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UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE
Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia no se hace responsable de la información contenida en el mismo.
MADRID
1
ÍNDICE
RESUMEN…………………………………………………………………3
Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia no se hace responsable de la información contenida en el mismo.
ABSTRACT………………………………………………………………..3
INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES………………………………...4
OBJETIVOS………………………………………………………………..7
MATERIAL Y MÉTODOS………………………………………………..7
RESULTADOS Y DISCUSIÓN…………………………………………...7
SISTEMA ENDOCANNABINOIDE……………………………….7
CANNABINOIDES TERAPÉUTICOS…………………………….9
Mecanismo de acción………………………………………..10
CONCLUSIONES………………………………………………………..19
BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………….19
2
RESUMEN
La epilepsia refractaria, manifestada de forma habitual en el síndrome de Dravet y el
síndrome de Lennox-Gastaut, aparece como consecuencia del fracaso en el control de las
convulsiones a pesar de la utilización de fármacos antiepilépticos. Este hecho ha promovido
la búsqueda de nuevas alternativas para atenuar la frecuencia de crisis epilépticas, entre ellas
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el tratamiento con cannabis. La planta del Cannabis contiene, entre otros fitocannabinoides,
tetrahidrocannabidiol (Δ9-THC) y cannabidiol (CBD).
El CBD además de ser una molécula no psicoactiva por no activar el receptor CB1 y presentar
efectos beneficiosos en la ansiedad, esquizofrenia y depresión, disminuye la frecuencia de
crisis epilépticas en estos pacientes. Posiblemente el sistema endocannabinoide participe en
el mecanismo de acción anticonvulsivo de esta sustancia prometedora.
Se han analizado estudios que han permitido dilucidar el “efecto séquito” de los extractos con
proporción CBD:THC variable, si bien el THC no presenta propiedades anticonvulsivas. A
pesar de las interacciones con clobazam y valproato, el CBD mejora los efectos adversos
asociados a los antiepilépticos convencionales y presenta un perfil de seguridad favorable,
siendo los efectos adversos más frecuentes: somnolencia, disminución del apetito y diarrea.
ABSTRACT
Treatment-resistant epilepsy, typically developed in children with Dravet syndrome and
Lennox-Gastaut syndrome, appears as a result of a failure in seizure control despite the use
of antiepileptic drugs (AED). This, has encouraged the research of new alternatives in order
to reduce the seizure frequency, including cannabis-based therapies. The Cannabis plant
contains, among others phytocannabinoids, tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) and cannabidiol
(CBD).
Apart from being a nonphychoactive substance since it does not activate the CB1 receptor,
CBD has beneficial pharmacological effects on anxiety, schizophrenia and depression and it
has been proven that CBD decrease seizure burden in patients who are treated with it. The
endocannabinoid system is probably involved in the mechanism of action of this promising
molecule.
Different analysed trials have allowed to elucidate the “entourage effect” provided by CBD-
enriched cannabis which contains varying ratios of THC, even though THC has not
demonstrated anticonvulsant properties. In spite of the pharmacokinetic interactions between
CBD and clobazam or valproate, this cannabinoid improves the side effects of AEDs showing
a favourable safety profile and its most common side effects are somnolence, decreased
appetite and diarrhoea.
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INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
La planta del Cannabis (Cannabis sativa y Cannabis indica) especie herbácea, dioica y
anual, contiene más de 100 cannabinoides que pueden producir efectos en el organismo
a través de distintos mecanismos. Los efectos biológicos atribuidos al cannabis se deben,
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transgénicos afectan al desarrollo de interneuronas dando lugar a la aparición de
convulsiones [21].
5
En la actualidad existen fármacos autorizados y comercializados que contienen
cannabinoides como principio activo (ver Tabla 1).
y vía de adm.
Sativex® Se autorizó en España el 16 Dronabinol, Solución para Tratamiento en adultos de la
de julio de 2010 por la análogo sintético pulverización espasticidad moderada o
Agencia Española del del isómero (-)- bucal que se grave debida a la esclerosis
Medicamento. También trans-delta9-THC, y administra por múltiple y que no respondan
está autorizado por la EMA cannabidiol. Cada vía mucosa- de forma adecuada a otros
(European Medicines pulverización (100 oral. medicamentos antiespásticos.
