MONOGRAFÍA: CIPROFLUOXACINA EN COMPRIMIDOS.

Acción farmacológica: La Ciprofloxacina es una fluoroquinolona sintética de amplio espectro.

La acción bactericida de la Ciprofloxacina proviene de la interferencia con la enzima ADN
girasa, necesaria para la síntesis de ADN bacteriano.

Posología: oscila entre 250 y 750 mg cada 12 horas, dependiendo de la gravedad, tipo de
infección y sensibilidad del organismo causal. La duración del tratamiento depende de la
severidad de la infección. La duración usual es de 7 a 14 días, pero pueden ser necesarios
tratamientos más prolongados para infecciones severas y complicadas.

Contraindicaciones: hipersensibilidad a la Ciprofloxacina o a otras quinolonas. Está

contraindicada la administración concomitante con tizanidina. Aún no han sido establecidas la
seguridad y eficacia de la Ciprofloxacina en mujeres embarazadas y en periodo de lactancia;
por lo tanto su utilización está contraindicada en embarazo y lactancia.

Efectos adversos: náuseas, diarrea, vómito, molestias abdominales, cefalea, nerviosismo y

erupciones exantemáticas.

MATERIA PRIMA.
“No menos del 98,0% y no más de 102,0% de ciprofluoxacina calculado en base seca.”

Descripción: polvo cristalino, amarillo claro.

Solubilidad: soluble en ácido acético, ligeramente soluble en etanol y en diclorometano, casi

insoluble en agua.

Identidad:
1- IR.
2- Cromatografía en capa delgada, gel de sílice, FM CH2Cl2:MeOH:hidróxido de
amonio:acetonitrilo (4:4:2:1). Sc referencia: ciprofloxacina en solución de hidróxido de amonio
6N hasta tener concentración 10 mg/ml. Muestra: disolver en NH4OH 6N para obtener
concentración 10 mg/ml. Colocar previamente la placa en atmósfera de amoníaco durante 15
minutos. Revelador: UV.
3- Aspecto de solución: 250 mg de muestra en solución HCl 0,1 M y diluir a 20 mL. Solución
clara.
4- Cloruros: disolver 500 mg de muestra en 30 mL de agua, mezclar 5 minutos. Filtrar.
Transferir 15 mL a un tubo de comparación de Nessler de 50 mL. En un segundo tubo transferir
10 mL de solución de NaCl de concentración 8,2 mg/mL (5,0 ug/mL de cloruros), adicionar 5,0
mL de agua. Adicionar a todos los tubos 1 ml de ácido nítrico 2N, mezclar, agregar 1 mL de SR
de nitrato de plata. “No más de 0,02%”
5- Sulfatos: “no más del 0,04%”. Disolver 500 mg de muestra en 5 mL de ácido acético 2 N y 15
mL de agua. Referencia: sulfato de potasio en etanol al 30% hasta tener 18,1 mg/mL (10 ug/mL
de sulfato). Procedimiento: en dos tubos de Nessler de 50 mL agregar 1,5 mL de solución de
referencia + 1 mL de BaCl2, dejar reposar 1 minuto. En uno de los tubos agregar 15 mL de
solución referencia + 0,5 mL de solución al 30% de ácido acético. La turbidez de la muestra no
debe exceder al de referencia.
6- Pérdida por secado: “no más del 1,0%” a 120ºC durante 6hs.
7- Residuo de la ignición: “no más del 0,1%”.
8- Materiales pesados: “no más de 20 ppm”.
9- Ácido fluoroquinolónico: por medio de capa delgada. “No más del 0,2%”.

Sustancias relacionadas: No más del 0,2% de análogo de ciprofloxacina etilendiamina o de

alguna otra impureza. “Sumatoria de impurezas no mayor al 0,5%”. Analizar igual que en
apartado valoración.

Valoración: FM: ácido fosfórico 0,025M: acetonitrilo (87:13). Filtrar y desgasificar.

