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CURSO DE ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC)

UNIDAD 3. ASPECTOS TERAPÉUTICOS

Fármacos anticolinérgicos
Inmaculada Alfageme Michavila, Nuria Reyes Núñez, Mercedes Merino Sánchez
y Javier Gallego Borrego
Hospital Universitario de Valme. Sevilla. España.

El control colinérgico de la vía aérea en pacientes con en- Anticholinergic agents


fermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) hace que
los fármacos anticolinérgicos sean el tratamiento de elección
Because cholinergic activity contributes to airway narrowing
de la obstrucción crónica del flujo aéreo en estos pacientes.
in patients with chronic obstructive pulmonary disease
El tiotropio, un anticolinérgico de acción prolongada y con
(COPD), anticholinergic agents are the treatment of choice of
afinidad específica por los receptores M3, permite una dosi-
chronic airway obstruction in these patients. Tiotropium, a
ficación única que, junto con la ausencia de efectos secunda-
long-acting anticholinergic agent with a marked affinity for the
rios y la carencia de taquifilaxia, favorece el cumplimiento y
M3 receptor, allows once-daily dosing, which, together with the
lo convierte en el fármaco de elección en el tratamiento de la
absence of adverse effects and the lack of tachyphylaxis, favors
EPOC estable. Este fármaco ha demostrado diversas accio-
compliance and makes this drug the treatment of choice in
nes beneficiosas como efecto broncodilatador, con mejoría
stable COPD. This drug has been demonstrated to have several
del volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la
beneficial effects such as a bronchodilatory effect (with
capacidad vital forzada; reducción de la hiperinsuflación
improvement of forced expiratory volume in 1 second and
pulmonar; disminución del número, la intensidad y la gra-
forced vital capacity), reduction of lung hyperinflation and the
vedad de las exacerbaciones agudas de la EPOC, así como
number, intensity and severity of acute COPD exacerbations,
mejoría de la disnea, de la tolerancia al ejercicio y de la cali-
and improvement of dyspnea, exercise tolerance and health-
dad de vida relacionada con la salud. Su asociación con ago-
related quality of life. The association of this drug with long-
nistas β2 de larga duración y su efecto sobre la caída del flu-
acting beta-2 agonists and its effect on airflow reduction seem
jo aéreo parecen las acciones más prometedoras.
to be its most promising actions.

Palabras clave: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Key words: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
(EPOC). Broncodilatadores. Disnea. Ejercicio. Calidad de vida. Bronchodilators. Dyspnea. Exercise. Quality of life. Treatment.
Tratamiento.

Control colinérgico de la vía aérea jidos diana, como la musculatura lisa o las glándulas
submucosas. La estimulación del nervio vago provoca
El sistema nervioso parasimpático desempeña un pa-
la liberación de acetilcolina de las fibras posgangliona-
pel esencial en la regulación del tono bronquial, ya que
res. La inervación colinérgica es mayor en las grandes
la principal inervación vegetativa de las vías aéreas en la
vías aéreas que en las periféricas, aunque en humanos
especie humana es de tipo parasimpático. La estimula-
se han encontrado receptores muscarínicos tanto en las
ción del nervio vago produce la liberación de acetilcoli-
vías aéreas grandes como en las pequeñas3-5. En condi-
na de las terminaciones nerviosas, que activa los recep-
ciones normales existe una baja actividad tónica basal
tores muscarínicos del músculo liso y de las glándulas
de la musculatura bronquial que depende del tono coli-
produciendo broncoconstricción y secreción de moco1,2.
nérgico. La actividad parasimpática aumenta a través de
Las fibras nerviosas colinérgicas presinápticas parten
reflejos nerviosos vagales broncoconstrictores, que se
del núcleo motor del nervio vago en el sistema nervioso
desencadenan por la estimulación de las terminaciones
central y discurren a través del nervio vago hasta los
sensoriales próximas a las células epiteliales. La bron-
ganglios nerviosos periféricos localizados en las pare-
coconstricción producida por estimulación vagal cum-
des de las vías aéreas inferiores. Desde estos ganglios,
ple una función fisiológica, ya que el aumento del tono
donde se produce la sinapsis neuronal, surgen fibras
de las vías aéreas ayuda a prevenir el colapso de aque-
posganglionares cortas, que inervarán los diferentes te-
llas vías aéreas que no tienen cartílago y mejora el tono
de las vías cartilaginosas. Aunque la broncoconstricción
produce obstrucción de la vía aérea, es necesario un pe-
Correspondencia: Dra. I. Alfageme Michavila.
