Diabetes tipo 2: comprensión actual y perspectivas futuras

Resumen
El rápido brote de diabetes tipo 2 es uno de los mayores problemas de salud pública en todo el mundo. En particular, las naciones en desarrollo se
están convirtiendo en los epicentros de los trastornos cardiometabólicos debido al cambio en las preferencias de estilo de vida y dieta además de la
predisposición genética. La diabetes se ha convertido en un importante factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares en los
países del sur de Asia, incluida la India. La patogenia de la diabetes tipo 2 se inicia principalmente con la insuficiencia de las células β de los islotes
pancreáticos para responder a la carga crónica de combustible y, por lo tanto, causar una carga glucémica, resistencia a la insulina y obesidad. La
vida urbana de los indios está amenazada con una dieta poco saludable y rica en calorías y hábitos sedentarios, lo que altera el estado metabólico de
los "indios delgados" y los hace más vulnerables a los trastornos metabólicos. Además, la disfunción metabólica puede desencadenarse bastante
temprano en la vida debido a la mala salud materna y al deterioro en la programación intrauterina y, en particular, en la India rural. El desarrollo fetal
afectado afecta el estado de salud en una etapa posterior de la vida al promover la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2 y las
complicaciones cardiovasculares. Por lo tanto, los enfoques preventivos y terapéuticos se centran en una estrategia holística para mejorar la salud
materna e infantil, promover una dieta equilibrada y el ejercicio físico en combinación con una intervención farmacológica para reducir / controlar la
hiperglucemia, la obesidad y las complicaciones cardiovasculares. Esta revisión resume la epidemiología, los mecanismos y los factores de riesgo
para la diabetes y los trastornos cardiovasculares con un enfoque en el subcontinente indio. © 2015 IUBMB Life, 67 (7): 506–513, 2015 El desarrollo
fetal afectado afecta el estado de salud en una etapa posterior de la vida al promover la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2 y las
complicaciones cardiovasculares. Por lo tanto, los enfoques preventivos y terapéuticos se centran en una estrategia holística para mejorar la salud
materna e infantil, promover una dieta equilibrada y el ejercicio físico en combinación con una intervención farmacológica para reducir / controlar la
hiperglucemia, la obesidad y las complicaciones cardiovasculares. Esta revisión resume la epidemiología, los mecanismos y los factores de riesgo
para la diabetes y los trastornos cardiovasculares con un enfoque en el subcontinente indio. © 2015 IUBMB Life, 67 (7): 506–513, 2015 El desarrollo
fetal afectado afecta el estado de salud en una etapa posterior de la vida al promover la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2 y las
complicaciones cardiovasculares. Por lo tanto, los enfoques preventivos y terapéuticos se centran en una estrategia holística para mejorar la salud
materna e infantil, promover una dieta equilibrada y el ejercicio físico en combinación con una intervención farmacológica para reducir / controlar la
hiperglucemia, la obesidad y las complicaciones cardiovasculares. Esta revisión resume la epidemiología, los mecanismos y los factores de riesgo
para la diabetes y los trastornos cardiovasculares con un enfoque en el subcontinente indio. © 2015 IUBMB Life, 67 (7): 506–513, 2015 los enfoques
preventivos y terapéuticos se centran en una estrategia holística para mejorar la salud materna e infantil, promover una dieta equilibrada y el ejercicio
físico en combinación con una intervención farmacológica para reducir / controlar la hiperglucemia, la obesidad y las complicaciones
cardiovasculares. Esta revisión resume la epidemiología, los mecanismos y los factores de riesgo para la diabetes y los trastornos cardiovasculares
con un enfoque en el subcontinente indio. © 2015 IUBMB Life, 67 (7): 506–513, 2015 los enfoques preventivos y terapéuticos se centran en una
estrategia holística para mejorar la salud materna e infantil, promover una dieta equilibrada y el ejercicio físico en combinación con una intervención
farmacológica para reducir / controlar la hiperglucemia, la obesidad y las complicaciones cardiovasculares. Esta revisión resume la epidemiología,
los mecanismos y los factores de riesgo para la diabetes y los trastornos cardiovasculares con un enfoque en el subcontinente indio. © 2015 IUBMB
Life, 67 (7): 506–513, 2015