Agency). µL) contiene 2,7 Especial precaución en
mg de THC y 2,5 pacientes con antecedentes de
mg de CBD. epilepsia o crisis recurrentes
hasta que no se disponga de
más información [22].
Marinol® Fue autorizado en EEUU en Dronabinol. Se presenta en Tratamiento de la anorexia
1985. Actualmente cápsulas de 2,5 asociada a pérdida de peso en
comercializado en Canadá, mg, 5 mg y 10 pacientes adultos con SIDA,
Sudáfrica, Australia, Nueva mg. y para las náuseas y vómitos
Zelanda y EEUU. Se administra debidas a la quimioterapia en
por vía oral. pacientes adultos que no
responden adecuadamente a
antieméticos convencionales
[23].
Cesamet ® La nabilona se aprobó en Nabinola, análogo Se administra Tratamiento de náuseas y
1985 en EEUU como sintético que por vía oral en vómitos en pacientes adultos
antiemético siendo retirada interacciona con los forma de en tratamientos oncológicos y
del mercado a finales de la mismos receptores cápsulas. que no respondan a otros
misma década. En 2006 la que el THC pero su antieméticos [24, 25].
FDA autorizó de nuevo la estructura
molécula y fue sacada al molecular ha
mercado con el nombre de sufrido
Cesamet®. Más tarde se modificaciones.
empezó a comercializar en Contiene una
Canadá, Australia, Reino mezcla de
Unido e Irlanda. racémicos de la
nabilona.
Epidiolex® Se espera que la FDA lo CBD purificado. Formulación Tratamiento coadyuvante
apruebe a mitad de este año farmacéutica para las crisis epilépticas
2018. líquida. asociadas al síndrome de
La entrada de este fármaco Administración Lennox-Gastaut y síndrome
supondría la entrada del por vía oral. de Dravet [26].
primer fármaco
cannabinoide en el mercado
para tratar crisis
convulsivas asociadas a
epilepsias raras iniciadas en
la infancia y la apertura de
una nueva etapa
terapéutica.
Tabla 1. Fármacos autorizados en el mercado que contienen como principio activo cannabinoides.
6
OBJETIVOS
El objetivo general de este trabajo es llevar a cabo una revisión bibliográfica sobre
aspectos como la eficacia, seguridad y tolerabilidad del género Cannabis, ya sea extracto
natural o compuesto sintético, en el tratamiento de la epilepsia refractaria.
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MATERIAL Y MÉTODOS
Este trabajo ha consistido en llevar a cabo una búsqueda exhaustiva en artículos de ámbito
científico publicados en los últimos años en revistas de prestigio internacional,
metaanálisis, revisiones etc. Para ello se han utilizado buscadores científicos tales como:
PubMed, Cochrane, Scielo, Google Scholar. Como palabras clave se han utilizado:
cannabinoides, cannabidiol, epilepsia, refractaria, cannabinoids, refractory epilepsy,
intractable epilepsy, treatment-resistant epilepsy. En primer lugar se llevó a cabo un
cribado de artículos a través de los abstract. Como criterio prioritario se escogieron los
últimos 5 años, para tratar de describir lo último publicado.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
SISTEMA ENDOCANNABINOIDE
El sistema endocannabinoide está implicado en el papel regulador de la duración y
frecuencia de las crisis epilépticas de los cannabinoides debido a su función en la
modulación de la excitabilidad neuronal. En los años 80 se demostró que el THC se unía
a dos receptores acoplados a la proteína G de membrana, lo que posteriormente se
denominó receptor cannabinoide de tipo I (CB1) y de tipo II (CB2).
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Se ha demostrado que en una neurona
“control” (modelo de paciente sin epilepsia)
el antagonismo del receptor CB1
presináptico no produce hiperexcitabilidad
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Por otra parte, la activación del receptor CB1 presináptico produce la detención de la
actividad epileptiforme y se observan claras evidencias de los efectos anticonvulsivos del
agonista (ver Figura 2C) [7]. Esto sugiere que los componentes del sistema
endocannabinoide están estrechamente relacionados con el potencial mecanismo de
acción de los cannabinoides en la prevención del desarrollo de las crisis epilépticas y
status epilepticus en personas que sufren esta enfermedad.
