Cap 16

Enfermedad de Alzheimer y diagnóstico de las demencias. Dr. Oscar Jiménez Leighton. 229

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER síntomas y su evolución, de signos, de exámenes

de laboratorio complementarios, neuropsico -
Y DIAGNOSTICO DE LAS DEMENCIAS.
lógicos, funcionales y neuroradiológicos del
encéfalo.
Dr. Oscar Jiménez Leighton.
El proceso demenciante es un trastorno
del todo distinto al envejecimiento normal, y
constituye un síndrome patológico enteramente
diferente; por tanto demanda nuestro estudio y
contribución para erradicar antiguas concepciones
Introducción(Small Gary W.,Jarvik
como “senilidad” y “ateroesclerosis” como
Lissy F.1982) (Tariot Pierre N.1994)
diagnósticos médicos. El envejecimiento de
Se asume con frecuencia que la
nuestra población y las mejores condiciones de
demencia constituye una afección crónica
salud y calidad de vida, traerán consigo un cambio
progresiva e irreversible, pero es mejor
progresivo de las enfermedades y de su magnitud
considerarla como un síndrome de etiología
como problema de salud en nuestra nación,
heterogénea. Los médicos deben estar atentos a
representando la demencia un problema más
los diversos disturbios y procesos patológicos
emergente, creciente, y de repercusiones
que pueden expresarse como demencia, de
personales, familiares, sociales y económicas
causa potencialmente tratable y de carácter
para todos.
funcional u orgánico.
La demencia es un trastorno común en la
Síndromes demenciantes sin
edad madura, se estima que afecta a un 5% de
tratamiento causal específico
los mayores de 65 años o al menos un 20 % de
los mayores de 80 años (Gurland B.J.,1982). El
Demencia tipo Alzheimer
término demencia esta referido a un síndrome
El año 1906, Alois Alzheimer, médico
caracterizado por pérdida de la capacidad
alemán, describió los hallazgos neuropatológicos
intelectual en múltiples dominios. Estos incluyen
en un varón de 51 años, muerto por un a
a la memoria y la capacidad de de aprendizaje,
enfermedad con compromiso de la memoria,
habilidades lingüisticas de comprensión y
desorientación, y demencia severa terminal;
expresión, de la lectura y la escritura, praxias, la
consistentes en atrofia cerebral, ovillos
habilidad para interpretar el entorno, y la
neurofibrilares, y placas neuriticas. Conocida por
apropiada percepción y manipulación de la
años como demencia presenil, la demencia tipo
información visuoespacial. Es común que se
Alzheimer corresponde aproximadamente a un
presenten cambios de personalidad y trastornos
50% de las demencias de los adultos mayores,
conductuales, acompañados de juicios deliriosos
cuya prevalencia se incrementa con el
y/o alucinaciones, semejantes a cuadros
envejecimiento. La enfermedad comienza en forma
psicóticos. Los pacientes afectos pierden la
insidiosa y tiene un curso progresivo. Aunque no
capacidad para realizar con independencia las
se dispone actualmente de un tratamiento
actividades cotidianas, como bañarse, vestirse,
específico, existen actualmente algunos indicios
comer y asearse. En estados más avanzados,
de su etiología. La enfermedad representa
las funciones biológicas básicas se
probablemente un trastorno heterogéneo que
comprometen y se pierde totalmente el lenguaje,
comprende alguna de las siguientes causas:
asociándose diversas anormalidades
anomalías cromosómicas, cambios inmunitarios,
neurológicas como reflejos anormales y crisis
defectos de neurotrasmisión, dismovilidad
convulsivas.
leucocitaria, virus lentos o priones, metales
A pesar de una adecuada definición de
pesados y antígenos HLA.
conceptos, no resulta posible distinguir
apropiadamente en un paciente demenciado si
ésto es producto de trastornos de carácter
funcional u orgánicos en base puramente clínica,
por ello es preferible considerar a la demencia
como un síndrome clínico cuya etiología debe
investigarse, buscando la agrupación de
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Enfermedad de Alzheimer y diagnóstico de las demencias.
Tabla Nº 1 Criterio diagnóstico para demencia
. DSM IV
Diagnostic and Statistical Manual
A. La presencia de los múltiples déficit
cognoscitivos se manifiestan por:
(1) Deterioro de la memoria (deterioro de la
capacidad para aprender nueva información o
recordar información aprendida previamente)
(2) Al menos uno de los siguientes:
* afasia (alteración del lenguaje)
* apraxia (deterioro de la capacidad para
llevar a cabo actividades motoras, a
pesar de que la función motora está
( intacta)
* agnosia (fallo en el reconocimiento o
* alteración de la ejecución (p. ej.,
planificación, organización,
secuenciación y abstracción)
B. Los déficit cognoscitivos en cada uno de los
criterios A1 y A2 provocan un deterioro
significativo de la actividad laboral o social y
representan una merma importante del nivel
previo de actividad.
C. Demostración a través de la historia, de la
exploración física o de hallazgos de laboratorio
de que la alteración posee una causa orgánica
específica.
D. Los síntomas no ocurren solamente durante
un episodio de delirio.
____________________________________
Demencia multiinfarto
La demencia a multiinfarto puede
identificarse habitualmente por su instalación
aguda y definida en el tiempo, con progresión en
escalones del compromiso intelectual, asociado
a signos neurológicos focales, y a hipertensión
arterial en la mayoría de los pacientes.Los
signos y síntomas pueden ser evaluados en la
escala de Hachinski; que ayuda a diferenciarla
de otras causas de demencia como la tipo
Alzheimer, aunque a veces coexistan ambas
(Hachinski, 1975). Muchas veces los familiares
