Actualización

Número 215
Médica Periódica www.ampmd.com Abril 2019

TÓPICOS EN ATENCIÓN PRIMARIA

Dr. José Agustín Arguedas Quesada

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL PACIENTE CON

PREDIABETES
Introducción

E
l manejo del paciente con prediabetes ha estado tradicionalmente sustentado de manera
fundamental en un programa estricto de cambios en el estilo de vida; el uso de recursos
farmacológicos ha sido escaso y restringido a algunas condiciones específicas. El
desarrollo durante los últimos años de nuevos fármacos antidiabéticos, que modulan diversos
aspectos de los procesos bioquímicos y fisiológicos relacionados con las alteraciones en el
metabolismo de los carbohidratos, ha planteado la inquietud sobre su posible utilidad desde los
estadios tempranos de la enfermedad, incluso desde la fase de prediabetes, con la expectativa
de retardar la progresión a diabetes y prevenir las posibles complicaciones vasculares
asociadas.

Definición del problema

El término “prediabetes” se ha usado en medicina desde hace unos 10 años. Aunque esa
denominación ha sido cuestionada porque puede dar la sensación de que inevitablemente
conduce a diabetes y puede entonces crear un estado de ansiedad innecesario, el concepto es
válido como una estrategia que permite facilitar la comprensión de los pacientes sobre la
necesidad de adaptar cambios en su estilo de vida.

Desde el punto de vista fisiopatológico, la prediabetes es la manifestación del fallo progresivo

de las células beta pancreáticas para cumplir con las necesidades derivadas de un estado de
resistencia a la insulina, consecuencia en gran medida del sobrepeso y la obesidad.

Los criterios para definir la prediabetes son un tanto arbitrarios, por lo que no es de extrañar
que haya algunas variaciones entre diferentes organismos en cuanto a los valores inferiores del
rango (cuadro 1). A pesar de esas diferencias, todas coinciden en que solo es necesaria la
presencia de cualquiera de esos 3 criterios para ser catalogado como prediabético. Los valores
mayores al límite superior del rango mencionado en el cuadro se consideran indicativos de
diabetes.

Como se mencionó, la importancia de detectar la presencia de prediabetes es porque conlleva

la necesidad de enfatizar algunas medidas de carácter preventivo en dos direcciones. En
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primer lugar, la prediabetes se asocia con la posibilidad de progresar a diabetes. La tasa de
progresión varía, pues mientras las cifras tradicionales han sido de hasta un 30% de progresión
sin tratamiento al cabo de 5 años, otros mencionan menos de 10% en ese mismo período; esa
discrepancia probablemente esté en relación con las divergencias en las definiciones usadas
para establecer el diagnóstico y en las características de las poblaciones evaluadas. En
segundo lugar, pero no menos importante, a partir de la prediabetes ya hay un incremento en el
riesgo de desarrollar complicaciones macro y microvasculares.

Los cambios en el estilo de vida son el componente fundamental del manejo de los pacientes
con prediabetes. Los programas intensivos de modificación de conducta enfocados en la
pérdida de peso y el ejercicio físico han sido eficaces para prevenir la progresión a la diabetes.
Lo ideal es conseguir una reducción mantenida de 7 a 10% del peso corporal y aumentar la
actividad física a un mínimo de 150 minutos por semana de ejercicio físico de moderada
intensidad. Ese tipo de intervenciones, apoyadas en un programa diseñado y vigilado de
manera individual por especialistas en esas áreas, y rigurosamente proseguido a través del
tiempo, ha permitido reducir a la mitad la progresión de la prediabetes a diabetes por 10 o más
años; los estudios con seguimiento más prolongado han incluso detectado reducciones en la
incidencia de la mortalidad por causas cardiovasculares en comparación con el grupo control.
Como es sabido, la principal limitación de esos programas tan intensivos es la dificultad que
experimentan los pacientes para mantener los cambios a largo plazo, así como el costo
económico que ello representa. En esas circunstancias surge entonces la posibilidad de
complementar las intervenciones del cambio en el estilo de vida con el uso de fármacos, como
una estrategia para mantener los logros y maximizar los objetivos.

