362 Emergências em Pediatria – Protocolos da Santa Casa
2. A estabilização hemodinâmica e a oxigenação tecidual, com reposição
Antibioticoterapia
30 empírica na sepse
pediátrica
Flá via Jacquel ine Almei da
Marco Au rél i o Pal azzi Sáfadi
INTRODUÇÃO
A incidência da sepse em pediatria sofreu um grande aumento nos
últimos vinte anos como resultado de melhor e maior sobrevida dos pa-
cientes com traumas graves, queimaduras, imunodeficiências, neoplasias
e prematuridade. Portanto, a sepse é reconhecida como importante causa
de morte em crianças, com as maiores taxas de mortalidade ocorrendo em
lactentes. Apesar da sofisticada terapia intensiva e dos potentes antibió-
ticos de largo espectro, atualmente disponíveis, a mortalidade permanece
elevada. Avanços em biologia molecular e celular têm permitido a iden-
tificação de mediadores e mecanismos envolvidos nas alterações celula-
res, metabólicas e fisiológicas da sepse. Inúmeros tratamentos visando à
interrupção dessas cascatas estão em desenvolvimento, com alguns já em
estudos clínicos.
Dessa forma, o manejo ideal do paciente com sepse tem dois objetivos:
1. A erradicação rápida de agentes infecciosos com o uso da antibiotico-
terapia ou drenagem de um foco infeccioso.
361
de volume, drogas vasoativas, oxigenoterapia e suporte ventilatório.
Pode-se citar o uso terapêutico dos imunomoduladores como o terceiro
objetivo do tratamento.
Neste capítulo, é abordada a antibioticoterapia empírica inicial da sepse.
A administração imediata do antimicrobiano é essencial. Nas últimas
décadas, estudos sobre o efeito do uso de antimicrobianos apropriados nas
infecções graves por bactérias Gram-positivas ou Gram-negativas têm
demonstrado uma considerável redução da morbimortalidade. Os anti-
microbianos podem ter mais utilidade no tratamento de estágios clínicos
precoces da sepse, antes que a produção sequencial dos mediadores do hos-
pedeiro determine estágios mais adiantados na cascata inflamatória, com
eventuais danos teciduais graves.
EPIDEMIOLOGIA DA SEPSE
Microbiologia
As bactérias Gram-negativas eram responsáveis pela maioria dos qua-
dros sépticos intra-hospitalares em pediatria até metade da década de
1980, quando a literatura começou a mostrar um aumento importante dos
Gram-positivos, com alguns estudos mostrando até mesmo predominância
destes últimos em determinados serviços.
Dados de pesquisas realizadas em adultos mostram que na sepse grave
e no choque séptico encontram-se um micro-organismo em até 71% dos
casos, com Gram-negativos em aproximadamente 40% e Gram-positivos
em 30%. Infecções mistas também podem ocorrer (aproximadamente
15%), bem como infecções fúngicas (5%) e anaeróbias (2%).
Dentre os Gram-negativos, os mais frequentemente encontrados são
as enterobactérias (principalmente Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae)
e a Pseudomonas aeruginosa. Dentre os Gram-positivos, predominam o Sta-
phylococcus aureus e o Staphylococcus coagulase negativo, além do enterococo
e do pneumococo em menor frequência.
As infecções fúngicas são responsáveis por 5% dos quadros sépticos,
com as espécies de Candida responsáveis pela grande maioria, e são asso-
ciadas à alta mortalidade (40 a 60%).
Antibioticoterapia Empírica na Sepse Pediátrica 363
Nos quadros sépticos adquiridos na comunidade, os agentes mais fre-
quentemente encontrados são Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningi-
Doenças Infecciosas
tidis, Streptococcus pyogenes e Staphylococcus aureus.
Foco infeccioso
A identificação do foco infeccioso primário é um passo importante no
manejo do paciente séptico. Alguns estudos mostram que a identificação do
foco infeccioso é possível em até 92% dos pacientes, sendo os locais mais fre-
quentes o pulmão e a corrente sanguínea. Em menor frequência, o foco pri-
mário também pode ser abdominal, urinário, estar na pele e em partes moles.
Tratamento
Pacientes com sepse grave devem receber antimicrobianos de amplo