no reconocen el comienzo del proceso de
deterioro y por ello este suele ser indeterminado.
La demencia por multiinfarto esataría
sobrediagnosticada en muchos de los casos, y
aunque no existe un tratamiento específico, las
medidas sintomáticas pueden mejorar el confort
de los pacientes y medrar su desempeño
cotidiano.
Dr. Oscar Jiménez Leighton. 230
Otros trastornos
Se estima que la prevalencia de demencia
en los pacientes con enfermedad de Parkinson
fluctúa entre el 22 y 40%; la aparición del
síndrome de demencia en un parkinsoniano
conocido aclara el diagnóstico una vez excluida la
depresión. La enfermedad de Pick es una
demencia degenerativa primaria que simula la enf.
de Alzheimer clinicamente, pero con claras
diferencias morfológicas, por su compromiso focal,
diferente distribución y cantidad de las placas
seniles y ovillos neurofibrilares. La enfermedad por
cuerpos de Lewy, demencia degenerativa cuyo
diagnostico requiere además de paciente
presente
identificación
al menos:
de objetos, a pesar de visuales, que la función
alucinaciones
parkinsonismo o alteraciones de la atención o del
alerta . Otras causas de demencia constituyen la
enfermedad de Huntigton, corea heredo familiar
con compromiso intelectual de clara base
genética, expresado en la tercera o cuarta década
de la vida; la Atrofia multisistémica y la Parálisis
Supranuclear Progresiva o enfermedad de Steele
Richardson Olziewski, y el síndrome de Shy
Drager.
Síndromes demenciantes secundarios a
afección psiquiatrica
Depresión
La presentación clínica de un a depresión
en el adulto mayor simula frecuentemente una
demencia, tal que se ha reportado que se realiza
erróneamente el diagnóstico de demencia en 8 a
15% de los pacientes adultos mayores deprimidos.
No resulta fácil realizar una diferenciación pues a
de los pacientes tienen problemas coexistentes, al
punto que se ha publicado que casi el 20 a 30% de
los pacientes con demencia presentan además
una depresión (Ron M.A. 1979) (Reifler B.V.
1982).
Desordenes paranoídeos y ezquizomorfos
Cerca de un 10% de los pacientes
mayores de 60 años ingresados a los Servicios de
Psiquiatría padecen cuadros ezquizomorfos, de
comienzo tardío en la vida (Caine E.D. 1981). Con
signos de demencia, no la padecen, y tienen
buena respuesta terapéutica del trastorno
paranoide. Los pacientes adultos mayores con
enfermedades somáticas, que padecen hipoacusia
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Enfermedad de Alzheimer y diagnóstico de las demencias.
y/o disminución de la acuidad visual, pueden
presentar trastornos parafrénicos, con delirios
injertados en una personalidad que en otros
aspectos se encuentra intacta.
Síndromes demenciantes secundarios a
drogas y toxinas
No es raro que los adultos mayores
estén recibiendo diversos fármacos, dado que
con frecuencia padecen más de una enfermedad
crónica o las previenen con los medicamentos
que reciben. Su propia condición significa
cambios farmacocinéticos y de acción de los
fármacos. Pueden presentarse síndromes
demenciantes por drogas secundarios a digital,
propranolol, fenacetina, bromuros,
anticolinérgicos y barbitúricos. Los efectos
sedantes de neurolépticos, antidepresivos, o
combinación de medicamentos como haloperidol
con carbonato de litio o con antiparkinsonianos
anticolinérgicos como el trihexifenidilo, pueden
contribuir a los defectos de memoria con
frecuencia.
El uso y abuso de alcohol y drogas
puede asociarse a deterioro y demencia, como
ocurre en los sujetos más jóvenes. Los tóxicos
que pueden inducir demencia incluyen al
monóxido de carbono, metales pesados, y
compuestos orgánicos como el tetracloruro de
carbono. La demencia por acumulación de
aluminio en los pacientes dializados crónicos
constituyó un problema hace años, y puede
revertirse por tratamiento con desferroxiamina
(Ackrill P. 1980).
Síndromes demenciantes secundarios a
afección orgánica
Trastornos metabólicos
El hipotiroidismo es la afección
endocrina que con más frecuencia determina
compromiso cognitivo y demencia, y como el
hipertiroidismo apático, son reversibles por
tratamiento oportuno. El hiperparatiroidismo o la
hipercalcemia de cualquier etiología, pueden
determinar confusión y letargo. La demencia por
compromiso hepatolenticular en la enfermedad
de Wilson podría mejorar bajo tratamiento con
penicilamina. La insuficiencia hepática por
cirrosis, por enfermedad hepática inflamatoria, o
por shunt portocava, pueden determinar deterioro
cognitivo global. La hipoglicemia, el
hiperparatiroidismo, el síndrome de Sheehan, el
Dr. Oscar Jiménez Leighton. 231
síndrome de Cushing, la uremia, deshidratación,
hipernatremia y los efectos remotos de un
carcinoma son trastornos metabólicos que pueden
causar síndrome de demencia.
Trastornos endocraneales
Los diversos procesos expansivos, que
ocupan espacio, pueden potencialmente
expresarse como síndrome de demencia o como
trastorno cognitivo y de memoria. Los tumores,
como un meningeoma, un glioma, o una
metástasis, pueden tener diversa localización,
pero los que más frecuentemente provocan
síndrome de demencia son los de localización
frontal. Estos tumores pueden expresarse sólo
como una demencia y no ser sospechados desde
otro fundamento clínico (Mardsen C.D., Harrison
M.J.G., 1972). El hematoma subdural crónico,
puede semejar el cuadro clínico de enfermedad de
Alzheimer, en un adulto mayor, y muchas veces, el
antecedente del trauma es desconocido, por lo que
debe considerarse siempre como diagnóstico
diferencial en un paciente con sintomatología de
perfil subagudo. Las funciones cognitivas y los
rendimientos intelectuales mejoran habitualmente,