Introducción
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo y representan aproximadamente 17.3

millones de muertes por año, que se estima que aumentarán> 23.6 millones para 2030 1 . La alta prevalencia de obesidad, hipertensión, diabetes y

dislipidemia está estrechamente relacionada con la epidemia cardiovascular en todo el mundo 2 . La diabetes está designada como un factor de riesgo

importante e independiente para la ECV tanto en hombres como en mujeres. Alrededor del 65% de los pacientes diabéticos mueren de algún tipo de

enfermedad cardíaca o accidente cerebrovascular 3. Además, los pacientes diabéticos con ECV tienen un peor pronóstico de supervivencia que los

pacientes con ECV no diabéticos y su calidad de vida también se ve comprometida. La OMS estima que entre 2000 y 2030, la población mundial

aumentará en un 37% y el número de personas con diabetes aumentará en un 114% 4 . Las estadísticas convencionales basadas en el crecimiento de

la población, el envejecimiento y la tasa de urbanización en Asia muestran que India y China serán los dos países con mayor número de personas con

diabetes (79 · 4 y 42 · 3 millones, respectivamente) para 2030 5 .

Se proyecta que India tendrá la mayor carga de ECV del mundo 6 . El asombroso aumento de la diabetes y las enfermedades cardiovasculares en

Asia, particularmente en la India, se ha atribuido a un cambio de paradigma en el estado socioeconómico y demográfico, que lleva a una rápida

urbanización, así como a una transición de dieta y estilo de vida 7 , 8 . Además de ser genéticamente susceptibles, el fenotipo asiático-indio también
está expuesto a diversas señales ambientales, como una dieta poco saludable o un estilo de vida sedentario 9. Además, la programación intrauterina

que incluye bajo peso al nacer, parto prematuro, diabetes gestacional, desnutrición y obesidad materna da como resultado disfunciones endocrinas y

metabólicas, que las predispone acumulativamente a la obesidad aguda, resistencia a la insulina, diabetes o ECV en la vida posterior 7 , 8 . El

patomecanismo de la ECV en pacientes diabéticos es muy complejo y se asocia con síntomas clínicos como hiperglucemia, dislipidemia, estrés
oxidativo, deterioro endotelial y hemostático, carga inflamatoria y disfunción renal 10. La diabetes está asociada con la inflamación crónica,

caracterizada por la liberación de exceso de citoquinas proinflamatorias, niveles bruscos de proteínas de fase aguda y otros mediadores, que son parte

integral de la gravedad del trastorno cardiovascular 10 .

Por lo tanto, esta revisión apunta a proporcionar una visión general del estado actual del conocimiento sobre la diabetes y las ECV con un enfoque en

la patogénesis y los factores de riesgo involucrados en la progresión de la enfermedad y la epidemiología, especialmente en la población asiática-

india. Además, también hemos resumido los avances actuales en la fisiopatología de la ECV y hemos abordado brevemente las manifestaciones

clínicas y las estrategias de manejo de los pacientes con diabetes.

Epidemiología y prevalencia de la diabetes y el riesgo cardiovascular

Según los informes de la Federación Internacional de Diabetes (FID), 387 millones de personas tienen diabetes, que se espera que aumente a 592

millones para 2035 11 . Los datos estadísticos sugieren que la cantidad de personas con diabetes tipo 2 está aumentando en todos los países, pero los

países de ingresos bajos y medios son los más afectados, ya que habitan en el 77% de la población diabética total 11 . La situación se ve agravada por

la diabetes no diagnosticada (glucosa en plasma en ayunas,> 126 mg / dL) que afecta a aproximadamente 179 millones de personas en todo el

mundo 11 . Sin embargo, existe una brecha significativa en el conocimiento de la diabetes y la epidemiología de las enfermedades cardiovasculares y

los factores de riesgo asociados entre la población india.