Cuadro n 1
Criterios para definir la prediabetes

Parámetro Límite inferior Límite superior

Glicemia en ayunas 100 o 110 mg/dL 125 mg/dL

(5,6 o 6,1 mmol/L) (6,9 mmol/L)

Glicemia a las 2 horas en una curva de 140 mg/dL 199 mg/dL

tolerancia a 75 gramos de glucosa oral (7,8 mmol/L) (11,0 mmol/L)

Hemoglobina A1C 5,7% o 6,1% 6,4%

(39 o 43 mmol/mol) 47 mmol/mol)

Consideraciones generales sobre el uso de fármacos en el tratamiento de la prediabetes

Al igual que en todas las intervenciones terapéuticas, al considerar el uso de fármacos en los
pacientes con prediabetes es indispensable cuantificar y comparar la magnitud de los
beneficios y los inconvenientes que puedan derivarse. De acuerdo con las implicaciones de la
prediabetes mencionadas antes, el uso de los fármacos como medida agregada a los cambios
en el estilo de vida tendría dos objetivos fundamentales. En primer lugar, los fármacos podrían
ayudar a reducir la progresión a la diabetes mediante la pérdida de peso o un mecanismo que
reduzca la resistencia a la insulina y proteja el funcionamiento de las células beta; bajo esa idea
se evaluó desde hace varios años el uso de metformina, y más recientemente de otros agentes

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antidiabéticos y de drogas usadas con el objetivo específico de perder peso. El segundo
objetivo sería que los fármacos puedan ayudar en la reducción de otros factores concomitantes
que incrementan el riesgo de tener complicaciones vasculares y que suelen ser frecuentes en
los pacientes con prediabetes, tales como hipertensión y dislipidemia.

Como corolario de los dos anteriores, el ideal sería que la terapia farmacológica fuera eficaz
para reducir la incidencia de los eventos cardiovasculares en los pacientes con prediabetes.
Lastimosamente, la gran mayoría de los estudios que han analizado este tópico se han
centrado en la capacidad para conseguir objetivos definidos por marcadores intermedios, tales
como los niveles sanguíneos de glicemia o de lípidos, y las cifras de presión arterial. Por otra
parte, a pesar de tener un riesgo más alto en comparación con los sujetos sanos, la incidencia
absoluta de eventos cardiovasculares es baja en los pacientes con prediabetes, por lo que para
determinar diferencias significativas con el tratamiento en la incidencia de eventos duros sería
necesario incluir en el estudio un número muy grande participantes y darles un seguimiento
muy prolongado, lo que dificulta la elaboración de estudios aleatorizados.

En cuanto a los inconvenientes de la terapia farmacológica debe considerarse no solo el costo

económico sino también los potenciales efectos adversos que puedan deteriorar la calidad de
vida del paciente, sobre todo si se toma en cuenta que, por ser una condición asintomática, hay
poca tolerabilidad a los efectos adversos asociados a la terapia, y que el tratamiento debe
prolongarse por tiempo largo.

Fármacos usados para retardar la progresión de prediabetes a diabetes

Entre los fármacos que se han evaluado, metformina es el que cuenta con las mejores
evidencias. El estudio clave, Diabetes Prevention Program (DPP), se publicó hace casi 2
décadas e incluyó a varios de miles de participantes con prediabetes y un riesgo relativamente
alto de progresión a diabetes. DPP mostró que al cabo de 3 años de seguimiento la terapia
con 850 mg de metformina 2 veces al día era eficaz para reducir la incidencia de diabetes en
comparación con placebo (7,8% vs 11,0% por 100 años-persona); esas cifras significan que
habría que tratar con metformina a 32 personas portadoras de prediabetes durante 1 año para
evitar que 1 de ellas se hiciera diabética. Los beneficios con el fármaco fueron especialmente
importantes en los participantes que tenían un índice de masa corporal igual o mayor a 35, en
las mujeres con historia de diabetes gestacional y en los pacientes menores de 60 años.
Además, el grupo tratado con metformina tuvo un discreto, pero estadísticamente significativo
descenso en el peso corporal y en la circunferencia abdominal. Debe también mencionarse
que en ese estudio metformina fue inferior al programa intensivo de modificación en el estilo de
vida.