al resolverse quirúrgicamente el proceso que
ocupa espacio y que provoca hipertensión
endocraneal; tanto en el hematoma subdural
crónico como en otras patologías, como un
abceso cerebral o al realizar una derivación
ventrículo peritoneal en un paciente con
hidrocéfalo normo o hipertensivo.
Estados carenciales
Los cuadros por carencia son más
frecuentes en los pacientes de baja condición
socioeconómica, y también en los consumidores
excesivos de alcohol; en ancianos con estreches
económica, con limitaciones físicas o falta de
dentadura adecuada. La carencia de tiamina
induce el síndrome de Wernike Korsakoff, en el
que hay trastornos preferentes de la memoria, y es
confundido con estado demencial ya que
frecuentemente los signos oftalmoparéticos
pueden faltar al comienzo de la enfermedad.
También pueden ocurrir trastornos de memoria por
déficit de vitamina B12 y/o de folatos. Es muy
importante un tratamiento precoz pues la terapia
de reemplazo puede remitir los cambios
hematológicos y de médula ósea, y persistir el
síndrome amnésico y déficit cognitivo neurológico
como secuela definitiva.
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Enfermedad de Alzheimer y diagnóstico de las demencias.
Enfermedades infectocontagiosas
Asistimos a un período de cambios en
los que la demencia por encefalitis por virus
SIDA (HIV 1 y 2), aportarán con un numero
creciente de casos en la siguiente década. Con
frecuencia estos pacientes presentan otros
elementos propios de la enfermedad y sus
complicaciones; algunas de ellas tratables como
la Toxoplasmosis e infecciones meníngeas por
hongos.
La neurosífilis y meningitis tuberculosas
de perfil crónico subagudo, pueden presentarse
como trastorno intelectual en los adultos
mayores, y requieren tratamiento específico.
Infortunadamente no podemos tratar aún a los
pacientes con síndrome de Jacob Creutzfeld, y
con Leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Otras
El Lupus eritematoso es la causa más
frecuente de compromiso vascular del SNC por
enfermedad del tejido conjuntivo, que se
presenta con alteración de carácter demencial.
También pueden ocurrir trastornos de memoria y
confusión en Esclerosis Múltiple y en
insuficiencia pulmonar crónica. La mala
absorción por enfermedad de Whipple puede
provocar alteraciones neurológicas y síndrome
demencial.
Dado que las causas del síndrome de
demencia son múltiples y heterogéneas, es
importante que el clínico considere a la demencia
como síndrome; que corresponde a una
agrupación de síntomas y signos expresados en
menoscabo de los rendimientos intelectuales, del
juicio, la memoria, de la personalidad, y de la
capacidad de planificar y realizar actos
productivos, sin que por ello corresponda a una
sola condición patológica, y por lo tanto, sujeta a
diagnóstico causal, el cual muchas veces
significa una real expectativa terapéutica y una
potencial recuperación.
El estudio diagnóstico se basa en una
apropiada anamnesis personal y familiar,
estableciendo el perfil evolutivo de los síntomas,
su agregación en el tiempo, y la repercusión de
ellos en el desempeño cotidiano. Precisar la
presencia o ausencia de Hipertensión arterial y
de Diabetes, del hábito presente y remoto de
beber alcohol, de antecedentes de trauma
encefálico y afecciones del SNC. Interrogar
sobre los diversos tratamientos farmacológicos
Dr. Oscar Jiménez Leighton. 232
que cumple ¡¡ y los que adicionalmente toma por su
cuenta !! El examen clínico neurológico debe
realizarse buscando además de lo rutinario, signos
de compromiso de funciones superiores
dirigidamente, los que deben documentarse con
una psicometría, buscar signos deficitarios
focales, afásicos, motores piramidales y
extrapiramidales, miradas y campo visual,
equilibrio y taxia; y todo lo que la anamnesis y la
experiencia personal aconsejen evaluar.
La reflexión clínica que se formule, debe
complementarse con exámenes adicionales, los
que podrían variar según la etiología más
sugerente, y que incluyen: EEG, Tomografía Axial
Computada de encéfalo sin y con medio de
contraste, Hemograma con VHS, Glicemia,
Creatininemia, Electrólitos plasmáticos, hormonas
tiroideas, pruebas hepáticas, VDRL o FTA-abs,
Test de ELISA para HIV, y medición de nivel
plasmático de folatos y vitamina B12. La punción
lumbar es de poco rendimiento para el diagnóstico
diferencial, y debería realizarse de ser necesaria
según la reflexión diagnóstica luego de reevaluar
con los primeros exámenes. Una Tomografía por
emisión de positrones también debe realizarse en
segunda instancia, en aquellos pacientes que
requieran evaluación de alteración vascular o
metabólica. El invaluable significado de recuperar
a un paciente con compromiso de carácter
demencial, justifica el costo económico que se
invierte en un apropiado estudio diagnóstico
etiológico (MULLEY G.P. 1986).
Interesante resulta analizar estudios de
diagnóstico en pacientes ingresados con
diagnóstico de demencia. La investigación de C.D.
Mardsen publicada el año 1972, antes de la
endemia de SIDA, que en 106 pacientes de
consulta externa dio como resultado que 84
padecían compromiso intelectual con alteraciones
cognitivas y de memoria, y 15 pacientes no
presentaban demencia, la mayoría de los cuales
sufrían depresión . Se estableció una etiología
específica en 36 de los 84 pacientes
demenciados, correspondiendo los restantes 48 a
atrofia de causa degenerativa primaria (la mayoría
de ellos enf. de Alzheimer). Un 15 % de los
pacientes de la serie padecían una patología
tratable (Mardsen C.D., Harrison M.J.G.,1972).
 Cap 16
Enfermedad de Alzheimer y diagnóstico de las demencias. Dr. Oscar Jiménez Leighton. 233

