Orígenes y direcciones de la citogenética humana

Antes de 1956 se conocían dos "hechos" sobre la citogenética humana. Se

creía que el número de cromosomas humanos era de 48, y se suponía que
el mecanismo XX-XY de la determinación del sexo funcionaba de la misma
manera que lo hace en Drosophila. Los estudios de la mosca de la fruta han
demostrado que la relación entre el número de cromosomas X y el número
de conjuntos de autosomas determina el sexo del organismo. Ambas
nociones fundamentales acerca de los cromosomas humanos fueron
finalmente probadas equivocadas.
El año 1956 se da a menudo como el comienzo de la citogenética humana
moderna. De hecho, las mejoras técnicas que permitieron a Tjio y Levan
(1956) descubrir que el número de cromosomas humanos es 46, en lugar de
48, proporcionaron el punto de partida para posteriores desarrollos
espectaculares en los estudios de cromosomas humanos. Las dificultades de
escribir sobre la historia, incluso bastante reciente, están bien demostradas
por el mismo dif. Los propios participantes relataron numerosos relatos de
este descubrimiento (Tjio, 1978). Levan, 1978).
La historia de la citogenética humana ha sido ampliamente revisada en
varias ocasiones; Por ejemplo, por Makino (1975) y por Hsu (1979). El
maravilloso libro de Hsu nos libera de la responsabilidad de dar una
descripción detallada de los desarrollos pasados en el campo. (los términos
utilizados se explican en los capítulos correspondientes). Hsu (1979) divide
con frecuencia la citogenética humana en cuatro épocas: la edad oscura
anterior a 1952, el período hipotónico de 1952 a 1958 aproximadamente, el
período de trisomía entre 1959 y 1969 y la era del bandeo cromosómico que
comenzó en 1970 y que aún continúa. A estos se debe añadir la profase o
banda de alta resolución, que ha abierto caminos completamente nuevos en
la citogenética humana (Yunis, 1976). Por último, existe la convergencia de
las técnicas moleculares y citogenéticas, i lo que permite buscar la
naturaleza química de las estructuras y comportamientos visibles a través
del microscopio de luz. En la siguiente discusión sólo unos pocos aspectos
destacados de estos diversos desarrollos se contarán.
La edad media
Las dificultades enfrentadas por los primeros citogenetistas son ilustradas
por la comparación de la Fig. 3.1 con las otras fotomicrografías de los
cromosomas humani en este libro. A pesar de la falta de claridad, la mitosis
linfocitei de la Fig. 3.1 muestra los cromosomas considerablemente mejor
que didI las láminas de los testículos seccionados en parafina, manchados
con hematoxilina, que werei utilizó durante el primer cuarto de este siglo.
De estos estudios, sólo el artículo de Painter (1923) se menciona aquí, ya
que determinó las ideas en este campo para los siguientes 33 años. A pesar
de que el informe de Painter de que el número del cromosoma humano era
de 48 fue redactado con bastante cautela, thei más a menudo fue citado
cuanto más seguro parecía ser el hallazgo.
A pesar de las técnicas primitivas disponibles, el estudio del fondo para los
estudios de futurei fue establecido durante estas edades oscuras. Las
primeras preparaciones satisfactorias i de cromosomas de mamíferos se
obtuvieron aplastando las células tumorales de ascitis del ratón (Levan y
Hauschka, 1952, 1953) y de la rata (Makino, 1975). El primer tratamiento
exitoso con sustancias químicas i para mejorar la visibilidad fue realizado en
células tumorales de ratón por Bayreuther (1952). Los primeros estudios con
estas técnicas crudas confirmaron que los cromosomas humani, como los de
otros organismos, muestran diferencias segmentarias reproducibles en la
tinción. Este patrón de eucromatina oscura manchada y ligeramente
manchada heterocromatina hizo posible distinguir algunos de sus
cromosomas unos de otros. Más tarde, la colchicina o sus derivados, que
detienen las células en la división, se utilizaron para facilitar a los
investigadores la recopilación de datos sobre grandes cantidades de células
en división. Durante esta época se desarrollaron técnicas de cultivo de
tejidos de mamíferos.