Bobby Deglané, 5, 3.º D. 41001 Sevilla. España. queño aumento del tono del músculo para mantener las
Correo electrónico: ialfageme@separ.es vías aéreas permeables, especialmente para evitar que
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Mecanismo de acción de los fármacos


SNC
anticolinérgicos
Los fármacos anticolinérgicos bloquean de forma
Nervio vago competitiva el efecto de la acetilcolina sobre los recep-
tores de la musculatura lisa del árbol bronquial produ-
Ganglio ciendo broncodilatación. La eficacia broncodilatadora
parasimpático
dependerá del grado en que el reflejo colinérgico bron-
coconstrictor contribuya al broncospasmo que presenta
ACh ↑ Transmisión
M1
cada paciente, por lo que son especialmente útiles en la
ganglionar
EPOC. La actividad anticolinérgica se manifiesta con
Epitelio independencia de cuál sea la causa de aumento del tono
M1 Nervio parasimpático vagal. Se ha propuesto un potencial efecto inhibitorio
posganglionar
↑ Secreción de algunos mediadores inflamatorios en estudios in vi-
M3 tro, pero se desconoce su relevancia en la práctica clíni-
Glándula ↓ Liberación ACh ca. A diferencia de lo que sucede en el asma, en que la
submucosa M2 obstrucción de la vía aérea se debe a múltiples factores,
+ – la inhibición del tono muscular de la vía aérea puede ser
ACh
el principal, si no el único, medio farmacológico de au-
M3 mentar el flujo aéreo en pacientes con EPOC. También
Músculo liso hay evidencia de un tono colinérgico aumentado en la
vía aérea de los pacientes con EPOC9. Este tono puede
Contracción abolirse con los anticolinérgicos y, dado que la resisten-
cia depende de la cuarta potencia del radio, puede tener
un impacto clínicamente importante en estos pacientes.
Fig. 1. Esquema de la inervación colinérgica en la vía aérea y localización Por ello los anticolinérgicos pueden producir una bron-
de los receptores muscarínicos M1, M2 y M3. Receptores M1: en el ganglio
parasimpático. Receptores M2: en las fibras presinápticas posgangliona- codilatación igual o superior a la de los agonistas β2 en
res de las vías aéreas. Receptores M3: de localización postsináptica en el pacientes con EPOC. Por otro lado, tienen un efecto fa-
músculo liso de la vía aérea, en las glándulas submucosas y en los vasos vorable adicional bloqueando la hipersecreción mucosa.
sanguíneos. ACh: acetilcolina; SNC: sistema nervioso central.
De este modo, los anticolinérgicos en la EPOC pueden
producir un efecto clínico favorable a través de diversos
mecanismos que incluyen un efecto broncodilatador, re-
se colapsen durante la espiración. No obstante, un tono
ducción de la hipersecreción mucosa y protección de la
vagal excesivo puede ser responsable de al menos parte
vía aérea frente a estímulos broncoconstrictores. Parale-
de la obstrucción de la vía aérea que se observa en algu-
lamente, la eficacia terapéutica no se valora sólo a partir
nos pacientes6.
del incremento de los valores del volumen espiratorio
forzado en el primer segundo (FEV1), sino mediante la
Subtipos de receptores muscarínicos inclusión de otros parámetros, como la mejoría de los
síntomas, de las actividades de la vida cotidiana y de la
Se han reconocido al menos 5 subtipos de receptores
capacidad de ejercicio, además de la reducción de las
muscarínicos. En las vías aéreas de humanos se han
exacerbaciones10,11.
identificado 3 subtipos de estos receptores, que tienen
Por último, la acetilcolina podría tener un papel im-
diferentes funciones fisiológicas y que participan en el
portante en la remodelación del músculo liso in vivo,
control del calibre de la vía aérea. Su localización y
que se consideraba producido principalmente por facto-
funciones7 se recogen en la figura 1 y tabla I1,8.
res de crecimiento y otros mediadores de la inflamación;
TABLA I este fenómeno sería inhibido por el tiotropio, lo que se
Tipos de receptores muscarínicos presentes traduciría en un efecto preventivo de la hiperreactividad
en los pulmones1,8 crónica y en la prevención del declinar de la función pul-
Receptor Localización Acción
monar en el asma alérgica12.
M1 Ganglios parasimpáticos Facilita la transmisión Fármacos disponibles: bromuro de ipratropio,
sináptica oxitropio y tiotropio
Glándulas mucosas Aumenta la secreción
Pared alveolar (?) El fármaco antimuscarínico ideal para tratar las en-
M2 Nervios posganglionares Autorreceptor: inhibe fermedades de las vías aéreas debería bloquear los re-
la liberación de ceptores muscarínicos M1 y los M3 del músculo liso
acetilcolina bronquial, sin bloquear los receptores M2.
