodio por medio de dieta hiposòdica y túbulo renal –contorneado distal-
administración de diuréticos tiazìdicos, lo que logran conservando el agua y regulando la
disminuir la poliuria en un 50%, haciéndola más
tolerable. osmolaridad de los líquidos corporales –en
asocio al mecanismo de la sed- como
El tratamiento de los pinealomas es quirúrgico. Como respuesta a la hipovolemia y deshidratación.
fisiológicamente la melatonina se produce durante la
oscuridad, esta hormona se usa para el tratamiento del
La ocitocina es básicamente una hormona
insomnio. eyeco-láctea que tiene una fuerte acción
constrictora uterina, por lo que se ultiliza
Historia como inductora del parto.La pineal segrega
melatonina, una hormona relacionada con la
El sistema porta hipotálamo-hipofisiario fue descubierto
en una morgue de Bucarest, cuando en 1927 el oscuridad y el sueño, siendo considerada un
patólogo Rainer observó el plexo vascular que rodeaba tercer ojo en los animales inferiores.
el tallo y vio cómo este era especialmente prominente
en personas que habían muerto súbita y violentamente;
le sugirió entonces a estudiante Popa que continuara Referencias seleccionadas
investigando, lo que él hizo removiendo el hipotálamo y
la hipófisis en bloque. Wisloki encontró un sistema
parecido en animales inferiores y Harris hizo estudios Van der Lely AJ, et al. Biological, physiological,
novedosos que le dieron impulso a la pathophysiological and pharmacological aspects of
neuroendocrinología. La pineal ha sido por siglos una Ghrelin. Endocr Rev 2004 25: 426-457.
glándula misteriosa, ya que aunque se le han asignado
muchas funciones posibles (Aristóteles la consideraba el
asiento del alma), realmente es una pequeña estructura
37
Alfredo Jácome Roca
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Capítulo 4
TIROIDES
Este órgano endocrino produce las hormonas que intervienen en la regulación del
tiroideas tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) crecimiento y desarrollo, en el metabolismo
38
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
celular y en la producción de calor o mecanismo resulta más importante pero un
termogénesis. aumento de la TRH (que viaja por el sistema
porta venoso del tallo hipofisiario) estimula
Anatomía e Histología la producción, tanto de la TSH como de la
Prolactina. La TSH se fija a receptores
La glándula tiroides es uno de los órganos endocrinos localizados en las células epiteliales tiroideas,
más grandes, pues tiene un peso promedio de 20 de esta manera favoreciendo la síntesis de la
gramos. Se encuentra localizada en la parte anterior e bomba de sodio o transportadora de yoduro,
inferior del cuello, sobre los aspectos anteriores y
laterales de la tráquea. Tiene forma de mariposa, la peroxidasa tiroidea y la tiroglobulina; el
aunque los antiguos le veían forma de escudo o aumento de la endocitosis epitelial tiroidea
―tiroides‖, en griego. Consta de un lóbulo derecho, un por la tirotropina también aumenta la
poco más grande, y otro izquierdo, unidos entre sí por liberación de hormona tiroidea en la
un istmo; en ocasiones puede observarse un lóbulo
piramidal que sale de dicho istmo y es un resto del circulación.
canal tirogloso. Este se desarrolla a partir de la base de
la lengua, en el foramen cecum y se forma hacia la 5ª. Metabolismo extratiroideo del yodo.
o 6ª. semana del desarrollo embrionario. Las
estructuras cercanas a la glándula tiroides son el nervio
La formación de hormonas tiroideas depende de un
recurrente laríngeo y las cuatro glándulas paratiroides,
suministro adecuado de yodo; aunque hay
que deben ser identificadas por el cirujano durante la
mecanismos que garantizan la extracción máxima de
tiroidectomía.
yodo de la sangre para efectos de la tiroxinogènesis,
en caso de deficiencias de yodo de larga data, estos
Histológicamente la tiroides está formada por acinis pueden fallar.
glandulares o folículos, los cuales serán irrigados por
una red capilar muy rica; la pared del folículo está
El balance de yodo es mantenido por la ingesta de
compuesta por una sola hilera de células epiteliales
este halògeno, el cuàl viene en los alimentos y el
cuboidales, las cuales reposan sobre una membrana
agua, pero especialmente en la sal yodada; otra
basal compuesta por mucopolisacáridos; el interior del
fuente es la administración de medicamentos o
folículo está lleno de un líquido claro y proteinàceo,
medios de contraste yodados. En países como los
llamado coloide acinar, el cual constituye la mayor
Estados Unidos, la dieta corriente contiene unos 500
parte de la masa tiroidea. El coloide contiene
microgramos diarios, mientras que en Japón, esta
tiroglobulina, una proteína grande que pesa
cantidad es más alta y en otras regiones más baja.
aproximadamente 650.000 MW, la cuál sirve de
transporte y bodega de las hormonas tiroideas durante
su síntesis y al final de esta; la tiroglobulina es TSH- La distribución de yodo en el organismo varía de
dependiente. Entre 20 y 40 de estos folículos forman un acuerdo con el espacio o tejido en que se encuentra.
lobulillo, que está irrigado por sangre arterial y Así, después de la transformación del elemento yodo
separado de los demás lobulillos por tejido conectivo. en el Ion yoduro, en el intestino delgado se produce
Entre los folículos se encuentran importantes células su absorción (unos 500 mcg diarios); la mitad pasa al
endocrinas pertenecientes al sistema APUD, líquido extracelular. Hay una remoción constante del
denominadas células C o parafoliculares, que producen yoduro plasmático, que ingresa o reingresa al tiroides
calcitonina, una hormona calciorreguladora. La en un 20% (diariamente capta 120 y devuelve 60
irrigación de la tiroides está hecha por las arterias mcg, el cual se origina de la dehalogenaciòn de las
tiroideas superior e inferior; es excepcionalmente bien tirosinas). Un 77% se elimina por la orina (un
vascularizada, teniendo un flujo sanguíneo que varia promedio de 488 mcg diarios) -aunque una buena
entre 4 y 6 ml por gramo de tejido tiroideo y por cantidad se reabsorbe pasivamente por los túbulos
minuto, el cual es casi el doble del flujo renal. Esto renales- y un 3% (12 mcg) por las heces. El total de
tiene importancia fisiológica en lo que respecta a la hormona tiroidea en sangre (particularmente tiroxina),
capacidad para concentrar yodo (Figura 1). contiene 600 mcg de yodo. 8 mg del halógeno se
encuentran en la glándula, el sitio de mayor
concentración. Esta es misma cantidad se encuentra
en una gota de solución de Lugol, mientras que otra
de solución saturada de yoduro potásico contiene 50
mg.
39
Alfredo Jácome Roca
1. Atrapamiento del yodo. Trasporte energía del gradiente electroquímico que
activo del Ion yoduro dentro de la sodio a través de la membrana, ya que una
tiroides. concentración baja intracelular se logra
2. Organificaciòn. El yoduro se oxida a merced a la bomba de sodio. Cuando hay
yodo y se produce una yodinación defectos congénitos de organificaciòn (que
de los residuos tirosílicos dentro de llevan a un hipotiroidismo), la
la molécula de tiroglobulina, para administración de iones monovalentes tipo
dar lugar a las yodotirosinas (MIT y perclorato o tiocianato llevan a un
DIT), que no tienen acción desplazamiento del yodo hacia el exterior
hormonal. de la glándula.
3. Acoplamiento de las yodotirosinas,
para formar las hormonas tiroideas Oxidación del yodo y su organificación.-
triyodotironina (T3) y tiroxina Durante la oxidación, el yoduro pasa a
(tetrayodotironina o T4).Dentro del yodo por acción de una peroxidasa, y luego
coloide acinar, estas hormonas se por acción de esta misma enzima, usando
encuentran ligadas a la tiroglobulina el aminoácido tirosina y agua oxigenada
por enlaces peptídicos. proveniente de la fosforilación oxidativa
4. Proteòlisis de la tiroglobulina y mitocondrial, se organifica, formando las
liberación o paso a la sangre de las yodotirosinas inactivas 3-monoyodotirosina
hormonas tiroideas. (MIT) y 3,5 diyodotirosina (DIT), las cuales
se incorporan a la proteína soluble
Atrapamiento de yodo.- La entrada de tiroglobulina y se depositan como coloide
yodo al tiroides es un proceso activo en el en la luz del folículo. Estas reacciones son
que interviene la hormona tirotropa (TSH), facilitadas por la TSH e inhibidas por las
y que requiere la hidrólisis de ATP. La drogas antitiroideas propil-tiouracilo y
concentración de yodo en la glándula es metimazol.
unas 20 a 40 veces mayor que en el
plasma, lo que se denomina gradiente Acoplamiento.- Por medio de la peroxidasa
tiroides- suero. Una rápida oxidación del de la tiroides, con la pérdida de la cadena
yodo o su devolución al plasma sucede de lateral de alanina en una de las moléculas
inmediato, yodo inorgánico que en este de tirosina yodada y por la unión del anillo
momento constituye menos del 1% del fenòlico yodado a otra molécula de
total que hay en la tiroides. Es un ―pool‖ de yodotirosina por un puente de éter, se
yodo fácilmente intercambiable, ante la acoplan DIT + MIT para formar
administración de gran cantidad de yodo al triyodotironina o T3 o DIT + DIT, para
organismo. Un segundo ―pool‖ de yodo formar tiroxina o T4.
inorgánico no intercambiable está
constituido por el proveniente de la Las hormonas tiroideas se depositan
deyodinaciòn de las yodotironinas. Ante el dentro del folículo y se liberan de acuerdo
estímulo de la glándula con TSH o la a las necesidades.
administración de una dieta baja en yodo,
o si se bloquean con drogas los pasos Proteòlisis y liberación.- Por acción de la
posteriores de la tiroxinogènesis, se TSH, la tiroglobulina es sometida a un
ensancha notablemente el ―pool‖ de yodo efecto proteolìtico que consiste en lo
fácilmente intercambiable, por lo que el siguiente: las células epiteliales tiroideas
gradiente tiroides- plasma puede llegar a ingieren coloide acinar por endocitosis,
pasar de varios cientos. Una proteína coloide que contiene tiroglobulina y T4 y T3;
integral de membrana, situada en la los endosomas –una vez llenos de coloide-
membrana basolateral de las células se fusionan con lisosomas –que contienen
epiteliales tiroideas se encarga de enzimas hidrolìticas que digieren la
transportar activamente sodio dentro de la tiroglobulina- y de esta manera las
célula, trasportando activamente el yodo hormonas tiroideas son segregadas a la
en forma secundaria. Este transportador de sangre al pasar a través de la membrana
sodio-yodo se conoce en inglés con el citoplásmica de la célula tiroidea. Los
nombre de ―symporter‖, derivando la yoduros bloquean esta liberación. El 90%
40
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
de la hormona liberada es T4 y 10%, T3. El determinación genética, lo que produce un
90% de la T3 circulante se produce por la aumento de la tiroxina total, más no de la
deyodinación periférica (hígado y fracción libre. La disminución de la fijación
riñón) de T4 (que da también lugar a una de T4 por la TBG se da con el uso de
hormona metabòlicamente inactiva andrógenos o esteroides anabólicos (que a
llamada T3 reversa), y el restante 10% se veces utilizan indebidamente los atletas),
libera directamente de la tiroides (Figura). dosis altas de glucocorticoides, en el
síndrome nefròtico o en las hepatopatìas
crónicas tipo cirrosis (por pérdida o
formación disminuida de proteínas), en
enfermedades sistémicas severas no
tiroideas, acromegalia activa,
determinación genética o uso de ciertas
drogas como el difenilhidantoinato sòdico o
el Tegretol. La acción es mediada por
múltiples isoformas del receptor hormonal
tiroideo, que son expresadas de manera
diferente en varios tejidos y etapas de la
vida. Son codificados por dos genes
Figura. Molécula de Tiroxina. distintos (alfa y beta) y pertenecen a una
superfamilia de receptores nucleares, que
Transporte, degradación e interacción también incluye receptores para otras
con receptores hormonas lipofìlicas pequeñas. Estos
receptores funcionan al ligarse a
secuencias que responden a las hormonas
Más del 99% de la hormona tiroidea es
tiroideas, localizadas en promotores de los
transportada por medio de unas proteínas,
genes blanco y regulando su trascripción.
a las que se hallan firmemente unidas.
Los receptores a menudo forman
Estas tres proteínas son la TBG o
heterodìmeros con los receptores de
―globulina fijadora del tiroides, la TTR o
retinoide X y su función es modulada por
transtiretina, antiguamente llamada TBPA
sus regiones amino-terminales. El receptor
o ―pre-albúmina fijadora‖ y finalmente está
reprime la trascripción cuando no está
la albúmina. En condiciones normales, un
ligado a la hormona tiroidea, mientras que
75% de la T4 está ligada a la TBG, 10-15%
al ligarse se cambia su conformación
a la TTR y 5-15% a la albúmina. Cuando
ocasionando la interacción de otros co-
está ligada la T4, no es activa, pero se
reguladores. Como sabemos la tiroxina se
encuentra como una depósito que puede
transforma en triyodotironina por acción de
durar entre 2 y 3 meses, con una vida
deyodinasas a nivel celular, que hacen que
media de 6.7 días en los adultos. La TBG
esta última hormona sea la que interactúe
es la más importante de las proteínas
con el receptor, excepto en el caso de la
transportadoras; producida en el hígado
isoforma alfa-2.
bajo la influencia de los estrógenos,
mantiene una relación constante de T4
ligada a T4 libre, no obstante que hay
situaciones que aumentan o disminuyen
bien su concentración o su capacidad de
fijación. Los aumentos en la TBG pueden
observarse durante el embarazo, la terapia Figura, Adaptado de GA Brent, N Eng J Med 1994)
de suplencia estrogénica y la
anticoncepción hormonal, en la hepatitis
infecciosa, en la cirrosis biliar o por
41
Alfredo Jácome Roca
42
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Efectos sobre el crecimiento y desarrollo. · Adenil-ciclasa
Estimula en mamíferos la síntesis de · Protreínas fijadoras del nucleótido
hormona del crecimiento (al igual que la guanina
del cortisol), y posiblemente la producción · Intercambiador de Na+/Ca2+
hepática de IGF-1. Con estas dos · ATPase dependiente de Na+/K+
hormonas hace sinergia periféricamente, · Canales de potasio dependientes de
ya que puede aumentar el número de sus voltaje
receptores. La deficiencia tiroidea en · Hay otras acciones no nucleares a nivel
cretinos conduce a enanismo. En cuanto al de membrana
desarrollo, es claro que es necesario para
el sistema nervioso, pues induce la La contracción sistólica y la relajación
maduración de los axones, la formación de diastólica de la liberación y re-captación de
mielina, el crecimiento de las dendritas, y calcio por el retículo endoplásmico. Este
hace que la diferenciación de los transporte activo es regulado por el
oligodendrocitos se haga en el momento fosfolamban, que a su vez modificado por la
correcto. Los pulmones y el esqueleto fosforilación; los cambios en las cantidades
también son influidos en su desarrollo; relativas de las proteínas mencionadas y la
además juega un papel permisivo en la fosforilación del fosfolamban son
maduración sexual de mamíferos y en su los responsables de la disfunción diastólica
reproducción; la T3 estimula la producción de la falla cardiaca y de la enfermedad
hepática de la globulina fijadora de los tiroidea. Los efectos transcripcionales y no-
esteroides sexuales o SHBG. En animales transcripcionales de la hormona tiroidea
inferiores interviene en la descamación y pueden actuar de manera conjunta para
en el cambio de plumas. La disfunción modular la función miocárdica y vascular en
tiroidea se asocia con trastornos situaciones fisiológicas y patológicas.
menstruales e infertilidad, y la agilidad
mental también cambia en los No está claro si los cambios en la función
distiroidismos. cardiaca asociados a disfunción tiroidea se
deben principalmente a alteración en la
Efectos sobre el aparato cardiovascular. contractibilidad del miocardio y a
Aumentan la frecuencia cardiaca, su modificaciones en la carga. El aparato
contractibilidad y el gasto cardiaco; cardiovascular responde a cambios mínimos
promueven la vasodilatación y la hiperemia. –pero persistentes- en la hormona tiroidea
Todo esto aumenta el flujo plasmático circulante, los que ocurren en personas
renal, la filtración glomerular, aumenta la disfunción tiroidea subclínica. En el caso del
reabsorción de solutos como la glucosa y hipertiroidismo subclínico, se observa un
aminoácidos, al tiempo que produce aumento de la frecuencia cardiaca, arritmias
aumento en el tamaño del riñón. auriculares, aumento en la masa ventricular
izquierda, relajación ventricular alterada,
Contrario a lo asumido anteriormente, capacidad reducida para el ejercicio y
aunque en hipertiroidismo hay un efecto aumento en el riego de
inotrópico positivo, el resultado neto es mortalidad cardiovascular. El hipotiroidismo
que no hay un aumento en la sensibilidad subclínico se asocia con disfunción diastólica
del miocito al estímulo adrenérgico, a – y una sutil disfunción sistólica- del
pesar de que es clínicamente similar a un ventrículo izquierdo, un riesgo aumentado
estado hiperadrenérgico; los niveles de de aterosclerosis e infarto del miocardio. Es
catecolaminas en hipertiroidismo son necesario tratar estas entidades, bien con el
normales o bajos. La transcripción de los reajuste de la dosis de suplencia tiroidea o
siguientes genes está regulada por el por beta-bloqueo, ya que todas las
complejo receptor nuclear-T3: alteraciones
43
Alfredo Jácome Roca
que van a ser sometidos a cirugía cardiaca
pueden tener un metabolismo periférico de
la hormona tiroidea alterado que puede
contribuir a la disfunción cardiaca y que la
administración de suplencia tiroidea –o del
análogo ácido 3,5 –diyodo-tiro-propiónico-
pueda ser benéfica.
44
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Trastorno autoinmune que hace que los anticuerpos crecimiento y desarrollo normales. Estas
interactúen con los receptores de TSH, pero que al no
reproducir sus efectos, genera un bloqueo. La glándula aminas son las únicas hormonas de
se atrofia entonces. 2) Trastorno autoinmune en el que naturaleza proteica que tiene un halógeno
la invasión crónica de linfocitos produce bloqueo parcial
de la tiroxinogènesis, generando además bocio, como
incorporado, el yodo. En el feto ya se
se observa en la tiroiditis crónica de Hashimoto.3) producen hacia la semana doce, por estímulo
Hipotiroidismo post-ablativo (por dosis altas de yodo
radiactivo o por tiroidectomía). 4) Deficiencias
de la TSH fetal, para estimular la maduración
congénitas enzimàticas, que bloquean la formación de del sistema nervioso y el esqueleto.
hormonas tiroideas. Pueden además haber procesos
inflamatorios agudos o subagudos (como en la tiroiditis Referencias seleccionadas
de De Quervain), o procesos malignos de tipo
carcinoma papilar, folicular, anaplàsico o medular, entre
los más frecuentes. Braverman LE, Utiger RD. Werner and Ingbar’s The Thyroid. A
fundamental and Clinical Text. 7th Edition. Lippincott-Raven,
Philadelphia. 1996. Pp. 25-161.
Terapéutica
Brent GA. The molecular basis of thyroid hormone action. N Eng J
Los síntomas del hipertiroidismo se pueden controlar Med 1994. 331: 847-853. Brent GA. Thyroid hormone action, down
con betabloqueadores, pero el tratamiento definitivo se novel paths. Am J Physiol 1999. 276: C-1012.
logra con ablación por medio del yodo radiactivo, la
cirugía o un control (que puede ser transitorio, pero a De Groot LJ, Larsen PR, Henneman G. The thyroid and its diseases.
veces es definitivo) con las drogas antiotiroideas 6th Edition. Churchill Livingstone. New York, 1996.Pp. 491-517.
metimazol o propiltiouracilo. El hipotiroidismo se trata
con terapia de suplencia a base de tiroxina; los nódulos
tiroideos se pueden manejar con terapia supresiva. Kogui T, Herhman JN et al. Differential regulation of the human
sodium/iodide symporter gene promoter in papillary thyroid
carcinoma cell lines and normal thyroid cells. Endocrinology 2001.
Nota histórica. La glándula tiroides es mencionada 142: 3369-3379.
desde tiempos de Galeno, y aún antes. El griego le
asignaba un papel como lubricante de la laringe, Lazar MA. Thyroid hormone receptors, multiple forms, multiple
aunque el nombre viene de “thyreos” que significa possibilities. Endocr Rev 1993.14. 184-193.
escudo (protector). Morgagni describió las vesículas,
Lalouette describió la pirámide, Baumann descubrió la Surks MI, Sievert R. Drugs and thyroid function. N Eng J Med 1995.
presencia de yodo. Kendall encontró la tiroxina y 333: 1688-1694.
Harrington la sintetizó. El estudio del bocio tiene
también importancia histórica, pero el del
hipertiroidismo ha generado epónimos: Graves Stanley BA. Thyroid hormone (lecture on physiology).
describió tres pacientes con bocio y palpitaciones, www.hmc.psu.edu/core/stanley/4thyroid.pdf
Basedow publicó cuatro más a los que le añadió el
exoftalmos, Plummer encontró que había dos clases de Zhang J, Lazar MA. The mechanism of action of thyroid hormones.
bocios tóxicos, uno de ellos multinodular. Platter habló Annu Rev Physiol 2000. 62: 439-466.
del cretinismo y Gull informó de casos de
hiportiroidismo en el adulto. Hashimoto describió una Walsh JP et al. Combined Thyroxine/Liothyronine Treatment Does
clase de tiroiditis crónica. Not Improve Well-Being, Quality of Life, or Cognitive Function
Compared to Thyroxine Alone: A Randomized Controlled Trial in
Patients with Primary Hypothyroidism J Clin Endocrinol Metab 2003
RESUMEN 88: 4543-4550.
La formación y liberación de las dos Monzani, F et al. Effect of Levothyroxine Replacement on Lipid
Profile and Intima-Media Thickness in Subclinical Hypothyroidism: A
hormonas tiroideas –levotiroxina o T4 y Double-Blind, Placebo- Controlled Study J Clin Endocrinol Metab
triyodotironina o T3- se encuentran reguladas 2004 89: 2099-2106.
a través de servo-regulación negativa por la
Tang HY et al. Thyroid Hormone Causes Mitogen-Activated Protein
TRH y la TSH. Circulan ligadas a proteínas Kinase-Dependent Phosphorylation of the Nuclear Estrogen
transportadoras pero una pequeñísima Receptor Endocrinology 2004 145: 3265-3272.
fracción libre es la que tiene acción biológica,
directamente a través de la T3 o por la Shih CH et al.Thyroid Hormone Receptor-Dependent Transcriptional
Regulation of Fibrinogen and Coagulation
metabolización periférica de la tiroxina a T3. Proteins Endocrinology 2004 145: 2804-2814.
Las hormonas tiroideas regulan el
metabolismo –consumo de oxígeno- y la Fazio S et al. Effects of Thyroid Hormone on the Cardiovascular
System Recent Prog Horm Res 2004 59: 31-50.
termogénesis, y son necesarias para el
Capítulo 5
45
Alfredo Jácome Roca
ISLOTES PANCREÁTICOS
46
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Se calcula que el páncreas produce La secreción insulínica es bifásica. Cuando se
diariamente logra experimentalmente durante una hora
unas cincuenta un incremento de dos a tres veces los
unidades de niveles basales de ayuno en una persona
insulina, cuyo (80 a 90 mg/dl), los niveles de insulina
principal aumentan marcadamente, debido a la
estímulo liberación de insulina ya formada y
secretor es la almacenada. Después comienza un segundo
glucosa. pico de insulinemia, que corresponde a
Cuando este nueva hormona sintetizada que se va
carbohidrato liberando de inmediato, lo que indica que la
se administra hiperglicemia post-prandial no sólo estimula
endovenosame la liberación de insulina almacenada sino
nte, los niveles también la trascripción nuclear del gen
insulínicos insulínico y la traducción de su ARN
suben mensajero. Otros factores que regulan la
rápidamente secreción insulínica –aunque algunos de
en sangre pero ellos son poco activos- se pueden ver en la
no llegan a ser tabla 1.
tan altos como
cuando la glucosa se administra por vía Transporte, receptor y degradación. La
yeyunal a través de un catéter; esto es insulina circula como un polímero compuesto
debido a las hormonas intestinales o por tres monómeros de 6000 dalton de peso
incretinas, el péptido insulinotrópico cada uno. La vida media es corta (entre diez
dependiente de glucosa, también minutos y tres horas); liberada del páncreas,
denominado péptido inhibitorio gástrico o va a la vena porta, llega al hígado donde un
―enterogastrona‖ originalmente (GIP) y el 50% se retiene y en su mayoría es
péptido glucagón-símil 1 (GLP- degradada allí. El receptor insulínico se
1), secretagogos que estimulan la encuentra en la membrana citoplasmática y
producción de insulina. Durante el ayuno, la está compuesto por cuatro sub-unidades –
insulinemia esta por debajo de lo normal dos alfa y dos, beta- unidas por puentes
pero después de la ingestión de alimentos disulfídicos. Las alfa alojan los dominios
sus niveles se elevan por encima de lo fijadores de insulina y son extra-celulares
normal. mientras las beta penetran en la célula. Este
receptor es una tirosino-kinasa, pues
La principal sustancia que estimula la transporta fosfato del ATP a residuos
secreción de insulina es la glucosa. Las tirosínicos en las proteínas intracelulares
etapas involucradas en este proceso son las blanco. Por acción de la insulina hay auto-
siguientes. fosforilación de las sub-unidades alfa, se
activa el receptor y se producen más
Un transportador de glucosa –por fosforilaciones intracelulares. Una serie de
difusión facilitadora- introduce el sustratos fosforilantes intracelulares como el
monosacárido a la beta célula. IRS-1 sirven como centro de reclutamiento y
Al aumentar la concentración de activación de enzimas que median varios de
glucosa dentro de la célula beta, la los efectos insulínicos, procesos conocidos
membrana se despolariza e ingresa como señales de transducción insulínica.
calcio proveniente del espacio
extra-celular, lo que induce la
exocitosis de los gránulos de
insulina
El aumento en la glucosa intra-celular
activa también mecanismos calcio
independientes de la secreción de
insulina.
47
Alfredo Jácome Roca
TABLA 1 insulina-dehidrogenasa. En esta forma el
FACTORES QUE REGULAN LA glutatión se oxida al recibir los azufres de
SECRECIÓN DE INSULINA los puentes y las cadenas A y B se reducen
al recibir hidrógeno y al mismo tiempo
ESTIMULAN INHIBEN quedan libres una de otra; posteriormente
· Diuréticos estas sufren más degradación en otros
· Glucosa tejidos –gracias a la proteólisis- a nivel de
tiazídicos
· Fructosa, varias uniones aminoácidos de sus cadenas;
otros · Diazóxido una pequeña parte se re-conjuga para
monosacáridos formar nueva insulina. El glutatión oxidado
· Aminoácidos se reduce de nuevo por acción de una
· Beta- reductasa y por el NADPH.
(arginina,
bloqueadores
leucina)
· Difenil- Acciones. Las acciones de la insulina son
· Ácidos grasos hidantoinato sobre los tres elementos de la nutrición,
sódico carbohidratos, proteínas y grasas,
· Estimulantes favoreciendo el almacenamiento de los
adrenérgicos nutrientes (efecto anabólico). Actúa
· Puromicina principalmente sobre el hígado (aumenta el
beta
2 :Salbutamol almacenamiento de glicógeno, síntesis de
las VLDL y glicólisis), sobre el músculo
· Estimulantes
(aumenta la captación de aminoácidos,
adrenérgicos
· Sulfonilureas síntesis de proteínas, transporte de glucosa
alfa:
y síntesis de glicógeno) y sobre el tejido
Norepinefrina
graso (aumenta la captación de glucosa y
· Agonistas
· Somatostatina el almacenamiento de triglicéridos). Pero
colinérgicos
también tiene efectos anti-catabólicos:
· Estimulación
Colchicina sobre el hígado (inhibe la glicógenolisis,
vagal
cetogénesis y gluconeogénesis), sobre el
Xantinas músculo (inhibe la glicógeno fosforilasa) y
Insulina
(teofilina) sobre el tejido graso (inhibe la lipólisis).
Gastrina Vagotomía (Tabla 2). La insulina permeabiliza la
2- desoxi- membrana celular al paso de la glucosa en
Secretina
glucosa varios tejidos -principalmente el adipocito
Glucagón Manoheptulosa y el músculo estriado- a través de una
Prostaglandinas l-asparaginasa hexosa transportadora (GLUT4) que se
Hormonas encuentra sin utilidad en vesículas
contra- citoplasmáticas, pero ante la fijación de
reguladoras de Ayuno insulina a sus receptores en dichas células,
la insulina las vesículas se fusionan con la membrana
(indirectamente) citoplásmica, insertando estas moléculas
Biguanidas transportadoras de glucosa en la
membrana; existen otros GLUTs (1,2,3 y 5
Los receptores nucleares PPAR gamma o transportador de fructosa) y el GLUTX1.
parecen regular la acción celular de la Cerebro e hígado no necesitan la insulina
insulina Todos los tejidos degradan insulina para captar glucosa, pues usan
pero los más activos –además del hígado- transportadores independientes de glucosa;
son el riñón, páncreas, testículos y en intestino y riñón hay transportadores de
placenta. Por lo menos hay dos sistemas glucosa que son sodio-dependientes. El
para degradar insulina; en el hígado el paso siguiente al transporte es la
sistema operante es el clivaje reductivo de fosforilación de la glucosa –mediada en
los puentes di-sulfídicos por medio del hígado por la glucoquinasa y en el músculo
glutatión reducido como co-enzima, siendo por la hexoquinasa, activadas por la
catalizada esta reacción por la glutatión insulina- y se transforma en glucosa-6-
fosfato. De acuerdo al estado –de ayuno o
48
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
post-prandial- se activan diferentes
enzimas.
