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Igiene lezione 14: Immunità adattativa

Ricapitolazione: le molecole e le cellule dell’immunità innata hanno tempi d’azione


estremamente rapidi; quando un microrganismo entra nell’organismo e trova un substrato
favorevole, comincia a moltiplicarsi; se la risposta dell’organismo che è in grado di dare
non è sufficiente, allora si genera lo stato di malattia. Successivamente a ciò, ove i
protagonisti sono le cellule e le molecole dell’immunità innata che non riescono ad
opporsi, entra in gioco l’immunità adattativa, la quale quasi sempre riesce a risolvere il
problema e porta ad uno stato di guarigione; un altro vantaggio dell’immunità adattativa è
la memoria immunologica -> l’individuo ha memoria dell’incontro con l’agente eziologico e
nel momento in cui si re-infetta con lo stesso agente eziologico, la memoria dell’immunità
specifica fa sì che l’insorgenza della malattia non si abbia perché riesce ad opporsi in
tempi molto rapidi ed in maniera efficace. La differenza sostanziale tra l’immunità innata e
quella adattativa sta nel tempo della risposta: la risposta dell’immunità innata è molto
veloce, dove le molecole e le cellule hanno la possibilità di collaborare tra loro (grazie alle
citochine); quando una sostanza estranea entra nell’organismo, le molecole sono le prime
ad intervenire (circolano nel sangue) ed esse hanno anche una capacità enzimatica molto
elevata tant’è che vanno a degradare la membrana del microbo, distruggendolo;
successivamente, se le molecole non riescono nel loro intento, entrano in gioco le cellule;
la proliferazione delle cellule e delle molecole portano ad uno stato di infiammazione. Le
prime cellule che intervengono sono i mastociti, caratterizzati dalla presenza, a loro
interno, di granuli ma soprattutto di istamina; quest’ultima è un vasodilatatore => il vaso
sanguigno, dilatandosi, aumenta il calibro e arriva un maggior afflusso di sangue, quindi
sicuramente in quella zona arriverà un numero maggiore delle molecole e delle cellule
dell’immunità innata; il fatto che l’istamina causa tale vasodilatazione fa sì che lungo le
pareti del vaso gli spazi intracellulari aumentano => le cellule riescono facilmente a
fuoriuscire e raggiungere la zona dove è avvenuto il danno. Le prime cellule che escono
sono i neutrofili che hanno la caratteristica di muoversi per chemiotassi, ossia riescono a
rispondere all’azione chemiotattica di segnali che vengono rilasciati dal microrganismo
invasore oppure da altre cellule limitrofe, poi raggiungono la zona dove c’è il danno e
liberano citochine. Durante tutto questo movimento cellulare, nel giro di 8-10 ore dalla
penetrazione del germe, vengono rilasciate queste citochine, in particolare le IL-1 e IL-6,
agiscono a livello dell’ipotalamo e inducono un aumento di temperatura (febbre) a livello
tissutale; ciò è un vantaggio perché in quel sito viene modificata la temperatura e quindi va
ad interferire con la capacità replicativa del germe, non solo ma esse, dopo 12 ore,
agiscono anche a livello degli epatociti, stimolando l’attivazione della proteina C reattiva, la
quale ha la capacità di interagire con la membrana della cellula batterica e richiamare in
quella zona il complemento. Di fondamentale importanza è la cooperazione tra cellule e
coloro che la regolano sono le:

CITOCHINE -> anche definite interleuchine; il termine deriva dal latino, “cito” = cellula e
“chinesi” = movimento, quindi regolano il movimento cellulare; mentre l’altra parola
(interleuchine) si ottiene da “leuchine” il che fa subito pensare ai leucociti e da “inter”
inteso come migrazione, indirizzo da seguire. Le citochine hanno proprio il ruolo di
richiamare le cellule nelle zone ove la loro presenza è necessaria. Dalla cooperazione tra
cellule viene fuori l’attivazione del sistema immunitario, ma nello stesso tempo
quest’ultimo deve essere bloccato e tutto ciò è opera delle citochine, nel senso che
