Alterações neurofisiológicas nas doenças psicossomáticas

Alcoolismo

O uso excessivo de álcool pode causar anormalidades estruturais e funcionais do cérebro, causando implicações
significativas na saúde, no âmbito social e na economia. Mesmo para quem bebe socialmente e que não apresenta
problemas neurológicos ou hepáticos específicos, pode apresentar sinais de dano cerebral e disfunção cognitiva.
As alterações são mais graves em pacientes com deficiência adicional de vitamina B1 (tiamina) (síndrome de
Wernicke-Korsakoff). Estudos quantitativos e melhorias na neuroimagem contribuíram significativamente para a
documentação dessas alterações. Contudo os mecanismos subjacentes ao dano não são compreendidos. O
reconhecimento de mudanças potencialmente reversíveis e abordagens médicas preventivas são importantes em
se tratando de questões que afetam diretamente a saúdem pública.

Alterações da substância branca

O corpo caloso é a principal comissura da substância branca que liga os hemisférios cerebrais e permite a troca
inter-hemisférica de informações sensoriais, motoras e cognitivas. Estudos patológicos (Harper e Kril, 1988 ;
Tarnowska-Dziduszko et al ., 1995 ) e estudos de imagem (Pfefferbaum et al ., 1996 ; Estruch et al ., 1997)
demonstraram que o volume do corpo caloso é reduzido significativamente em alcoólatras, especialmente
naqueles com deficiências nutricionais (Lee et al ., 2005 ). Estudos de DTI (imagem por tensor de difusão)
sugerem que há perturbação da integridade microestrutural do corpo caloso (Schulte et al ., 2005 ; Pfefferbaum et
al ., 2006a ). Parece haver uma correlação entre essas mudanças estruturais e o desempenho cognitivo (Chanraud
et al ., 2007 ). O volume de substância branca do cerebelo também é reduzido em alcoólatras (Phillips et al ., 1987
; Sullivan et al.., 1998 ). Isso parece particularmente relevante, dado o interesse e a importância potencial do
cerebelo na função executiva (Schmahmann e Sherman, 1998 ). Sullivan e colegas mostraram que os laços
cerebelo-cerebrais são alvo do alcoolismo (Sullivan, 2003 ). Microscopicamente, não há lesões óbvias na
substância branca nos hemisférios cerebrais sem complicações e os estudos do perfil lipídico revelaram apenas
pequenas alterações (Harper et al ., 1991 ; Olsson et al ., 1996) A natureza sutil das alterações da substância
branca relacionadas ao álcool nos hemisférios cerebrais é confirmada pela relativa normalidade de outras análises
físicas e químicas da substância branca (Harper, 1998 ). Foi sugerido que a perda reversível de substância branca
poderia ser causada por alterações na hidratação, mas estudos neuroquímicos (Trabert et al ., 1995 ) e de imagem
(Mann et al ., 1992 ) refutam essa hipótese. Wiggins e colegas relataram uma aceleração da perda normal de
mielina relacionada à idade em humanos com alto consumo de álcool, mas a análise da composição da mielina
não mostrou alterações (Wiggins et al ., 1988 ).

Embora a natureza da perda de substância branca relacionada ao álcool ainda não tenha sido elucidada, é provável
que a ruptura envolva alterações na mielinização e na integridade axonal (Harper e Matsumoto, 2005 ;
Pfefferbaum e Sullivan, 2005 ). Estudos ultra estruturais de material post-mortem humano não são possíveis
devido à rápida degradação das membranas de mielina após a morte. No entanto, eles podem ser observados em
modelos animais. Phillips e seus colegas mostraram que o álcool causa uma redução permanente na espessura
relativa das bainhas de mielina no nervo óptico do rato em desenvolvimento (Phillips et al ., 1991) Isso certamente
teria o potencial de causar disfunção neurológica significativa. Alterações nos axônios e na mielina foram
observadas em um experimento recente em animais desenvolvido para diferenciar os efeitos separados e
combinados da deficiência de tiamina e do consumo voluntário de álcool. O corpo caloso no grupo álcool /
piritiamina de ratos foi significativamente mais fino, apresentou maior densidade de fibras, maior porcentagem
de fibras pequenas e afinamento de mielina do que nos grupos álcool / tiamina e água / tiamina. Várias medidas
mostraram um efeito graduado, onde o grupo álcool / piritiamina apresentou maior patologia do que o grupo água
/ piritiamina, que apresentou maior patologia do que os dois grupos repletos de tiamina. Isso sugere um efeito
composto de exposição crônica ao álcool e depleção de tiamina em danos cerebrais humanos relacionados ao
álcool (Heet al ., 2007 ).