El Erai hipotónico
El tratamiento de prefijación con solución salina hipotónica, que hinchas las
células y por lo tanto separa los cromosomas, fue una mejora decisiva de las
técnicas citológicas. El tratamiento hipotónico fue lanzado por Hsu i (1952),
aunque otros laboratorios estaban experimentando con tratamientos
similares al mismo tiempo.
El uso simultáneo de una serie de nuevas técnicas ha permitido establecer
el número correcto de cromosomas en el hombre. Fueron las técnicas de
cultivo de tissuei y squash, combinadas con tratamientos con colchicinei y
solución hipotónica antes de la fijación. Antes de finales de 1956, el hallazgo
de Tjio Y Levan en células embrionarias de pulmón fue confirmado por Ford
Y Hamerton (1956), cuyas fotomicrografías también mostraron que los
cromosomas X Y Y están unidos.
Extremo a extremo por sus cortos brazos en meiosis. Durante la era
hipotónica también se inició el análisis thei del cariotipo humano, que llevó
a la capacidad de distinguir cada uno de los cromosomas humanos de los
otros.

El período de trisomía
Las nuevas técnicas pronto se aplicaron a los análisis cromosómicos de
individuos con retraso mental o con otras anomalías congénitas, o ambas.
La primera trisomía autosómica fue descrita por Lejeune et al. (1959),
quienes encontraron que el síndrome de Down era causado por la presencia
de tres copias, en oposición a las dos normales, de uno de los cromosomas
humanos más pequeños. Durante el mismo año se informó que las mujeres
con UN desarrollo sexual anormal llamado síndrome de Turner se
caracterizaban por una constitución anormal del cromosoma sexual: tenían
sólo UN cromosoma X Y ningún cromosoma Y en cada célula (Ford et al.,
1959). Ese mismo año, se encontró que los hombres anormales con
síndrome de Klinefelter tenían dos cromosomas X Y una Y en cada célula
(Jacobs Y Strong, 1959). Además, la primera mujer XXX fue descrita (Jacobs
et al. 1959). Estas observaciones sobre los síndromes de Turner y Klinefelter
mostraron que el sexo deter. La minación en humanos ocurre por UN
mecanismo completamente diferente al de la Drosophila. El sexo masculino,
en los seres humanos, está determinado por la presencia i del cromosoma
Y. Más tarde se estableció que el cromosoma Y es eficaz para determinar el
sexo masculino, incluso si se combina con cuatro cromosomas X: los
individuos con el cromosoma sexual XXXXY constitutioni son hombres,
aunque anormales.
Al año siguiente, D, trisomía (ahora conocida como 13 trisomía) (Patau et
al., 1960) y 18 trisomía (Edwards et al., 1960; Patau et al., 1960; Smith et al.,
1960) fueron descritos. Con estos descubrimientos, las trisomias
autosómicas viables — aparte de los mosaicos —se secaban para ser
agotadas, y los estudios de chro mosome se volvieron a las aberraciones
estructurales y sus consecuencias fenotípicas.
Estos desarrollos coincidieron con una importante innovación en la célula:
la técnica de cultivo. Nowell (1960) y Moorhead et al. (1960) lanzaron la
técnica de cultivo a corto plazo, utilizando linfocitos periféricos de muestras
de sangre. La eficacia de la técnica se basó en la capacidad indutora de
mitosis de fitohemagglutinina, UN extracto de frijol. Tales cultivos,
combinados con el truco de secar los cromosomas fijos directamente en las
láminas del microscopio (Rothfels y Siminovitch, 1958), siguen siendo la
fuente más importante de cromosomas humanos y mamíferos.