Tabla 2
Acciones de la Insulina en el metabolismo intermediario
Aumenta Disminuye
Transporte de glucosa Neo-glucogénesis hepática
Captación hepática de glucosa Glucogenolisis hepática y
muscular
Captación celular de aminoácidos Cetogénesis
Síntesis de glicógeno, Lipólisis en adipocitos
proteínas y triglicéridos
49
Alfredo Jácome Roca
comida que contenga carbohidratos o actúa en forma paracrina inhibiendo la
lípidos. El glucagón se libera cuando los liberación de glucagón y de insulina,
niveles de glicemia están bajos (también suprimiendo también secreciones exocrinas
cuando los de amino-ácidos están altos, y pancreáticas (como las de enzimas
durante el ejercicio), se inhibe cuando estimuladas por la colecistoquinina y la de
suben los niveles de glicemia o por efecto bicarbonato, estimulada por la secretina).
de la somatostatina. En el tracto gastro-intestinal –donde se
produce en células epiteliales
Acciones. El glucagón es una de las gastrointestinales o por neuronas del
hormonas contra-reguladoras de la insulina, sistema nervioso entérico- inhibe la
que actúa a través del AMPc como segundo producción de gastrina, colecistoquinina,
mensajero, favoreciendo la glicogenolisis secretina y péptido intestinal vasoactivo.
por activación de la fosforilasa hepática, También inhibe el jugo gástrico (ácido
enzima sobre la cuál también actúa la clorhídrico y pepsina). El preparado
epinefrina. En respuesta a la hipoglicemia, sintético se usa en la terapéutica del
el glucagón actúa en el hígado para que gigantismo y la acromegalia, y en otras
este produzca glucosa por dos mecanismos, patologías poco frecuentes como el
aumenta la glicógenolisis (por activación gastrónoma (síndrome de Zollinger-Ellison).
de la fosforilasa) y aumenta la
gluconeogénesis. El GLP-1 potencia la Polipéptido pancreático
liberación de insulina ante el estímulo de la
glucosa, y –al tiempo- suprime la secreción Su efecto fisiológico exacto no ha sido bien
de glucagón. definido, pero –en su secreción bifásica-
inicialmente favorece la secreción de
Somatostatina enzimas pancreáticas, agua y electrolitos y
luego inhibe la secreción. También acelera
La somatostatina se produce en el el vaciamiento gástrico y aumenta la
hipotálamo –donde se descubrió motilidad intestinal. Su determinación
originalmente- pero también lo hace en plasmática tiene utilidad clínica como
otras áreas del sistema nervioso central, el marcador de apudomas pancreáticos.
páncreas y en células intestinales. Se
origina de la prepro-somatostatina, que se Fisiopatología de la diabetes.
transforma en pro-somatostatina, la que
da lugar a dos formas de somatostatina, La atrofia post-insulitis o la resistencia a la insulina
una de catorce aminoácidos o SS-14 y otra causan el déficit hormonal involucrado en el trastorno
de veintiocho, o SS-28.La primera –más metabólico más común, las dos formas de la diabetes
mellitus. En la hiperglicemia aguda y severa (con
potente en la inhibición de la liberación de poliuria, polidipsia y pérdida de peso) se revierten los
glucagón- se segrega en el sistema procesos anabólicos que la insulina induce y –ante la
nervioso y páncreas y la SS-28 –diez veces pérdida masiva de glucosa, agua y electrolitos por la
más potente que la anterior en la inhibición orina- se producen deshidratación y baja en el potasio
intracelular. Hay aumento de la glicógenolisis, de la
de la secreción de la hormona del neoglucogénesis y de la cetogénesis, lo que lleva a la
crecimiento- lo hace en el intestino. Estas cetoacidosis diabética, coma y muerte. Se puede
dos formas actúan sobre receptores –cinco revertir todo el proceso catabólico con insulina,
diferentes- pertenecientes a la superfamilia hidratación, electrolitos y –en severa acidosis-
administración de bicarbonato. La amplia
de receptores acoplados a proteínas G, disponibilidad de insulina ha aumentado la
inhiben la adenil-ciclasa y cuatro de ellos expectativa de vida del diabético, haciendo que las
no diferencias entre el péptido de catorce y complicaciones microvasculares crónicas se
el de veintiocho aminoácidos. La mayoría conviertan en los principales problemas a combatir.
La hiperglicemia crónica –medida por niveles elevados
de la somatostatina circulante proviene del de hemoglobina glicosilada en sangre- más la
aparato digestivo (páncreas e intestino) y elevación de otros metabolitos como los ácidos grasos
es inhibidora de la secreción de una libres, llevan a la neuropatía, nefropatía y disfunción
variedad de hormonas. La somatostatina del endotelio vascular con retinopatía, lo que asociado
con una aterogénesis aumentada –particularmente si
hipotalámica actúa de manera endocrina – existen otros factores de riesgo- llevan al pie
pasa a la adeno-hipófisis a través del diabético y a complicaciones cardio y cerebro-
sistema porta- mientras que en el páncreas
50
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
vasculares. Las hipótesis fisiopatológicas de las Los componentes de la matriz extracelular
complicaciones microvasculares son: modificada por los precursores de los AGEs
interactúa con otros componentes de la
matriz y sus receptores proteicos integrinas
Aumento en la vía del flujo de los polioles
Aumento de los productos de glicosilación
Las proteínas plasmáticas modificadas por los
precursores de los AGEs se unen a sus
avanzadas (AGE)
receptores en las células endoteliales, en las
Activación de las isoformas de la células mesangiales y en los macrófagos
proteinquinasa C (PKC) induciendo la producción de especies
Aumento en el flujo de la vía de la hexosamina reactivas de oxígeno (ROS).
Mario Sánchez Medina explica las hipótesis de la Según Evans y colaboradores, el aumento en las ROS
siguiente manera: La aldosa reductasa (Aditol: aumenta el estrés oxidativo en una variedad de tejidos
NAD(p)+1/oxidorreductasa) es la primera enzima en la –con un desequilibrio de los sistema redox- que lleva a
vía de los polioles. Es citosólica y cataliza el NADPH la activación de vías de señalización intracelular
dependiente de la reducción de una amplia variedad de sensibles al estrés como el factor nuclear B (NF-B), p38
compuestos carbonilos que incluyen la glucosa. La MAPK, quinasas Jun con terminal amonio/proteino
aldosa reductasa tiene muy baja afinidad con la glucosa quinasas activadas por el estrés (JNK/SAPK), proteino
y hay concentraciones normales de glucosa en personas quinasa C (PKC), productos finales de glicosilación
no diabéticas. El metabolismo de la glucosa por esta vía avanzada y sus receptores (AGE/RAGE) y sorbitol, lo
es de muy bajo porcentaje. Al aumentar la glucosa que lleva a la generación de productos genéticos tales
intracelular se aumenta la conversión del poli alcohol como el VEGF que causan el daño celular responsable
sorbitol con la correspondiente disminución de NADPH. de las complicaciones diabéticas tardías y que también
Durante la hiperglicemia el flujo de esta vía es son mediadoras de la resistencia periférica a la insulina
aproximadamente de 33% del total de la glucosa en y el trastorno de la secreción insulínica.
uso y del 11% en los glóbulos rojos humanos. El efecto
de la hiperglicemia es el aumento del flujo de la vía de
Continúa Sánchez-Medina: La formación de AGEs altera
los polioles que incluye el sorbitol y, que no se difunde
las propiedades funcionales de varias moléculas
fácilmente a través de las membranas por lo cual se ha
importantes de la matriz endotelial. Un tipo de colágeno
sugerido que da lugar a un daño osmótico
intermolecular al ligarse con los AGEs induce la
microvascular. Sin embargo está lejos de dar lugar a
expansión del paquete molecular. La formación de AGEs
una alteración osmótica definitiva. La hipótesis más
en la matriz extracelular no solamente interfiere en las
reciente es que la oxidación del sorbitol por el NAD
interacciones de la misma matriz sino que interfiere
aumenta la relación NADH: NAD+ inhibiendo la
entre las interacciones célula-matriz, como sucede en el
actividad de la dehidrogenasa gliceraldehído/trifosfato
caso de la modificación del colágeno tipo IV cuyos
(GADPH) y aumentando la concentración de
dominios de ligadura disminuyen la adhesión de las
triosafosfato28. Al elevarse las concentraciones de
células endoteliales. Diversas proteínas que se unen con
triosafosfato se aumenta la formación de metilglioxal,
los AGEs se han identificado que incluyen la galectina/3,
un precursor de los AGEs y del diacilglicerol (DAG) que
el receptor barrendero tipo II del macrófago y el
activa el PKC.Los estudios de la inhibición de la vía de
receptor RAGE34 Consistente con este concepto de
los polioles ha dado resultados inconsistentes. El único
bloqueo de un receptor RAGE el cual es un miembro de
efecto positivo en un estudio multicéntrico controlado
la superfamilia de las inmunoglobulinas que inhibe el
demostró que el zenarest es un potente inhibidor de la
desarrollo de la nefropatía, aumenta, promueve la
aldosa reductasa.
reparación de heridas y media en la traducción y
generación de especies de oxígeno reactivo, activando
La segunda hipótesis plantea el aumento en la el factor NF/KB35.
formación de productos finales de glicosilación
avanzada (AGEs): Estos productos AGEs se encuentran
La tercera hipótesis, del efecto de la hiperglicemia
en mayores cantidades en los vasos retinianos y
sobre el daño vascular es la activación de la
glomerulares de los diabéticos. Se forman a partir de
proteínquinasa C. (PKC) La familia de la PKC comprende
grupos carbonilos derivados de la glucosa que se
quince isoformas, nueve de las cuales son activadas por
generan intracelularmente, siendo la hiperglicemia el
el segundo mensajero de los lípidos, el diacil glicerol
primer evento para su formación intra o extracelular.
(DAG). La hiperglicemia intracelular aumenta el DAG en
Los AGEs provienen de una auto-oxidación intracelular
las células microvasculares de la retina y en el
de glucosa a glioxal por descomposición del producto
glomérulo renal de los animales diabéticos. La síntesis
Amadori (glucosa derivada 1amino/1 de oxifructuosa) o
del DAG se aumenta a través de la reducción del fosfato
a 3/de oxiglucosona, posiblemente acelerada por una
de hidrooxiacetona a glicerol 3/fosfato. Las isoformas b
amadoriasa y por fragmentación del gliceraldehído
y d se activan primariamente a través de la
3/fosfato y fosfato de dehidro-oxiacetona a metilglioxal
hiperglicemia y también indirectamente a través de los
y deoxiglucosona, reaccionando con amino grupos
receptores AGEs y por incremento de la vía de los
intracelulares y extracelulares para formar los AGEs. El
polioles, aumentando a su vez las especies reactivas de
metiglioxal y el glioxal son detoxificados por el sistema
oxígeno (ROS). La activación de las isoformas PCK/beta
glioxalasa. La producción intracelular de precursores
media en las anormalidades del flujo retinal y renal,
AGE daña las células blanco por tres mecanismos:
posiblemente por disminución en la producción de óxido
nítrico y por aumento de la actividad de la
Proteínas intracelulares modificadas por los endotelina/136. También la activación del PKC está
AGEs alteran su función implicada en la disminución glomerular de óxido nítrico
en el músculo liso, lo cual está inducido por la
51
Alfredo Jácome Roca
hiperglicemia. La activación del PKC también inhibe la La diabetes –como enfermedad- se conocía desde la
expresión del mRNA estimulada por la insulina, para la antigüedad. Su relación con el páncreas empezó a
síntesis endotelial del óxido nítrico (eNOS)37. La conocerse en el siglo XIX cuando Langerhans en 1869
hiperglicemia a su vez aumenta la endotelina 1 describió los islotes y más tarde Minkowski produjo
estimulada por la MAP/quinasa en el glomérulo y en el experimentalmente diabetes al pancreatectomizar
mesangio activada por las isoformas PCK. La activación perros. En la búsqueda de extractos pancreáticos
del PCK por la hiperglicemia también induce la hipoglicemiantes – que contuvieran insulina –
expresión de la permeabilidad aumentando el VEG del trabajaron Zuelzer y Gley, pero el hito lo constituyó el
músculo liso38. La hiperglicemia induce anormalidades descubrimiento de la insulina por Banting y Best. Los
en el flujo sanguíneo en la permeabilidad endotelial. El esposos Cori estudiaron la absorción y metabolismo de
PKC contribuye al aumento de la matriz microvascular los azúcares, Sanger dilucidó la estructura proteica de
por inducción en la expresión del TGF/beta1, la la insulina y Steiner descubrió el precursor pro-insulina.
fibrinonectina y el colágeno. El efecto es mediado El premio Nóbel fue otorgado a varios de estos
posiblemente por la inhibición en la producción del investigadores, entre los que se encuentran Banting,
ácido nítrico por el PKC. El PCK activado por la Houssay, Cori, Sanger y Yalow. El efecto diabetogènico
hiperglicemia induce la mayor expresión del factor de las hormonas contra reguladoras de la insulina fue
activador inhibidor/1 del activador del plasminógeno observado por Houssay, quien notó la mejoría del perro
PAI/140 El tratamiento experimental con inhibidores diabético pancreatectomizado al realizar hipofisectomìas,
específicos PKC/beta reduce la actividad del PKC en la disminuyéndose de esta forma sus requerimientos de
retina y en el glomérulo renal de los animales en insulina. Burger y Kramer encontraron una acción
experimentación al mejorar el tiempo de circulación, la glicogenolìtica directa sobre el hígado de un preparado
filtración glomerular y la corrección de la excreción de impuro de insulina, efecto que en realidad se debió al
la albúmina urinaria, con las mismas isoformas glucagòn.
inhibidoras en ratones DB/DB al inhibir el PKC se
mejoró la expansión acelerada del mesangio.
RESUMEN
La última hipótesis es el aumento del flujo de glucosa a
través de la vía de la hexosamina. El exceso de glucosa Los islotes pancreáticos producen insulina en
dentro de la vía de la hexosamina causa diversas
complicaciones vasculares en los animales de
sus betacélulas, glucagón en las alfa y
experimentación. En la vía normal de la glicólisis se somatostatina en las delta. Su más importante
producen substratos que requieren UDPN/UDP N acetil
glucosamina que se requiere para la síntesis del
hormona es la primera, que a través de
proteoglicano, con la formación de glicoproteínas unidas estímulos alimenticios como la glucosa,
al oxígeno. Al inhibir esta enzima que convierte la proteínas y cuerpos cetónicos- regulan
glucosa en la glucosamina mediante una glutamino
fructuosa amidotransferasa (GFAT), puede bloquearse fundamentalmente la utilización y
la hiperglicemia que ha intervenido en los factores de homeostasis de la glucosa. Por tratarse de una
trascripción ya mencionados TGF/alfa, TGF/beta1 y
PAI/1. Esta vía es muy importante en el papel de la
proteína de cincuenta y un aminoácidos –
hiperglicemia que induce la resistencia de la insulina, a acomodados en dos cadenas ligadas por
su vez inducida por las grasas. La vía de la hexosamina puentes disulfídicos- circula en forma libre,
y la hiperglicemia consecutiva induce también cambios
en la trascripción del gen para el PAI/1. En síntesis, la como un polímero de tres monómeros. Los
activación de la vía de la hexosamina por la tejidos que principalmente responden a la
hiperglicemia puede resultar en diversos cambios tanto
en la expresión del gen como en la función de las insulina a través de receptores en sus
moléculas proteicas que forman parte de toda la cadena membranas son el muscular y el adiposo, pues
de eventos que llevan a las complicaciones vasculares
de la diabetes.
el hígado y el sistema nervioso son permeables
a la glucosa, aunque la insulina produce una
La hiperproducción de insulina –que lleva a síntomas serie de enzimas hepáticas y de otros tejidos,
adrenérgicos y neuro-glucopénicos- se presenta en el favoreciendo la formación del glicógeno y la
insulinoma y en la hiperplasia de las células beta,
patología poco común pero que produce las glicólisis. La insulina (una hormona
mencionadas manifestaciones severas. anabólica) es contra-regulada por las
hormonas del estrés –glucagón, epinefrina,
Terapéutica. Brevemente diremos que el manejo de
la diabetes consiste en la combinación de dieta
cortisol (con efectos catabólicos) y la hormona
balanceada y fraccionada, ejercicio físico y la del crecimiento (con efectos mixtos)- que
administración de hipoglicemiantes como la insulina, o regulan la homeostasis de la glucosa. Un
los hipoglicemiantes orales como las sulfonil-ureas,
biguanidas y glitazonas. El manejo de las déficit absoluto o relativo de la insulina se
complicaciones requiere manejo especializado. encuentra involucrado en el desarrollo de la
diabetes mellitus, el trastorno metabólico más
Historia.
frecuente y grave que se conoce.
52
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Referencias seleccionadas. Sánchez-Medina M. Integración de un paradigma,
mecanismos biomoleculares y patogénicos precursores
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Capítulo 6
53
Alfredo Jácome Roca
CORTEZA SUPRARRENAL
Esta estructura de origen mesodérmico, que producción de mineralocorticoides. La
constituye el 90% de las glándulas corteza constituye el 90% del volumen de
suprarrenales, es la encargada de producir la masa glandular y tiene un color amarillo
glucocorticoides y mineralocorticoides. Estos dorado al corte, diferente del café oscuro
son esteroides del grupo C 21, y son el de la medula. Aunque anatómicamente
cortisol (o hidrocortisona) por un lado y la estas dos estructuras se encuentran en la
aldosterona por el otro. En el primer grupo misma localización, se trata de dos
también juegan un papel la corticosterona órganos con su propia embriología (la
(principal hormona glucorreguladora en medula se origina de la cresta neural del
roedores) y la cortisona; en el segundo ectodermo, mientras que la corteza viene
grupo está además la deoxicorticosterona o del mesodermo); además son diferentes
DOCA. histológica y funcionalmente. En capítulo
aparte nos referiremos a la medula.
El cortisol se encarga –a la par de otras
hormonas- de regular la homeostasis de la La histología de la corteza muestra tres
glucosa y el manejo del estrés. Eleva la capas celulares epiteliales que por su
glicemia, al igual que lo hacen la contenido lipìdico se les llama ―células de
somatotropina, el glucagòn y la epinefrina. jabón‖; están dispuestas en bandas
Hace parte pues de las hormonas irregulares alrededor de sinusoides. La
contrarreguladoras de la insulina. Es primera capa es delgada y se encuentra
también inmunosupresor (linfolìtico) y inmediatamente debajo de la cápsula e
antinflamatorio, y juega un papel permisivo interviene primordialmente en la
en la acción de otras hormonas. producción de mineralocorticoides; se
llama zona glomerulosa formada por
La aldosterona por su parte regula la células cuboidales en grupos ovoides, que
volemia por su capacidad retenedora de recuerdan glomérulos; depende del eje
sodio, haciendo parte de los mecanismos de renina-angiotensina y es muy poco
regulación del metabolismo hídrico y influida por la corticotropina o ACTH. La
electrolítico y de la tensión arterial. zona fasciculada es la más ancha, se
encuentra debajo de la anterior, sus
También se producen en la corteza células están dispuestas en forma radiada,
andrógenos de poca potencia, como la alineadas en cordones paralelos; la otra
dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S) y zona es la reticular, que tiene células
algunos estrógenos en pequeñas acordonadas que forman una red alrededor
cantidades. de la medula. Estas dos últimas zonas
están comprometidas en la
esteroidogènesis de glucocorticoides,
Anatomía e histología.
andrógenos, estrógenos y progestàgenos y
se encuentran bajo la influencia directa de
Las glándulas suprarrenales son estructuras la corticotropina (Figura 1).
aplanadas en forma de gorro, que se
encuentran localizadas sobre el polo superior
de ambos riñones, a nivel de la primera
vértebra lumbar; pesan alrededor de 5 g
cada una y están rodeadas por un colchón
de tejido adiposo, el cual a su vez
54
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
55
Alfredo Jácome Roca
El sistema renina-angiotensina actúa de angiotensina II –capa glomerular- para dar
manera antagónica al Péptido Auricular como resultado el esteroide final. La
Natriurètico, que además de la acción que batería de enzimas oxidativas localizadas
le da su nombre es relajante del músculo en la mitocondria y en el retículo
liso vascular, inhibe la vasoconstricción por endoplàsmico genera la biosíntesis
la norepinefrina y la angiotensina II, esteroidea, que se limita cuando se frena
reduce la secreción de renina y de el transporte de colesterol libre
aldosterona. citoplasmático a la mitocondria.
56
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
en el carbono 3 produce la aromatizan (por acción de aromatasas)
androstenediona (Figura 1, tercera para formar estrógenos del tipo estradiol o
columna) que puede transformarse en estrona.
testosterona (en las células de Leydig del
testículo). Estos dos andrógenos, se
Figura 1. Esteroidogénesis.
57
Alfredo Jácome Roca
Tabla 1
Enzimas de la esteroidogènesis
Nombre Nombre
Nombre común
antiguo actual
Desmolasa, enzima de clivaje de la
P450 SCC CYP11A1
cadena lateral
3 beta-
3-betahidroxiesteroide- dehidrogenasa 3 beta-HSD
HSD
CYP 21
21-hidroxilasa P450 C21
A2
CYP 11
11-beta hidroxilasa P450 C11
B1
P450 C11 CYP 11
Aldosterona sintasa
AS B2
Aromatasa (transforma andrógenos en
P450 aro CYP 19
estrógenos)
58
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
no causan ni hiper ni hipo-adrenocorticismo. estos receptores están ligados a una
Después de 90 minutos de vida media, el proteína de choque por calor (Hsp/hsp90). El
cortisol se excreta en la orina, bien en su cambio conformacional que induce la fijación
forma libre (80 mcg), como del esteroide hace que el receptor se disocie
tetrahidrocortisol o cortolona (3 mg), o de la proteína de choque y forme un
como glucuronato de tetrahidrocortisol o complejo de homodìmeros que se
tetrahidrocortisona (8 mg). transportan activamente al núcleo, donde
se fija al elemento de respuesta del DNA en
El cortisol se liga a su receptor citosòlico; los genes blanco (que tiene la misma
este es miembro de una superfamilia de secuencia tanto para el receptor
receptores que incluye receptores para los glucocorticoide como para el
esteroides, para las hormonas tiroideas y mineralocorticoide), modulando la
otros receptores llamados ―huérfanos‖ pues trascripción de un cierto número de genes
a muchos no se les conoce aún una función;
Tabla 2.
Corticoides aislados de vena suprarrenal
Trazas
Andrógenos DHEA 15-30
mg
Delta-4- androstenediona
11 beta-hidroxi-androstenediona 0-10
mg
0-10
mg
Progestágenos Progesterona 0.4-
0.8
Pregnenolona mg
0.5-
17-hidroxi-pregenenolona 0.8
mg
0.2-
0.4
mg
Estrógenos Estradiol Trazas
59
Alfredo Jácome Roca
que cambian el fenotipo de la célula; por Acciones de los glucocorticoides.- El
efectos genòmicos, se sintetizan proteínas y cortisol y la corticosterona se forman en el
hay mediación indirecta de algunos de estos hombre en una relación de 10:1. estos
efectos por influencias paracrinas de compuestos tienen numerosas acciones
citoquinas hormono-reguladas que sobre el metabolismo; obviamente sus
provienen de células cercanas e inducen acciones en concentraciones fisiológicas
cambios fisiológicos, algunos de los cuales difieren en algunos casos de las
ocurren rápidamente. Todas las células observadas en dosis terapéuticas o en
tienen receptores de glucocorticoides, lo que casos patológicos, pero en otros, las
les permite tener un gran número de efectos acciones fisiológicas se ven reforzadas. A)
sobre los diferentes sistemas. Acciones sobre los hidratos de carbono:
protegen contra la hipoglicemia, elevando
La angiotensina II se liga tanto a receptores los niveles de glucosa, pues estimulan la
AT1 y AT2. Estos son receptores gluconeogènesis hepática en el estado de
transmembrana que se acoplan a la proteína ayuno (fortaleciendo la expresión de las
G (que por una serie de pasos facilitan el enzimas que favorecen este proceso tan
ingreso de calcio ionizado en el músculo liso importante en carnívoros y algunos
vascular, por ejemplo).Los AT1, Además de herbívoros); movilizan aminoácidos de
estar presentes en la zona glomerulosa, se tejidos extrahepàticos para que sirvan de
encuentran en vasos sanguíneos, células sustrato de gluconeogènesis y en menor
musculares lisas, riñón, corazón, hígado y grado disminuyen la captación tisular de
cerebro. Los menos conocidos AT2 están en glucosa por por una acción anti-insulina;
suprarrenales, cerebro, miometrio, folículos ejercen también una acción permisiva
ováricos y en tejidos fetales. sobre el glucagòn y la epinefrina, que
necesitan de la presencia del cortisol para
Al receptor mineralocorticoide se fijan con ejercer su acción glicogenolìtica. B) Sobre
igual afinidad tanto la aldosterona como el las grasas: son lipolìticos, permitiendo que
cortisol, pero la primera (cuyos niveles son los ácidos grasos liberados se utilicen por
unos 2000 veces menores que los del el músculo para producción de energía y el
segundo) es la que se fija en los tejidos en glicerol como sustrato neoglucogènico;
que actúa por que el cortisol es pero aumentan los niveles de lípidos
transformado allí a cortisona (un esteroide circulantes, favoreciendo la aterosclerosis
con muy débil afinidad con el receptor), con su uso crónico. En altas
debido a la presencia de la enzima CYP 11 concentraciones aumentan el contenido
B1, que de esta manera actúa como total de grasas a expensas de las proteínas,
protector del receptor. El hipocampo por favoreciendo una distribución centrípeta de
ejemplo es una estructura nerviosa que ellas, como se observa en la enfermedad
tiene un número elevado de receptores de Cushing. C) Sobre las proteínas: los
mineralocorticoides, pero la aldosterona no corticoides son esenciales para el
actúa, precisamente porque no hay esta crecimiento normal y aumentan la
enzima protectora. capacidad de trabajo del músculo. Si hay
deficiencia, se produce fatiga muscular y
falla cardiaca. Si hay exceso, hay
La aldosterona entonces se encuentra en
catabolismo proteico muscular, se impide
pequeñas concentraciones en el plasma,
el desarrollo del cartílago, se interrumpe el
pero es un mineralocorticoide muy potente
crecimiento –por posible bloqueo de la
cuando actúa en el tùbulo contorneado
somatotropina-,se disminuye la formación
distal, para retener sodio y excretar
de osteoide y la absorción intestinal de
potasio e hidrógeno. Se elimina por la
calcio por un efecto anti-vitamina D, que
orina como glucuronato de
precisamente se usa en el tratamiento de
tetrahidroaldosterona (25 a 35 mcgs
la hipercalcemia; aumentan la calciuria y
diarios), glucuronòsido de aldosterona y
llevan a la producción de osteoporosis. El
aldosterona libre (1 a 10 mcg). La
moco gástrico tiende a disminuirse, al
conjugación de los esteroides con el ácido
tiempo que la pepsina y el ácido clorhídrico
glucurònico se realiza en el hígado y facilita
aumentan, lo que favorece la producción
la solubilidad de los esteroides.
60
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
de enfermedad ácido-péptica; también catecolaminas, que se reduce en la ausencia
retardan la cicatrización. D)Sobre el de cortisol.
sistema nervioso central: La deficiencia de
corticoides produce letargo, apatía y falta La depresión mayor produce cambios como
de concentración, mientras que su exceso hipercortisolemia basal, ausencia de
causa euforia, hiperactividad, insomnio y supresión de cortisol en la prueba con
una disminución del umbral de excitación dexametasona (en un 50% de los casos) y
eléctrica, favoreciendo la aparición de una estimulación Paradójica de CRH / ACTH/
convulsiones. E)Metabolismo pre-tratamiento con dexametasona. La no
hidroelectrolìtico: Mantienen una adecuada supresión de los niveles de cortisol está
filtración glomerular, al impedir el paso de asociada con rasgos endógenos, melancólicos
agua al interior de las células, favoreciendo que indican la necesidad de intervención
la diuresis. La destrucción hepática de la somática y tiene lugar cuando el paciente
vasopresina se ve favorecida por los está en periodo sintomático, mientras que la
corticoides, al tiempo que estos la normalización se acompaña generalmente de
bloquean directamente en el tùbulo remisión de la patología; una falla en la
contorneado distal. Por su efecto remisión sería indicativa de un peor
mineralocorticoide, en dosis altas pronóstico. Por otro lado, un estudio hecho
mantienen el volumen sanguíneo y por el grupo californiano de Rancho Bernardo
natremia adecuadas (aunque debemos demostró que los niveles endógenos de
recordar que dicho efecto es muy inferior DHEA-S –pero no de otras hormonas
al de la aldosterona) y sensibiliza a las sexuales- están asociados con depresión en
arteriolas al efecto presor de las mujeres menopáusicas, lo cual es una
catecolaminas, favoreciendo la evidencia más de que este es un esteroide
hipertensión. F) Efectos inmunológicos: neuroactivo.