Assim, a patologia alcoólica do cérebro pode ter dois componentes: um refletindo mudança permanente e outro
uma mudança transitória. Quanto aos efeitos permanentes, a perda neuronal relacionada ao álcool foi documentada
em regiões específicas do córtex cerebral (córtex de associação frontal superior), hipotálamo e cerebelo (Harper,
1998 ). Essa perda resultará em degeneração axonal (walleriana) e uma redução permanente no volume de
substância branca. Alterações estruturais da mielina, no entanto, poderiam explicar o encolhimento reversível da
substância branca que foi documentado com estudos seriados de RM após períodos de abstinência do álcool (Shear
et al ., 1994 ; Pfefferbaum et al .,1995 ; Gazdzinski et al ., 2005 ). Bartsch e colegas, usando uma combinação de
espectroscopia de RM e RM, mostraram que o ganho volumétrico do cérebro estava relacionado à recuperação
metabólica e neuropsicológica (Bartsch et al ., 2007 ). Houve um aumento significativo dos níveis de colina
cerebelar e N- acetilaspartato frontomesial , sugerindo que o cérebro humano e particularmente sua substância
branca possuem capacidade de regeneração. Suas descobertas enfatizam as capacidades morfológicas metabólicas
e regionalmente distintas para recuperação parcial do cérebro devido a insultos tóxicos do alcoolismo crônico
(Bartsch et al ., 2007) As sequelas funcionais do alcoolismo que melhoram ou revertem com a abstinência incluem
comprometimento da memória de trabalho, estabilidade postural e capacidade visuoespacial (Sullivan et al .,
2000b ; Rosenbloom et al ., 2004 ). Outra região do cérebro que merece mais investigação sobre déficits cognitivos
específicos é a amígdala. Fein e Landman observaram atrofia na amígdala em alcoólatras abstinentes a longo
prazo e sugeriram que poderia ser o correlato anatômico para a tomada de decisão prejudicada (Fein et al ., 2006
).

Lewohl e seus colegas usaram a tecnologia de micro array de DNA e mostraram que a expressão de três genes
que codificam proteínas de mielina estava diminuída no córtex frontal superior de indivíduos alcoólicos humanos
(Lewohl et al ., 2005 ). Além disso, houve alterações em vários genes do ciclo celular e neuronais. A diferença na
expressão gênica foi mais pronunciada para PLP, uma das principais proteínas de mielina no SNC. O PLP e o
MBP são necessários para a estrutura altamente ordenada e compacta da mielina e estão especificamente
envolvidos na estabilização e compactação da bainha de mielina (Weimbs e Stoffel, 1992 ; Boison e Stoffel,1994
). É provável que quaisquer alterações alterem a estrutura e a função da bainha de mielina e, finalmente, a
condução de potenciais de ação. Esses dados demonstram claramente o poder do uso de análises de alto
rendimento para fornecer pistas sobre a fisiopatologia desses distúrbios complexos. Mais recentemente, foi
estabelecido um mapa proteômico 2D PAGE completo das proteínas de mielina no SNC de camundongos (Taylor
et al ., 2004 ) e a aplicação de uma metodologia semelhante para estudar as doenças neuropsiquiátricas usando
amostras de cérebro humano agora é possível (Swatton et al ., 2004 ; Matsumoto et al ., 2007 ; Matsumoto e
Matsumoto, 2008 ).
Alterações neuronais nos distúrbios relacionados ao álcool