Tabla 2 Diagnóstico en 106 pacientes síndrome de ingresados

demencia,con unsíndrome
a proporción
de demencia
de
National Hospital for Nervous Diseases . pacientes sufren pseudo demencias por
Queen Square. London.1969. desordenes afectivos, fármaco inducidos, o por
hipotiroidismo, en tanto otro grupo no menor del 15
% sufre de patología orgánica tratable, y por tanto
Demenciados 84 (87%) todos ellos con real expectativa de recuperación
Sin demencia: 15 del síndrome clínico deficitario en caso de un
Depresión 8 diagnóstico y de un tratamiento oportuno.
Psiquiátricos-Histeria 1
Mania 1
Farmacotoxicidad 2 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.
Epilepsia 1 (Tariot Pierre N., 1994)
No precisada 2
Demencia-incierta 7 Definición
La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un
síndrome demenciante irreversible caracterizado
Tabla 3 Diagnóstico final en 84 pacientes por la pérdida de las capacidades intelectuales,
demenciados
National Hospital for Nervous Diseases . compromiso de la memoria y de funciones
Queen Square. London.1969. cognitivas, del juicio y de la inteligencia,
alteraciones afásicas, trastornos del
Procesos expansivos * 8 comportamiento, y pérdida de la capacidad para el
Demencia aterioloesclerótica multi infarto 8 autocuidado, y, finalmente anormalidades
Demencia en alcohólicos 6 neurológicas.
Probable Hidrocefalia normotensiva 5 La EA tiene frecuentemente su inicio a
Enf. de Jacob Creutzfeld 3 edad avanzada, generalmente luego de los 60
Corea de Huntignton 3 años, aunque puede comenzar tan tempranamente
Atrofia cerebral post traumática 1 como a los 30 años. La progresión de la
Post Hemorragia subaracnoídea 1 enfermedad es gradual y permanente, con una
Encefalitis limbica 1 espectativa de sobrevida de 8 a 10 años después
Atrofia cerebral de causa desconocida**48 (57 del comienzo de los sintomas. Las prevalencias de
%) EA varía segun los metodos, definiciones y con las
* Gliomas (3); Metástasis (2); Meningeoma (1). edades de la población en estudio. Se estima que
** La mayoría padecían presumiblemente Enf. de aproximadamente un 6% a 8% de todas personas
Alzheimer o de Pick. mayores de 65 años padecen EA, y que la
prevalencia se duplica cada 5 años luego de los
Esta serie no incluyó casos de causas 60 años de edad, tal que cerca del 30% de la
orgánicas tratables, menos frecuentes del población mayor de 85 años sufre EA. Existen
síndrome de demencia, como el actualmente diversas hipótesis respecto de la
craneofaringeoma, meningeomas etiología y fisiopatología de la EA, pero ninguna es
supratentoriales, tumores intraventriculares, definitiva y no existe tratamiento curativo en la
tumores hipofisiarios, actualidad.
----------------------------------------------------------------- El diagnóstico por enf. de Alzheimer se
aneurismas gigantes, y el no tan raro hematoma considera probable, en tanto se cumplan los
subdural crónico. El psico síndrome es evidente requisitos del criterio diagnóstico del National
en el exa,men clínico, los signos deficitarios Institute of Neurological and Communicative
focales o de hipertensión endocraneal no Disorders and Stroke ININCDS) y la Alzheimer’s
resultan tan obvios con frecuencia, de manera Disease and related Disorders Association
que el diagnóstico causal debe realizarse por el (ADRDA). Estos requisitos se establecen en la
acucioso examen y análisis de los antecedentes, Tabla Nº 4, requiriéndose para diagnóstico
complementado por exámenes metabólicos, definitivo la confirmación histopatológica adicional,
hormonales y neurorradiológicos. ya que no existe en la actualidad una prueba de
Finalmente, debe estimarse que ante un laboratorio de valor diagnóstico.
 Cap 16
Enfermedad de Alzheimer y diagnóstico de las demencias.
Tabla 4 Criterio diagnóstico de NINCDS para
probable Enf. de Alzheimer.
National Institute of Neurological and
Communicative Disorders and Stroke.
1.Demencia, establecida por examen clínico y
confirmada por exámenes neuropsicológicos.
2 .Déficit en dos o más áreas cognitivas.
3. Curso progresivo del compromiso de memoria
4. Ausencia de compromiso de conciencia.
5.Comienzo entre los 40 y 90 años,
6. Ausencia de otro trastorno sistémico o
los déficit.
Las observaciones que el proceso
patológico de enf. de Alzheimer compromete el
hipocampo y la corteza de asociación, puede ser
inferida desde el examen clínico, como los
requisitos del compromiso intelectual con
deterioro progresivo de la memoria y otras
funciones cognitivas. Es importante tener
presente que éste criterio no es específico, por
lo que es necesario realizar previamente un
diagnóstico y estudio de exclusión de las otras
posibles causas del deterioro intelectual
progresivo referidas en el capítulo anterior.
Aunque la correlación entre diagnóstico clínico y
confirmación histopatológica es del 75 al 90%, el
criterio pierde sensibilidad al realizarse exclusión
de otros diagnósticos, y al coexistir dos
patologías demenciantes, como sucede al
combinarse demencia por multiinfarto y enf. de
Alzheimer, que son las demencias más
prevalentes. Algo similar ocurre al asociarse enf.
de Parkinson y demencia. (HENDERSON V.W.
1989).
Neuropatología
El diagnóstico de probable EA en vida
es usualmente clinico, no obstante la certeza
diagnóstica requiere ser confirmado en examen
un histopatológico postmortem, por la presencia
de placas neuriticas y ovillos neurofibrilares en
localizaciones específicas en la corteza cerebral
y en el hipocampo (ver en HENDERSON
V.W.1982, la tabla 2). Una placa es una
estructura esférica extracelular neuronal, que
contiene un centro de amiloide, rodeado de
axones y dendritas anormales.
Los ovillos neurofibrilares, son haces de
filamentos, que se encuentran en los cuerpos
celulares, en los axones y en las dendritas. La
pérdida de neuronas en la corteza de asociación
Dr. Oscar Jiménez Leighton. 234
y en algunos núcleos, y, la disminución de las
sinapsis, se correlacionan con el deterioro
cognitivo. En el examen macroscópico se aprecian
cambios abiotróficos cerebrales, que no se
presentan de manera uniforme en todos los
pacientes con enf. de Alzheimer, y que suelen
observarse en personas sanas. Las placas seniles
y los ovillos
y funciones
neurofibrilares
cognitivas.
se encuentran en
diversos procesos degenerativos, mas no en
cerebros normales.
habitualmente
Es posible
después
encontrarlos
de los 65 en
añosde
la edad
substantia enfermedad
nigra de losdelpacientes
cerebro que
con pudiera
Parkinson
explicar
post encefalítico, demencia pugilistica, complejo
Guam o Parkinson demencia, Esclerosis tuberosa,
síndrome de Down, representando que estos
cambios pueden ser inducidos por diversos
procesos y agentes.
Patología molecular
El componente principal de la placa es el
amiloide . La proteína beta amiloide de las placas
neuriticas de Alzheimer (B/A4) es una proteína
pequeña e insoluble, derivada de un péptido mayor
denominada proteína precursora del amiloide
(APP) por accion de proteasas. Se ha precisado el
aparato genético que controla la APP, pero se
desconoce su significado en condiciones
fisiológicas normales. Se postula que esta proteína
precursora sería primordial para el desarrollo y
mantención del SNC, y también que sería
potencialmente neurotóxica. En este punto, puede
ser razonable considerar que la acumulación del
amiloide puede ser suficiente para provocar
ciertas características neuropatológicas de la enf.
de Alzheimer, aunque no suficiente para provocar
todo el síndrome. Se postula que el beta amiloide
acumulado ejerce un efecto citotóxico, que induce
una errónea fosforilación de la proteina “tau”. Los
ovillos neurofibrilares contienen filamentos rectos
y en pares helicoidales. Se han identificado
diversas proteínas específicamente relacionadas
con estos filamentos, en particular las
menconadas proteínas tau. Esta proteína existe en
seis formas similares (isoformas), controladas por
un mismo gen, que la puede fosforilar en diversos
grados. La fosforilación anormal puede ocurrir en
diversos sitios, Incluyendo los de unión
microtubular. El efecto de esta foforilación sería
una pérdida de la capacidad de tau para promover
la arquitectura microtubular, motivando una
cascada de eventos que desintegran la función
celular, comprometiendo la capacidad de
transporte de proteínas y de factores tróficos
 Cap 16
Enfermedad de Alzheimer y diagnóstico de las demencias. Dr. Oscar Jiménez Leighton. 235