Figura 2. Actividad eléctrica cerebral recogida en
distintos casos en los que se ha administrado el sustrato
AM251 al 1 µM, antagonista del receptor CB1. (A) En
neuronas control, no se observa hiperexcitabilidad
neuronal al administrar AM251. (B) En neuronas
epilépticas aparece actividad epileptiforme: continuas
descargas epilépticas tras el antagonismo, pero al retirar
el antagonista se recupera la actividad epiléptica
fenotípica. (C) Al añadir un agonista del receptor CB1
(WIN 5 µM) se desplaza el antagonista y eliminan tanto
las continuas descargas convulsivas como las
convulsiones espontáneas típicas de una persona
epiléptica. (Cannabinoid CB1 receptor antagonists cause
status epilepticus-like activity in the hippocampal
neuronal culture model of acquired epilepsy).
8
Uno de los posibles mecanismos de acción del CBD a pesar de su baja afinidad por los
receptores CB1 y CB2, consiste en interferir en la actividad de la enzima ácido graso
amida hidrolasa, responsable de la degradación de la anandamida (ligando endógeno),
potenciando así la neurotransmisión de los endocannabinoides [11,17].
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CANNABINOIDES TERAPÉUTICOS
Los fitocannabinoides y terpenoides son mayormente secretados en flores hembras sin
fertilizar antes de la senescencia. Gran parte de ellos son producidos en cantidades ínfimas
lo que dificulta la investigación de los mismos. Sin embargo, otros cannabinoides de fácil
obtención presentan claras evidencias sobre la acción terapéutica ejercida a través de
receptores acoplados a proteínas G de membrana plasmática [14,19]. En la Tabla 2 se
resumen los efectos terapéuticos de los principales cannabinoides de la planta y cómo
interaccionan con los receptores cannabinoides.
9
Todo ello hacen del CBD un compuesto de gran interés en el ámbito terapéutico y las
futuras investigaciones. El hecho de no unirse a los receptores CB1 cerebrales
responsables de la psicoactividad y por tanto, carecer de propiedades psicoactivas que
generan trastornos cognitivos a largo plazo, garantizan una mayor seguridad en la
administración en niños y adolescentes.
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Mecanismo de acción
Desde la caracterización de la estructura de la molécula del THC en 1964 y durante los
siguientes 30 años, la mayoría de estudios químicos y farmacológicos se han centrado en
investigar este compuesto lipofílico debido a su actividad psicotrópica. Sin embargo, el
CBD fue aislado en 1940 dilucidando su estructura en 1963, y fue posteriormente cuando
se determinó que, al contrario que el THC, esta molécula no activa los receptores CB1 y
CB2, lo que podría explicar la falta de actividad psicotrópica.
10
cannabinoide sintético bloqueó este receptor en un modelo animal uniéndose en un lugar
distinto al de los antagonistas no competitivos de los receptores NMDA. El cannabinoide
sintético demostró efectividad en la reducción de convulsiones dependientes del receptor
NMDA en ratones [2,4].
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Figura 3. (B) El calcio en la célula postsináptica estimula la síntesis de 2-araquidonilglicerol (endocannabinoide) que
se une al receptor CB1 en la célula presináptica activándolo, lo que conduce al cierre de los canales de calcio de la
misma célula y con ello impide la liberación del glutamato de sus vesículas. McPartland, J. (2008). (The
Endocannabinoid System: An Osteopathic Perspective).
11
Se ha observado que el CBD puede potenciar algunos de los efectos beneficiosos del THC
si se administran conjuntamente, debido a que es capaz de reducir su psicoactividad y
aumentar su tolerabilidad. Posiblemente se produce como consecuencia del aumento de
la actividad de los receptores A1 de la adenosina a través de la inhibición del
transportador de nucleósidos (equilibrative nucleoside transporter) que produce el CBD.
