B.

13 Cadena respiratoria
Objetivos
• Concepto de oxidoreducción, par redox y potencial de óxido-reducción.

• Complejos de la cadena de transporte de electrones.

• Alimentadores de la cadena de transporte de electrones, su sitio de entrada y al ox ígeno

como el último aceptor de electrones.

• Sitio de acción de los siguientes inhibidores de la cadena respiratoria: amital, rotenona,

antimicina, cianuro, azida de sodio, monóxido de carbono.

• Sistemas de transporte de los equivalentes reductores del citosol a la mitocondria (lanzadera

malato aspartato y glicerol 3 fosfato).

• Ejemplos de alteraciones en los componentes mitocondriales responsables de

padecimientos como por ejemplo LHON.

• Estructura de la mitocondria

• Función biológica de las mitocondrias en la transducción de energía

• Participación de la mitocondria en: apoptosis, esteroidogénesis y termogénesis

Conceptos esenciales de la cadena respiratoria
La cadena respiratoria esta formada por 4 complejos proteicos localizados en la membrana
mitocondrial interna.

Estos complejos transportan los electrones provenientes del NADH y el FADH₂ generados durante
el ciclo de Krebs, la descarboxilación del piruvato y la glucólisis hacia el oxígeno.

Durante el proceso se bombean H+ desde la matriz mitocondrial hacia el espacio intermembrana.

El bombeo de H+ será utilizado por la ATP sintasa para impulsar la síntesis de ATP.

1 - Flujo de electrones y bombeo de H+ a través de la cadena respiratoria (Nelson,2013)

Los complejos de la cadena poseen grupos prostéticos que facilitan el movimiento de electrones a
través de su estructura, son ejemplos:

• Centros Fe-S

• Centro FMN

• Proteína de Rieske (centro Fe-S modificado)

• Citocromos (cyt a, cyt b y cyt c). Poseen una estructura similar a la hemoglobina ya que
presentan un anillo de porfirina en cuyo centro se localiza un átomo de Fe.

Cada uno de los componentes de la cadena de transporte de electrones se reduce al aceptar un

electrón y luego se oxida al ceder los electrones al siguiente miembro de la cadena.
 2 - Centro Fe-S (Nelson,2013)

3 - Citocromos (Nelson, 2013)

El movimiento de electrones a través de los complejos de la cadena sigue un potencial

oxidoreductor, por lo que estos fluyen desde los elementos con el menor potencial oxidoreductor
(NADH y FADH₂) hacia el miembro de la cadena con el mayor potencial oxidoreductor, el oxígeno.

4 - Potencial oxidoreductor de los complejos de la cadena respiratoria, entre m ás alto sea mayor será su tendencia a atraer
electrones (Nelson,2013)

La cadena respiratoria incrementa la velocidad de transferencia de electrones en respuesta a los

niveles elevados de ADP (señal de deficiencia energética) y la disminuye cuando la concentración de
ATP se incrementa (señal de plenitud energética).
Complejos que forman la cadena de transporte de electrones
Complejo I (NADH deshidrogenasa)
El complejo I (NADH deshidrogenasa) recibe los electrones desde el NADH a través de su grupo
prostético FMN (flavin mononucleótido) y los moviliza por sus centros Fe-S en dirección a la
coenzima Q (ubiquinona).

Durante el proceso se bombean 4H+ desde la matriz mitocondrial hacia el espacio intermembrana.

5 - Complejo I. (Nelson,2013)

Coenzima Q

6 - Coenzima Q (Nelson,2013)
La coenzima Q (ubiquinona) es una molécula hidrofóbica que puede moverse libremente por la
membrana mitocondrial interna.

Cuando acepta el primer electrón se transforma en radical semiquinona y al reducirse por segunda
vez se convierte en ubiquinol (QH2).

La coenzima Q transfiere los electrones provenientes del complejo I y II hacia el complejo III.

Complejo II (Succinato deshidrogenasa)

7 - Complejo II (Nelson,2013)

El complejo II (succinato deshidrogenasa) también forma parte del ciclo de Krebs, recibe los
electrones del FADH₂ y los moviliza a través de sus grupos prostéticos (centros Fe-S) hacia una
coenzima Q (durante el proceso no se bombea ningún H+).

Este complejo también posee un citocromo b, el cual podría actuar evitando la formación de
radicales libres.

Complejo III (Citocromo C oxidoreductasa)

El complejo III (citocromo C oxidoreductasa) recibe los electrones del ubiquinol proveniente ya sea
del complejo I o del complejo II y los transfiere al citocromo C.

Ciclo Q

Los 2 electrones que transporta el ubiquinol se reparten entre l os grupos prostéticos del complejo III
(citocromo bL, citocromo bH, proteína de Rieske y citocromo C1), uno de ellos se dirige al citocromo
C y el otro termina reduciendo a una ubiquinona a radical semiquinona.