Era del bandeo cromosómico
Los primeros intentos de diferenciar los cromosomas humanos los
clasificaron en siete grupos en base a su longitud y morfología. A pesar de
las reclamaciones por el contrario, los cromosomas dentro de cinco de estos
grupos (B, C, D, F y G) no pudieron identificarse individualmente (Patau,
1960); Los números unidos a los cromosomas emparejados en los cariotipos
de prebandas representaban conjeturas. Aunque la autorradiografía había
permitido la identificación precisa de algunos cromosomas (Patau, 1965), el
grado de precisión se incrementó en órdenes de magnitud con la
introducción de técnicas de bandas de cromosomas. En 1970, Caspersson
et al. aplicaron microscopía de fluorescencia, que originalmente habían
utilizado para estudiar los cromosomas de las plantas, para el análisis del
cariotipo humano. Descubrieron que los cromosomas consisten en bandas
cruzadas diferencialmente fluorescentes de varias longitudes. El estudio
cuidadoso de estas bandas hizo posible la identificación de todos los
cromosomas humanos. Este descubrimiento fue seguido por una avalancha
de diferentes técnicas de bandas que utilizaron tintes fluorescentes o la
tinción de Giemsa (Drets y Shaw, 1971). Más tarde, las bandas de los
cromosomas de la profase permitieron determinar segmentos de
cromosomas y puntos de ruptura con mayor precisión (Yunis, 1976).
Otro hito fue el descubrimiento de que los cromosomas que incorporan 5-
bromodeoxiuridina (BrdU) en lugar de timidina en su ADN tienen diferentes
propiedades de tinción. Este fenómeno se ha utilizado con éxito para revelar
los cromosomas y segmentos de cromosomas de replicación tardía (Latt,
1974), así como el orden de replicación de las bandas de cromosomas.
También proporciona la base para el estudio de los intercambios de
cromátidas hermanas (Latt, 1973).
Es mucho más difícil obtener preparaciones cromosómicas satisfactorias de
la meiosis masculina, por no mencionar la meiosis femenina, en humanos
que en el ratón, por ejemplo. Pero más recientemente, estas dificultades se
han superado hasta cierto punto. Las primeras etapas de la meiosis se han
analizado con éxito en los ovocitos (por ejemplo, Therman y Sarto, 1977;
Hultén et al., 1978), mientras que el trabajo sobre los espermatocitos ha
arrojado fotomicrografías claras de las etapas posteriores (por ejemplo,
Stahl et al., 1973).
Cromosomas sexuales humanos
A lo largo de las cuatro eras descritas por Hsu (1979), nuestra comprensión
de la función y el comportamiento de los cromosomas sexuales de
mamíferos aumentó de manera constante. Una de las primeras
observaciones importantes fue que los núcleos neurales de la gata tenían un
cuerpo condensado, que faltaba en los núcleos masculinos (Barr y Bertram,
1949). Este cuerpo se llama cromatina sexual, el cuerpo de Barr o cromatina
X.
La hipótesis del X activo único de Lyon (1961; Russell, 1961) tuvo una
influencia decisiva en todo el campo de los estudios de cromosomas
sexuales en mamíferos. Según la hipótesis de Lyon, como se le llama, un
cromosoma X en las células femeninas de mamíferos se inactiva en una
etapa embrionaria temprana. La elección original de qué X está inactivado
es aleatorio, pero en todos los descendientes de una celda particular, la
misma X permanece inactiva. Si una celda Era tiene más de dos cromosomas
X, todos menos uno están apagados. El cuerpo de Barr está formado por el
cromosoma X inactivo (Ohno y Cattanach, 1962), que está fuera de sintonía
con el cromosoma X activo durante el ciclo celular
Evolución de los cromosomas humanos
La filogenia de los cromosomas humanos, véase Seuánez (1979), ha sido
estudió intensamente en los últimos años. Una comparación de los
cromosomas humanos con los de nuestros parientes más cercanos, el
chimpancé, el gorila y el orangután, muestra que el 99 por ciento de las
bandas cromosómicas son compartidas por los cuatro géneros. Esta
similitud se extiende incluso a las bandas de profase (Yunis y Prakash, 1982).
