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Fármacos anticolinérgicos
Inmaculada Alfageme Michavila, Nuria Reyes Núñez, Mercedes Merino Sánchez
y Javier Gallego Borrego
Hospital Universitario de Valme. Sevilla. España.
Palabras clave: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Key words: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
(EPOC). Broncodilatadores. Disnea. Ejercicio. Calidad de vida. Bronchodilators. Dyspnea. Exercise. Quality of life. Treatment.
Tratamiento.
Control colinérgico de la vía aérea jidos diana, como la musculatura lisa o las glándulas
submucosas. La estimulación del nervio vago provoca
El sistema nervioso parasimpático desempeña un pa-
la liberación de acetilcolina de las fibras posgangliona-
pel esencial en la regulación del tono bronquial, ya que
res. La inervación colinérgica es mayor en las grandes
la principal inervación vegetativa de las vías aéreas en la
vías aéreas que en las periféricas, aunque en humanos
especie humana es de tipo parasimpático. La estimula-
se han encontrado receptores muscarínicos tanto en las
ción del nervio vago produce la liberación de acetilcoli-
vías aéreas grandes como en las pequeñas3-5. En condi-
na de las terminaciones nerviosas, que activa los recep-
ciones normales existe una baja actividad tónica basal
tores muscarínicos del músculo liso y de las glándulas
de la musculatura bronquial que depende del tono coli-
produciendo broncoconstricción y secreción de moco1,2.
nérgico. La actividad parasimpática aumenta a través de
Las fibras nerviosas colinérgicas presinápticas parten
reflejos nerviosos vagales broncoconstrictores, que se
del núcleo motor del nervio vago en el sistema nervioso
desencadenan por la estimulación de las terminaciones
central y discurren a través del nervio vago hasta los
sensoriales próximas a las células epiteliales. La bron-
ganglios nerviosos periféricos localizados en las pare-
coconstricción producida por estimulación vagal cum-
des de las vías aéreas inferiores. Desde estos ganglios,
ple una función fisiológica, ya que el aumento del tono
donde se produce la sinapsis neuronal, surgen fibras
de las vías aéreas ayuda a prevenir el colapso de aque-
posganglionares cortas, que inervarán los diferentes te-
llas vías aéreas que no tienen cartílago y mejora el tono
de las vías cartilaginosas. Aunque la broncoconstricción
produce obstrucción de la vía aérea, es necesario un pe-
Correspondencia: Dra. I. Alfageme Michavila.
Bobby Deglané, 5, 3.º D. 41001 Sevilla. España. queño aumento del tono del músculo para mantener las
Correo electrónico: ialfageme@separ.es vías aéreas permeables, especialmente para evitar que
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ALFAGEME MICHAVILA I ET AL. FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS
taja radica en que carecen de efectos sistémicos al ad- musculares lisas, lo que ocasiona una broncodilatación.
ministrarse por vía inhalatoria, debido a que práctica- En los estudios in vitro e in vivo previene los efectos
mente no se absorben; no producen efectos sobre el sis- broncoconstrictores de la metacolina de manera depen-
tema nervioso central porque no atraviesan la barrera diente de la dosis, con una duración de la acción mayor
hematoencefálica, y apenas producen efecto inhibidor de 24 h13. In vitro muestra una afinidad parecida hacia
del aclaramiento mucociliar. los 3 tipos de receptores muscarínicos (M1, M2 y M3),
Existen 3 fármacos estructuralmente similares a la pero se disocia unas 100 veces más lentamente que el
atropina con efecto broncodilatador: el bromuro de ipratropio de los receptores M1 (14,6 frente a 0,14 h) y
ipratropio (1982), el bromuro de oxitropio (1990) y el M3 (34,7 frente a 0,26 h)14, mientras que la disociación
bromuro de tiotropio (2002). Los 3 poseen unas propie- de los receptores M2 es similar. En consecuencia, tiene
dades farmacológicas similares a las de la atropina, pero una mayor duración broncodilatadora, lo que permite su
con la ventaja de que, al tener una mínima absorción administración en una sola dosis al día. En cambio, el
sistémica, cuando se administran por vía inhalada lo- inicio de su efecto es mucho más lento que el del bro-
gran un efecto máximo sobre el aparato respiratorio, sin muro de ipratropio y de oxitropio, por lo que es inade-
apenas efectos secundarios. cuado para el tratamiento de una crisis.