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Por todo ello, se ha llegado a la conclusión de que el CBD es capaz de contrarrestar las
consecuencias funcionales de la activación del receptor CB1 en el cerebro y por lo tanto,
las preparaciones de cannabis con una proporción elevada de CBD:THC presentan menos
probabilidades de originar manifestaciones psicóticas que las que contengan únicamente
THC [17].
El uso del compuesto sintético está más ampliamente aceptado por pediatras debido a la
desconfianza existente en el uso del cannabis como una herramienta terapéutica, a pesar
de que cada vez esté más expandido. La preparación de CBD puro consiste en un polvo
cristalino (con una pureza en CBD superior a 98%) fabricado por empresas extractoras
de principios activos de plantas medicinales que sirven como materias primas para la
industria farmacéutica. A continuación, el polvo de CBD se disuelve en una solución
oleosa (aceite de sésamo) de tal manera que se conozca la dosis exacta del compuesto [1].
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El compuesto natural es un extracto de la planta del cannabis (“cannabidiol-enriched
cannabis”) cuya proporción de los distintos compuestos ha sido modificada con el
objetivo de que la sustancia en mayor concentración sea el CBD. No obstante, el extracto
contendrá concentraciones variables de THC, otros cannabinoides y posibles
contaminantes. Una de las limitaciones de los extractos naturales del cannabis son los
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efectos adversos manifestados a largo plazo asociados a las propiedades psicoactivas del
THC. Sin embargo, un metanálisis mostró que no había graves efectos adversos al utilizar
Sativex®, autorizado por la EMA y que contiene CBD y THC en proporción 1:1 [10].
El uso del CBD puro es considerado más seguro ya que hay más información acerca de
las interacciones con otros medicamentos y sustancias y sus vías de metabolización que
los preparados con diferentes combinaciones de CBD, THC y otros fitocannabinoides [1].
En la Tabla 3 se comparan dos estudios realizados con una población similar cuyos
objetivos eran evaluar la eficacia del tratamiento coadyuvante con CBD para tratar la
epilepsia refractaria infantil.
13
La combinación de CBD y THC en una preparación permite, no solo el control de las
convulsiones, si no también la disminución de la dosis de CBD, evitando así la aparición
de efectos secundarios ocasionados por las dosis terapéuticas de este compuesto [1,28].
La mayoría de los pacientes de estudios en los que me he basado para realizar esta revisión
toman de 1 a 4 antiepilépticos convencionales siendo lo más frecuentes ácido valproico,
clobazam, lamotrigina y vigabatrina (Figura 4).
Clobazam
Es un antiepiléptico de acción larga derivado del 1,5-benzodiazepina que aumenta la
acción inhibitoria del ligando GABA al unirse a sus receptores. Tanto el clobazam como
su metabolito activo, N-desmetilclobazam (N-CLB) presentan propiedades
anticonvulsivas y efectos tóxicos a elevadas dosis, y se metabolizan a través del sistema
del citocromo P450 en el hígado, concretamente a través de las isoformas CYP3A4 y
CYP2C19. Ambos compuestos tienen una vida media prolongada. Los efectos adversos
más frecuentes asociados al tratamiento con clobazam son: mareos y vértigos, sedación,
somnolencia, ataxia, aumento en la salivación y en algunos niños desinhibición [30].
El CBD inhibe las isoformas mencionadas del citocromo P450 lo que origina
interacciones farmacocinéticas cuando se administran ambas moléculas
simultáneamente.
14
El aumento de la concentración plasmática de N-CLB como consecuencia de la
inhibición de la enzima responsable de su metabolismo explicaría el incremento en la
somnolencia y fatiga en pacientes tratados con clobazam y CBD. Distintos estudios
coinciden en una mayor incidencia de estos efectos adversos en pacientes tratados con
clobazam y CBD [10] (Figura 5 y 6). Tras la suspensión o disminución en la
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Algunos estudios señalan que la adición del tratamiento coadyuvante con CBD presenta
efectos beneficiosos en el paciente, ya que es
capaz de contrarrestar los efectos adversos de los
antiepilépticos. En muchos pacientes se observa
una mejoría en el sueño, apetito, conducta y
desarrollo de las funciones cognitivas. Además,
los padres de los pacientes consideran
fundamental la presencia de un compuesto que
mejore los efectos secundarios ocasionados por el
Figura 7. Uso del estiripentol en pacientes
tratados con CBD (CLB = Clobazam; N-CLB =
tratamiento principal con clobazam y capaz de
N-desmetilclobazam). Randomized, dose-ranging
safety trial of cannabidiol in Dravet síndrome.
aumentar la calidad de vida del paciente, como es
el caso del CBD, independientemente de su
efecto en la reducción de la frecuencia de convulsiones [1].