quando il germe, riconosciuto come estraneo, viene debellato, la produzione di linfociti
deve bloccarsi. Le citochine sono molecole prodotte dalle cellule (solo alcune classi di
esse) ed in particolare si tratta dei macrofagi e le NK per l’immunità innata, e i linfociti T-
helper per l’immunità adattativa, poi vengono rilasciate nella zona dove è presente la
cellula -> fenomeno che va sotto il nome di secrezione polarizzata (= rilascio delle
molecole nel loro distretto), però tali molecole possono avere un’azione autocrina
(agiscono sulla cellula che le ha secrete), un’azione paracrina (agiscono sulle cellule che
si trovano nelle loro vicinanze) o un’azione endocrina (agiscono su cellule molto lontane
dalla loro sede, ed un classico esempio sono gli ormoni). Le citochine hanno vita breve,
rimangono attive per pochi minuti; la rapida inattivazione è importante perché la loro
persistenza potrebbe portare ad attivazione e soppressioni anomale e prolungate delle
cellule dell’immunità, e provocare vari danni. Come fa un’altra cellula a recepire il segnale
proveniente dalle citochine? Grazie alla presenza di recettori specifici sulla membrana di
queste cellule che vanno ad interagire con le molecole e così capiscono quale
comportamento devono avere; il legame citochina- recettore genera dei segnali che
vengono internalizzati, attraversano il citoplasma, giungono al nucleo dove vanno ad
attivare o sopprimere la trascrizione di geni responsabili delle modificazioni che la cellula
deve mettere in atto nel suo comportamento.

INDIVIDUALITÀ BIOLOGICA -> ognuno presente delle differenze biologiche, e di ciò ce


ne fa rendere conto il sistema immunitario, nel senso che se la cellula di un organismo
penetrasse all’interno di un altro o viceversa, il sistema immunitario la riconoscerebbe
subito come non-self, come cellula estranea e questo grazie ai linfociti T, specializzati nel
controllare le molecole sulla membrana delle cellule del nostro corpo; quindi ciò che
differenzia un organismo da un altro è la presenza di determinate molecole sulle proprie
cellule, però tali molecole sono diverse solo per alcuni piccoli tratti e proprio questo fa sì
che una cellula venga riconosciuta come estranea. La cellula ove è presenta questa
molecola viene immediatamente attaccata dal linfocita e viene distrutta; generalmente le
cellule che il linfocita T riconosce come estranee sono cellule invecchiate, che hanno
subìto mutazioni, che sono state infettate da un microbo, questo significa che le molecole
esposte modificano la loro conformazione a seconda della funzione e dello stato della
cellula; in tal modo il linfocita T le riconosce come cellule non più funzionanti e le attacca;
se all’interno della cellula c’è un microrganismo, le molecole che si trovano sulla superficie
cambiano la loro conformazione, il linfocita capisce che si tratta di una cellula infettata e la
elimina. Il linfocita T può essere paragonato ad un guerriero che pattuglia costantemente il
nostro organismo e va alla ricerca di queste molecole che è capace di riconoscere, e se
deve intervenire o meno. Le molecole presenti sulla nostra cellula vanno sotto il nome di
antigeni d’istocompatibilità o complesso maggiore d’istocompatibilità (MHC o
HLA): tali molecole consentono di riconoscere il self (il sistema immunitario non identifica
alcun cambiamento in una molecola per cui non l’attacca) dal non-self (riconoscimento dei
linfociti T di cambiamenti nelle molecole -> cellula estranea che poi viene eliminata). Tutto
questo sta alla base dell’individualità biologica. Si distinguono:
1. L’MHC di classe I -> presente su tutte le cellule dell’organismo. È una molecola
costituita da due catene, α e β; la β è costante in ognuno di noi infatti è spesso
nota come β2-microglobulina, ciò significa che la sequenza di peptidi presente è
uguale; quella che fa la differenza è la catena α perché esiste un riarrangiamento
