Bajo Auspicio:

Educación
Médica Continua

“Infecciones
Vaginales”
Módulo: 02

Para uso exclusivo del profesional de la salud

 Síndrome de ovario poliquístico
(Hiperndrogenismo ovarico funcional o
anovulación crónica hiperandrogenica)
Introducción e historia
En el momento actual, la opinión mayoritaria
entre los expertos es que la anomalía en la pro-
ducción y el metabolismo de los andrógenos
constituye el punto clave para la definición del
síndrome del ovario poliquistico (SOP). Este se
caracteriza por la existencia de anovulación cró-
nica (con su expresión clínica en forma de oligo-
menorrea o amenorrea y esterilidad) asociada a
hiperandrogenismo, que se pone de manifiesto
por el exceso de andrógenos ováricos o supra-
rrenales circulantes y por la presencia de hirsu-
tismo y acné.
La presencia de insulinresistencia constituye un
hecho acompañante frecuente que podría agra-
var las manifestaciones clínicas citadas y tam-
bién determinar riesgos a largo plazo en la salud
de las pacientes. El cuadro suele comenzar en
torno a la menarquia y representa la forma más
frecuente de anovulación crónica hiperandro-
genica, cuyas otras causas, especialmente la hi-
perplasia suprarrenal congénita, hay que excluir
para el diagnóstico.
Hasta llegar a los conocimientos que actualmen-
te se tienen sobre el SOP, se han producido a lo
largo de la historia una serie de eventos que me-
recen ser reseñados de manera cronológica. En
1844 Chereau describió la existencia de cambios
escleroquisticos en el ovario humano, aproxima-
damente 90 años antes de la aparición del traba-
jo clásico de Stein y Leventhal en 1935, en el que
se definió el complejo sindromico caracterizado
por oligomenorrea, obesidad e hirsutismo, aso-
ciado a la existencia de ovarios de naturaleza po-
liquistica. Estos mismos autores describieron por
primera vez la eficacia de la resección en cuña de
estos ovarios obteniendo la regulación del ciclo
de las pacientes e incluso embarazos. En el año
1976 Rebar describió la inadecuada secreción
de gonadotrofinas en el SOP destacando los
niveles elevados de hormona luteinizante (LH) y
en 1980 Burghen4 describió por primera vez la
asociación de este síndrome con la presencia de
resistencia a la insulina.
Swanson describió por primera vez los hallazgos
ecográficos de la mujer con SOP en 1981, pero
fue solamente después de que Adams definiera
los criterios diagnostico en 1985 cuando el diag- lo2
nostico ecográfico del ovario poliquistico llego a Módu
ser aceptado.
En abril de 19907, durante la conferencia sobre 3
SOP, el National Institute of Health (NIH) en Be-
thesda estableció como criterios diagnósticos
del síndrome la disfunción menstrual (oligo/
anovulación), la presencia de clínica de hipe-
randrogenismo (hirsutismo, acné y alopecia an-
drogénica) o niveles de andrógenos elevados
en la sangre y la exclusión de otras alteraciones
hormonales, como la hiperprolactinemia, la hi-
perplasia suprarrenal no clásica y los trastornos
tiroideos.
Esta definición no contemplaba en ningún mo-
mento la apariencia ecográfica de los ovarios de
estas pacientes, aspecto que autores europeos
como Balen han remarcado como de gran inte-
rés.
En mayo de 2003 se produjo otro acontecimien-
to importante que merece ser señalado, ya que
en una reunión de expertos que tiene lugar en
Rotterdam se establecen unos nuevos criterios
diagnósticos para el SOP, que son los vigentes
en la actualidad: presencia de oligo y/o anovula-
ción, signos clínicos y/o bioquímicos de hiperan-
drogenismo y ovarios de apariencia ecográfica
poliquistica (se exige por lo menos alguno de
estos dos criterios: presencia de 12 o más folícu-
los de 2 a 9 mm de diámetro y volumen ovárico
superior a 10 cm3). Se consensuo que la presen-
cia de dos de los tres criterios establecidos sería
suficiente para el diagnóstico de SOP.
Síndrome de ovario poliquístico
 Patogénesis del
síndrome de ova-
rio poliquistico:
Valoración multifac-
torial desde el estado
fetal hasta la menopau-
sia
El Síndrome de Ovario Poliquistico (PCOS) es
un heterogéneo y complejo desorden endo-
crinológico con una prevalencia estimada en-
tre 5–13.9% en mujeres en edad reproductiva
(Norman et al. 2007, Melo et al. 2010). Además,
causa desordenes reproductivos (anovulación e
infertilidad), PCOS puede o no tener impacto
metabólico o clínico que varía de acuerdo a la
etnia y región geográfica (Tian et al. 2006, Nor-
man et al. 2007).
El síndrome de ovario poliquístico tiene una
base genética y puede comprometer a otros
miembros de la familia. Tanto las hijas como
las hermanas, así como los hijos y los hermanos
del caso índice pueden manifestar algún rasgo
fenotípico de este síndrome, que es conside-
rado en la actualidad una enfermedad familiar
multigénica compleja, que afecta además al
varón. Entre los factores ambientales destacan
la obesidad y los eventos que ocurren en la
vida intrauterina (hiperandrogenismo, diabetes
gestacional y sobrepeso de la madre durante
el embarazo). Por lo tanto, es de suma impor-
tancia el manejo adecuado de la embarazada,
ya que estudios epidemiológicos y clínicos su-
gieren una relación entre el ambiente prenatal
y el riesgo de desarrollar enfermedades meta-
bólicas durante la edad adulta.
A pesar que las manifestaciones clínicas apa-
recen en la adolescencia, se ha sugerido que
la enfermedad tiene su origen en el ambiente
intrauterino (de Zegher & Ibáñez 2006). Estu-
dios experimentales en animales (Abbott et al.
2002, 2005) y observaciones clínicas en huma-
nos (Melo et al. 2010) apoyan la hipótesis que la
programación del desarrollo por exceso de es-
teroides juega un rol en el desarrollo del PCOS
y se asocia a desordenes en diversos periodos
de la vida de la mujer (Jaquet et al. 2005). Sin
embargo, la interacción entre el ambiente post-
natal y la predisposición genética son cruciales
para que esto ocurra. PCOS tiene claramente
etiología multifactorial. La programación del
desarrollo de PCOS representa cambios en la
expresión genética la que ocurre por la expo-
sición a esteroides (principalmente glucocorti-
coides y/o andrógenos) durante los periodos
críticos de desarrollo fetal. Hay evidencia que
sugiere que este fenómeno se asocia con una
variación de fenotipos de PCOS relacionados
con trastornos metabólicos o reproductivos en
la vida extrauterina y que se asocian con el mo-
mento de la gestación en la que el feto fue ex-
puesto al exceso de esteroides durante perio-
dos críticos de desarrollo fetal (Padmanabhan &
Veiga-Lopez 2011, Reynolds et al. 2012).
La programación del desarrollo por el exceso
de glucocorticoides facilita el alto riesgo de
PCOS y la asociación de desórdenes clínico
metabólicos presentándose en pequeños para
edad gestacional (SGA) que presentan creci-
miento compensatorio. Sin embargo, mujeres
que tuvieron bajo peso al nacer incrementan
su riesgo de desarrollar PCOS, y ambos au-
mentarían el riesgo de enfermedad Cardio-
vascular en la vejez (Jaquet et al. 2005, Mar-
tínez-Aguayo et al. 2007, Bonamy et al. 2008,
Anderson et al. 2014)
La programación del desarrollo por exceso de
andrógenos durante el embarazo puede ocu-
rrir en mujeres con obesidad, diabetes mellitus
tipo 2, insulino resistencia (Escobar-Morreale et
al. 2014), excesiva ganancia de peso durante la
gestación (Sir-Petermann et al.2009)
Estudios experimentales muestran que el exce-
so de andrógenos durante el desarrollo intrau-
terino, pueden además de asociarse a restric-
ción del crecimiento intrauterino (Beckett et al.
2014), hiperinsulinemia, obesidad visceral en
niños y PCOS en mujeres en edad reproductiva
(Abbott et al. 2005, Padmanabhan & Veiga-Lo-
pez 2011). Considerando esta asociación, in-
dividuos que aparentemente no están bajo la
programación de desarrollo nacen con peso
adecuado a su edad gestacional y sus hermanas
o mujeres sin hierandrogenismo durante la ges-
tación, pueden desarrollar PCOS (Melo et al.
2010). Esta observación sugiere que la variación
genética y los factores del medio ambiente jue-
gan un rol importante en el desarrollo de PCOS.
Estudios asociados al Genoma Humano mues-
tran una alta frecuencia de polimorfismo genéti-
co de los genes LHCGR, THADA y DENNED1A
en mujeres con PCOS (Chen et al. 2011, Shi et
al. 2012, Louwers et al. 2013). Factores genéti-
cos asociados con una alta frecuencia de PCOS
incluyen cambios estructurales en cromosomas
relacionados con la longitud del telómero.
 Fig. Nº01: Historia natural del sindrome de ovario poliquistico
PCOS tiene etiología multifactorial que incluye
factores intrauterinos, genéticos y ambientales,
los cuales pueden o no interrelacionarse. A pe-
sar que las manifestaciones clínicas del PCOS
aparecen en la adolescencia, se ha sugerido que
la historia natural de la enfermedad se origina en
el ambiente intrauterino a través de la programa-
ción del desarrollo. Este proceso puede asociar-
se con diversos desordenes clínicos y metabóli-
cos relacionados al PCOS en diferentes estadios
de la vida, como función del tipo y duración de
una exposición individual a factores posnatales.
Factores ambientales asociados a PCOS
Los factores ambientales asociados a PCOS pue-
den ser clasificados como:
Prenatales (programación del desarrollo fetal)
o Postnatal (dieta, obesidad, sedentarismo, es-
tilo de vida, toxinas medioambientales o pres-
cripción de drogas). (Diamanti-Kandarakis et al.
2006).
La evidencia sugiere que el estimulo medioam-
biental puede imitar acción hormonal o activar
pre-existencias y factores predisponentes que
desencadenan actividad endocrina caracteristica
del PCOS (Escobar-Morreale et al. 2005, Norman
et al.2007).
lo2
Módu
Además, otros mecanismos (como predisposi- 5
ción genética) pueden jugar un papel importan-
te en el desarrollo de PCOS; así en individuos
que no estuvieron bajo programación del de-
sarrollo (peso adecuado a la edad gestacional,
madres e hijas o mujeres sin PCOS), también
pueden desarrollar PCOS asociado a comor-
bilidades. Adapted from Galluzzo et al. (2008).
IUGR, intra-uterine growth restriction; SGA, small
forgestational age; T2DM, type 2 diabetes me-
llitus; SAH, systemic arterial hypertension; CVD,
cardiovascular disease.
La dieta, los hábitos, el ejercicio y factores so-
cial, cultural y económico pueden modificar la
exposición medioambiental. Por esta razón la
prevalencia de condiciones metabólicas asocia-
das con PCOS (obesidad, síndrome metabólico
y desordenes del metabolismo de la glucosa),
pueden variar en función del tipo de exposición
medioambiental, especialmente poblaciones ra-
cialmente mixtas que no tienen una estructura
genética predominante.
Se ha sugerido que PCOS presenta un patrón de
herencia no genético en poblaciones con un po-
bre estilo de vida (dieta con grasasa saturadas,
Síndrome de ovario poliquístico
 estilo de vida sedentario, al-
coholismo y tabaco). En estas
poblaciones los cambios en la
unidad feto placentaria, la res-
triccón de crecimiento intrauteri-
no y la frecuencia de pequeño para
edad gestacional pueden ocurrir en
los recién nacidos. Hiperinsulinemia
y obesidad visceral son mas frecuentes
de desarrollarse durante la infancia y ter-
minar en alta prevalencia de resistencia a la
insulina, hipertensión arterial e hiperandro-
genismo en la edad fértil (Ibañez et al. 2001)
Fig. Nº02: Factores ambientales en la patogenesis del PCOS
IUGR: Restricción del Crecimiento Intrauterino.
IR: Insulino Resistencia.
SAH: Hipertensión Arterial Sistémica.
SGA: Pequeño para edad gestacional.
AGA: Adecuado para Edad Gestacional.
Adaptado de Escobar-Morreale et al. (2005)
Rol de la programación del desarrollo en la pato-
génesis del PCOS
La programación del desarrollo se refiere a los
cambios en la expresión genética, producto
de la presencia o incremento de los niveles de
hormonas esteroideas en la circulación fetal en
momentos críticos del desarrollo dando como
resultado modificaciones estructurales y funcio-
nales de los diversos órganos corporales.
Durante la gestación, las que nacieron peque-
ñas para la edad gestacional presentan un alto
riesgo para desordenes placentarios y naci-
miento de un producto de pequeño para su
edad gestacional, lo que sugiere un patrón de
herencia no genética para PCOS. Si estas niñas
mantienen un estilo de vida saludable durante
su infancia y periodo reproductivo, en su gesta-
ción no experimentaran cambios placentarios,
interrumpiendose el proceso descrito anterior-
mente y sus niños no serán pequeños para la
edad gestacional (Escobar-Morreale et al. 2005).
Así podemos observar el siguiente cuadro:
Estos fenómenos pueden ser causados por la
presencia de exceso de glucocorticoides (resul-
tado de la hipoxia y restricción del crecimiento
intrauterino) (Wells 2011, Longo et al. 2013); o
por la elevación de andrógenos maternos du-
rante la gestación (Padmanabhan & Veiga-Lo-
pez 2011, Escobar-Morreale et al. 2014). Ade-
más de los cambio anatómicos y fisiológicos
de los órganos generados por la programación
del desarrollo, pueden asociarse con la progra-
mación de vías endocrinas y estas con cambios
metabólicos y clínicos durante la vida post natal.
Los cambios en la expresión de los genes son
necesarios para el desarrollo fisiológico del feto.
Sin embargo, bajo desfavorables condiciones
intrauterinas como exceso de niveles de esteroi-
des puede inducirse alteraciones en la expresión
de los genes, que resultan en modificaciones
epigenicas (cambios hereditarios en el genoma
que no implica ninguna modificación de la se-
cuencia de nucleótidos del DNA y se transmiten
durante la división celular). Una de las alteracio-
nes epigenicas es la metilación de la citosina,
a la que se agrega un grupo metilo (CH3) (Li &
Huang 2008). Xu et al. (2011)
La exposición de exceso de testosterona a fetos
hembras de monos genera cambios epigenicos
con aumento de grasa visceral. Por lo tanto las
alteraciones epigenicas pueden representar la
base molecular de la programación del desarro-
llo relacionado fenotipos reproductivos y meta-
bólicos en mujeres con PCOS (Wang et al. 2014).
Programación del
desarrollo por exceso de
glucocorticoides
El crecimiento adecuado de un feto es el resul-
tado del balance entre procesos anabólicos y
catabólicos, los que ocurren durante la madura-
ción y diferenciación funcional de los órganos y
tejidos fetales. Si se desarrolla hipoxia durante
este periodo debido a restricciones dietarías
maternas y/o enfermedad placentaria, los proce-
sos catabólicos predominan generando restric-
ción en el crecimiento intrauterino y por ultimo
recién nacidos pequeños para su edad gestacio-
nal: Asegurar la supervivencia y reducir el gasto
energético (Fenotipo ahorrador) (Barker 1995), El
flujo sanguíneo fetal es redirigido a los órganos
esenciales (corazón, cerebro y glándulas adrena-
les), fenómeno conocido como “centralización”;
con el consiguiente incremento de la producción
de glucocorticoides debido a la hiperactividad
del eje Hipotálamo-Hipófisis-Adrenal; que co-
rresponde a una modificación epigenetica (Wells
2011, Longo et al. 2013).
Evaluaciones clínicas de los efectos de la progra-
mación del desarrollo producto del exceso de
glucocorticoides en la génesis de desarrollo de
enfermedad en estados posteriores de la vida;
son difíciles de evaluar por la etiología multifac-
torial de la mayoría de enfermedades metabó-
licas y cardiovasculares. Sin embargo, estudios
experimentales en animales con fetos con res-
tricción del crecimiento intrauterino producido
por insuficiencia placentaria o malnutrición ma-
terna, que nacieron pequeños para su edad ges-
tacional; mostraron predisposición a desarrollar
patología en el periodo postnatal, luego de la
compensación de su crecimiento en los dos pri-
meros años de vida (Bloomfield et al. 2003, Rey-
nolds 2012).
Datos clínicos muestran que el crecimiento com-
pensatorio puede asociarse a comorbilidades en
humanos como la pubertad precoz (Ibañez et al.
1998), Secreción inapropiada de hormona anti-
diurética (Elting et al. 2001),
Enfermedad cardiovascular (Bonamy et al. 2008),
Diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa
(Willemsen et al. 2008), dislipidemia, obesidad
(Martínez-Aguayo et al. 2007), síndrome meta-
bólico (Jaquet et al. 2005) y PCOS (Pandolfi et al.
lo2
2008, Melo et al. 2010, Hizli et al. 2012).
Módu
Los recién nacidos pequeños para su edad ges-
tacional pueden exhibir un marcador clínico de 7
programación del desarrollo por glucocorticoi-
des asociado con el desarrollo de PCOS y sus
comorbilidades, sin embargo, tener en cuenta
que la pequeñez de estos fetos puede ser cons-
titucional.
Programacion del
desarrollo por exceso de
androgenos
La hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis
adrenal secundario a la restricción del crecimien-
to intrauterino, eleva los niveles de glucocorticoi-
des, pero también produce hiperandrogenismo,
resultante de la sobreactividad dela glándula
adrenal. Los niveles altos de andrógenos adrena-
les pueden alterar la expresión genética a favor
del desarrollo de fenotipos reproductivos y me-
tabólicos de PCOS en animales (Reynolds 2012).
El exceso de andrógenos adrenales en circula-
ción materna ocurre en ausencia de restricción
del retardo de crecimiento intrauterino (una
característica observada en modelos animales)
(Zhou et al. 2005), y el hiperandrogenismo puede
ser una consecuencia de obesidad, diabetes me-
llitus o resistencia a la insulina (Escobar-Morreale
et al. 2014) PCOS y/o cualquier condición aso-
ciada al exceso de andrógenos (Sir-Petermann
et al. 2009). Diabetes mellitus resistencia a la
Síndrome de ovario poliquístico
 insulina y excesivo aumento go para desarrollar PCOS vía programación del
de peso durante el embara- desarrollo por exceso de andrógenos.
zo (Xiang et al.2015) son pre-
Con base a los resultados de experimentos en
dictores para fetos grandes para
animales se ha podido establecer que es el es-
su edad gestacional. Como estas
tado de embarazo durante el cual se produce la
condiciones también se conservan
exposición al exceso de andrógenos es crucial
asociadas a hiperandrogenismo, los
para determinar los fenotipos reproductivos y
recién nacidos presentan un al to ries-
metabólicos asociados a PCOS