El bromuro de tiotropio se utiliza por inhalación y
actúa localmente. Por este motivo, en la mayor parte de
Bromuro de ipratropio
los casos las concentraciones plasmáticas se encuentran
El bromuro de ipratropio antagoniza los efectos de la por debajo de los límites de detección. Alrededor del
acetilcolina al bloquear los receptores muscarínicos co- 20% de una dosis inhalada se deposita en los pulmones;
linérgicos. Este bloqueo ocasiona una reducción de la las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan
síntesis del guanosinmonofosfato cíclico, sustancia que en los primeros 5 min, disminuyen rápidamente hasta
en las vías aéreas reduce la contractilidad de los múscu- ser inapreciables al cabo de 1 h y desaparecen por com-
los lisos, por sus efectos sobre el calcio intracelular. El pleto en 5 días, con independencia de la dosis utiliza-
ipratropio no es selectivo para los diferentes subtipos de da15. Sólo el 2-3% del tiotropio ingerido se absorbe en
receptores muscarínicos, de manera que ejerce acciones el tracto gastrointestinal; el 70% se une a las proteínas
farmacológicas parecidas a las de la atropina sobre los plasmáticas y no atraviesa la barrera hematoencefálica.
músculos lisos bronquiales, las glándulas salivares, el En torno al 7% de la dosis de tiotropio administrado se
aparato digestivo y el corazón cuando se administra de elimina en la orina sin alterar. En el estado de equilibrio,
forma sistémica. Sin embargo, administrado por inhala- la semivida de eliminación plasmática es de 5 a 6 días.
ción, sus efectos se limitan al aparato respiratorio, y es En los estudios in vitro, el tiotropio es 10 veces más po-
2 veces más potente que la atropina como broncodilata- tente que el ipratropio y su efecto se produce más lenta-
dor. Por esta vía de administración sus efectos sistémi- mente (se alcanza el 50% del efecto máximo a los 35
cos son mínimos. El bromuro de ipratropio no posee min, frente a los 8 min del ipratropio), pero dura 6-7 ve-
efectos antiinflamatorios. La administración intranasal ces más (el 50% del efecto desaparece a los 540 min,
de ipratropio produce unos efectos parasimpaticolíticos frente a 81 min con ipratropio)16, por lo que es el primer
locales que se traducen en una reducción de la hiperse- broncodilatador colinérgico administrado por inhala-
creción de agua de las glándulas mucosas de la nariz. ción y de larga duración, que permite una sola adminis-
De esta manera, el ipratropio alivia la rinorrea asociada tración al día. Los trabajos de Littner et al17,18 permitie-
al resfriado común y a las rinitis, ya sean alérgicas o no. ron establecer la dosis de tiotropio en 18 µg, una vez al
Su principal inconveniente es que su efecto es relativa- día, que se administra mediante la inhalación de polvo
mente corto (de 4 a 6 h), por lo que son necesarias 2 o seco.
3 administraciones al día. La dosis recomendada de bro-
muro de ipratropio en la EPOC es de 20 a 40 µg 3 o 4 ve-
Eficacia clínica de los anticolinérgicos
ces al día.