genico che si verifica in questa parte variabile per cui si hanno sequenze
amminoacidiche diverse da un organismo all’altro ed è proprio questo
riarrangiamento genico che fa sì che il sistema immunitario riconosce la mia
cellula come estranea (alla base delle reazioni del rigetto). Da un punto di vista
strutturale l’MHC I presenta una parte extracellulare, una porzione intracellulare
ed una che l’àncora alla membrana cellulare della sua cellula. Man mano che
queste molecole si formano si ha anche la frammentazione proteica, ossia si
formano dei peptidi i quali si vanno a depositare nella tasca della molecola
stessa; la catena α ha tre lobi (α1, α2 e α3) dove si crea una sorta di cavità (tasca)
ove si va a posizionare il peptide (uno dei tanti che viene frammentato dai
proteosomi dopo la loro sintesi), il quale deriva dalla proteina che la cellula
stessa produce oppure da un microrganismo perché tutti i microrganismi col
tempo hanno capito che se rimanevano nello spazio extracellulare le cellule e le
molecole dell’immunità innata li attaccavano, ad un certo punto hanno cominciato
a colonizzare le cellule per non essere riconosciuti, ma fortunatamente con
l’evoluzione il sistema immunitario ha iniziato a sintetizzare queste molecole che
riescono ad esporre all’esterno un frammento peptidico il quale dà le informazioni
al sistema immunitario stesso.
2. L’MHC di classe II -> presente solo sulle cellule APC, ossia macrofagi, linfociti B
e cellule dendritiche, che hanno tutte la capacità di fagocitare, di interagire con
l’antigene (si chiamano cellule presentante l’antigene), di digerirlo (grazie alla
presenza di enzimi proteolitici) in tanti singoli frammenti peptidici (di circa 9 aa), i
quali interagiscono con quella che è la molecola MHC II prodotta dal reticolo
endoplasmatico, così si forma un complesso MHC II-peptide; il tutto migra nella
parte periferica della cellula, nei vacuoli tramite l’apparato del Golgi; il vacuolo
che contiene tale complesso si fonde con la membrana plasmatica della cellula
ed il complesso viene poi esposto sulla superficie della cellula. Strutturalmente
l’MHC II è anch’esso formato da due catene, α e β; è esposto nello spazio
extracellulare, è ancorato alla membrana ed esiste una porzione transmembrana
che va a finire all’interno della cellula; anche qui si distinguono una porzione
costante (più prossimale alla cellula) ed una variabile (più distale); è la parte
variabile che va incontro a riarrangiamento genico, ed i due lobi, α 1 e β1, formano
la tasca che ospita il peptide, il quale deriva da proteine del microrganismo che è
stato fagocitato.
Entrambe le molecole hanno vita breve, nel giro di 6 ore vengono subito sostituite e
perché questo? Poiché le condizioni della cellula possono continuamente variare e questo
consente al sistema immunitario di capire la situazione presente all’interno della cellula: se
la molecola che esprime sulla sua superficie, ospita un particolare peptide e tutto va bene,
capisce che non è cambiata la sua funzionalità; se invece c’è un cambiamento nel peptide
che viene esposto all’esterno, il sistema immunitario è in grado di eliminarlo.

LINFOCITI T -> rappresentano l’ultimo tassello cha dà il via all’immunità adattativa; essi,
grazie a recettori di membrana, riescono a riconoscere con efficienza il loro bersaglio che
è l’antigene.
In particolare l’immunità adattativa si distingue in immunità cellulo-mediata e immunità
umorale, dalla prima derivano i linfociti T, dalla seconda i linfociti B. I linfociti T a loro volta
sono distinti in T-Helper o CD4+ e T-Killer o CD8+ (oltre al recettore capace di
riconoscere il complesso MHC-peptide, è presente anche un corecettore in grado di
riconoscere l’altra regione della molecola per cui esistono quelli CD8+ che riconoscono
l’MHC I e quelli CD4+ che invece riconoscono l’MHC II). I linfociti B si differenziano in
cellule della memora e plasmacellule (-> anticorpi).