Son inmunosupresores a dosis altas, pues
reducen el número de linfocitos y de
eosinòfilos circulantes, aumentando el Acciones de los mineralocorticoides.- La
recuento leucocitario a expensas de los aldosterona hace que el riñón retenga sal por
neutròfilos, el de los hematíes y el de las reabsorción de sodio en el tùbulo distal, a
plaquetas, pero su presencia también es expensas de los iones potasio e hidrógeno;
importante en la respuesta inmune normal. posiblemente interviene en el intercambio
La linfolisis y la destrucción de células sodio/ potasio a través de las membranas
plasmáticas reduce la producción y celulares, particularmente glándulas
cantidad circulante de anticuerpos, y se sudoríparas, saliva y tracto gastrointestinal.
disminuyen las reacciones de Por su acción mineralocorticoide, mantiene el
hipersensibilidad a complejos antìgeno- balance sodio/ cloro y regula el metabolismo
anticuerpo y la resistencia a las hídrico y el volumen extracelular. Es el
infecciones. G) Efecto anti-inflamatorio: mineralocorticoide más potente, pues por
Este es uno de los efectos terapéuticos aumento de la fosforilación oxidativa y mayor
más buscados (al igual que el anterior), producción de moléculas de ATP, favorece la
pues disminuyen todos los aspectos de la reabsorción activa de sodio en el tùbulo
inflamación y retardan la cicatrización; contorneado distal (donde se reabsorbe el
estabilizan las membranas lisosòmicas. H) 15% de este electrolítico, mientras que el
Promueven la maduración pulmonar fetal y 85% de la reabsorción se logra de manera
la producción del surfactante necesario activa también por el tùbulo contorneado
para la función pulmonar extrauterina. I) proximal. La DOCA es un mineralocorticoide
Como efectos permisivos (ya que los que cuenta sólo con la trigésima parte de
glucocorticoides modulan algunas potencia mineralocorticoide y su
respuestas fisiológicas) tenemos la administración terapéutica puede causar
respuesta del músculo liso vascular y edemas, ya que no compensa el aumento del
bronquial, que se disminuye en ausencia líquido extracelular con un aumento
de cortisol pero se restaura con cantidades concomitante en la filtración glomerular. La
fisiológicas de este; y la respuesta lipolìtica espironolactona y el amiloride antagonizan la
de los adipocitos, inducida por acción renal de la aldosterona, efecto que en
61
Alfredo Jácome Roca
menor grado logra también la progesterona. poliglobulia, hipokalemia, diabetes y con el tiempo,
osteoporosis.
El receptor mineralocorticoide regula la
trascripción de genes específicos que
La insuficiencia suprarrenal crónica se denomina
codifican la ATP asa, lo que aumenta las Enfermedad de Addison, y es causada más
bombas de sodio en las membranas baso frecuentemente por problemas autoinmunes (donde
laterales del riñón y estimula la expresión de puede hacer parte de un síndrome poliglandular
canales de sodio. autoinmune) o por infecciones del tipo tuberculosis.
Cuando se sospecha esta última patología, la terapia
glucocorticoide (y mineralocorticoide) debe
Acciones de los andrógenos.- Estas se acompañarse de tratamiento antituberculoso. Los
mencionan en el capítulo sobre fisiología del síntomas consisten en marcada debilidad, letargo,
diarrea, hipotensión (que puede llevar a shock o a
testículo, pero podemos recordar que sus
síncopes), microcardia, hiperkalemia y pigmentación
efectos (básicamente de la DHEA), son característica de la piel.
anabólicos y masculinizantes, aunque en un
grado más débil que el producido por la Otra patología suprarrenal que se observa
testosterona. Un 17-cetosteroide suprarrenal, particularmente en niños (en su variedad congénita)
la etiocolanolona, no tiene efecto es la hiperplasia suprarrenal, la que es debida a
diferentes deficiencias de las enzimas que intervienen
androgènico pero si es una causa rara de en la esteroidogènesis. La deficiencia más común es
fiebre, por su efecto pirogènico. En los la deficiencia parcial de CYP 21 A2, que impide la 21
últimos años, la DHEA-S ha cobrado hidroxilaciòn que da lugar al cortisol y acumula su
importancia debido a su relación con la precursor 17- hidroxi-progesterona, compuesto que
no suprime la secreción de ACTH, lo que lleva a
producción de óxido nítrico. Los bajos estimulación crónica de la corteza y a hiperplasia
niveles de esta hormona en la vejez están suprarrenal, con marcada producción de andrógenos.
relacionados con la enfermedad Esto causa hipertrofia clitoridiana y progresiva
cardiovascular y su suplementaciòn reduce virilización en niñas, y a macrogenitosomìa precoz en
niños. La variedad que cursa con bloqueo enzimático
la incidencia de aterosclerosis. La DHEA al completo produce una deficiencia mineralocorticoide
parecer regula la actividad de las sintasas que lleva a la muerte por deshidratación, sino se
constitutivas de óxido nítrico, bien detecta y corrige prontamente el problema. Otras
directamente o como pro-hormona deficiencias cursan con virilización e hipertensión, o
pueden ser incompatibles con la vida, según el caso, y
formadora de estrógenos, que a su vez lo inicial del bloqueo en la síntesis de los corticoides.
regulan las sintasas. De todas maneras el Como esta enfermedad es familiar, es posible
consumo popular de la DHEA como sustancia detectarla (y tratarla) ―in utero‖.
contra el envejecimiento, ha aumentado en
forma notoria en virtud de estos En cuanto a los mineralocorticoides, el síndrome
descubrimientos científicos. menos raro es la Enfermedad de Conn, donde hay
hipertensión con hipocalemia, y a veces, parálisis
muscular. Hay una nueva serie de síndromes clínicos
Patología suprarrenal.- El hipercortisolismo se ha como el de Exceso Aparente de Mineralocorticoides
denominado Enfermedad de Cushing, cuando su causa (AME), causado por una mutación del gen 17-B-HSD-
es una hiperproducciòn de ACTH por parte de un tipo 2; el Pseudohiperaldosteronismo (Incluye
pequeño adenoma central hipofisiario, constituido por el Síndrome de Liddle y es autosòmico recesivo; la
células anteriormente denominadas basòfilas; esta hipertensión Juvenil, que cursa con hipokalemia,
enfermedad constituye el 60% de los casos y tiene un hipoaldosteronismo e hiporreninemia. El
tratamiento neuroquirùrgico. Los adenomas Pseudohipoaldosteronismo tipo I causado por una
funcionantes suprarrenales unilaterales son otro 30% y mutación con pérdida de función del receptor
requieren la extirpación de la glándula afectada, mineralocorticoide. Finalmente una clase de
generalmente por lumbotomìa. Los demás casos son hipertensión gravìdica por sensibilidad a la
carcinomas suprarrenales, que requieren tratamiento progesterona, en la que existe una mutación del gen
quimioteràpico adicional, y que se caracterizan –cuando del receptor mineralocorticoide, con sensibilidad a la
son en mujeres- por marcada masculinización. Hay sal y se da en homocigotos con alelos A7/A7.
casos de producción ectòpica de corticotropina, que
frecuentemente se origina en cánceres pulmonares, y
que cursan con marcada hipokalemia. Además de estos Terapéutica. Los corticoides pueden usarse como
casos donde la aparición es espontánea, existen los terapia de suplencia en la insuficiencia suprarrenal
más comunes que se observan en los pacientes bajo primaria y secundaria, como terapia supresiva en la
terapia crónica de corticoides. hiperplasia suprarrenal congénita, por su efecto
antialérgico en reacciones de este tipo, por su efecto
inmunosupresor en diferentes tipos de cáncer y otras
Los casos de Cushing presentan pérdida de masa patologías como el síndrome nefrótico, y por su efecto
muscular, hipertensión, hiperandrogenismo en mujeres antiinflamatorio en artritis y otras inflamaciones
(acné, hirsutismo, amenorrea), distribución centrípeta crónicas, de tipo sistémico o por acción local en piel y
de grasa corporal que incluye el ―morro de búfalo‖, órganos de los sentidos. También se utilizan en
algunos casos de shock y para obtener la maduración
62
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
pulmonar en neonatos pretérmino. Una patología muy dependientes de ACTH- que se encargan de la
común, hoy reconocida como inflamatoria, y que se
beneficia enormemente de los corticoides – secreción del glucocorticoide cortisol, el
particularmente los inhalados- es el asma bronquial. andrógeno DHEA-S y otros corticoides en
El mineralocorticoide 9-alfa-fluoro- hidrocortisona se
usa en la suplencia de la Enfermedad de Addison.
pequeñas cantidades y la zona glomerular –
dependiente del sistema renina-angiotensina-
Nota histórica.- Eustaquio (1563, “Opúsculos que se encarga de la producción del
Anatómicos”) las llamó cápsulas atrabiliarias, órganos
huecos llenos de sangre oscura y más tarde Jean
mineralocorticoide aldosterona. Su regulación
Riolan (1629) las denominó cápsulas suprarrenales. está dada por el feed-back que dan las propias
La Academia de Ciencias de Burdeos intentó averiguar concentraciones de la hormona segregada,
cuáles eran las funciones de estas glándulas por
medio de un premio, pero Montesquieu tuvo que más otros factores como la respuesta al estrés,
declararlo desierto en 1718. El siglo XIX mostró a los cambios en la glicemia, o a la volemia en
alguna luz al final del túnel, ya que desde el punto de
vista anatómico se describieron las zonas de la
el caso de la aldosterona. El cortisol y la
corteza: reticular y fascicular (Ecker, 1846) y aldosterona son esenciales para la vida y sus
glomerulosa (Arnold, 1866). En clínica, efectos son –en el caso del cortisol- uno
Addison describió en1849 un caso de anemia con
insuficiencia suprarrenal y en 1855 once pacientes hiperglicemiante y contra-regulador de la
más. Brown-Sèquard en 1856 observó que la insulina, y favorecedor de la neoglucogénesis,
adrenalectomìa experimental mata los animales de
experimentación. Tigerstedt y Bergman en 1898
amén de otros efectos permisivos sinergísticos
descubrieron la renina. con otras hormonas; y -en el de la
aldosterona- retener sodio a cambio de potasio
El siglo XX tuvo varios Nóbel relacionados con este e hidrógeno, por su efecto sobre el túbulo
campo. Edward C. Kendall, descubridor de la tiroxina
encontró luego la “Cortina” cristalizada en 1934 y un contorneado distal. La DHEA-S es un
año después aisló la cortisona o Compuesto; Philip esteroide con la mitad de la potencia
Hench, reumatólogo que al igual que Kendall
trabajaba en la Clínica Mayo, usó el androgénica de la testosterona, pero que se
denominado compuesto E en Artritis Reumatoide en constituye en uno de los andrógenos de la
1948. En la década de los 30 el europeo Thadeus
Reichstein realizó numerosas investigaciones que
mujer, al igual que la androstenediona
llevaron al descubrimiento del compuesto Fa/E, de la ovárica.
adrenosterona y del núcleo pregnano, de la síntesis
de la DOCA y de 40 esteroides, 6 de los cuales
resultaron activos. Otros investigadores encontraron Referencias seleccionadas
las células yuxta-glomerulares (Ruyter, 1935,
Gourmaghtigh 1939), la aldosterona (Grundy, Aristizábal D. Fisiopatología de la hipertensión esencial.
1952) que inicialmente se llamó Electrocortina, la
En: Cardiología (RH Rozo y cols., Eds),
que causaba una reabsorción distal de sodio,
excreción de potasio e hidrogeniones. Se vio también Soc Colombiana de Cardiología 2000. pp.365-373.
que la hipofisectomìa no frenaba la producción
de aldosterona pero que la nefrectomía no la dejaba Barrett-Conor E et al. Endogenous levels od
actuar. En 1957, Braun-Menéndez y Schearz
dehydroepiandrosterone sulfate, but not other sex
encontraron la angiotensina.
hormones, are associated with depressed mood in older
women: The Rancho Bernardo Study. J Am Geriatr Soc
El siglo XX también aportó muchos conocimientos en
la clìnica. El neurocirujano Harvey Cushing describió
1999; 47:685-91.
el hipercortisolismo en1932. Bartter, Bongiovani y
Biglieri describieron varias deficiencias enzimàticas en Biglieri EG, Arteaga E, Kater CE. Effect of ACTH on
los casos de hiperplasia suprarrenal congénita. Conn aldosterone and other mineralocorticoid hormones. In
publicó sus casos de hiperaldosteronismo primario) y
Selye el síndrome general de adaptación o estrés,
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Capítulo 7
64
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
MEDULA SUPRARRENAL
Localizada a ambos lados al interior de las sistema nervioso central y otra postganglionar que
comienza en el ganglio. Así como hay reflejos
glándulas suprarrenales, la medula se
somáticos en los cuales se mueve el músculo estriado
encarga de sintetizar y segregar epinefrina (arco reflejo), también hay reflejos autónomos o
(80%) y norepinefrina; la primera actúa vegetativos, ya que el músculo liso, el tejido glandular
básicamente como hormona, mientras que y el sistema de conducción cardiaca reciben
innervación motora que al ser activa en forma refleja
la segunda lo hace en el sistema nervioso
cambia el estado del órgano inervado. Las vísceras
como neurotransmisor, pero por tener están pues bajo la influencia de esta subdivisión
niveles sanguíneos más altos que los de la autónoma del sistema nervioso, a través de los
epinefrina, también ejerce una función neurotransmisores catecolamínicos o colinérgicos.
hormonal. En las células blanco, estas
catecolaminas se ligan a los receptores Hay dos tipos de neurotransmisores relacionados con
el sistema nervioso autónomo: la acetilcolina y las
adrenérgicos donde inducen los mismos catecolaminas epinefrina y norepinefrina. Tanto la
efectos que causa la estimulación de los norepinefrina como la acetilcolina se segregan y
nervios simpáticos. Las catecolaminas, actúan en el sistema nervioso central. Las
compuestos fenòlicos dihidroxilados, se correspondientes al primero de estos
neurotransmisores se llaman fibras adrenèrgicas y las
sintetizan principalmente en las segundas, colinérgicas. Entre las últimas están los
terminaciones de los nervios simpáticos, en nervios motores somáticos, todas las fibras
la medula suprarrenal, el cerebro y en autónomas preganglionares y todas las fibras
general en las células de las crestas postganglionares parasimpáticas. Entre las primeras
están la mayoría de las fibras postganglionares
neurales. Además de las dos mencionadas, simpáticas (con excepción de las que inervan las
está la dopamina. glándulas sudoríparas); las fibras simpáticas que
inervan estas glándulas liberan acetilcolina, al igual
Anatomía e histología.- La medula suprarrenal (que que las preganglionares simpáticas que inervan la
hace parte del sistema nervioso autónomo) tiene medula suprarrenal.
origen neuro-ectodérmico; ocupa sólo el 10% del
volumen de las glándulas suprarrenales y al corte La mayoría de las vísceras bajo control autónomo
presenta un color café oscuro. Las células poliédricas (corazón, vasos coronarios, aparato digestivo,
cromafinas de la medula se encuentran formando una glándulas salivales, etc.) reciben doble innervación
red de cordones anastomòticos. A la microscopía (simpática y parasimpática), mientras que otras
electrónica se observan gránulos densos que (medula suprarrenal, glándulas sudoríparas, músculos
contienen epinefrina, norepinefrina, ATP y varios pilomotores, muchos lechos vasculares que incluyen
neuropéptidos. los de la piel y músculos) reciben sólo innervación
simpática. En los sistemas inervados dualmente, los
Sistema nervioso autónomo. Este se divide en dos impulsos en las dos clases de nervios pueden actuar
grandes grupos: la de la división tòraco-lumbar o antagonísticamente. Las acciones de los nervios
―simpática‖ y la cráneo-sacra o ―parasimpática‖. La autónomos sobre las más importantes estructuras
primera se origina de neuronas preganglionares viscerales se resumen en la tabla 1.
situada en los segmentos medulares torácicos y
lumbares superiores y la segunda, de neuronas Entre los ganglios paravertebrales y las vísceras
preganglionares situadas en los núcleos de los pares pueden haber ganglios intermedios, con sinapsis
craneanos motor ocular común (IV), facial (VII) y preganglionares, como el ganglio celíaco, los
glosofaríngeo (IX), neumogástrico o vago (X) y en mesentéricos superior e inferior, el òtico, el ciliar, el
el 2º., 3º. Y 4º. segmentos sacros de la medula geniculado, etc.
espinal.
Los núcleos hipotalámicos y el sistema límbico ejercen
Con la excepción de las vísceras inervadas por el vago, un influjo sobre el sistema nervioso autónomo. El
las demás reciben su inervación motora directamente estímulo de los centros superiores ante las situaciones
de núcleos neuronales situados por fuera del sistema de estrés produce reacciones de ataque o de huída.
nervioso central. En el arco reflejo autónomo hay Dicho estímulo de los centros superiores produce
pues dos neuronas en relación con el ganglio cambios viscerales, vasculares y glandulares.
mencionado, una preganglionar que comienza en el
Tabla 1
Efectos neurovegetativos más conocidos
65
Alfredo Jácome Roca
(Si los receptores beta causan relajación en un tejido, los colinérgicos producen contracción en
el mismo tejido; si los receptores alfa producen contracción en un tejido, los receptores
colinérgicos regulan la relajación del mismo tejido).
66
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Además de la hipoglicemia, el ejercicio, por otro) y así ocurre en casos de asma
una hemorragia y el estrés estimulan nocturna, mientras que un polimorfismo
también la secreción de estos compuestos del receptor beta-3 puede llevar a los
adrenérgicos. En la sangre se ligan muy indios Pima norteamericanos a obesidad y
laxamente con la albúmina, y tal vez con aparición temprana de diabetes tipo 2, o
otras proteínas séricas. en ciertos pacientes franceses, a obesidad
mórbida. Del conocimiento de estos sub-
Las respuestas adrenérgicas fueron tipos se desprenden posibilidades
clasificadas por Ahlquist en alfa y beta; los terapéuticas. Por ejemplo, los receptores
alfa, median la contracción del músculo liso adrenérgicos alfa 1-A son los que en la
(excepto en el aparato digestivo) e inhiben próstata promueven la contracción del
secreciones celulares; los beta, median la músculo liso, lo que haría que los actuales
relajación del músculo liso De esa época alfa-bloqueadores utilizados en esta
para acá ya se han identificado al menos patología, que pueden causar
nueve receptores, a saber: alfa-l (A, B y D); desagradables hipotensiones posturales,
alfa-2 (A, B y C); beta-adrenèrgicos (beta puedan ser reemplazados por nuevos
1, 2 y 3) . Los receptores adrenèrgicos son agentes que no tengan este efecto
prototipos de las proteínas siete colateral. Como los receptores beta-3
transmembrana, acoplados con las promueven la lipólisis y la generación de
proteínas G que estimulan o inhiben calor en el tejido graso, nuevos agonistas
señales intracelulares, que cuentan con de estos receptores resultarían útiles para
cientos de miembros y que han sido el tratamiento de la obesidad. Los
descritos en la el capítulo sobre pacientes con falla cardiaca tienen una
Generalidades. expresión aumentada de ―receptores-
proteínas G acopladas‖, lo que aumenta la
Las varias clases de receptores producción de cinasas y podría utilizarse en
adrenérgicos se acoplan con proteínas G el desarrollo de drogas para tratar esta
cuyas sub-unidades alfa son también insuficiencia cardiaca.
diferentes; los beta-adrenèrgicos 1 y 2 lo
hacen con Gs para activar la adenil-ciclasa, Efectos fisiológicos.- Como
aumentando el AMPc; en algunos tejidos, consecuencias funcionales de la liberación
activan los canales de calcio; los alfa 1- de catecolaminas, estas ayudan a lidiar el
con Gq- para activar fosfolipasas como la estrés. Entre los principales efectos
C-beta, que producen IP3 y DAG, lo que podemos nombrar los siguientes: 1)
aumenta la concentración de calcio en el Activación cardiovascular. La frecuencia
citosol. Como el aumento del calcio cardiaca y su fuerza de contracción
citosòlico causa contracción del músculo aumentan, a través de su efecto sobre los
liso, esta acción alfa-1 se traduciría en receptores beta; a través de los alfa se
aumento de la tensión arterial por produce una vasoconstricción generalizada
vasoconstricción y contracción del músculo que produce una elevación de la presión
liso intestinal, activando el peristaltismo. arterial por aumento de la resistencia
Los alfa 2 se acoplan con Gi para inhibir periférica. 2) Suministro de energía. La
adenilciclasa, disminuir la concentración de lipólisis suministra ácidos grasos para la
AMPc y en algunos tejidos regular los producción de energía, conservando las
canales de potasio y calcio. Los receptores reservas de glucosa; pero también
alfa 1, alfa 2 y beta 1 ligan efectivamente favorecen el desdoblamiento muscular de
tanto epinefrina como norepinefrina, glicógeno, que suministra lactato para
aumentando el calcio libre los primeros. producción de glucosa por gluconeogénesis.
Los receptores adrenérgicos beta dos sólo El consumo de oxígeno y la producción de
fijan epinefrina. calor (metabolismo) se aumentan. 3)
Mejora del estado de alerta. Se estimula el
Hay alteraciones genéticas que pueden sistema nervioso central, se dilatan los
causar polimorfismos en ciertos locus de bronquíolos para respirar mejor y se
receptores beta adrenérgicos (un dilatan las pupilas para ver mejor,
aminoácido es anormalmente reemplazado particularmente cuando la luz ambiental es
67
Alfredo Jácome Roca
escasa. 4) Se llevan a cabo ciertos a este último núcleo por parte de los barorreceptores, lo
que disminuye la actividad simpática al tiempo que se
procesos no esenciales, como la inhibición
aumenta la vagal, con vasodilatación arterial y venosa,
de las secreciones y movimientos disminución de la contractilidad miocárdica y
gastrointestinales. bradicardia. El tono vascular está controlado por una
serie de factores, unos que producen vasoconstricción,
otros vasodilatación, y otros alguno de los dos
Los efectos varían según la fenómenos. Entre los primeros están el efecto alfa-
catecolamina comprometida. Por adrenérgico de las catecolaminas, la angiotensina II y la
ejemplo la norepinefrina tiene aldosterona, la endotelina y la vasopresina; entre los
mayor efecto vasopresor (por su segundos, los péptidos natriuréticos, el óxido nítrico, el
factor hiperpolarizante del endotelio, la adrenomedulina
efecto alfa adrenérgico), y la bradiquinina. Los eicosanoides como la prostaciclina
mientras que la epinefrina son vasodilatadores mientras que el tromboxano es
estimula el sistema nervioso, vasoconstrictor. Sobre la volemia, el gasto cardiaco y
acelera el corazón, dilata los la resistencia periférica inciden sustancias reguladoras
del ión sodio como la aldosterona o el péptido auricular
bronquios y activa la fosforilasa natriurètico, vasoconstrictores periféricos como las
para producir glicógenolisis catecolaminas y la angiotensina II, los barorreceptores
hepática y aumento de la glicemia de una y los centros vasomotores, que a su vez regulan la
manera más notoria que la norepinefrina liberación simpática de catecolaminas o vagal de
acetilcolina.
(por su efecto betadrenérgico). En cuanto
a la lipólisis, constricción de vasos de la
Nota histórica.- Bartholinus en 1651 describió la
piel y estímulo respiratorio, ambas medula suprarrenal. El descubrimiento de la
catecolaminas tienen igual efecto. Ciertas epinefrina se debe a Abel en1899, con estudios
entidades clínicas alteran la sensibilidad a posteriores de Takamine y Abel en 1902. En los años 80,
el británico James Black realizó una serie de trabajos
estas sustancias adrenérgicas, como el
sobre receptores de membrana, por lo que entre otras
hipertiroidismo (que la aumenta) o el drogas descubrió el betabloqueador propanolol; merced
hipotiroidismo y la acidosis (que la a sus investigaciones recibió posteriormente el Premio
disminuye). Nóbel.
vasos. Por otro lado, el estímulo de los barorreceptores Insel PA. Adrenergic receptors, evolving concepts and
inhibe intensamente las neuronas de la medula rostral clinical implications. N Eng J Med 1996. 334: 580-
ventrolateral, mientras que el estímulo de los 585.
quimiorreceptores las excita. El núcleo del tracto
solitario tiene una función integradora. La distensión de
la pared vascular causada por un aumento en la tensión
arterial, produce un aumento de los impulsos aferentes
68
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
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Capítulo 8
69
Alfredo Jácome Roca
Debido a la baja densidad de los aumenta la cantidad de energía que se disipa como
calor. La activación de este proceso se debe a la
triglicéridos -moléculas grasas que los
estimulación simpática de la lipasa sensible a
adipocitos guardan- y a su alto valor hormonas presente en la grasa parda.
calórico, el tejido adiposo son muy
eficientes en su principal función,
almacenar energía para tiempos de ayuno,
o de hibernación. Cumple el tejido graso
también una función aislante, que impide
la pérdida del calor generado por las
combustiones internas, protegiendo de la
hipotermia. En los últimos años se ha
destacado su función endocrina y
metabólica, por la producción de una serie
de hormonas -que actúan de manera
endocrina, paracrina y autocrina- y que en Las células del primer tipo son poliédricas -de 50 y
conjunto se han llamado adipoquinas, que 150 micras de diámetro y se ven como un pequeño
anillo de citoplasma rodeando una vacuola que
integran una red de señales que participan contiene una sola gota de lípido que desplaza las
en la regulación de funciones en diversos organelas hacia la periferia, además de un núcleo
tipos de células localizadas en órganos excéntrico y aplanado. En el citoplasma perinuclear se
distantes, tales como hipotálamo, hígado, ubican un Golgi pequeño, escasas mitocondrias de
forma ovalada, cisternas de retículo endoplásmico
páncreas y músculo esquelético. El tejido rugoso poco desarrolladas y ribosomas libres; el
graso es además receptor de una serie de citoplasma que rodea la gota de lípido contiene
hormonas y proteínas que inducen cambios vesículas de retículo endoplásmico liso, algunos
en él. El adipocito posee las enzimas que microtúbulos y numerosas vesículas de pinocitosis. El
tejido adiposo multi-locular o grasa parda tiene
se requieren en la lipólisis y en la células poligonales y más pequeñas que las del tejido
lipogénesis, procesos metabólicos adiposo blanco, su citoplasma contiene numerosas
finamente modulados por acción de gotas de lípido de diferente tamaño y numerosas
hormonas, citocinas y otras moléculas mitocondrias con abundantes crestas; su núcleo es
central y esférico. Este tejido graso se asocia con
implicadas en la regulación del numerosos capilares sanguíneos. En embriones
metabolismo energético; es capaz de humanos y en el recién nacido, se concentra en la
modificar su tamaño hasta veinte veces su región inter-escapular, pero en adultos disminuye
diámetro y varios cientos de veces su notablemente. Además de los adipocitos, el tejido
graso contiene tejido conjuntivo que sirve de matriz,
volumen. tejido nervioso, células de estroma vascular y células
inmunológicas, componentes que actúan como una
Histología. El tejido adiposo es de tipo conjuntivo unidad integrada. Receptores nucleares denominados
especializado. Predominantemente contiene adipocitos PPARs juegan un papel en la producción de patologías
diferenciados –o maduros- que pierden la capacidad que se relacionan con la obesidad, tales como la
de dividirse, pero que son células de vida media muy hiperlipidemia, resistencia a la insulina y enfermedad
larga y con capacidad de aumentar la cantidad de coronaria. El receptor nuclear PPARγ se expresa en el
lípidos acumulados. Además contiene adipocitos adipocito de manera importante y es un factor clave
inmaduros o lipoblastos, células precursoras de de transcripción, comprometido en la diferenciación
adipocitos que –al contrario de la célula grasa final entre la grasa blanca y la parda. Agonistas de
madura- producen cantidades importantes de estos receptores nucleares han sido muy conocidos en
colágeno I y III, y a partir de los cuales pueden farmacología, como los fibratos (agonistas de los
diferenciarse adipocitos adicionales, en caso de una PPARα) y las tiazolidín-dionas o glitazonas,
ingesta calórica que supere las necesidades de antidiabéticos que disminuyen la resistencia a la
energía, situación en que esta será almacenada. De insulina (agonistas de los PPARγ). Los PPARα se
acuerdo a sus características, el tejido adiposo se expresan en tejidos que muestran alta proporción
clasifica en unilocular o tejido adiposo blanco o claro – de β-oxidación –como en hígado, riñón, corazón y
más corriente en los adultos- y multilocular, o grasa músculo- y regula el metabolismo hepático de los
parda (Figura 1). La grasa parda –que sólo se ve en lípidos.
mamíferos- es el único tejido en el cual se puede
demostrar fácilmente el desacoplamiento de la Función. De acuerdo al balance energético,
fosforilación oxidativa como mecanismo termogénico.
Sin embargo este mecanismo se ha observado la célula grasa se involucra en procesos de
también en pájaros y plantas, que carecen de grasa lipogénesis o por el contrario, de lipólisis,
parda; este tejido contiene una proteína llamada pues contiene las enzimas necesarias. Para
termogenina, en su abundante contenido de lograr esto, no solo responde a señales de
mitocondrias. Esta proteína desacopladora de la
fosforilación oxidativa, reduce la producción de ATP y hormonas tradicionales -como la insulina y
70
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
sus hormonas contra-reguladoras- y del sanguínea, como el inhibidor del activador
sistema nervioso central, sino que también del plasminógeno tipo 1 (PAI-1). La
expresa y segrega factores –que secreción de factores con función
mencionamos como adipoquinas- con endocrina incluye las hormonas esteroides,
importante función endocrina y pro- pues el tejido adiposo posee dos enzimas
inflamatoria. Entre las adipoquinas más importantes para el metabolismo de los
importantes encontramos la leptina, otras esteroides sexuales: la 17β-
citoquinas, adiponectina, componentes del hidroxiesteroide óxido-reductasa y la
complemento, inhibidor del activador de aromatasa dependiente de citocromo P-
plasminógeno (PAI-1), proteínas del 450. La androstenediona producida en
sistema renina-angiotensina, resistina y corteza adrenal se convierte en
otras sustancias. Por otro lado, el tejido testosterona por la óxidoreductasa y esta
adiposo es también un lugar metabólico misma enzima transforma estrógenos y
importante para los esteroides sexuales y estrona en estradiol. La aromatasa es la
glucocorticoides; recordemos por ejemplo enzima responsable de transformar
que en la mujer menopáusica obesa, la androstenediona en estrona, la tasa de
presencia de aromatasas permite conversión se incrementa con la edad y
aromatizar andrógenos ováricos del tipo de con obesidad. Además, se produce la
la androstenediona, para transformarlos en enzima 11-hidroxiesteroide-β
estrona (E1). Las consecuencias deshidrogenasa, que interconvierte cortisol
metabólicas de su deficiencia –como en y cortisona. Se producen además el
desnutrición, anorexia nerviosa- o su sustrato de renina o angiotensinógeno, que
exceso –la epidemia de obesidad- tienen la convierte en angiotensina I, el precursor
importantes consecuencias en la salud de angiotensina II, la cual supuestamente
pública. interviene en la diferenciación del adiposito.