Muchas naciones en desarrollo, como India y China, están experimentando actualmente una rápida urbanización y un desarrollo económico que ha

llevado a una transición en los patrones de nutrición y estilo de vida sedentario, y por lo tanto dan lugar a trastornos cardiometabólicos. El Programa

de Prevención de la Diabetes de la India (IDPP) 12 sugiere que después de 3 años de seguimiento, la reducción del riesgo relativo se redujo a 28.5%

con el manejo del estilo de vida, 26.4% con metformina y 28.2% con las intervenciones combinadas en comparación con el control grupo. Según se

informa, la urbanización causa una reducción significativa en la actividad física con un aumento en el índice de masa corporal (IMC) y la

adiposidad de la parte superior del cuerpo 13. Las poblaciones urbanas pueden acceder a dietas y alimentos para animales más diversos en

comparación con los residentes rurales, pero comprenden una mayor ingesta de carbohidratos refinados y alimentos procesados, grasas saturadas y

totales, y una menor ingesta de fibra. El efecto de tal patrón de dieta es significativo ya que la mayoría de la epidemia emergente de trastornos

crónicos, como la diabetes, las ECV, los accidentes cerebrovasculares y la hipertensión, están relacionadas con la dieta. La progresión

socioeconómica en un país transforma los entornos de vida para que sean cada vez más sedentarios. El gasto energético de la población asiática

también se ha reducido drásticamente debido al cambio ocupacional de la mano de obra agrícola al empleo en los servicios de manufactura 14 , la

televisión 15 , sentarse en el trabajo y la mayor mecanización y prácticas de manejo 16. La combinación de una ingesta excesiva de energía y una

producción de energía reducida en última instancia puede conducir a la obesidad y la resistencia a la insulina.

La enfermedad de la diabetes tipo 2 afecta a grupos de alta prevalencia, como los isleños del Pacífico y los asiáticos del sur, mucho más jóvenes,

entre los cuales el inicio de la enfermedad es muy común en el grupo de edad entre 20 y 30 años 17 . Esta tendencia no solo es alarmante para los

clínicos y la comunidad médica, sino que también amenaza con obstaculizar seriamente el desarrollo socioeconómico del país. Por ejemplo, en el sur

de la India, ha habido una escalada constante en la prevalencia de diabetes en la población más joven: 25.0–35.7% desde el año 2000 hasta el

2006 8 .

La aparición de intolerancia a la glucosa en las mujeres durante el embarazo constituye una diabetes gestacional, que generalmente se revierte

después del parto. Pocos estudios a largo plazo en mujeres con diabetes gestacional durante más de 10 años han demostrado un riesgo estable a largo

plazo de diabetes tipo 2 del 70% 18 . El concepto de programación gestacional implica que durante los períodos críticos y sensibles del desarrollo

fetal, el desequilibrio nutricional y hormonal en la madre puede cambiar permanentemente la estructura, la fisiología y el metabolismo del feto, lo
que predispone a los individuos a trastornos específicos en su vida adulta 19 . El diagnóstico de diabetes mellitus gestacional (DMG) en una mujer la

predispone a ella y a sus hijos hacia un mayor riesgo de desarrollar intolerancia a la glucosa y obesidad en el futuro 20. Aproximadamente, cuatro

millones de mujeres son diagnosticadas con DMG anualmente en la India y el 50% desarrolla diabetes tipo 2 dentro de los 5 años del

embarazo 21 . Esto se suma a la enorme carga ya existente de "pacientes con diabetes" (61,3 millones en 2011) y también contribuye a la población

en riesgo de diabetes y ECV, y por lo tanto presiona al sistema de salud en términos de costos directos e indirectos 21 .

En mujeres desnutridas, la nutrición fetal subóptima en puntos críticos de tiempo durante el desarrollo intrauterino puede causar alteraciones

permanentes en la estructura, función y metabolismo fetal ("fenotipo ahorrativo" / "orígenes fetales") 22 . La desnutrición fetal como consecuencia de

una mala nutrición materna resulta en adaptaciones endocrinas y metabólicas permanentes que aumentan el riesgo de enfermedad cardiometabólica

en la edad adulta. Los estudios en modelos animales han demostrado que las crías nacen con disfunción de células β y resistencia a la insulina cuando

sus madres fueron sometidas a una ingesta insuficiente de calorías 23 . Entre los indios, el peso al nacer se asocia con el fenotipo de la diabetes tipo 2

en adultos (caracterizado por una distribución anormal de grasa, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina) 24- 26 . Es interesante explorar la

posibilidad de si esto podría proporcionar una explicación suficiente para la creciente prevalencia de enfermedades crónicas no transmisibles en la

India. El Estudio de nutrición materna de Pune, el Estudio de Mysore y los resultados de la cohorte de nacimiento de Vellore han proporcionado una

gran cantidad de información a favor de esta asociación 24 - 26 . A pesar de varios esfuerzos para mejorar la salud materna, la desnutrición materna

es un problema perenne, particularmente en la India rural.

