Med Clin (Barc).

2017;148(2):78–85

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Revisión

Cirrosis por hepatitis C. Estado actual

Isabel Conde a,b,∗ , Carmen Vinaixa a,c y Marina Berenguer a,c,d
a
Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático, Servicio de Medicina Digestiva, Hospital Universitario La Fe, Valencia, España
b
Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Fe, Valencia, España
c
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Madrid, España
d
Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia, España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta a cerca de 150 millones de personas. Es
Recibido el 29 de julio de 2016 una de las principales causas de morbimortalidad asociadas al hígado por su relación con el desarrollo de
Aceptado el 15 de septiembre de 2016 fibrosis hepática, cirrosis y complicaciones por enfermedad hepática avanzada. Los nuevos tratamientos
On-line el 14 de noviembre de 2016
basados en antivirales de acción directa han supuesto una nueva era en el tratamiento de la cirrosis por
virus C. Estos permiten la erradicación del virus, sin apenas efectos secundarios, en la gran mayoría de los
Palabras clave: pacientes cirróticos, consiguiendo así una reducción del riesgo de hepatocarcinoma, descompensación
Hepatitis crónica C
hepática y mortalidad. Este artículo, una actualización en la cirrosis por VHC, se centra en la relevancia de
Cirrosis hepática
Antivirales de acción directa
esta enfermedad y en los principales avances en el diagnóstico, el seguimiento y el tratamiento de este
Respuesta viral sostenida subgrupo de pacientes.
Trasplante hepático © 2016 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Hepatitis C-related cirrhosis. Current status

a b s t r a c t

Keywords: Chronic hepatitis C virus (HCV) infection affects around 150 million people. It is a leading cause of liver
Chronic hepatitis C related morbidity and mortality through its predisposition to liver fibrosis, cirrhosis and end-stage liver
Liver cirrhosis complications. New treatments based on direct-acting antivirals have opened a new era in the mana-
Direct-acting antivirals
gement of HCV cirrhosis. They allow for HCV eradication without substantial side effects in almost all
Sustained virological response
cirrhotic patients, reducing the risk of hepatocellular carcinoma, liver decompensation and mortality.
Liver transplantation
This review provides an update on HCV cirrhosis. The paper focuses on the disease burden and major
progresses in the diagnosis, follow-up and treatment of this patient subgroup.
© 2016 Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción de la infección ha disminuido drásticamente, pero no sus con-

La hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es
un problema de salud pública importante. Representa la causa
más frecuente de hepatopatía crónica, cirrosis, carcinoma hepa-
tocelular (CHC) y la primera o una de las primeras indicaciones
de trasplante hepático (TH) según las áreas1 . La alta prevalen-
cia de hepatitis crónica C (HCC), la morbimortalidad que rodea
a esta infección y la falta de vacuna hacen que el tratamiento
antiviral sea una pieza fundamental en su control. La incidencia
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: conde isa@gva.es (I. Conde).
secuencias a largo plazo. Los modelos predictivos auguran un
incremento en la prevalencia de la cirrosis por VHC en los próxi-
mos años, tanto compensada como descompensada, y del CHC2 .
Esto podría modificarse con la llegada de los nuevos antivira-
les de acción directa (AAD), aunque para ello parece necesario
extender la accesibilidad al tratamiento a la gran mayoría de los
pacientes infectados, incluso aquellos con fibrosis leve. Los pacien-
tes cirróticos, considerados históricamente difíciles de tratar y de
curar, son los que más se pueden beneficiar a corto plazo de la
erradicación del virus, con el objetivo de reducir la morbimor-
talidad relacionada con la HCC. Sin embargo, el impacto real a
medio-largo plazo del tratamiento en estos pacientes sigue siendo
incierto3 .

