Universidad de Costa Rica

Escuela de Química
Laboratorio de Química Orgánica II QU-0215
II Semestre 2017
Informe de Síntesis de Benzocaína y Acetilación de una Amina Primaria
Jefferson A. Cárdenas Matamoros _______________ ________ Carné: B41427
Profesor: Pedro Calderón Arce _______________________ Grupo: 01
Asistente: Kevin Altamirano Chaves __________________Carrera: Ing. Química
Resumen:

En esta práctica se realizó una síntesis e Benzocaína a partir de ácido p-aminobenzoico empleando HCl como catalizador
en una reacción y FeCl3 en otra reacción, en ambos casos se obtuvo un porcentaje de rendimiento del 0% y se concluye
que ambos catalizadores afectan de distintas maneras la formación de la benzocaína. También se realizó la práctica de
Acetilación de una Amina Primaria con Zinc como catalizador, generando reacciones “verdes” o amigables con el
ambiente. Se utilizó Anilina y o-toluidina para formar acetanilida y o-metilacetanilida respectivamente, en la síntesis de
acetanilida se obtuvo un porcentaje de rendimiento del 88,60% mientras que en la síntesis de o-metilacetanilida no se
obtuvo producto y se concluye que la síntesis con o-toluidina no se da debido al impedimento estérico en la reacción.

Introducción:

En general los analgésicos reprimen el sistema nervioso central a un nivel suficiente para permitir una cirugía u otros
problemas nocivos. Mientras que todos los anestésicos generales producen una anestesia relativamente similar, difieren
mucho en los efectos secundarios en otros órganos del sistema. 1

La anestesia local es la condición que resulta cuando la transmisión sensorial de un área del cuerpo es bloqueada. Los
anestésicos locales consisten en grupos de agentes químicamente similares que bloquean los canales de sodio. Como
estas drogas pueden ser administradas por inyección en el área afectada o aplicación tópica, en algunos casos el efecto
anestésico puede estar restringido a un área localizada. 2

La mayoría de los anestésicos locales consisten de un grupo lipofílico (por ejemplo un anillo aromático) conectados a
una cadena intermediaria por un éster o amida a un grupo ionizable. La estereoquímica de las moléculas esta asociada a
diferencias en la potencia de estereoisómeros. Las moléculas conectadas a esteres son más propensas a hidrólisis que
las amidas, los esteres usualmente tienen una duración de acción más corta. Los anestésicos locales son bases débiles y
se sintetizan como sales para el uso clínico ya que esto aumenta la solubilidad y estabilidad. En el cuerpo, existen como
bases protonadas o como cationes. 3

Por un tiempo la cocaína fue uno de los analgésicos más utilizados hasta que empezaron a reportarse problemas
cardiacos severos, muertes, náuseas, vómitos y problemas de adicción. Como se conocía que la cocaína era un éster de
ácido benzoico, la búsqueda de analgésicos alternativos se centró en esta clase de compuestos, lo que resultó en la
identificación de la benzocaína. Se encontró que esta tenía un uso muy limitado debido a su hidrofobicidad por lo que se
dejó únicamente para anestesia tópica. 3

El nitrógeno de una amina tiene la misma geometría que el nitrógeno del amoniaco El nitrógeno tiene una hibridación
sp3 como el amoniaco y tiene grupos alquilo en lugar de uno, dos o tres de los hidrógenos. La cantidad de hidrógenos
sustituidos por grupos alquilo es lo que determina si la amina es primaria, secundaria o terciaria. 4

Aunque las aminas no presentan reacciones de sustitución o de eliminación son compuestos orgánicos de extrema
importancia. El par de electrones no enlazado en el átomo de nitrógeno le permite actuar tanto como base y como
nucleófilo. Las aminas son las bases orgánicas más comunes. Como nucleófilos, reaccionan en gran variedad de
reacciones, por ejemplo con haluros de alquilo en reacciones SN2. 4

La capacidad del par electrónico no compartido del nitrógeno de las aminas para combinarse con un electrófilo está
influenciada fuertemente por la naturaleza de los grupos unidos al átomo de nitrógeno. En general un grupo electro-
donador, tal como un grupo alquilo unido al átomo de nitrógeno aumenta la basicidad. Caso contrario, la presencia de
grupos electro-atractores, tales como un grupo acilo, disminuyen la basicidad así ́ como su poder nucleofílico de las
aminas. 5

Las aminas aromáticas, como la anilina, son bases más débiles que las aminas alifáticas debido al efecto de extracción
electrónica del grupo fenilo. También se debe al efecto inductivo por la electronegatividad del carbón sp2 y la
resonancia, ya que el par de electrones libres del nitrógeno están parcialmente deslocalizados en el sistema pi del anillo
de benceno. 6

La anilina reacciona con ácidos carboxílicos o más fácilmente con cloruros de acilo para obtener amidas. Las amidas que
se forman a partir de anilinas pueden llamarse anilidas, como la acetanilida. Esta última es un antipirético y analgésico
que se obtiene a partir de la reacción de ácido acético con anilina. 7

En estas prácticas se pretende realizar una síntesis del anestésico local benzocaína a partir de ácido p-aminobenzoico
utilizando distintos ácidos de Bronsted-Lawry y de Lewis como catalizadores. Además de realizar la síntesis de
8
acetanilida y orto-metilacetanilida a partir de la acetilación de aminas primarias utilizando un procedimiento verde.