También la adiponectina, proteína de
ADIPOQUINAS secreción similar a la colágena modulada
por insulina, cuyos niveles en plasma se
El tejido adiposo sintetiza y libera una gran correlacionan negativamente con el índice
variedad de compuestos peptídicos y no de masa corporal y con la cantidad de
peptídicos, estableciendo una red grasa visceral. Hay factores proteicos con
molecular de comunicación entre sus actividad autocrina y paracrina que regulan
propias células y con las de otros tejidos la celularidad del tejido adiposo, como el
(Tablas 1 y 2). De las diversas proteínas receptor gamma para el activador del
segregadas por el adiposito (figura 2), la proliferador del peroxisoma (PPAR-γ),
leptina es una de las más importantes, ya el factor de crecimiento transformante
que a través de esta hormona el tejido beta, el factor de crecimiento similar a
adiposo se comunica con el sistema insulina-1 (IGF-1, y la hormona del
nervioso central y participa en la crecimiento. El adipocito es además fuente
regulación neuroendocrina de la de citocinas proinflamatorias como la IL-6
homeostasis energética. Unas participan en y TNFα. Otras moléculas de secreción del
el metabolismo de los triglicéridos, como la tejido adiposo son la proteína Agouti, que
lipoproteína lipasa (LPL), la proteína podría participar en la resistencia a la
estimuladora de acilación (ASP), la insulina, la monobutirina –lípido que
proteína que se une a ácidos grasos (FABP); estimula vasodilatación y angiogénesis- el
otras, en el metabolismo del retinol y del factor de crecimiento de fibroblasto (FGF-2)
colesterol, como la proteína que transfiere y las prostaciclinas.
ésteres de colesterol (CETP); finalmente,
las que participan en la coagulación
Tabla 1. Proteínas segregadas a la sangre por el tejido adiposo claro
71
Alfredo Jácome Roca
TNF- (factor-de necrosis tumoral) Interfiere con la señalización al receptor
insulínico y es una posible causa de desarrollo de
resistencia a la insulina en la obesidad
IL-6 (Interleucina 6) Implicada en la defensa del huésped y en el
metabolismo de la glucosa y de los lípidos
PAI-1 (inhibidor del activador del Potente inhibidor del sistema fibrinolítico
plasminógeno-1)
Factor tisular Iniciador celular mayor de la cascada de
coagulación
Angiotensinógeno Precursor de la angiotensina II y regulador de la
tensión arterial y de la homeostasis electrolítica
Adipsina Posible unión entre la activación alternativa del
complemento y el metabolismo del tejido adiposo
ASP (proteína que estimula la Influencia la rata de síntesis de triacil-glicerol en
acilación) el tejido adiposo
Adipofilina Posiblemente es un marcador de la acumulación
de lípidos en las células
AdipoQ/apM1/adiponectina/Acrp (La Puede jugar un papel en la patogénesis de la
adipoQ es la proteína del adiposito hiperlipidemia combinada familiar y la resistencia
relacionada con el complemento, la insulínica asociada
apM1 es el gen de transcripición 1 más
abundante en tejido adiposo,
PGI2 y PGF2 (Prostaglandinas) Implicadas en en funciones reguladoras tales
como inflamación y coagulación, ovulación,
menstruación y secreción ácida
TGF (Factor beta de transformación del Regula una amplia variedad de respuestas
crecimiento) biológicas, que incluyen la proliferación,
diferenciación, apoptosis y desarrollo
IGF-I (Factor insulina-símil de Estimula la proliferación de una amplia gama de
crecimiento I) células y media muchos de los efectos de la
hormona del crecimiento
MIF (Factor inhibidor de macrófagos) Comprometida en procesos pro-inflamatorios y
en la inmuno-regulación
Fig.2 Señales moleculares producidas por el adipocito
(Frübhbeck G, et al. AJP Endocr Metab 2001. 280:
847-E867).
LEPTINA La leptina es la molécula señal
con una función central en la regulación de
la homeostasis energética constituyéndose
en la hormona anti-obesidad pues induce
baja de peso en animales deficientes en
leptina; tiene efectos biológicos en
diversos procesos celulares, como la
reproducción, hematopoyesis, angiogénesis,
respuesta inmune, control de la presión
sanguínea y formación de hueso. El gen de
leptina -al igual que el de IL-6 y el de
TNFα- se expresa en el tejido adiposo.
Estas citocinas comparten características
estructurales y funcionales con otras
citocinas, como la homología de sus
72
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
hormonas y
citoquinas
Leptina (OB-R o Estimulación de la lipólisis y regulación autocrina
receptores de leptina) de la expresión de la leptina
Insulina Inhibición de lipólisis y estimulación de
lipogénesis, inducción de la captación y oxidación
de la glucosa, estimulación de la expresión de
leptina
Glucagón Estimulación de la lipólisis
Factores insulino- Inhibición de la lipólisis y estimulación del
símiles de crecimiento transporte y oxidación de glucosa
I y II
Hormona del Inducción de leptina, de factor insulina-símil de
crecimiento crecimiento I, estimulación de lipólisis
TSH Regula la diferenciación de adipocitos y la
lipólisis
Prostaglandinas Fuertes efectos anti-lipolíticos de la PGE2,
modulación de la diferenciación de adipositos
(PGF2 y PGI2)
TNF- Estimulación de la lipólisis, regulación de la
secreción de leptina, potente inhibidor de la
diferenciación de los adipositos, comprometido
en el desarrollo de la resistencia a la insulina
IL-6 Inhibición de la actividad de LPL, inducción de la
lipólisis
Adenosina Inhibidor de la lipólisis
Gastrina/CCK-B Regulación de la secreción y expresión de leptina
GIP Estimulación de la síntesis de ácidos grasos y
triglicéridos, amplificación de los efectos
insulínicos
GLP-1 Regulación de la síntesis de glicógeno,
potenciación del metabolismo de la glucosa
estimulado por la insulina
NPY-Y1 Antilipolítico e inductor de expresión de leptina
ANP (Péptido auricular Modulación del metabolismo oxidativo de glucosa
natriurético) (vía NPR-A), depuración de ANP (vía NPR-C)
Angiotensina II Aumento de la lipogénesis, estimulación de la
producción de prostaciclina por las células grasas
maduras, interacción con la insulina en la
regulación del metabolismo del adipocito
EDF (Factor de Regulación de la diferenciación del adipocito,
crecimiento interferencia con la acción lipolítica de las
epidérmico) catecolaminas
PDGF (Factor de Regulación de la diferenciación del adipocito
crecimiento derivado
de las plaquetas)
FGF (Factor de Regulación de la diferenciación del adipocito
crecimiento de los
fibroblastos)
TGF Inhibidor potente de la diferenciación del
adipocito
Receptores
catecolamínicos del
sistema nervioso
73
Alfredo Jácome Roca
1, 2, 3, (4?) Estimulación de la lipólisis, inducción de la
termogénesis, reducción de los niveles de ARNm
de leptina
1 Inductor de la producción de IP3 y activación de
la proteino-quinasa C
2 Inhibición de la lipólisis, regulación del
crecimiento del pre-adipocito
¿Nicotínico? Estimulación de la lipólisis
¿Muscarínico’ Inhibición de la lipólisis
Receptores nucleares
PPAR Inducción de la diferenciación del adipocito y
sensibilidad de la insulina
RAR/RXR Regulación de la diferenciación del adiposito,
estimulación de la lipólisis y regulación de la
secreción de leptina
T3 Inducción de la diferenciación del adipocito y
regulación de los efectos insulínicos
Glucocorticoides Estimulación de la diferenciación del adiposito
Andrógenos Control del desarrollo del tejido adiposo (señales
antiadipogénicas) y modulación de la expresión
del gen ob
Estrógenos Igual efecto
Progesterona Regulación del metabolismo y distribución de la
grasa
Vitamina D Inhibición de la diferenciación del adipocito
Receptores de
lipoproteínas
VLDL Fijación e internalización de las partículas de
VLDL, juega un papel en la acumulación de
lípidos
LDL Estimula la captación de colesterol
HDL Depuración y metabolismo del HDL
receptores que transducen la señal a obesidad (gene ob) y que además de esto
través de la vía JAK/STAT, circulan libres todos los portadores de este gene tenían
en plasma y también unidas a proteínas un "péptido" conocido como aminoácido
específicas y las tres citocinas interactúan 167 que posteriormente fue bautizado
entre sí participan en el control de la masa como leptina. Sus niveles y la grasa
grasa. Trabajando en ratas y ratones se corporal tienen una enorme correlación;
identificó un gene responsable de la otros factores (sexo, la variación diurna y
concentración de insulina en el suero)
presentan una correlación en menor grado.
74
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
El tejido adiposo –además de cumplir con
su función de almacenamiento de sustratos
energéticos (triglicéridos) y de ser un Referencias
aislante corporal para evitar la difusión
Koenig C. Histología UC
exagerada del calor generado por los
procesos metabólicos- tiene una función http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/segundo/hi
endocrina. De acuerdo al balance stologia/HistologiaWeb/indiceGeneral.html
energético, la célula grasa se involucra en
procesos de lipogénesis o por el contrario, Lee CH et al. Lipid Metabolism, Metabolic Diseases,
and Peroxisome Proliferator-Activated Receptors.
de lipólisis, pues contiene las enzimas Endocrinology. 2003; 144 (12): 5179-5183.
necesarias. Para lograr esto, no solo
responde a señales de hormonas Berger, J. et al. Novel peroxisome proliferators
activated receptor (PPAR) γ and PPARδ ligands
tradicionales -como la insulina y sus produce distinct biological effects. J. Biol. Chem.
hormonas contra-reguladoras- y del sistema 1999. 274, 6718-6725.
nervioso central, sino que también expresa y
segrega factores –que mencionamos como Kersten, S. et al. Roles of PPARs in health and disease.
Nature 2000. 405, 421-424.
adipoquinas- con importante función
endocrina y pro-inflamatoria. Entre las Silva JE. The thermogenic effect of thyroid hormone
adipoquinas más importantes encontramos and its clinical implications. Ann Intern Med 2003;
139: 205-213.
la leptina, otras citoquinas, adiponectina,
componentes del complemento, inhibidor Rajala MW, Scherer PE. The Adipocyte—At the
del activador de plasminógeno (PAI-1), Crossroads of Energy Homeostasis, Inflammation, and
proteínas del sistema renina-angiotensina, Atherosclerosis. Endocrinology 2003.144 (9): 3765-
3773.
resistina y otras sustancias. Por otro lado, el
tejido adiposo es también un lugar Kershaw EE, Flier JS. Adipose Tissue as an Endocrine
metabólico importante para los esteroides Organ. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (6) 2548-
2556.
sexuales y glucocorticoides; recordemos por
ejemplo que en la mujer menopáusica obesa, Frünhbeck G et al. The adipocyte: a model for
la presencia de aromatasas permite integration of endocrine and metabolic signaling in
aromatizar andrógenos ováricos del tipo de energy metabolism regulation. Am J Physiol
Endocrinol Metab 2001; 280: E827-E 847
la androstenediona, para transformarlos en
estrona (E1). Las consecuencias González-Hita M y cols. Funciones endocrinas de la
metabólicas de su deficiencia –como en célula adiposa. Rev Endocr Nutr 2002; 10: 140-146.
desnutrición, anorexia nerviosa- o su exceso
Wajchenberg LB. Subcutaneous and visceral adipose
–la epidemia de obesidad- tienen tissue: their relation to the metabolic syndrome.
importantes consecuencias en la salud Endocrine Reviews 2000; 21(6): 697-738.
pública.
Capítulo 9
75
Alfredo Jácome Roca
Los sistemas regulatorios mayores – incluso en los multicelulares más pequeños,
nervioso, endocrino e inmunológico, aunque no en forma tan sofisticada.
interactúan y se complementan y su Algunas hormonas se encuentran en
estudio constituye la organismos unicelulares donde hay súper
neuroinmunoendocrinologìa. Están imposición de funciones neurológicas y
encargados de coordinar e integrar la endocrinas.
función de los diferentes tejidos y órganos.
El sistema endocrino sintetiza y libera Sistema endocrino difuso
hormonas a la circulación, el sistema
nervioso coordina las respuestas a los Las primeras hormonas que se
estímulos y el sistema inmunológico puede caracterizaron pertenecen al sistema
modificar la función endocrina y a su vez endocrino constituido por las clásicas
está sujeto a modulación nerviosa y ―glándulas sin conducto‖. El concepto del
hormonal a través de las citocinas sistema neuroendocrino difuso tuvo
producidas por los linfocitos. origen en la descripción por Feyrter en
1938 de unas células más bien pálidas,
Los neuropèptidos no sólo se producen en diseminadas en tejidos no endocrinos,
el hipotálamo, sino también en todo el particularmente en células del aparato
sistema nervioso central y periférico; digestivo. Pearse y colaboradores en los
mientras que los pèptidos hipotalàmicos sí años setenta mostraron que estas células
tienen función endocrina, los otros (neuronas especiales y células endocrinas)
neuropèptidos lo hacen de forma paracrina. son las encargadas de la producción de
Se postuló el exclusivo origen casi todas las hormonas, excepción hecha
neuroectodèrmico de las neuronas y de los esteroides. El sistema
células endocrinas en capacidad de neuroendocrino difuso, de manera
segregar sus productos de una manera coordinada con los sistemas nerviosos
regulada en respuesta a ciertos estímulos, autónomo y somático, controla la función
pues comparten un fenotipo que tiene de las vísceras. El concepto de
marcadores específicos; hoy se sabe sin ―paraneuronas‖ de Fujita, reforzó el
embargo que otras células como el concepto del mismo origen embriológico en
inmunocito, pueden tener el fenotipo la cresta neural, aunque vemos que otras
neuroendocrino de manera parcial, y a células como las inmunológicas, de hecho
veces completa. Estas células del sistema participan en estos controles y
inmune tienen la característica de su señalizaciones.
movilidad, a diferencia de las neuronas y
de las células endocrinas. Así, la Pearse y Polak las denominaron células
comunicación intercelular no sólo está APUD (de las siglas en inglés ―Amine
dada por hormonas y neuropèpidos de Precursor Uptake and Decarboxilation),
origen neuroendocrino, sino también por pues captan aminoácidos precursores y son
secreciones celulares de diferente origen capaces de someterlos a una
embriológico como las del sistema inmune; decarboxilaciòn; dichas células son
en situaciones de estrés, las células argiròfilas (absorben plata), algunas
periféricas se pueden comunicar entre sí argentafinas (reducen la
por citoquinas, interferones y plata), comparten marcadores como
prostaglandinas. Cuando por ejemplo hay neuropèptidos, cromograninas, ciertas
una infección por un patógeno, la IL-1 enzimas procesadoras de neuropèptidos,
liberada por los macrófagos induce la contienen monoaminas como histamina,
generación de CRH (en presencia de PGE2), serotonina y dopamina y gránulos
activando el eje que aumenta la producción secretorios densos con alguna hormona
de cortisol, el que a su vez inhibe la peptìdica. De esta manera el sistema
liberación de IL-1, en un verdadero nervioso se dividiría en tres secciones: la
sistema de retroalimentación. El sistema sensorimotora, la autónoma y la endocrina,
endocrino al cual usualmente nos que a su vez se compondría de la parte
referimos en este libro es típico de los central o neuroendocrina (tipo I) y la
vertebrados, pero existe en invertebrados, periférica (tipo II). Las neuronas parvo
76
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
celulares que producen hormonas cerebrales, por lo que se llaman hormonas
hipofisiotropas, las neuronas magno cerebro-intestinales. Los endocrinocitos
celulares neurohipofisiarias, algunas que producen dichas hormonas se
células adenohipofisiarias como el encuentran diseminados en el epitelio
corticotrofo, el somatotrofo y el lactotrofo, gastrointestinal y están en contacto con el
constituyen el sistema APUD tipo I. El tipo contenido del lumen, el cual estimula o
II estaría dado por células neuroendocrinas frena la secreción hormonal.
periféricas (originadas en la cresta neural)
que se encuentran en el aparato digestivo, Algunas hormonas gastrointestinales que
piel, ovarios y otros tejidos. Las células de mencionaremos aquí son la gastrina, la
los islotes pancreáticos producen –como secretina, la colecistoquinina, el
sabemos- glucagòn, insulina, PP, enteroglucagon y los peptidos del tipo
somatostatina, en las células alfa, beta y glucagon, La Gh-relina, el GIP, el VIP y la
delta o D. La somatostatina por ejemplo motilina.
puede actuar como hormona,
neurotransmisor, de manera paracrina o Gastrina. Esta hormona es el principal
neurocrina. Sabemos que es importante en regulador de la secreción ácida del
la eminencia media para inhibir la estomago y también promueve el
producción de hormona del crecimiento en crecimiento de la mucosa gástrica. La
el somatotrofo, pero que responde por la mayoría de las células epiteliales del
producción de gastrina en las células G, estomago producen moco, ácido clorhídrico
bien de manera paracrina, o a través del y pepsinogeno, liberados al lumen gástrico,
vago; que facilita la liberación de mientras que diseminadas entre estas
acetilcolina para su acción sobre la células epiteliales están las G, que liberan
actividad motora del músculo. En el a la sangre la gastrina cuando en el
estómago están las células G productoras contenido gástrico hay peptidos, ciertos
de gastrina, en el intestino las que aminoácidos, calcio, algunos componentes
producen secretina, CCK, motilina, del café, el vino y la cerveza. Cuando el pH
somatostatina, GIP, VIP, etc. Las células C gástrico baja a menos de 3, la secreción de
de la tiroides producen calcitonina y el gastrina se suspende. La gastrina puede
CGRP; PTH la paratiroides, inhibina el encontrarse en su forma ―grande‖ (con sus
ovario, angiotensina II el hígado, melanina 34 aminoacidos),‖pequeña‖ (17
los melanoblastos de la piel, etc. (Tabla aminoácidos) o ―Pentagastrina‖ (5
1). aminoácidos cercanos al terminal C). Los
precursores son la preprogastrina y la
El sistema endocrino entérico. progastrina. El clivaje post-traduccional de
estos precursores da la familia de peptidos
Una de las partes más coordinadas del mencionada, que tiene idéntico el carboxi-
sistema neuroinmunoendocrino y que tiene terminal. Un miembro de la superfamilia de
funciones más concretas es el relacionado receptores acoplados a la proteína G es el
con el aparato digestivo. De hecho receptor CCK-B, que liga colecistoquinina y
recordamos que la primera hormona gastrina. Cuando se fija la gastrina se
descubierta –la secretina, hace un siglo- es aumenta el calcio intracelular, se activa la
parte de este sistema. Muchas de estas proteína quinasa C y se produce fosfato de
hormonas son también neuropèptidos inositol.
Tabla 1
NEUROPÉPTIDOS DEL SISTEMA ENDOCRINO DIFUSO
77
Alfredo Jácome Roca
Aumenta secreción de enzimas pancreáticas,
78
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
papel en la digestión allí, pues estimula la Motilina. Participa en el control de las
secreción de bilis y de jugo pancreático. contracciones del músculo liso del tracto
Para convertir macromoléculas como digestivo alto. Se segrega cada 100 minutos
proteínas, triglicéridos y polisacáridos en para estimular el complejo motor migratorio,
aminoácidos, ácidos grasos libres y que ayuda a limpiar el estomago y el
monosacáridos se necesita liberar las sales intestino delgado de material sin digerir.
biliares hepáticas que se depositan en la Macrolidos del tipo de la eritromicina tienen
vesícula y liberar también las enzimas una acción motilinica.
pancreáticas. Esta es una de las hormonas
cerebro-intestinales y proviene también de RESUMEN
una pre-prohormona. Tiene dos receptores,
el CCK-B que ya mencionamos y el CCK-A
que se encuentra en los acinis pancreáticos.
Los neuropèptidos no sólo se producen en el
hipotálamo, sino también en todo el sistema
Peptidos del tipo glucagon. Un gene único nervioso central y periférico; mientras que los
codifica la producción de proglucagon en pèptidos hipotalàmicos sí tienen función
las células alfa de los islotes y en el ileon y endocrina, los otros neuropèptidos lo hacen
colon, donde un proceso proteolitico da de forma paracrina.Los sistemas regulatorios
lugar –en el páncreas- al glucagon, al mayores –nervioso, endocrino e
péptido pancreático relacionado con la inmunológico, interactúan y se
glicentina (GRPP) y a un fragmento grande,
complementan. Están encargados de
estos últimos sin aparente actividad
biológica. En el intestino delgado y en el
coordinar e integrar la función de los
grueso, la proteolisis da lugar a dos diferentes tejidos y órganos. El sistema
peptidos tipo glucagon (GLP-1 y GLP-2), y endocrino sintetiza y libera hormonas a la
glicentina, que a su vez se transforma en circulación, el sistema nervioso coordina las
oxyntomodulina y GRPP. El GLP-1 tiene respuestas a los estímulos y el sistema
actividad biológica como aumentador dela inmunológico puede modificar la función
liberación de insulina en respuesta al endocrina y a su vez está sujeto a modulación
estimulo de glucosa, mientras que el GLP-2
y la oxintomodulina pueden tener algunas
nerviosa y hormonal a través de las citocinas
otras actividades menos importantes. producidas por los linfocitos. Una de las
partes más coordinadas del sistema
Somato-relina. Se produce en el neuroinmuno endocrino y que tiene
hipotálamo y en las células epiteliales del funciones más concretas es el relacionado
estomago, a partir de una pre-prohormona. con el aparato digestivo. Muchas de estas
Sus funciones primordiales son las de hormonas son también neuropèptidos
secretagogo de la hormona del crecimiento cerebrales, por lo que se llaman hormonas
y la regulación del balance energético,
cerebro-intestinales. Los endocrinocitos que
estimulando el hambre a través de una
acción también sobre el hipotálamo.
producen dichas hormonas se encuentran
diseminados en el epitelio gastrointestinal y
Péptido inhibidor gástrico. El GIP – están en contacto con el contenido del lumen,
inicialmente llamado enterogastrona- es de el cual estimula o frena la secreción
la familia de la secretina e inhibe la hormonal.Algunas hormonas
secreción ácida gástrica y la motilidad del gastrointestinales son la gastrina, la secretina,
estomago. la colecistoquinina, el enteroglucagon y los
peptidos del tipo glucagon, La Gh-relina, el
Péptido intestinal vaso activo. Otra hormona GIP, el VIP y la motilina.
de la familia de la secretina, el VIP contiene
28 aminoácidos y aunque tiene algunos
efectos gastrointestinales, su principal Referencias seleccionadas
acción es vasodilatadora potente y se
encuentra también en el sistema nervioso
central y periférico.
79
Alfredo Jácome Roca
Akmaev IG, Grinevich VV. From neuroendocrinology King MW. Common vertebrate hormones. 2002.
to neuroinmunoendocrinology. Bull Exper Biol Med www.indstate.edu/
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www.genaltruista.com/
Day R, Salzet M. The neuroendocrine phenotype,
cellular plasticity and the search for genetic switches,
redefining the diffuse neuroendocrine system.
Capítulo 10
AUTACOIDES Y EICOSANOIDES
Una serie de sustancias como la histamina, denominan autacoides (que auto-alivian)
serotonina, bradiquininas y los pues son formadas por el metabolismo de
eicosanoides (prostaglandinas, un grupo de células, alterando la función
tromboxanos y leucotrienos) se de otras células a nivel local. Se consideran
80
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
mediadores químicos de la inflamación y Eicosanoides. Son una clase de autacoides
en el amplio concepto de la signalogía que tienen acción autocrina; este sistema
intercelular, de la regulación visceral y de es una variante del sistema paracrino en la
la neuro-inmuno-endocrinología, estas que las células que sintetizan y segregan la
sustancias y algunas otras vendrían a ser sustancia son también las células blanco.
señaladas como hormonas locales debido Los eicosanoides son mediadores lipídicos de
a que no existen depósitos de ellos en las la inflamación y de las reacciones de
células, sino que se sintetizan y liberan hipersensibilidad, sustancias
localmente según la demanda, se fisiológicamente activas derivadas del ácido
metabolizan con rapidez por lo que son araquidónico (prostaglandinas, leucotrienos,
detectables solo por periodos cortos; tromboxanos y sus precursores, los hidroxi-
intervienen en la regulación visceral, junto ácidos), sintetizadas a través de la cascada
con el sistema nervioso autónomo –a de este compuesto. Son ácidos carboxílicos
través de los neurotransmisores- y las cíclicos (prostaglandinas y tromboxanos) o
hormonas convencionales. No discutiremos lineales (leucotrienos e hidroxiácidos), son
en detalle aminas autacoides como la derivados de ácidos grasos poli-insaturados
histamina o la serotonina, que tienen de veinte átomos de carbono –ácidos
efectos vasodilatadores o vasoconstrictores, eicosaenoicos- como el ácido araquidónico,
bronco-constrictores, etc., o el ácido homo-gamma-linoleico y el ácido
neurotransmisores colinérgicos o eicosa-pentaenoico (EPA) y se almacenan en
adrenérgicos, como la acetil-colina y la la bicapa lipídica de las membranas celulares.
nor-epinefrina. Si la dieta es rica en vegetales el organismo
se enriquecerá de ácido dihomo-gamma-
Kininas. La bradikinina (Tabla 1) o linoleico, si es rica en carnes rojas se
bradiquinina es un péptido de nueve enriquecerá de ácido araquidónico y si es
aminoácidos, derivada del decapéptido rica en pescado de ácido eicosapentaenoico.
calidina o bradikininógeno, que a su vez Los fosfolípidos son componentes de la
se deriva de la globulina alfa 2, por acción membrana y actúan como reserva de ácido
de la calicreína. Su síntesis recuerda la de araquidónico –el ácido eicoesanoico más
las angiotensinas del sistema de la renina. abundante en el hombre- que se hidroliza
La bradikinina tiene un potente efecto mediante la fosfolipasa A2 y la fosfolipasa C.
vasodilatador y es uno de los mediadores Para iniciar la síntesis de eicosanoides se
fisiológicos liberados por el mastocito en la necesitan estímulos químicos (hormonas o
anafilaxia. La calidina y la bradikinina son neurotransmisores), físicos (calor, corriente
importantes en la coagulación sanguínea, eléctrica) hipoxia, etc. A partir de esta etapa
fibrinólisis y actividad del complemento, las cinco vías de la cascada originan diversos
aumentan la permeabilidad capilar, compuestos biológicamente activos, según
producen vaso dilatación, edema, dolor y las enzimas presentes en los
contracciones repetidas en el músculo liso. correspondientes tejidos (Figura 1). Las dos
Los salicilatos y gluco-corticoides inhiben la vías más importantes son la mencionada
ruta cíclica y la lineal, que dan lugar a
respuesta de las quininas al evitar la prostaglandinas y tromboxanos, o a
activación de la calicreína. hidroxiácidos y leucotrienos,
respectivamente.
Tabla 1
ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LAS KININAS
Riñón:
81
Alfredo Jácome Roca
► La aldosterona aumentaría los niveles de calicreína renal, sugiriendo de éste modo su
papel en la regulación local de la función renal.
Sistema cardiovascular
► La inyección intravenosa causa vaso dilatación periférica e hipotensión. Dilata los vasos
sanguíneos del músculo, riñón, vísceras, varias glándulas, vasos coronarios y cerebrales.
Promueven la dilatación de las arterias pulmonares fetales, el cierre del conducto arterioso y la
constricción de los vasos umbilicales.
Shock
▪ shock séptico,
▪ anafilaxia
▪ pancreatitis aguda.
Inflamación y dolor
Aparato respiratorio
► Alergias
♦ rinitis
♦ bronco espasmo
♦ angioedema
82
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
83
Alfredo Jácome Roca
que está en la prostaglandina H. El número las cadenas R1 y R2 11. Los tromboxanos
después del nombre de la prostaglandina de configuración natural se dividen en A y
enseña la cantidad de enlaces dobles en B.
Tabla 2.
TABLA 3
84
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Funciones del endotelio sobre el sistema circulatorio
(Según Luis Alberto Malgor y Mabel Valsecia, Universidad Nacional del Nordeste, Resistencia, Chaco, Argentina).
www.unne.edu.ar
Hemostasis: Cuando hay una lesión vascular se expone la matriz colágena y el factor de Von Willebrand,
activado por trombina y facilita la adhesión y agregación plaquetaria. Además se activa el factor VII
estimulando el sistema extrínseco de la coagulación y luego el factor XII y la cascada intrínseca de la
coagulación.
Contractilidad: El endotelio sano regula la contractilidad y promueve la relajación vascular a través de sustancias
vasodilatadoras como el factor de relajación del endotelio (EDRF) y las prostaciclinas o vasoconstrictoras como
endotelinas y tromboxano A2.
Proliferación celular: La lesión endotelial puede iniciar el desarrollo de ateroesclerosis. Factores de crecimiento
liberados por plaquetas, células endoteliales y macrófagos promueven la proliferación y migración de la célula
muscular lisa hacia la íntima.
Inmunidad e inflamación: El endotelio es sensible a numerosas citoquinas como el interferón, factor de necrosis
tumoral, interleuquinas 1 y 6. La superficie del endotelio también puede adherir polimorfo nucleares, monocitos
y linfocitos.
Transferencia de distintas sustancias metabólicas desde la sangre a los tejidos.
Función metabólica: fija enzimas, por ejemplo la lipoproteína-lipasa (sintetizada por macrófagos y células
endoteliales lisas) que hidroliza el di-tri-acilglicerol, Componentes de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
y quilo micrones. Además tiene receptores de lipoproteínas de baja y alta densidad. Por otro lado las células
endoteliales pueden modificar el colesterol LDL haciendo moléculas más fáciles de digerir por los macrófagos.
Tienen además receptores para insulina, al igual que otras células.
Las células endoteliales tienen en su superficie la enzima convertidota de angiotensina.
Inactivan bradiquininas.