Las diferencias más prominentes en los patrones de bandas ocurren en las
regiones heterocromáticas (Seuánez, 1979). La similitud del patrón de
bandas de cromosomas en los cuatro géneros demuestra que la mayoría de
las bandas individuales han conservado su identidad durante más de 20
millones de años, y muchas de ellas por mucho más tiempo. Varios
cromosomas en el hombre y los grandes simios son idénticos. El más
conservado de estos cromosomas es la X, que no ha cambiado en la
morfología entre los monos y el hombre. Se supone que su contenido
genético se mantuvo igual durante el desarrollo de los mamíferos, o durante
unos 125 millones de años (Ohno, 1967; Seuánez, 1979)
Nomenclatura de cromosomas humanos
A medida que crecía el número de laboratorios involucrados en el análisis de
cromosomas humanos , también lo hizo el número de sistemas utilizados
para nombrar los cromosomas. En un esfuerzo por crear orden a partir del
caos potencial, se realizaron varias conferencias sobre nomenclatura de
cromosomas: en Denver (1960), Londres (1963), Chicago (1966) y París
(1971) (Makino, 1975; Conferencia de París: 1971 [ 1972]). Estos produjeron
una nomenclatura universalmente aceptada. Las recomendaciones de
conferencias posteriores en Estocolmo y París (ISCN, 1978, 1981) incluyen
las designaciones de bandas de cromosomas de metafase y profase
(Capítulo 4)
La era molecular
Aunque los cromosomas son objetos extremadamente grandes y
molecularmente complejos, ahora es posible tratar con ellos. ellos en el
laboratorio de la misma manera que uno trata con virus. Los cromosomas
pueden aislarse de otros componentes celulares, "clasificarse" en
preparaciones relativamente puras de cromosomas individuales y
fraccionarse en sus componentes moleculares. Las moléculas de ADN
pueden fragmentarse y los fragmentos pueden clonarse y secuenciarse. Los
tratamientos han sido descubierto que distingue entre segmentos "activos"
e "inactivos" de cromosomas; Estos métodos permiten buscar los
mecanismos moleculares de la regulación génica. Los centrómeros, donde
las fibras del huso se unen para atraer los cromosomas a los polos durante
las divisiones celulares, y los telómeros, que estabilizan los extremos de las
moléculas lineales de ADN de los cromosomas, ahora se han clonado y
secuenciado. Cada vez más, las proteínas que se unen al ADN se están
purificando y estudiando en sistemas controlados in vitro. Los anticuerpos
altamente específicos están disponibles para identificar y localizar proteínas
unidas a moléculas de ADN. Los nuevos métodos de microscopía electrónica
están permitiendo estudiar la ultraestructura cromosómica a niveles cada
vez más altos de resolución. Los esfuerzos concertados de cientos de
científicos en el Proyecto del Genoma Humano producirán, en un futuro
próximo, mapas completos de cromosomas y secuencias de ADN para el
Homo sapiens y varios otros organismos genéticamente importantes que
van desde la bacteria, Escherichia coli, hasta el gusano redondo,
Caenorhabditis elegans. Podemos pronosticar con confianza un diluvio de
nueva información sobre la estructura molecular de los genes y los
cromosomas y sobre los mecanismos moleculares que regulan la expresión
y el comportamiento de los cromosomas.
Ultraestructura de los cromosomas eucariotas
La brecha que existió durante mucho tiempo entre nuestro conocimiento
del ADN y del cromosoma. La estructura en el nivel del microscopio óptico
finalmente se está puenteando (Capítulo 8). Aunque algunos de los pasos
aún son hipotéticos, ahora tenemos una idea bastante buena de cómo se
empaqueta una doble hélice de ADN de varios centímetros de largo para
formar una cromátida de pocos micras de largo. Curiosamente, la estructura
como se encuentra en el cepillo de la lámpara gigante y Los cromosomas de
polietileno parecen aplicarse en principio a todos los cromosomas
eucariotas. Incluso la acción de los genes en los cromosomas de los cepillos
de la lámpara es directamente visible en el microscopio electrónico (Capítulo
8)
Además, se están estudiando "nódulos de recombinación" en el microscopio
electrónico. Estos parecen marcar los sitios de cruce en la meiosis (Capítulo
18). Obviamente, muchos de los misterios que rodean el emparejamiento y
el cruce de cromosomas se resolverán con estudios similares. En realidad,
queda mucho por hacer en las primeras etapas meióticas, incluso a nivel del
microscopio óptico.