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.09.019
0025-7753/© 2016 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
 I. Conde et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(2):78–85
Infección
Infección aguda crónica
75%-85%
Aclaramiento
Manifestaciones
ARN VHC
extrahepáticas
15%-25%
Factores de riesgo: Alcohol,
EHNA/insulino resistencia,
Obesidad, VIH, VHB, varones,
edad avanzada al diagnóstico,
Figura 1. Historia natural de la infección crónica por el virus de la hepatitis C.
CHC: carcinoma hepatocelular; EHNA: esteatohepatitis no alcohólica; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Epidemiología
La Organización Mundial de la Salud estima una prevalencia glo-
bal de la infección por VHC de 130-150 millones de personas y una
incidencia anual de 3-4 millones de nuevos casos. Por otro lado,
el número de muertes anuales por enfermedad hepática asociada a
VHC se sitúa alrededor de 500.000 personas4 . Muchos pacientes con
HCC no presentan sintomatología y se considera que el 45-85% de
ellos desconoce tener la infección5 . En este contexto, parece nece-
sario desarrollar programas de cribado para prevenir la progresión
silente de la enfermedad.
Existen importantes diferencias regionales respecto a la preva-
lencia de la infección por VHC. En el mundo, las tasas más altas de
infección crónica se encuentran en Egipto (15%), seguido de Pakis-
tán (4,8%) y China (3,2%)4 . La prevalencia en los diferentes países
europeos también varía, siendo mayor en las regiones del sur y del
este de Europa.
En España, se realizan en la década de los 90 varios estudios
regionales sobre la prevalencia de anti-VHC, encontrando tasas de
en torno al 1,5-2%6–9 . Sin embargo, se desconoce la magnitud real
de HCC, al no existir datos recientes y tratarse de una enferme-
dad silenciosa. En un artículo de revisión publicado en 2014, se
estima que la prevalencia en España de adultos anti-VHC+ es del
1,7% (0,4-2,6%), lo que corresponde a una población de 688.000
pacientes (159.000-1.049.000). La proporción de pacientes virémi-
cos es del 68,6%, lo que representa una prevalencia de pacientes con
ARN-VHC+ en sangre del 1,2%, unos 472.000 pacientes (109.000-
719.000)10 .
La prevalencia de los marcadores serológicos depende de la edad
y la región estudiada. Bruguera y Forns11 observaron una mayor
prevalencia en los grupos de edad de 30-45 años (infectados en
gran parte por consumo de drogas por vía parenteral) y mayores de
65 años (infectados en su mayoría por transfusiones previas a 1990
o por uso de jeringuillas no estériles para la administración de medi-
camentos antes de 1975). Por otro lado, la prevalencia en España es
mayor en regiones industrializadas como Madrid y Cataluña.
La frecuencia de los diferentes genotipos de VHC varía entre
regiones. En Europa, el genotipo 1b es el más prevalente (47%),
seguido por el genotipo 1a (17%) y el genotipo 3 (16%)10–12 . El
genotipo 4 se encuentra principalmente en Egipto, Oriente Medio y
África Central13 . En España, la mayoría de los pacientes presentan
una infección por el genotipo 1b (43,8%), seguido por el genotipo
1a (25,5%), el genotipo 3 (19,6%), el genotipo 4 (8%) y el genotipo 2
(3,1%)10 .
La infección por VHC es la principal causa de cirrosis, CHC
y muerte por hepatopatía en el mundo. La HCC fue la causa
79
CHC
1%-6% al año
Cirrosis
10%-20% en
20 años
Cirrosis descompensada
supervivencia a los 5
años 50%
factores genéticos...
principal de muerte por enfermedades infecciosas en España en el
año 200014 . Tanto la prevalencia como la incidencia de la infección
por VHC se han reducido progresivamente en los últimos años, pero
no así las complicaciones derivadas de dicha infección15 . Diferen-
tes modelos predictivos (basados en tratamientos con IFN) auguran
un aumento del número de pacientes con cirrosis por HCC en los
próximos años, así como del número de descompensaciones y de
CHC2 . Este escenario podría cambiar con la llegada de los nuevos
antivirales, pero dependerá fundamentalmente de la accesibilidad
a estos fármacos. Un estudio reciente sueco16 , donde se modela
el impacto del tratamiento antiviral con los nuevos antivirales de
acción directa (AAD), muestra que es necesario ampliar el acceso
al tratamiento a los pacientes con fibrosis leve para conseguir una
reducción en las complicaciones y la mortalidad relacionadas con
la HCC en los próximos 15 años.
Historia natural
La historia natural de esta enfermedad crónica no está bien defi-
nida. Los estudios están limitados por la naturaleza asintomática
o paucisintomática del proceso agudo en el 85% de los casos3 , lo
que supone en muchas ocasiones la imposibilidad de determinar la
fecha de infección y estimar el tiempo de evolución de la enferme-
dad.
La eliminación espontánea del virus en la fase aguda es poco
frecuente y en torno al 75-85% de las personas infectadas desarro-
lla una infección crónica. Por lo general, la HCC es una enfermedad
lentamente progresiva caracterizada por una inflamación hepática
persistente. Sin embargo, alrededor del 20%de los pacientes des-
arrolla una cirrosis en el transcurso de 20-30 años4,17 . Una vez
establecida la cirrosis, la evolución es impredecible; puede man-
tenerse indolente durante muchos años, si bien existe un riesgo
incrementado de progresar a CHC (1-6% anual), descompensación
hepática (3-6% anual) y muerte (15-20% al año de una primera
descompensación)17,18 (fig. 1).
Ghany et al.18 analizaron los datos analíticos de pacientes
de una cohorte de enfermos con HCC (HALT-C) con fibrosis
avanzada. Basándose en este análisis, se construyó un modelo
predictivo para predecir la descompensación, que incluyó: plaque-
tas ≤ 150.000/mm, AST/ALT ≥ 8, bilirrubina ≥ 0,7 mg/dl, junto con
un descenso en los siguientes 24 meses superior al 15% de las
plaquetas y de la albúmina y el incremento de la bilirrubina. De
190 cirróticos compensados, seguidos durante una mediana de 6,3
años, se produjeron 60 episodios de descompensación (5% al año).
Estos mismos parámetros (plaquetas, AST/ALT, bilirrubina y albú-
mina tanto basal como su deterioro a lo largo de los siguientes 24
80 I. Conde et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(2):78–85