Historia
A finales de los años veinte y a principios de la década otras células a nivel local. Se consideran
de los treinta, se buscaba rutinariamente en órganos
y tejidos la presencia de monoaminas activas. Varios mediadores químicos de la inflamación y en
investigadores en forma independiente (Kurzrock- el amplio concepto de la signalogía
1930- Goldblatt –1934- y von Euler) informaron que
el semen humano existían unas sustancias en el
intercelular, de la regulación visceral y de la
semen humano que hacían contraer el músculo liso y neuro-inmuno-endocrinología, estas
reducían la presión arterial. Más tarde el alemán von sustancias y algunas otras vendrían a ser
Euler encontró que dichas sustancias correspondían a
ácidos grasos y les puso el nombre de señaladas como hormonas locales debido a
prostaglandinas, por considerarlas secreciones que no existen depósitos de ellos en las
prostáticas. Berstrom y colaboradores aislaron en
1958 (en vesículas seminales de ovinos) las células, sino que se sintetizan y liberan
prostaglandinas E1 y F1. Para 1962 ya se habían localmente según la demanda, se
complementado las seis prostaglandinas primarias y
sus estructuras. Lee y Covino (1965) aislaron la
metabolizan con rapidez por lo que son
medulina (prostaglandina A2) de la medula renal del detectables solo por periodos cortos;
conejo. Entre 1966 y 1969 se presentaron trabajos intervienen en la regulación visceral, junto
sobre la motilidad uterina y se informó el primer caso
de aborto tras la administración intravenosa de E1. En con el sistema nervioso autónomo –a través
1982, J.R.Vane, Bergstrom y Samuelsson, obtuvieron de los neurotransmisores- y las hormonas
el premio Nóbel por sus investigaciones sobre las
prostaglandinas.
convencionales.
RESUMEN
85
Alfredo Jácome Roca
Samuelsson B, Dahlen SE, Lindgren JA, Rouzer CA, Convers JD, FarmacoWeb, www.javeriana.edu.co
Serhan CN. Leukotrienes and lipoxins: structures, Mendoza-Fernández MA. Eicosanoides.
biosynthesis, and biological effects. Science 1987; www.monografías.com
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Malgor LA, Valcesia M. Farmacología Clínica
Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Treatment of asthma (Facultad de Medicina, Universidad del Nordeste,
with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Argentina). www.unne.ar
Med 1999; 340:663, 341:1632.
Capítulo 11
HORMONAS CALCIOTRÓFICAS
El metabolismo óseo y el de los minerales del hueso. Avances de la última década se
calcio, fósforo –e indirectamente de otros relacionan con la vitamina D y su receptor,
iones como el magnesio y el potasio- está análogos de PTH –moduladores de su
regulado por varias hormonas sistémicas acción- con utilidad terapéutica en
denominadas calcio tróficas, por citoquinas, osteoporosis, y proteínas relacionadas con
factores de crecimiento, y moléculas de la PTH (con importantes efectos fisiológicos
adhesión. La homeostasis del calcio adicionales a la homeostasis del calcio),
ionizado es el efecto más inmediato de mientras que la calcitonina ha perdido
dichas hormonas, además de su protagonismo en su papel fisiológico,
contribución a la regeneración fisiológica aunque es clara su utilidad terapéutica
86
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
como anti-reabsortivo. Además se ha oxifílicas y células claras, siendo las
hecho evidente que el calcio mismo actúa primeras la principal fuente hormonal.
como una hormona, fijándose al receptor La PTH es un polipéptido de una sola cadena,
que contiene un detector (o sensor) del constituida por setenta y cinco amino-ácidos.
calcio extracelular. Se segrega en respuesta a la hipocalcemia y
la correlación es bastante directa entre las
HORMONAS CALCIO-REGULADORAS concentraciones de calcio y PTH. En la
Parathormona. La hormona paratiroidea insuficiencia renal, donde hay hipocalcemia y
(PTH) es el único producto de secreción de retención de fosfato, se produce un
las glándulas paratiroides. Estas pequeñas hiperparatiroidismo secundario con
glándulas –en número de cuatro- son del hiperplasia de las glándulas paratiroides.Su
tamaño de un garbanzo y usualmente se secreción está regulada por los niveles
encuentran detrás de la tiroides, aunque una extracelulares de calcio ionizado (o libre),
de cada diez puede estar en el mediastino o reconocidos por el receptor sensor del calcio.
dentro de la misma glándula tiroides. Están En presencia de hipercalcemia hay todavía
constituidas por células principales, células alguna secreción de parathormona.
Tabla 1
Acciones de la PTH
87
Alfredo Jácome Roca
un gen único, del cual sale un precursor extraído el gen de PTHrP –alterando
poli hormonal que genera varias hormonas algunos de sus exones- o el gen del
peptídicas por la división alternante del receptor de vitamina D (ratones
transcriptor primario o sitios alternantes de denominados knock out); por otro lado se
partición o clivaje post-traduccional; han desarrollado cepas de ratones
además, esta familia de péptidos transgénicos que sobre-expresan un gen –
interactúa con múltiples receptores. El como el de la PTHrP- en algunos tejidos.
proceso proteolítico del precursor poli En la Tabla 2 podemos ver los efectos
hormonal da lugar principalmente a tres fisiológicos de esta polihormona,
péptidos, la osteostatina, el similar a la observando que algunos de ellos son
PTH y el de la región media. similares a los de la vitamina D activa,
como los efectos sobre el ciclo del pelo, el
Además de los conocimientos generados crecimiento mamario –que sería de
por estos modelos patológicos, existen los eventual utilidad en el manejo del cáncer
modelos biológicos pre-diseñados. Por de seno- y la regulación de la tensión
ejemplo, se han podido desarrollar cepas arterial.
de ratones a los que se les ha suprimido o
Tabla 2
Efectos fisiológicos de PTHrP
(según estudios en ratones modificados en sus genes)
♦ Desarrollo óseo y cartilaginoso: estimula la proliferación de condrocitos y suprime su diferenciación final, al interactuar
con el receptor de PTH. La inactivación de su gen causa muerte temprana, cierre prematuro de las epífisis y
condrodisplasia severa.
♦ Desarrollo mamario: Se requiere la presencia de PTHrP en la compleja interacción de células epiteliales y
mesenquimales que logran el desarrollo de la glándula mamaria.
♦ Lactancia: PTHrP –al ser segregado en grandes cantidades por el tejido epitelial mamario, juega un papel en la
adaptación del metabolismo materno a las demandas aumentadas de calcio que ocurre durante la lactancia.
♦ Transporte placentario de calcio: Su bombeo se controla a través del péptido de la región media.
♦ Funcionamiento del músculo liso: es vasodilatador, pues al ser producido por estas células musculares lisas en
respuesta al estiramiento, las relaja. La sobre-expresión del gen causa hipotensión, y también se observan efectos
sobre la contracción muscular en vejiga, útero y corazón.
♦ Efectos en la piel: La sobre-expresión del gen causa alopecia, pero la administración de un antagonista de PTHrP
aumenta el número de folículos pilosos del ratón y le da el aspecto de peludo; este hallazgo es interesante en el
desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de la calvicie.
♦ Dientes: se desarrollan normalmente en el ratón con supresión del gen, pero no brotan de las encías.
♦ Sistema nervioso: influencian la supervivencia neuronal, aspecto también interesante en la investigación farmacológica
para tratar demencias y otras pérdidas del tejido nervioso.
88
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
implicados en la absorción intestinal del último metabolito –denominado calcitriol-
calcio. La 1,25(OH)2D3 además es mil veces más afín al receptor que su
incrementa la absorción de fósforo, pero la precursor, lo que explica su gran potencia.
mayor absorción de fósforo ocurre en el Su receptor, llamado VDR – al igual que el
yeyuno, ileon; la de calcio, ocurre de los esteroides y el de la hormona
principalmente en el duodeno, aun cuando tiroidea- es intracelular y al ser activado
tanto el calcio como el fósforo sé absorben forma un complejo con el receptor del
a nivel del intestino delgado. La absorción retinoide X que también es citosólico, y el
del calcio intestinal tiene cierto control heterodímero formado (1,25(OH)2 D3-VDR)
modulatorio a nivel citosólico, pero además se liga al ADN con su dominio fijador de
se induce una serie de protooncogenes ADN, funcionando como factor de
como el C-mic, C-fos y C-sis, transcripción para modular la expresión
especialmente incrementa la síntesis de la genética de proteínas transportadoras de
C-fos e induce una regulación de la calcio. Estos receptores están presentes en
proliferación y diferenciación celular, estas varios tejidos, pero particularmente en el
dos funciones se observan 1-2 horas intestino, hueso y riñón.
después de la unión hormona-receptor;
esta diferenciación y proliferación celular La acción de la vitamina D es
se traduce en un mejor perfeccionamiento predominantemente sobre el intestino
de las funciones de las células de la delgado, favoreciendo la absorción del
microvellosidades. Como conclusión de las calcio por la acción de proteínas como
diferencias funcionales del calcitriol al la calbindina-D, que lo hace por difusión
incrementar la síntesis de calbindina-D, facilitada: liga el calcio en el borde en
ésta incrementa el transporte transpitelial cepillo (superficie luminar) que se
del calcio, la osteopontina induce una incorpora a través de los canales del calcio
modulación del calcio intracelular y al o transportadores, posteriormente ocurre
incrementar la actividad de la 24- el traslado del complejo calbindina-D calcio
hidroxilasa, esta modula el metabolismo a la membrana basal, donde se transfiere
óseo. el ion calcio a una bomba Ca-ATPasa que lo
lleva a la circulación; también induce la
La absorción de la vitamina D se lleva a producción de la fosfatasa alcalina, la
cabo en la porción distal del intestino CaATPasa de baja afinidad, la actina del
delgado, se acumula rápidamente en el borde en cepillo, la calmodulina y las
hígado y luego se distribuye en varios proteínas del borde en cepillo de 80 a 90
órganos, en especial el riñón, hueso e Kda. Otros efectos –de menor importancia
intestino. Como la síntesis hepática – o 25 fisiológica- son los de inducir la expresión
hidroxilación- de la vitamina D es regulada de osteocalcina y suprimir la síntesis de
de manera muy laxa, los niveles de esta colágeno tipo I, estimulando en cultivos
molécula dependen de la cantidad del celulares la diferenciación de los
precursor ingerido o producido en la piel. osteoclastos. También favorece la
En cambio la producción renal del calcitriol absorción de magnesio y de fosfato y la
–es decir del metabolito activo- es debida a reabsorción tubular de calcio y fosfato. En
la activación de la enzima 1-alfa- intoxicación crónica -por ingesta de dosis
hidroxilasa, fuertemente regulada por los altas de suplementos- aumenta la
niveles de PTH y por la hipofosfatemia, por reabsorción ósea en presencia de
lo que -por ejemplo- una prolongada parathormona, tiene una acción fosfatúrica
exposición al sol aumenta los niveles de -al igual que la parathormona- y produce
25-hidroxi-colecalciferol, pero no los de 1- hipercalcemia e hipofosfatemia.
alfa-25, dihidrocolecalciferol, que depende
de su regulación por la parathormona. Este
Tabla 3
Diferencias principales entre vitamina D y PTH
89
Alfredo Jácome Roca
Para un nivel dado de calcio plasmático, el fosfato cae más y la excreción de calcio por la
orina aumenta menos con la PTH que con la vitamina D.
El tiempo de acción de la vitamina D es más prolongado que el de la PTH.
La fosfaturia se acompaña con pérdida de potasio con la PTH pero no con la vitamina D.
90
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
es una estructura irregular , cilíndrica, con hormona son probablemente mediados por factores
ramificaciones; usualmente tiene la dirección del eje locales. Los osteoblastos pasan sucesivamente por
largo del hueso y tiene un canal central o canal tres estadios funcionales:
haversiano, alrededor del cual hay capas fibrilares
concéntricas, dentro de la matriz fibrilar están las ▪ Proliferación celular y síntesis de los componentes
lagunas, dentro de las que están los osteocitos, orgánicos de la matriz ósea
comunicadas entre sí por canalículos, a través de los ▪ Maduración de la matriz ósea
cuales hay transporte de líquidos y que sirven de ▪ Depósito de mineral.
comunicación entre el hueso y los líquidos corporales ▪ A medida que segregan los materiales de la matriz
Los canales de Havers están conectados con otros ósea, esta los va envolviendo, convirtiéndolos en
llamados de Volkmann, que perforan el periostio. osteocitos
Ambos canales son utilizados por los vasos ► Osteocitos. Son células óseas maduras derivadas de
sanguíneos, linfáticos y nervios para extenderse por el los osteoblastos que constituyen la mayor parte del
hueso. Las restantes láminas entre ostiones se llaman tejido óseo. Al igual que los osteoblastos han perdido
láminas intersticiales. A diferencia del compacto, el la capacidad de dividirse. Los osteocitos no segregan
hueso esponjoso no contiene ostiones, es el principal materiales de la matriz ósea y su función es la
constituyente de las epífisis de los huesos largos y del mantener las actividades celulares del tejido óseo
interior de muchos huesos. Las trabéculas son la como el intercambio de nutrientes y productos de
parte más activa metabólicamente y están recubiertas desecho.
por una membrana endóstica altamente celular ► Osteoclastos: son células multinucleadas de citoplasma
compuesta de osteoblastos, los cuales elaboran acidófilo y ricas en anhidrasa carbónica y fosfatasa
osteoide y la enzima fosfatasa alcalina; los ácida resistente al tartrato; derivados de la célula
osteoblastos son responsables de la formación de madre hematopoyética de la línea
hueso, y al terminar esta función se convierten en monocito/macrófago, se asientan sobre la superficie
osteocitos que se encargan del mantenimiento óseo. del hueso y proceden a la destrucción de la matriz
Durante la osteólisis, la membrana celular ósea (reabsorción ósea). En el desarrollo de los
osteoblástica que cubre las trabéculas se rompe y las osteoclastos participan varias citoquinas, como IL-1,
células se agrupan formando los osteoclastos, células IL-3, IL-6, IL-11, el factor inhibidor de la leucemia,
multinucleadas. La membrana endóstica regula el oncostatina M, factor neurotrópico ciliar, TNF, GM-CSF,
metabolismo óseo y se encarga de la nutrición del M-CSF, siendo inhibido dicho desarrollo osteoclástico
órgano. por la IL-4, IL-10, IL-18 e interferon.Los osteoclastos
reabsorben el hueso en dos fases. Primero solubilizan
Tipos de células óseas el mineral y luego digieren la matriz orgánica y son
activados por interacciones entre integrinas,
♦ Osteoprogenitoras. No especializadas derivadas del selectinas y cadherinas y proteínas transmembrana
mesénquima, se encuentran en la capa interna del (Ver figura 2).
periostio, en el endostio y en los canales del hueso
que contienen los vasos sanguíneos. A partir de ellas Metabolismo óseo
se generan los osteoblastos y los osteocitos
♦ Osteoblastos. Células de forma cúbica, citoplasma Durante la osteólisis o reabsorción ósea se forma una
basófilo y ricas en una isoenzima específica de la cavidad endocondrial o membranosa de la cual se
fosfatasa alcalina. Los pre-osteoblastos son células remueve tanto la matriz como la parte mineral óseas.
madre mesenquimales multipotenciales, de donde Después de varios meses este proceso destructivo
también se originan las células del estroma medular cesa y se empieza a formar un nuevo ostión con la
óseo, condrocitos, miocitos y adipositos, y se hallan elaboración de capas concéntricas de osteoide, que
en contacto directo con las superficies óseas crecen hacia adentro del ostión, haciendo el canal
formando grupos compactos de una sola capa de haversiano cada vez más estrecho; esta matriz ósea
espesor. Sintetizan el componente orgánico de la es originalmente descalcificada y permanece así de
matriz ósea (colágeno tipo I, proteoglicanos, cuatro a ocho días. Luego, debido a un cambio en la
proteínas implicadas en la adhesión celular, matriz, esta empieza a calcificarse; al ser desplazada
osteocalcina y factores de crecimiento) y controlan el el agua del osteoide, la rata de calcificación disminuye.
depósito de las Una vez que el hueso se calcifica completamente,
sales minerales. empieza de nuevo la osteólisis, inicalmente llevada a
El factor cabo por osteocitos maduros y luego por osteoclastos.
sistémico más
potente que
induce la
diferenciación y
proliferación de
los osteoblastos
es la hormona
paratiroidea
(PTH), pues
poseen
receptores para Sabemos que la masa ósea alcanza su máximo pico
ella; sin aproximadamente 10 años después que se ha
embargo, terminado su crecimiento lineal, inicia su caída
algunos de los alrededor de los 40 años y alcanza su máximo pico de
efectos de la disminución alrededor de los 80 años. El pico de masa
91
Alfredo Jácome Roca
ósea máximo se alcanza alrededor de los 30 años y es todo el esqueleto, pero la que ocurre en cada paquete
menor en las mujeres que en los hombres y de éstos está anatómica y cronológicamente separada una de
más bajo en las personas de raza blanca, presentando otra, por control local de factores autocrinos o
una fase acelerada de pérdida entre los primeros 5 a paracrinos generados en el micro ambiente óseo. La
10 años después de la menopausia, siendo más resorción ósea osteoclástica es seguida por la
rápida en las que han presentado una menopausia formación ósea osteoblástica. La formación del nuevo
precoz, tanto en forma espontánea como inducida. Se hueso - unidad ósea estructural- se debe a señales de
ha estimado que las mujeres perderán el 35% de su estímulo producidas por células locales en el mismo
hueso cortical y el 50% del trabecular, mientras que ambiente del osteoclasto, que atraen osteoblastos al
los hombres solamente dos tercios de estos valores. sitio de reabsorción e inician la reparación
La mitad de estas pérdidas de hueso trabecular (quemotaxis, proliferación y diferenciación de
estaría relacionada con la menopausia y el resto con oteoblastos, mineralización del hueso y finalización de
factores inherentes al mismo proceso de la actividad osteoblástica). La interleucina-1 es
envejecimiento. Aún permanece controvertido responsable en la fase inicial estimuladora de la
identificar el momento en el cual se inicia la pérdida resorción osteoclástica, reacción que es mediada en
ósea, siendo similar para los dos tipos de hueso parte por prostaglandinas.
(Figura 3).
Tabla 4
Estadísticas vitales de la remodelación ósea adulta
(Adaptado de Manolagas)
92
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Patología
Hiper-paratiroidismo primario
Los adenomas paratiroideos son la causa del Avitaminosis D (raquitismo y osteomalacia)
hiperparatiroidismo primario (y de la osteitis fibrosa Disfunciones tubulares
quística generalizada de von Recklinghausen) y la Intoxicación por vitamina D
falla renal crónica, la del hiperparatiroidismo
secundario. El hipoparatiroidismo primario es una
enfermedad familiar rara que cursa con hipocalcemia Algunas causas de pérdida ósea y de aparición
con PTH baja, y el secundario resulta de la remoción de osteoporosis
quirúrgica de las paratiroides, usualmente como una
complicación de la tiroidectomía. El pseudo-hipo (con
anticuerpos a los receptores de PTH) tienen Edad (disbalance entre reabsorción y
hipocalcemia y PTH alta. El carcinoma medular de formación de hueso)
tiroides cursa con niveles altos de calcitonina como
marcador tumoral, pero sin hipocalcemia. El uso
Déficit de estrógenos
crónico de dosis altas de vitamina D lleva a un cuadro Exceso de glucocorticoides
de intoxicación, con severa hipercalcemia. La Hipertiroidismo
deficiencia de vitamina D causa raquitismo en los Alcoholismo
niños y osteomalacia en los adultos.
Inmovilización prolongada
Efectos clínicos de los trastornos de la calcemia Hipercalciuria
Tabaquismo
Trastornos gastro-intestinales
Hipocalcemia
Algunos cánceres
Exceso de cafeína
93
Alfredo Jácome Roca
enfermedad de Paget se maneja con calcitonina, y la PTH –moduladores de su acción- con utilidad
osteoporosis, con medidas preventivas, ejercicio, dieta,
suplencia de calcio y vitamina D, terapia hormonal de terapéutica en osteoporosis, y proteínas
suplencia y bisfosfonatos (Figura 4. La radiografía relacionadas con la PTH (con importantes
muestra cuello de fémur osteoporótico).
efectos fisiológicos adicionales a la
Historia Desde que Courtial descubrió en 1709 los homeostasis del calcio), mientras que la
cambios óseos de la osteitis fibrosa quística y Steinheim
definió la tetania por hipoparatiroidismo en 1830,
calcitonina ha perdido protagonismo en su
muchos hallazgos clínicos y de laboratorio empezaron papel fisiológico, aunque es clara su utilidad
lentamente a observarse. Erb, Trousseau y Chvostek terapéutica como anti-reabsortivo. Además se
describieron signos de la tetania hipocalcémica, Virchow
encontró en el hombre las glándulas paratiroides (1863), ha hecho evidente que el calcio mismo actúa
Erdheim (1906) describe hiperplasia de las paratiroides como una hormona, fijándose al receptor que
en casos de raquitismo y osteomalacia, JB Collip llama
parathormona a un extracto muy activo de tejido
contiene un detector (o sensor) del calcio
paratifoideo en 1925, Dubois un año después empieza a extracelular.
estudiar el metabolismo del calcio del capitán de mar
Charles Martell –quien sufría hiperparatiroidismo
primario- que Fue sometido a la primera
paratiroidectomía, y al año siguiente Cushing y Davidoff
describen un paciente con adenomas endocrinos
múltiples. Pero no fue sino hasta 1929 cuando la
fisiología paratiroidea empieza a hacer su aparición con
estudios como los de Fuler Allbright Referencias
quien describió la teoría renal de la Ardila E. Epidemiología y patogénesis de la
acción –fosfatúrica- de la PTH y Koltz en
osteoporosis. Rev Col Menop 1997.3: No.1.
1933 usa el AT-10 (dihidrotaquisterol)
para tratar la tetania. Collip –en 1934- www.encolombia.com
muestra el efecto histológico directo de Brown EM. Extracellular Ca2+ sensing, regulation of
los extractos paratifoideos sobre los parathyroid cell function, and role of Ca2+ and other
huesos en los animales nefrectomizados ions as extracellular (first) messengers. Physiol Rev
y Patt en 1942 demuestra que los niveles de calcio 1991; 71:371-411.
regulan la secreción de PTH. En 1948 Barnicot mostró
que el injerto de tejido paratifoideo adyacente al hueso
Iglesias-Gamarra A y cols. Enfermedades metabólicas
tiene un efecto descalcificante local y directo y tres del hueso (Tomos I y II), 900 páginas. Instituto Nacional
años más tarde Chang comprende las relaciones entre de Salud, Bogotá, 1992.
el calcio, la PTH y la vitamina D. En 1962 Copp Iglesias-Gamarra A. Del raquitismo a la vitamina D.
descubre la calcitonina. Pearse –estudioso del sistema 2004 (en prensa).
APUD- acuña el término de células C del tiroides,
Jácome-Roca A. Cronología histórica de las paratiroides.
productoras de la anterior hormona. Luego Neer estudia
la calcio-cinética con métodos radiactivos y Reiss mide
Rev Soc Col Endocrinol 1982. 13. 88-93.
PTH por radioinmuno-análisis; en 1970 Brewer informa Ramírez J, Jácome A y cols. Problemas diagnósticos del
la secuencia de aminoácidos de la PTH bovina, y Boyle y hiperparatiroidismo primario, presentación de cinco
De Luca, la síntesis renal de la 1 alfa, 25, casos. Acta Méd Col 1980. 5:395-406.
dihidroxicolecalciferol, una nueva hormona y en 1971 Manolagas SC et al. Sex Steroids and Bone. Recent
Aus demuestra que la acción de la PTH se hace a través
del segundo mensajero AMPc.
Prog Horm Res, 2002; 57(1): 385 - 409.
Manolagas SC. Birth and death of bone cells, basic
RESUMEN regulatory mechanisms and implications for the
pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocr Rev
La homeostasis del calcio ionizado es el 2000; 21:115-137.
Negri AL. Receptor - Censor de calcio extracelular: su
efecto más inmediato de las hormonas calcio- rol en la homeostasis mineral Rev. Nefrol. Diál. y
tróficas parathormona, vitamina D (que Transpl., N° 43 - Septiembre 1997, Pág. 13-18
elevan su concentración) y calcitonina (que Riggs BL, Khosla S, Melton LJ. Sex Steroids and the
lo disminuye). La PTH promueve la osteólisis Construction and Conservation of the Adult Skeleton.
y es fosfatúrica, la vitamina D favorece la Endocr Rev, 2002; 23(3): 279-302.
Sutton ALM, MacDonald PN. Vitamin D: More Than a
absorción de calcio y la calcitonina es "Bone-a-Fide" Hormone. Molec Endocrinol 2003; 17
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Avances de la última década se relacionan related protein. N Eng J Med 2000. 342: 177-185.
con la vitamina D y su receptor, análogos de
94
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Capítulo 12
TESTÍCULO
95
Alfredo Jácome Roca
momento de la eyaculación- adquieren
motilidad sostenida.
96
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
espermatozide maduro está constituida por ser humano adulto incrementan la líbido,
la cabeza (núcleo y gorra acrosómica), parte independientemente del sexo y de la
media (mitocondrias) y cola. El orientación sexual. Son muy conocidos las
espermatozoide pasa por un proceso final de acciones de las hormonas del estrés, que son
maduración –capacitación- una vez liberado responsables de acciones más prolongadas,
en el aparato reproductor femenino, después de la liberación y rápida acción de
llevándose a cabo la fertilización los neurotransmisores. La hormonas sexuales
generalmente en el tercio externo de la tienen efectos activadores –caracteres
trompa de Falopio. La formación de los sexuales secundarios y de conducta- en los
túbulos como se ven en el adulto se logra adultos, pero tienen efectos organizacionales
entre los nueve y diciesiseis años, durante la –sobre el sistema nervioso- en las etapas
pubertad. fetales. Durante el desarrollo fetal temprano,
los genitales y el hipotálamo son idénticos
Andrógenos. Las células intersticiales de para ambos sexos, pero la diferenciación se
Leydig producen andrógenos y una pequeña logra ante la exposición del sistema nervioso
cantidad de estriol. El más importante es la a la testosterona (entre el segundo y quinto
testosterona (Figura 3) un esteroide de 10 mes del embarazo en humanos). De no haber
carbonos, hidroxilado en el carbono 17. La dicha exposición los andrógenos, los
suprarrenal, la próstata y el hígado también mamíferos se desarrollarían como hembras,
pueden producir ínfimas cantidades de independientemente del sexo genético. Estas
testosterona. Las células intersticiales hormonas inducen los cambios físicos
también producen la delta-4- característicos y activan circuitos neurales
androstenediona y la específicos que inducen conductas
dehidroepiandrosterona, pero la principal masculinas, ya sean sexuales (montaje de
fuente de esta última es la corteza rata macho sobre la hembra) como sociales
suprarrenal. (juego más agresivo en los hombres). En
ausencia de testosterona, los estrógenos
La testosterona sufre producen un desarrollo femenino, pero en su
una variación diurna, presencia, se generarán los testículos, no
con niveles algo más importa cuál sea el sexo genético. Como los
alto en la mañana. Es fetos masculinos sufren una masculinización
transportada por en presencia del andrógeno durante ciertos
proteínas vectoras con periodos prenatales, se han estudiado sus
una unión rápidamente reversible ( efectos en casos clínicos específicos como la
(albúmina y globulina fijadora de administración de progestágenos para
testosterona); sufre metabolismo hepático abortadoras habituales o en las niñas con
rápido dando lugar a androsterona, hiperplasia suprarrenal congénita. Estas
epiandrosterona y etiocolanolona, que pacientes –particularmente las que tienen un
conforman el 30% de los 17-cetosteroides síndrome adreno-genital- presentan
urinarios (el 70% corresponden a la DHEA-S masculinización parcial de sus genitales
suprarrenal). Precursores de la testosterona externos (como la hipertrofia clitoridiana) y
son la delta-5-pregnenolona, la de su conducta femenina; más
dehidroepiandrosterona, progesterona y frecuentemente son marimachas, prefieren
androstenediona. Los andrógenos –incluída la los juegos de niños, tienen conductas poco
testosterona- pueden aromatizarse a maternales y escasas fantasías maternales,
estrógenos. Lo que no se metaboliza de la sienten menos satisfacción con la asignación
testosterona se liga al ácido glucurónico que de sexo femenino, son más robustas y
la vuelve soluble y puede eliminarse por la despliegan más energía que niñas que
orina. sirvieron de controles; pero aunque no se ha
encontrado una orientación homosexual, ni
Andrógenos y diferenciación sexual. La falta de deseo de casarse y tener hijos,
relación entre las hormonas y la conducta es posiblemente las más masculinizadas –que
compleja. Se sabe por ejemplo que los sienten menor atracción heterosexual-
andrógenos participan en la diferenciación del tendrían más posibilidades de una eventual
sistema nervioso central in utero y que en el conducta homosexual o bisexual. Por otro
97
Alfredo Jácome Roca
lado, las enfermas de síndrome de Turner sexual. La testosterona se encarga de la diferenciación
de las estructuras derivadas del conducto de Wolff
(X0) –con ausencia congénita de ovario-
(epidídimo, vasos deferentes, vesículas seminales y
presentan una conducta femenina normal. canales eyaculadores) mientras que la 5a-
Las ratas macho que han sido castradas al dihidrotestosterona –metabolito de la anterior- es el
nacimiento e inyectadas con estrógenos, ligando activo en otros órganos blanco influenciados por
los andrógenos como el seno y tubérculo urogenitales y
desarrollan conductas femeninas; estos
sus estructuras derivadas, como la próstata, el escroto,
animales de experimentación son escogidos la uretra y el pene. La interacción diferente con el mismo
para estos estudios, ya que su diferenciación receptor muestra que la testosterona es dos veces
sexual se logra diez días después del menos afín con él que la DHT, pero su disociación de
dicho receptor es cinco veces más rápida. La
nacimiento. El macho no castrado pero
compensación de esta actividad androgénica más debil la
inyectado con estrógenos, no cambia su compensa la testosterona por medio de concentraciones
conducta sexual masculina, además de sus locales más altas debido a difusión de los cercanos
preferencias en el gusto y en su actitud testículos, aunque en los órganos más lejanos –seno y
tubérculo urogenitales- la amplificación de la acción de la
agresiva. Los andrógenos –como
testosterona se hace a través de la DHT, por acción de la
organizadores biológicos- promueven el enzima 5a- reductasa.
desarrollo de las estructuras masculinas,
suprimiendo las femeninas. El Los andrógenos interactúan con receptores
enamoramiento causa cambios transitorios nucleares que se encuentran en tejidos
en algunas hormonas como un aumento del andrógeno-dependientes como los órganos
cortisol en ambos sexos, niveles menores de sexuales accesorios, y menor concentración,
FSH y testosterona en hombres, y niveles de en músculo, hígado y corazón. Pocas
testosterona mayores en mujeres, reflejando semanas antes del nacimiento se produce la
una situación de estrés aunque también un migración de los testículos –localizados en el
posible reflejo en la conducta ante un abdomen- al saco escrotal, pues los
ambiente de estimulación sexual. Es de espermatozoides requieren una temperatura
anotar sin embargo que no es posible inferior en 4oC a la del cuerpo para poder
extrapolar los abundantes datos en animales desarrollarse. Los niveles de testosterona
de experimentación a la conducta sexual de suben en el primer semestre de vida a la
los humanos, aunque siempre ha habido un mitad de los de un adulto, luego descienden
interés en correlacionar el efecto de las hacia el año y permanecen bajos hasta la
hormonas y la orientación sexual hacia el pubertad. Permanecen constantes durante la
mismo sexo, particularmente cuando adultez y descienden un 30% en la vejez
aparecieron un estudios hace unas décadas (después de los setenta años). El proceso
que mostraron una proporción anormal de puberal masculino (Tabla 1) se inicia hacia
androsterona/etiocolanolona y niveles más los siete años con la producción suprarrenal
bajos de testosterona en individuos de andrógenos –adrenarquia- y algunos
homosexuales, hallazgos que no han podido años más tarde se empiezan a presentar
ser reproducidos en años posteriores. pulsos de GnRH y de LH, y la
esteroidogénesis androgénica se activa, con
Los andrógenos regulan la liberación de GnRH y a través efectos sobre los órganos sexuales primarios
de ella, la LH y FSH, durante la diferenciación sexual –
y los accesorios, y con la presentación
desarrollo del conducto de Wolff- forman el fenotipo
masculino y promueven la maduración sexual durante la progresiva de los caracteres sexuales
pubertad. Por acción de la 5-alfa-reductasa, la secundarios que se pueden describir de
testosterona de transforma en 5-dihidro-testosterona en acuerdo a la clasificación de Tanner.
células blanco como en la próstata y folículo piloso. Estos
dos andrógenos actúan a través del mismo receptor,
pero de manera diferente durante la diferenciación
Genitales externos: aumento de tamaño del pene y escroto, con pigmentación y aparición de pliegues
rugosos en este último.