Además de las madres desnutridas, los bebés indios también pesan menos en el mundo. Un bebé indio promedio pesa unos 800 g menos, y es más

delgado, en comparación con un recién nacido europeo 27 . En general, los asiáticos del sur tienen un menor peso al nacer y son más resistentes a la

insulina que los europeos 28 . Aparentemente, los bebés con bajo peso al nacer tienen muchas probabilidades de ser sometidos a una

sobrealimentación, lo que lleva a un aumento de peso neonatal, lo que podría contribuir sustancialmente al riesgo de diabetes en el futuro 29 .

Inusualmente, los grupos indios asiáticos tienen altas concentraciones de ácidos grasos no esterificados (NEFA) en el plasma durante el ayuno a pesar

de la hiperinsulinemia relativa, y esta concentración no se suprime con la administración oral de glucosa 30 . También tienen concomitantemente

altas concentraciones de leptina en plasma y concentraciones bajas de adiponectina en plasma. Los indios tienen niveles más altos de obesidad central

(medidos como circunferencia de cintura, relación cintura-cadera, masa de grasa visceral y grasa abdominal subcutánea posterior) 31. Estos cambios

son independientes de la obesidad o la distribución de la grasa intraabdominal y, por lo tanto, estas anomalías se agravan aún más con el desarrollo de

la obesidad. El fenotipo indio de "grasa delgada" se caracteriza típicamente por una masa corporal magra más baja y una cantidad más alta de grasa
subcutánea, que se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiometabólica en cualquier IMC dado, en comparación con los caucásicos. Los

indios migrantes también tienen mayor resistencia a la insulina que las poblaciones locales nativas, lo que se relaciona con la obesidad central

(medida como la relación cintura-cadera, el nivel de grasa visceral, la grasa subcutánea central o el porcentaje de grasa corporal). Un estudio 32Los

varones de mediana edad en aldeas, barrios marginales urbanos (generalmente la población rural migrante) y la clase media urbana en Pune y sus

alrededores en India mostraron una correlación sustancial entre la grasa corporal y la resistencia a la insulina. A pesar del bajo IMC de 21, el 34% de

los sujetos rurales tenía> 25% de grasa corporal (la definición actualmente aceptada de obesidad). Sin embargo, el 45% de la primera generación de

migrantes rurales (representados por habitantes de tugurios) con un IMC promedio de 22 tenía> 25% de grasa corporal. Entre los residentes de clase

media que se han asentado en ciudades durante muchas generaciones, con un IMC promedio de 24, el 84% de la población tenía> 25% de grasa

corporal. Por lo tanto, hubo un aumento gradual en la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2 y otros factores de riesgo de ECV durante una
transición de la clase media rural a la urbana 32. Esto indica que el entorno urbano ofrece numerosas oportunidades para la progresión del síndrome

cardiometabólico.

Patogenia de la diabetes que culmina en trastornos cardiovasculares

Se sabe que la diabetes involucra mecanismos celulares y moleculares complejos, que conducen a la homeostasis disregulada de la glucosa en el

cuerpo. La secreción y la acción de la insulina son procesos muy regulados que mantienen los niveles de glucemia fisiológicos. La diabetes mellitus

tipo 1 o dependiente de la insulina se debe básicamente a la destrucción mediada por la respuesta autoinmune de los islotes β pancreáticos, lo que

resulta en una deficiencia de insulina 33 . Los pacientes con diabetes tipo 1 generalmente tienen que tomar insulina exógena para sobrevivir y para

prevenir el desarrollo de la cetoacidosis. La diabetes tipo 2 o la diabetes mellitus no dependiente de insulina se caracteriza por la resistencia a la

insulina y generalmente se asocia con una secreción anormal de insulina 33. Además, los cambios metabólicos en la diabetes tipo 2 incluyen

alteración de la función endotelial, inflamación subclínica, cambios en las adipocinas, desarrollo de dislipidemia aterogénica, aumento de los niveles

de ácidos grasos libres (FFA) y cambios en la trombosis y fibrinolisis.

