El lupus eritematoso sistémico (LES)

es un trastorno autoinmune multisistémico potencialmente fatal, crónico, que

generalmente afecta a las mujeres entre la pubertad y la menopausia.
Los defectos pueden ocurrir en muchas partes de la cascada inmunológica, lo
que resulta en una sorprendente heterogeneidad de presentaciones clínicas. El
retraso en el diagnóstico se asocia con un mayor daño a los sistemas de órganos
vitales.
Tanto los factores genéticos como los ambientales influyen en el desarrollo del
LES. La tasa de concordancia para SLE en gemelos monocigóticos es del 25%,
pero solo del 2% en gemelos dicigóticos, lo que sugiere que los factores
genéticos por sí solos no explican el fenotipo de SLE. Algunos de los enlaces
genéticos más fuertes con el LES son los raros defectos de un solo gen del
componente C1Q y C4. En la mayoría de los pacientes, el LES es un rasgo
cuantitativo con varios genes que contribuyen al riesgo de desarrollar la
enfermedad; los estudios de asociación de genoma implican varios loci
candidatos, incluido el factor 5 regulador del interferón (IFN) (IRF5), mutaciones
en las que se asocian con aumentos en los niveles de la familia de moléculas de
IFN tipo 1 en pacientes con LES, pero también hay varios loci adicionales
importante.
Los factores de riesgo ambientales candidatos incluyen la exposición a la luz UV,
la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB), las secuencias retrovirales
endógenas y varios fármacos.
La preponderancia femenina en él LES sugiere que los factores endocrinos son
importantes. De hecho, cuando los pacientes con LES reciben terapia de
reemplazo hormonal con estrógeno y progesterona, su riesgo de brote de LES
es 1.34 veces mayor que el de las mujeres que reciben placebo. Además, los
niveles bajos de dehidroepiandrosterona (DHEA), un intermedio de esteroides
en la formación de andrógenos y estrógenos, se han asociado con la
predisposición al LES. Sin embargo, los ensayos clínicos que utilizaron DHEA
como tratamiento mostraron menos efectos de lo que podría esperarse si la
deficiencia de DHEA fuera el mecanismo más importante de la enfermedad.
La complejidad del LES está indicada por diversas características clínicas
(incluyendo artritis y manifestaciones neurológicas, renales, cutáneas y
gastrointestinales; Figura 1) y anomalías de laboratorio (que incluyen cambios
hematológicos y serológicos, como niveles disminuidos de complemento y
niveles aumentados de autoanticuerpos).
Para complicar el cuadro clínico, hay distintos subgrupos de enfermedades que
incluyen el lupus cutáneo, que puede asociarse con una serología negativa, y el
lupus inducido por fármacos, que se asocia con una variedad de medicamentos
y anticuerpos antihistónicos. Las comorbilidades también aumentan la
complejidad de la enfermedad. En las cohortes de LES, el 29–46% de los
pacientes tienen anticuerpos antifosfolípidos según su origen étnico y pueden
asociarse en aproximadamente el 15% de estos pacientes con el síndrome
antifosfolípido, que se presenta como pérdida recurrente de embarazo y / o
trombosis arterial o venosa. Además, los pacientes con LES están en riesgo de
enfermedad cardiovascular acelerada (ECV), lo que también contribuye a la
acumulación de daños y la mortalidad.
La mortalidad por LES mejoró en la segunda mitad del siglo XX, con una
supervivencia de 10 años del 60% en los años cincuenta a> 90% en los años
ochenta. La mejora en la supervivencia alcanzó una meseta en los años 80 y 90
a pesar de las mejoras en el diagnóstico y el tratamiento. Esto puede deberse a
los niveles crecientes de acumulación de daños asociados con SLE y la
morbilidad que se producen con el aumento de la vida útil. La medición de la
actividad de la enfermedad en la atención clínica de rutina sigue siendo un reto
debido a la heterogeneidad de la enfermedad.