Crecimiento del cabello: aparece la barba y el bigote, el vello púbico toma la forma característica de
diamante y aparecen los vellos axilar, del tronco, extremidades y anal.
Crecimiento linear: aumento del crecimiento durante la pubertad, que pasa de dos a tres pulgadas por
año.
98
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Órgano sexuales accesorios: la próstata se hace palpable, las vesículas seminales crecen y
comienzan su actividad secretora.
Voz: esta se hace gruesa, debido al crecimiento laríngeo y engrosamiento de las cuerdas vocales.
Psiquis. Se producen actitudes más agresivas y se desarrollan la líbido y la potencia sexual.
Una vez que las características sexuales del desarrollo, hacia las 22 semanas; de ahí
secundarias se han desarrollado a en adelante no se producirán nuevos
cabalidad, se requiere una pequeña folículos. Aunque no hay diferencia en el
cantidad de andrógenos para su número de folículos por unidad de área en la
mantenimiento, por ejemplo los producidos piel de la cara entre los sexos, sí existen
por la corteza suprarrenal. Se necesitaría diferencias entre las razas. El patrón de
diez a veinte años después de una crecimiento del pelo está predeterminado
castración para que se observara algún genéticamente. El crecimiento del pelo no se
efecto sobre los caracteres sexuales hace en forma continua sino cíclica, con
secundarios. Los niveles de testosterona fases alternativas de actividad e
disminuyen con la edad. La testosterona es inactividad. Estas fases son:
también una potente hormona anabólica,
con efecto anti-osteoporótico y produce Anágena o de crecimiento
aumento de la masa muscular. Catágena o de involución rápida
Telógena o de reposo
99
Alfredo Jácome Roca
cuero cabelludo. Los estrógenos actúan en los órganos sexuales accesorios como la
forma opuesta a los andrógenos, retardando próstata y las vesículas seminales.
la tasa de crecimiento, produciendo vello
más delgado y menos pigmentado. Los Referencias.
progestágenos tienen efecto mínimo sobre el
folículo piloso. El embarazo puede aumentar Heinlein CA, Chang C. The Roles of Androgen
la sincronía del crecimiento del vello, Receptors and Androgen-Binding Proteins in
llevando a la caída. El vello se ha dividido de Nongenomic Androgen Actions Molecular
acuerdo a su respuesta a las hormonas en Endocrinology 2002; : 2181-2187
andrógeno-dependiente e independiente. Deplewski D, Rosenfield RL. Role of Hormones in
RESUMEN Pilosebaceous Unit Development. Endocrine Reviews
2000; 21 (4): 363-392
El testículo –o gonada masculina- tiene Heino FL, Meyer-Bahlburg HF et al. Prenatal
Androgenization Affects Gender-Related Behavior but
efectos reproductores (a través de la not Gender Identity in 5–12-Year-Old Girls with
formación del gameto del hombre –el Congenital Adrenal Hyperplasia. Arch Sex Behav 2004;
espermatozoide- producido en los túbulos 33 (2): 97-104.
seminíferos. Las células intersticiales de Hines M, Brook C, Conway GS. Androgen and
Leydig por otro lado, son la encargadas de psychosexual development: core gender identity, sexual
orientation and recalled childhood gender role behavior
producir el andrógeno más potente –el in women and men with congenital adrenal hyperplasia
esteroide testosterona- bajo el estímulo de la (CAH). J Sex Res. 2004 Feb;41(1):75-81.
ICSH (o LH). La testosterona tiene un efecto Bodian D. Homosexuality. Biology 202,1998 Second
diferenciador de los genitales en la etapa fetal Web Reports. www.serendip.brynmawr.edu
y es responsable de los caracteres sexuales Ehrhardt, Prenatal Hormone Exposure and Psychosexual
Differentiation. In Sachar (Ed) Topics in
secundarios en la pubertad. Estimula el Psychoendocrinology, Grune & Stratton, 1975.
creciminto linear, es anabólica, aumenta la Marazziti D, Canale D. Hormonal changes when falling
líbido, produce voz gruesa y una conducta más in love. Psychoneuroendocrinol 2004; 29(7):931-6.
agresiva. Estimula además el crecimiento de
Capítulo 13
Ciclo menstrual
GERMAN BARÓN-CASTAÑEDA, MD
100
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
ovulatorio a lo largo de la vida reproductiva, noradrenalina que actúa como estimulador,
siendo tan solo unos pocos los que logran la dopamina y los opiodes endógenos que
llegar a la madurez completa. Los oocitos son inhibidores y los
se han detenido en la primera fase de la catecolestrógenos. Estos últimos
división meiótica y en conjunto con una representan una de las principales formas en
capa única de células de la granulosa que se encuentran los estrógenos en el
forman el folículo primordial. Este folículo sistema nervioso central y pueden ser
se encuentra separado del estroma del estimuladores o inhibidores de acuerdo a la
ovario por una membrana basal y las concentración circulante de estrógenos que
células del estroma adyacentes al folículo exista. Gracias al control mediado por estas
se denominan células de la teca. La sustancias los pulsos pueden cambiar la
mayoría de los folículos inician el intensidad y la frecuencia, hecho que se
crecimiento y van hacia la atresia o traduce en liberación de FSH, de LH o de
apoptosis por mecanismos que no están ambas gonadotropinas. Tanto la FSH como
del todo dilucidados. Con respecto a la la LH tienen acciones fundamentales en las
ovulación existen dos teorías, una que células ováricas y parte de su acción se
sugiere que el proceso necesario para traduce en producción de estrógenos y
llegar a la madurez de un folículo se hace progesterona.
en un solo ciclo, mientras que la otra
sostiene que el crecimiento folicular se Los sistemas endocrinos se encuentran
hace por cohortes, de la cual un solo diseñados de tal manera que no solo existe
folículo llega a su madurez en ciclos que comunicación de arriba hacia abajo, sino
duran alrededor de noventa días. también de abajo hacia arriba, en este
Quien toma el comando para la último caso a través de sistemas de
sincronización del ciclo es el hipotálamo a retroalimentación. En el eje hipotálamo –
través de la producción de hormona hipófisis – ovario se han descrito tres
liberadora de gonadotropinas (GnRH o diferentes formas de retroalimentación,
LHRH). Su producción es pulsátil y de conocidas como las asas larga, corta y
acuerdo a las características de frecuencia y ultracorta. La producción hormonal del
amplitud de los pulsos se logra la liberación ovario ayuda a regular las características de
en la hipófisis anterior de FSH o LH. Se los pulsos de GnRH y de la secreción de las
sabe que el núcleo arcuado, región del gonadotropinas, conformando la principal vía
hipotálamo donde se encuentran las de retroalimentación que existe, el asa
neuronas productoras de GnRH, permanece larga. Se sabe que cuando los niveles
en estado quiescente durante la infancia y al circulantes de estrógenos son bajos, se logra
llegar la pubertad empieza a exhibir pulsos que aumente la síntesis hipofisiaria de
que conducen a la liberación de LH, FSH. Cuando los estrógenos se encuentran
inicialmente durante las horas de la elevados el sistema de retroalimentación
noche. Algunos de los interrogantes que hace que disminuya la producción de FSH y
permanecen sin respuesta adecuada es a aumente la de LH. Los niveles elevados de
través de que vía el hipotálamo se vuelve progesterona logran frenar la síntesis y
insensible durante la niñez y cual estímulo o secreción de las dos gonadotropinas. En
sustancia es responsable de que adquiera este sistema de retroalimentación no sólo
nuevamente su característica de secreción intervienen los esteroides sexuales sino otra
pulsátil, siendo hasta el momento la leptina serie de sustancias producidas por la célula
una de las hormonas postuladas como de la granulosa en el ovario. Entre ellas se
responsable de este último aspecto, dado al encuentran las inhibinas y la folistatina que
gran incremento que se observa en su frenan la producción de FSH y la activina
producción antes de la pubertad. que estimula esta gonadotropina.
101
Alfredo Jácome Roca
menor frecuencia pero mayor amplitud el pero su especialización hace que el sistema
resultado es el incremento en la liberación funcione de manera más precisa. No hay
de LH. Es por ello que en el control de la duda que una de las principales funciones
frecuencia y amplitud de los pulsos se que la FSH ejerce en la célula de la
encuentran implicados productos de granulosa es precisamente permitir la
secreción ovárica, las gonadotropinas a expresión de la enzima aromatasa
través del asa corta de retroalimentación, la (P450arom), de esta manera siendo la
misma GnRH a través del asa ultracorta y responsable de que estrógenos puedan ser
los neurotransmisores mencionados convertidos a partir de andrógenos.
previamente.
Los folículos que se encuentran en el interior
Ya en el interior del ovario la producción del ovario desde la vida intrauterina son en
hormonal que garantiza que el oocito pueda gran parte folículos primordiales constituidos
llegar a su madurez depende de la por el oocito detenido en el diplotene de la
interacción entre la célula de la granulosa y profase de la división meióitica, rodeado de
la de la teca. Es un sistema especializado una capa única de células de la granulosa y
en el cual la célula de la teca se encarga de separado del resto del ovario por una
la síntesis de andrógenos, androstenediona membrana basal. El folículo primordial sufre
y testosterona, gracias al estímulo de la un cambio de manera que las células de la
LH. La célula de la granulosa está granulosa aumentan de tamaño y adquieren
desprovista de vasos sanguíneos y todo lo una apariencia cuboidal. Desde ese
que requiere le llega por difusión a través de momento se llamará folículo primario y este
la célula de la teca. Eso sucede con los cambio es totalmente independiente de la
andrógenos, que ya en el interior de la concentración de gonadotropinas. Es un
célula de la granulosa serán aromatizados a proceso continuo que sucede desde la vida
estrógenos, estrona y estradiol, ante la intrauterina hasta que se agota la reserva
presencia de FSH. Este sistema es conocido folicular en la menopausia. Este crecimiento
como el de las dos células, dos inicial está presente durante la infancia,
gonadotropinas y explica la manera en que durante la gestación e incluso en mujeres
se lleva a cabo la esteroidogénesis dentro que utilizan anticonceptivos orales. Es un
del ovario. Para la síntesis de esteroides se proceso que inician entre 15 y 20 folículos
requiere de un complejo sistema de enzimas, durante cada ciclo y al
todas relacionadas con el citocromo P450; la parecer quien regula el número de ellos que
mayor parte de estas enzimas se encuentran comienza este cambio es la cantidad de
en las dos células del ovario y por ende, folículos residuales que hay en cada ovario.
tanto teca como granulosa son capaces de
producir cualquier tipo de esteroide sexual,
102
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
103
Alfredo Jácome Roca
los principales esteroides presentes son los estimular la de LH. A su vez la célula de la
andrógenos. granulosa ha producido cantidades
importantes de estrógenos y de inhibinas
que contribuyen a frenar la síntesis de
FSH. Dentro de la célula de la granulosa
hay un cambio importante, dado por la
aparición de receptores para LH, fenómeno
que conducirá a la llamada luteinización de
esta célula. El folículo gracias a la acción de
la FSH y en conjunto con el factor de
crecimiento similar a la insulina tipo II deja
de sintetizar receptores para FSH y empieza
a incrustar en la membrana receptores para
LH. Aquel folículo que será el dominante, no
es más que aquel que ha sido capaz de
adquirir el mayor número de receptores para
FSH y que posee una mejor
vascularización. Gracias a estas
propiedades tendrá la capacidad de utilizar
de manera preferencia la poca FSH que se
produce en este momento para poder
continuar con el proceso de
aromatización. Poco a poco este folículo se
transformará en preovulatorio.
104
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
FSH a sus receptores en las células de la
La secuencia de eventos que lleva granulosa.
finalmente a la ovulación es un pico de
estrógenos que la precede alrededor de 48 El factor de crecimiento vascular
horas. El pico de estrógenos aunado a una angiogénico es el responsable de que el
pequeña producción de progesterona induce folículo pueda adquirir la vascularización
un pico de LH que aparece entre 24 y 36 adecuada. El factor de crecimiento similar a
horas antes de la ovulación. Para que estos la insulina tipo II (IGF-II), además de
cambios ocurran y se logre producir el pico estimular la mitosis se encarga de hacer que
de LH se requiere que la concentración de la célula de la granulosa sintetice receptores
estrógenos sea por lo menos de 200 pg/ml para LH y por ende de él depende la
de estradiol y que este aumento se sostenga luteinización de la granulosa.
como mínimo por 50 horas.
El OMI se encarga de mantener al oocito
PÉPTIDOS OVÁRICOS detenido en su división meiótica. Este factor
es inhibido por los niveles elevados de LH,
La célula de la granulosa debe ser entendida por lo cual se explica que solo hasta poco
como una gran fábrica que además de tiempo antes de la ovulación, cuando
estrógenos produce una gran cantidad de aparece el pico de LH, el oocito reanude su
sustancias. Entre ellas se encuentran las división meiótica.
inhibinas, la activina y la folistatina,
responsables de colaborar en todo el El factor de crecimiento similar a la insulina
proceso de retroalimentación. Hay una tipo I (IGF-I) juega un papel fundamental en
producción importante de citoquinas, entre la esteroidogénesis. En primer lugar es
las que se pueden citar las prostaglandinas, capaz de actuar sobre el receptor de LH en
algunas interleuquinas y el factor de la célula de la teca sensibilizando, de
necrosis tumoral alfa. También se sintetizan manera que puede garantizar una mayor
gran cantidad de factores de crecimiento síntesis de andrógenos. Por otro lado es
como los similares a la insulina, el fundamental en la célula de la granulosa
epidérmico y el vascular para inducir la aromatasa, de esta manera
angiogénico. Además de sustancias permitiendo que haya una mayor conversión
proteolíticas se encuentra presente el Factor de andrógenos a estrógenos. Cuando ya la
Inhibidor de la Maduración del Oocito célula de la granulosa ha adquirido
(OMI). De todos estos péptidos poco a poco receptores para LH favorece la síntesis de
se ha ido conociendo su función. progesterona.
105
Alfredo Jácome Roca
vascularización que permita un buen progesterona estimula de manera
transporte de colesterol, sino que depende preferencial el estroma.
de la secreción tónica de LH. La misma LH
garantiza que las células del cuerpo lúteo La fase inicial o proliferativa está marcada
adquieran receptores para LDL. Si todo por la producción creciente de estrógenos en
funciona adecuadamente se garantiza una el ovario. Se caracteriza por la proliferación
producción creciente de progesterona que de las glándulas, en las cuales se observa
alcanza su pico hacia el día octavo una gran cantidad de mitosis. Además de
postovulatorio. este efecto, los estrógenos son
fundamentales, ya que inducen la aparición
De las fases menos conocidas del ciclo en de receptores para progesterona en las
este momento es la lútea. No se sabe células endometriales.
realmente la razón precisa de por qué el
cuerpo lúteo está condenado a desaparecer Posterior a la ovulación empieza a funcionar
en un tiempo tan corto. Se cree que la el cuerpo lúteo, produciendo gran cantidad
producción creciente de progesterona unida de progesterona. Este hecho induce
a una pequeña síntesis de estrógenos es cambios secretores en las glándulas
capaz de frenar la producción hipofisiaria de endometriales y permite el crecimiento del
LH. En el momento en que esta estroma. La progesterona juega un papel
gonadotropina cae se produce la involución fundamental en la regulación del endometrio
del cuerpo lúteo. ya que es capaz de inhibir el efecto
mitogénico de los estrógenos a través de
Se sabe que en ese momento hay una gran dos vías. En primer término, disminuye el
afluencia de células de la línea blanca, número de receptores para estrógenos en el
especialmente de macrófagos. Ellos endometrio y en segundo lugar activa pasos
producen cantidades grandes de enzimáticos que conjugan los estrógenos
prostaglandinas que conducen a la con grupos sulfato o glucorónido,
luteolisis. Una vez deja de funcionar el haciéndolos biológicamente
cuerpo lúteo, cae rápidamente la producción inactivos. Además la progesterona es capaz
de progesterona y estrógenos, hecho que de mantener la estabilidad de la membrana
permite el ascenso en la liberación de FSH y de los lisosomas en las células del
esto marca el comienzo de un nuevo endometrio.
ciclo. La única manera de prolongar la vida
del cuerpo lúteo es rescatarlo de la En caso de que haya embarazo hay
involución en el momento en que aparece comunicación entre el huevo fecundado y el
una hormona similar a la LH, la endometrio, haciendo que se presente una
gonadotropina coriónica. serie de cambios morfológicos conocidos
como la ventana de implantación y
EL ENDOMETRIO caracterizados por la aparición de podocitos
en las células endometriales. La expresión
El endometrio es uno de los principales de algunas moléculas de adhesión llamadas
órganos blanco del efecto de las hormonas integrinas, es la responsable de la apertura
esteroideas. Está compuesto por una capa y el cierre de la ventana de implantación.
basal que sirve de reserva y una capa
funcional, encargada de prepararse cada Dado el caso que no haya embarazo y cese
ciclo para recibir un embarazo. Sobre esta la función del cuerpo lúteo, el resultado es la
capa funcional actúan los estrógenos y la caída en los niveles de estrógenos y
progesterona. progesterona. La disminución en la
progesterona hace que se pierda la
El efecto de estas dos hormonas es diferente estabilidad de la membrana de los lisosomas
sobre las diversas estructuras del y conduce a liberación de
endometrio. Es así como los estrógenos prostaglandinas. Estas citoquinas inducen
inducen la proliferación glandular y de los episodios de vasoespasmo y vasodilatación,
vasos sanguíneos, mientras que la cada vez más sostenidos y prolongados que
conducen a la ruptura de las glándulas y del
106
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
estroma, fragmentación, diapédesis –generalmente en el tercio externo de la
hemorrágica y transudación de células de la trompa- al óvulo liberado del ovario. Existen
línea blanca. Este tejido empieza a también cambios hormonales en la vagina,
descamarse y aparece al exterior en la
cuyas células acumulan glicógeno para la fase
forma de menstruación.
ovulatoria. Si no hay embarazo, caen
Al iniciar un nuevo ciclo, la producción de nuevamente las gonadotropinas, el folículo
estrógenos induce nuevamente la roto se convierte en cuerpo amarillo secretor
proliferación, permitiendo que en el de progesterona, que induce cambios en el
endometrio también se inicie un nuevo ciclo. endometrio –ahora de tipo secretor- hasta que
la atrofia de dicho cuerpo lúteo y la caída de
RESUMEN los niveles de progesterona inducen el
desprendimiento del endometrio y la siguiente
La gonada femenina –u ovario- tiene menstruación. En la etapa prepuberal los
funciones reproductoras (la liberación del niveles de gonadotropinas son mínimos
óvulo maduro o gameto femenino) y mientras que en la menopausia estos niveles
endocrinas –la producción de hormonas aumentan al máximo, debido a la atrofia de la
femeninas y precursores androgénicos. En la corteza ovárica y la falta de producción
mujer en edad fértil se produce un ciclo estrogénica. El estrógeno de la vida fértil es el
aproximadamente mensual que implica un estradiol, el del embarazo es el estriol
compromiso hipotálamo-hipófisis-ovarios- placentario y el de la menopausia es la estrona,
endometrio-cuello uterino- vagina, es decir, producida por una aromatasa del adiposito,
que de acuerdo con el momento en que se por acción de esta enzima sobre la
encuentre este ciclo ovárico o ciclo menstrual, androstenediona de la medula del ovario. Los
así serán los cambios en cada uno de estos estrógenos tienen un efecto anabólico,
órganos. Si consideramos el día que se antiosteoporótico y la progesterona aumenta
presenta la menstruación como el primer día la temperatura corporal.
del ciclo de veintiocho días, encontraremos
que por medio de la GnRH se irán
incrementando los niveles de FSH –y poco Referencias
después los de LH- hasta aproximadamente la
mitad del ciclo. Esto irá madurando el folículo Barón G. Fisiología del ciclo menstrual. Fundamentos
de endocrinología ginecológica. 1era. Edición.
primordial hasta transformarlo en el maduro Colombia: Editorial Contacto Gráfico: 1998:44-57.
de De Graaf, produciendo cantidades Batista MC et al. Effects of aging on menstrual cycle
crecientes de estradiol , lo que induce un hormones and endometrial maturation.Fertil Steril. 1995;
endometrio proliferativo que se encuentra listo 52:492-9.
a recibir el óvulo –si este llega a ser Martini MC et al. Effect of the menstrual cycle on
energy and nutrient intake. Am J Clin Nutr.
fecundado- para iniciar un embarazo. En la 1994;60:895-9.
mitad del ciclo hay un aumento brusco en los Anderson WA et al.Cervical mucus peroxidase is a
niveles estrogénicos y se produce una reliable indicator for ovulation in humans.Fertil Steril.
luteinización por el pico ovulatorio de la LH 1984;41:697-702
(que se encuentra aquí cinco veces más alta Babu PS, Krishnamurthy H, P. Chedrese J, Sairam MR.
Activation of extracellular-regulated Kinase Pathways in
que la FSH), con cambios en el moco cervical ovarian granulosa cells by the novel growth factor type
que adquiere una elasticidad llamada filancia, 1 follicle-stimulating hormone receptor. J Biol Chemist
que capacita al espermatozoide para fecundar 2000; 275: 27615-27626
Burns KH, Yan C, Kumar TR, Matzuk MM. Analysis of Conneely OM, Mulac-Jericevic B, Lydon JP, DeMayo
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Alfredo Jácome Roca
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Capítulo 14
108
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Embarazo y lactancia
Germán Barón-Castañeda, MD
Uno de los momentos de la vida que es un progesterona y se verá algo con respecto a
verdadero reto para el sistema endocrino es la placenta como órgano
el embarazo. Del adecuado funcionamiento endocrino. Finalmente se hará un breve
de este sistema depende que pueda abordaje de cómo se prepara la lactancia
conservarse la especie. Es un momento desde el punto de vista hormonal, como
supremamente especial porque entran en hecho final en el proceso reproductivo,
juego tres componentes diferentes, indispensable para la supervivencia del
interactuando entre sí: la madre, el feto y recién nacido.
entre los dos la placenta como puente de
unión. De la producción hormonal dependen PROGESTERONA
cosas básicas, como el adecuado transporte
de glucosa hacia el feto, pero de este Como su nombre lo indica es una de las
sistema dependen otras acciones que hormonas necesarias para el embarazo. En
permiten llevar a feliz término el embarazo, las etapas iniciales de la gestación su
como lo es el papel inmuno-modulador que producción depende de manera exclusiva del
jugarán algunas hormonas. ovario, a través de la síntesis en el cuerpo
lúteo; pero para ello se requiere del estímulo
Desde el punto de vista hormonal el de la placenta mediado por la producción de
embarazo está caracterizado por un gran gonadotropina coriónica (HCG), hormona
aumento en la producción de esteroides que desde el punto de vista biológico y
sexuales, principalmente de estriol y de estructural es muy parecida a la LH y por lo
progesterona. Muchos de los cambios tanto es capaz de reemplazar a la
observados en la gestación dependen gonadotropina en esta función.
precisamente de estas dos hormonas y
aunque la placenta en gran parte es Entre las semanas 10 y 12 de gestación la
responsable de su síntesis, no posee los placenta asume el control y se encarga de
mecanismos enzimáticos completos producir progesterona en cantidades
necesarios para todos los pasos de la importantes y crecientes que al final del
esteroidogénesis y por ende depende de embarazo se ha calculado llegan a 250 mg
precursores que en ocasiones provienen de diarios llevando a concentraciones séricas
la madre y en otras del feto. que oscilan entre 100 y 250 ng/ml. La
mayor parte de la progesterona producida
La placenta juega un papel fundamental en ingresa a la circulación materna y su síntesis
la comunicación endocrina, no solo por la es independiente de la cantidad de precursor
producción de estrógenos y de progesterona disponible, de la perfusión útero-placentaria,
sino que se podría decir que en gran parte el bienestar fetal e incluso de la presencia de
se convierte en un pequeño sistema un feto vivo. Este hecho no es más que el
hipotálamo – hipófisis – órgano blanco en resultado que para su síntesis no se requiere
miniatura. En esta estructura se encuentran de ningún precursor fetal.
células especializadas que producen gran
cantidad de sustancias, muchas de ellas Para que la placenta pueda producir
hormonas semejantes a las que se progesterona requiere de la presencia de
encuentran en los organismos adultos. colesterol, el cual llega gracias al transporte
realizado por las lipoproteínas de baja
Durante esta etapa de la vida en el feto densidad (LDL). Ingresa a las células de la
aparecen y se desarrollan todos los sistemas placenta gracias a un proceso de endocitosis,
endocrinos, pero la descripción de este en parte controlado y estimulado por los
desarrollo es tan compleja que se sale por mismos estrógenos. No es claro el papel
completo del alcance de este capítulo. Es que puedan jugar en este sentido las
por ello que se describirá la síntesis, hormonas tróficas, pero se ha postulado que
regulación y acciones de los estrógenos, la la presencia de la HCG es
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Alfredo Jácome Roca
indispensable. Una vez el colesterol ingresa supresores y activan la expresión de otros,
a las células placentarias rápidamente es llamados anticuerpos de bloqueo. Para ello
convertido a pregnenolona y luego a estimula la síntesis y secreción de citoquinas
progesterona. como el factor de necrosis tumoral alfa.