Tabla Nº 1

Figura Nº 03: Etiología del PCOS

IUGR (restricción del crecimiento intrauterino)

SGA (pequeño para edad gestacional
CBG (corticosteroide unido a globulina)
SHBG (globulina ligadora de hormona sexual)
GnRH (Factor liberador de gonadotropinas)
LH (hormona luteinizante)
IGF1 (factor 1 de crecimiento similar a insulina
 Fig. Nº04: PATOGENESIS DEL PCOS:
Evaluación evolutiva y multifactorial desde la edad reproductiva
a la menopausia/senescencia.
Modificado por Cussons et al. (2006). SAH: Hipertensión arterial sistémica. IR: Insulino resistencia
Fisiopatología
La fisiopatología del síndrome de ovario poli-
quístico se puede enfocar en el defecto del eje
hipotálamo-hipófisis, secreción y resistencia de
insulina, y la función ovárica.
La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia
compensadora son frecuentes en las mujeres
con PCOS y son parte importante de su fisio-
patología. Al existir un exceso de insulina, los
ovarios responderán produciendo mayor can-
tidad de andrógenos, produciendo un defecto
en la maduración folicular y por consiguiente la
anovulación. Se conoce que hasta el 35% de las
mujeres diagnosticas con PCOS presenta alte-
raciones en la tolerancia de la glucosa y el 10%
cumplen criterios de diabetes mellitus tipo 2.
Por otro lado, habrá un aumento en los niveles
séricos de la hormona luteinizante (LH) y de hor-
mona estimuladora de gonadotropinas (GnRH);
la concentración de la hormona folículo estimu-
lante (FSH) se mantendrá baja o no cambiará. El
cociente LH: FSH se encuentra aumentado. El
aumento de la LH se debe a alteraciones de la
dinámica en la secreción de la GnRH, caracteri-
zada por aumentos de la frecuencia y la amplitud
de sus pulsos. Por el aumento de la concentra-
ción de LH se estimularán la cedulas de la teca,
estas producirán un aumento de andrógenos en
lo2
Módu
9
el microambiente ovárico que se sumará para in-
terferir en la maduración folicular.
Los andrógenos ováricos son originados predomi-
nantemente en las células de la teca, el complejo
CYP17 alfa es una enzima fundamental para la pro-
ducción de estos. Normalmente los andrógenos
producidos por las células de la teca son traslada-
dos a las células de la granulosa donde son conver-
tidos en estrógenos por la aromatasa. En las muje-
res con PCOS la expresión de CYP12 alfa, P40scc,
receptores de LH y los receptores androgénicos
están aumentado, esto produce un aumento en la
esteroidogenesis ovárica y un círculo vicioso entre
la hiperandrogenismo y la anovulación.
Gracias al estudio de su fisiopatología, el enfo-
que moderno del tratamiento de PCOS está re-
lacionado a mejorar la resistencia a la insulina y
disminuir la producción de andrógenos ováricos,
de esta manera se mejorará la función ovárica.
Se conoce que el aumento de la globulina fija-
dora de hormonas sexuales (SHBG) es una herra-
mienta fundamental.
La fisiopatología del Síndrome de Ovario Poli-
quístico (SOP) es heterogénea y compleja, refle-
ja la interacción entre factores genéticos, meta-
bólicos, fetales y ambientales. La importancia de
estos factores puede variar en las mujeres afec-
tadas.
Síndrome de ovario poliquístico
 Entre los principales facto-
res implicados se describen:
trastornos de la secreción de
las gonadotropinas, hiperandro-
genismo, resistencia a la insulina e
hiperinsulinemia, disfunción ovárica
y detención de la maduración folicu-
lar.
1. FUNCIÓN PITUITARIA ANORMAL.
El aumento de la hormona luteinizante (LH)
en relación con la hormona estimulante del
folículo (FSH) fue la primera anormalidad iden-
tificada en el SOP clásico. Esta alteración ocu-
rre en aproximadamente la mitad del pacien-
te con SOP. La LH se piensa que tiene un rol
en la patogénesis al aumentar la producción y
secreción de andrógenos por las células de la
teca. Al mismo tiempo hay un aumento en la
frecuencia y amplitud de los pulsos secretorios.
El incremento en la LH parece resultar de una
retroalimentación anormal de los esteroides
sexuales (estrógeno y testosterona) más que a
causa del exceso de andrógenos. El incremento
modesto de los andrógenos en las mujeres con
SOP paradójicamente estimula la pulsatilidad
de la LH. Esto es así porque las pacientes con
SOP son menos sensibles a la supresión de LH
por las hormonas de la fase lútea al compararse
con un grupo control.
2. ESTEROIDOGÉNESIS ANORMAL.
2.1 Categorización funcional-fisiopatológica
2.1.1 HIPERANDROGENISMO OVÁRICO FUNCIO-
NAL (HOF)
Las evidencias de los estudios clínicos concuer-
dan que el defecto fundamental en la mayoría
del SOP es una disfunción intrínseca de los an-
drógenos producidos en el ovario. Este defecto
se le ha designado como hiperandrogenismo
primario funcional ovárico (HOF). Una alta con-
centración de andrógenos intraováricos resulta
en un excesivo crecimiento de pequeños folícu-
los y al mismo tiempo se inhibe la maduración
folicular y el desarrollo del folículo dominante.
Además, estimula la luteinización prematura en
la teca, el estroma y la hiperplasia cortical. Esto
conduce a anovulación y presencia de ovarios
poliquísticos. La hipersecreción de andrógenos
es dependiente de LH y por tanto es de carác-
ter funcional, por lo que cualquier intervención
que suprima el nivel de LH resulta en una supre-
sión de andrógenos ováricos.
Los estudios muestran que el HOF subyace en
la mayoría de los pacientes con SOP. Esta forma
de hiperandrogenismo está caracterizada por
una respuesta aumentada de 17 OH progeste-
rona a la estimulación por las gonadotropinas,
en ausencia de un evidente bloqueo de la este-
reidogénesis.
Tanto las adolescentes como las mujeres adul-
tas presentan las mismas características de dis-
función ovárica; un tercio de mujeres no tienen
esta alteración de la 17OH progesterona.
Estudios realizados en pre-adipocitos y adipo-
citos maduros provenientes de tejido adiposo
subcutáneo abdominal en mujeres ovulatorias,
con índice masa corporal (IMC) <35 kg m2 mos-
traron el potencial para la síntesis de andró-
genos de novo y a partir de progesterona. Se
encontraron diferentes sistemas enzimáticos
necesarios para la producción de andrógenos,
de mencionar en particular la 17hidroxilasa,
cuando estos elementos celulares son expues-
tos a dosis de insulina, los niveles de androste-
nediona in vitro se incrementaron. De manera
que esta observación tiene relevancia clínica
por el impacto de la obesidad y la insulina en la
esteroidogénesis en la mujer.
Una minoría de los pacientes con SOP sin HFO
tenían hiperandrogenismo funcional adrenal
(HFA) y en la mayoría de ellas se atribuyó a un
tejido adiposo excesivo.
2.1.2 HIPERANDROGENISMO ADRENAL FUNCIO-
NAL (HAF)
En pacientes con SOP, una disfunción adrenal
caracterizada por una respuesta aumentada e
hipersensibilidad a la estimulación con hormo-
na corticotropa (ACTH) a dosis muy bajas en
comparación con grupos controles, ha sido re-
portada. El patrón de HAF coexiste con el HOF.
La estimulación con ACTH se caracteriza por
una híper respuesta de los andrógenos débiles
y sus precursores, en particular la dehidroepian-
drosterona y la 17didroxipregnenolona, pero
sin evidencia de bloqueo enzimático. Se ma-
nifiesta por un incremento de sulfato de dehi-
droepiandrosteorna (S-DHEA) en la evaluación
habitual de laboratorio. Esta alteración parece
ser debida a una variante genética de 11 beta
hidroxiesteroide deshidrogenasa en las pacien-
tes de peso normal con SOP.
Las niñas con pubarquia prematura se asocian
con un hiperandrogenismo funcional adrenal
(HAF) pero no ovárico.
2.2 Factores contribuyentes a la esteroidogénesis
disregulada.
2.2.1 FACTORES INTRÍNSECOS
La disregulación de la esteroidogénesis contri-
buye a las alteraciones de las secreciones de
hormonas ováricas y adrenales.
El SOP, como entidad clínica tiene concentra-
ciones de testosterona total, testosterona libre,
androstenediona y DHEA-S que están elevadas
significativamente comparadas con mujeres ovu-
latorias no hirsutas. Hay
sin embargo, importantes variaciones individua-
les, y algunas mujeres con SOP pueden tener
concentraciones normales de andrógenos cuan-
do son medidas en una sola toma de sangre.
En el SOP, la testosterona y la androstenediona
son producidas principalmente por la glándula
adrenal y los ovarios, pero también por conver-
sión de andrógenos débiles en la periferia. En
la mujer con SOP la testosterona y la andros-
tenediona son secretadas principalmente por
los ovarios y en menor grado por las adrenales;
este patrón difiere de la mujer normal en pre
menopausia, quien tienen igual producción de
testosterona y androstenediona ovárica y adre-
nal.
La concentración de testosterona está determi-
nada por la cantidad de la globulina transporta-
dora de esteroides sexuales (SHBG, por sus si-
glas en inglés) y a su vez esta concentración está
regulada por andrógenos, estrógenos e insulina.
Por tanto, la mujer con SOP tiende a tener nive-
les bajos de SHBG y esto enmascara la magnitud
del exceso de testosterona, cuando se mide la
testosterona total. El IMC se correlaciona posi-
tivamente con el nivel de testosterona total e
inversamente con las concentraciones de SHBG
en todos los rangos etarios.
En el SOP, la LH estimula las células de la teca
e incrementa la secreción de androstenediona,
además de sensibilizarlas a la estimulación por
la LH.
En la mujer con SOP la secreción de andrógenos
puede estar aumentada por:
- Aumento del volumen de células de la teca
- Aumento de la estimulación de LH a las células
de la teca
- Aumento de la sensibilidad de las células de la
teca a la LH
- Potenciación de la acción de la LH por la hiper-
insulinemia.
- Producción de sub-unidad beta de LH con dife-
rente actividad biológica debido a un polimor-
fismo genético
- Aumento de la actividad de enzimas ováricas
CYP11 A CYP 17 en las células foliculares en
comparación con sujetos controles