A perda neuronal foi documentada em regiões específicas do córtex cerebral (córtex de associação frontal
superior), hipotálamo e cerebelo em alcoólatras (Harper et al ., 1987 ; Harding et al ., 1996 ; Baker et al ., 1999
). A análise dos tipos de neurônios perdidos no córtex frontal revelou que eles eram os maiores com uma área
somática> 90 μm (Harper e Kril, 1989 ). Essa população de neurônios também é mais vulnerável à doença de
Alzheimer (Terry et al ., 1981 ) e ao envelhecimento normal (Terry e Hansen, 1987) Parece não haver qualquer
ligação entre dano cerebral relacionado ao álcool e a doença de Alzheimer (Morikawa et al ., 1999 ), embora
exista algum trabalho que sugira uma relação entre álcool e envelhecimento (Harper et al ., 1998a ). Não foram
encontradas alterações nos gânglios da base, no núcleo basal ou no núcleo da rafe. No entanto, muitas dessas
últimas regiões são danificadas em alcoólatras com o WKS (Harper, 1998 ). O encolhimento dendrítico neuronal
foi documentado em alcoólatras (Harper e Corbett, 1990 ). Um ponto importante a ser observado é que esse
encolhimento dendrítico demonstrou ser reversível em um modelo experimental após um período prolongado de
abstinência (McMullen et al.., 1984 ). Esse achado tem implicações funcionais óbvias em relação à
reversibilidade documentada de déficits cognitivos em alcoolistas abstinentes (Sullivan et al ., 2000b ). Existem
evidências moleculares indiretas de que as proteínas citoesqueléticas são afetadas pelo álcool. Usando material
do banco do cérebro humano, Fan e Depaz e colegas identificaram e clonaram um novo gene humano (hNP22)
que é encontrado apenas no cérebro e é específico para os neurônios (Depaz et al ., 2003 ). Há uma expressão
aumentada de hNP22 no córtex frontal superior e no hipocampo de indivíduos alcoólicos (Fan et al ., 2001 ;
Depaz et al ., 2003) É uma proteína de ligação à actina e existe alguma homologia com a calponina e a proteína
humana SM22, que podem se ligar a elementos do citoesqueleto. O aumento da expressão de hNP22 no córtex
frontal e no hipocampo pode refletir uma alteração adaptativa à exposição crônica ao álcool que pode levar a
alterações da plasticidade neuronal.

Cerebelo

Atrofia do cerebelo é comumente associada ao alcoolismo. Torvik e colegas relataram que 26,8% dos alcoólatras
com WKS tinham atrofia cerebelar (Torvik e Torp, 1986 ). A neuroimagem in vivo (Sullivan et al ., 2000a ) e o
exame do cerebelo na autópsia revelam um encolhimento do vermis cerebelar superior anterior. Estudos
patológicos quantitativos mostraram que há uma perda de células de Purkinje no vermis (reduzida em média em
43%) que se correlaciona com ataxia / instabilidade clínica (Baker et al ., 1999) Eles também observaram uma
correlação entre a perda de células de Purkinje nos lobos laterais do cerebelo e os "sinais mentais". Isso é
particularmente interessante, dada a recente especulação de que o cerebelo é importante na organização das
funções cerebrais superiores (Schmahmann e Sherman, 1998 ; Sullivan, 2003 ). Baker e colegas (Baker et al .,
1999) mostraram que não há correlação consistente entre o número de neurônios ou o volume estrutural de
qualquer região cerebelar em alcoolistas crônicos não complicados. Isso sugere que o consumo crônico de álcool
por si só não danifica necessariamente o cerebelo humano. No entanto, mudanças significativas foram observadas
em alcoólatras com o WKS, sugerindo que o dano no cerebelo é causado pela deficiência de tiamina.