Tabla 1
Ventajas y desventajas de los diferentes métodos para medir la fibrosis hepática

Biopsia hepática Biomarcadores séricos Elastografía de transición ARFI Elastografía por RM

(fibroscan)

Ventajas Evaluación directa de Reproducibles Ampliamente utilizado y Sistema incorporado a Sistema incorporado a
la fibrosis hepática Buena aplicabilidad validado un ecógrafo estándar un aparataje de RM
Sistemas precisos de Buena disponibilidad Sencillo (a pie de cama, rápido, El área de interés de estándar
clasificación y Rápidos seguro, fácil aprendizaje) medición es Examina la totalidad
estadificación Resultados inmediatos Amplio intervalo de valores seleccionable del hígado
Diagnóstico diferencial Validados (2-75 kPa) Aplicable en ascitis, Resultados
de otras afecciones Reproducible obesos cuantitativos y
hepáticas Buena detección y valor Validez similar al cualitativos
pronóstico en F4 (cirrosis) fibroscan en fibrosis Aplicable en ascitis,
avanzada y cirrosis obesos
Buena validación en
cirrosis
Desventajas Error de muestreo No son específicos Menor validez en estadios Mala discriminación de Precisa mayores
Variabilidad inter e Mala discriminación de intermedios de fibrosis estadios intermedios estudios de validación
intraobservador estadios intermedios 5% de fracasos (25% en obesos) de fibrosis No aplicable en
Posibles de fibrosis Limitaciones (ascitis, obesidad) Rango estrecho de pacientes con
complicaciones Altas tasas de pacientes Sobreestimación de fibrosis en valores (0,5-4,4 m/s) sobrecarga férrica
Coste no clasificados casos de Criterios de calidad no Coste
Necesidad de estancia Coste y disponibilidad hipertransaminasemia, bien definidos Precisa una RM
hospitalaria de algunos test colestasis extrahepática, No validada la Tiempo invertido
Resultados diferidos patentados congestión vascular, falta de capacidad pronóstica Colaboración del
Limitaciones (Gilbert, ayuno en cirrosis paciente
inflamación, Coste (precisa un aparato
hemólisis.) específico)

ARFI: elastografía con fuerza de impulso de radiación acústica; RM: resonancia magnética.