Las técnicas de tinción de plata y microespacios han puesto los complejos
sin aptonémicos al alcance del examen microscópico ligero, ofreciendo
interesantes posibilidades para el análisis del emparejamiento de ambos
normales. y cromosomas estructuralmente aberrantes.
Estructura funcional de los cromosomas humanos
Durante los primeros 10 años después de su descubrimiento, las bandas
cromosómicas se utilizaron principalmente para identificar cromosomas o
segmentos individuales. sin embargo gradualmente, el significado de las
bandas mismas ha sido objeto de estudio (Capítulo 7). Ha sido obvio durante
mucho tiempo que las bandas Q-oscuras (bandas que no fluorescen cuando
se tiñen con el colorante quinacrino) contienen más genes que las bandas
Q-brillantes. Ahora se acepta que todos los genes de mantenimiento (y la
mayoría, si no todos, los genes específicos de tejido) están situados en las
bandas Q-oscuras. Están surgiendo otras diferencias entre los dos tipos de
bandas. Por lo tanto, las bandas Q-oscuras se caracterizan por la presencia
de elementos cortos intercalados (SINES), mientras que las bandas Q-
brillantes contienen elementos largos intercalados (LÍNEAS). Un mapa
genético preciso se sumará a nuestra comprensión de la función de los
diversos segmentos cromosómicos (capítulos 6 y 7).
El papel de la heterocromatina sigue siendo completamente misterioso. El
ADN en las regiones llamadas "heterocromatina constitutiva" nunca se
transcribe. Por lo tanto, estas regiones cromosómicas no contienen
información genética que se utilice para producir RNAS o proteínas
metabólicamente activas. Hasta ahora, ni siquiera existe una hipótesis
plausible de su posible función.
Los cromosomas eucariotas también contienen grandes cantidades de ADN
no transcrito que no es heterocromatina; es decir, las regiones que
contienen este ADN silencioso no se tiñen de manera diferente de otros
segmentos de los cromosomas. El posible papel de esta cromatina
aparentemente inerte es un desafío de estudios futuros.
Estructura de los núcleos interfásicos
Aunque la disposición de los cromosomas en los núcleos interfásicos atrajo
la atención ya En la década de 1880, solo recientemente se han desarrollado
técnicas que nos permiten seguir los cromosomas a lo largo del ciclo mitótico
(Capítulo 14). Una de ellas es la fusión celular, que provoca la condensación
de los cromosomas en el núcleo interfásico. Dichos estudios han
demostrado que los cromosomas ocupan las mismas posiciones relativas de
una metafase a la siguiente dentro del linaje de una célula particular.
Sin embargo, con la excepción de Diptera y algunos otros casos especiales,
la disposición de los cromosomas parece variar aleatoriamente cuando se
comparan células que no están en el mismo linaje Además de la antigua
técnica de determinar los sitios de segmentos heterocromáticos en núcleos
interfásicos, los métodos recientes de hibridación de ADN específico de
cromosomas a núcleos han proporcionado información importante sobre la
disposición espacial de los cromosomas.
Citogenética de células somáticas
Una rama de la citogenética de mamíferos que apenas comienza es el
análisis de lo que sucede en los núcleos durante el desarrollo (capítulos 15 y
16). Se lograron resultados importantes en la citología del desarrollo en
plantas e insectos durante las décadas de 1930 y 1940. En mamíferos, sin
embargo, mitótico Las modificaciones y sus efectos se han estudiado casi
exclusivamente en hígado, médula ósea y células malignas. Recientemente
también se han analizado las células del trofoblasto normal, así como de los
lunares hidatiformes. Además de la espectrofotometría, en uso durante más
de 30 años, se están aplicando nuevas técnicas como la citometría de flujo,
el análisis de cromosomas condensados prematuramente en células
fusionadas en diferentes etapas del ciclo celular y la tinción diferencial para
el análisis de núcleos interfásicos. Estos pueden arrojar luz sobre el papel
que juegan los cambios nucleares en la diferenciación. La hibridación de
ADN específico de cromosomas a núcleos diferenciados puede obtener
información importante.