Sempre houve alguma confusão sobre as categorias diagnósticas da encefalopatia de Wernicke e da psicose de
Korsakoff. Eles são comumente referidos como o WKS. Os dois distúrbios são comumente vistos em alcoólatras
e são dramaticamente diferentes clinicamente, mas a neuropatologia foi pensada para ser idêntica por muitos anos
(Victor et al ., 1989 ). Os pacientes de Korsakoff apresentam uma síndrome amnésica grave com ou sem os sinais
clássicos da encefalopatia de Wernicke (confusão, ataxia e oftalmoplegia / nistagmo). Novos critérios
operacionais para o diagnóstico da encefalopatia de Wernicke foram formulados por Caine e colegas (Caine et al
., 1997) Dois dos seguintes itens devem estar presentes: deficiência alimentar, anormalidades occulomotoras,
disfunção cerebelar e estado mental alterado ou comprometimento leve da memória. Foi sugerido que os dois
distúrbios são contínuos (Feinberg, 1980 ; Butters e Brandt, 1985 ). O padrão das alterações neuropatológicas foi
melhor descrito por Victor e Adams (Victor et al ., 1971) As lesões tendem a ocorrer em regiões periventriculares,
particularmente ao redor do terceiro e quarto ventrículos. A explicação para essa topografia restritiva ainda não
está clara. Eles não conseguiram diferenciar patologicamente entre a encefalopatia de Wernicke e a psicose de
Korsakoff, apesar das diferenças dramáticas nas apresentações clínicas. Somente quando as análises quantitativas
das estruturas diencefálicas foram concluídas por Harding e seus colegas, foram identificadas diferenças que
explicam a psicose de Korsakoff - danos ao núcleo anterior do tálamo (Harding et al ., 2000) Observou-se que
pacientes com encefalopatia de Wernicke não amnésica também apresentam danos nessas regiões, mas são menos
graves. Estudos combinados de neuropsicologia / neuroimagem sugerem que a amnésia provavelmente é causada
pela interrupção de circuitos diencéfalo-hipocampais complexos, incluindo núcleos talâmicos e corpos mamilares,
em vez de uma única lesão no núcleo talâmico anterior (Sullivan e Marsh, 2003 ). Estudos quantitativos também
mostraram que muitas das mudanças discutidas acima na seção sobre mudanças estruturais causadas pelo álcool
são exacerbadas pela deficiência de tiamina e, de fato, parece que a deficiência de tiamina é o principal fator que
causa dano cerebral em alcoólatras (Harper, 1998 , 2007 Harper e Matsumoto, 2005) Ficou claro por muitos anos
que o WKS é causado pela deficiência de tiamina e vários vínculos entre o metabolismo do álcool e do tiamina
explicam a frequência do distúrbio na população alcoólica (Harper, 2006 ). Recentemente, estudos proteômicos
mostraram que o metabolismo da tiamina pode estar alterado mesmo em 'alcoólatras não complicados', sem
evidência da WKS. Os perfis de expressão proteica da área cortical BA9 de substância cinzenta e branca e do
vermis cerebelar mostraram alterações nos níveis de várias enzimas dependentes de tiamina (Alexander-Kaufman
et al ., 2006 , 2007 ).

O WKS ainda é um problema mundial e os casos são relatados regularmente em revistas médicas de todos os
países do mundo. Muitos dos pacientes têm histórico de abuso de álcool, mas outros são causados por má nutrição,
alimentação parenteral prolongada, gastrectomia, dietas, AIDS, hiperêmese gravídica e outros (Harper, 2006 ). O
Royal College of Physicians (Londres) recomenda que os pacientes admitidos na A&E, que mostram evidências
de abuso crônico de álcool e com suspeita de má alimentação, sejam tratados com vitaminas do complexo B
(Thomson et al ., 2002) Eles enfatizaram que os sinais clínicos geralmente são mascarados pela embriaguez.
Independentemente da causa, a prevalência do WKS pode ser reduzida pela suplementação de nossas dietas com
tiamina em alimentos estáveis como o pão. Isso foi feito em vários países por muitos anos (EUA, Reino Unido,
Austrália) com grande sucesso (Harper et al ., 1998b ). Isso deve ser considerado pelos departamentos de saúde
em todos os países onde os distúrbios relacionados ao álcool são comuns.

Prevenção e educação

Estudos de danos cerebrais relacionados ao álcool, particularmente fatores de risco e mecanismos de ação
propostos, são ferramentas críticas que podem ser aplicadas em programas de educação pública. A identificação
de alterações patológicas no cérebro que possam ser reversíveis é uma informação muito importante a ser
transmitida ao público, pois pode auxiliar nos programas de reabilitação. Além disso, também deve ser
comunicado à comunidade médica, pois pode melhorar as abordagens médicas preventivas e os esforços de
tratamento, mitigando as morbidades debilitantes e reduzindo a mortalidade associada a esse problema universal
de saúde pública.