meses) fueron predictores de mortalidad asociada a enfermedad
hepática y TH.
En el Consenso de Baveno VI19 se definen los criterios no
invasivos para clasificar a un paciente como cirrótico: un fibros-
can < 10 KPa, sin presencia de signos clínicos de cirrosis, permite
descartar una cirrosis, y un fibroscan > 15 KPa es altamente indica-
tivo. Para determinar el riesgo de hipertensión portal significativa
proponen como patrón oro el gradiente de presión venosa hepática
(GPVH ≥ 10 mmHg), y avalan también el uso de criterios no inva-
sivos para el cribado de varices esofágicas: un fibroscan < 20 KPa
junto con unas plaquetas > 150.000 implican un riesgo muy bajo de
presencia de varices esofágicas, lo que podría evitar la realización
de una endoscopia de cribado a algunos pacientes con cirrosis.
Diagnóstico y monitorización de la cirrosis por hepatitis C
La persistencia de actividad necroinflamatoria a lo largo de los
años de la HCC conduce al desarrollo de fibrosis progresiva, cirrosis
y CHC. La progresión de la fibrosis es variable, de ahí la importancia
de los métodos de cuantificación de fibrosis que se pueden reali-
zar de forma secuencial y que permiten un diagnóstico temprano de
fibrosis hepática avanzada. Esto es importante dado que los pacien-
tes con cirrosis (METAVIR F4) precisan un seguimiento específico
para cribado de CHC y varices esofágicas.
Históricamente la biopsia hepática ha sido el «patrón oro»
para la evaluación de la fibrosis hepática, ya que permite la
visualización directa del parénquima hepático. Sin embargo, tiene
diversas limitaciones (método invasivo, riesgo de complicacio-
nes potencialmente mortales, errores de muestreo y variabilidad
inter/intraobservador, entre otras)20 que hacen que hoy en día se
utilice cada vez menos.
En este contexto ha ido surgiendo la necesidad de desarrollar
métodos no invasivos para medir la fibrosis hepática. Estos métodos
no invasivos pueden dividirse en biomarcadores séricos y pruebas
de imagen. Los biomarcadores séricos, tales como el índice asparta-
toaminotransferasa/plaquetas, el FIB-4 o el FibroTest, no distinguen
correctamente niveles intermedios de fibrosis, pero tienen muy
buena sensibilidad para detectar fibrosis avanzada21,22 . Durante
años se han sido utilizado pruebas de imagen para el diagnóstico
y el seguimiento de las enfermedades hepáticas. El mayor avance
en este campo para la estadificación de la fibrosis hepática ha sido
poder medir la rigidez del tejido hepático utilizando distintas téc-
nicas basadas en el ultrasonido o la resonancia magnética23 . La
primera técnica introducida fue la elastografía transitoria (o fibros-
can). Es un procedimiento rápido, seguro y reproducible24 , y es
actualmente el procedimiento más utilizado y mejor validado para
medir la fibrosis hepática en la HCC. Otra técnica es la elastografía
con fuerza de impulso de radiación acústica, que tiene la ventaja
de estar incorporada al ecógrafo convencional y que obtiene valo-
res predictivos de fibrosis significativa y cirrosis similares a los de la
elastografía de transición25,26 . La rigidez hepática puede ser medida
también por resonancia magnética, con la ventaja de poder valorar
casi la totalidad del tejido hepático. Sin embargo, es un método caro
y que precisa de mucho tiempo, como para ser estandarizado en la
práctica clínica (tabla 1).
La combinación de distintos biomarcadores o de la medición de
la rigidez hepática y biomarcadores séricos mejora el rendimiento
individual de estos métodos y reduce la necesidad de realizar
biopsias27 . Los métodos no invasivos tienen una alta sensibilidad
para detectar cirrosis en general. Sin embargo, en la práctica clínica
se usa preferentemente el fibroscan, prueba que ha demostrado
tener una alta especificidad para el cribado de hipertensión portal
(Baveno VI)19 . Se utiliza, casi de forma sistemática, para la monito-
rización de la fibrosis. Se sabe que valores de fibroscan en aumento
indican una progresión de la fibrosis. Sin embargo, en la situación
inversa, no queda claro qué implica realmente un descenso en el
valor del fibroscan en pacientes cirróticos, por ejemplo, tras obtener
la erradicación del VHC mediante tratamiento antiviral.
Manifestaciones extrahepáticas que influyen en el
pronóstico de la cirrosis por hepatitis C
Esteatosis hepática
La esteatosis hepática (EH) está presente en el 40-86% de los
pacientes con HCC28 . Se ha demostrado una asociación entre la
esteatosis relacionada con el VHC y la progresión de la fibrosis.
Un metaanálisis realizado por Lonardo et al.28 , que incluyó 3.068
 I. Conde et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(2):78–85
pacientes con HCC de 10 centros en Europa, Australia y América
del norte, demostró que la esteatosis fue un factor de riesgo para la
progresión de la fibrosis.
Si bien existen estudios en los que se demuestra una asociación
entre la EH y el desarrollo de CHC en pacientes con cirrosis por
VHC29,30 , no parece tratarse de una relación causal directa.
Diabetes mellitus y resistencia a la insulina
Numerosos estudios confirman una asociación causal entre el
VHC y la resistencia a la insulina (RI) y la diabetes mellitus tipo
2 (DM2) en personas mayores de 40 años, con tasas que alcan-
zan, respectivamente, el 40 y el 17% de los pacientes con HCC. Un
metaanálisis que engloba 34 estudios retrospectivos y prospectivos
confirma un mayor riesgo de desarrollo de DM2 en pacientes con
HCC (OR 1,68; IC 95% 1,15-2,20)31 . Por otro lado, la RI representa
un factor independiente de riesgo para la progresión de la fibrosis
hepática, una menor tasa de respuesta viral sostenida (RVS) con
terapias basadas en IFN, el desarrollo de CHC y la aparición de epi-
sodios cardiovasculares32,33 . Por el contrario, alcanzar una RVS tras
el tratamiento antiviral reduce la incidencia de RI y DM.
Riesgo cardiovascular
Existe una evidencia creciente en los últimos años de que
la infección por VHC aumenta el riesgo de enfermedad corona-
ria, arterioesclerosis carotídea, arteriopatía periférica y mortalidad
relacionada con episodios cardiovasculares34,35 . Este riesgo parece
relacionarse estrechamente con la presencia de esteatosis y RI en
estos pacientes.
Insuficiencia renal