Los seguimientos a más largo plazo del estudio DPP mostraron que la menor incidencia de
diabetes con metformina se mantenía al cabo de los años, al tiempo que disminuía la diferencia
en comparación con el grupo de cambios en el estilo de vida. Además, un meta-análisis
detectó que la menor tasa de progresión también se conseguía con dosis más bajas (250 mg 2
o 3 veces al día). Finalmente, varios estudios fármaco-económicos han mostrado que la
intervención con metformina es costo-efectiva en el largo plazo.

Como es sabido, las molestias gastrointestinales son el efecto adverso más frecuente con
metformina. Aunque no suelen ser un problema serio, sí afectan la adherencia al tratamiento y,
por lo tanto, pueden comprometer los posibles beneficios. La tolerabilidad mejora si se inicia

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con dosis bajas que se van incrementando de forma paulatina o con el uso de un preparado de
liberación prolongada.

Aunque no es una indicación aprobada, las guías de manejo clínico desde hace más de 10
años sugieren el uso de metformina como terapia agregada a los cambios en el estilo de vida
en los pacientes con prediabetes, especialmente en aquellos de más alto riesgo, como son los
que tienen valores de glicemia y de hemoglobina glicosilada cercanos a los limites superiores
del rango establecido, los que tienen un índice de masa corporal muy alto y las mujeres con el
antecedente de diabetes mellitus gestacional. A pesar de esas recomendaciones en las guías,
varios estudios observacionales han mostrado que en el mundo real sólo un porcentaje bajo de
los pacientes con prediabetes usan metformina.

Por su parte, en STOP-NIDDM el uso de acarbosa 100 mg 3 veces al día también se asoció
con una menor conversión de prediabetes a diabetes en comparación con placebo después de
3 años de tratamiento. El cambio relativo fue similar al observado con metformina y puede
asociarse con una reducción en la incidencia de eventos cardiovasculares y de hipertensión
arterial. El principal problema son los efectos adversos gastrointestinales, que ocasionaron que
muchos pacientes abandonaran el estudio.

Más recientemente, varios estudios han mostrado que las tiazolidinedionas y los agonistas de
GLP-1 pueden disminuir la progresión de prediabetes a diabetes. Sin embargo, aparte del
elevado costo económico, los efectos adversos conocidos de esos fármacos y la falta de
evidencias de seguridad a largo plazo son limitaciones de importancia clínica en este contexto.
Entre los agentes farmacológicos usados con el objetivo primario de perder peso, orlistat y la
combinación de fentermina y topiramato han mostrado eficacia para reducir la progresión a
diabetes. Ninguno de los fármacos anteriormente citados ha sido aprobado para usarse en el
tratamiento de los pacientes con prediabetes.

El uso de fármacos para tratar la hipertensión arterial y la dislipidemia en presencia de

prediabetes

No existe ningún estudio que muestre beneficios especiales con el tratamiento de la

hipertensión arterial en presencia de prediabetes. Por lo tanto, las recomendaciones en cuanto
a inicio del tratamiento farmacológico y cifras meta son las mismas que para la población
general.

La única consideración específica en el manejo de la hipertensión arterial en presencia de

prediabetes se refiere al tipo de fármacos antihipertensivos, pues los que modulan el sistema
renina-angiotensina y los bloqueadores de los canales de calcio tienen la ventaja de ser
neutros en el balance glicémico; a pesar de las expectativas que se tuvieron en algún
momento, los inhibidores de la ECA no son eficaces para prevenir la progresión a diabetes.
Por el contrario, tanto las tiazidas como los bloqueadores beta-adrenérgicos se han relacionado
con un mayor riesgo de desarrollar diabetes; entre los beta-bloqueadores, aquellos que tienen
propiedades vasodilatadoras, como carvedilol y nebivolol, producen menos acciones
contraproducentes en el perfil glicémico que los beta-bloqueadores convencionales y serían
preferibles.