Músculo liso bronquial Los antagonistas muscarínicos derivados del amonio
M3 Músculo liso bronquial Broncoconstricción cuaternario, como el bromuro de ipratropio, presentan
Glándulas mucosas Aumento de la secreción una serie de ventajas frente a los derivados del amonio
Células epiteliales terciario como la atropina, que los hace idóneos para su
Células endoteliales uso en las enfermedades respiratorias. Su principal ven-
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taja radica en que carecen de efectos sistémicos al ad- musculares lisas, lo que ocasiona una broncodilatación.
ministrarse por vía inhalatoria, debido a que práctica- En los estudios in vitro e in vivo previene los efectos
mente no se absorben; no producen efectos sobre el sis- broncoconstrictores de la metacolina de manera depen-
tema nervioso central porque no atraviesan la barrera diente de la dosis, con una duración de la acción mayor
hematoencefálica, y apenas producen efecto inhibidor de 24 h13. In vitro muestra una afinidad parecida hacia
del aclaramiento mucociliar. los 3 tipos de receptores muscarínicos (M1, M2 y M3),
Existen 3 fármacos estructuralmente similares a la pero se disocia unas 100 veces más lentamente que el
atropina con efecto broncodilatador: el bromuro de ipratropio de los receptores M1 (14,6 frente a 0,14 h) y
ipratropio (1982), el bromuro de oxitropio (1990) y el M3 (34,7 frente a 0,26 h)14, mientras que la disociación
bromuro de tiotropio (2002). Los 3 poseen unas propie- de los receptores M2 es similar. En consecuencia, tiene
dades farmacológicas similares a las de la atropina, pero una mayor duración broncodilatadora, lo que permite su
con la ventaja de que, al tener una mínima absorción administración en una sola dosis al día. En cambio, el
sistémica, cuando se administran por vía inhalada lo- inicio de su efecto es mucho más lento que el del bro-
gran un efecto máximo sobre el aparato respiratorio, sin muro de ipratropio y de oxitropio, por lo que es inade-
apenas efectos secundarios. cuado para el tratamiento de una crisis.
El bromuro de tiotropio se utiliza por inhalación y
actúa localmente. Por este motivo, en la mayor parte de
Bromuro de ipratropio
los casos las concentraciones plasmáticas se encuentran
El bromuro de ipratropio antagoniza los efectos de la por debajo de los límites de detección. Alrededor del
acetilcolina al bloquear los receptores muscarínicos co- 20% de una dosis inhalada se deposita en los pulmones;
linérgicos. Este bloqueo ocasiona una reducción de la las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan
síntesis del guanosinmonofosfato cíclico, sustancia que en los primeros 5 min, disminuyen rápidamente hasta
en las vías aéreas reduce la contractilidad de los múscu- ser inapreciables al cabo de 1 h y desaparecen por com-
los lisos, por sus efectos sobre el calcio intracelular. El pleto en 5 días, con independencia de la dosis utiliza-
ipratropio no es selectivo para los diferentes subtipos de da15. Sólo el 2-3% del tiotropio ingerido se absorbe en
receptores muscarínicos, de manera que ejerce acciones el tracto gastrointestinal; el 70% se une a las proteínas
farmacológicas parecidas a las de la atropina sobre los plasmáticas y no atraviesa la barrera hematoencefálica.
músculos lisos bronquiales, las glándulas salivares, el En torno al 7% de la dosis de tiotropio administrado se
aparato digestivo y el corazón cuando se administra de elimina en la orina sin alterar. En el estado de equilibrio,
forma sistémica. Sin embargo, administrado por inhala- la semivida de eliminación plasmática es de 5 a 6 días.
ción, sus efectos se limitan al aparato respiratorio, y es En los estudios in vitro, el tiotropio es 10 veces más po-
2 veces más potente que la atropina como broncodilata- tente que el ipratropio y su efecto se produce más lenta-
dor. Por esta vía de administración sus efectos sistémi- mente (se alcanza el 50% del efecto máximo a los 35
cos son mínimos. El bromuro de ipratropio no posee min, frente a los 8 min del ipratropio), pero dura 6-7 ve-
efectos antiinflamatorios. La administración intranasal ces más (el 50% del efecto desaparece a los 540 min,
de ipratropio produce unos efectos parasimpaticolíticos frente a 81 min con ipratropio)16, por lo que es el primer
locales que se traducen en una reducción de la hiperse- broncodilatador colinérgico administrado por inhala-
creción de agua de las glándulas mucosas de la nariz. ción y de larga duración, que permite una sola adminis-
De esta manera, el ipratropio alivia la rinorrea asociada tración al día. Los trabajos de Littner et al17,18 permitie-
al resfriado común y a las rinitis, ya sean alérgicas o no. ron establecer la dosis de tiotropio en 18 µg, una vez al
Su principal inconveniente es que su efecto es relativa- día, que se administra mediante la inhalación de polvo
mente corto (de 4 a 6 h), por lo que son necesarias 2 o seco.
3 administraciones al día. La dosis recomendada de bro-
muro de ipratropio en la EPOC es de 20 a 40 µg 3 o 4 ve-
Eficacia clínica de los anticolinérgicos
ces al día.