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
punto de vista clínico ha sido útil en la
En el ovario la síntesis de estrógenos se práctica diaria como método no invasivo
hace por aromatización de precursores para detección de malformaciones del tubo
androgénicos. De igual manera en la neural y de la pared abdominal.
placenta esto es posible, gracias a que
posee una cantidad importante de la enzima Muchas acciones se han propuesto para los
necesaria, la aromatasa (P450 arom). Pero estrógenos durante el embarazo, pero
para la síntesis de andrógenos se requiere realmente son poco dilucidadas en el
de la 17 hidroxilación y la actividad de 17,20 momento. Hay una que sin duda tiene un
desmolasa, amabas mediadas por la enzima papel importante y es la de interactuar con
P450c17 y de ella hay muy poca cantidad en los mecanismos de retroalimentación del
la placenta. Es por ello que para la síntesis sistema hipotálamo – hipofisiario para frenar
de estrógenos en la gestación la placenta la síntesis de gondadotropinas, de manera
depende de precursores derivados de tejidos que al bloquear la FSH impide que haya
maternos y fetales. Durante la primera ovulación.
mitad del embarazo la mayor parte de
precursores es tomada de la circulación Con respecto al estriol su papel durante la
materna mientras que en la segunda mitad gestación es bastante discutido, ya que es
la síntesis depende del aporte de sulfato de un estrógeno débil, con
dehidroepiandrosterona (DHEAS) que aproximadamente 0.01 veces la potencia
proviene de las glándulas suprarrenales biológica del estradiol. Parece ser muy
fetales. efectivo en la capacidad de aumentar el flujo
sanguíneo útero-placentario y este efecto a
Aunque la DHEAS en la placenta inicialmente su vez parece depender de la estimulación
es convertida hacia estrona y estradiol, es de prostaglandinas.
muy pequeña la cantidad de estos
estrógenos que es convertida a El hecho que la síntesis de estrógenos
estriol. Estos ingresan nuevamente a la depende en gran parte de precursores
circulación fetal y parte son 16 – alfa - fetales ha sido utilizado como una medida de
hidroxilados en el hígado fetal y en cantidad bienestar fetal y de función placentaria. Es
limitada en las suprarrenales. El sulfato de así como durante varios años la medición
16 - alfa - DHEA así formado llega seriada de estriol urinario fue útil en este
nuevamente a la placenta, donde gracias a sentido, pero hoy sabemos que
la acción de la sulfatasa es aromatizado para desafortunadamente su alteración es tardía,
formar estriol que es secretado hacia la cuando ya el feto se encuentra muy
circulación materna. En el hígado es comprometido. Hoy la medición de estriol
conjugado para formar sulfato de estriol, sérico se utiliza como parte de los
glucosiduronato de estriol y un conjugado marcadores bioquímicos para detección de
mixto, el sulfo-glucosiduronato de estriol, malformaciones fetales.
forma en la cual es excretado en la orina
materna. LA PLACENTA COMO UN ÓRGANO
ENDOCRINO
Uno de los interrogantes que se ha
planteado es que el exceso de estrógenos Un concepto de reciente aparición pero que
podría tener un efecto deletéreo sobre el cada vez toma mayor fuerza es que la
feto, especialmente si este es del sexo placenta no sólo actúa como u órgano que
masculino. Es por ello que se cree que es permite paso de sustancias de la madre la
indispensable que estos esteroides en la feto y viceversa, sino que es un órgano
circulación fetal se encuentren ligados a neuroendocrino, ya que muestra la
proteínas transportadoras y que en este producción local de diferentes sustancias
caso especial la unión más que a la globulina similares a neurohormonas que son capaces
transportadora de esteroides sexuales de actuar de manera endocrina, paracrina y
(SHBG), es a la alfa - fetoproteína. Se sabe autocrina y contribuyen en la regulación de
que esta proteína va aumentado en cantidad la secreción de otras sustancias, incluyendo
a lo largo de la gestación y que desde el hormonas hipofisiarias de la madre y el feto.
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Alfredo Jácome Roca
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
disminuyen la secreción de estas dos ACTH tiene un potente efecto vasodilatador
hormonas placentarias. A su vez la GnRH y sobre la circulación feto – placentaria.
la HCG estimulan la síntesis de
inhibinas. Tanto inhibinas como activina El eje tirotrópico también está representado
también se encuentran presentes en el en la placenta y se encuentra una sustancia
líquido amniótico y aunque se desconoce su similar a la TRH, localizada principalmente
función se ha visto como la activina A se en el sincitiotrofoblasto. Se libera tanto
eleva de manera importante en embarazos hacia la circulación materna como
complicados con preeclampsia, parto fetal. Puede estimular la liberación de TSH
pretérmino y diabetes gestacional. hipofisiaria, pero especialmente en el feto,
ya que en él es en el que se encuentran
En la placenta también se encuentra concentraciones más elevadas. Aunque
producción de la hormona liberadora de también se encuentra un péptido similar a la
corticotropina (CRH). La estructura de la TSH, su efecto biológico es bastante débil,
hormona producida en la placenta es razón por la cual se desconoce su acción en
exactamente igual a la hipotalámica. Su el embarazo, aunque se postula que en algo
RNA mensajero aumenta en forma podría contribuir a la incorporación de yodo
importante en las últimas cinco semanas del inorgánico en la glándula tiroides fetal.
embarazo y es paralelo al aumento en los
niveles de CRH en la circulación El lactógeno placentario, llamado también
materna. Los glucocorticoides aumentan su somatomamotrofina coriónica es una
síntesis en la placenta. Aunque se puede hormona proteica similar a la hormona de
encontrar tanto en el citotrofoblasto como crecimiento. Fue aislada de la placenta a
en el sincitiotrofoblasto, su principal comienzos de la década de los 60 por
localización es en la capa del sincitio. Su Josimovic y MacLaren. Es sintetizada al
liberación puede ser estimulada por las parecer por el sincitiotrofoblasto. Puede
prostaglandinas, los neurotransmisores hallarse en el suero y la orina de mujeres
como la acetilcolina y la noradrenalina y que cursan con embarazos normales y con
péptidos como la arginina, la vasopresina, la mola hidatiforme y desaparece rápidamente
angiotensina II y la oxitocina. Se ha después del alumbramiento. Su
sugerido que el aumento de la CRH concentración en la circulación materna se
placentaria que precede al parto puede ser correlaciona en forma directa con el peso del
el resultado del incremento de los feto y de la placenta, sin tener variación
corticoides fetales que ocurre en ese circadiana; sólo cantidades muy pequeñas
momento. A través del estímulo de la ACTH de esta hormona ingresan a la circulación
fetal se produce un aumento de los fetal.
corticoides fetales, lo cual completaría un
asa de retroalimentación positiva que Experimentalmente se ha demostrado que
llevaría al comienzo del trabajo de parto. puede tener efectos promotores del
crecimiento; sobre el metabolismo de lípidos
Como derivado de la proopiomelanocortina y carbohidratos sus efectos son similares a
(POMC) en la placenta se encuentra ACTH, los de la hormona del crecimiento,
cuya estructura es idéntica a la encontrada incluyendo la inhibición de la captación
en la hipófisis. Su acción no es conocida periférica de glucosa y la estimulación de la
pero se ha postulado que podría contribuir al liberación de insulina. Produce un aumento
estímulo de la esteroidogénesis y a reducir de los ácidos grasos libres plasmáticos luego
la resistencia vascular. de su administración.
Recientemente se ha descrito otro péptido
producido por la placenta y que está Su concentración va aumentando en forma
relacionado con la CRH, péptido que se ha progresiva durante la gestación, llegando a
llamado urocortina. Hasta el momento los un nivel máximo en las últimas cuatro
estudios realizados in vitro han mostrado semanas. Su secreción no es alterada por
que esta sustancia estimula la producción de los mismos factores que intervienen en la
ACTH y prostaglandinas. En conjunto con la secreción de hormona de crecimiento
hipofisiaria, pero se ha visto que el ayuno
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Alfredo Jácome Roca
prolongado en el segundo trimestre de no se conoce aún su papel exacto durante
embarazo y la hipoglicemia inducida por la gestación se ha visto implicado un
insulina aumentan la concentración de aumento en su síntesis en preeclampsia
lactógeno placentario, mientras que su severa. Se ha correlacionado con el peso
nivel disminuye en forma rápida ante la fetal, siendo más baja su producción en
presencia de prostaglandina F2alfa. fetos con retardo del crecimiento
intrauterino.
Se ha sugerido que el principal efecto
metabólico lo ejerce sobre la madre, No hay duda que gran parte de los
asegurando que los requerimientos misterios que la naturaleza ha encerrado
nutricionales del feto se hallen en torno a la gestación se encuentran en la
cubiertos. Además del efecto que ejerce endocrinología del embarazo,
sobre la secreción de IGF-I también tiene especialmente en ese papel productor de
acción lactogénica. hormonas que tiene la placenta. Es uno de
los campos promisorios para la
Aunque se ha descrito la presencia de un investigación en un futuro.
péptido similar a la hormona liberadora de
hormona de crecimiento GHRH, no tiene el REGULACIÓN ENDOCRINA DE LA
control sobre la producción de hormona de LACTANCIA
crecimiento y se desconoce su verdadera
acción. La lactancia es fundamental para la
conservación de la especie, ya que de ella
Muchos otros péptidos han sido también depende que el recién nacido reciba la
localizados en las células de la cantidad necesaria de nutrientes para
placenta. Entre ellos se pueden citar el poder continuar con su crecimiento y
neuropéptido Y, la galanina, la desarrollo. Parte de los requisitos
somatostatina, la sustancia P, la oxitocina necesarios para garantizar una lactancia
y la leptina. El neuropéptido Y se adecuada dependen de la producción
encuentra especialmente en el hormonal, especialmente en lo que tiene
citotrofoblasto y el trofoblasto que ver con prolactina.
intermedio. Su nivel materno se encuentra
por encima del presente en mujeres no Para que la lactancia pueda ser iniciada se
embarazadas desde el comienzo de la hace indispensable el crecimiento del tejido
gestación; permanece elevado hasta el mamario, hecho que ha recibido el
término y aumenta durante el trabajo de apelativo de mamogénesis. Durante la
parto, llegando a un pico máximo con la gestación las células epiteliales secretoras
dilatación cervical y el parto. Las pasan por un período de diferenciación,
concentraciones en el líquido amniótico conocido como lactogénesis I. El proceso
también son elevadas y se cree que puede culmina después del parto, cuando aparece
estimular la liberación de CRH en las la producción abundante de leche, llamada
células placentarias. lactogénesis II; este último paso se
encuentra directamente ligado a los
La leptina se produce de manera creciente diferentes procesos que gobiernan el
durante el embarazo, alcanzando un pico comienzo del trabajo de parto.
hacia la semana 30. Su producción cae
rápidamente después del parto. Aunque
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Alfredo Jácome Roca
por la progesterona que interfiere con la aparato folicular es muy baja. El efecto
acción de la prolactina sobre su puede no solo ser central sino ovárico,
receptor. Tanto los estrógenos como la afectando la función de las células de la
progesterona son necesarios para la granulosa disminuyendo la síntesis de
expresión del receptor lactogénico. Se progesterona. También puede alterar la
cree que los niveles elevados de relación testosterona/dihidrotestosterona,
estrógenos pueden bloquear la acción de la disminuyendo el sustrato androgénico para
prolactina. Al parecer el IGF-I puede jugar la aromatización. En todo caso, parece
algún papel a través de la inducción en la que la acción central es la más
síntesis de caseína. importante; los niveles elevados de
prolactina inhiben la secreción pulsátil de
En ausencia de la prolactina no hay síntesis GnRH, por el asa corta de
de caseína, proteína indispensable en la retroalimentación sobre la dopamina.
leche. El gatillo que dispara la producción
de leche dentro de la célula alveolar es la Las concentraciones de prolactina en el
supresión rápida de los estrógenos y líquido amniótico aumentan en forma
progesterona después del parto, llevando a paralela a los niveles sanguíneos maternos
la aparición de la lactogénesis II. La hasta la décima semana de embarazo; se
depuración de prolactina es mucho más incrementan en forma marcada hasta la
corta en este momento, necesitando hasta semana 20 y luego disminuyen. La
7 días para llegar a los niveles previos al prolactina materna no pasa al feto en
embarazo cuando no hay lactancia. En los cantidad significativa. Esta prolactina del
casos en los cuales hay lactancia, en la líquido amniótico es un producto decidual,
primera semana postparto los niveles transferido por receptores en el amnios
disminuyen más o menos a la mitad. La hacia el líquido amniótico, para lo cual se
succión produce un aumento en la requiere la integridad del amnios, el corion
concentración de prolactina, estímulo y la decidua. La síntesis decidual de
indispensable para iniciar la producción de prolactina es iniciada por la progesterona,
leche. Dos a tres meses postparto los pero una vez que se ha establecido la
valores basales pueden estar alrededor de decidualización, su síntesis continúa incluso
40 o 50 ng/ml, con aumentos de 10 a 20 en ausencia de los esteroides
veces después de la succión. El sexuales. Hay varios factores deciduales
mantenimiento de la producción de leche comprometidos en la regulación de la
en niveles elevados es dependiente de la prolactina, incluyendo la relaxina, la
acción conjunta de la hipófisis anterior y la insulina y el IGF-I. Se postula que el papel
posterior; la succión induce la liberación que juega la prolactina en el líquido
de prolactina, oxitocina y TSH. La amniótico es regular el transporte de sodio
prolactina a su vez sostiene la síntesis de y agua evitando la deshidratación del feto.
caseína, ácidos grasos y lactosa, además
de mantener el volumen de secreción; la La prolactina interviene en muchos eventos
oxitocina hace contraer las células bioquímicos durante el embarazo. En el
mioepiteliales y desocupa la luz alveolar, feto influye sobre la síntesis del surfactante
estimulando una mayor secreción de pulmonar y la prolactina decidual modula
leche. El aumento de la TSH sugiere que la contractilidad del músculo liso uterino
la TRH puede jugar papel en la respuesta mediada por prostaglandinas. También
de la prolactina a la succión. contribuye a evitar el rechazo inmunológico
del concepto, suprimiendo la respuesta
Las mujeres que lactan en forma regular, inmune materna.
incluyendo la noche, tienen una protección
anticonceptiva por tres a seis RESUMEN
meses. Cuando están aumentados los
niveles de prolactina por el efecto de la Este capitulo se refiere a los cambios
succión, se encuentran niveles de FSH en
hormonales que sufre la mujer durante el
el rango normal pero abolición de los picos
de LH. La secreción de estrógenos en el embarazo, donde hay un medio interno con
niveles hormonales muy altos, inicialmente
116
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
dirgidos desde el cuerpo lúteo por acción de cellular localization. J Clin Endocrinol Metab
la progesterona, y luego por la 1992;74:1184.
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Bogotá, Colombia.
.
117
Alfredo Jácome Roca
Capítulo 15
EL TIMO
118
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
reacciones auto-inmunes como las que Los linfocitos que pasan por el timo se
ocurren en la artritis reumatoide, previenen transforman en células T, cuyo
la lesión medular tóxica causada por la desarrollo y diferenciación son
radioterapia y quimioterapia del cáncer, estimulados por las hormonas tímicas
pueden aumentar ciertos anticuerpos o timosinas; entre estas se conocen la
necesarios para combatir algunas fracción 5 de la limosina (TF5) –un
enfermedades pero también reducir los extracto del timo que contiene
niveles de la IgE en pacientes con rinitis cuarenta o más péptidos relacionados
alérgica, asma y dermatitis atópica. Con la que son las llamadas timosinas, la
mayor edad hay disminución de las timopentina (TP5), la protimosina 1
hormonas tímicas; por ejemplo, entre los (ProT1), la timosina 1 (T1), las
veinte y los cuarenta años caen los niveles timosinas 7, 3 y 4 (T4), gen de la
de timosina y los de timulina –una hormona timosina 10, la timosina 10 y la 15, y
tímica activada por zinc- caen también en el factor humoral tímico gama 2 (THF-
personas sanas que envejecen y en 2). Otra es la timopoyetina, que tiene
pacientes hipotiroideos. Es interesante un fragmento activo llamado
observar que hay un cierto paralelismo de timopentina, que baja los niveles del
las hormonas tímicas con la hormona del anterior péptido y reduce las
crecimiento, a través de las células T que respuestas endocrinas y de conducta
segregan tanto esta hormona como la GH- durante el estrés experimental.
RH, y en experimentos en los que se
remueve el timo se produce una
degeneración de los somatotrofos REFERENCIAS
hipofisiarios. Bela-Bodey A et al. Review of thymic hormones in
cancer diagnosis and treatment. Int J
Immunopharmacol 2000; 22: 261-273.
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associated with therapeutic non-responsiveness in
major depression. Biol Psychiatry 2000; 48: 65-69
RESUMEN
119
Alfredo Jácome Roca
Anexo
GLOSARIO
Algunos términos usados en endocrinología, genética, bioquímica y biología molecular
Acrocéntrico
Estructura cromosómica en la que el centrómero está más cerca de un extremo.
Acromegalia
Enfermedad resultante de la hipersecreción de hormona del crecimiento en la edad adulta, que resulta
en crecimiento acral, cambios faciales –como prognatismo- crecimiento de algunas vísceras, diabetes,
hipertensión, osteoartritis, etc.
Acrosómica, reacción
Un evento de fusión de membrana que libera enzimas de la cabeza del espermatozoide, para facilitar la
fertilización.
ACTH
Hormona Adrenocorticotrófica – un péptido segregado por la adenohipófisis- que estimula la secreción
de glucococorticoides adrenales. También se denomina córtico-trofina.
Acuaporinas
Familia de proteínas que funcionan como canales de agua en las membranas celulares, íntimamente
relacionadas con la función de la ADH.
Addison, enfermedad
Insuficiencia suprarrenal crónica caracterizada por hipotensión, hiperpigmentación, deshidratación,
hiponatremia, hiperkalemia e hipoglicemia; la principal hormona responsable de estos cambios es la
aldosterona y en segundo lugar el cortisol. Puede ser de origen tuberculoso o auto-inmune.
Adenohipófsis
La parte anterior y más grande de la glándula pituitaria.
Adenil ciclasa
Enzima y proteína integral de la membrana que convierte ATP en AMPc.
ADN
Ácido desoxi-ribonucleico, ADN (ácido desoxirribonucleico) compuesto de dos cadenas
polinucleotídicas que se disponen alrededor de un eje central formando una doble hélice, capaz de autor
replicarse y codificar la síntesis de ARN. Es el lugar donde esta "depositada" la información genética.
Su unidad básica, el nucleótido, consiste en una molécula del azúcar desoxirribosa, un grupo fosfato, y
una de estas cuatro bases nitrogenadas: adenina, timina, citosina y guanina.
Adipocito
Célula grasa que sirve de depósito de sustratos energéticos llamados triglicéridos y que produce
hormonas como la leptina.
Adrenalina
Marca original de la epinefrina.
Aeróbico
Que requiere oxígeno. Por ejemplo el ciclo de Krebs mitocondrial, bacterias aeróbicas, ejercicios
aeróbicos.
Aferente
Que lleva a un centro, es lo contrario de eferente.
Agonista
En las interacciones de un ligando con un receptor, el agonista es la molécula que al fijarse induce de
manera completa las cascadas de eventos post-receptor.
120
FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Aldosterona
Hormona mineralocorticoide producida en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal –por la acción
del sistema renina-angiotensina- que retiene sodio en el túbulo contorneado distal a cambio de potasio e
hidrógeno.
Alfa, célula
Célula de los islotes pancréaticos que segregan glucagón.
Amino-ácidos
Componentes más sencillos de las proteínas; los más comunes son alrededor de veinte. Muchos son
esenciales, es decir, deben adquirirse en la dieta.
Aminas (hormonales)
Derivadas de aminoácidos, tienen algunas características parecidas a los péptidos o en otros casos a los
esteroides. Ejemplos son las hormonas tiroideas, catecolaminas, melatonina, histamina (hormona de
acción local).
Amino terminal
Extremo de un polipéptido que lleva un grupo aminado libre y se llama el terminal N.
Anfipático
Que tiene propiedades tanto hidrofílicas como hidrofóbicas en la misma molécula, como por ejemplo
los fosfolípidos y las sales biliares. La bicapa lipídica de la membrana celular es anfipática.
Anabolismo (anabólico)
Proceso en que los organismos construyen moléculas complejas a partir de otras simples, por medio del
gasto de energía.
Anaeróbico
Proceso que se realize en ausencia de oxígeno. Por ejemplo, la glicólisis anaeróbica, bacterias
anaeróbicas.
Anaplasia
Pérdida de diferenciación de la célula –frecuentemente vista en cánceres- que hace que recuerde células
primitivas.
Aneuploide (aneuploidia)
Anormalidad citogénetica común en la que existe un número menor o mayor de cromosomas diploides,
como en los síndromes de Turner –monosómico- (45-XO) y de Down (trisomía del cromosoma 21).
Antagonista
Bloquea la inserción del ligando en el receptor, impidiendo la cascada subsiguiente de eventos.
Antidiurética, hormona
Péptido neuro-hipofisiario –llamado también vasopresina o ADH- que por su efecto sobre el túbulo
contorneado distal, retiene agua libre. Tiene además acción vasoconstrictora.
Aparato de Golgi
Organela citoplasmática que procesa los productos del retículo endoplásmico para su translocación
final a la membrana plasmática. Es un sistema mixto de cisternas apiladas y de vesículas.
Apoptosis
Muerte celular programada.
ATPasa: Na(+)-K(+)
Esta bomba de sodio es una proteína de membrana que bombea iones de sodio hacia el exterior de las
células, intercambiándolas por potasio, con hidrólisis de ATP. Es necesaria para mantener bajo el
contenido intracelular de sodio y por consiguiente conseguir el potencial de membrana en reposo.
Autocrino
Actividad hormonal o de factores de crecimiento que se fija y afecta a la misma célula que ha
segregado estos mensajeros.
Beta, célula
Célula de los islotes pancreáticos que segrega insulina.
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Alfredo Jácome Roca
Blastocisto
Etapa de la embriogénesis temprana de los mamíferos en la cual el embrión desarrolla una cavidad
llena de líquido y lo segrega al trofoblasto y a la masa del interior de la célula.
Bocio
Crecimiento (patológico) de la glándula tiroides, que puede asociarse con una función tiroidea normal o
anormal.
Bomba de yodo o de atrapamiento
Sinónimos del symporter sodio-yodo, que concentra yodo dentro de la célula epitelial tiroidea, para la
tiroxino-génesis.
Bomba de sodio
La ATPasa de Na(+)-K(+) de membrana que bombea sodio de las células, intercambiándolas por
potasio.
Calcio
Elemento que se encuentra en cantidad de 1200 g en el organismo, más que todo en hueso en forma de
cristales de hidroxiapatita. Sólo un diez por ciento de las sales de calcio ingeridas se absorben, y el
calcio óseo- particularmente en las regiones metabolitamente más activas- se moviliza a la sangre
donde se encuentra aproximadamente por mitades en forma ionizada –biológicamente activa- o ligada a
albúmina (como reservorio), más un pequeña fracción ligada a iones monovalentes. El calcio ingresa a
la célula por canales especiales, también se libera intracelularmente, y su mayor concentración favorece
la contracción muscular y la vasoconstricción. El Ca2+ es utilizado como una señal intracelular para el
control de diferentes procesos, entre los cuales se encuentran la contracción muscular, la secreción, el
metabolismo, la excitabilidad y la proliferación celular. En la regulación de su concentración participan
algunas moléculas como la calmodulina, la calsecuestrina, la calreticulina, la calbindina, etc.
Calcio-sensor, receptor
Proteína de membrana que sirve de sensor de la concentración de calcio extra-celular.
Calcitonina
Hormona proteica que se produce en las células C o parafoliculares de la tiroides, que hace parte del
sistema APUD y que tiene una acción antiosteolítica e hipocalcemiante.
Calcitriol
Vitamina D3 (1-alfa-25) fisiológicamente activa que se produce en el riñón por alfa-hidroxilación del
precursor 24,25 dihidroxi-colecalciferol.
Calmodulina
Proteína fijadora de calcio que media los efectos de sus iones en numerosos sistemas biológicos. Se
encuentra en todas las células eucariotas y lleva a cabo su acción a través de una serie de proteínas
quinasas dependientes de ella.
Caloría
Cantidad de energía calórica requerida para aumentar la temperatura de un gramo de agua, un grado
centígrado. Es equivalente a la cantidad de energía liberada cuando la misma cantidad de agua se enfría
un grado centígrado. En nutrición se usa el término kilocaloría (Kcal.) o Caloría –con mayúscula- que
equivale a mil calorías.
Calsecuestrina
Principal tampón de Ca2+ en el retículo sarcoplasmático de los músculos estriados, cuya función
principal es el almacenamiento de Ca2+ en esta organela. La proteína homóloga de la calsecuestrina en
células no musculares se denomina calreticulina.
Capacitación
Cambios en los espermatozoides debidos a la acción del moco cervical que los prepara para fertilizar el
huevo.
Carboxi-terminal
Sinónimo de C-terminal, parte final de un polipéptido que lleva un grupo carboxilo libre.
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Cariotipo
Disposición sistematizada de los cromosomas celulares, que tiene utilidad diagnóstica.
Catabolismo (catabólico)
Proceso por medio del cual un organismo da lugar a formas simples a partir de moléculas complejas.
Catecolamina
Grupo de compuestos (dopamina, nor-epinefrina y epinefrina) que tienen un grupo catecol y que
median las señales del simpático, siendo sintetizadas por neuronas simpáticas y la medula suprarrenal.
Célula blanco
(Target cell). La que responde a una hormona en particular, de acuerdo al contenido de receptores para
dicha hormona.
Celulosa
Polisacárido estructural de las plantas, compuesto de cadenas lineares de glucosa. Está presente en la
dieta –rica en fibra- de los humanos y de muchos animales. Los vertebrados no poseen celulasas en sus
células, pero los herbívoros las tienen en su aparato digestivo, favoreciendo su digestión.
Células hipofisiarias
Se llaman de acuerdo a las hormonas que produce: tirotropos, lactotropos, somatotropos, gonadotropos
y córticotropos.
Células principales
Las células de las glándulas paratiroides que producen PTH, pero también las gástricas que producen
pepsinógeno.
Citoesqueleto
Constituido por proteínas del citoplasma que polimerizan en estructuras filamentosas. El citoesqueleto
es responsable de la forma de la célula, de su movimiento en conjunto y del movimiento de organelas.
Consta de microtúbulos .huecos y de forma cilíndrica- (dímeros de tubulina) y filamentos intermedios,
con proteínas como queratinas, neurofilamentos, nestina, etc.
Cíclico AMP
3'-5' adenosina monofosfato cíclico- nucleótido derivado de ATP por acción de la adenil-ciclasa. Las
hormonas de naturaleza peptídica lo utilizan como segundo mensajero. Su sigla es AMPc.
Proteino-kinasa (A). Enzima que modifica las proteínas al añadirles un grupo fosfato a aminoácidos
específicos, siendo su acción regulada por el AMPc.
Citogenética
El estudio de los cromosomas (normales y anormales).
Citología
El estudio de las células, de su origen, estructura y función. En clínica, se llama también así al estudio
de las células obtenidas de secreciones, de frotis o de biopsias por aspiración, como la citología vaginal.
Citoplasma
Contenido celular entre la membrana plasmática y el núcleo; de apariencia granulosa -debido a la
abundancia de los ribosomas y otras organelas, en el citoplasma se encuentra el citosol, solución
principalmente constituida por agua y enzimas, en la que se realizan numerosas reacciones metabólicas
de la célula.
Circadiano, ritmo
Eventos que se repiten cada día a la misma hora. El ACTH, el cortisol y la testosterona tienen ritmos
circadianos.
Clivaje
Hay varias definiciones como la de los embriólogos que se refieren a las etapas del desarrollo
embrionario, de una a dos, a cuatro células y así sucesivamente. También se usa para referirse a la
ruptura de polipéptidos, a nivel de las uniones de aminoácidos.
Co-enzima
Cofactor enzimático, como el NAD, NADP, FAD, PLP, coenzima A, etc.
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Alfredo Jácome Roca
Colecalciferol
Vitamina D3.
Colecistokinina
hormona peptídica segregada en el intestino delgado que estimula la contracción de la vesicular biliar y
la secreción de enzimas pancreáticas.
Coloide
Producto proteináceo y gomoso generado en las células epiteliales tiroideas, que contiene tiroglobulina.
Se encuentra abundantemente en los bocios coloides. En química, coloide es la suspensión de
partículas diminutas de una sustancia, llamada fase dispersada, en otra fase, llamada fase continua, o
medio de dispersión.
Corticosteroide
Esteroide segregado por la corteza suprarrenal; generalmente se refiere al cortisol, y –por extensión- a
los fármacos con acción glucocorticoide.
Corticosterona
El principal corticosteroide de los roedores, en lugar del cortisol que es el principal glucocorticorticoide
de los humanos.
Cortisol
Glucocorticoide principal en el plasma de los humanos, que se intercambia libremente en suero a
cortisona.
Cretinismo
Enanismo y retardo mental debido a deficiencia congénita de tiroxina.
Cromafinas, células
Las células predominantes en la medula suprarrenal que segregan sus catecolaminas.
Cromatina
Material nuclear birrefringente que contiene DNA.
CRH (corticotropin-releasing hormone).
Hormona peptídica hipotalámica que promueve la liberación de ACTH hipofisiaria, principalmente
ante la caída de los niveles de cortisol plasmático, pero también en situaciones de estrés.
Cromosomas Partes nucleares donde se ubica el DNA, que contiene el material genético. La fórmula
cromosómica normal del ser humano es 46 XY, pero pueden existir monosomías como la 45 XO, o
trisomías como las del 21 en el síndrome de Down.
Cushing, Enfermedad
Se refiere al hipercortisolismo generado por un adenoma basófilo en el centro de la adenohipófisis que
hipersegrega ACTH y produce hiperplasia suprarrenal bilateral, caracterizado por obesidad centrípeta,
hipertensión, hirsutismo, amenorrea, osteoporosis, poliglobulia, hiperglicemia, morro de búfalo y
fascies característica. Otros tipos de hipercortisolismo (como el de origen suprarrenal –adenoma,
carcinoma- , el ectópico o la administración crónica de corticoides) se llaman síndrome de Cushing.
Dalton
Unidad de masa molecular equivalente a un átomo de hidrógeno o a 1.66 x 10-24 gramos.
Alternativamente decimos que hay aproximadamente un mol de daltons por gramo. Cuando de
hablamos del peso de una proteína lo expresamos en daltons. Dalton también es el nombre del médico
que describió la enfermedad en que los colores no pueden diferenciarse.
Delta, célula
Célula de los islotes pancreáticos que segrega somatostatina.
Dentina
Sustancia del diente que rodea la pulpa y está cubierta por el esmalte en la corona y por cemento en la
raíz.
Diabetes insípida
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Enfermedad por deficiencia o resistencia -congénita o transitoria- de hormona antidiurética que
produce grandes volúmenes urinarios (cinco a diez litros diarios) que sólo lleva a deshidratación
cuando no puede ser compensada la polidipsia por el mecanismo de la sed. Puede ser de origen central
o nefrogénica.
Diabetes mellitus
El síndrome metabólico más frecuente que existe, causado por una deficiencia absoluta o relativa de
insulina, por atrofia insular en los niños y por resistencia periférica en los adultos –en los que se asocia
a obesidad- y que se caracteriza por hiperglicemia, poliuria, polidipsia, y complicaciones crónicas de
tipo micro y macro vasculares.
Dímero
Complejo de dos proteínas, las cuales –si son idénticas- son un homo dímero, o –si son diferentes- un
heterodímero.