La DHEA y DHEA-S son marcadores de produc-
ción por las adrenales, los cuales tienen poca ac-
tividad androgénica intrínseca.
Se han descrito factores intra-ováricos que tie-
nen efecto modulador inhibitorio, entre ellos te-
nemos la insulina, e IGF1; otros factores involu-
crados son retinoides, citoquinas (TNF alfa, TGB
beta), factores de crecimiento y diferenciación.
La disregulación adrenal tiene una base intrínse-
ca similar a la de las células de la teca ovárica.
Los factores involucrados en esta modulación,
son la respuesta de los 17 cetoesteroides a la
ACTH, y la interleuquina- 6 la cual tiene una ex-
presión muy importante en la zona reticular de
la corteza adrenal y estimula selectivamente la lo2
secreción de DHEA. Módu
11
2.2.2 FACTORES EXTRÍNSECOS
Los estudios clínicos muestran evidencias sufi-
cientes de la acción directa de la insulina sobre
el ovario. La hiperandrogenemia y los trastor-
nos ovulatorios se encuentran en los síndromes
de resistencia a la insulina en mujeres pre-me-
nopáusicas. La correlación positiva entre insuli-
no resistencia e hiperandrogenismo en el SOP
señala tal asociación. Los estudios muestran una
acción directa de la insulina y la vía de señaliza-
ción sobre la esteroidogénesis en el ovario y el
control de la ovulación. Los receptores de insu-
lina están presentes en los ovarios de mujeres
normales y con SOP. El receptor de IGF-I es una
tirosina quinasa que comparte considerable ho-
mología estructural y funcional con el receptor
de insulina. El receptor
IGF-I también está presente en el ovario y su li-
gando IGF-I es sintetizado en el ovario.
La resistencia a la insulina asociada a la obesi-
dad en el SOP está estrechamente relacionada;
la prevalencia de obesidad en mujeres con SOP
es mayor que en mujeres sanas. La obesidad per
se, no es necesariamente un defecto intrínseco
en el SOP. El grado de resistencia a la insulina
en el SOP es mayor, y no es totalmente depen-
diente del IMC. El grado de adiposidad visceral
por sí solo tampoco explica las diferencias en la
sensibilidad a la insulina entre las mujeres con
SOP y aquellas que no lo presentan.
Síndrome de ovario poliquístico
 El tejido adiposo es muy
activo, secreta aproximada-
mente 100 factores que re-
gulan diversas funciones meta-
bólicas, que inducen complejas
interacciones paracrinas, disregu-
lación de la producción adipoquinas
(por ejemplo, adiponectina), citoqui-
nas (factor de necrosis tumoral alfa) los
cuales favorecen la insulino resistencia.
2.2.3. DISFUNCIÓN DE LAS CÉLULAS DE LA GRA-
NULOSA Y FOLICULOGÉNESIS ALTERADA.
La histología del ovario poliquístico muestra
folículos pre-antrales en crecimiento con apa-
riencia similar a los ovarios normales; también
la formación del folículo antral puede parecer
normal. Sin embargo, el desarrollo más allá del
estadio del antro no se observa y este exhibe
cambios de detención del crecimiento y dege-
neración. Hay una progresiva acumulación de
líquido folicular y expansión del antro.
En la medida que el folículo aumenta de tama-
ño, en la capa de células de la granulosa ocurre
apoptosis y atresia.
2.2.3.1 Aumento de los folículos:
De forma característica el ovario poliquístico
(OP) presenta un número aumentado de folícu-
los por lo que la población de folículos prean-
trales y antrales exceden 2 a 3 veces lo observa-
do en el ovario normal (ON). Esto podría ser la
consecuencia de:
1. Aumento de la activación de folículos aumen-
tados,
2. Enlentecimiento del desarrollo del folículo an-
tral,
3. Aumento de la sobrevida y/o a atresia dismi-
nuida o bien a una combinación de estos fac-
tores.
2.2.3.2 Población de folículos pre-antrales:
El número de folículos primordiales en el OP y
en los ON son similares, pero hay un predomi-
nio de folículos pre-antrales en el OP.
2.2.3.3 Folículos con sobrevida prolongada:
Los estudios demuestran que el desarrollo de
los folículos está enlentecido en el estadio pri-
mario, y junto a un patrón de sobrevida pro-
longada conduce a la acumulación de folículos
preantrales, por tanto, mayor número de folícu-
los en crecimiento.
2.2.3.4 Rol de factor de crecimiento y diferencia-
ción FCD -9:
El enlentecimiento del estadio primario a se-
cundario fue descrito por Webber. El estudio de
Texeira – Fhilo reportó que la expresión del fac-
tor de crecimiento y diferenciación 9 (FCD-9),
un miembro de la familia de factores de trans-
formación y crecimiento beta (FTC β), el cual es
específico para los oocitos juega un papel crí-
tico en la foliculogénesis. La expresión de este
factor está significativamente disminuida en los
folículos primarios de OP comparados con ova-
rios normales, por tanto, la detención de la ma-
duración ocurre en estadios tempranamente.
2.2.3.5. Hormona anti-mülleriana (HAM):
Este es un producto de la célula granulosa ubi-
cada en los folículos en crecimiento y parece re-
gular el crecimiento y desarrollo, al ejercer una
retroalimentación negativa de tipo paracrina en
el reclutamiento de los folículos primordiales.
En el OP el nivel sérico de HAM está elevado
por el aumento del número de folículos en cre-
cimiento, sin embargo, la HAM en los folículos
en fases iniciales de desarrollo puede estar dis-
minuida, y los valores séricos aumentados pu-
diesen expresar una resistencia al efecto inhibi-
torio de este factor en el reclutamiento folicular.
2.2.3.6. Andrógenos:
Entre los factores locales que podrían acelerar
el crecimiento folicular se ha descrito el aumen-
to de los andrógenos, lo cual también se pue-
de apreciar en otras patologías que cursan con
hiperandrogenismo. Vendola y col. reportaron
que los andrógenos inducen un aumento del
receptor de FSH en las células de la granulosa.
2.2.3.7 Detención del desarrollo folicular:
Es reconocido que en SOP el desarrollo folicu-
lar falla en proseguir más allá del estadio antral
medio, esto corresponde a diámetro de 5 a 8
mm. La causa de este fenómeno no se conoce.
Se sugiere que existe una diferenciación pre-
matura de los folículos e insuficiente produc-
ción de FSH.
2.2.3.8 Luteinización prematura:
Los folículos en el SOP adquieren receptores
de LH en estadio temprano del desarrollo, por
lo cual la secreción de progesterona estimulada
por LH en estos pequeños folículos (4 mm), es
mayor que la producción de progesterona por
folículos de mayor tamaño procedentes de ova-
rios normales. La insulina promueve la acción de
LH en las células de la granulosa y contribuye a
la atresia folicular.
2.2.3.9 Inadecuada secreción de FSH:
Se ha descrito que la supresión relativa de la
secreción de FSH, como el incremento de la LH
puede ser consecuencia de un aumento de la
actividad del generador de pulsos a nivel hipo-
talámico.
2.2.3.10. Esteroidogénesis en células granulosas:
La integridad funcional de las células granulosa
en los folículos del SOP se mantiene y en gran
parte su capacidad de respuesta es aún mayor
que lo encontrado aquellas provenientes de
ovarios normales.
La mujer con SOP estimuladas con FSH en forma
1aguda, tuvieron una respuesta aumentada 6 a
10 veces de lo que se ven en mujeres con ova-
rios normales. Sin embargo, al estimularlas en
forma creciente con FSH, la respuesta incremen-
taba progresivamente, pero en el tiempo no se
sostenía, en cambio en las pacientes con ovarios
normales la respuesta se mantuvo hasta 24 horas
de estimulación. Los factores relacionados con
esta característica son hiperandrogenismo, los
estrógenos y la insulina.
2.2.3.11. Defecto primario de las células de la teca:
La evidencia de los estudios clínicos, soporta el
concepto de disregulación de la CYP17en las cé-
lulas tecales del OP, que conduce a una produc-
ción aumentada de andrógenos en respuesta a
la estimulación de gonadotropinas sobre el ova-
rio. Se ha reportado una mayor actividad de la
vía 5 – delta de la esteroidogénesis de las células
de la teca.
2.2.3.12 Interacciones de factores intracrinos intra-
foliculares:
La estimulación mediante FSH sobre las células
tecales muestra una respuesta aumentada, la
cual señala la posibilidad de factores paracrinos
derivados de las células de la granulosa que es-
timulan la producción de andrógenos por las cé-
lulas de la teca.
Entre los factores paracrinos tenemos la inhibi-
na, la proteína ósea morfogenética y los factores
insulino similares IGF-1.
3. ANORMALIDADES METABÓLICAS
3.1 Resistencia insulínica e hiperinsulinemia.
La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia
compensatoria son elementos característicos del
SOP y por esa razón las mujeres con SOP pre-
sentan un riesgo aumentado de intolerancia a
la glucosa y diabetes mellitus tipo 2 (DM 2). Los
estudios en general han demostrado que entre
30% a 40% de las mujeres con SOP tiene intole-
rancia a la glucosa (ITG) y hasta un 10% desarro-
lo2
llan DM a la edad de 40 años. Es de hacer notar
Módu
que podría haber diferencias étnicas en el riesgo
de desarrollar intolerancia a la glucosa.
13
La obesidad incrementa la resistencia a la in-
sulina, las mujeres delgadas con SOP tienen el
mismo nivel de sensibilidad a la insulina que los
controles con obesidad, o en algunos casos con
los controles delgados. La razón para no detec-
tar diferencias en la sensibilidad a la insulina en
mujeres delgadas con SOP podría ser explicada
por diferencias raciales o étnicas.
De manera importante, la insulina tiene un rol
directo e indirecto en la patogénesis del exce-
so de andrógenos, estimulando la producción
de andrógenos ováricos y reduciendo la síntesis
hepática de la globulina transportadora de este-
roides sexuales, teniendo como resultado nive-
les aumentados de andrógenos biodisponibles
(59,60); la insulina, además actúa de manera si-
nérgica con la LH aumentado la producción de
andrógenos por la célula de la teca.
3.2 Vitamina D y SOP
Se ha descrito una posible relación entre la defi-
ciencia de vitamina D y el fenotipo SOP.