Sc referencia: 12,5 mg de referencia + 0,1 mL de ácido fosfórico 7%. Llevar a 25 mL
con FM.
Resolución: disolver solución referencia del análogo ciprofluoxacina etilendiamina
en la preparación de referencia hasta obtener una solución de 0,5 mg/mL.
Muestra: a 25 mg de muestra añadir 0,2 ml de ácido fosfórico 7%. Llevar a 50 mL
con FM.
Condiciones: 30ºC +/- 1ºC. Flujo de 1,5 mL/min.
Tiempo de retención de ciprofloxacina: entre 6,4 y 10,8.
Tiempo de retención relativo para el análogo de ciprofloxacina etilendiamina: 0,7.
 Tiempo de retención relativo para ciprofloxacina: 1.
Resolución entre el pico de ciprofloxacina es no menor a 6,0.
Eficiencia: no menos de 2500 platos teóricos.
Coeficiente de variación para una réplica de inyecciones: no más del 1,5%.

Conservación: hermética, protegido de la luz.

PRODUCTO INTERMEDIO.

1- Aspecto: homogéneo, color blanco, inodoro.

 2- Identidad, Valoración y pureza: análogo a producto terminado.
3- Contenido de agua: tal que se ajuste a las condiciones farmacotécnicas, de manera de
poder realizar los núcleos de los comprimidos de manera adecuada.
4- Dureza: Colocar el comprimido entre los dos brazos del aparato para medir la dureza y
aumentar la presión hasta que se produzca la ruptura. Realizar la medición sobre diez
comprimidos, teniendo la precaución de eliminar todos los fragmentos del
comprimido antes de cada determinación. Orientar los comprimidos siempre en la
misma dirección con respecto a la aplicación de la fuerza. Expresar el resultado como
el valor promedio, el máximo y el mínimo de las fuerzas medidas expresadas en
newtons. Indicar el tipo de aparato y, cuando corresponda, la orientación del
comprimido.
5- Ensayo de disolución. Aparato 1: 100 rpm. Medio: Ácido clorhídrico diluido (1 en 100);
1 litro. Tiempo: 30 minutos. Cumplido el tiempo especificado, extraer una alícuota de
cada vaso, filtrar y diluir las mismas con Medio, si fuera necesario, y determinar la
cantidad de C16H21NO2.HCl disuelta a partir de las absorbancias medidas en el
ultravioleta a la longitud de onda de máxima absorción, 290 nm, comparando con una
Solución estándar de concentración conocida en el mismo medio.No menos de 75 %
(Q) de la cantidad declarada se debe disolver en 30 minutos.
6- Uniformidad de unidades de dosificación. Debe cumplir con los requisitos. Transferir
un Comprimido de Clorhidrato de ciprofloxacina monohidrato a un matraz aforado de
100 ml, agregar 5 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 100) y dejar en reposo, agitar
ocasionalmente por rotación, hasta que se desintegre. Agregar 70 ml de metanol y
sonicar durante 1 minuto. Completar a volumen con metanol, mezclar y centrifugar
una porción de esta solución. Diluir cuantitativamente una alícuota del sobrenadante
transparente con metanol hasta obtener una solución de aproximadamente 40 μg de
Clorhidrato de ciprofloxacina monohidrato por ml.
Preparar una solución de Clorhidrato de ciprofloxacina monohidrato SR-FA en metanol
de aproximadamente 40 μg por ml. Para ello, pesar exactamente 4,0 mg de sustancia
de referencia, transferirlos a un matraz de 100 ml y posteriormente completar a
volumen con metanol.
Determinar las absorbancias de la Solución muestra y la Solución estándar, en celdas
de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, 290 nm, con un
espectrofotómetro, empleando metanol como blanco. Calcular la cantidad de en cada
Comprimido de Clorhidrato de Propranolol, en base a la cantidad declarada, según la
fórmula: (T/D)C(Au/As)
T: cantidad declarada, en mg, de Clorhidrato de Propranolol en cada comprimido
D: concentración, en ug por ml, de la solución obtenida de los comprimidos, basada en
la cantidad declarada por comprimido y en el grado de dilución
C: concentración, en ug por ml, de Clorhidrato de Propranolol SR-FA en la solución
estándar
Au y As: absorbancias de la solución obtenidas a partir de los comprimidos y de la
solución estándar, respectivamente.