Una revisión de estudios de cohortes en Taiwán muestra que los
pacientes con HCC tienen una mayor prevalencia de enfermedad
renal crónica (ERC) y, en especial, que la diabetes, la hiperlipidemia
y la cirrosis aumentan el riesgo de ERC en individuos infectados por
el VHC36 . Del mismo modo, se ha asociado la HCC con un deterioro
de la función renal. Un estudio reciente norteamericano evaluó a
unos 100.000 veteranos infectados por el VHC y a más de 900.000
controles no infectados, y se vio que el riesgo de desarrollar insufi-
ciencia renal era casi 2 veces mayor en los individuos con HCC en
comparación con los controles37 .
Finalmente, un estudio de cohortes reciente demostró una
reducción significativa en la incidencia de insuficiencia renal, sín-
drome coronario agudo y accidente cerebrovascular isquémico en
pacientes con HCC tratados en comparación con enfermos no trata-
dos. Los pacientes tratados mostraron una mejora significativa en
la mortalidad global frente a los no tratados38 .
Tratamiento de la infección por hepatitis C en pacientes con
cirrosis
El tratamiento del VHC ha evolucionado drásticamente en los
últimos años, pasando de tasas de curación de menos del 10% en los
años 90 a tasas superiores al 90% actualmente. Durante los últimos
años, el uso de AAD ha significado un gran avance en el tratamiento
de la HCC. En la era del tratamiento con IFN, los pacientes cirróticos
eran considerados una población difícil de tratar, con bajas tasas de
RVS y frecuentes efectos secundarios, y por ello el tratamiento anti-
viral tenía una aplicabilidad limitada en este subgrupo de pacientes.
La combinación de varios AAD ha demostrado, por el contrario, altas
tasas de RVS, con una excelente seguridad y tolerabilidad, aun en
pacientes con enfermedad avanzada39 .
El objetivo del tratamiento de la HCC ha sido tradicionalmente
alcanzar la RVS. Estudios recientes han podido demostrar que la
81
RVS se traduce en un beneficio clínico. Diversos estudios han com-
probado una mejoría de la fibrosis en los pacientes que alcanzan
una RVS40 . Se ha comprobado, igualmente, un descenso de la pre-
sión portal en pacientes con fibrosis avanzada por VHC tratados con
peg-IFN y ribavirina (RBV), descenso mayor en aquellos que alcan-
zaban RVS. En consonancia con estos resultados se ha visto que
los pacientes con cirrosis compensada y RVS no desarrollan varices
esofágicas41 . Finalmente, varios estudios que analizan el efecto de
la RVS en pacientes con cirrosis por VHC han confirmado una dismi-
nución en la tasa de descompensaciones hepáticas, la incidencia de
CHC, la necesidad de TH y la mortalidad (tanto asociada a hepato-
patía como por todas las causas)42,43 . Sin embargo, aunque el riesgo
de CHC disminuye sustancialmente, no desaparece por completo,
por lo que estos pacientes deben seguir siendo vigilados periódica-
mente con ecografías para el diagnóstico precoz del CHC, al menos
hasta que se defina si existe algún subgrupo de bajo riesgo en el
que se pueda interrumpir el cribado del CHC. Datos preliminares
evidencian que la reducción mantenida y significativa de la rigidez
hepática podría ser un indicador indirecto de bajo riesgo de CHC,
particularmente en ausencia de cofactores de riesgo como la RI, la
diabetes o la obesidad.
El beneficio de la RVS en pacientes cirróticos no es tan homo-
géneo como en los no cirróticos, sobre todo si el enfermo ya ha
progresado a cirrosis descompensada en el momento de iniciar el
tratamiento antiviral. En la cirrosis descompensada se desconoce
si existe un «punto sin retorno» en el que ya no se evidencia una
mejoría de la función hepática a pesar de obtener una RVS. Datos
de estudios de vida real recientes apuntan a un menor beneficio
clínico obtenido en pacientes de edad avanzada (> 65 años) con
cirrosis avanzada (GPVH > 16 mmHg44 , albúmina sérica ≤ 35 g/l45 ,
concentración de sodio < 135 mmol/l45 , MELD > 2046 ).
Además, si bien existen muchos estudios que han demostrado
beneficios clínicos ostensibles a largo plazo en pacientes con cirro-
sis compensada tratados con éxito con tratamientos basados en
IFN, no existen aún este tipo de estudios en pacientes tratados con
AAD. Cabe destacar que los AAD nos han permitido tratar pacien-
tes con cirrosis compensada, como en la era del IFN, pero también
pacientes con cirrosis descompensada o cirrosis compensada pero
con signos evidentes de hipertensión portal. En este subgrupo de
pacientes con enfermedad hepática claramente más avanzada el
beneficio de la erradicación del VHC puede ser diferente.
Los AAD bloquean la replicación viral al inhibir de forma directa
y selectiva algunas de las proteínas estructurales del VHC. Existen
3 grandes familias de AAD (tabla 2): los inhibidores de proteasa
NS3/4, los inhibidores del complejo de replicación NS5A y los
inhibidores de la polimerasa NS5B (análogos de nucleósidos e inhi-
bidores no nucleósidos). En general, tienen una efectividad alta y
pueden ser optimizados con la combinación de diferentes fármacos
con efectos aditivos o sinérgicos.
En el año 2011 se comercializaron los 2 primeros inhibidores
de la proteasa (IP) NS3-4A, boceprevir y telaprevir. La asociación
de uno de ellos al tratamiento estándar (IFN más RBV) mejoraba
las tasas de RVS al 70-80% en pacientes naïve, logrando porcenta-
jes inferiores en pacientes previamente tratados, en cirróticos y en
pacientes con factores predictores de mala respuesta. Sin embargo,
la alta tasa de efectos secundarios, sobre todo en pacientes con
fibrosis avanzada, limitaba su aplicabilidad47 . La llegada posterior
de nuevos AAD con posibilidad de combinaciones entre ellos sin IFN
ha relegado el uso de estos fármacos actualmente. Los IP de segunda
generación (entre los que se encuentran simeprevir o ombitasvir)
presentan ventajas respecto a los previos: la posología, la mayor
cobertura genotípica y la menor tasa de efectos secundarios, sobre
todo en pacientes con cirrosis. Sin embargo, presentan un problema
de resistencias cruzadas.
Los inhibidores de la polimerasa NS5B bloquean la ARN polime-
rasa viral provocando la interrupción de la síntesis de la hebra del
82 I. Conde et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(2):78–85