espectro, endovenosos, com cobertura para Gram-positivos e Gram-nega-
tivos. A escolha da antibioticoterapia inicial é determinada:
• pela probabilidade do agente causal, baseando-se na idade, estado imu-
nológico e modo de aquisição (comunitária ou hospitalar);
• pelo padrão de sensibilidade microbiana em determinado hospital ou
comunidade;
• pela penetração tecidual do antimicrobiano;
• pela toxicidade do antimicrobiano.
Terapias empíricas com antimicrobianos têm sido recomendadas, espe-
cialmente em pacientes com sepse grave e choque séptico.
A escolha de uma terapia antimicrobiana empírica combinada tem
como principais fundamentos:
• a combinação permite que se amplie o espectro de cobertura, o que é
vantajoso, uma vez que o tratamento geralmente é iniciado de maneira
empírica;
• a combinação de antimicrobianos pode, em algumas situações, exercer
um efeito sinérgico contra o patógeno, resultando em melhor atividade
antibacteriana e eventual melhora na resposta clínica;
• a associação de dois ou mais antimicrobianos diminui a chance de
desenvolvimento de resistência bacteriana.
364 Emergências em Pediatria – Protocolos da Santa Casa
Antimicrobianos desenvolvidos na última década, dos grupos do car-
bapeném (imipeném e meropeném) e das cefalosporinas de 3ª e 4ª gera-
ções, têm sido propostos como monoterapia substitutiva da associação de
aminoglicosídeo com betalactâmico para a sepse grave e choque séptico
por Gram-negativos. Vários estudos mostraram que a monoterapia com
carbapeném ou cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações é tão eficaz quanto a
terapia combinada com betalactâmico, com a vantagem de diminuir a toxi-
cidade. No caso de antimicrobianos dos grupos das penicilinas de espectro
estendido (associações com ticarcilina ou piperacilina), do monobactam
(aztreonam) ou das quinolonas, os estudos não são suficientes para afirmar
a mesma eficácia da monoterapia. Alguns estudos mostram diminuição da
mortalidade na sepse por Pseudomonas aeruginosa quando se utiliza terapia
combinada, apesar de os dados serem controversos quando se utiliza car-
bapeném ou cefepima.
Com o aumento da resistência bacteriana e da frequência dos Gram-
-positivos, os glicopeptídios (vancomicina ou teicoplanina), as oxazolidi-
nonas (linezolida) ou as estreptograminas (quinoprustin/dalfoprustin) têm
sido adicionados frequentemente à terapêutica empírica inicial da sepse
devido à sua atividade contra Staphylococcus aureus, resistente à oxacilina,
contra Streptococcus pneumoniae, resistente à penicilina e à cefalosporina,
e contra enterococo, resistente à ampicilina. Entretanto, o uso indiscrimi-
nado dessas drogas deve ser evitado. Essas drogas são indicadas apropria-
damente ao paciente com sepse relacionada à infecção de cateter, na sepse
grave e no choque séptico, e em hospitais nos quais há predomínio do esta-
filococo resistente à oxacilina. Para minimizar a emergência de resistência
bacteriana à vancomicina, esta deve ser descontinuada sempre que a cultura
identificar uma bactéria com sensibilidade a outros agentes.
Uma preocupação também crescente é o aumento na identificação de
cepas de Streptococcus pneumoniae resistentes à penicilina e, em alguns locais
do mundo, também às cefalosporinas de terceira geração. Ainda não é clara
a verdadeira relevância clínica da menor suscetibilidade do pneumococo à
penicilina para o prognóstico das infecções tratadas com betalactâmicos.
Para o tratamento empírico de meningites bacterianas, ceftriaxona ou cefo-
taxima possuem boa penetração liquórica e atividade contra N. meningitidis
e contra a maioria das cepas de S. pneumoniae; a adiçao de vancomicina
deve ser considerada apenas em locais com presença relevante de cepas de
S. pneumoniae resistentes a cefalosporinas.
Antibioticoterapia Empírica na Sepse Pediátrica 365 366 Emergências em Pediatria – Protocolos da Santa Casa