Este proceso se lleva a cabo mediante los siguientes pasos (correlacionar con la imagen):

1. El ubiquinol transfiere uno de sus electrones hacia la proteína de Rieske, de ahí se moviliza
al citocromo C1 y finalmente al citocromo C.
 2. El otro electrón es transferido hacia el cyt bL, luego al cyt bH y finalmente a una ubiquinona,
reduciéndola a radical semiquinona.

3. Un segundo ubiquinol repite el proceso, su primer electrón termina en otro citoctromo C y el

segundo electrón es transferido al radical semiquinona formado anteriormente para
reducirlo a ubiquinol.

Debido a la creación de radical semiquinona durante el ciclo Q, este complejo es el más susceptible
de formar radicales libres.

8 - Ciclo Q. En la primera imagen se observan los pasos 1 y 2 mientras que en la segunda se cierra el ciclo con el paso 3.
(Nelson,2013)

El citocromo C es el único citocromo que no se encuentra embebido en la membrana, puede

moverse libremente en el espacio intermembrana y transportar los electrones desde el complejo III
hacia el complejo IV.

Durante la transferencia de electrones por el complejo III se bombean 4H+.

Complejo IV (citocromo oxidasa)

 9 - Complejo IV (Nelson, 2013)

El citocromo C entrega los electrones a los centros de cobre presentes en el complejo IV (citocromo
oxidasa), de ahí son movilizados a los citocromos a para finalmente dirigirse al oxígeno y reducirlo
para formar dos moléculas de agua. Durante el proceso se bombean 2H+.

10 - Cadena respiratoria (Nelson, 2013)

Al finalizar el flujo de electrones en la cadena respiratoria se bombean un total de 10 H+ (4H+ del

complejo I, 4H+ del complejo II y 2H+ por el complejo IV).

Inhibición de la cadena de transporte de electrones

Existen moléculas capaces de bloquear el flujo de electrones a través de los miembros de la cadena
respiratoria, inhibiendo así el bombeo de protones y por lo tanto, también la síntesis de ATP.

• La función del complejo I puede ser inhibida por la presencia de rotenona (insecticida),
amital (anestésico) o piericidina A (antibiótico) ya que interfieren con el paso de electrones
desde los centros Fe-S hacia la coenzima Q.

• La transferencia de electrones a través del complejo III puede ser inhibida por el antibiótico
antimicina A, ya que interfiere con la función de sus citocromos.

• El paso de los electrones desde el citocromo a hacia el oxígeno en el complejo IV puede ser
bloqueado por la acción del cianuro, monóxido de carbono (liberados durante la
combustión) y la azida de sodio.
Funciones mitocondriales

11 - Mitocondria (Nelson,2013)

La mitocondria se divide en las siguientes regiones:

• Membrana mitocondrial externa. Posee una elevada permeabilidad al fosfato, cloruro,

piruvato, citrato, ADP y ATP debido a que presenta el transportador inespecífico VDAC.

• Espacio intermembrana. Aquí se localiza el complejo de la piruvato deshidrogenasa

(responsable de la síntesis de acetil CoA), el citocromo C y las procaspasas que participan en
la apoptosis.

• Membrana mitocondrial interna. Esta membrana es impermeable a la mayoría de

compuestos, estos sólo pueden pasar hacia la matriz mitocondrial mediante la ayuda de
transportadores. En su interior se encuentran los complejos de la cadena respiratoria, los
cuales bombean H+ desde la matriz mitocondrial hacia el espacio intermembrana, para que
posteriormente sean aprovechados por la ATP sintasa durante la síntesis de ATP.
 • Matriz mitocondrial. En ella se localizan la mayoría de las vías oxidativas que permiten a
generación de ATP y equivalentes reductores (NADH y FADH₂ ) como el ciclo de Krebs o la
beta oxidación de ácidos grasos.

Síntesis de esteroides
En las mitocondrias también se lleva a cabo la síntesis de las hormonas esteroideas (derivadas del
colesterol) como son las hormonas sexuales (testosterona, estrógeno y progesterona), los
glucocorticoides (cortisol), los mineralocorticoides (aldosterona) y la vitamina D.

Para llevar a cabo la síntesis de estas hormonas es necesaria la presencia de enzimas pertenecientes
a la familia del citocromo P450.

Apoptosis

12 - Apoptosis (Nelson, 2013)

La apoptosis (muerte celular programada) es una secuencia de eventos por medio de los cuales una
célula se contrae, se condensa su cromatina, se fragmenta su núcleo y se dispersa en forma de
vesículas (cuerpos apoptóticos) que después son fagocitados.

La apoptosis puede ser provocada por señales externas (producción de TNF), hipoxia, lesiones en el
DNA, incremento del calcio intracelular o como consecuencia del estrés oxidativo (formación de
radicales libres). Cualquiera de estos factores permiten la apertura del poro de transición de la
permeabilidad mitocondrial (MPTP) formado por VDAC y por ANT (adenino nucleótido translocasa),
una vez abierto, favorece la salida del citocromo C desde el espacio intermembrana hacia el citosol.

Cuando el citocromo C se libera, interacciona con las proteínas Apaf-1 para dar lugar a la formación
de un complejo conocido como apoptosoma, este complejo permite que la procaspasa 9 active a la
caspasa 9 y esta a una serie de caspasas que conducirán a la muerte de la célula.