desde el núcleo celular a la periferia. Otras

proteínas identificadas son la ubiquitin, la
proteína microtubular 2, y la proteína de
neurofilamento. Una modificación intencionada
de los procesos celulares podría determinar una
disminución de la acumulación de amiloide, o de
la foforilación errónea de tau, por lo que el futuro
podrían desarrollarse estrategias terapéuticas si
se demostrara su beneficio en la evolución o en
la prevención de la enfermedad.

En los pacientes con enf. De Alzheimer se

presentan en el hipocampo cambios granulo
vacuolares peculiares que no se observan en el
envejecimiento normal, y cuerpos de Hirano.
Estos últimos, se cree, encapsulan ribosomas,
que secuestrados de esta forma, no participan
en la síntesis proteica que sustenta las bases
moleculares de la memoria (MOHR J.P.1989).

Alteraciones de la neurotrasmisión
Se pueden caracterizar diversas vías
neuroanatómicas y funcionales por su
neurotrasmisor. Un claro ejemplo de esto es la vía
dopaminérgica de la substantia nigra
mescencefálica que llega al estriado, cuyo daño
determina el síndrome parkinsoniano. Diversos
estudios comunican una particular vulnerabilidad
de algunos neurotrasmisores en enf. de Alzheimer
(COYLE et. al.1983; BLASS, 1993).
El cambio más dramático es el relacionado
con la pérdida de síntesis de acetilcolina en el
Fig Nª1 Corte coronal en Núcleo Basal de Meinert cerebro (colin
acetiltransferasa). Los
cuerpos celulares de las neuronas colinérgicas se
ubican en el
prosencéfalo
basal,
incluyendo el
núcleo basal
de Meynert.
El
prosencéfalo
basal se
extiende
desde el
tubérculo
olfatorio en
dirección
caudal y se
superpone al
área
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Enfermedad de Alzheimer y diagnóstico de las demencias.
conocida como sustancia perforada anterior.
El déficit cognitivo de la enf. de Alzheimer puede
ser correlacionado con el déficit de acetilcolina
en la corteza, el hipocampo, y las amígdalas
(COYLE et al.1983). Así mismo los cambios
relacionados con los receptores colinérgicos
tienen importante implicancia funcional.
Existe clara correlación entre el nivel de colin
acetiltransferasa y los cambios clínico
patológicos de la enfermedad, expresados en el
numero y distribución de las placas seniles de
amiloide (PERRY el al.1978). La llamada teoría
colinérgica de la enf. de Alzheimer sostiene que
el sistema colinérgico juega un rol importante en
la memoria y el aprendizaje, y que una disfunción
experimental del sistema produce déficit
cognitivos que semejan parcialmente las
características de enf. de Alzheimer. Esta
hipótesis sirve de basa a la terapia colinérgica,
de manera análoga al tratamiento de sustitución
dopaminérgica en la enf. de Parkinson con lesión
de la substantia nigra.
Otra pérdida selectiva de neuronas se ha
documentado en el locus ceruleus. En este grupo
de pacientes, el síndrome de Alzheimer se
presenta con particular severidad y muerte
precoz. Este hallazgo es de particular interés por
Dr. Oscar Jiménez Leighton. 236
cuanto las neuronas de locus ceruleus proyectan
difusamente a la corteza fibras adrenérgicas, en
oposición funcional a las colinérgicas. La
observación de que los casos con compromiso
metabólico adrenérgico y del nucleus ceruleus son
más jóvenes que los pacientes más maduros y con
compromiso neuronal en el núcleo basal de
Meynert, en los que no se ha encontrado la misma
alteración adrenérgica, se postula que existirían al
menos dos formas metabólicas de la demencia tipo
Alzheimer (MOHR J.P. 1989).
Los déficit de neurotrasmisores asociados
a enf. de Alzheimer exceden entonces a los
relacionados con acetilcolina; se han comunicado
alteraciones en serotonina, norepinefrina,
aminoácidos, péptidos, y otros más. Las células
de estos neurotrasmisores, contienen ovillos
neurofibrilares, que dan cuenta de la disminución
de la producción del neurotrasmisor. Se han
descrito también que paralelamente a la reducción
de colin acetiltransferasa en los cerebros de
pacientes con enf. de Alzheimer, esta reducida la
cantidad de somastostatina, y se considera que
este péptido ejerce una acción auxiliar en la
neurotrasmisión de las neuronas colinérgicas. La
vasopresina, sintetizada en los núcleos
supraópticos y paraventricular hipotalámicos
mejorarían la memoria en ratas. Sus niveles,
estudiados recientemente en los pacientes con
enf. de Alzheimer, están reducidos en alrededor de
un 30 %, en el hipotálamo, en el locus ceruleus, y
en la substantia nigra (ROSSOR M.N.1980).
De ser ciertas las reflexiones referidas al
significado, al rol de los neurotrasmisores
involucrados, y los subtipos metabólicos y de
lesión celular subcortical, los pacientes deberían
ser tratados con una combinación de herramientas
farmacológicas que corrijan los múltiples déficit en
la neurotrasmisión.
Anormalidades del
metabolismo oxidativo
Blass, 1993, sugiere que una alteración
mitocondrial se presenta en los cerebros afectos
de enf. de Alzheimer, y ha descrito alteraciones
histoquimicas y enzimáticas que podrían ser parte
de la cascada de eventos relacionados con la
fisiopatología de la enfermedad.
Factores de riesgo
Diversas circunstancias incrementan al
riesgo de desarrollar enf. de Alzheimer, y el
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Enfermedad de Alzheimer y diagnóstico de las demencias.
examen de ellas puede contribuir a una mejor
comprensión de la enfermedad. La edad
incrementa definidamente el riesgo; por razones
desconocidas al presente,pero presumiblemente
relacionado con la presencia y densidad de
placas seniles asociadas al proceso de
envejecimiento, o por pérdida de la plasticidad
neuronal determinada por los factores de
crecimiento, y que mantiene la integridad
morfológica y funcional de las células.
Los traumatismos de cráneo son otro
factor contribuyente identificado en el riesgo de
desarrollar una demencia, aunque sin un efecto
uniforme. Pequeños y repetidos traumas en los
boxeadores pueden conducir a una demencia