Epilepsia

A epilepsia é um distúrbio cerebral caracterizado por manifestações clínicas (crises) recorrentes e espontâneas.
Estas manifestações clínicas são causadas pelo disparo intenso, sincronizado e rítmico, de populações neuronais
no sistema nervoso central, com tendência a se repetir ao longo da vida (GUERREIRO, 1993; Da COSTA et al.,
1998; MELDRUM, 1999). Existem evidências experimentais de alterações neuronais e/ou de redes neurais
estabelecendo circuitos excitatórios que seriam responsáveis por estas manifestações clínicas.

No entanto, aproximadamente 30% de todos os pacientes não respondem a nenhum tipo de terapia e apresentam
mortalidade 2 a 3 vezes maior que a população geral (MORIMOTO et al., 2004). A epilepsia é uma condição
relativamente comum na população geral e uma das doenças mais freqüentemente tratadas pelo neurologista.
Estima-se que a incidência da epilepsia em países desenvolvidos seja de aproximadamente 50/100.000, enquanto
que em países em desenvolvimento essa taxa deve aumentar para 100 casos/100.000 pessoas (SANDER e HART,
1999).

2.2 Epileptogênese

O processo em que, após um insulto cerebral agudo, alterações patológicas e fisiológicas gradualmente ocorrem
em determinadas regiões cerebrais, levando à expressão de epilepsia, é referido como epileptogenesis. Estruturas
do lobo temporal, nomeadamente o hipocampo, a amígdala, o córtex piriforme estão mais suscetíveis a
epileptogenesis-acionando insultos no cérebro.

A epileptogênese deve-se a um desequilíbrio entre os mecanismos de inibição e de excitação sináptica que atuam
em uma população neuronal suscetível, levando a um estado de hiper excitabilidade e hipersincronia. Estas
alterações podem ser devido à predisposição 24 genética ou alterações estruturais dos circuitos neuronais, sendo
mediadas por neurotransmissores e canais iônicos (DICHTER e WEIBERG, 1997).

Em geral, crises epilépticas podem ser geradas por um desequilíbrio entre a excitação e a inibição neuronal, onde
o glutamato e GABA assumem um papel importante. Uma das hipóteses é que as crises são causadas por um
aumento na ativação da via que utiliza o glutamato como neurotransmissor excitatório e/ou uma diminuição na
via que utiliza o GABA como neurotransmissor inibitório (MORIMOTO et al., 2004).

O ácido γ-aminobutirico (GABA) é o principal neurotransmissor inibitório presente em estruturas cerebrais

superiores, enquanto a glicina tem papel importante como neurotransmissor inibitório no tronco cerebral e na
coluna vertebral (NICHOLLS, 1993). Aproximadamente 40% de todas as sinapses cerebrais dos vertebrados são
GABAérgicas (URE e PERASSOLO, 2000).
Desde que se verificou a importância da participação do sistema GABAérgico como um dos principais sistemas
inibitórios do sistema nervoso central (SNC), especula-se a possibilidade do seu envolvimento na etiologia da
epilepsia em humanos. Na tentativa de averiguar tais especulações, inúmeros trabalhos têm abordado pontos do
sistema GABAérgico e apontado alterações que mostram uma disfunção desse sistema nos modelos experimentais
de epilepsia e nos tecidos de necrópsia de pacientes epilépticos. Não se pode afirmar, porém, que essas alterações
sejam responsáveis diretamente pela gênese de alguma síndrome epiléptica em humanos.

Epilepsia do lobo temporal

A epilepsia do lobo temporal (ELT) está entre os tipos de epilepsia a mais comum, sendo responsável por
aproximadamente 40% a 70% das epilepsias nos adultos (ENGEL, 2001b). Devido à sua alta prevalência e
refratariedade ao tratamento medicamentoso, é uma das síndromes neurológicas mais estudadas (ELGER et al.,
2004; HENDRIKS et al., 2004). As crises manifestam-se no lobo temporal, principalmente na amígdala,
hipocampo e giro hipocampal.