PRODUCTO FINAL: comprimidos.

Principio activo.
Clorhidrato de ciprofloxacina monohidrato.

“No menos del 98,0% y no más de 102,0% de ciprofloxacina calculado en base seca.”

Descripción: polvo cristalino, amarillo claro, ligeramente higroscópico.

Solubilidad: Soluble en agua; muy ligeramente soluble en alcohol deshidratado; prácticamente

insoluble en acetona, diclorometano y acetil acetato; ligeramente soluble en metil alcohol..

Identidad:
1- IR.
2- Cromatografía en capa delgada, gel de sílice, FM CH2Cl2:MeOH:hidróxido de
amonio:acetonitrilo (4:4:2:1). Sc referencia: ciprofloxacina en solución de hidróxido de amonio
6N hasta tener concentración 10 mg/ml. Muestra: disolver en NH4OH 6N para obtener
concentración 10 mg/ml. Colocar previamente la placa en atmósfera de amoníaco durante 15
minutos. Revelador: UV.
3- Aspecto de solución: 250 mg de muestra en solución HCl 0,1 M y diluir a 20 mL. Solución
clara.
4- Cloruros: disolver 500 mg de muestra en 30 mL de agua, mezclar 5 minutos. Filtrar.
Transferir 15 mL a un tubo de comparación de Nessler de 50 mL. En un segundo tubo transferir
10 mL de solución de NaCl de concentración 8,2 mg/mL (5,0 ug/mL de cloruros), adicionar 5,0
mL de agua. Adicionar a todos los tubos 1 ml de ácido nítrico 2N, mezclar, agregar 1 mL de SR
de nitrato de plata. “No más de 0,02%”
5- Sulfatos: “no más del 0,04%”. Disolver 500 mg de muestra en 5 mL de ácido acético 2 N y 15
mL de agua. Referencia: sulfato de potasio en etanol al 30% hasta tener 18,1 mg/mL (10 ug/mL
de sulfato). Procedimiento: en dos tubos de Nessler de 50 mL agregar 1,5 mL de solución de
referencia + 1 mL de BaCl2, dejar reposar 1 minuto. En uno de los tubos agregar 15 mL de
solución referencia + 0,5 mL de solución al 30% de ácido acético. La turbidez de la muestra no
debe exceder al de referencia.
6- Agua: Titulación volumétrica directa; “entre 4,7 y 6,7 %”.
7- Residuo de la ignición: “no más del 0,1%”.
8- Materiales pesados: “no más de 20 ppm”. Disolver 0.25 g en agua y diluir a 30 mL con el
mismo solvente. Preparar solución de referencia usando 2 mL de solución estándar 1 ppm de
Pb.
9- Ácido fluoroquinolónico: por medio de capa delgada. “No más del 0,2%”.
10- pH: 3.0 a 4.5 sobre una solución 1 en 40.

Sustancias relacionadas: No más del 0,2% de análogo de ciprofloxacina etilendiamina o de

alguna otra impureza. “Sumatoria de impurezas no mayor al 0,5%”. Analizar igual que en
apartado valoración.

Valoración: FM: ácido fosfórico 0,025M: acetonitrilo (87:13). Filtrar y desgasificar.

Sc referencia: 12,5 mg de referencia + 0,1 mL de ácido fosfórico 7%. Llevar a 25 mL
con FM.
Resolución: disolver solución referencia del análogo ciprofloxacina etilendiamina en
la preparación de referencia hasta obtener una solución de 0,5 mg/mL.
Muestra: a 25 mg de muestra añadir 0,2 ml de ácido fosfórico 7%. Llevar a 50 mL
con FM.
Condiciones: 30ºC +/- 1ºC. Flujo de 1,5 mL/min.
Tiempo de retención de ciprofloxacina: entre 6,4 y 10,8.
Tiempo de retención relativo para el análogo de ciprofloxacina etilendiamina: 0,7.
Tiempo de retención relativo para ciprofloxacina: 1.
Resolución entre el pico de ciprofloxacina es no menor a 6,0.
Eficiencia: no menos de 2500 platos teóricos.
Coeficiente de variación para una réplica de inyecciones: no más del 1,5%.