Los marcadores serológicos están en uso clínico de rutina, pero no predicen
adecuadamente los brotes o la actividad en todos los pacientes; sin embargo,
algunas asociaciones clínicas son importantes.
Los índices globales de actividad de la enfermedad, como el Índice de Actividad
de la Enfermedad de SLE 2000 (SLEDAI-2K), y las escalas específicas de los
órganos, como el Índice del Grupo de Evaluación de Lupus de las Islas Británicas
(BILAG), se utilizan en ensayos clínicos, pero no son medidas de rutina al lado
de la cama.
Este Manual explora la naturaleza del LES y sus causas y efectos en el bienestar
del paciente con más detalle. Además, se discuten los enfoques de gestión y una
perspectiva sobre las direcciones futuras.
Mecanismos / fisiopatología.
El SLE es causado por una reacción autoinmune en la cual los sistemas inmunes
innatos y adaptativos dirigen una respuesta inmune inapropiada a las partículas
celulares que contienen ácido nucleico. Sin embargo, la producción
de anticuerpos contra estos ácidos nucleicos (los anticuerpos antinucleares
(ANA)) es bastante común en la población general y no todas las personas que
tienen ANA desarrollan LES, lo que sugiere que otros mecanismos deben
promover la progresión de la autoinmunidad a una enfermedad manifiesta.
Los determinantes clave de esta progresión incluyen factores genéticos de
susceptibilidad que dan forma a la función inmunológica, el sexo y factores
estocásticos que afectan las respuestas a los desencadenantes exógenos o
endógenos. Un misterio restante es el significado de las especificidades de
autoanticuerpos que caracterizan a los pacientes con LES (RECUADRO 1),
particularmente aquellos que son más específicos al LES en comparación con
otros trastornos autoinmunes: los anticuerpos anti-Smith (Sm), que se dirigen
contra un componente del Espliceosoma, y anticuerpos anti-ADN de doble
cadena (dsADN). Los modelos experimentales de infección crónica por virus,
como el virus de la coriomeningitis linfocítica y el virus de la inmunodeficiencia
humana, sugieren un marco para comprender algunos aspectos de la
inmunopatogenética del LES, en particular con respecto a la producción
sostenida de IFN de tipo I observada en muchos pacientes con la enfermedad33
(BOX 2).
 Figura 1 | Heterogeneidad clínica del
LES. La naturaleza multifacética del
lupus eritematoso sistémico (LES)
se muestra por el número de
diferentes sistemas de órganos que
pueden verse afectados. Además,
cada complicación específica del
órgano puede manifestarse de
diferentes maneras.
Por ejemplo, las complicaciones
cardíacas pueden ser consecuencia
de miocarditis, pericarditis, derrame
pericárdico, hipertensión pulmonar y
endocarditis de Libman-Sacks.
La afectación gastrointestinal varía
desde úlceras orales hasta enteritis
por lupus, pancreatitis, hepatitis y
ascitis. La afectación neurológica es
compleja con síntomas como dolor
de cabeza, convulsiones y
características trombóticas, incluido
el accidente cerebrovascular. La
frecuencia media de las
complicaciones más comunes se
indica entre paréntesis.

Factores genéticos
Se han descrito mutaciones de un solo gen de baja frecuencia con un impacto
sustancial en la susceptibilidad del LES. Además, se han detectado> 100 loci
genéticos asociados con LES, la mayoría con un pequeño efecto sobre el riesgo.
Cuando se agregan suficientes riesgos genéticos en un individuo,
Puede alcanzar un umbral de susceptibilidad al LES. Muchas variantes
representan elementos reguladores en lugar de secuencias codificantes, y un
tema común es que codifican proteínas implicadas en importantes vías
moleculares que alteran la función inmunológica, incluida la generación de
antígenos propios y la activación de respuestas inmunitarias innatas y
adaptativas (RECUADRO 3).