semejante en la patología a enf. de Alzheimer.
Los mecanismos para estos cambios son
también desconocidos, y se postula una
alteración en la barrera hematoencefálica que
normalmente protege al cerebro de agentes
neurotóxicos.
Una historia familiar de síndrome de
Down es un factor significativo de riesgo.
Hay también una prevalencia mayor en
las mujeres para enf. de Alzheimer.
Estudios de casos y controles han
descartado una relación con el consumo de café,
el hábito de beber alcohol moderadamente, y
medicamentos. Las comunicaciones referidas a
fumadores no son concluyentes.
Hipótesis etiológica
Genética
Se han identificado unas pocas familias
con herencia autosomica dominante en el mundo,
que corresponden a E.Alzheimer familiar. A lo
menos un 10 % de los casos de Alzheimer tienen
un carácter familiar. Se han encontrado
anormalidades específicas en los cromosomas
21 , 19, 14 y 1 relacionados con mutaciones del
gen de la proteína precursora del amiloide en el
cromosoma 21, pero los casos familiares
preseniles parecen estar relacionados a
mutaciones en el cromosoma 14. Los casos de
Alzheimer familiar senil y EA esporádicos
estarían asociados a un marcador en el
cromosoma 19 (50 % de los casos); este
marcador, la apolipoproteína E-A alelotipo 4
(APOE-4) se ha encontrado en las placas de
amiloide de Alzheimer (FARLOW M.R.1994). Sin
embargo este alelo se ha encontrado en
Dr. Oscar Jiménez Leighton. 237
personas sin EA, y no esta presente en muchos
pacientes que si desarrollaron la enfermedad, por
lo que no e se justifica su búsqueda en personas
asintomáticas .
También se ha comunicado una mayor
concordancia en gemelos monocigotos. Los
factores genéticos no son comprendidos en su
cabal importancia actualmente, y juegan un rol muy
variable. No tienen un valor diagnóstico sino que
solamente identifican el riesgo de enfermar. En
algunos casos la anormalidad genética pudiera ser
crucial; en otros casos pueden coexistir
interacciones de diversos factores ambientales y
la predisposición genética para el desarrollo de la
enfermedad. Diversas alteraciones genéticas
pueden conducir a través de su propio mecanismo
a una vía final común, expresada en el síndrome
clínico y patológico de la enf. de Alzheimer.
Si se llegara a identificar los factores
genéticos determinantes, se podría influir por
ejemplo en las proteasas que degradan la proteína
precursora del amiloide de las placas seniles, y/o
influir en las kinasa que fosforilan tau. Más aún, se
podrían identificar los sujetos susceptibles de
enfermar y ejercer sobre ellos un tratamiento
profiláctico, o de detención del proceso de
enfermedad.
Toxinas
La exposición a un factor tóxico ambiental
se ha propuesto como posible causa de la enf. de
Alzheimer. La capacidad neurotóxica del aluminio
es bien conocida, pero las evidencias de ser el
factor responsable no son concluyentes. Los
ovillos neurofibrilares inducidos por el aluminio, en
conejos experimentales, son diferentes
morfologicamente a los de enf. de Alzheimer que
tienen pares helicoidales de neurofilamentos, mas
aún estos conejos no muestran disminución de la
colin acetiltransferasa. Existe aún controversia
sobre el hallazgo de aluminio en células
cerebrales, como factor precipitante del daño o
consecuencia de éste. El estudio de las
demencias puede dar luces sobre las causas de la
enfermedad. El complejo Demencia-Parkinson-ELA
de Guam, presenta degeneración neuronal
progresiva en la corteza cerebral, núcleos basales
y espinales, y en consecuencia con
características clínicas de las tres enfermedades.
Los habitantes nativos de las islas Marianas que
la padecen, presentan a su vez una incidencia de
ELA casi 100 veces mayor que la población de
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Enfermedad de Alzheimer y diagnóstico de las demencias.
Estados Unidos, y se postula que sería producto
de la ingestión de una sustancia neurotóxica
hallada en la semilla de un vegetal utilizado en la
dieta. De comprobarse definitivamente esta
teoría sería posible por analogía postular que la
enf. de Alzheimer es provocada por un factor
neurotóxico. De similar forma la enf. de
Parkinson puede ser provocada por MPTP, un
opiáceo que determina daño selectivo de la
Substantia Nigra.
Procesos infecciosos y/o alteraciones
inmunitarias
Se ha postulado que la enf. de Alzheimer
sea el producto de la infección por virus lento, a
semejanza de las demencias degenerativas
trasmisibles Kuru y Jacob Creutzfeld en
humanos, y el Scrapie de las ovejas y las
cabras, la enfermedad de las “vacas locas”
(Reino Unido G.B. 1996-7), pero a la fecha no
hay demostración que valide esta reflexión por
analogía. Tampoco se ha demostrado claramente
una capacidad protectora de los
antiinflamatorios, en la hipótesis que las
respuestas inflamatorias repetidas, provocadas
por infecciones o disfunción autoinmune,
llevarían a daño celular.
Diagnóstico de la enfermedad de
Alzheimer.El diagnóstico de una enfermedad
cerebral que produce demencia involucra tres
etapas sucesivas: documentar que existe una
pérdida de capacidades cognitivas, establecer
cuál es su causa, y evaluar la situación
biográfica y psicosocial del paciente.
Es necesario comprobar que existe una
desiminución de la capacidad de juicio, memoria
y de otras funciones cerebrales. El testimonio de
los familiares es crucial y complementario al
examen clínico y a las psicometrías.
La existencia de múltiples causas de
demencia hace necesario un estudio sistemático
y completo para establecer la causa en un
paciente individual. En lo principal, una buena
historia y examen clínico permiten tener una
primera orientación y descartar varias etologías.
Sin embargo, cuadros clínicos similares pueden
corresponder a diferentesenfermedades
cerebrales, o trastornos psicológicos, lo que
obliga a realizar exámenes complementarios para
evitar errores, aunque la certeza diagnóstica de
Dr. Oscar Jiménez Leighton. 238
EA se obtiene sólo por exámenes