Conservación: hermética, protegido de la luz.

Excipientes.
Almidón glicolato sódico (disgregante).
Existe como un polvo muy fino, blanco o blanco hueso e inodoro, fluye con facilidad.
Identificación:
1. Absorción infrarroja en fase sólida.
2- Suspensión levemente acidificada debe desarrollar color azul en presencia de iodo.
3- Determinación del pH: debe estar comprendido entre 5,5 y 7,5
4- Pérdida por secado: Secar a 130°C durante 90 minutos; no debe perder más de 10,0% de
peso.
5- Límite de hierro: no más de 0,002%.
6- Metales pesados: No más de 0,002 %.
7- Límite de cloruro de sodio: titular potenciométricamente con nitrato de plata 0,1 M. Cada
mL de nitrato de plata equivale a 5,84 mg de ClNa.
8- Control microbiológico: microorganismos aerobios totales no debe ser mayor de
103UFC/g. Recuento combinado de hongos filamentosos y levaduras no debe ser mayor de
102ufc/g. Ausencia de Escherichia coli y anaerobios sulfito reductores.
9- VALORACIÓN: pesar exactamente alrededor de 1,0g y disolver en 20mL de etanol al 80%,
agitar durante 10 minutos y filtrar. Repetir la extracción hasta que el cloruro haya sido
completamente eliminado. Secar la porción insoluble a 105°C hasta peso constante,
transferir a un erlenmeyer 700mg, agregar 80 mLde ácido acético glacial y calentar a
reflujo en baño de agua hirviendo durante 2 horas. Enfriar a temperatura ambiente y titular
con ácido perclórico 0,1M, determinando el punto final potenciométricamente.

Celulosa microcristalina (aglutinante).

Polvo fino, blanco o casi blanco. Consiste de partículas no fibrosas que fluyen libremente. Casi
insoluble en agua, en solución de hidróxido de sodio:agua (1:20), en ácidos diluidos y en la
mayoría de disolventes orgánicos.
Identificación:
1- Dispersar 10 mg de la muestra en 2.0 mL de solución de cloruro de zinc yodatado. La
muestra toma un color azul violeta.
2- Conductividad: no excede la conductividad del agua por más de 75 µS/cm.
3- pH: entre 5.0 y 7.5.
4- Pérdida por secado: no más del 7.0 %. Secar a 105 °C durante 3 h.
5- Residuo de ignición: no más del 0,1%.
6- Metales pesados: no más de 10 ppm.

Estearato de magnesio (lubricante).

Polvo blanco muy fino, liviano, untuoso al tacto. Insoluble en agua, alcohol y éter.
Identificación:
1- Límite de plomo: El color obtenido a partir de la solución muestra no debe ser más intenso
que el del control (10 ppm).
2- Límite de cloruro y sulfato: Cloruro- Una porción de 10,0 ml de la solución no debe contener
más cloruro que el correspondiente a 1,4 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (1.000 ppm). Sulfato-
Una porción de 3,0 ml de la solución no debe con tener más sulfato que el correspondiente a
1,5 ml de ácido sulfúrico 0,020 N (5.000 ppm).
3- Contenido relativo de ácido esteárico y ácido palmítico: un cromatógrafo de gases equipado
con un detector de ionización a la llama, emplear helio como gas transportador con una
velocidad lineal de aproximadamente 50 cm por segundo. Pesar exactamente alrededor de
100 mg de Estearato de Magnesio, transferir a un erlenmeyer conectado a un refrigerante y
proceder según se indica en Solución de aptitud del sistema. Tiempos de retención relativos
deben ser aproximadamente 0,86 para palmitato de metilo y 1,0 para estearato de metilo. La
resolución entre los picos de palmitato de metilo y estearato de metilo no debe ser menor de
5,0.
4- Pérdida por secado a 105ºC hasta peso constante: no debe perder más de 6,0 % de su peso.