Las caspasas son cisteína proteasas que degradan a las proteínas estructurales y permiten la
activación de CAD, una enzima que se encarga de cortar el DNA.

Sistemas de lanzadera
Como la membrana mitocondrial interna es impermeable, el NADH producido por la glucólisis no
puede ingresar directamente a la cadena respiratoria, de tal forma que los electrones deben pasar a
la cadena respiratoria a través de sistemas de lanzadera:

En las mitocondrias del hígado, riñón y corazón la lanzadera más utilizada es la de malato-aspartato,
la cual sucede de la siguiente forma (correlacionar con la imagen):

1. El NADH producido en la glucólisis dona los electrones hacia un oxalacetato, generando

malato (mediante la malato deshidrogenasa citosólica).

2. El malato ingresa a la matriz mitocondrial mediante un transportador.

3. Una vez adentro es convertido en oxalacetato por la malato deshidrogenasa mitocondrial y

los electrones son donados para generar un NADH que puede dirigirse a la cadena
respiratoria.

4. El oxalacetato es aminado y se convierte en aspartato por la aspartato transaminasa,

durante el proceso el glutamato actúa como donador del grupo amino.

5. El aspartato sale de la mitocondria mediante un transportador.

6. El aspartato se desamina para generar un oxalacetato que captará los electrones de un

nuevo NADH para repetir el ciclo.
 13 - Lanzadera malato-aspartato (Nelson,2013)

El músculo esquelético y el cerebro usan la lanzadera glicerol 3 fosfato, en la cual:

• El NADH entrega sus electrones a una molécula de dihidroxiacetona fosfato para convertirla
en glicerol fosfato, esta reacción es catalizada por la glicerol fosfato deshidrogenasa.

• El glicerol fosfato entrega los electrones al FADH₂ por medio de la glicerol fosfato
deshidrogenasa mitocondrial.

• El FADH₂ reduce a la coenzima Q para que los electrones entren a la cadena respiratoria.

14 - Lanzadera de glicerol fosfato (Nelson,2013)

Encefalomiopatías mitocondriales

15 - Genoma mitocondrial (Nelson,2013)

La mitocondria posee su propio material genético, el cual consiste en 37 genes que codifican para la
síntesis de subunidades de la cadena respiratoria, la ATP sintasa y para la maquinaria de s íntesis de
proteínas en la mitocondria.

La cadena respiratoria es el principal sitio en donde se producen especies reactivas de ox ígeno, las
cuales pueden lesionar el DNA mitocondrial, la mitocondria carece de mecanismos de reparaci ón
del DNA por lo que va acumulando mutaciones a lo largo del tiempo.

El daño al DNA mitocondrial se traduce en la generación de subunidades de la cadena respiratoria

defectuosas, lo que condiciona una disminución en la síntesis de ATP, las células más afectadas por
la menor producción de energía son las neuronas y los miocitos.
 16 - Heteroplasmia y homoplasmia (Nelson,2013)

Durante la ovogénesis las mitocondrias dañadas pueden repartirse al azar entre los diversas
ovogonias y estas pueden generar ovocitos que posean tanto mitocondrias sanas (salvajes) como
enfermas.

El ovocito que participe en la fecundación heredará sus mitocondrias al producto (las del padre no
son heredadas) y el cigoto resultante se dividirá y repartirá las mitocondrias dañadas y sanas entre
todas las células de la progenie, al hecho de que una célula herede principalmente mitocondrias
dañadas se le conoce como heteroplasmia, mientras que si recibe mitocondrias normales se
denomina homoplasmia.

• En la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) la mutación del gen mitocondrial ND4
provoca que el complejo I no sea tan eficiente al momento de transferir los electrones hacia
la coenzima Q, esto deriva en la disminución final en la síntesis de ATP. La falta de
producción de ATP afecta principalmente a las neuronas que forman el nervio óptico,
provocando ceguera al llegar la adolescencia.

• La enfermedad de Leigh (encefalopatía necrosante subaguda) se presenta alrededor de los

5 años y se caracteriza por la aparición de atrofia óptica, oftalmoplejía, nistagmus,
trastornos respiratorios, ataxia e hipotonía. Esta enfermedad se debe a mutaciones de genes
mitocondriales que codifican para subunidades de la ATP sintasa, la cual es la enzima
encargada de producir ATP.

• MERFF (epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas) se debe al daño de genes que
codifican para RNA de transferencia, los pacientes cursan con epilepsia mioclónica
progresiva, miopatía y demencia. En el MELAS los pacientes presentan miopatía,
encefalomielopatía, acidosis láctica y son propensos a desarrollar eventos vasculares
cerebrales.
Bibliografía

1. Nelson D, Cox M. Lehninger Principios de bioquímica. 6ª edición. España. Omega. 2013

2. Lieberman M, Marks A. Marks Bioquímica médica básica. 4ª edición. España. Lippincott

Williams & Wilkins. 2013