histopatológicos.
Los más empleados en nuestro medio son
la tomografía axial computada de encéfalo o
scanner, la tomografía por emisión de positrones
(SPECT scan), la resonanacia nuclear magnética
(RNM), el electroencefalograma (EEG), exámenes
del líquido céfalorraquídeo, además de estudios
imnunológicos hormonales y perfil bioquímico.
Fig Nº 2:
De modo característico, una tomografía
computada de encéfalo pone de manifiesto los
signos de atrofia cerebral, con mayor amplitud del
espacio subaracnoideo epicortical y un aumento
del volumen de las cavidades internas del cerebro
o ventrículos cerebrales.
Para tratar al paciente es necesario
conocer que su condición no es sólo el estado
biológico de su cerebro, sino quién es, cuál es su
familia, a qué recursos económicos y afectivos
puede recurrir. Esto es importante para decidir qué
exámenes pedir, qué tratamientos eventualmente
se le pueden aconsejar, y además, orientar a la
familia en cuanto a disponer oportunamente
recursos legales y/o aclarar cuestiones de
patrimonio y herencia.
Síntomas de la enfermedad
de Alzheimer
Estadio temprano. En este período los
pacientes presentan olvidos frecuentes, con
indemnidad del recuerdo para los hechos más
remotos. Además suelen existir fallas del juicio y
trastornos afectivos, ansiedad, irritabilidad y a
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Enfermedad de Alzheimer y diagnóstico de las demencias.
veces incluso depresión. Las fallas del juicio
pueden inducirlo a cometer errores importantes
en su trabajo, pero si las actividades son
rutinarias pueden pasar inadvertidos. Los
familiares consideran muchas veces que estos
trastornos son la expresión del descuido, le
critican o intentan corregir, lo que produce
conflictos de relación, otros argumentan
pretextos que justifican los síntomas y adoptan
una actitud de negación, en tanto el proceso de
la EA avanza.
Segundo período
Transcurrido un tiempo, se agregan
defectos del lenguaje (afasia) y de habilidades
motoras complejas. El paciente sigue perdiendo
la capacidad de memoria pero además tiene
dificultades para encontrar las palabras y
términos para construir adecuadamente una
frase o expresar una idea, especialmente cuando
se trata de un tema inusual o de conceptos
abstractos. La pérdida de funciones lingüísticas
compromete también la capacidad de reflexión y
de comprensión (agnosias) y por ende la facultad
para administrar los bienes. La pérdida de
funciones motoras complejas se expresa como
dificultades cada vez mayores para manejar un
control remoto, programar un microondas, y la
incapacidad de utilizar diversos instrumentos
(apraxias).
En esta etapa el paciente llega a tener
problemas serios de memoria y de orientación,
por lo que no debe salir solo a la calle, a la vez
que se pierde paulatinamente el autocuidado
(aseo personal, vestuario, pudor) y la familia
tiene cada día más claro que algo importante
sucede y que enfrenta una grave enfermedad
cerebral, y su angustia deriva de la búsqueda de
un tratamiento eficaz, del tener que cuidar de u
paciente que no tiene conciencia de sus
limitaciones, y del costo económico de una
prolongada enfermedad.
Tercer período
Se caracteriza por un conjunto de
síntomas agregados a la pérdida de la memoria y
de los rendimientos intelectuales, como la
presencia de signos motores de tipo
extrapiramidal. Los pacientes caminan cada día
con mayor dificultad, a pasos cortos, con postura
anteflectada y con un equilibrio cada vez más
precario, a la vez que se los músculos tornan
Dr. Oscar Jiménez Leighton. 239
rígidos en forma semejante a la enfermedad de
Parkinson. El deterioro motor es progresivo, de
forma que al cabo de varios meses o un par de
años los pacientes terminan postrados en cama,
sin lenguaje y sin control de esfínteres.
En este período se pueden presentar
además episodios de confusión mental, de delirio y
de agitación de diverso grado, con o sin
alucinaciones, desordenes de ciclo vigilia sueño,
o alteraciones del ánimo. Estos trastornos pueden
ser precipitados en ocasiones por cuadros
intercurrentes, complicaciones agregadas a la EA,
como un estado infeccioso, una deshidratación, un
traumatismo de cráneo, una trombosis cerebral, o
inducida por algún fármaco.
En algunos pacientes se presentan ideas
delirantes: los delirios de celos y de perjuicio son
los más frecuentes. Esta ideas son convicciones
absolutas del paciente, que no se convence con
ningún argumento, y amerita su tratamiento
farmacológico con sedantes.
El humor depresivo no es raro en
pacientes con EA. Puede ser la manifestación de
una depresión reactiva, en los pacientes que
tienen cierta conciencia de sus dificultades o
limitaciones, principalmente en las primeras
etapas, y se angustian por ello. Es necesario
disminuir las exigencias ambientales y
tranquilizarlos.
Tratamiento actual
Es fundamental instruir a los familiares
sobre el carácter y significado de la enf. de
Alzheimer. Que ella es un proceso mórbido
diferente del envejecimiento normal, y que no
corresponde a ateroesclerosis, que su causa es
desconocida, no trasmisible ni heredable, según el
conocimiento actual. Que el paciente presentará
una evolución de progresivo compromiso de
funciones intelectuales con trastornos del
comportamiento, que lo incapacitarán de tomar
decisiones, de planificar y realizar actos, y que las
actividades cotidianas pueden resultar cada vez
más riesgosas: conducir un vehículo, atravesar
una calle, prepararse la comida, etc. En general la
apariencia externa de los pacientes se conserva
hasta etapas avanzadas, y no debe llevar a
equívoco el que la memoria esté conservada para
recordar hechos muy remotos. La dependencia y
el cuidado de terceros será inevitable, con el
tiempo requerirán ayuda para vestirse, para
comer, para asearse, y la invalidez será mayor al
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Enfermedad de Alzheimer y diagnóstico de las demencias.