El efecto beneficioso de los anticolinérgicos inhala-
dos en el tratamiento de la EPOC se demostró para el
Bromuro de oxitropio
ipratropio hace más de 20 años. Sin embargo, la apari-
Es un antagonista de la acetilcolina de acción similar ción del tiotropio, con ventajas farmacodinámicas tales
al ipratropio. Sus propiedades farmacológicas son simi- como la dosificación una vez al día y la ausencia de
lares a las de éste, si bien se admite que su efecto es li- efectos sistémicos y adversos de importancia, ha hecho
geramente más rápido. El efecto broncodilatador máxi- que se vuelva a plantear la eficacia clínica de estos fár-
mo se alcanza a los 15 min de la inhalación, pero macos.
igualmente son necesarias 3 o 4 administraciones al día. Los trabajos de Littner et al17,18 permitieron estable-
cer la dosis de tiotropio en 18 µg una vez al día, por su
seguridad y eficacia. Además, observaron que al inte-
Bromuro de tiotropio
rrumpir la administración el FEV1 volvió lentamente,
El bromuro de tiotropio es un agente anticolinérgico durante un período de 3 semanas, a los valores previos.
sintético cuaternario de acción prolongada, con una Este hecho implica que olvidar una dosis no influye en
gran afinidad hacia los receptores M1 y M3. En las vías el control de la broncodilatación que produce el tiotro-
respiratorias inhibe los receptores M3 de las células pio18.
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TABLA II ridad del tiotropio tanto en la mejoría del FEV1 como


Resumen de los efectos clínicos del tiotropio de la FVC, que además se mantuvieron por encima de
Efecto Autores, año los valores basales (el 9,6 y el 11,6%, respectivamente),
lo que no ocurrió con el ipratropio. La mejoría de la
Mejora de la espirometría Casaburi et al19, 2002 FVC puede indicar que, además del efecto broncodila-
(FVC, FEV1) Vincken et al20, 2002 tador de los anticolinérgicos sobre las vías respiratorias
Donohue et al21, 2002
Brusasco et al22, 2003 centrales, éstos podrían contribuir a la disminución del
Tashkin y Kesten23, 2003 efecto de atrapamiento aéreo secundario al cierre tardío
O’Donnell et al24, 2004 de las vías respiratorias de pequeño calibre. Dado que el
Van Noord et al25 2006 efecto farmacológico de ambos fármacos es similar, las
Reducción de la hiperinsuflación Celli et al26, 2003 razones aducidas para justificar esta superioridad posi-
Verkindre et al8, 2006 blemente haya que buscarlas en la vida media más pro-
O’Donnell et al24, 2004 longada del tiotropio y en la facilidad para cumplir con
Maltais et al27, 2005 el tratamiento, de modo que los pacientes consiguen
Reducción de las exacerbaciones Casaburi et al19, 2002 más fácilmente la dosis adecuada.
Vincken et al20, 2002 – Comparado con salmeterol. Donohue et al21 demos-
Brusasco et al22, 2003 traron que el tiotropio a dosis estándar consiguió una
Niewoehner et al28, 2005
Dusser et al29, 2006 mejoría del FEV1 estadísticamente significativa frente al
salmeterol (administrado a dosis de 50 µg cada 12 h), en
Mejora de la disnea Casaburi et al19, 2002 un estudio de 6 meses. Posteriormente, Brusasco et al22
Vincken et al20, 2002
Brusasco et al22, 2003 analizaron la eficacia y tolerabilidad del tiotropio com-
O’Donnell et al24, 2004 parado con salmeterol inhalado, y observaron que ambos
Mejora de la tolerancia al ejercicio O’Donnell et al24, 2004
fármacos fueron superiores al placebo y que el efecto
Maltais et al27, 2005 del tiotropio fue significativamente mayor que el del sal-
Casaburi et al8, 2005 meterol. La asociación de ambos fármacos también ha
Mejora de la calidad de vida Casaburi et al19, 2002
demostrado un efecto broncodilatador superior al de
relacionada con la salud Vincken et al20, 2002 cada uno por separado cuando se administraban junto a
Brusasco et al22, 2003 fluticasona inhalada32.
FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital – Comparado con formoterol. El mismo efecto bron-
forzada. codilatador superior se ha demostrado frente al formo-
terol33. En 71 pacientes con EPOC, el tiotropio produjo
El resumen de los trabajos que analizan la eficacia clí- una mejoría del FEV1 significativamente mayor que el
nica del bromuro de tiotropio se recoge en la tabla II8,19-29. formoterol en la media diurna y sin diferencias entre la
media nocturna. Los mejores efectos se conseguían con
la asociación de ambos fármacos administrados una y
Broncodilatación
2 veces al día, respectivamente, incluso sobre el efecto
Estudios comparados con placebo. Casaburi et al, en de cada uno administrado de forma individual. Poste-
sendos estudios de 3 meses30 y un año de duración19, riormente el mismo grupo de Van Noord et al25, en 95
evaluaron el efecto broncodilatador del tiotropio com- pacientes con EPOC moderada-grave en fase estable,
parado con placebo. En el primero30 encontraron una compararon la monoterapia con tiotropio frente a la
mejoría del FEV1, que se mantuvo durante los 3 meses asociación de tiotropio y formoterol (1-2 veces al día),
del estudio, y una reducción en la dosis de salbutamol y encontraron mayor beneficio con dicha asociación no
necesaria para el control adicional de los síntomas. En sólo por lo que se refería al FEV1, sino también a la
el segundo estudio19 estos efectos se mantuvieron a lo FVC y la capacidad inspiratoria, al tiempo que dismi-
largo del período de tratamiento de 12 meses y no se nuía la necesidad del uso de broncodilatadores de resca-
observaron signos de taquifilaxia. te en estos pacientes. Estos hallazgos ya habían sido
descritos en estudios previos de Cazolla et al34,35 .