Resistencia a la insulina

La resistencia a la insulina es una característica importante de la diabetes tipo 2 y se desarrolla en múltiples órganos, incluidos el músculo

esquelético, el hígado, el tejido adiposo y el corazón. El receptor de insulina es una tirosina quinasa que se autoactiva al promover la fosforilación de

la tirosina en sí misma y en las moléculas de señalización corriente abajo, como los miembros de la familia de receptores de insulina IRS-1 y IRS-
2 34 . Las proteínas del IRS se fosforilan en los residuos de serina (y treonina), probablemente por la acción de múltiples quinasas 35 . Varias otras

moléculas en la vía de señalización de la insulina ( p . Ej ., M-TOR y fosfatidilinositol 3-quinasa) transmiten la señal de activación corriente abajo y

también proporcionan señales de retroalimentación negativa en sentido ascendente 35. Además, la exposición crónica de la célula a la insulina puede

resultar en una disminución de la concentración de elementos posteriores, incluidos los componentes clave como las proteínas IRS 34 , 35 .

Como la secreción inadecuada de insulina de células β es fundamental para el desarrollo de la hiperglucemia en la diabetes, los potenciadores de la

secreción de insulina también desempeñan un papel importante en el control de la glucosa en la sangre. Los derivados de sulfonilurea actúan

cerrando los canales de potasio de las células pancreáticas, lo que conduce a una mayor secreción de insulina 36 . El modo de acción de los derivados

de sulfonilurea implica que también actúan a bajas concentraciones de glucosa en plasma, lo que puede causar hipoglucemia 36 . La terapia con

insulina se usa en pacientes con deficiencia de insulina que tienen diabetes tipo 2 mal controlada. La insulina actúa principalmente en el músculo para

superar la resistencia a la insulina, especialmente cuando se reduce la secreción endógena de insulina 37. Sin embargo, los beneficios de la terapia

con insulina a largo plazo en pacientes en etapas muy tempranas de la diabetes tipo 2 no están claros. La insulina no revierte directamente los

procesos fisiopatológicos de esta enfermedad y la mayoría de los pacientes aumentan de peso o corren riesgo de hipoglucemia 38 . Si la terapia con

insulina controla la resistencia a la insulina en el músculo, también tiene el potencial de causar efectos tóxicos de los nutrientes mediados por la

insulina al promover la captación de glucosa en exceso durante la condición hiper lipidémica (efectos glucolipotóxicos) 38 .

La metformina se usa ampliamente para disminuir la liberación de glucosa hepática, lo que disminuye la resistencia a la insulina y los niveles de

glucosa en plasma. Su acción ha sido atribuida a la activación de la AMP quinasa 39 . En un estudio grande en pacientes con diabetes tipo 2, la

terapia con metformina redujo considerablemente el riesgo de eventos coronarios mayores 40 . Además, la inflamación crónica se ha relacionado con

la fisiopatología de la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, y la NF κB es crucial para la regulación positiva de las señales proinflamatorias. El

salsalato es una forma no acetilada de salicilato y, según se informa, se dirige a la inflamación mediante la inhibición de NF κB 41. Estudios recientes

han demostrado que los salsalatos mejoraron las medidas metabólicas múltiples en pacientes con diabetes tipo 2, incluidas reducciones sustanciales

en el ayuno y la glucosa posprandial, los triglicéridos y los FFA 41 , 42 . Los efectos reductores de la glucosa de los salsalatos se han atribuido

parcialmente a la inhibición de NF κB 41 . Por lo tanto, atacar la inflamación con salsalato puede mejorar el índice glucémico, la resistencia a la
insulina y los perfiles inflamatorios en individuos obesos que están en riesgo.

Disfunción de células β
La disfunción de las células β pancreáticas está estrechamente relacionada con el inicio y la progresión de la diabetes tipo 1 y tipo 2 43. En los

pacientes diabéticos, las células β pancreáticas limitan los niveles de glucosa al secretar un exceso de insulina a niveles en los que el nivel basal de la

concentración de insulina puede elevarse hasta aproximadamente el doble del valor habitual. El defecto en la liberación de insulina por parte de las

células β es la vía más importante, para observar la interferencia entre la diabetes tipo 2, la resistencia a la insulina y la obesidad. Los pacientes

diabéticos manifiestan una disminución en el número de células β ya que estas últimas experimentan una apoptosis rápida. Se encontró que la masa