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Ácido valproico
El valproato es un antiepiléptico de amplio espectro. Se ha observado una incidencia
superior en la elevación de transaminasas en pacientes en tratamiento con valproato que
en los que no toman este fármaco: de 20 pacientes que toman CBD y con elevación de
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transaminasas, 16 de ellos tomaban también valproato. Dado este hecho, una medida de
prevención en pacientes con ambos tratamientos es monotorizar las transaminasas [5].
En un estudio abierto se observó que los pacientes con efectos adversos hepáticos o
anomalías en el sistema plaquetario estaban tratados con valproato simultáneamente al
CBD [10]. Un ensayo doble-ciego señala que los niveles alterados de transaminasas
disminuyeron tras interrumpir el tratamiento con CBD o disminuir la dosis de valproato
[32]. Las alteraciones en la función hepática son más habituales en pacientes tratados
simultáneamente con valproato y CBD, sugiriendo la existencia de interacciones
farmacocinéticas.
Además, el 58% de los pacientes del grupo CBD informó de una mejora en su estado
general comparado con el 34% de los pacientes placebo. A diferencia del tratamiento con
antiepilépticos convencionales, el CBD presenta efectos secundarios beneficiosos en el
pacientes como: mejora en el comportamiento, comunicación, calidad de sueño y
reducción en la espasticidad [2].
16
Estos datos muestran que el tratamiento coadyuvante con CBD presenta efectos de amplio
espectro en cuanto a la reducción de convulsiones y mejora las situación general del
paciente compensando los efectos secundarios ocasionados por otros tratamientos [5].
Es importante señalar que no se ha determinado una dosis terapéutica de CBD, por lo que
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cada estudio analiza la eficacia del CBD a una dosis concreta. Generalmente, la dosis de
CBD es bien tolerada si se encuentra en el rango entre 5-20 mg/kg/día, con la posibilidad
de un aumento hasta 25 mg/kg/día. Sin embargo, la FDA ha aprobado recientemente una
dosis diaria de 50 mg/kg/día de CBD al 99% [2].
El metabolito activo del clobazam ejerce un papel en el control de las convulsiones lo que
apunta que el sinergismo del CBD y clobazam sea una posible causa de la
sobreestimación de la eficacia del cannabinoide [10]. Por otro lado, no se encontraron
diferencias significativas entre la respuesta al tratamiento en pacientes que utilizan
clobazam y aquellos sin el tratamiento con antiepilépticos convencionales [2].
17
Los efectos adversos son dosis-dependientes ya que aparecen en mayor medida en
pacientes con dosis de CBD superiores a 15 mg/kg/día. En la gráfica de la Figura 8 se
muestran los efectos adversos más habituales en pacientes de un estudio doble-ciego.
Síntomas como sedación, enuresis nocturna, alteraciones en la marcha y dolor de
estómago fueron resueltos tras la disminución de la dosis de CBD [5,10,31].
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Figura 8. Efectos adversos más frecuentes en estudio doble-ciego y su distribución en el grupo control y grupo CBD.
Además, existe un mayor número de pacientes tratados con CBD que presentan efectos
adversos de severidad grave en comparación al grupo control: el más frecuente fue el
incremento plasmático de enzimas hepática (transaminasas) lo que condujo a la
suspensión del mismo [5]. Otros de estos efectos adversos graves son hiperamonemia,
fallo hepático o pirexia que remitieron tras la suspensión del tratamiento con CBD [32].
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CONCLUSIONES
Los datos clínicos y experimentales de las diferentes fuentes permiten concluir que el
cannabinoide CBD presenta efectos terapéuticos en la epilepsia refractaria debido a su
capacidad en la disminución de convulsiones.
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