Estudios comparados con otros broncodilatadores:
– Comparado con ipratropio. Los estudios compara-
Efecto sobre los volúmenes pulmonares y la tolerancia
tivos entre tiotropio y otros broncodilatadores en la
al ejercicio
EPOC ofrecen una visión de la efectividad broncodila-
tadora relativa de este fármaco y de su valor añadido. Aunque el hecho fisiopatológico de la EPOC es la li-
Van Noord et al31 compararon, en 288 pacientes con mitación del flujo espiratorio, el FEV1 no siempre está
EPOC, 18 µg de tiotropio en dosis única diaria frente a relacionado con la intensidad de la disnea y la tolerancia
40 µg de ipratropio cada 6 h. En este estudio el tiotro- al ejercicio de los pacientes que la presentan36. El atrapa-
pio produjo un incremento del pico de flujo espiratorio miento aéreo resultante del retraso en el vaciamiento del
tanto matutino como nocturno, del FEV1 y de la capaci- pulmón y el aumento del volumen pulmonar al final de
dad vital forzada (FVC), y una menor necesidad de sal- la espiración se agravan con el ejercicio e impiden satis-
butamol de rescate, todo ello con una tasa de efectos se- facer las demandas ventilatorias incrementadas. La in-
cundarios similar. Posteriormente Vincken et al20, en un tensidad de la disnea aumenta y sólo puede alcanzarse
estudio de un año de duración, demostraron la superio- un posterior incremento de la ventilación por medio de
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un incremento de la frecuencia respiratoria. Esto ocasio- Exacerbaciones agudas de EPOC


na un círculo vicioso al provocar mayor hiperinsufla-
Las exacerbaciones agudas (EA) de la EPOC son un
ción, que obliga a la reducción de la actividad física, que
factor negativo en la morbilidad y mortalidad de la en-
a su vez se traduce en discapacidad muscular y empeora-
fermedad, además de suponer un coste económico im-
miento de la enfermedad. Se sabe que los broncodilata-
portante, ya que la mayor carga económica que ocasio-
dores pueden reducir los volúmenes pulmonares estáti-
nan los pacientes con EPOC deriva del uso hospitalario
cos en la EPOC, lo que ha llevado a diversos autores a
por EA de la enfermedad. Por tanto, las intervenciones
analizar los volúmenes pulmonares como un parámetro
que disminuyan la tasa de EA o su gravedad son esen-
de eficacia de estos fármacos37. En esta línea, Celli et
ciales en el manejo global de la enfermedad. Desde los
al26 demostraron que en pacientes con EPOC estable e
primeros trabajos publicados, como los de Brusasco et
hiperinsuflación, tras 4 semanas de tratamiento con tio-
al22 y Tashkin y Kesten23, se encontró una reducción del
tropio, la capacidad inspiratoria aumentó significativa-
número de EA por paciente y año de hasta un 28% en
mente frente a placebo. O’Donnell et al24 compararon
los que utilizaban tiotropio, junto con un aumento signi-
tiotropio con placebo en 187 pacientes con EPOC mode-
ficativo del tiempo hasta la primera EA, comparado con
rada-grave e hiperinsuflación (capacidad residual fun-
placebo, aunque la diferencia entre el tiotropio y el sal-
cional del 120%) evaluando múltiples variables: toleran-
meterol no fue significativa. Estos resultados se han
cia al ejercicio, hiperinsuflación tanto estática como
confirmado en las revisiones de los ensayos recientes
dinámica e intensidad de la disnea con el ejercicio. Se
más relevantes39-42 que comparan el tiotropio con place-
observó una reducción significativa de la capacidad resi-
bo o ipratropio. Estos resultados se siguen confirmando
dual funcional tanto en reposo como en ejercicio y una
en estudios cada vez de mayor duración, como el de
mejoría de la tolerancia al ejercicio, que persistió tras las
Niewoehner et al28, de 6 meses, que corrobora la reduc-
6 semanas de tratamiento. Esto se traduce en una mejora
ción significativa del porcentaje de pacientes con EA y
de la disnea, la tolerancia al ejercicio y el estado de sa-
de las hospitalizaciones ocasionadas por este motivo.
lud38. Esta mejoría permitiría a los pacientes con EPOC
Además, se retrasa la aparición de la primera EA y se
aumentar sus actividades diarias y así revertir el ciclo de
reduce el uso de recursos sanitarios (hospitalización, vi-
inactividad crónica y discapacidad muscular.
sitas médicas no programadas y días de antibióticos).