Al menos los siguientes fenómenos parecen estar correlacionados con la
diferenciación celular (aunque sus relaciones aún no están claras): ploidía de
los núcleos, los mecanismos que crean poliploidía, amplificación -bajo la
replicación de varios segmentos cromosómicos, la disposición de los
cromosomas en los núcleos y la inactivación de varios segmentos
cromosómicos a través de la condensación heterocromática.
Cromosomas sexuales y determinación sexual.
El descubrimiento y mapeo continuo de genes ligados al cromosoma X, y la
determinación de su comportamiento. en los cromosomas X activos e
inactivos, han confirmado y ayudado a comprender observaciones
anteriores (capítulos 21-23). La existencia de un centro de inactivación en
el brazo largo de la X (llamado Xq) y de una región siempre activa en el
extremo distal del brazo corto (Xp) está firmemente establecida. Se están
estudiando otras posibles regiones siempre activas, especialmente en
regiones cortas a ambos lados del centrómero. El Xq contiene una "región
crítica". Una ruptura allí causa disgenesia ovárica en el portador. No
conocemos la base de este efecto fenotípico, ni sabemos cómo explicar la
sorprendente observación de que las deleciones Xp y Xq causan los mismos
síntomas. Las estructuras moleculares de las regiones de emparejamiento
importantes de la punta de Yp y Xp están bajo estudio intensivo. Parece que
finalmente se ha establecido la identidad del factor determinante de los
testículos (SRY, región determinante del sexo Y), la región del cromosoma Y
que causa el desarrollo sexual masculino (Capítulo 20).
La base molecular de la inactivación de X queda por descubrir. . La
reactivación de algunos genes en el cromosoma X inactivo se realizó hace
unos 15 años (Capítulo 21). Los genes trofoblásticos muestran una
tendencia especial a activarse, e incluso toda la X inactiva se ha reactivado.
Lo que causa la ausencia de cuerpos de Barr en muchos cánceres femeninos
sigue siendo una pregunta sin resolver.
Estudios de mutagénesis
La rotura cromosómica se ha utilizado durante mucho tiempo como un
indicador de los efectos mutagénicos de varios agentes (capítulos 9 y 10). La
resolución de tales estudios se ha incrementado en gran medida por las
bandas cromosómicas. Las roturas cromosómicas se producen de forma no
aleatoria a lo largo de los cromosomas: las roturas se localizan
principalmente en las bandas Q-oscuras, algunas de las cuales constituyen
verdaderos "puntos calientes".
La introducción de intercambios de cromátidas hermanas como prueba el
sistema ha mejorado la precisión de las pruebas de mutagénesis (Capítulo
12). Los intercambios de cromátidas hermanas no solo son un indicador más
sensible de la actividad mutagénica que las rupturas cromosómicas, sino que
también son más fáciles de puntuar sin ambigüedades. Sin embargo, a pesar
de estos avances, intentar dar sentido a la literatura sobre mutagénesis es
casi imposible. Aparte de los fenómenos principales, para prácticamente
cada reclamo hay una contrademanda, y una elección entre ellos a menudo
parece imposible. Si la gran cantidad de trabajo en este importante campo
no se desperdicia , se necesita con urgencia la estandarización de la
metodología (Capítulos 10 y 12)
Síndromes de inestabilidad cromosómica
Los principales síndromes de inestabilidad cromosómica-Fan La coni
anemia, la ataxia telangiectasia y el síndrome de Bloom se han estudiado
desde la década de 1960 (capítulos 11 y 12). Estos síndromes son raros, y el
interés en ellos se ha inspirado en las aberraciones cromosómicas que
caracterizan a cada uno de ellos y el alto riesgo resultante de enfermedad
maligna. Los genetistas siempre esperan que el estudio de casos
excepcionales en los que los mecanismos hayan salido mal arroje luz sobre
cómo se controlan los procesos normales. Presumiblemente, las funciones
que han salido mal en estos síndromes son los procesos que controlan la
reparación y la recombinación de los cromosomas.