de células β disminuyó en aproximadamente 40 y 65% en individuos delgados y obesos, respectivamente, en pacientes con diabetes tipo 2, en

comparación con individuos no diabéticos emparejados por edad y IMC. La disfunción de las células β conduce a la secreción de marcadores

específicos como la proinsulina junto con las fibrillas amiloides que muestran la patogénesis de su destrucción progresiva 44. Las fibrillas de

amiloide pueden ser tóxicas para las células de los islotes, lo que lleva a la apoptosis de las células β e incluso las células de los islotes se reemplazan

por amiloides. Se ha demostrado que esta es la vía principal para la pérdida de células β en la diabetes tipo 2 en los indios Pima con infiltración de

amiloide del páncreas en la autopsia, mientras que pocos indios Pima no diabéticos muestran el mismo cambio patológico 44 .

Para proteger la función de las células β, la estrategia terapéutica más efectiva podría ser reducir la carga de trabajo de las células β o dejar descansar

las células β. Estos dos objetivos podrían lograrse mediante un cambio en el estilo de vida y / o reduciendo la obesidad, y en última instancia, el uso

de metformina 45 . La modificación del estilo de vida mejora la sensibilidad a la insulina y, por lo tanto, reduce la carga de trabajo de las células

β 45 . La metformina también mejora la sensibilidad a la insulina principalmente al suprimir la producción de glucosa hepática 45 . Además, se ha

demostrado que la terapia con insulina mejora la función de las células β probablemente induciendo el reposo de las células β 37. Es probable que el

trasplante de páncreas para mantener la regulación a largo plazo de los niveles de insulina y glucosa, como el páncreas artificial, reduzca en última

instancia la incidencia y la gravedad de las complicaciones diabéticas. Sin embargo, los períodos iniciales de diabetes mal controlada pueden tener un
efecto dañino prolongado en el cuerpo, lo que puede limitar aún más la protección posterior que se proporciona para mejorar el control glucémico.

Obesidad

El factor más crítico en la aparición de enfermedades metabólicas es la obesidad que ha atraído la atención mundial. Las personas con adiposidad

intraabdominal o visceral selectiva tienen un riesgo sustancialmente mayor de resistencia a la insulina y síndrome metabólico, pero la existencia de

grasa visceral sigue siendo una causa o un biomarcador de la enfermedad metabólica y, por lo tanto, necesita más investigación porque no todos los

pacientes obesos Es resistente a la insulina o tiene un alto riesgo de diabetes y ECV 46 . Según la Fundación de Nutrición de la India, la prevalencia

de obesidad es del 1% para los hombres y del 4% para las mujeres en los grupos de bajos ingresos, mientras que para la clase socioeconómica media,

se encontró que el 32,2% para los hombres y el 50% para las mujeres 47. El Estudio de Población Urbana de Chennai reveló que la obesidad

abdominal en la población de ingresos medios era de 47.4 en comparación con el 19.2% en el grupo de bajos ingresos 48 .

Se sabe que los tejidos adiposos son la fuente de varias hormonas metabólicas, citoquinas y otros mediadores como NEFA, glicerol, leptina y

adiponectina, y varias citoquinas proinflamatorias 49 . Se observan mayores niveles de NEFA en la obesidad y la diabetes tipo 2, y están asociados

con la resistencia a la insulina 49 , 50 . El aumento de los NEFA intracelulares compite con la glucosa para la oxidación del sustrato, lo que lleva a la

inhibición secuencial de la piruvato deshidrogenasa, la fosfofructoquinasa y la actividad de la hexoquinasa II 51 . Se propuso que el aumento de la

oxidación de plasma-FFA conduce a un aumento en el nivel de acetil-coenzima A (acetil-CoA) en las mitocondrias, así como en las proporciones de

nicotinamida dinucleótido adenina nicotinada / oxidada (NADH / NAD)+ ), y por lo tanto la atenuación de la actividad piruvato deshidrogenasa. Esto

aumenta la concentración de citrato intracelular, que a su vez inhibe la fosfofructoquinasa, lo que lleva a un aumento en los niveles de glucosa-6-
fosfato. Los altos niveles de glucosa-6-fosfato inhiben posteriormente la actividad de la hexoquinasa II y luego conducen a una menor captación de

glucosa. Por lo tanto, las elevaciones en los niveles de FFA en plasma en humanos causan resistencia a la insulina por la inhibición inicial del