En primer lugar, varios estudios han demostrado
que la deficiencia de vitamina D es más común
en mujeres con SOP comparadas con las muje-
res de grupos control.
En segundo lugar, la deficiencia de vitamina D
puede ser un factor que contribuye a RI, obesi-
Síndrome de ovario poliquístico
 dad y síndrome metabólico,
todos los cuales son observa-
dos comúnmente en SOP.
Se ha relacionado el déficit de vi-
tamina D con disfunción ovulatoria,
la suplementación de dicha vitamina
puede mejorar la irregularidad mens-
trual, el desarrollo folicular y la tasa de
embarazo en mujeres con SOP.
Los productos finales de glicación avanzada
(AGE, por sus siglas en inglés) son los pro-
ductos de la modificación no enzimática de
proteínas, lípidos, y los ácidos nucleicos por la
glucosa; los AGE son un papel en el desarrollo
folicular anormal.
Los AGE se ha demostrado están involucrados
en la patogénesis del SOP, y sus niveles séri-
cos son elevados en mujeres con el síndrome;
ellos se acumulan en las capas de la teca y de la
granulosa del ovario y detienen el crecimiento
folicular.
Curiosamente, un estudio reciente realizado por
Irani y col. demostró en 16 mujeres deficientes
en vitamina D con SOP, quienes fueron tratadas
con 1,25-dihidroxivitamina D3, un aumento sig-
nificativo del ligando de AGER, generalmente
beneficioso porque disminuye AGE circulante e
inhibe el efecto inflamatorio perjudicial.
También se ha reportado que la vitamina D al-
tera las vías intracelulares implicadas en la regu-
lación tanto del receptor de hormona antimü-
lleriana (AMHR) como del receptor de FSH (62).
4. PROGRAMACIÓN FETAL DEL SÍNDROME DE
OVARIO POLIQUÍSTICO
El SOP es un trastorno muy complejo y hetero-
géneo que se ve influenciado significativamen-
te por factores genéticos y ambientales.
Los factores ambientales pueden desempeñar un
papel en las primeras etapas del desarrollo hu-
mano, ayudando a convertir una predisposición
genética en la expresión fenotípica del síndrome
de ovario poliquístico, conllevando a diversas ma-
nifestaciones clínicas, así como complicaciones a
lo largo de toda la vida de la mujer (Figura 1).
Estudios en animales de experimentación su-
gieren que el hiperandrogenismo materno, en
una etapa crítica del desarrollo fetal, puede
causar cambios permanentes en la fisiología fe-
tal que pueden desencadenar SOP en la vida
adulta. En los seres humanos, no es posible
llevar a cabo estudios para observar las con-
secuencias de los andrógenos maternos en el
feto; sin embargo, se han realizado observacio-
nes en seres humanos para apoyar la validez de
esta hipótesis.
Además del incremento de los niveles de an-
drógenos durante el embarazo, también un
insuficiente ambiente nutricional intrauterino
puede afectar el metabolismo celular en los te-
jidos diana o causar alteraciones epigenéticas
de genes específicos que conlleven al desarro-
llo del SOP en la edad adulta.
Los mecanismos de activación del SOP pudie-
ran eliminarse al mejorar el ambiente hormonal
materno y el ambiente nutricional intrauterino.
Son necesarios estudios futuros para determi-
nar si el tratamiento sensibilizante a la insulina
durante el embarazo en mujeres con SOP lo evi-
tará en su descendencia.
5. DIFERENCIAS FISIOPATOLÓGICAS ENTRE NO
OBESAS Y OBESAS
Aunque alrededor del 50% de pacientes con
SOP presentan obesidad, lo que puede ser
una fuente adicional de resistencia insulínica,
ésta no es un prerrequisito para el desarrollo
del síndrome, que se caracteriza por una dis-
función endocrina y metabólica. Las pacientes
obesas con SOP tienen características clínicas,
hormonales y metabólicas diferentes a aquellas
no obesas.
Estas diferencias dependen, en gran medida, de
la cantidad de exceso de grasa corporal y de su
patrón de distribución. En los estudios en que
se ha valorado el impacto de la obesidad en el
estado hiperandrogénico, se ha demostrado uni-
formemente que las mujeres obesas con SOP
presentan unos valores plasmáticos de SHBG sig-
nificativamente más bajos y una hiperandrogene-
mia más severa, en comparación con las mujeres
con SOP no obesas. Además, una proporción
mayor de mujeres obesas con SOP presentan
hirsutismo, acné y alopecia androgénica, en com-
paración con las mujeres con SOP y peso normal.
Silfen comparó las características metabólicas
y endocrinas de pacientes obesas y no obesas
con SOP, usando como grupo control pacientes
obesas sin SOP, encontrando niveles elevados de
delta4-androstenediona, dihidroepiandrostero-
na sulfato (DHEAS) y dihidrotestosterona (DHT),
y una mayor incidencia de acantosis nigricans
en obesas con SOP. Sin embargo, los niveles de
testosterona libre y total eran similares en ambos
grupos.
En cuanto al nivel de lípidos se observaron nive-
les más bajos de LDL y aumento en HDL en el
grupo de pacientes no obesas en comparación
con las obesas con SOP. La IGF-I fue significa-
tivamente mayor en no obesas en comparación
con las pacientes obesas con SOP. Los niveles de
glucosa en ayunas y los niveles de HgbA1c fue-
ron similares en los grupos de estudio (obesas y
no obesas con SOP). Los niveles de insulina ba-
sal y de proinsulina basal fueron mayores en las
obesas con SOP en comparación con las pacien-
tes no obesas con SOP. Las pacientes obesas con
SOP también demostraron una mayor respuesta
insulínica a una carga oral de glucosa en compa-
ración con las pacientes no obesas con SOP. La
resistencia a la insulina es menor en pacientes
no obesas; sin embargo, las pacientes no obesas
con SOP muestran de todas maneras, una mayor
resistencia a la insulina que las obesas sin SOP.
Diversas investigaciones evidencian el papel y la
estrecha relación del hiperinsulinismo y el hipe-
randrogenismo. Se ha demostrado que las mu-
jeres con obesidad central (androide) que tienen
mayores niveles de andrógenos libres, presentan
un grado significativamente mayor de resistencia
a la insulina que controles con peso normal. El
hiperandrogenismo más la obesidad son facto-
res sinérgicos, en la inducción de resistencia a la
insulina y la intolerancia a la glucosa, demostra-
do experimentalmente en ratas.
Mayores niveles de LH se observan en pacientes
no obesas con SOP comparadas con el grupo de
obesas con SOP, mientras que los niveles medios
de FSH son comparables entre ellas. La gran di-
ferencia existente entre pacientes no obesas y
obesas con SOP, es que las primeras tienen una
mayor alteración en el eje hipotálamo –hipófisis
- ovario, mientras que en las pacientes obesas se
encuentra niveles más elevados de insulina y una
mayor resistencia a la insulina.
Un estudio en pacientes no obesas, demostró en
este grupo una resistencia a la acción lipolítica
de las catecolaminas endógenas debido proba-
blemente a una disminución de la sensibilidad
de adreno-receptor β2. El autor sugiere que la
resistencia a las catecolaminas en el tejido adi-
poso es un defecto primario que produce un au-
mento compensatorio de la actividad simpática,
induciendo resistencia a la insulina e hiperinsuli-
nemia y secundariamente hiperandrogenismo y
alteraciones metabólicas propias del SOP.
La adiponectina, una de las principales adipoci-
nas secretadas en el tejido adiposo, aumenta con
la reducción de la grasa (especialmente visceral)
y sus efectos están asociados con un aumento
de la sensibilidad a la insulina a nivel ovárico. Du-
cluzeau demostró que el nivel de adiponectina
es un buen indicador de la masa grasa abdomi-
nal y su asociación con la resistencia a la insuli-
na. Por lo tanto, las pacientes obesas que tienen
menores niveles de adiponectina, tienen mayor
resistencia a la insulina y mayor producción de
andrógenos ováricos. Se han observado niveles
de adiponectina disminuidos, en pacientes con
SOP comparadas con controles, efecto que se
explica por la acción del factor de necrosis tumo-
ral alfa y el efecto directo en los macrófagos del
tejido adiposo, a través de complejas cascadas
de señalización.
Estos efectores conducen a la activación de las
caspasas y factores de transcripción, la activa-
ción de la proteína-1 (complejo C-Jun-CFos) y el
factor nuclear kβ, que puede inhibir la secreción
de adiponectina y la expresión génica de dicha
secreción.
lo2
La leptina es otra adipocina asociada a obesidad
Módu
y resistencia a la insulina. Yildizhan comparó los
niveles de leptina en mujeres obesas y no obesas
15
con SOP encontrando unos niveles de leptina
significativamente elevados en mujeres obesas y
estos niveles mayores de leptina se asociaron, a
mayor resistencia a la insulina.
6. CONCLUSIONES
La figura presentada más abajo muestra la fisio-
patología tan compleja del SOP:
- El aumento de la frecuencia de la liberación pul-
sátil de GnRH aumenta selectivamente la secre-
ción de LH, la cual estimula la producción de
testosterona por las células de la teca del ova-
rio.
- Debido a la deficiencia relativa de FSH, la tes-
tosterona es aromatizada de forma incompleta
por las células de la granulosa.
- El aumento en la actividad de enzimas esteroido-
génicas y los factores locales que modulan la es-
teroidogénesis en el SOP contribuyen al aumento
de la producción de andrógenos.
- El aumento de la producción de andrógenos
suprarrenales también puede estar presente en
el SOP.
- El desarrollo anormal del folículo es la carac-
terística cardinal de la mujer con SOP, sin em-
bargo, los mecanismos responsables de esta
alteración aún no están completamente diluci-
dados.
Síndrome de ovario poliquístico
- Las mujeres obesas con SOP
presentan unos valores plasmá-
ticos de SHBG significativamente
más bajos, mayor resistencia a la
insulina y mayores niveles de andró-
genos en comparación con las mujeres con SOP
no obesas. En las pacientes no obesas con SOP
existe predominio en la alteración del eje hipo-
tálamo - hipófisis – ovario; a diferencia de esto,
en las obesas predomina una alteración en la
sensibilidad a la insulina.