Una característica especial en el síndrome de Bloom es una tendencia mucho
mayor de intercambios entre segmentos cromosómicos homólogos, que se
expresa en altas tasas de intercambios de cromátidas hermanas y cruce
mitótico. -over (el cruce meiótico no ha sido estudiado). Esto nos permite
estudiar fenómenos, como el cruce mitótico, que de lo contrario son muy
raros. Los intercambios desiguales aparentemente juegan un papel
importante en la amplificación de genes, en la variación de segmentos
heterocromáticos y en el desarrollo de regiones teñidas homogéneamente
y de una clase especial de cromosomas anormales llamados "minutos
dobles".
Los genes que causan estas enfermedades están en estudio, y se han
mapeado los genes de la anemia y la ataxia de Fanconi. Varias otras
condiciones en las que se ha informado de inestabilidad cromosómica deben
analizarse con más detalle.
Mapeo de cromosomas humanos
El desarrollo de un mapa genético preciso es uno de los principales objetivos
de los estudios citogenéticos en cualquier organismo. La localización de
genes en cromosomas y segmentos de cromosomas específicos es una de
las ramas de citogenética humana que avanza más rápidamente (Capítulo
31). La metodología incluye estudios de ligamiento, el uso de cromosomas
marcadores en estudios familiares, fusión in vitro de células humanas con
células de otras especies, y la determinación de deleciones diminutas o
rupturas individuales. Anteriormente era posible localizar genes repetidos
hibridando su ADN en los cromosomas. Esto también se ha convertido en
una de las técnicas más importantes para mapear genes individuales. El
Proyecto del Genoma Humano espera proporcionar en última instancia un
mapa genético completo.
Cromosomas y cáncer
El campo de la citogenética en el que se han logrado los éxitos más
espectaculares durante los últimos años es el estudio de los cromosomas del
cáncer (capítulos 28-30). La vieja idea de que, si la misma aberración
cromosómica se encuentra consistentemente en cierto tipo de enfermedad
maligna, es probable que su causa finalmente se haya demostrado. Las
observaciones sobre estas aberraciones cromosómicas constantes,
combinadas con virología y biología molecular, dieron como resultado el
descubrimiento de oncogenes, y este hallazgo ha dado una idea del origen
del cáncer. Los protooncogenes, que están presentes en todas las células
eucariotas, se pueden activar a través de diversos procesos, uno de los
cuales es la reorganización del cromosoma para que el nivel de actividad del
oncogén aumente o disminuya. Las bandas de alta resolución de los
cromosomas reorganizados han jugado un papel importante en el mapeo de
los oncogenes. Uno de los descubrimientos más interesantes, hasta ahora
realizado solo en unos pocos tumores malignos, es que el desarrollo
completo de un cáncer necesita una serie de pasos definidos, como
mutaciones, deleciones y / o duplicaciones genéticas, y cambios
estructurales cromosómicos.
Las regiones teñidas homogéneamente y los minutos dobles, que consisten
en uno o más genes amplificados cientos de veces, son en algunos casos un
paso en la carcinogénesis misma; en otros, juegan un papel en la progresión
de los tumores (Capítulo 28).
Una pregunta interesante, aunque aún sin respuesta, es qué causa las
aberraciones mitóticas ubicuas y similares que se encuentran en los
diferentes cánceres humanos, así como en los de otros mamíferos.