Por último, el grupo MISTRAL29 ha publicado los re-
Efectos sobre el estado de salud y calidad de vida sultados de un amplio estudio aleatorizado con tiotropio
controlado con placebo, de un año de duración. Encon-
Estudios comparados con placebo. La EPOC se consi-
traron que el uso del tiotropio producía un retraso de
dera una enfermedad sistémica. La pérdida de toleran-
100 días hasta la primera EA, una reducción del 17% en
cia al ejercicio y la disnea, junto a otros síntomas gene-
el grupo de pacientes con más de una EA, una disminu-
rales, determinan el estado de salud y la calidad de vida
ción del 35% del número total de EA y una reducción
de estos pacientes. Los trabajos publicados19,27 hasta el
del 35% de los días de exacerbación. Además, el uso de
momento han demostrado que el tiotropio se asocia con
este fármaco se asoció a un menor empleo de medica-
mejoras significativas y clínicamente relevantes de di-
ción respiratoria concomitante (antibióticos y esteroides
versos parámetros, como son: la disnea valorada me-
orales) y también disminuyó el número de visitas médi-
diante cuestionarios, la tolerancia al ejercicio y el esta-
cas no programadas, lo que implicaría un importante
do de salud. Tashkin y Kesten23 demostraron mejoras
ahorro en los recursos sanitarios.
significativas en la disnea y el estado de salud incluso
En general, se observa beneficio con el uso de anticoli-
en pacientes con escasa reversibilidad inicial con el tio-
nérgicos inhalados, como indica un controvertido análisis
tropio, definida como un incremento del FEV1 menor
conjunto de 22 ensayos, con un total de 15.276 partici-
del 12% o de 200 ml con respecto al valor basal tras la
pantes, que encontró que los anticolinérgicos inhalados
primera dosis de tiotropio.
en pacientes con EPOC reducían significativamente las
EA graves (riesgo relativo = 0,67; intervalo de confian-
Estudios comparados con otros broncodilatadores:
za del 95%, 0,53-0,86) y las muertes de causa respirato-
– Comparados con ipratropio. Vincken et al20 encuen-
ria (riesgo realtivo = 0,27; intervalo de confianza del
tran que el tiotropio mejora significativamente la puntua-
95%, 0,09-0,81), comparados con placebo y agonistas
ción final del índice transicional de disnea y los domi-
β243.
nios físicos del cuestionario SF-36 en comparación con
el ipratropio, aunque esta mejoría no alcanzó el intervalo
Otras acciones
de relevancia clínica.
– Comparados con salmeterol. En el estudio de Do- Quedan otras acciones prometedoras que deberán eva-
nohue et al21, donde se analizaron parámetros de calidad luarse en el futuro, tales como el posible efecto que el
de vida y estado de salud, el tiotropio fue superior al uso continuado de anticolinérgicos de acción prolongada
salmeterol en la mejoría del índice transicional de dis- podría tener sobre el desarrollo de la remodelación de
nea. Sin embargo, Brusasco et al22 encontraron que el las vías finas. Estos fármacos, al bloquear los receptores
tiotropio y el salmeterol producían mejorías significati- muscarínicos M344, impedirían la liberación de factores
vas comparados con placebo, pero muy similares si se de crecimiento, lo que desembocaría en el desarrollo de
comparaban los 2 fármacos entre sí, según el índice enfermedad de vías finas, que se ha identificado como
transicional de disnea. un precursor de la EPOC, aunque de momento esto sólo
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se ha demostrado en animales. Otro efecto sería la in- Oostenbrink et al50 valoraron las consecuencias eco-
fluencia sobre la caída del flujo aéreo en los pacientes nómicas de sustituir ipratropio por tiotropio en pacien-
tratados con tiotropio45, que sería un hecho que modifi- tes con EPOC mediante un análisis prospectivo de cos-
caría la historia natural de la enfermedad. te-eficacia de un año de duración en Holanda y Bélgica.
Encontraron una reducción del número de exacerbacio-
nes (0,74 en el grupo de tiotropio frente a 1,01 en el
Seguridad y efectos secundarios
grupo del ipratropio); una mejoría del 51,2% en el St.