Tabla 2
Antivirales de acción directa y sus principales características

AAD Eficacia Barrera a la Cobertura Efectos Interacciones

antiviral resistencia genotípica adversos

Inhibidores de la Telaprevir ** * G1 *** ***

proteasa NS3-4A Boceprevir
Simeprevir *** ** Múltiple * **
Paritaprevir
Asunaprevir
Vaniprevir
Vedoprevir
Sovaprevir
Grazoprevir
ACH-2684
Inhibidores de la Análogos de Sofosbuvir *** *** Todos * *
polimerasa NS5B nucleósidos MK-3682
ACH-3422
Inhibidores no Dasabuvir ** * G1 ** **
nucleósidos Declabuvir
GS-9669
Inhibidores de la Daclatasvir *** ** Múltiple * **
polimerasa NS5A Ledipasvir
Ombitasvir
Elbasvir
GS-5816
ACH-3102

AAD: antivirales de acción directa; G1: genotipo 1.

ARN viral. Tienen actividad pangenotípica y alta barrera genética. El
sofosbuvir es el principal inhibidor análogo de la NS5B y es el nuevo
referente de los AAD por su eficacia, su tolerabilidad, la posibilidad
de asociarse con otros AAD, su alta barrera genética y la experiencia
en su uso.
La proteína NS5A desempeña un papel relevante en la replica-
ción del VHC. Los inhibidores NS5A son fármacos bien tolerados,
eficaces y, en general, con actividad pangenotípica, si bien los
mejores resultados se han demostrado con los genotipos 1 y 4. Su
principal limitación es su baja barrera genética.
Existen diversos ensayos clínicos y estudios de vida real con
estas moléculas en pacientes cirróticos (tabla 3). Si bien en algu-
nos casos se precisa la adición de RBV y/o alargar el tratamiento
a 24 semanas, las tasas de RVS son excelentes, similares a las de
los pacientes no cirróticos. Estas tasas son menores en los pacien-
tes con cirrosis descompensada, y en aquellos en los que confluyen
varios factores desfavorables (cirrosis, respuesta nula previa o GT
1a/3). En general, los tratamientos son bien tolerados, incluso en
pacientes descompensados48 .
Una limitación de los ensayos clínicos con AAD en cirrosis des-
compensada es que el número de pacientes incluidos con función
hepática muy deteriorada (MELD > 20) es escaso (5/140 en el SOLAR,
3/60 en el ALLY-1, 15/467 en el CUP y ninguno en el ASTRAL-4), por
lo que deberemos esperar a los estudios de vida real para deter-
minar con exactitud la posible toxicidad de estos fármacos en el
contexto de insuficiencia hepatocelular avanzada.
Existen diversas guías de práctica clínica respecto al tratamiento
antiviral del VHC. En la figura 2 se resumen las recomendaciones de
la EASL, AASLD y AEEH para pacientes cirróticos (sin resistencias a
los nuevos AAD).
Cirrosis por hepatitis C y trasplante hepático
Una vez que la cirrosis se ha establecido, el pronóstico se puede
predecir con los conocidos sistemas de Child-Pugh-Turcotte (CPT) y
MELD. Los pacientes con cirrosis por VHC tienen indicación de TH si
presentan insuficiencia hepatocelular grave (MELD ≥ 15 puntos y/o
Child-Pugh ≥ B8) o si desarrollan un CHC no candidato a resección
quirúrgica.
El tratamiento antiviral en los pacientes en lista de espera (LE) de
TH tiene como objetivo fundamental evitar la reinfección del injerto
y mejorar la supervivencia del paciente. La reinfección del injerto
por VHC y el consecuente desarrollo de HCC es constante en este
escenario, con una progresión de la enfermedad más rápida que en
el estado inmunocompetente y una disminución de la superviven-
cia, tanto del injerto como del paciente, respecto a los pacientes
trasplantados por otras indicaciones49 . Se ha observado que la
RVS puede mejorar la función hepática de los pacientes cirróticos
descompensados y mejorar el MELD50 . Al contrario que el IFN, la
excelente eficacia y seguridad de los nuevos AAD hacen posible
el tratamiento de los pacientes en LE. La mejoría clínica obtenida
puede llegar a ser de tal envergadura que sea posible incluso retirar
a algunos pacientes de la LE46 .
En el paciente en LE de TH, antes de plantear un tratamiento
antiviral deberemos tener en cuenta varias premisas:
1) Se deben conseguir al menos 30 días de carga viral negativa
antes del TH, siempre y cuando no se prevea mantener el trata-
miento postrasplante.
2) Es importante conocer los riesgos del tratamiento, que
podrían condicionar un empeoramiento del paciente e imposibi-
litar el TH, así como la posibilidad de fracaso terapéutico, lo que
podría dificultar el tratamiento antiviral en el post-TH por la apa-
rición de resistencias.
3) El tratamiento puede asociar una mejoría clínica y analítica
y podría implicar la salida de la LE. Por el contrario, en pacientes
con enfermedad hepática muy avanzada (MELD > 18-20), la reduc-
ción del MELD puede no verse acompañada de una mejoría clínica,
lo que perjudicaría al paciente al retrasar su opción de TH. Tam-
poco se conoce con certeza la seguridad del tratamiento antiviral
en este tipo de pacientes tan graves. Por estas razones, se debe indi-
vidualizar la necesidad de tratamiento pre-TH y, en algunos casos,
posponer el tratamiento al post-TH, fundamentalmente en el grupo
de pacientes con MELD > 20, donde los datos de eficacia virológica,
toxicidad y beneficio clínico son escasos.
4) Hay que tener en cuenta las comorbilidades para decidir la
mejor opción terapéutica.
El tratamiento de la recidiva del VHC en el postrasplante puede
darse en 2 escenarios: el tratamiento preventivo antes de que se
produzca un daño en el injerto o el tratamiento de la recidiva
 I. Conde et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(2):78–85 83