Citogenética clínica
La gran cantidad del trabajo realizado en citogenética clínica ha llevado a la
descripción de síndromes causados por trisomía parcial (tres dosis de una
región cromosómica corta) y monosomía (una dosis) para cada uno de los
cromosomas brazos mosome (capítulos 25 y 26). Las bandas de profase y
las técnicas moleculares, que han ayudado a determinar los puntos de
ruptura precisos, también han dado como resultado el descubrimiento de
síndromes causados por pequeñas eliminaciones. Se puede predecir con
seguridad que estos descubrimientos continuarán.
Los análisis de cromosomas de poblaciones definidas han descubierto las
causas de muchos defectos congénitos y abortos espontáneos. . Ejemplos
de tales poblaciones son: abortos espontáneos, recién nacidos, individuos
con retraso mental, hombres infértiles, mujeres con disgenesia gonadal y
parejas con abortos repetidos. Los estudios de tales poblaciones están
produciendo translocaciones y otras aberraciones cromosómicas (capítulos
26 y 27). La segregación en machos heterocigotos para las aberraciones
cromosómicas ahora se puede estudiar directamente utilizando la técnica
de fertilizar óvulos de hámster con el esperma de tales hombres o mediante
estudios moleculares directos de solteros. células de esperma. La técnica
de biopsia placentaria ayuda aún más al asesoramiento genético, que
permite el diagnóstico de fetos cromosómicamente o bioquímicamente
anormales en una etapa temprana. Las técnicas moleculares para identificar
anormalidades de un solo gen también se están aplicando al asesoramiento
genético.
Las causas de la participación altamente no aleatoria de los cromosomas
acrocéntricos humanos en las transferencias de todo el brazo (traslados de
Robertsonian) podrían aclararse a través de estudios moleculares de las
regiones pericéntricas de estos cromosomas (Capítulo 27)
Las observaciones interesantes de que algunos genes pueden tener
diferentes efectos dependiendo del progenitor del que se heredan y que dos
cromosomas homólogos pueden provenir del mismo progenitor deben
estudiarse más extensamente, ambos para averiguar con qué frecuencia
ocurren tales eventos y cuál puede ser el rango de sus efectos Los siguientes
problemas aún están pendientes de solución.
 ¿Las variantes heterocromáticas extremas afectan alguna vez el fenotipo de
los portadores o la tasa de no disyunción del cromosoma involucrado? Las
translocaciones robertsonianas, por regla general, no ejercen efectos
intercromosómicos; en otras palabras, no afectan el comportamiento de los
cromosomas no relacionados. Sin embargo, no está claro si las cifras de
riesgo empírico más precisas para diferentes tipos de variantes
heterocromáticas, translocaciones recíprocas y otros cromosomas
estructuralmente anormales tienen tales efectos (Capítulo 27). Finalmente,
¿hay genes en el ser humano que aumentan la no disyunción y, de ser así, a
través de qué vías actúan?
El futuro de la citogenética humana
La expansión de la citogenética humana en algo más de 35 años es poco
menos que milagrosa; En este momento, desde el punto de vista de la
citogenética, el hombre es, con mucho, el organismo más estudiado.
Durante sus primeras etapas, la citogenética humana era una ciencia más o
menos aplicada: los fenómenos previamente descritos en plantas y animales
se observaban en el hombre. Sin embargo, la citogenética humana ha
alcanzado la mayoría de edad y los avances en este campo han inspirado
estudios en otras ramas de la humanidad. genética. De hecho, La
coordinación de diferentes enfoques ha llevado a los resultados más
interesantes en este campo. Durante las "edades oscuras", los citogenéticos
humanos tomaron prestadas técnicas de estudios en plantas y animales.
Ahora, lo contrario suele ser cierto, y los estudios de cromosomas en
animales y plantas tienen una deuda con el trabajo realizado en humanos.
Las predicciones de desarrollos futuros en un campo científico pueden
basarse solo en su estado actual, y por lo tanto no es una segunda vista
afirmar que la próxima era en la citogenética humana pertenece a la biología
molecular, y especialmente a la aplicación conjunta de técnicas moleculares
y citogenéticas. a problemas.