transporte de glucosa y / o la actividad de fosforilación 52. Se ha propuesto que el aumento de la administración de NEFA o la disminución del
metabolismo intracelular de los ácidos grasos produce un aumento en el contenido intracelular de los metabolitos de los ácidos grasos como el

diacilglicerol, la acilcoenzima coenzima A (acil-CoA grasa) y las ceramidas, que a su vez , active una cascada de serina / treonina quinasa, lo que

lleva a la fosforilación de serina / treonina de IRS-1 e IRS-2, y una capacidad reducida de estas moléculas para activarse 51. Posteriormente, los

eventos posteriores a la señalización del receptor de insulina disminuyen. Vías que implican la inducción de la supresión de la señalización de

citoquinas y la secreción de proteínas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), interleucina-6 (IL-6) o MCP-1 por adipocitos,
células endoteliales y monocitos. , aumentar el reclutamiento de macrófagos y, por lo tanto, contribuir a un proceso de retroalimentación 53 .

Dislipidemia aterogénica

El metabolismo lipídico anormal, el aumento de la concentración circulatoria y la deposición elevada de lípidos en el músculo esquelético son los

principales signos de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 52 . Cuando aumenta el nivel de lípidos en plasma, perjudica la actividad de la

insulina. El aumento en el FFA plasmático reduce la captación de glucosa estimulada por la insulina, mientras que una disminución en el contenido

de lípidos mejora la actividad de la insulina en las células musculares esqueléticas, adipocitos e hígado 52 , 54 . El exceso de FFA se almacena en

última instancia en depósitos no adheridos, lo que lleva a un aumento de los lípidos intramiocelulares, lo que en última instancia conduce a la
resistencia a la insulina 52 , 54 .

La dislipidemia aterogénica es un predictor confiable del riesgo cardiovascular y su modulación farmacológica reduce los eventos vasculares en

sujetos con diabetes tipo 2 y síndrome metabólico 55 . Los niveles de FFA circulantes aumentan mucho antes del desarrollo de resistencia a la

insulina y otras anomalías glucémicas. La señalización de insulina deteriorada aumenta aún más la lipólisis y perturba el almacenamiento adecuado

de ácidos grasos en los adipocitos 56 . Una vez que el FFA circulante se acumula en el hígado, las lipoproteínas de muy baja densidad se ensamblan

y se vuelven solubles mediante el aumento de la síntesis o la estabilización post-traduccional de Apo B 56. Por lo tanto, una combinación letal de la

liberación excesiva de ácidos grasos y la degradación limitada de Apo B explica la hipertrigliceridemia característica de la resistencia a la insulina.

Los FFA se unen con el receptor tipo Toll (TLR) activando NF-κB a través de la degradación del complejo inhibidor IkBα por IKKb-

quinasa 57 . Como resultado, NF κB desencadena la inflamación del tejido debido a la regulación positiva de los genes proinflamatorios, es decir, IL-

6 y TNF-α. Además, se ha demostrado que FetA, una glicoproteína circulante derivada del hígado, sirve como una proteína adaptadora que une

directamente los ácidos grasos a la activación de TLR4 58 . Lo más convincente, in vivola infusión de ácidos grasos condujo a la resistencia a la

insulina en ratones de control, mientras que los ratones FetA ‐ knockdown fueron protegidos de estos efectos. Esto sugiere la posibilidad de que la

inflamación mediada por TLR inducida por FFA-FetA pueda tener efectos beneficiosos en la mejora de la homeostasis de la glucosa en T2D sin

afectar la función inmunológica 58 .

Las anomalías en todas las especies de lipoproteínas aparentemente promueven la aterogénesis. En la actualidad, el objetivo terapéutico crucial es

combatir el aumento de los niveles de Apo B, que se correlaciona fuertemente con las lipoproteínas de baja densidad. Los agentes terapéuticos más

importantes para tratar la Apo B elevada y / o la dislipidemia aterogénica son los inhibidores de la reductasa de la coenzima A 3-hidroxi-3-

metilglutaril (estatinas), los bloqueadores de la absorción del colesterol, los secuestrantes de la bilis-ácido, el ácido nicotínico y el agonista de PPAR

(fibrados) .