A terapêutica empírica da síndrome do choque tóxico (SCT), causa- até o resultado dos testes de sensibilidade. O uso empírico de antifúngico
da por Staphylococcus aureus ou Streptococcus pyogenes, produtores de toxinas, deve ser considerado em situações em que o paciente evolui com sepse,

Doenças Infecciosas
deve incluir um agente antimicrobiano antiestafilocócico e um agente anti- em vigência de antibioticoterapia de amplo espectro para outras infecções.
microbiano que atue inibindo a síntese proteica, como a clindamicina. Nos A remoção e/ou drenagem de foco infeccioso (p.ex., peritonite, empie-
casos em que houver identificação do agente, a terapia deve ser modificada ma, osteoartrite séptica, tecido necrosado), bem como a retirada de corpo
para penicilina, e clindamicina nos casos de SCT mediados por Streptococcus estranho infectado (até mesmo dispositivos invasivos), também são de im-
pyogenes com ou sem fasceíte necrosante associada. Nos casos de SCT me- portância relevante para interromper o estímulo infeccioso, uma vez que
diados por Staphylococcus aureus, o agente mais apropriado deve ser escolhido tais medidas tenderão a diminuir ou descontinuar a produção dos media-
com base no perfil de sensibilidade adicionado à clindamicina. dores endógenos da sepse, com eventual redução do potencial de autossus-
As infecções fúngicas vêm ganhando importância crescente como causa tentação da resposta inflamatória sistêmica.
de infecção hospitalar e são associadas à alta morbimortalidade. A terapêu- A Tabela 1 mostra os principais agentes microbiológicos e a escolha
tica antifúngica atualmente licenciada para uso em crianças inclui a anfote- antimicrobiana empírica inicial do paciente séptico.
ricina B e suas formulações lipídicas derivadas, com propriedades farmaco-
lógicas diferentes: anfotericina B lipossomal, anfotericina B com complexo TA B E L A 1 PRINCIPAIS AGENTES MICROBIOLÓGICOS E A ESCOLHA ANTIMICROBIANA EMPÍRICA
lipídico e anfotericina B com dispersão coloidal. A anfotericina ainda é a INICIAL DO PACIENTE SÉPTICO
droga de escolha para o tratamento da maior parte das infecções fúngicas Paciente Principais agentes microbiológicos Antimicrobiano
invasivas graves. Ela é fungicida contra grande variedade de espécies de
RN com sepse precoce Estreptococo do grupo B (S. agalactiae ) Ampicilina +
fungos, com exceção de espécies de Fusarium e Pseudallescheria boydii. A Gram-negativos do canal de parto (E. coli, aminoglicosídeo
anfotericina está associada a reações adversas – particularmente nefrotoxi- Klebsiella sp, Enterobacter sp)

cidade – e relacionadas à sua infusão, como febre, calafrios, náuseas, vômi- RN com sepse tardia Estreptococo do grupo B ( S. agalactiae ) Ampicilina +
comunitária Gram-negativos do canal de parto aminoglicosídeo
tos, cefaleia, hipotensão e arritmias. A nefrotoxicidade está relacionada ao ( E. coli, Klebsiella sp, Enterobacter sp )
menor fluxo plasmático renal e pode ser atenuada com adequada hidrata- RN com sepse tardia S. aureus , estafilococo coagulase negativo Vancomicina +
ção e evitando-se o uso de diuréticos. A hipopotassemia é frequentemente hospitalar Gram-negativos hospitalares (E . coli, aminoglicosídeo
Klebsiella sp, Enterobacter sp, Citrobacter sp,
observada com o uso prolongado. As formulações lipídicas de anfotericina Serratia marcescens, Pseudomonas sp),
B apresentam menor toxicidade, sendo tão efetivas quanto a anfotericina B Candida sp
convencional para pacientes com neutropenia febril e aspergilose invasiva; Lactente, criança e adoles- S. pneumoniae, N. meningitidis, Ceftriaxona
entretanto, ainda não existem evidências suficientes de equivalente eficácia cente com sepse comunitária Haemophilus influenzae tipo b, S. aureus

no tratamento da candidíase invasiva. Além da anfotericina e seus deriva- Lactente, criança e Gram-negativos hospitalares ( E. coli, Klebsiella Cefepima ou
adolescente com sepse sp, Enterobacter sp, Citrobacter sp, Serratia carbapeném +
dos, há a 5-fluorcitosina, os azólicos (fluconazol, itraconazol e voriconazol) hospitalar marcescens, Pseudomonas sp ), vancomicina
e as recém-desenvolvidas equinocandinas (caspofungina, anidulafungina e S. aureus, S. coagulase negativo,
Candida sp
micafungina). As equinocandinas estão licenciadas em adultos para o trata-
Infecção invasiva por Streptococcus pyogenes Betalactâmico +
mento de candidíase invasiva, candidíase esofágica e aspergilose. Apesar da Streptococcus pyogenes clindamicina
limitada experiência com as equinocandinas em pacientes pediátricos, os Neutropênico febril Gram-negativos hospitalares Ceftazidima ou
resultados dos estudos clínicos mostraram um bom perfil de tolerabilidade ( E. coli, Klebsiella sp, Enterobacter sp, cefepima
Citrobacter sp, Serratia marcescens,
associado a uma efetiva atividade fungicida. Dessa forma, a escolha do an-
Pseudomonas sp ),
tifúngico deve ser baseada no padrão de sensibilidade local. Infecções por S. aureus , S. coagulase negativo
espécies de Candida, que não Candida albicans, apresentam maior resistên- RN = recém-nascido.

cia aos azólicos, estando indicado o uso empírico inicial da anfotericina B,

Antibioticoterapia Empírica na Sepse Pediátrica 367

Assim que o agente causador e a sensibilidade antibiótica forem identi-

ficados, a restrição do número e do espectro de ação dos antibióticos cons-

Doenças Infecciosas
titui uma estratégia importante para reduzir o desenvolvimento de resis-
tência, a toxicidade e os custos. A duração típica da antibioticoterapia é de,
pelo menos, dez dias, devendo ser direcionada pela resposta clínica. Para as
candidemias, a duração da terapia antifúngica deve ser de catorze dias após
a primeira hemocultura negativa para fungos.

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