El efecto beneficioso de los anticolinérgicos inhala-
dos en el tratamiento de la EPOC se demostró para el
Bromuro de oxitropio
ipratropio hace más de 20 años. Sin embargo, la apari-
Es un antagonista de la acetilcolina de acción similar ción del tiotropio, con ventajas farmacodinámicas tales
al ipratropio. Sus propiedades farmacológicas son simi- como la dosificación una vez al día y la ausencia de
lares a las de éste, si bien se admite que su efecto es li- efectos sistémicos y adversos de importancia, ha hecho
geramente más rápido. El efecto broncodilatador máxi- que se vuelva a plantear la eficacia clínica de estos fár-
mo se alcanza a los 15 min de la inhalación, pero macos.
igualmente son necesarias 3 o 4 administraciones al día. Los trabajos de Littner et al17,18 permitieron estable-
cer la dosis de tiotropio en 18 µg una vez al día, por su
seguridad y eficacia. Además, observaron que al inte-
Bromuro de tiotropio
rrumpir la administración el FEV1 volvió lentamente,
El bromuro de tiotropio es un agente anticolinérgico durante un período de 3 semanas, a los valores previos.
sintético cuaternario de acción prolongada, con una Este hecho implica que olvidar una dosis no influye en
gran afinidad hacia los receptores M1 y M3. En las vías el control de la broncodilatación que produce el tiotro-
respiratorias inhibe los receptores M3 de las células pio18.
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se ha demostrado en animales. Otro efecto sería la in- Oostenbrink et al50 valoraron las consecuencias eco-
fluencia sobre la caída del flujo aéreo en los pacientes nómicas de sustituir ipratropio por tiotropio en pacien-
tratados con tiotropio45, que sería un hecho que modifi- tes con EPOC mediante un análisis prospectivo de cos-
caría la historia natural de la enfermedad. te-eficacia de un año de duración en Holanda y Bélgica.
Encontraron una reducción del número de exacerbacio-
nes (0,74 en el grupo de tiotropio frente a 1,01 en el
Seguridad y efectos secundarios
grupo del ipratropio); una mejoría del 51,2% en el St.
Tanto el tiotropio como el ipratropio se absorben esca- George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) frente al
samente a través del tracto gastrointestinal y tienen muy 34,6%, y una reducción del número de hospitalizaciones,
escasa biodisponibilidad, lo que permite un amplio mar- días de estancia hospitalaria y visitas no programadas del
gen terapéutico. El efecto adverso más frecuente en los 46, el 42 y el 36%, respectivamente, con un incremento
ensayos19,20-22 ha sido la sequedad de boca, un típico efec- de 180 € por paciente y año en el grupo tratado con tio-
to anticolinérgico; se presenta entre el 2% (con el oxitro- tropio.
pio) y el 16% (con el tiotropio) de los pacientes, suele ser En EE.UU. Friedman et al51, que compararon a un
moderada y desaparece espontáneamente sin necesidad grupo de pacientes con EPOC que recibían los cuidados
de interrumpir la medicación. En el caso del bromuro de habituales y a otro que además recibía tiotropio, encon-
ipratropio se observa tos en el 5% de los casos. Otros traron que estos últimos presentaban una reducción sig-
efectos anticolinérgicos observados ocasionalmente son nificativa del 20% en las exacerbaciones, del 40% en
retención urinaria, disuria, alteraciones prostáticas, mareos, las hospitalizaciones y del 50% en los días de estancia
somnolencia y estreñimiento. Los 3 fármacos pueden au- hospitalaria, sin variación en el uso de los otros recur-
mentar la presión intraocular y exacerbar una hiperten- sos diferentes de la hospitalización entre ambos grupos.
sión ocular o el glaucoma de ángulo cerrado, por lo que Dado que la hospitalización contribuye en gran medida
es necesaria una estrecha vigilancia de estos pacientes. al coste global de la EPOC, la adición de tiotropio a las
También pueden exacerbar los síntomas de hiperplasia medidas habituales podría reducir el gasto global de la
prostática. Como ocurre con todos los fármacos que se EPOC, si bien los autores no consideran el coste de la ad-
administran por inhalación, los broncodilatores anticoli- quisición del tiotropio.