Diploide
Célula que contiene dos pares de cromosomas homólogos –es decir, dos copias de cada gene- como las
células somáticas en general; los gametos por otro lado son haploides, pues contienen la mitad de la
carga cromosómica.
Disfunción endocrina
Las glándulas endocrinas pueden producir de forma autónoma hormonas en exceso (enfermedades que
comienzan con la palabra hiper, como el hipercortisolismo, hiperparatiroidismo, etc.) o ser deficientes
en su producción hormonal (lo que se conoce como hipo, seguida de la palabra que denomina el órgano,
como hipotiroidismo, hipogonadismo, etc.)
Diuresis
Término que en clínica se refiere a la producción de orina, mientras que un agente diurético –
generalmente un natriurético- promueve la excreción de sodio y agua. La producción excesiva de orina
se llama poliuria, y la disminuía o ausente, oliguria y anuria respectivamente.
DNA, o prueba de ADN
Tecnología que usa el ADN para diferenciar un individuo de otro, generalmente utilizada en los casos
de adjudicación de paternidad, o en criminalística.
Dopamina
Monoamina que funge como neurotransmisor y como PIF. Su deficiencia genera la enfermedad de
Parkinson.
Ectópico
Localizado por fuera de su posición normal.
Eferente
Que parte del centro hacia la periferia, o alejándose de un sitio dado.
Eicosanoides
Familia de hormonas –en el sentido amplio, pues son de acción local- derivadas del ácido araquidónico
de las membranas celulares, que participan fundamentalmente en procesos inflamatorios pero que
tienen otras acciones, Vg. vasodilatadoras, abortivas, broncodilatadoras, etc. Aquí se incluyen las
prostaglandinas, las prostaciclinas, leucotrienos y tromboxanos.
Elemento que responde a hormonas
Secuencia específica del DNA, de gran afinidad hacia el dominio fijador del DNA del receptor intra-
citosólico que se ha fijado a una hormona esteroide o tiroidea.
Endocitosis
Mecanismo de formación de vesículas en la membrana plasmática, que se cargan con un contenido
extracelular.
Endocrinología
Estudio del sistema endocrino que se encarga de la comunicación química entre las células por medio
de las hormonas, de sus receptores y de las señales intracelulares que generan para modificar procesos
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Alfredo Jácome Roca
fisiológicos en las células blanco. Muchas hormonas se vierten a la sangre para ejercer acciones a
distancia – acción endocrina propiamente dicha- pero también pueden tener acción local. Junto con el
sistema nervioso y el inmune, regulan los procesos fisiológicos, constituyendo una signalogía. Las
señales nerviosas son eléctricas, rápidas, viajan a través de los nervios generando neurotransmisores
(químicos) en las sinapsis.
Endotelio
Células planas (escamosas) que cubren el corazón, grandes vasos y linfáticos.
Endocrino entérico, Sistema
Células endocrinas del aparato digestivo que producen hormonas –generalmente neuropéptidos- y que
frecuentemente afectan la función gastrointestinal.
Enterogastrona
Como se llamaba antiguamente a la acción inhibidora de la secreción gástrica y la motilidad intestinal,
llevada a cabo por la colecistokinina y el péptido inhibidor gástrico o GIP.
Enteroglucagón
Péptidos derivados del proglucagón intestinal. De allí se derivan también los péptidos similares al
glucagón (GLP-1 y GLP-2).
Enterokinasa
Enzima presente en la membrana de las células intestinales –que da hacia el lumen- y que activa el
tripsinógeno pancreático para producir tripsina.
Enzima
Proteína que cataliza una reacción química.
Epinefrina
Catecolamina producida en la medula suprarrenal o en el órgano de Zuckerkland. Otra catecolamina es
la nor-epinefrina, que se produce en la medula pero que actúa como neurotransmisor en el sistema
nervioso central.
Epífisis
Glándula pineal. También, parte distal de los huesos largos, donde se localizan los centros de
osificación.
Epitelio
Capa celular que cubre las superficies o las cavidades corporales. Puede ser escamoso o glandular. Se
diferencia del endotelio y del mesotelio.
Esteroides
Moléculas hidrofóbicas, lipofílicas –a menudo con acción hormonal- derivadas del colesterol; una vez
sintetizadas son rápidamente segregadas y transportadas por proteínas para permitir su solubilidad.
Actúan por interacción con receptores intracelulares. Los corticosteroides y las hormonas gonadales
tienen un anillo básico de ciclo-pentano-perhidro-fenantreno.
Esteroidogénesis
Síntesis de los esteroides que se lleva cabo generalmente en la corteza suprarrenal y en las gónadas.
Estructura hormonal
La hormonas pueden ser péptidos o proteínas –tales como las hipotálamo-hipofisiarias, las de los
islotes, las cerebro-intestinales- o esteroides –como las de la corteza adrenal, gónadas, vitamina D- y
también pueden derivarse de aminoácidos; tal es el caso de las derivadas de la tirosina (hormonas
tiroideas, catecolaminas), la histamina (del ácido glutámico) y la melatonina (de la serotonina y esta del
triptófano). Los eicosanoides se derivan del ácido araquidónico, un ácido graso.
Esmalte
Sustancia dura, translúcida, delgada –compuesta de sales de calcio- que cubre la corona de dientes y
molares.
Euploide (euploidia)
Número diploide normal de cromosomas, opuesto a aneuploidia.
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Exocitosis
Proceso por el que las vesículas formadas en la célula se fusionan con la membrana plasmática y
descargan su contenido al exterior.
Exocrino
Secreciones externas (digestivas, salivares).
Factores insulino-símiles de crecimiento
Hormonas polipeptídicas sintetizadas en muchos tejidos. Por ejemplo, la hormona del crecimiento
estimula la formación hepática del IGF-1.
Fertilización
Fusión de un óvulo y un espermatozoide para formar el huevo, primera etapa de la generación de un
nuevo organismo. En sentido amplio se usa para indicar germinación o su estímulo.
Fisiología
Ciencia que estudia los procesos vitales normales de los organismos animales y vegetales, es decir la
función normal de sus células y órganos.
Fosfatasa
Enzima que remueve un grupo fosfato de una molécula.
Fosforilación
Reacción química en la que un grupo fosfato se liga a otra molécula de manera co-valente.
Folículo-estimulante, hormona
Hormona glicoproteica adenohipofisiaria que controla la maduración del folículo en la mujer, o
estimula las células de Sertoli en el hombre –favoreciendo la espermatogénesis- y de esta manera
controla la función reproductiva.
Gametos
Óvulos y espermatozoides. Hacen parte de las células germinales que incluyen sus células progenitoras.
Gastrina
Hormona peptídica producida por células gástricas que estimula la secreción de ácido clorhídrico
estomacal.
Gen. La secuencia más pequeña de una molécula de DNA capaz de dirigir la síntesis de una proteína o
llevar a cabo una función reguladora. Los genes se clasifican según la molécula que codifican, como las
adaptadoras, de adhesión, antígenos, anti y proto-oncogenes, asociados con DNA o RNA, enzimas,
inmunidad, contractilidad, chaperonas, estrés, receptores nucleares o de membrana, reguladoras o
secretoras. La localización del gen se refiere al sitio del brazo (Vg. 9q), número del cromosoma, y una
sigla que se refiere a su nombre o acción, Vg. INS, para el gen que codifica la insulina. Los genes
pueden sufrir cambios como supresiones, inversiones o translocaciones que vienen desde la
fecundación o son adquiridas por acciones de radiaciones ionizantes, tóxicos, infecciones, drogas, etc.
Ghrelina
Nueva hormona peptídica que se produce predominantemente en el estómago, controla el hambre y se
encuentra elevada en los obesos y en los pacientes con caquexia por cáncer, pero también normalmente
desde la media noche hasta el amanecer. Aunque interactúa con los receptores secretagogos de la
hormona del crecimiento, no debe confundirse con la GHRH –con mayúsculas- que es la hormona
liberadora de la hormona del crecimiento que se produce en el hipotálamo, ni con la GnRH, liberadora
de las gonadotrofinas.
Gigantismo
Enfermedad causada por exceso de somatotrofina presente antes de la pubertad. Durante esta, la
hiperproducción de esta hormona puede producir una mezcla con la acromegalia de los adultos,
conocida como giganto-acromegalia.
Glándulas endocrinas clásicas
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Son las que producen las hormonas clásicas –de acción endocrina propiamente dicha- como la hipófisis,
tiroides, paratiroides, islotes pancreáticos, suprarrenales y gonadas. Sin embargo muchos otros tejidos
segregan hormonas con función endocrina, o con función local, paracrina, autocrina, yuxtacrina, etc.
Glicentina
Péptido biológicamente inactivo que procede del proglucagón intestinal.
Glicoproteínas (hormonales)
Hormonas con estructuras combinadas de carbohidratos y proteínas, como las adenohipofisiarias TSH,
FSH y LH, que tienen una sub-unidad alfa que es idéntica a todas, pero una beta que es diferente.
Glucagón
Proteína hiperglicemiante y glicógeno-lítica que se produce en las células alfa de los islotes
pancreáticos.
Glucocorticoide
Esteroide de la corteza suprarrenal que aumenta la glicemia, cortisol en el hombre, corticosterona en
los roedores, y en general los fármacos antiinflamatorios de tipo esteroide.
Gluconeogénesis
Producción de glucosa a partir de sustratos no hidrocarbonados –aminoácidos, glicerol, lactato- que se
lleva a cabo fundamentalmente en el hígado pero también en el riñón.
Glucosa
Monosacárido –o azúcar simple- que es el principal sustrato energético celular. Su acúmulo como
reserva se llama glicógeno en los animales y almidón en las plantas.
Glucosa. transportadores
Proteínas de membrana que sacan la glucosa y otras hexosas de las células.
GLUT1, 2
Familia de transportadores facultativos de hexosas.
Gonadotrofina
Describe en general tanto la FSH como la LH. También existe la coriónica, que –desde la placenta-
controla el embarazo. Las dos gonadotropinas hipofisiarias son reguladas por una sola hormona
hipotalámica, la Gn-RH.
Grasa parda
Un tipo de tejido graso generador de calor, particularmente en los animales que hibernan.
Graves, enfermedad
Hipertiroidismo asociado con bocio difuso y exoftalmos, de origen auto-inmune.
Haploide
Célula con la mitad de la carga cromosómica, como los gametos y bacterias.
Hexosa
Monosacárido con seis átomos de carbono, como la glucosa, fructosa y galactosa.
Hidrocortisona
Sinónimo de cortisol.
Hidrólisis
Reacción química en la cual un puente covalente se rompe con la adición acompañante de agua. Un
extremo recibe hidrógeno (H+) y el otro recibe un grupo hidroxilo (OH-).
Hidrostática, presión
Presión del líquido en un sistema (como el vascular o el extra-celular), que cuando se refiere al flujo de
agua a través de las membranas se considera equivalente a presión osmótica.
Hiperglicemia, hiperkalemia, hipernatremia
Concentraciones anormalmente altas de glucosa, potasio o sodio plasmáticos. Lo contrario lleva el
prefijo de hipo.
Hiperplasia
Aumento en el número de células que se asocial generalmente con crecimiento del órgano.
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Hiperplasia suprarrenal congénita
Enfermedades hereditarias caracterizadas por deficiencia de cortisol, eventualmente de aldosterona y
signos de virilización por exceso de DHEA-S; este cuadro se debe a deficiencias enzimáticas, de las
cuales la más común es la deficiencia de 21-hidroxilasa.
Hipertrofia
Aumento en el tamaño de las células, que generalmente se asocia con crecimiento del órgano.
Homeostasis
Mantenimiento estable del medio interno corporal, como la del calcio o de la glucosa.
Hormonas
Mensajeros químicos que –vertidos a la sangre o al líquido extracelular- se ligan a los receptores de las
células blanco, generando efectos post-receptor que cambian la función celular. Las hormonas clásicas
actúan a distancia, mientras que hay otras que actúan localmente. Generalmente nos referimos a las
hormonas animales –principalmente de los vertebrados- pero en las plantas también hay fito-hormonas.
Hormona estimulante de las células intersticiales
La misma LH, pero con funciones sobre el testículo. Se usan las siglas ICSH.
Hormona luteinizante
Glicoproteína adenohipofisiaria que controla la ovulación y –en el hombre- la producción de
testosterona. Esta LH es la misma ICSH.
Hormona liberadora de tirotrofina
Péptido pequeño que –al ser segregado por el hipotálamo- libera TSH; su sigla es TRH y
farmacológicamente también aumenta la prolactina.
Hormona tiroestimulante o TSH
También llamada tirotrofina, es una glicoproteína adenohipofisiaria que estimula la producción de
hormonas tiroideas.
Hormona del crecimiento
Hormona proteica adenohipofisiaria, que tiene potentes funciones anabólicas –síntesis de proteínas- y
catabólicas –hiperglicemiante y lipolítica- con estímulo del crecimiento linear.
Hormona liberadora del ACTH
También llamada córtico-relina o CRH.
Idiopático
De causa desconocida.
in situ
En el sitio normal o natural.
in vitro
Por fuera de un sistema vivo. Se refiere a los tubos de laboratorio que –antes eran de vidrio- ahora son
de plástico.
in vivo
Dentro de un sistema vivo.
Insulina
Hormona proteica hipoglicemiante que se segrega en las células beta de los islotes de Langerhans.
Intersticial
Localizado en los espacios que dejan los tejidos, generalmente entre estructuras mayores.
Islotes de Langerhans
Racimos celulares dentro del epitelio glandular pancreático que segrega hormonas como la insulina y el
glucagón.
Leptina
Hormona del adipocito que controla la ingesta calórica, por señales que recibe el centro de la saciedad
del hipotálamo
Ligando
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Alfredo Jácome Roca
Usualmente el ligando es una hormona que se fija a un receptor específico, pero también puede ser un
análogo u otra droga.
Lisis
Proceso de desintegración
Lisosomas
Organelas citoplasmáticas esféricas u ovaladas. Cuando se forman, los lisosomas –primarios- se cargan
con enzimas de función hidrolítica y se encarga de catabolizar la mayoría de los tipos de moléculas
bioquímicas que hay en la célula. Los lisosomas secundarios se producen por efecto del
almacenamiento en su lumen de sustancias que no pueden degradarse más o por la transformación de
autofagosomas y endosomas.
Melatonina
Hormona de la pineal relacionada con el sueño y la oscuridad. Tiene efecto antigonadotrófico.
Membrana plasmática
Componente que establece la comunicación entre la célula y el entorno. En la membrana se realiza un
transporte de moléculas del exterior de la célula y viceversa, por endocitosis y exocitosis. La membrana
está constituida por una bicapa lipídica con una superficie interna y externa hidrofílica constituída por
el glicerol fosforilado del triglicérido, y otra hidrofóbica, de los extremos de ácido graso unidos por
enlaces de éster hacia el interior de la bicapa. En la membrana se encuentran insertados receptores,
moléculas de colesterol y canales de intercambio iónico.
Mesénquima
Precursor embrionario de todos los tejidos conectivos. Las células mesenquimales se diferencian en
fibroblastos, adipocitos, células endoteliales, etc.
Metacéntrico
Estructura cromosómica en la que el centrómero es equidistante entre sus dos extremos.
Metaplasia
Cambio de un tipo de célula en otra, como la metaplasia de tejido conectivo para formar cartílago o
hueso. La irritación crónica de un tejido –por trauma mecánico o por un tóxico- causa una metaplasia
escamosa que generalmente es pre-maligna.
Mineralocorticoide
Esteroide cortical que regula el metabolismo del sodio, como la aldosterona o la DOCA.
Mitocondria
Organela citoplasmática donde se lleva a cabo la fosforilación oxidativa anexa al ciclo de Krebs, donde
en un medio aeróbico se genera la mayoría de los fosfatos de alta energía, como el ATP. Constan de
una membrana externa y una membrana interna que se pliega formando crestas.
Mixedema
Forma severa del hipotiroidismo del adulto –con o si bocio- que se manifiesta por signos de hipotermia,
reflejo aquiliano lento, piel seca, apergaminada, ideación lenta, estreñimiento, bradicardia, metrorragias,
infertilidad, etc. Puede tener causa auto-inmune o ser post-ablativo, después de tiroidectomía o de
tratamiento con yodo radiactivo.
Mórula
Etapa de la embriogénesis temprana en la que el producto de la concepción recuerda una mora, y tiene
aproximadamente entre dieciséis y treinta y dos células.
Mosaico (mosaicismo)
Las diferentes poblaciones celulares tienen diferentes números de cromosomas. Es decir, tiene más de
una población celular genéticamente distinta.
Motilina
Péptido hormonal del intestino delgado que estimula las contracciones de la musculatura lisa en los
periodos entre las comidas.
Neurohipófisis
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Pituitaria posterior, que hace parte del hipotálamo, donde se depositan la hormona antidiurética y la
ocitocina.
Neuropéptido Y
Hormona peptídica, muy abundante en el cerebro, que ayuda en el control de la ingesta calórica.
Neurofisina
Proteína transportadora de las hormonas anti-diurética y ocitocina, co-expresada al mismo tiempo que
ellas por el hipotálamo.
Núcleo (celular)
Al interior del citoplasma, contiene la cromatina, donde están los cromosomas y el material genética
del DNA.
Ocitocina
Hormona eyectoláctea neurohipofisiaria, involucrada también en el trabajo del parto.
Oligosacáridos
Cadena corta de monómeros de carbohidratos.
Osmolaridad
Medida de concentraciones de solutos en una solución acuosa. Una solución de un mol (1 M) de un
soluto simple no disociativo tiene una osmolaridad de un osmol. La osmolaridad fisiológica es de
aproximadamente 300 mOs, equivalente a cerca de 150 mM NaCl (NaCl se disocia en Na+ y Cl-,
contribuyendo ambos a la osmolaridad).
Osmosis y presión osmótica
Ósmosis es el movimiento de agua a través de una membrana selectivamente permeable (por la que
atraviesa el agua, mas no los solutos), causada por una diferente concentración de agua a los dos lados
de la membrana. El agua migra al compartimento con mayor concentración de soluto y el proceso
genera la presión osmótica.
Pancreozimina
Otro nombre que se le da a la colecistokinina.
Paracrina
Actividad de una hormona o factor de crecimiento que se liga –y afecta- a una célula vecina.
Paratiroides, glándulas
Glándulas endocrinas cercanas a la tiroides, que segregan parathormona (PTH) en respuesta a la
hipocalcemia ionizada.
Péptidos (y proteínas) hormonales
Son hormonas hidrofílicas que se producen en el retículo endoplásmico, y luego de ser transferidas al
aparato de Golgi, son empacadas en vesículas secretorias para su posterior exportación a la sangre.
Actúan a través de un segundo mensajero.
Pentagastrina
Los cinco aminoácidos del terminal C de la gastrina.
Péptido inhibitorio gástrico
Hormona intestinal con la función que su nombre indica. (GIP).
Péptido intestinal vasoactivo
Hormona que además se encuentra en el sistema nervioso central (sigla VIP), haciendo parte de las
hormonas cerebro-intestinales del sistema endocrino difuso.
Peroxisomas
Organelas formadas por una membrana que contiene un lumen, en el que se suele encontrar una
estructura cristalina, poliédrica que se debe a la cristalización de proteínas; como la mitocondria,
consumen oxígeno para realizar reacciones metabólicas de oxidación en su interior.
PIF
Prolactin-inhibiting factor o dopamina.
Placenta
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Alfredo Jácome Roca
Órgano formado de células de la madre y del feto, que forma una interfase entre los sistemas vasculares
de ambos.
Proteína
Elemento nutricional formado por aminoácidos, que tienen una estructura primaria –la secuencia de
aminoácidos- secundaria, regiones de la estructura como la hélice, la capa, etc., terciaria –forma
tridimensional y dobleces- cuaternaria, interacción de las sub-unidades proteicas.
Proteína relacionada con la PTH
Familia de hormonas proteicas que tienen una secuencia significativamente idéntica a la PTH, pero con
acciones mucho más diversas.
Pro-hormona
Molécula proteica grande que sirve de precursor hormonal (pro-insulina, proglucagón, POMC,etc.)
Prolactina
Hormona proteica de la adenohipófisis que se segrega en respuesta a estímulos como la succión
mamaria, que estimula la producción de leche, y que se inhibe por la dopamina o PIF.
Proopiomelanocortina (POMC)
Macromolécula proteica sintetizada en la adeno-hipófisis, cuyo clivaje produce ACTH, beta-lipotropina,
beta-endorfina y alfa-MSH.
Proteasa
Enzima que digiere las proteínas por clivaje.
Procesos fisiológicos regulados por hormonas
Crecimiento y desarrollo, metabolismo, reproducción y homeostasis.
Proteinas de desacoplamiento
Se encuentran en la membrana interna de algunas mitocondrias –incluso en las de la grasa parda- que la
hacen fácilmente filtrable a los protones, lo que disminuye la producción de ATP y aumentan la
termogénesis. Son esenciales como mecanismo de hibernación, para producir calor con poco gasto
energético. La grasa parda se considera un factor comprometido en ciertas clases de obesidad.
Quimera (quimerismo)
Un animal que posee más de un población celular genéticamente distinta, derivada de más de un zigoto.
Experimentalmente se producen al agregar o mezcla de múltiples embriones muy jóvenes; también de
manera natural se ve en procesos tales como el intercambio de sangre entre los fetos gemelos.
Radical libre
Átomo o grupo de átomos que tienen un electrón libre.
Receptor
Proteína celular que fija hormonas o neurotransmisores y que inicia una respuesta fisiológica durante el
proceso. Los hay de membrana o intra-citosólicos y nucleares; en el primer caso, una hormona proteica
genera un segundo mensajero –como el AMPc- para lograr su acción intracelular; en el segundo, un
esteroide genera una respuesta de transcripción nuclear para la producción de una proteína específica
por el ribosoma. En la membrana hay receptores ligados a una proteína 7-G, a proteínas catalíticas o en
forma de canal.
Reducción
Adición de un hidrógeno o remoción de un oxígeno de una molécula, lo opuesto de oxidación, que
consiste en la incorporación de un átomo de oxígeno a una molécula.
Regulación hormonal
La hormona se segrega un estímulo –otra hormona, un sustrato, evento fisiológico, estrés o
estimulación nerviosa- pero frecuentemente a través del mecanismo de feed-back negativo, como en el
caso de las que pertenecen al eje hipotálamo-hipófisis-glándula periférica. En algunos casos el feed-
back puede ser con un sustrato –glucosa, calcio, sodio- para las hormonas que regulan su homeostasis,
pero pueden liberarse en respuesta a estímulos externos como el estrés, dolor, ingesta de alimentos,
estímulos sensoriales, etc.
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Renina
Hormona proteica que se produce en el aparato yuxta-glomerular del riñón y que –por acción del
angiotensinógeno hepático- genera la angiotensina I, la que se transforma en angiotensina II por acción
de la enzima convertidota o ECA. La angiotensina II –que puede ser bloqueada por compuestos
denominados ARA II- estimula la producción suprarrenal de aldosterona.
Retículo endoplásmico
Sistema de cisternas (cavidades limitadas por membranas), apiladas en paralelo, que puede ser rugoso –
asociada a ribosomas- donde se comienza la traducción de una serie de proteínas destinadas al propio
retículo endoplásmico, al aparato de Golgi, a los lisosomas, a la membrana plasmática y al exterior de
la célula. En su interior se producen los lípidos de la membrana. Otro retículo endoplásmico es liso, y
no tiene asociación con ribosomas.
Ribosomas
Organelas citosólicas que sintetizan proteínas por acción del RNAm. Entre estas proteínas están las
encargadas de señalizar como las hormonas, neurotransmisores, citoquinas, factores de crecimiento, de
transcripción o transportadores. También producen enzimas, proteínas estructurales, receptores, etc.
RNA
Otro nucleótido que tiene como bases nitrogenadas la adenina, uracilo, citosina y guanina.
Secretina
La primera hormona que se descubrió hace más de un siglo, que se sintetiza en el intestino delgado y en
el cerebro, que estimula la secreción de bicarbonato en el páncreas.
Segundo mensajero
Pequeña molécula generada al interior de las células que se produce en respuesta a la interacción de
ligando y receptor, para desencadenar acciones intracelulares. Ejemplos son el AMPc, GMPc, actividad
proteína kinasa (que fosforila tirosinas), el IP3 y el calcio.
Señales intercelulares
Las hay endocrinas, sinápticas, autocrinas, paracrinas, yuxtacrinas e intracrinas.
Servo regulación (feedback) negativo (o positivo)
Mecanismo de control de la secreción hormonal que consiste en la producción de la hormona trófica –y
de la liberadora- para compensar la disminución del nivel plasmático de la hormona del órgano blanco
periférico. Puede también se positivo en el caso del estradiol, cuyos niveles –al aumentar
progresivamente- favorecen la secreción ovulatoria de la LH en la mitad del ciclo.
SGLUT1
Transportador de membrana que co-transporta sodio y una hexosa (glucosa o galactosa) al interior de la
célula. Es importante en la absorción de estos azúcares en el intestino delgado y en el riñón.
Sincitio
Célula multinucleada –como la de Sertoli- que resulta, bien de la fusión de dos o más células o de una
división celular incompleta donde los núcleos se dividen, mas no la célula en sí.
Sistema nervioso autónomo
Parte del tejido nervioso que regula las funciones neurovegetativas de vísceras y glándulas. Se divide
en simpático o adrenérgico –que libera catecolaminas- y parasimpático o colinérgico –que libera
acetil-colina- aunque las neuronas preganglionares simpáticas y las fibras simpáticas que van a las
glándulas sudoríparas, también liberan acetilcolina.
Sistema porta hipofisiario
Sistema venoso interno que transporta las hormonas hipotalámicas para que actúen en la hipófisis.
Symporter de yoduro de sodio
Proteína de membrana localizada en el epitelio acinar tiroideo, que bombea sodio y yodo al interior de
la célula aumentando veinticinco veces –y en ocasiones mucho más, cuando haya yodo deficiencia- las
concentraciones intra-tiroideas de yodo, fenómeno conocido como atropamiento. El yodo para luego al
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Alfredo Jácome Roca
interior de la célula, al coloide acinar, y el sodio vuelve a salir de la célula por acción de la bomba de
sodio.
Somatostatina
Hormona peptídica segregada por muchos tejidos –como la adenohipófisis y las células delta de los
islotes- y que tiende a suprimir una serie de hormonas como la del crecimiento, la gastrina, etc.
Suprarrenales, cápsulas
Órganos endocrinos que se encuentran sobre ambos riñones, constan de corteza –productora de
esteroides- y medula, que produce catecolaminas.
Superfamilias
Grandes números de factores de transcripción de origen genético relacionado, como receptores de
membrana o intracelulares.
Tetania
Movimientos involuntarios –asociados con hipocalcemia ionizada- espontáneos o provocados por
percusión del masetero (signo de Chvostek) o por insuflación del tensiómetro a presión media por
algunos minutos (signo de Trousseau), generando mioclonias faciales en el primero o espasmos del
carpo en el segundo. La tetania clásica se asocia con espasmo carpo-pedal y puede llevar a
convulsiones francas.
T3
Abreviatura de la triyodo-tironina, una hormona tiroidea que en últimas es la que ejerce la función
biológica, y cuya fijación a la proteína transportadora se hace en forma más laxa. Es varias veces más
potente que la T4. Aumenta la termogénesis, el crecimiento linear y es permisiva para la producción de
otras hormonas como la del crecimiento.
T4
Abreviatura de la levo-tiroxina, principal hormona producida por la glándula tiroides, que circula
ligada a proteínas transportadoras como la TBG y la TBPA, pero también en forma libre en cantidad de
uno entre dos mil quinientas moléculas de tiroxina total. Periféricamente se metaboliza a T3, en
cantidades proporcionalmente a los requerimientos. También se llama 3,5,3',5'-tetrayodotironina.
Tiroglobulina
Proteína grande y dimérica que se sintetiza en el epitelio tiroideo y que sirve como precursor de la
síntesis de las hormonas tiroideas por tiroxino-génesis.
Tiroides, glándula
El órgano endocrino más grande, que se localiza en la parte infero-anterior del cuello, cabalgando sobre
la tráquea y que produce T4, T3 y calcitonina. Su agrandamiento se denomina bocio.
Tirotoxicosis
Sinónimo de hipertiroidismo (Enfermedad de Graves, bocio nodular tóxico, ingesta excesiva de
hormonas tiroideas, etc).
Transcripción, factor
Término que describe cualquier proteína que participe en la iniciación de la transcripción nuclear, al
ligarse al ADN o a otras proteínas que a su vez se ligan al ADN.
Translocación
Anormalidad cromosómica que ocurre cuando los cromosomas se rompen y sus fragmentos se unen a
otros cromosomas.
Triglicérido
Tipo de lípido conocido como grasa neutra. El triglicérido –grasa depositada en el adipocito y que
circula en la sangre- se hidroliza en glicerol y ácidos grasos libres, que pueden ser de cadena corta.,
media o larga.
Turner, síndrome
Monosomía del cromosoma X (45-XO), que se presenta en mujeres de corta estatura, cuello palmeado
y amenorrea primaria, debido a disgenesia ovárica.
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FISIOLOGÍA ENDOCRINA Tercera edición
Vesículas
Pequeñas vacuolas citoplasmáticas que se encargan del transporte intracelular.
Vitamina D
Hormona esteroide que favorece la absorción de calcio.
Vitaminas
un grupo diverso de moléculas orgánicas que son necesarias para el metabolismo normal y que son
esenciales para la dieta ya que, o bien no se sintetizan en el organismo, o se sintetizan en cantidades
inadecuadas. Se denominan por las letras mayúsculas del alfabeto.
Zonas fasciculada y reticular
Capas celulares de la corteza suprarrenal, que producen cortisol y DHEA-S.
Zona glomerulosa
Capa celular de la corteza suprarrenal –adyacente a la medula- que produce el mineralocorticoide
aldosterona.
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