Figura Nº 05: Fisiopatologia del SOP

Figura Nº 06: Etiología multifactorial del SOP

Criterios diagnósticos
En 1935 Stein y Leventhal, describieron una
entidad clínica consistente en trastornos mens-
truales, esterilidad, hirsutismo y obesidad.
Además, los ovarios de estas pacientes presen-
taban ciertas características morfológicas parti-
culares tales como: aumento de tamaño, engro-
samiento de la túnica albugínea y microquistes
múltiples situados periféricamente en la zona
subcortical ovárica. Con el advenimiento de la
ultrasonografía, se pudo establecer que las mu-
jeres sanas podían presentar imágenes ultraso-
nográficas sugerentes de ovarios poliquísticos
sin el síndrome clínico, y por otro lado pacien-
tes con el síndrome clínico florido no tenían las
imágenes típicas a la ultrasonografía, todo lo
cual indicaría que el clásico síndrome de Stein
Leventhal sería una excepción. Debido a lo an-
terior, en 1990, en una conferencia de consenso
de la National Institutes of Health de los EE.UU.,
se lo definió como la “presencia de hiperandro-
genismo asociado a anovulación crónica sin otra
causa específica de enfermedad adrenal o hipo-
fisiaria que curse con irregularidades menstrua-
les o exceso de andrógenos”. No obstante, esta
definición no incorporó el aspecto morfológico
de los ovarios. Posteriormente, la Sociedad Eu-
ropea de Reproducción y Embriología (ESHRE) y
la Sociedad Americana de Medicina Reproducti-
va (ASRM) en una conferencia de consenso reali-
zada en Rotterdam en el año 2003, propuso una
nueva definición del síndrome que incorporó la
presencia de ovarios poliquísticos en la ultraso-
nografía como un criterio diagnóstico. Se propu-
so, que luego de excluir otras formas de hipe-
randrogenismo, el SOP podía ser diagnosticado
en pacientes que presentaran a lo menos dos de
las tres características siguientes: hiperandroge-
nismo clínico o bioquímico, oligo-ovulación, y
presencia de ovarios de morfología poliquística,
dando origen a cuatro fenotipos.
Los fenotipos A y B cumplen con los criterios NIH
y son considerados formas clásicas. Mientras
Figura Nº 07: Criterios del consenso de Rotterdam 2003
Tabla Nº 02:
que los fenotipos C y D están en discusión. Por
lo tanto, de acuerdo al consenso de Rotterdam,
los ovarios poliquísticos no necesariamente de-
ben estar presentes para definir la enfermedad y
la presencia de ovarios poliquísticos por sí solo
no establecen el diagnóstico.
En las adolescentes no hay un criterio estableci-
do para definir este síndrome.
El hirsutismo, las irregularidades menstruales, el
acné y el sobrepeso pueden representar cambios
fisiológicos propios de la edad. Dos tercios de las
adolescentes aparentemente normales desarrollan
acné, la mitad presenta irregularidades menstrua-
les y un alto porcentaje se hacen obesas y de ellas,
un cuarto desarrolla un síndrome metabólico.
Además, durante los dos años que siguen a la
menarquia las niñas pueden presentar en forma
fisiológica ovarios multifoliculares que, asocia-
dos a los trastornos menstruales, pueden erró-
neamente confundirse con un síndrome de ova-
rio poliquístico. Debido a estas características, lo2
se ha planteado que, a esta edad, el diagnóstico Módu
debería basarse en el hiperandrogenismo bio-
químico asociado a irregularidades menstruales 17
y morfología de ovarios poliquísticos.
Síndrome de ovario poliquístico
 Figura Nº 08:

Tabla Nº 03:

Hasta el momento existen varias definiciones
sobre el diagnóstico del SOP.
- La primera proviene de la publicación de una
conferencia de expertos del Instituto Nacional
de la Salud de los EE. UU. (Criterios del NIH,
1990)3 y propone dos criterios, previa exclu-
sión de otras patologías tales como: hiperpla-
sia suprarrenal congénita, tumores secretores
de andrógenos, hiperprolactinemia, síndrome
de Cushing, disfunción tiroidea.
 1. Hiperandrogenismo y/o hiperandrogene-
mia.
2. Anovulación.
- La segunda definición proviene de otra con-
ferencia de expertos organizada por ESHRE/
ASRM en Rotterdam (Criterios de Rotterdam,
2003) Este consenso determinó que el diagnós-
tico debe realizarse por la presencia de dos de
los tres siguientes criterios, luego de la exclu-
sión de otras enfermedades relacionadas, tales
como: hiperplasia suprarrenal congénita, tumo-
res secretores de andrógenos, hiperprolactine-
mia, síndrome de Cushing, disfunción tiroidea.
1. Oligo o anovulación.
2. Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperan-
drogenismo.
3. Ovarios poliquísticos por ecografía.
- La inclusión de ovarios poliquísticos por eco-
grafía como criterio diagnóstico originó un im-
portante debate, por lo que surge la reunión
de expertos de la Sociedad de Exceso de An-
drógenos (SAE y PCO), y se realizó una revisión
sistemática de trabajos de investigación sobre
los aspectos epidemiológicos y fenotípicos del
síndrome, con el fin de guiar el diagnóstico clí-
nico y las futuras investigaciones sobre SOP. Así,
se publicó la última definición de SOP que de-
termina que los criterios son los siguientes:
- Hiperandrogenismo: hirsutismo y/o hiperandro-
genemia.
- Oligo-anovulación.
- Ovarios poliquísticos por ecografía.
Considerando siempre la exclusión de otros
desórdenes de andrógenos o enfermedades re-
lacionadas, tales como: hiperplasia suprarrenal
Figura Nº 09:
Cada una de las áreas corporales andrógenos sensibles son asignadas con un score de 0 (sin vello) a 4
Francamente virilizado), y estos puntajes se suman en un score final que traduce el grado de hirsutismo
congénita, tumores secretores de andrógenos,
hiperprolactinemia, síndrome de Cushing, dis-
función tiroidea.
AES concluye que el SOP es un desorden de ex-
ceso de andrógenos en la mujer y que el diag-
nóstico no puede ser establecido sin la evidencia
clínica y/o bioquímica de Hiperandrogenismo.
Definiciones de los
criterios
HIPERANDROGENISMO (signos clínicos)
1. Hirsutismo: es el crecimiento de pelo terminal
en zona andrógeno-dependientes, donde habi-
tualmente la mujer no posee.
Para su diagnóstico se utiliza el score de Fe-
rriman-Gallwey. Este score divide la superficie
corporal en 9 regiones y a cada una de ellas le
asigna un puntaje de 1 a 4 en función de la seve-
ridad del crecimiento de pelo. Valores mayores
lo2
a 6-8 son considerados positivos para determi-
M ódu
nar presencia de hirsutismo.
2. Acné: es evaluado en forma independiente en
19
cara y espalda usando la clasificación de leve,
moderado y severo, según la cantidad de le-
siones y tipo de ellas.
- Leve: microcomedones ≤2 mm, o menos de
20 comedones de más de 2 mm.
- Moderado: más de 20 comedones ≥2 mm
con menos de 20 pústulas.
- Severo: más de 20 comedones ≥2 mm con
más de 20 pústulas.
- Quístico: lesiones inflamatorias ≥5 mm en
número variable.
Síndrome de ovario poliquístico
 HIPERANDROGENEMIA
(signos bioquímicos)
- De los dosajes disponi-
bles de andrógenos, según cons-
ta en las revisiones sistemáticas, se
concluye que los dos mejores predic-
tores para el diagnóstico de hiperan-
drogenemia son el cálculo del índice de
andrógenos libres y el dosaje de testoste-
rona libre.
1. Índice de andrógenos libres (FAI): se calcu-
la mediante la fórmula: (testosterona total x
3,47 / SHBG) x 100. La SHBG es la globulina
fijadora de hormonas sexuales.
El valor de testosterona total se expresa en
ng/ml, mientras que el de SHBG en nmol/l,
por lo que para convertir el valor de tes-
tosterona a la expresión en nmol/l debe
multiplicarse su valor por la constante 3,47.
Se utiliza como valor de corte un resultado
≥4,5, y los resultados mayores son indica-
dores de hiperandrogenemia.
2. Testosterona libre: los resultados no son
fidedignos en la actualidad, debido a las
dificultades surgidas de los kits comercia-
les.
Dichas determinaciones son las utilizadas para
el diagnóstico. Su elección dependerá de la
disponibilidad en cada centro.
Ecografía ginecológica
Se establece que al menos uno de los dos ova-
rios debe tener un volumen ovárico mayor a 10
cm3 y/o presentar 12 o más folículos de 2 a 9
mm de diámetro.
Los dosajes hormonales de laboratorio y la eco-
grafía ginecológica deberán realizarse en fase
folicular temprana.
Diagnóstico en adolescencia: la mayoría de
guías europeas recomiendan realizar el diag-
nóstico de síndrome de ovario poliquístico ante
la presencia de clínica sugestiva y/o exámenes
analíticos compatibles. El morfotipo de SOP y
los síntomas anovulatorios no son suficientes
para realizar el diagnóstico, dado que dichos
síntomas son habituales durante la maduración
reproductiva. Tampoco se ha demostrado que el
criterio ecográfico de los criterios de Rotterdam
no se puede extrapolar a la adolescencia al no
haber sido validado en este grupo poblacional.
Durante el primer año tras la menarquia hasta
el 85% de los ciclos menstruales son anovula-
torios, disminuyendo progresivamente hasta el
25% de ciclos anovulatorios a partir del sexto
año tras la misma. Estos ciclos anovulatorios se
suelen asociar a aumento de LH en plasma.
Diagnóstico en menopausia y perimenopau-
sia: aunque hay no criterios diagnósticos espe-
cíficos para las mujeres en la etapa de menopau-
sia y perimenopausia, sí que se puede realizar
diagnóstico de presunción en el contexto de
historia objetivada de hiperandrogenismo y oli-
goamenorrea durante su etapa reproductiva. La
presencia de morfotipo de Síndrome de Ovario
Poliquístico mediante ecografía puede sugerir
dicho diagnóstico, aunque es algo inhabitual
en la mujer menopáusica. Existen pocos estu-
dios específicos en este ámbito, además del
problema asociado a la disminución del tamaño
del ovario, contaje folicular y niveles hormona-
les anti-Muller que se encuentra en este tipo de
pacientes. Tampoco existen niveles de referen-
cia que nos indiquen los niveles adecuados de
testosterona en este tipo pacientes, aunque sí
que debe descartarse un tumor productor de
andrógeno en mujeres con niveles muy altos de
testosterona.

Tabla Nº 4: Resumen de criterios diagnóstico de Síndrome de Ovario Poloquístico en adultos

Anor- Androgen Excess PCOS

Rotter-
malidad Society (Hiperandro-
Categoría Prueba recomendada NIH dam
especí- genismo con 1 de 2
(2 de 3)
fica criterios restantes)
El hiperandrogenismo clínico puede
Hiperan-
incluir hirsutismo (vello excesivo ter-
drogenís- XX X XX
minal que aparece en patrón masculi-
mo clínico
no), acné o alopecia androgénica
Estado
androgé- Andrógenos elevados en sangre,
nico Hiperan- referido a aumento total biodisponibi-
drogenis- lidad o niveles libres de testosterona
XX X XX
mo bio- en sangre, aunque dada su variabili-
químico dad en sangre, (47) es dificil definir un
nivel específico para el diagnóstico
 Anor- Androgen Excess PCOS
Rotter-
malidad Society (Hiperandro-
Categoría Prueba recomendada NIH dam
especí- genismo con 1 de 2
(2 de 3)
fica criterios restantes)
Anovulación puede manifestarse como
sangrados frecuentes a intervalos
inferiores a 21 días o sangrados infre-
Anovu- cuentes mayores a 35 días. A veces la
latorio u menstruación puede ser anovulatoria
Hallazgos XX X X
oligovula- pese a incurrir en ciclo normal (25-35
torio días) La objetivación de progesterona
a mitad del ciclo puede ayudar con
el diagnóstico si las menstruaciones
sugieren ovulaciones normales.

La morfología de ovario poliquístico

Tamaño/
se define como 12 a más folículos de
Morfo-
Historia 2-9 mm. de diámetro o aumento de
logía X X
menstrual volumen ovárico> 10 mL sin necesidad
ovárica en
de folículo dominante en cualquiera
ecografía
de los ovarios (48)

Ultrasonografía aumentados de volumen con varios folículos en lo2

desarrollo hasta 9 mm sin dominancia y que apa- Módu
La ultrasonografía especialmente transvaginal es
un procedimiento útil para detectar morfología de recen dispersos en el estroma ovárico. Se pre-
ovarios poliquísticos. Se debe tener en cuenta que sentan durante el desarrollo puberal y después 21
la vía abdominal tiene limitaciones sobretodo en de la reanudación de la ciclicidad ovárica que
niñitas obesas. Frente a un diagnóstico diferencial sigue a una fase de amenorrea (lactancia, puber-
ominoso, se recomienda actualmente realizar una tad).
resonancia nuclear magnética de abdomen.
En las mujeres sexualmente maduras el ovario al-
canza un volumen aproximado de 6cc y no exce-
de los 8cc cuando contiene un cuerpo lúteo o un
folículo maduro. En pacientes portadoras de SOP
el volumen es significativamente mayor, superio-
res a 10cc. No obstante, un 30% de las pacientes
pueden presentar volúmenes ováricos normales.
Los criterios actualmente utilizados para definir
ovarios poliquísticos son: presencia de 12 o más
folículos en cada ovario (barrido completo) que
midan entre 2-9 mm de diámetro y/o un volu-
men ovárico aumentado (> 10 ml) en fase foli-
cular temprana. Esta definición no se aplica a
mujeres que toman anticonceptivos orales. Sólo
un ovario afectado es suficiente para definir el
síndrome. Si hay evidencia de un folículo domi-
nante (>10 mm) o un cuerpo lúteo, el examen
debe repetirse durante el próximo ciclo.
El estroma ovárico no está considerado en la de-
finición ecográfica actual de SOP. No obstante,
cabe destacar que hasta un 94% de los casos
de SOP presentan aumento de la ecogenicidad
ovárica.
EL SOP suele confundirse con los ovarios mul-
tifoliculares los que se observan como ovarios