De um modo geral, a ELT caracteriza-se por apresentar crises parciais simples com desconforto e calor epigástrico
ascendente associado a distúrbios comportamentais, como o medo. Ocorrem igualmente crises parciais
complexas, nas quais existe perda de consciência associada a automatismos orofaciais e gestuais, podendo seguir
generalizações secundárias 25 (WIESER, 2000). Estas manifestações são decorrentes na grande maioria (60-65%)
das ELT do comprometimento das estruturas mesiais do lobo temporal, estabelecendo a esclerose mesial temporal
(LEITE et al., 1998).

Em estudos sobre a esclerose mesial temporal, observou-se a existência de uma intensidade gradual de perda
neuronal nos vários subcampos hipocampais atingindo, em ordem decrescente: CA1 e setor de Sommer (pró-
subículo); hilo do giro denteado (GD) e CA3; células granulares do GD e CA2 (BLUMCKE e BECK, 1999).
Modelos experimentais que mimetizem a neuropatologia humana sugerem que a esclerose mesial temporal é uma
conseqüência da atividade epiléptica crônica. Isto implica também em uma perda dos interneurônios hipocampais
e do giro denteado, além de modificações morfológicas das células piramidais sobreviventes com características
progressivas (MULLER et al., 1993a). 2.4

2.5 Fisiopatologia das epilepsias

Cerca de 40% dos pacientes com crises epilépticas apresentam crises parciais complexas (HAUSER e
KURLAND, 1975). Este tipo de crise é gerado pelo acometimento das estruturas mesiais do lobo temporal, em
especial do hipocampo. O acometimento pode decorrer de lesões estruturais, como por exemplo, tumores e
malformações arteriovenosas, mas em 60 a 65% dos casos (MULLER, 1993a; QUIGG et al., 1997) o padrão
histológico encontrado é a esclerose hipocampal ou esclerose mesial temporal. Esta é caracterizada por acentuada
perda de neurônios piramidais, gliose reacional e brotamento axonal que promove circuitos aberrantes. A perda
neuronal referida ocorre com uma intensidade gradualmente menor nos seguintes subcampos da formação
hipocampal, principalmente (1) em CA1 e setor de Sommer (pró-subículo), (2) no hilo do giro denteado (GD) e
CA3 e, por último, (3) nas células granulares do GD e CA2 (BLÜMCKE et al., 1999; COUTINHO et al., 1999).
A perda neuronal também ocorre em outras áreas mesiais temporais, como na camada III do córtex entorrinal e
no núcleo lateral da amígdala (MULLER et al., 1993b; BLÜMCKE et al., 1999; PITKÄNEN et al., 1998). Uma
das alterações plásticas mais estudadas é o brotamento aberrante observado no hipocampo de pacientes epilépticos
e em modelos experimentais de ELT. Conhecido como brotamento das fibras musgosas, ele consiste na formação
de novos contatos sinápticos assimétricos e recorrentes entre os terminais das fibras musgosas e dendritos das
próprias células granulares no terço interno da camada molecular (TAUCK & NADLER). A gliose reativa é
geralmente caracterizada por proliferação e hipertrofia de corpos celulares gliais, que expressam aumento
substancial nos níveis da proteína acídica fibrilar (GFAP) que expressa o aumento de astroglia (TURSKI et al,
1983).

O tratamento é realizado com fármacos antiepilépticos, mas infelizmente aproximadamente 30% dos pacientes
não respondem a esta terapêutica, tornando-se refratários ao tratamento (LÖSCHER et al., 2002b). Entre as
epilepsias refratárias, aquelas com origem no lobo temporal são as mais freqüentes (BLÜMCKE et al., 1996).

As características clínicas da epilepsia dependem da localização anatômica do foco, causa, tipo e extensão do
espraiamento da crise, mecanismos neuroquímicos subjacentes e da idade e nível de imaturidade cerebral
(COCKERELL e SHORVON, 1997).