asociarse síntomas motores en una etapa más
avanzada, en la que hay un compromiso más
extenso de las células cerebrales.
Es también aconsejable prevenir a los
familiares sobre posibles desacuerdos, que
surgen por las responsabilidades que deben
compartirse en el cuidado y futuro del paciente,
así como en la administración de su patrimonio.
Debe requerirse de los familiares una estricta
responsabilidad en cuanto a los tratamientos
medicamentosos que recibe el paciente, y de no
adicionar fármacos ni modificar los horarios, ya
que podrían inducirse estados de agitación y de
delirio, sobresedación, incremento de
alteraciones extrapiramidales, etc.
En los períodos tempranos de la
enfermedad, los pacientes son capaces de
apreciar su deterioro, particularmente en la
memoria de fijación y en la dificultad creciente
para encontrar las palabras adecuadas para
expresar sus ideas. Esto les motiva angustia y
sentimientos de tristeza, mayores al comprobar
la insuficiencia de los tratamientos, y la
progresión inexorable, con las limitaciones que
ello significa. Conviene reforzar a los familiares
una actitud de afecto por el paciente,
considerándolo integrado al grupo social,
pidiéndole su opinión en las cosas simples y
haciéndolo participar en los hechos cotidianos lo
que refuerza de este modo su autoestima y le
otorga seguridad frente a sus aprehensiones por
el futuro.
Hasta 1993, no existían medicamentos
de acción específica sobre los déficit de
memoria y problemas cognitivos, que constituyen
los síntomas más incapacitantes de la EA. En los
pacientes demenciados, luego de excluir las
causas y síndromes potencialmente tratables y
reversibles, resta un gran numero de pacientes,
la mayoría de los cuales padecen EA, a quienes
los clínicos tenían hasta pocos años atrás, sólo
la opción de tratar y manejar los síntomas
secundarios como la ansiedad, depresión,
trastornos del sueño, delirios y la agitación.
Estudios sustentados en la teoría
colinérgica de EA, sugieren que podría obtenerse
un beneficio en el deterioro cognitivo de la
enfermedad. Se utilizaron en forma experimental,
fármacos precursores de la acetilcolina,
agonistas colinérgicos e inhibidores de
acetilcolinestearasa, en el conocimiento de la
depleción de acetilcolina cortical y en estructuras
Dr. Oscar Jiménez Leighton. 240
subcorticales (compromiso del núcleo basal de
Meynert). La administración de fisostigmina
produjo resultados transitorios y modestos, pero
significativos en la memoria, que prestaron
importante apoyo a la teoría colinérgica.
La rivastigmina (Exelon ® ), el donezepilo
(Eranz ® o Arycept ® ) y el clorhidrato de tacrina
(Cognex® ), disponibles hoy, son inhibidores
reversibles de la acetilcolinestearasa, de duración
más prolongada que la fisostigmina y posibles de
administrarse por vía oral, cuya acción determina
un incremento de los niveles de acetilcolina
cerebral por menor degradación de ella. Los
pacientes que se benefician de su administración,
que alcanzan a lo sumo un 40 a 60% de los que la
reciben, son aquellos que se encuentran en una
etapa temprana del compromiso cognitivo y
principalmente de la memoria. Los pacientes que
reciben tacrina deben ser controlados
periódicamente con exámenes de transaminasas
(alaninaminotransferasa), ya que algunos
pacientes presentan efectos adversos por
hepatotoxicidad (FARLOW M.R.1994).Es muy
posible que por esta razón en el futuro esta droga
sea desplazada por otras más inocuas. Los
fármacos de acción anticolinestearasica no serían
de utilidad en estadios avanzados de la
enfermedad.
Un estudio de doble ciego con grupo
control reciente, ha comunicado que la
administración de 10 mg de selegilina ( un inhibidor
de la MAO B utilizado hasta 1995 en pacientes con
enf. de Parkinson) y 2000 UI diarias de alfa
tocoferol (Vitamina E), retardan la progresión de la
enf. de Alzheimer, lo que es atribuible a su acción
antioxidante (SANO Mary,1997).
Según lo requiera el paciente, pueden
asociarse diversos fármacos al tratamiento,
durante los diferentes estadios de progresión de la
enfermedad: antidepresivos, sedantes, hipnóticos,
etc. cuidando siempre de no inducir efectos
colaterales inconvenientes. Importante rol
corresponde al médico, en aconsejar a los
familiares orientándolos en cómo invertir mejor sus
recursos económicos, para mejor beneficio del
paciente, instándolos a relevarse en las
responsabilidades de custodia y confort, ya que
las exigencias diarias permanentes y crecientes,
desaniman hasta los más fervorosos y celosos
cumplidores, dado el obscuro pronóstico de la
enfermedad.
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Enfermedad de Alzheimer y diagnóstico de las demencias.
De aclararse otros procesos
fisiopatológicos contribuyentes en la enf. de
Alzheimer, podremos disponer en el futuro de
nuevas drogas.
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Enfermedad de Alzheimer y diagnóstico de las demencias. Dr. Oscar Jiménez Leighton. 242

Alzheimer Disease and Associated Disorders.

Vol 8, Supp 2 1994: S4 - S11.

Comentario: Este paciente presenta un

Hematoma subdural crónico, con un síndrome
demencial que ha tenido una evolución larvada por
lapso de muchas semanas, más evidente para su
familia los últimos días por la alteración de
conducta, su apatía y el transtorno del control de
esfinteres. Esto se explica por la tolerancia de
este paciente a la hipertensión endocraneal ante la
presencia de la hemorragía traumática, por el
grado atrofia preexistente y que podría atribuirse al
consumo excesivo de alcohol.

La corta y rápidamente progresiva evolución, en

pocas semanas, y la presencia de signos
deficitarios lateralizados, descartaron desde el
inicio una demencia degenerativa primaria.
Una etilogía que debe tenerse en cuenta, además
del hematoma subdural crónico, es la metástasis
cerebral. En ambas condiciones, los pacientes y
los familiares podrían estar inadvertidos de la
condición precipitante, un TEC o una neoplasia
respectivamente.