Síndrome de ovario poliquístico


Aspectos clínicos
El cuadro clínico es muy polimorfo y varía de
acuerdo a la edad de la paciente.
Por lo general las manifestaciones clínicas se
inician en el período perimenárquico con la
aparición de alteraciones menstruales en los
dos tercios de las adolescentes principalmente
oligomenorrea (sangrados con intervalos mayo-
res de 45 días o menos de 9 sangrados al año)
alternados con períodos de amenorrea secun-
daria (ausencia de sangrado por lo menos en
tres meses consecutivos), las que cursan con
buen nivel estrogénico y responden con san-
grado a la administración de progesterona.
Ocasionalmente se presentan además episo-
dios de metrorragia disfuncional (sangramiento
excesivo fuera de ciclo) por hiperplasia endo-
metrial.
En raras oportunidades, una amenorrea prima-
ria (ausencia de menarquia a los 16 años), una
adrenarquia prematura o una pubertad precoz
pueden ser el debut del cuadro clínico. En for-
ma excepcional, las pacientes pueden presen-
tar una eumenorrea. Los trastornos menstrua-
les se asocian frecuentemente a la obesidad
por lo general de tipo androide y a manifes-
taciones del hiperandrogenismo siendo el hir-
sutismo la manifestación más clásica. El hirsu-
tismo por lo general es discreto o moderado
(entre 8 y 15 puntos en la escala de Ferriman
y Gallowey), se presenta en dos tercios de las
pacientes, aparece después de la pubertad y
progresa lentamente o se detiene alcanzada la
madurez sexual. La virilización es rara y su pre-
sencia debe hacer sospechar otras etiologías
como un tumor secretor de andrógenos o una
hiperplasia adrenal congénita. Entre las mani-
festaciones cutáneas del hiperandrogenismo,
sólo el hirsutismo, el acné y la alopecia han
sido aceptadas por ambos consensos como
criterio diagnóstico de hiperandrogenismo. La
obesidad está presente en alrededor de la mi-
tad de las pacientes y es típicamente de tipo
androide o “forma de manzana” (índice cintu-
ra/cadera > 0.85); por lo general se inicia en la
niñez y se acentúa en la pubertad. En las pa-
cientes obesas y/o hiperinsulinémicas puede
observarse acantosis nigricans que es un mar-
cador cutáneo de resistencia insulínica, la que
se presenta como una pigmentación verrucosa
de color pardo oscuro que suele observarse en
las zonas de pliegues. Además, estas pacien-
tes pueden adquirir un aspecto cushingoideo
(obesidad central, dorso de búfalo y aumento
de la grasa supraclavicular semejante a lo que
se observa en el Cushing, pero sin atrofia mus-
cular) o acromegaloideo (aumento del grosor
de los rasgos faciales por efecto trófico de la
insulina, pero sin prognatismo) que muchas
veces obliga a descartar estas patologías. El
cuadro clínico constituido no regresa espontá-
neamente (no se mejora, sólo se compensa).
Con el tiempo van cambiando las manifesta-
ciones fenotípicas. Durante la post- menarquía
y edad reproductiva temprana predominan
alteraciones reproductivas, mientras que du-
rante la edad reproductiva tardía y peri-meno-
pausia se acentúan las alteraciones metabólicas
Los riesgos a largo plazo derivan del hiperes-
trogenismo relativo (por falta de ovulación) el
cual se asocia a cáncer endometrial y de la hi-
perinsulinemia crónica (diabetes 2 y síndrome
metabólico).
Tratamiento
Los objetivos del tratamiento son los siguientes:
1. Alcanzar la ovulación
2. Normalizar los ciclos menstruales
3. Disminuir y si es posible eliminar el hirsutismo y
el acné
4. Obtener una pérdida de peso aceptable
5. Tratar la dislipidemia y la hiperglucemia para
disminuir el riesgo de ECV
Cambios de los estilos de vida
Hay que insistir en cambios en sus hábitos de
alimentación e incremento del ejercicio, con un
equipo multidisciplinar, incluyendo psicólogos y
dietistas. La pérdida de un 10% de peso mejora-
ba la función menstrual y la fertilidad, en paralelo
a la mejoría de la resistencia a la insulina y las
alteraciones metabólicas. Un reciente estudio
de un año de intervención demuestra que con
la pérdida de peso, definida por una reducción
del IMC >0,2 se asociaba a disminución de los
niveles de testosterona, incremento de SHBG y
reducción de la amenorrea de un 69% a un 27%.
Asimismo, la prevalencia de síndrome metabóli-
co disminuía del 35 al 4%, con reducción del ín-
dice HOMA, los triglicéridos y la PA.
Anticonceptivos Hormonales (AHC)
La combinación de etinilestradiol (EE) y proges-
terona suprime la producción ovárica de andró-
genos, incrementa los niveles de SHBG y dismi-
nuye las concentraciones de testosterona libre.
La progesterona evita la hiperplasia endometrial.
Una dosis de 30 mcg de EE por día es suficiente
para suprimir la actividad folicular ovárica y dis-
minuir los síntomas de HA.
Se utilizan AHC de tercera o cuarta generación,
que contengan progestágenos de acción antian-
drogénica como el acetato de ciproterona y la
drosperinona (derivado de la espironolactona).
El acetato de ciproterona parece ser más eficaz
en el tratamiento del hirsutismo, disminuyendo
los niveles de testosterona y delta-4-androsten-
diona y normalizando la ratio FSH/LH, pero a su
vez, empeora el estado de resistencia a la insuli-
na y tiene un efecto negativo en el perfil lipídico,
produciendo aumento de triglicéridos. Asimis-
mo, la drospirenona es eficaz en la mejoría de
la relación cintura/cadera. Entre los 6 y 9 meses
de su utilización se puede encontrar mejoría del
hirsutismo y se recomienda utilizarlo al menos
dos años.
Antes del inicio del tratamiento con AHC se des-
cartarán las siguientes alteraciones clínicas:
• Trombofilia: no se recomienda la realización de
cribado de rutina a la población general antes
de indicar la AHC
• Enfermedad tromboembólica venosa (TEV): el
riesgo absoluto es bajo en adolescentes, siendo
del 5 al 10% en menores de 20 años. El incre-
mento de riesgo aparece en los primeros meses
tras el inicio del tratamiento y se reduce con la
duración del mismo.
lo2
Se realizará un análisis de sangre si existen facto- Módu
res de riesgo (obesidad, tabaquismo, enferme-
dad crónica) o un episodio previo de tromboem-
23
bolismo idiopático.
• Migrañas con aura
• Uso de anticonvulsivantes: fenitoína, carbama-
cepina y lamotrigina, entre otros
• Hipertensión arterial
• Dislipemia severa asociada a otros factores de
riesgo cardiovascular
• Diabetes mellitus con vasculopatía asociada
• Inmovilización prolongada
Alternativa a los anticonceptivos orales son la
píldora con progestina (“mini píldora”) o el DIU
con progestágeno. La terapia cíclica con pro-
gestina puede inducir sangrado uterino regular
y reduce el riesgo de hiperplasia endometrial.
Ambos métodos proporcionan anticoncepción y
reducen riesgo de hiperplasia endometrial.
AOC afectan la sensibilidad a la insulina, al me-
tabolismo de carbohidratos, y metabolismo lípi-
do. El efecto depende de la dosis de estrógeno
y androgenicidad de la progestina. Sin embargo,
no hay evidencia que en la mujer con SOP au-
menten el riesgo de efectos adversos en ambos
metabolismos o de complicaciones cardiovascu-
lares.
Hujeres que no pueden utilizar AOC, el trata-
miento alternativo es el uso de progestina con-
tinua u DIU con progestágeno. Se recomienda
en estos casos acetato de medroxiprogesterona
Síndrome de ovario poliquístico
 5 a 10 mg por 10 a 14 días
cada uno o dos meses. Otra
alternativa aun no bien estu-
diada es progesterona natural
sincronizada 200 mg indicado en
la misma duración cada uno o dos
meses. Las pacientes deben enten-
der que ésta terapia progestágena no
reduce los síntomas del acné o del hirsu-
tismo y tampoco genera anticoncepción.
Sensibilizadores a la insulina
La metformina es una biguanida que actúa dis-
minuyendo la producción hepática de glucosa,
incrementando la sensibilidad a la insulina, y
produciendo mayor captación periférica de
glucosa mediada por la insulina, pero no exis-
ten criterios aceptados para el uso de metfor-
mina en adolescentes.
En obesas mejora la resistencia a la insulina y
la pérdida de peso. En más de la mitad de los
casos consiguen regularizar los ciclos menstrua-
les e inducir la ovulación. Asimismo, en mujeres
con SOP reducen los niveles de andrógenos e
incrementan los de SHBG.
Un estudio doble-ciego, randomizado en ado-
lescentes con SOP en tratamiento con 750 mg
de metformina dos veces al día y placebo se
observó que la probabilidad de recuperación
de los ciclos menstruales era 2,5 veces más alta
en las pacientes en tratamiento con metformina
frente a placebo, con disminución de los nive-
les de testosterona e incremento del C-HDL.
La metformina está indicada en pacientes con
alteración de la tolerancia a la glucosa o con sín-
drome metabólico, aunque no existe resultados a
largo plazo que demuestren los resultados, y no
se muestra eficaz en el tratamiento del hirsutismo.
Bloqueantes del receptor de andrógenos
La espironolactona es un antiandrógeno utili-
zado en el tratamiento del HA, especialmente
en el hirsutismo, cuando existe una contraindi-
cación para el uso de AOC. Varios estudios en
adolescentes con SOP demuestran que produ-
ce una mejoría clínica del HA y de las irregulari-
dades menstruales, pero no de las alteraciones
metabólicas. Tanto la espironolactona como el
finasteride está fuera de ficha técnica. La fluta-
mida, no es aconsejable por el riesgo de hepa-
toxicidad hepática además de no tener indica-
ción pediátrica.
Tratamiento del hirsutismo
El tratamiento puede ser dividido en tres gru-
pos: sistémico, tópico y cosmético.
• Sistémico: AOC como primera línea de terapia
farmacológica.
• Tópico: terapia local con clorhidrato de eflor-
nithina, inhibidor de la enzima ornitina-de-
carboxilasa implicada en la diferenciación y
crecimiento del folículo piloso, pudiéndose
observar mejoría en las 4-8 semanas siguien-
tes de su inicio, reduciendo el vello facial en el
70% de las tratadas, y a su vez mejorando su
calidad de vida.
• Medidas cosméticas: decoloración, depila-
ción, fotodepilación y electrolisis. Para destruir
los folículos afectados es necesario utilizar
electrolisis o láser.
Seguimiento
Es fundamental motivar a las adolescentes con
SOP y reforzar la importancia de la prevención
de los factores de riesgo asociados al síndrome
metabólico. Se aconseja revisar periódicamen-
te: peso, tensión arterial, niveles de glucosa y
lípidos y realizar una sobrecarga oral de gluco-
sa cada 3-5 años o más frecuente si presentara
incremento de peso o síntomas de DM tipo 2.
En aquellas pacientes con riesgo de SOP, pero
sin HA bioquímico, se debe realizar un segui-
miento con determinación de andrógenos y si
existe indicación clínica una SOG.
Tratamiento del SOP en pacientes con deseos de