Tanto el tiotropio como el ipratropio se absorben esca- George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) frente al
samente a través del tracto gastrointestinal y tienen muy 34,6%, y una reducción del número de hospitalizaciones,
escasa biodisponibilidad, lo que permite un amplio mar- días de estancia hospitalaria y visitas no programadas del
gen terapéutico. El efecto adverso más frecuente en los 46, el 42 y el 36%, respectivamente, con un incremento
ensayos19,20-22 ha sido la sequedad de boca, un típico efec- de 180 € por paciente y año en el grupo tratado con tio-
to anticolinérgico; se presenta entre el 2% (con el oxitro- tropio.
pio) y el 16% (con el tiotropio) de los pacientes, suele ser En EE.UU. Friedman et al51, que compararon a un
moderada y desaparece espontáneamente sin necesidad grupo de pacientes con EPOC que recibían los cuidados
de interrumpir la medicación. En el caso del bromuro de habituales y a otro que además recibía tiotropio, encon-
ipratropio se observa tos en el 5% de los casos. Otros traron que estos últimos presentaban una reducción sig-
efectos anticolinérgicos observados ocasionalmente son nificativa del 20% en las exacerbaciones, del 40% en
retención urinaria, disuria, alteraciones prostáticas, mareos, las hospitalizaciones y del 50% en los días de estancia
somnolencia y estreñimiento. Los 3 fármacos pueden au- hospitalaria, sin variación en el uso de los otros recur-
mentar la presión intraocular y exacerbar una hiperten- sos diferentes de la hospitalización entre ambos grupos.
sión ocular o el glaucoma de ángulo cerrado, por lo que Dado que la hospitalización contribuye en gran medida
es necesaria una estrecha vigilancia de estos pacientes. al coste global de la EPOC, la adición de tiotropio a las
También pueden exacerbar los síntomas de hiperplasia medidas habituales podría reducir el gasto global de la
prostática. Como ocurre con todos los fármacos que se EPOC, si bien los autores no consideran el coste de la ad-
administran por inhalación, los broncodilatores anticoli- quisición del tiotropio.
nérgicos pueden inducir broncospasmo paradójico. No se D’Souza et al52 realizan una crítica metodológica de
han descrito interacciones desfavorables entre tiotropio y la evidencia farmacoeconómica en el tratamiento farma-
otros medicamentos o fármacos46. Son raras las reaccio- cológico de la EPOC analizando 7 estudios. Los resul-
nes alérgicas, que se manifiestan como urticaria, exante- tados considerados en la EPOC fueron: a) medidas fi-
ma, prurito o edema, y se deben a una hipersensibilidad a siológicas; b) medidas clínicas y síntomas; c) medidas
la atropina y derivados. de calidad de vida, y d) medidas de esperanza de vida.
Un metaanálisis reciente a partir de 19 estudios alea- De los broncodilatadores, el tiotropio se consideró más
torizados a doble ciego de tiotropio con placebo en pa- coste-efectivo que el ipratropio, aunque no se alcanzó
cientes con EPOC47, que incluía a 4.435 personas trata- ninguna conclusión con respecto a los agonistas β2 de
das con tiotropio y a 3.384 que recibieron placebo, larga duración.
encontró en el primer grupo mayor riesgo de sequedad En España, 2 análisis realizados en pacientes con
bucal y retención urinaria, y menor riesgo de disnea y EPOC respaldan la mejor relación coste-eficacia del tio-
exacerbación de la EPOC, comparado con los que reci- tropio, uno de ellos comparado con el ipratropio53 y el
bían placebo. Además, encontró que los efectos tras la segundo realizado desde la perspectiva del Sistema Na-
aprobación y posterior comercialización del tiotropio cional de Salud54. En este último, que consideró única-
son los mismos que en los ensayos clínicos previos, y mente los costes directos sanitarios, se encontró que el
concluye que es un fármaco seguro. tiotropio era más efectivo que el ipratropio y el salmete-
rol tanto en parámetros clínicos objetivos (FEV1) y sub-
jetivos (como el SGRQ y el índice transicional de dis-
Estudios de farmacoeconomía
nea) como en la disminución de estancias hospitalarias
La EPOC es actualmente una de las enfermedades y en la de exacerbaciones. En todos los casos resultó
respiratorias que generan mayor morbilidad y mortali- más coste-efectivo que sus alternativas, lo que supone
dad, lo que obliga a un elevado consumo de recursos sa- un importante ahorro en el ámbito hospitalario.