Las mutaciones raras pero de alto riesgo incluyen aquellas que producen
deficiencias en los productos génicos de la vía del complemento (incluidos C2,
C4 y C1q), que podrían contribuir a la patogénesis del LES al alterar
la eliminación de desechos celulares, con una mayor disponibilidad de productos
celulares que contienen ácido nucleico como consecuencia. El haplotipo del
complejo de histocompatibilidad mayor ancestral (MHC) 8.1 asociado con
La susceptibilidad al LES cubre la mayoría de los loci MHC, incluidos los alelos
HLA-B8 y HLA-DR3 y un segmento corto de C4B, pero no C4A. El haplotipo MHC
8.1 influye en las primeras etapas de la activación inmune al determinar si los
autoanticuerpos anti-dsDNA,
Los anticuerpos específicos para proteínas asociadas a ARN u otros tipos de
autoanticuerpos se producen a través de la diferenciación de células B
dependientes de células T, posiblemente como resultado de la restricción de
MHC. El riesgo relativo relacionado con el alelo C4A-nulo es el doble que el de
HLA-B8 o HLA-DR3, lo que indica la importancia de C4 para la susceptibilidad a
la enfermedad. Además de su papel en la eliminación de residuos de células
apoptóticas, C1q podría proporcionar protección contra el LES dirigiendo los
complejos inmunes estimulantes a monocitos en lugar de células dendríticas
plasmocitoides productoras de IFNα.
Se han encontrado mutaciones en genes que codifican nucleasas (por ejemplo,
TREX1) que escinden ADN o ARN en LES y en una enfermedad similar a LES:
síndrome de Aicardi-Goutières, que se caracteriza por lesiones cutáneas,
autoanticuerpos, enfermedad del sistema nervioso central y Niveles de tipo I
IFNs. Estas mutaciones y asociaciones genéticas apoyan el papel de los ácidos
nucleicos citoplásmicos estimulantes como desencadenantes de la activación
del sistema inmunitario en el LES.
Un gran número de polimorfismos de un solo nucleótido asociados con LES se
encuentran en genes que codifican proteínas involucradas en la inducción o
respuesta a IFN de tipo I.
Las variantes genéticas de IRF5 e IRF7, que están involucradas en la
señalización a través de los receptores tipo Toll (TLR) endosómicos activados
por ADN o ARN, son ejemplos de variantes que pueden mapearse a las vías
moleculares responsables de la activación inmune innata.
Otro conjunto de variantes genéticas asociadas con LES contribuye a los
umbrales alterados para la activación de linfocitos o la eficiencia de la
señalización de las células inmunitarias. Además del MHC 8.1, haplotipo que es
importante para determinar si los autoanticuerpos anti-ADN, anticuerpos
específicos
para las proteínas asociadas a ARN o se producen ambos tipos de
autoanticuerpos, posiblemente como resultado de la restricción del MHC, estas
variantes asociadas al LES codifican para proteínas involucradas en la
señalización de citoquinas (por ejemplo, transductor de señal y activador de la
transcripción 4 (STAT4)) y en el eficiencia de la señalización corriente abajo de
los receptores de antígeno de superficie de células T y B (por ejemplo, tirosina-
proteína fosfatasa no receptor tipo 22 (PTPN22), tirosina-proteína quinasa LYN,
proteína de andamiaje de células B con repeticiones de ankina (BANK), linfocitos
tirosina quinasa (BLK) y proteína 3 inducida por el factor de necrosis tumoral α
(TNFAIP3) (REF. 42) (RECUADRO 3). Las variantes asociadas al LES en los
genes de codificación kallikrein se asocian con la protección de o
la vulnerabilidad al daño renal y la sobreexpresión de Klk1 en los riñones de un
modelo de LES de ratón redujeron la inflamación y el daño oxidativo.
Predominio femenino
Entre los rasgos característicos del LES, el sesgo extremo del sexo sigue siendo
poco conocido. Las contribuciones hormonales a la activación del sistema
inmune representan un componente del predominio femenino de la enfermedad.