nérgicos pueden inducir broncospasmo paradójico. No se D’Souza et al52 realizan una crítica metodológica de
han descrito interacciones desfavorables entre tiotropio y la evidencia farmacoeconómica en el tratamiento farma-
otros medicamentos o fármacos46. Son raras las reaccio- cológico de la EPOC analizando 7 estudios. Los resul-
nes alérgicas, que se manifiestan como urticaria, exante- tados considerados en la EPOC fueron: a) medidas fi-
ma, prurito o edema, y se deben a una hipersensibilidad a siológicas; b) medidas clínicas y síntomas; c) medidas
la atropina y derivados. de calidad de vida, y d) medidas de esperanza de vida.
Un metaanálisis reciente a partir de 19 estudios alea- De los broncodilatadores, el tiotropio se consideró más
torizados a doble ciego de tiotropio con placebo en pa- coste-efectivo que el ipratropio, aunque no se alcanzó
cientes con EPOC47, que incluía a 4.435 personas trata- ninguna conclusión con respecto a los agonistas β2 de
das con tiotropio y a 3.384 que recibieron placebo, larga duración.
encontró en el primer grupo mayor riesgo de sequedad En España, 2 análisis realizados en pacientes con
bucal y retención urinaria, y menor riesgo de disnea y EPOC respaldan la mejor relación coste-eficacia del tio-
exacerbación de la EPOC, comparado con los que reci- tropio, uno de ellos comparado con el ipratropio53 y el
bían placebo. Además, encontró que los efectos tras la segundo realizado desde la perspectiva del Sistema Na-
aprobación y posterior comercialización del tiotropio cional de Salud54. En este último, que consideró única-
son los mismos que en los ensayos clínicos previos, y mente los costes directos sanitarios, se encontró que el
concluye que es un fármaco seguro. tiotropio era más efectivo que el ipratropio y el salmete-
rol tanto en parámetros clínicos objetivos (FEV1) y sub-
jetivos (como el SGRQ y el índice transicional de dis-
Estudios de farmacoeconomía
nea) como en la disminución de estancias hospitalarias
La EPOC es actualmente una de las enfermedades y en la de exacerbaciones. En todos los casos resultó
respiratorias que generan mayor morbilidad y mortali- más coste-efectivo que sus alternativas, lo que supone
dad, lo que obliga a un elevado consumo de recursos sa- un importante ahorro en el ámbito hospitalario.
nitarios48 y, en consecuencia, a la necesidad de evaluar
las opciones de tratamiento desde la perspectiva no sólo
Papel en el tratamiento de las guías clínicas
de la eficacia, sino también de la eficiencia. Hasta aho-
de la EPOC
ra, debido a las escasas opciones terapéuticas, no había
estudios de farmacoeconomía en esta enfermedad, dado Los objetivos del tratamiento en la EPOC son: a) re-
que no se disponía de opción comparativa. Sin embar- ducir la progresión y mortalidad de la enfermedad;
go, tras la aparición de nuevos fármacos hay cada vez b) mejorar los síntomas, la tolerancia al ejercicio y la
más información acerca de la idoneidad de cada medi- calidad de vida relacionada con la salud, y c) prevenir
camento. La valoración económica total incluye, ade- las exacerbaciones y complicaciones. Los broncodilata-
más del coste económico del producto, análisis de mini- dores son los fármacos más utilizados y eficaces para
mización de costes, de coste-eficacia, de coste-utilidad controlar los síntomas en la EPOC y constituyen el nú-
y de coste-beneficio49. cleo fundamental del tratamiento. Se administran a de-
8 Arch Bronconeumol. 2007;43 Supl 4:3-10
ALFAGEME MICHAVILA I ET AL. FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS
manda para el alivio de síntomas persistentes o empeo- 9. Gross NJA, Skorodin MS. Cholinergic bronchomotor tone in
ramiento de éstos, o de forma reglada para prevenir o COPD: estimates of its amount in comparison to normal. Chest.