nitarios48 y, en consecuencia, a la necesidad de evaluar
las opciones de tratamiento desde la perspectiva no sólo
Papel en el tratamiento de las guías clínicas
de la eficacia, sino también de la eficiencia. Hasta aho-
de la EPOC
ra, debido a las escasas opciones terapéuticas, no había
estudios de farmacoeconomía en esta enfermedad, dado Los objetivos del tratamiento en la EPOC son: a) re-
que no se disponía de opción comparativa. Sin embar- ducir la progresión y mortalidad de la enfermedad;
go, tras la aparición de nuevos fármacos hay cada vez b) mejorar los síntomas, la tolerancia al ejercicio y la
más información acerca de la idoneidad de cada medi- calidad de vida relacionada con la salud, y c) prevenir
camento. La valoración económica total incluye, ade- las exacerbaciones y complicaciones. Los broncodilata-
más del coste económico del producto, análisis de mini- dores son los fármacos más utilizados y eficaces para
mización de costes, de coste-eficacia, de coste-utilidad controlar los síntomas en la EPOC y constituyen el nú-
y de coste-beneficio49. cleo fundamental del tratamiento. Se administran a de-
8 Arch Bronconeumol. 2007;43 Supl 4:3-10
ALFAGEME MICHAVILA I ET AL. FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS

manda para el alivio de síntomas persistentes o empeo- 9. Gross NJA, Skorodin MS. Cholinergic bronchomotor tone in
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reducir los síntomas o las exacerbaciones. La vía inha- 10. Calverley PM, Burge PS, Spencer S, Anderson JA, Jones PW.
lada es la preferida por su escasez de efectos secunda- Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmo-
rios y el rápido comienzo de acción. Desde que se ela- nary disease. Thorax. 2003;58:659-64.
boraron las primeras guías clínicas, los fármacos 11. Izquierdo Alonso JL, Malo de Molina R. Otras formas de bronco-
dilatación. Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 1:23-9.
anticolinérgicos se han incluido como tratamiento far- 12. Gosens R, Bos IST, Zaagsma J, Meurs H. Protective effects of tio-
macológico de primera línea. El tratamiento regular con tropium bromide in the progression of airway smooth muscle re-
broncodilatadores de acción prolongada es más efectivo modeling. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:1096-102.
y conveniente que el tratamiento con los broncodilata- 13. Hvizdos KM, Goa KL. Tiotropium bromide. Drugs. 2002;62:
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dores de acción corta. La combinación de broncodilata- 14. Barnes PJ. The pharmacological properties of tiotropium. Chest.
dores con diferente mecanismo de acción y duración de 2000;117 Supl 2:63-6.
ésta puede aumentar el grado de broncodilatación con 15. Witek TJ, Souhrada JF, Serby CW, Disse B. Tiotropium (Ba 679).
menos efectos secundarios, logrando lo que algunos au- Pharmacology and early clinical observations. En: Spector SS,
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tores han denominado “un efecto de reducción de volu- New York: Marcel Dekker; 1999. p. 137-52.
men pulmonar farmacológico”55. 16. Takahashi T, Belvisi MG, Patel H, Ward JK, Tadjkarimi S, Ya-
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Las guías internacionales de práctica clínica56-58 reco- Menjoge SS, et al. Long-acting bronchodilation with once-daily
miendan tiotropio o agonistas β2 de larga duración dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmo-
como tratamiento de primera línea en la EPOC8. Si bien nary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1136-42.
18. Littner M, Auerbach D, Campbell S, Dunn L, Friedman M, Illowi-
en la elección del agente pueden influir las característi- te J, et al. The bronchodilatator effects of tiotropium in stable
cas individuales del paciente, debe considerarse la capa- COPD. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:A282.
cidad del tratamiento para mejorar no sólo la función 19. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, Wanner A, San PG, ZuWa-
pulmonar, sino también otros parámetros centrados en llack RL, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tio-
tropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J.
el paciente, como la disnea, la tolerancia al ejercicio, las 2002;19:217-24.
exacerbaciones y la calidad de vida relacionada con la 20. Vincken W, Van Noord JA, Greefhorst AP, Bantje TA, Kesten S,
salud39. El tiotropio tiene 2 propiedades importantes: su Korducki L, et al. Improved health outcomes in patients with
selectividad funcional por los receptores muscarínicos COPD during 1 yr’s treatment with tiotropium. Eur Respir J.
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que median la contracción del músculo liso de la vía aé- 21. Donohue JF, Van Noord JA, Bateman ED, Langley SJ, Lee A,
rea, y una duración de acción extremadamente larga, Witek TJ, et al. A 6-month, placebo-controlled study comparing
con lo cual es suficiente una dosis diaria19. lung function and health status changes in COPD patients treated
En definitiva, los anticolinérgicos de larga duración with tiotropium or salmeterol. Chest. 2002;122:47-55.
22. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, Korducki L, Towse L, Kes-
son el tratamiento de mantenimiento de elección en la ten S. Health outcomes following treatment for six months with
EPOC estable, pues aúnan eficacia clínica y ventajas far- once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in pa-
macológicas. Queda por comprobar si estos fármacos se- tients with COPD. Thorax. 2003;58:399-404.
rán capaces de modificar la historia natural de la enfer- 23. Tashkin D, Kesten S. Long-term treatment benefits with tiotro-
pium in COPD patients with and without short-term bronchodila-
medad mediante su efecto sobre la remodelación de las tor responses. Chest. 2003;123:1441-9.
vías finas y sobre la caída del flujo aéreo a largo plazo. 24. O’Donnell DE, Fluge T, Gerken F, Hamilton A, Webb K, Aguila-
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