Por su parte, no se ha demostrado que el uso de fármacos hipolipemiantes requiera de alguna

consideración en particular, por lo que se aplican las mismas recomendaciones generales del
tratamiento de las dislipidemias en el resto de la población.

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 Conclusión

Aparte de la discusión sobre la conveniencia del término “prediabetes”, el hecho es que refiere
a un grupo de personas en riesgo de desarrollar diabetes mellitus. El componente fundamental
del manejo de esa condición sigue siendo la modificación del estilo de vida, con énfasis en la
reducción del peso corporal y el aumento en la actividad física.

A pesar de que en ese contexto el uso de fármacos parezca razonable basado en sus
mecanismos de acción y en los hallazgos de algunos estudios clínicos, la realidad es que
ninguno de ellos ha sido oficialmente aprobado para prevenir la progresión a diabetes. La
recomendación de algunas organizaciones ha sido limitar el uso de fármacos sólo como terapia
complementaria a los cambios en el estilo de vida cuando el paciente tenga alguna condición
de riesgo especialmente alta, como los niveles de glicemia cercanos al límite para establecer el
diagnóstico de diabetes. Basado en las consideraciones y en las evidencias mencionadas
antes, si se decidiera usar un fármaco la escogencia más apropiadas parece ser metformina. El
uso de otros fármacos no está justificado mientras no se demuestre que su administración
desde etapas muy tempranas cambia el curso de la enfermedad y no se limita simplemente a
mejorar el nivel de glicemia. En ese sentido hay muchos fármacos, tanto conocidos como
drogas nuevas, que están siendo evaluados.

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Palabras claves

endocrinología diabetes prediabetes intolerancia a la glucosa metformina acarbosa orlistat

pioglitazona liraglutida

Autoevaluación

1) El siguiente fármaco está aprobado para el tratamiento de la prediabetes:

a) Pioglitazona
b) Metformina
c) Glibenclamida
d) Empagliflozina
e) Ninguna es correcta

2) Uno de los subgrupos de paciente en los que se consigue mayor reducción en la

progresión de prediabetes a diabetes con el uso de metformina es:

a) Los adultos mayores de 65 años

b) Las mujeres con antecedente de diabetes gestacional
c) Los que tienen un índice de masa corporal apenas levemente aumentado
d) Los que tienen niveles de glicemia en ayunas ligeramente superiores a 100 mg/Dl
e) Ninguna es correcta

3) En los pacientes con prediabetes se recomienda que el uso de estatinas:

a) Siga los mismos lineamientos que en la población general

b) Se haga de manera rutinaria siempre que el nivel de colesterol LDL sea mayor de 100
mg/dL
c) Se inicie desde que se establece el diagnóstico, independientemente del nivel de
colesterol LDL
d) Sólo en los casos de prevención secundaria
e) Ninguna es correcta

4) En el tratamiento de la hipertensión arterial en los pacientes con prediabetes:

a) Se recomienda el uso de fármacos siempre que la presión arterial sea mayor de 120/80
mm Hg
b) Las tiazidas son los fármacos más recomendados
c) Carvedilol tienen menos riesgo de causar la progresión a diabetes en comparación con
los beta-bloqueadores tradicionales
d) Se ha demostrado que el uso de inhibidores de la ECA retarda la progresión a diabetes
e) Ninguna es correcta

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5) En el estudio DPP se observó que el uso de metformina:

a) Era eficaz para retardar la progresión a diabetes incluso con dosis bajas (250 mg al día)
b) Era superior al programa intensivo de cambios en el estilo de vida en cuanto a la
reducción de la progresión a diabetes
c) No aportaba ningún beneficio en comparación con el placebo
d) Se asoció con un marcado descenso en la incidencia de eventos macrovasculares
e) Ninguna es correcta

Respuestas correctas

1) e
2) b
3) a
4) c
5) e

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