El estrógeno puede modular la activación de los linfocitos, y la prolactina se
expresa a niveles elevados en el suero de pacientes con LES en comparación
con los controles, pero los mecanismos específicos por los cuales la prolactina
podría alterar la función inmunológica en el LES no están claros. Adicionalmente
Para una contribución de las hormonas al aumento de la activación
inmunológica, se deben considerar conceptos adicionales para comprender el
predominio femenino en el LES. La prevalencia del síndrome de Klinefelter, que
se caracteriza por un genotipo 47XXY, aumenta 14 veces entre
los hombres con LES en comparación con los hombres sin LES, lo que sugiere
que un efecto de la dosis del gen del cromosoma X es un factor importante para
la susceptibilidad del LES. Los eventos genómicos cuidadosamente orquestados
en las células germinales y las células somáticas asociadas en los ovarios, con
períodos de hipometilación del genoma, podrían proporcionar una fuente de
complejos estimulantes que contienen ácido nucleico que podrían acceder a vías
dependientes de TLR o independientes de TLR y dar como resultado una
activación inmune.
Activadores ambientales
Las manifestaciones clínicas que están presentes en el momento del
diagnóstico, como la fatiga y las artralgias (dolor en las articulaciones), han
llevado a sugerir que una infección viral, especialmente con EBV, podría
desencadenar la enfermedad.
La respuesta de las células T a la infección por EBV puede ser defectuosa en
pacientes con LES, lo que podría contribuir al aumento en el número de células
mononucleares infectadas por el VEB y al aumento en el número de copias del
ADN del VEB en la sangre de los pacientes con LES. El VEB podría contribuir a
la activación innata del sistema inmunitario y la diferenciación de las células B, y
podría estimular la producción de autoanticuerpos que son específicos para las
secuencias de aminoácidos compartidas por proteínas propias y proteínas
codificadas por el VEB.
Los RNA pequeños codificados por EBV inducen la activación inmune a través
de la expresión de IFN de tipo I después de unirse a la proteína quinasa
dependiente de dsRNA y activar una ruta independiente de TLR. Además, los
anticuerpos específicos para el antígeno nuclear de Epstein-Barr viral 1
(EBNA1) la proteína puede reaccionar de forma cruzada con el dsDNA, lo que
sugiere que la infección por EBV podría inducir una respuesta autoinmune. La
base molecular de esta aparente reactividad cruzada no se comprende
completamente, pero podría estar basada en epítopos conformacionales
comunes entre el ADN y EBNA1.
Es probable que dos desencadenantes bien descritos de SLE: la luz UV y ciertos
medicamentos (TABLA 2) promuevan la patogénesis de SLE a través de sus
efectos sobre el ADN.
La luz UV puede inducir roturas en el ADN que podrían alterar la expresión
génica, generar fragmentos de ácido nucleico o provocar la muerte celular
apoptótica o necrótica. Se ha propuesto la alteración de la metilación del ADN
como un mecanismo probable del LES inducido por fármacos. Por ejemplo,
hidralazina.
inhibe la señalización de la vía de la cinasa regulada por señales extracelulares,
lo que resulta en una disminución de la expresión de la ADN metiltransferasa 1
(DNMT1) y DNMT3A, enzimas que median la metilación del ADN49. La
metilación alterada del ADN modifica la expresión génica y también podría
exponer ligandos potenciales para la activación del sistema inmunitario mediada
por TLR.
El consumo de tabaco también es un factor de riesgo para el LES, con una
asociación dosis-respuesta entre la cantidad de cigarrillos que se fuma por año
y el desarrollo de LES.
Fumar puede proporcionar un estímulo inflamatorio a las células epiteliales o
mononucleares en los pulmones, promoviendo la modificación de proteínas o la
inflamación no específica.
La sílice, a menudo encontrada por quienes trabajan en ocupaciones mineras o
en la construcción, también se ha propuesto como un factor patógeno potencial
en el LES sobre la base de su capacidad conocida para funcionar como un
adyuvante para aumentar las respuestas inmunitarias.