Sección Experimental:

El procedimiento utilizado para la elaboración de estas prácticas fue recuperado del Manual de Laboratorio de Química
Orgánica General II.8

A. Síntesis de Benzocaína: Para esta síntesis se colocaron 0,5 g de ácido p-aminobenzoico en un balón de 50 ml y 2,5 ml
de una disolución 1:1 de HCl en agua. Se calientó a reflujo con manta eléctrica por media hora y al finalizar se enfrió la
disolución, se filtró al vacío y se recogió el producto húmedo obtenido. En el mismo balón se colocó 1,2 ml de etanol y 3
gotas del catalizador escogido. Se agitó la mezcla hasta que todo se disolviera, luego se reflujó por una hora. Finalizado
el reflujo, se enfrió y se colocó la mezcla en un Erlenmeyer de 50 ml con 3 ml de agua y se dejó enfriar a temperatura
ambiente. Se agregó gota a gota de Na2CO3 hasta que se observara un precipitado y se verificó pH con papel tornasol
rojo.
B. Acetilación de una amina primaria: Se mezclaron 10 mL de anilina u o-toluidina y 0.5 g de zinc en polvo con 30 mL de
HOAc gacial en un equipo de reflujo y se calientó por hora y media. Se enfrió la mezcla de reacción trasvasando el
contenido del balón a un beaker con 100 mL de agua fría con agitación lenta y constante durante 15 minutos. Se
separaron los cristales mediante filtración al vacío, se lavaron los cristales con agua fría y se secó el producto para medir
la masa del producto final.

Resultados:

A continuación se muestran los resultados obtenidos en las prácticas de Síntesis de Benzocaína y Acetilación de
una Amina Primaria.

Cuadro I: Cuadro de síntesis de benzocaína

Nombre Ácido p-aminobenzoico Etanol Benzocaina

Fórmula C7H7O2N C2H5OH C9H11O2N

MM
136,99 46,07 165,19
(g/mol)
Moles iniciales
0,0037 0,00385 0
(mol)
Masa inicial
0,51 1,775 0
(g)
Moles finales
0 0 0,0037
(mol)
Masa final
0 0 0,611
(g)

Cuadro II. Comparación entre los catalizadores utilizaos para la Síntesis de Benzocaína.

Catalizador usado Masa de Benzocaína Masa de Benzocaína Porcentaje de

teórica (g) recuperada (g) Recuperación
HCl 0,61 0,00 0.0%
AlCl3 0,61 0,00 0.0%
Cuadro III. Cuadro de síntesis de acetanilida

Nombre Anilina Ácido acético Acetanilida

Fórmula C6H7N C2H4O2 C8H9NO

MM
93,13 60,05 135,17
(g/mol)
Moles iniciales
0,10963 0,52155 0
(mol)
Masa inicial
10,21 --- 0
(g)
Moles finales
0 0 0,10963
(mol)
Masa final
0 0 14,82
(g)

Cuadro IV. Cuadro de síntesis de o-metilacetanilida

Nombre o-toluidina Ácido acético Acetanilida

Fórmula C7H9N C2H4O2 C8H9NO

MM
107,16 60,05 135,17
(g/mol)
Moles iniciales
0,09332 0,51955 0
(mol)
Masa inicial
10,00 --- 0
(g)
Moles finales
0 0 0,09332
(mol)
Masa final
0 0 13,92
(g)
Cuadro V. Porcentajes de Recuperación.

Síntesis Masa de Producto teórico Masa de Producto Porcentaje de

(g) recuperado (g) Recuperación
acetanilida 14,82 13,13 88.6 %

o-metilacetanilida 13,92 0,00 0.0 %

Discusión:

Se le agregó HCl diluido en agua 1:1 al ácido p-aminobenzoico y se mantuvo en reflujo durante 30min para que se
protonara el grupo amino y no afectara cuando se agregase el catalizador. Luego de ello, al agregar el alcohol en medio
ácido (catalizador), el etanol ataca al carbonilo formando una estructura tetraédrica donde posteriormente uno de los
grupos hidroxilo formado, se desenlaza de la cadena hidrocarbonada produciendo agua y con ello se vuelve a formar el
carbonilo para finalmente obtener la benzocaína (ver figura 3); todo esto se realiza en un segundo reflujo para favorecer
la formación del éster. El catalizador AlCl3, es un ácido de Lewis debido a que tiene un orbital vacío para aceptar un par
de electrones y así completar el octeto, mientras que el HCl es un ácido de Brᴓnsted & Lowry. 9

Figura 1. Mecanismo de reacción de la síntesis de Benzocaína.