DOSIFICACIÓN Y ENVASE.

1- Uniformidad de contenido: seleccionar no menos de 30 unidades

2- Variación de peso: pesar con exactitud 10 tabletas individualmente. Calcular el contenido
expresado como % de la cantidad declarada, a partir del peso individual. Calcular la
aceptación.
3- Disolución.
4- Identidad de tipo de material y envase: Blister de 10 comprimidos de cloruro de polivinilo en
su parte superior, sellados herméticamente con láminas de aluminio.
5- Hermeticidad: Colocar la cantidad de blísters correspondiente a 50 dosis (5 blisters) y
colocarlos en un desecador con orificio para vacío, que contiene una solución de Azul de
Metileno al 0,1 %. Cerrar y aplicar vacío a una velocidad de 10 mmHg /seg (1,3 KPa/seg) hasta
una presión final de 300 mmHg (41 KPa). Mantener durante un minuto. Luego dejar entrar el
aire para igualar las presiones y esperar 1 minuto. Sacar los blisters, enjuagarlos con agua,
secar y observar individualmente. Interpretación: ninguna unidad de dosis debe tener
penetración de colorante. En caso de presentar color en 1 unidad de dosis repetir con otras
150 unidades de dosis, las cuales ninguna debe presentar penetración de colorante. Resultado
acumulado ≤ 0.5% (1 de 200 unidades de dosis).
6- Dosificación: Verificación durante todo el proceso de blisteado que todas las unidades de los
alvéolos contengan los comprimidos correspondientes.
7- Codificación: Verificación de la correcta impresión del número de lote y fecha de
vencimiento del producto.
8- Controles sobre el estuche (envase secundario): dimensiones, gramaje, calidad de
impresión, colores, textos.
9- Controles sobre la etiqueta identificadora del producto: Dimensiones, gramaje, calidad de
impresión, colores, textos. Nombre comercial, nombre genérico y concentración (igual tamaño
y realce que nombre comercial), país de fabricación, condición de expendio, fórmula cuali-
cuantitativa, forma farmacéutica y vía de administración, contenido en peso, volumen o
unidades, datos del laboratorio (nombre y dirección), datos del Director Técnico, número de
certificado, lote y vencimiento,forma de conservación. Verificación que el prospecto esté
adentro.

ESTABILIDAD.

Condiciones de almacenamiento: se expone el producto a comercializar en sus envases

primario y secundario en cámara de estabilidad en las condiciones de almacenamiento según:

ESTUDIO CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO TIEMPO

25ºC±2, 60% HR±5%

LARGA DURACIÓN ó 30ºC±2, 65% HR±5% 12 MESES

ESTABILIDAD
INTERMEDIA 30ºC±2, 65% HR±5% 6 MESES

ESTABILIDAD
ACELERADA 40ºC±2, 75% HR±5% 6 MESES
Plan de muestreo: realizar el muestreo a 3 lotes, muestreándose una cantidad
correspondiente al 10% de cada lote.

TOMA DE MUESTRA (MESES)

ESTUDIO 0 1 3 6 9 12 18 24

LARGA
DURACIÓN X X X X X X X

ESTABILIDAD
INTERMEDIA X X X X X X X

ESTABILIDAD
ACELERADA X X X X

Ensayos a realizar:

 Aspecto (color, olor, textura)

 Identificación
 Valoración del principio activo
 Sustancias relacionadas y productos de degradación
 Desintegración
 Disolución
 Humedad: no debe contener más de 1.0 % de humedad.
 Control microbiológico: recuento de microorganismos aerobios totales, hongos
filamentos y levaduras y se determina la presencia de E. coli según. Dicho control será
realzado al comprimido y al producto terminado con su envase primario.

En caso que el estudio de estabilidad acelerada no sea satisfactorio al producirse un cambio

significativo en el producto (en alguno de los criterios de acepción), se procede a realizar el
estudio de estabilidad intermedia.

REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA.

Martindale® The Complete Drug Reference (2012). [Versión Electrónica].

ANMAT.
British Pharmacopoeia (2013).
Vademecum.