Tabla 3
Principales estudios con antivirales de acción directa en pacientes cirróticos compensados, cirróticos descompensados y pacientes trasplantados hepáticos

Estudios en cirrosis compensada

Régimen N Duración RVS-12, %

Vida real EE. UU. LDV/SOF ± RBV 12-24

TARGETa 479 93
TRIOb 476 83-96
TURQUOISE-IIc OBV/PTV/r + DSV ± RBV 380 12-24 91,8-95,9
TURQUOISE-IIId OBV/PTV/r + DSV 60 12 100
ALLY-3e SOF + DCV + RBV 36 12-16 83-89
ASTRAL-1f ,2g ,3h SOF/VEL ± RBV 220 12 97-100
C-WORTHYi GZR + EBR ± RBV 174 12-18 89-100
C-EDGEj GZR + EBR ± RBV 140 12-16

Estudios en cirrosis descompensada

Régimen N Duración RVS-12, %

SOLARk LDV/SOF ± RBV 140 12-24 57-89

ALLY-1l SOF + DCV + RBV 60 12 56-94
CUPm SOF + DCV 187 12 60-82
C-SALTn GZR + EBR ± RBV 30 12 90
ASTRAL-4o SOF/VEL ± RBV 267 12-24 50-100

Estudios en pacientes trasplantados

Régimen N Duración, semanas RVS-12, %

CORAL-1p OBV/PTV/r + DSV + RBV 34 24 97 (≤ F2)

SOLAR-1k SOF/LDV + RBV 214 12 < F3: 96; CPT A: 96; CPT B: 85; CPT C: 60
SOLAR-1 SOF/LDV + RBV 24 < F3: 98; CPT A: 96; CPT B: 88; CPT C: 75
SOLAR-2k SOF/LDV + RBV (F0-cirrosis compensada) 168 12/24 95/98
ALLY-1l SOF + DCV + RBV 53 12 94 (GT1a: 97; GT1b: 90; GT3: 91)