Basados en el mecanismo general de la figura 1, se puede decir que cuando se utiliza HCl (Ácido de Brᴓnsted & Lowry),
se produce amoniaco en la reacción debido a que un ácido de Brᴓnsted & Lowry acepta H+, mientras que cuando se usa
AlCl3 (Ácido de Lewis) se facilita la formación de una molécula de HCl en la reacción ya que los ácidos de Lewis donan H +.
Por tal motivo ninguno de los catalizadores usados favorecía la reacción y consecuentemente se obtuvo un porcentaje
de recuperación del 0,0 % con ambos catalizadores como se muestra en el cuadro II.

La reacción de acetilación de una amina primaria se debe llevar a cabo en determinadas condiciones ya que las aminas
son muy estables por lo que deben activarse para que logren presentar reacciones de sustitución nucleofílica.
 Figura 2. Reacción para la formación de acetanilida

El Zinc previene la oxidación de la anilina durante el calentamiento de la reacción. La reacción entre la anilina y el ácido
acético es reversible por lo que es necesario calentar la mezcla de reacción hasta que la temperatura del condensador
alcance los 105 ˚C para que el agua se evapore y se desplace la reacción a la formación de acetanilida mediante el
principio de Le Chatelier como se muestra en la figura 2. 10

Figura 3. Reacción para la formación de o-toluidina

El producto o-metilacetanilida tiene mayor tensión estérica debido al grupo metil unido al anillo de benceno. A esta
razón se debe que el porcentaje obtenido en esta síntesis sea 0,0 %. Ambas reacciones son reversibles y a pesar de que
la temperatura ayude a la cinética de la reacción. El producto obtenido con o-toluidina va a ser menos estable por esta
tensión.

El Zinc se reduce para proteger la amina de la oxidación mediante la reacción:

Zn (s) → Zn2+ (aq) + 2 e- (1)

Como la reacción se da en medio ácido, el carbonilo se protona para que el ataque nucleofílico sea más favorable y el
grupo OH le roba el protón al oxígeno del carbonilo para salir como agua. El doble enlace del carbonilo se vuelve a
formar y así se obtiene la acetanilida y agua. La misma reacción se da para la o-toluidina.

El Zinc al ser un ácido de Lewis débil no funciona en reacciones de esterificación de Fischer como en la síntesis de
benzocaína donde se forma un éster a partir de un ácido y un alcohol. En este caso, el zinc acelera la formación de la
amida, pero no funciona con alcoholes por lo que son condiciones distintas. El zinc se comporta como ácido de Lewis
cuando usa el menor número de coordinación que varía entre 4 y 6. Actúa como ácido formando complejos con
donantes que contengan oxígeno, nitrógeno o azufre, que actúen como bases débiles. 11
Conclusiones:

✓ Es importante realizar la reacción en medio ácido para protonar el carboxilo y favorecer el ataque del etanol al
carbono.
✓ El tiempo de reflujo es importante para lograr una reacción completa y que no quede ácido p-aminobenzoico en
la muestra final. Esto también se puede comprobar con los espectros IR o 1H-RMN. Hacer una recristalización
puede ser una buena herramienta para obtener un producto más puro aun que se pueden dar más pérdidas.
✓ La síntesis de acetanilida tiene un porcentaje de recuperación aceptable debido que la rección ocurre con un
catalizador favorable (Zn) y no existe impedimento estérico en la reacción, para que dificulte la misma.
✓ La acetilación de aminas primarias mediante un procedimiento verde también es eficiente. El nulo porcentaje de
rendimiento en la síntesis de o-metilacetanilida se debe a la tensión estérica entre el grupo amida y el grupo
metilo.
✓ En la síntesis de o-metilacetanilida se recomienda agregar anhidro acético además del ácido acético ya que en
este caso el HOAc actúa como disolvente y como catalizador de la reacción. El anhidro acético es mucho más
reactivo por lo que podría formarse más producto.
✓ También es recomendable llevar el reflujo hasta una temperatura de 105 ˚C para desplazar la reacción por
efectos cinéticos y por la evaporación del agua por medio del principio de Le Chatelier.

Bibliografía:

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4. Bruice, Y. (2008) Química Orgánica 5ta Ed. Pearson Educación Prentice Hall: México.
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ORGÁNICA APLICADA. La Academia de Química General y Orgánica.

6. McMurry, J. (2000) Organic Chemistry 5th Ed. Brooks/Cole: Belmont.

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11. Bertello, L. (2015) Oligoelementos en Medicina. Editorial Dunken: Buenos Aires. Pag. 49