fertilidad
Tratamiento de Primera Línea:
El tratamiento de primera línea recomendable
es la inducción de la ovulación con citrato de
clomifeno, de bajo costo y escasos efectos ad-
versos. Se lo administra en mujeres anovulato-
rias con SOP, con niveles basales normales de
hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol,
a dosis de 50-150 mg/día, por cinco días, em-
pezando el día 2 hasta el día 6, luego de que se
inicie una menstruación espontánea o inducida
por progesterona. Se recomienda utilizar dosis
crecientes a fin de evitar el síndrome de hipe-
restimulación ovárica, poco frecuente con este
método. Se monitorea con ecografía ovárica y
no se recomienda usar el clomifeno por más de
seis ciclos; el 75% de las pacientes con SOP lo-
grará la ovulación. La tasa de embarazo alcanza
el 22% en ciclos ovulatorios.
El añadir metformina o dexametasona al clomi-
feno no ofrece beneficios en la inducción de la
ovulación. Teniendo como base la información
reciente disponible en la literatura, no se reco-
mienda el empleo de rutina de la metformina en
la inducción de la ovulación27,28. Esta indicado
el uso de metformina en pacientes resistentes
al clomifeno, pacientes insulinorresistentes, pa-
cientes añosas y en pacientes IMC > 35.
Los estudios iniciales con los inhibidores de la
aromatasa (letrozole) sugieren que podrían ser
tan efectivos como el clomifeno en la inducción
de la ovulación, con un éxito del 12 al 15%; pero,
la evidencia es aún insuficiente y el letrozole no
está aprobado aún para el tratamiento de la in-
fertilidad.
Tratamiento de segunda línea:
La intervención de segunda línea es la adminis-
tración de gonadotrofinas exógenas. La indica-
ción de gonadotrofinas como inductoras de la
ovulación se basa en el concepto fisiológico de
que el inicio y el mantenimiento del crecimiento
folicular se obtienen, con un incremento transi-
torio de la FSH, durante un período suficiente
como para generar un número limitado de folí-
culos en desarrollo. Sin embargo, la administra-
ción de gonadotrofinas se asocia con desarrollo
folicular excesivo, aumento de la tasa de emba-
razos múltiples y riesgo del síndrome de estimu-
lación ovárica, por lo que requiere un exhaustivo
monitoreo de la ovulación. Los protocolos de
dosis bajas emplean 37,5 a 75 UI/día, en lugar
de 150 UI/día, con regímenes in crescendo o de-
crescendo, o combinados.
Las inducciones de la ovulación con dosis bajas
de FSH producen tasas de ovulación monofolicu-
lar de alrededor del 70%, tasas de embarazo del
20% y embarazos múltiples del 5,7%; el síndrome
de hiperestimulación ovárica es menor al 1%.
Otra alternativa de segunda línea de tratamiento
es el drilling ovárico en pacientes con indicación
de laparoscopía. Es una variante de la resección
en cuña tradicional, pero que consiste en reali-
zar múltiples punturas con diatermia o láser, en
casos de resistencia al clomifeno o con LH eleva-
da. Los autores recomiendan realizar no más de
4 a 10 punturas, pues un mayor número de ellas
puede asociarse a falla ovárica prematura. Este
tratamiento parece efectivo en alrededor del
50% de los casos, por lo que se requiere añadir
la inducción de la ovulación, con citrato de clo-
mifeno, unas seis semanas después de la inter-
vención. No se recomienda usar gonadotrofinas,
salvo hasta seis meses después.
No se ha encontrado diferencia en la tasa de
embarazo entre la utilización de inducción de la
ovulación con gonadotrofinas y la utilización del
drilling ovárico en mujeres con SOP resistentes
al clomifeno.
Se observa incremento de embarazos múltiples
con la utilización de gonadotrofinas.
Tratamiento de tercera línea:
La tercera línea de tratamiento es la fertilización
in vitro (FIV). La indicación es más razonable
cuando hay además daño tubárico, endome-
triosis severa, factor masculino y la necesidad de
diagnóstico genético preimplantatorio.
Tratamiento
Las pacientes con SOP generalmente acuden
a la ayuda médica por dos motivaciones: por
problemas de infertilidad o por problemas der-
matológicos. Nos referimos a las pacientes con
lo2
problema de acné e hirsutismo, manifestaciones
Módu
clínicas de hiperandrogenismo. Recordemos
brevemente la fisiopatología de este problema:
25
Los andrógenos intervienen en la patogénesis
del acné vía dos factores: intensificación de la
queratosis folicular y aumento en la producción
de sebo.
La testosterona es el mayor andrógeno circulan-
te, sin embargo, la dihidrotestosterona (DHT) es
el mayor andrógeno nuclear en la unidad pilo-
sebacea y los folículos pilosos. La DHT es for-
mada en células blanco desde la testosterona
vía 5alfa-reductasa. 3alfa-androstenediol es un
metabolito periférico de DHT y su glucuronido,
3alfa-androstenediol gluconido (3alfa-diol-G) se
ha descrito como un marcador de exceso local
de andrógenos debido a actividad aumentada
del metabolismo de la testosterona, simultá-
neamente aumentando la actividad de la 5al-
fa-reducatasa en las células del folículo piloso.
Además, la manifestación de estigmas cutáneos
hiperandrogénicos puede ser influenciada por la
sensibilidad de tejidos blanco a los andrógenos
y existe evidencia que apoya que la respuesta de
los tejidos a los andrógenos es determinada por
polimorfismos del receptor de andrógenos. (Pa-
vičić et al,2013)
Dentro del tratamiento para el SOPQ se inclu-
yen los anticonceptivos orales combinados de-
bido a su capacidad de interferir en la actividad
androgénica por medio de varios mecanismos
incluyendo una disminución en su producción,
aumentando la síntesis de globulinas ligadoras
Síndrome de ovario poliquístico
 de hormonas sexuales, así
como la capacidad de ago-
nismo competitivo de proges-
tágenos a receptores andróge-
nos. (Saha et al, 2012)
De todos los progestágenos que ac-
tualmente existen en la farmacopea
mundial para fines terapéuticos antian-
drogenos nos referimos a dos grupos:
Pregnanos derivados: acetato de medroxi-
progesterona, acetato de megestrol, aceta-
to de ciproterona, acetato de clormadidona,
medrogestona, didrogesterona. Los 17α-deri-
vados fueron sintetizados también al final de los
años 50 y principios de los 60 y se caracterizan
por una ausencia total de efectos androgénicos
y estrogénicos. Todos tienen una importante
acción antiandrogénica, más intensa en el ace-
tato de ciproterona y en el acetato de clorma-
dinona, y una cierta acción glucocorticoide que
puede ser importante en altas dosis.
No etinilados: dienogest, drospirenona.
La drospirenona es un análogo de la espiro-
nolactona, un antagonista de la aldosterona y,
por lo tanto, un gestágeno con una estructura
molecular derivada de la 17 α-espironolactona,
y que difiere de otras progesteronas en que tie-
ne un perfil farmacológico semejante al de la
progesterona natural. La drospirenona combi-
na la elevada actividad progestagénica esencial
con efectos antiandrogénicos similares a los de
acetato de ciproterona y también proporciona
efectos antimineralocorticoides leves semejan-
tes a los de progesterona.
Actividad antiandrogénica
La actividad antiandrogénica se puede mani-
festar por distintas vías:
• Inhibición competitiva de los receptores an-
drogénicos y de la enzima 5 α- Reductasa.
En las mujeres la Δ4-androstendiona y la de-
hidroepiandrosterona (DHEA o DHA), son los
proandrógenos circulantes más abundantes.
Los proandrógenos contribuyen significativa-
mente a la androgenización en la mujer.
La testosterona tiene tres modos de acción. Pue-
de actuar directamente a través de los receptores
androgénicos en los tejidos diana, puede conver-
tirse en 5 α-DHT (5-10 %) a través de la 5 α-reduc-
tasa antes de unirse a un receptor androgénico,
o puede ser aromatizada a estrógeno (0,2%) y ac-
tuar a través de un receptor estrogénico.
La testosterona libre o la androstendiona pe-
netran en las células diana periféricas y son
convertidas por reducción en dehidrotestos-
terona por la enzima 5 α-reductasa. La piel
humana y las glándulas sebáceas tienen activi-
dad 5 α-reductasa para la testosterona y para
la DHEA.
La DHT producida se une a un receptor protei-
co de elevada afinidad que lleva la DHT hacia el
núcleo celular. En el núcleo, se une a la croma-
tina y estimula la transcripción o traslación de la
información genética almacenada.
Los gestágenos pregnanos con mayor poten-
cial antiandrogénico son el acetato de ciprote-
rona, el acetato de clormadinona y de los no
etilados la drospirenona Todos ellos actúan
principalmente bloqueando los receptores an-
drogénicos en los órganos diana e inhibiendo
la actividad de la 5 α-reductasa en las glándulas
sebáceas y los folículos pilosos.
Los progestágenos antiandrogénicos pueden
actuar de varias formas, ejerciendo una inhibi-
ción competitiva de los receptores androgéni-
cos o ligándose a la enzima 5- α reductasa, e
interactuar de esta forma con la conversión de
testosterona en dihidrotestosterona (su meta-
bolito activo).
Cuando se combinan con estrógenos, los pro-
gestágenos antiandrogénicos no se oponen al
incremento de la SHBG dependiente de los es-
trógenos.
Este último efecto resulta en una mayor unión
de los andrógenos circulantes y en menores ni-
veles de testosterona libre disponibles para su
acción a nivel de los receptores. De esta mane-
ra, los progestágenos con actividad antiandro-
génica podrían tener efectos beneficiosos, por
ejemplo, el control de los andrógenos endóge-
nos y la disminución del acné o el hirsutismo.
Algunos gestágenos, como el acetato de clor-
madidona, no bloquean la síntesis de SHBG,
por lo que su acción antiandrogénica es más
completa, ya que no impiden la acción de trans-
porte de la SHBG al no estar disminuida la ac-
ción de los estrógenos sobre la síntesis de la
proteína transportadora.
Clínicamente esto se traduce en una indica-
ción terapéutica para el acné de leve a mo-
derado, para la mayoría de anticonceptivos
combinados, y para el acné grave, en el caso
de los preparados que contienen acetato de
ciproterona.
Como se observa en el gráfico la reducción de
producción de sebo es 39.3% con el uso de ci-
proterona vs. 25.1% con drospirenona, (estadís-
ticamente significativo); y las lesiones de acné
disminuyen 62.5% con drospirenona y 58.8% con
ciproterona (sin significación estadística).
En conclusión, si establecemos la potencia an-
tiandrógenica de los gestágenos, la mayor po-
tencia la tiene el acetato de ciproterona seguido lo2
del acetato de clormandinona y finalmente la Módu
drospirenona (cuya ventaja es carencia de efecto
mineralocorticoide) 27
Síndrome de ovario poliquístico
Bajo Auspicio:

www.medicamentosplm.com.pe