DCV: daclatasvir; DSV: dasabuvir; EBR: elbasvir; GZR: grazoprevir; LDV: ledipasvir; OBV/PTV/r: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir; RBV: ribavirina; RVS-12: respuesta viral
sostenida en la semana 12; SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir.
a
Terrault, AASLD, 2015, abstract 95.
b
Curry, AASLD, 2015, abstract 1108.
c
Poordad et al. EASL 2014, abstract O163. Poordad et al. N Engl J Med 2014.
d
Feld et al., 15th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease 2015, abstract LO1.
e
Leroy et al. AASLD 2015, abstract LB-3. Leroy et al. Hepatology 2016.
f
Feld et al. AASLD 2015, abstract LB-2. Feld et al. N Engl J Med. 2015.
g
Sulkowski et al. AASLD 2015, abstract 205. Foster et al. N Engl J Med. 2015.
h
Mangia et al. AASLD 2015, abstract 249. Foster et al. N Engl J Med. 2015.
i
Lavitz et al. The Lancet. 2015.
j
Kwo et al. EASL 2015, abstract P0886.
k
(1) Flamm et al. AASLD 2014, abstract 239. Charlton et al. Gastroenterol. 2015. (2) Manns et al. EASL 2015, abstract G02. Manns et al. Lancet Infect Dis. 2016.
l
Poordad et al. EASL 2015, abstract LO8. Poordad et al. Hepatology. 2016.
m
Levin et al. AASLD 2015. Foster et al. Hepatology. 2015.
n
Jacobson et al. ILC 2015, abstract O008.
o
Charlton et al., AASLD, 2015, abstract LB-13. Curry et al. N Engl J Med. 2015.
p
Kwo et al. N Engl J Med. 2014.

cuando la lesión hepática ya está establecida. Parece claro que,
al igual que en el individuo inmunocompetente, la eficacia del
tratamiento es menor si la hepatitis ha progresado a estadio de
cirrosis avanzada. En los EC en pacientes trasplantados se cons-
tata que la RVS cae drásticamente en los pacientes con CPT-C (RVS
semana 12: 60-75%), pero los pacientes con CPT-A mantienen tasas
de RVS similares a las de los pacientes no cirróticos (RVS semana
12 > 95%) (tabla 3). Aún no existen resultados sobre la utilización
de los nuevos AAD como tratamiento preventivo. Por otro lado,
la administración del tratamiento en el postrasplante inmediato
puede verse complicada por la necesidad de una reintervención
quirúrgica o la aparición de insuficiencia renal o de interacciones
farmacológicas al tratarse de pacientes polimedicados.
El impacto del tratamiento antiviral en el post-TH es enorme,
con una clara mejoría en la supervivencia de estos pacientes.
Dependiendo del régimen usado y de la gravedad de la recurrencia
se alcanzan tasas de RVS que superan el 95%, incluso en el subgrupo
de pacientes con hepatitis colestásica fibrosante51 . Al igual que en
pacientes no trasplantados, la RVS se acompaña de una reducción
en la progresión de la fibrosis, descompensación hepática, pérdida
del injerto y mortalidad post-TH52 . La elección de los fármacos
debe basarse en las características del paciente, el historial de tra-
tamientos previos, el genotipo viral y la presencia de potenciales
interacciones medicamentosas.
Las pautas recomendadas en pacientes no descompensados en
el post-TH según las guías de la EASL, AASLD o AEEH incluyen,
principalmente:
- Ledipasvir/sofosbuvir + RBV 12 semanas o 24 semanas en pacien-
tes intolerantes a RBV (genotipo 1-4).
- Sofosbuvir + daclatasvir + RBV 12 semanas o 24 semanas en
pacientes intolerantes a RBV (todos los genotipos).
- Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV 24 semanas (genotipo 1-
4 con fibrosis leve).
- Sofosbuvir + simeprevir + RBV 12-24 semanas como alternativa
(en ausencia de toma de ciclosporina).
- Sofosbuvir + RBV 24 semanas (genotipo 2).
84 I. Conde et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(2):78–85

Figura 2. Tratamientos con los nuevos antivirales de acción directa recomendados en las guías en pacientes con cirrosis.
AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases; AEEH: Asociación Española para el Estudio del Hígado; EASL: European Association for the Study of the Liver; RBV:
ribavirina.

Conclusiones para detectar cirrosis. El tratamiento antiviral en estos pacientes

La HCC representa la principal causa de enfermedad hepá-
tica crónica. Un porcentaje de pacientes evoluciona a cirrosis,
con una importante morbimortalidad asociada (descompensación,
CHC, manifestaciones extrahepáticas y muerte). Es fundamental
identificar precozmente a los pacientes con fibrosis avanzada y
definir estrategias terapéuticas. Los métodos no invasivos de cuan-
tificación de fibrosis son seguros y tienen muy buen rendimiento
es una prioridad. Los AAD son seguros y eficaces en este sub-
grupo de pacientes. Existe un efecto beneficioso de la RVS en
la función hepática, la fibrosis, las complicaciones y la morta-
lidad asociada a la HCC. El tratamiento de pacientes en LE de
TH debe individualizarse por la posibilidad de efectos secunda-
rios, fracasos terapéuticos que pueden empeorar el pronóstico
o mejorías clínicas solo parciales que pueden retrasar la opción
del TH.
 I. Conde et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(2):78–85 85

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