La cirugía metabólica también parece ser una opción de tratamiento valiosa para pacientes seleccionados con diabetes tipo 2. El objetivo de la cirugía

bariátrica es disminuir el exceso de peso corporal y, por tanto, reducir las comorbilidades relacionadas. Los diversos tipos de cirugía metabólica
incluyen gastroplastia, banda gástrica ajustable laparoscópica, gastrectomía en manga, derivación gástrica y desviación biliopancreática 59 . Los

resultados de un metanálisis de 621 estudios con 135, 246 pacientes mostraron que, en general, el 78,1% de los pacientes con diabetes tenían una

resolución y un 8,5% adicional mostró un mejor control glucémico 60. Aunque no hay evidencia disponible que sugiera que la cirugía metabólica
confiera protección a largo plazo contra las complicaciones vasculares en los pacientes y, por lo tanto, se necesita más investigación antes de que se
acepte como un modo primario de tratamiento.

Conclusiones
La diabetes tipo 2 es una epidemia en rápido crecimiento con una catástrofe de complicaciones vasculares en todo el mundo, pero las estrategias de

prevención y manejo de la enfermedad son similares en la mayoría de los países en desarrollo. Las principales lagunas en el logro de niveles

normales de glucosa entre las poblaciones son la prevalencia de desequilibrios económicos, instalaciones de atención médica inadecuadas y un estado

educativo deficiente en estos países. Además, las pautas de prevención y manejo de la diabetes están diseñadas principalmente en ensayos en

poblaciones occidentales y, por lo tanto, no hay ninguna garantía de si estas pautas cuando se implementen en el sur de Asia serán útiles o no. De

manera similar, no hay datos de ensayos aleatorios disponibles para la población pan-India. A pesar del aumento de la diabetes y las enfermedades

cardiovasculares, Sigue habiendo una escasez de estudios que investigan el estado preciso de la enfermedad debido a la naturaleza geográfica,

socioeconómica y étnica de un país tan grande y diverso. Como los trastornos cardiometabólicos son muy frecuentes en todos los sectores de la

sociedad dentro de la India, se requieren investigaciones e intervenciones exhaustivas, tanto a nivel regional como nacional, para tratar de reducir el

aumento devastador de la diabetes que se prevé para los próximos años. Varios estudios sugieren que la calidad de la atención diabética es

subóptima, mientras que su costo es alto, especialmente en los países en desarrollo. De hecho, los grupos económicos más bajos son los que más

sufren, ya que gastan entre el 25 y el 34% de sus ingresos en la atención de la diabetes con la menor esperanza. Los desafíos para el cuidado de la

diabetes en los países asiáticos, especialmente en la India, requiere educación y conciencia obligatoria para alertar a la población contra los factores

de riesgo más comunes para la diabetes (Fig. 1). Los pacientes pueden someterse a entrenamiento supervisado para manejar su enfermedad de

manera más efectiva. Además, cuando se encuentran en etapas avanzadas, el tratamiento de los trastornos cardiometabólicos en conjunto requiere

terapia con múltiples fármacos, pero incluso en ese caso, los factores de riesgo individuales siguen estando mal controlados en la mayoría de los

casos. Como el objetivo principal de la terapia es detener o retrasar la progresión del deterioro metabólico, por lo tanto, la terapia de estilo de vida

debe introducirse de manera temprana y agresiva, y mantenerse en cada etapa de la administración. Esto puede ser seguido por el manejo de

medicamentos, que incluye el desarrollo de regímenes de medicamentos seguros, efectivos y simples.

Figura 1
Abrir en el visor de figuras de PowerPoint
Vías fisiopatológicas que contribuyen a la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular. El desarrollo y la progresión de la ECV involucran

complejas interacciones del entorno con el curso de la vida de un individuo, incorporando componentes fetales, partos prematuros y adultos. Un

fenotipo de grasa delgada puede presentarse al nacer debido a factores genéticos. El peso corporal y la composición se ven afectados por la nutrición

y el bienestar maternos. La diabetes gestacional promueve la transferencia de desadaptaciones metabólicas al feto. La dieta poco saludable, el estilo
de vida y el estrés ambiental contribuyen a la obesidad abdominal y la resistencia a la insulina, lo que finalmente lleva a la glucosa y la toxicidad de

los lípidos. La intolerancia a la glucosa deficiente persistente culmina en la diabetes tipo 2 y el trastorno cardiovascular.