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reducir los síntomas o las exacerbaciones. La vía inha- 10. Calverley PM, Burge PS, Spencer S, Anderson JA, Jones PW.
lada es la preferida por su escasez de efectos secunda- Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmo-
rios y el rápido comienzo de acción. Desde que se ela- nary disease. Thorax. 2003;58:659-64.
boraron las primeras guías clínicas, los fármacos 11. Izquierdo Alonso JL, Malo de Molina R. Otras formas de bronco-
dilatación. Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 1:23-9.
anticolinérgicos se han incluido como tratamiento far- 12. Gosens R, Bos IST, Zaagsma J, Meurs H. Protective effects of tio-
macológico de primera línea. El tratamiento regular con tropium bromide in the progression of airway smooth muscle re-
broncodilatadores de acción prolongada es más efectivo modeling. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:1096-102.
y conveniente que el tratamiento con los broncodilata- 13. Hvizdos KM, Goa KL. Tiotropium bromide. Drugs. 2002;62:
1195-203.
dores de acción corta. La combinación de broncodilata- 14. Barnes PJ. The pharmacological properties of tiotropium. Chest.
dores con diferente mecanismo de acción y duración de 2000;117 Supl 2:63-6.
ésta puede aumentar el grado de broncodilatación con 15. Witek TJ, Souhrada JF, Serby CW, Disse B. Tiotropium (Ba 679).
menos efectos secundarios, logrando lo que algunos au- Pharmacology and early clinical observations. En: Spector SS,
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tores han denominado “un efecto de reducción de volu- New York: Marcel Dekker; 1999. p. 137-52.
men pulmonar farmacológico”55. 16. Takahashi T, Belvisi MG, Patel H, Ward JK, Tadjkarimi S, Ya-
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miendan tiotropio o agonistas β2 de larga duración dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmo-
como tratamiento de primera línea en la EPOC8. Si bien nary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1136-42.
18. Littner M, Auerbach D, Campbell S, Dunn L, Friedman M, Illowi-
en la elección del agente pueden influir las característi- te J, et al. The bronchodilatator effects of tiotropium in stable
cas individuales del paciente, debe considerarse la capa- COPD. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:A282.
cidad del tratamiento para mejorar no sólo la función 19. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, Wanner A, San PG, ZuWa-
pulmonar, sino también otros parámetros centrados en llack RL, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tio-
tropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J.
el paciente, como la disnea, la tolerancia al ejercicio, las 2002;19:217-24.
exacerbaciones y la calidad de vida relacionada con la 20. Vincken W, Van Noord JA, Greefhorst AP, Bantje TA, Kesten S,
salud39. El tiotropio tiene 2 propiedades importantes: su Korducki L, et al. Improved health outcomes in patients with
selectividad funcional por los receptores muscarínicos COPD during 1 yr’s treatment with tiotropium. Eur Respir J.
2002;19:209-16.
que median la contracción del músculo liso de la vía aé- 21. Donohue JF, Van Noord JA, Bateman ED, Langley SJ, Lee A,
rea, y una duración de acción extremadamente larga, Witek TJ, et al. A 6-month, placebo-controlled study comparing
con lo cual es suficiente una dosis diaria19. lung function and health status changes in COPD patients treated
En definitiva, los anticolinérgicos de larga duración with tiotropium or salmeterol. Chest. 2002;122:47-55.
22. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, Korducki L, Towse L, Kes-
son el tratamiento de mantenimiento de elección en la ten S. Health outcomes following treatment for six months with
EPOC estable, pues aúnan eficacia clínica y ventajas far- once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in pa-
macológicas. Queda por comprobar si estos fármacos se- tients with COPD. Thorax. 2003;58:399-404.
rán capaces de modificar la historia natural de la enfer- 23. Tashkin D, Kesten S. Long-term treatment benefits with tiotro-
pium in COPD patients with and without short-term bronchodila-
medad mediante su efecto sobre la remodelación de las tor responses. Chest. 2003;123:1441-9.
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