Il linfocita riconosce il complesso che si è formato grazie a recettori presenti sulla sua
membrana; il recettore del linfocita T, TCR, riconosce solo la molecola MHC associata ad
un peptide quindi è necessario che l’antigene venga presentato infatti si parla di
presentazione dell’antigene; invece, il recettore del linfocita B, BCR, riconosce l’antigene
nella sua conformazione naturale anche se non è stato processato, inoltre può essere
ancorato o essere presente in forma libera = anticorpo. Da un punto di vista strutturale il
recettore TCR è formato da due catene, α e β, ancorate nella membrana del linfocita T;
anche qui c’è una regione costante prossimale ed una variabile più distale che interagisce
con il peptide, quindi è la regione che riconosce il complesso MHC-peptide. Il BCR ha una
struttura simile ad un anticorpo che è considerato la forma solubile del recettore -> due
catene pesanti e due leggere; esiste una porzione variabile ed una costante.
Come fanno i linfociti a differenziarsi? Essi vengono prodotti da una sola cellula a partire
dal precursore linfoide; in circolo ci sono alcuni linfociti che non sono specifici per nessun
antigene ciò significa che non presentano recettori specifici e in tal caso si parla di linfociti
vergini o naive; quando questo linfocita incontra un antigene che si adagia perfettamente
all’interno del recettore, il segnale viene internalizzato nel linfocita, questo comincia a
proliferare e dà origine a cloni cellulari presentanti lo stesso recettore specifico per
quell’antigene, dopodiché inizia il processo di differenziazione e i linfociti si trasformano in
cellule effettrici e in linfociti della memoria. Tuttavia i patogeni cercano di opporsi al
controllo dell’immunità adattativa modificando i loro antigeni di membrana in modo tale che
una risposta immunitaria nei confronti di un determinato microbo non sia efficace verso
una forma variante; classico esempio è il virus del raffreddore che è capace di cambiare
continuamente gli antigeni di membrana per questo non esiste un vaccino, pertanto per
quanto all’interno del mio organismo ho un numero elevato di linfociti T specifici per un
numero altrettanto elevato di antigeni (10 12), succede spesso che il mio sistema
immunitario non lo riconosce e deve avvenire il differenziamento cellulare; questo non
accade nel caso della tossina tetanica, non subisce variazione antigenica, ecco perché è
sufficiente un unico vaccino. Alla base del fatto che in un organismo ci sono linfociti
specifici per determinati antigeni, vi è che sulla loro superficie sono presenti recettori
diversi, i quali derivano da un riarrangiamento genico -> consideriamo tre zone V, D e J,
queste all’interno dell’organismo sono sequenze responsabili della sintesi del recettore dei
linfociti; la zona V è formata da 45 geni, la zona D da 23 geni e la zona J da 6 geni; questi
geni possono essere riassortiti tra di loro e quindi si ottengono situazioni geniche differenti,
addirittura si parla di 6210 combinazioni, ma in realtà si tratta di un numero ancora più
elevato che giustifica il fatto che l’organismo è capace di riconoscere un numero infinito di
molecole, di cellule, di peptidi estranei(->varie distribuzioni di geni=diverse ricombinazioni).
Funzioni linfociti T: protegge dalle infezioni dei microbi; riconosce le anomalie delle cellule
del proprio corpo; riconosciuto l’Ag, riesce a combattere l’invasore e attivare varie altre
cellule dell’immunità; si attiva quando il suo recettore lega un complesso MHC-peptide.
I linfociti T si producono a livello del midollo osseo e sono così chiamati perché ultimano la
loro maturazione a livello del timo; presentano sulla membrana una proteina nota come
“recettore per l’antigene dei linfociti T” ovvero PCR, non solo ma vi sono anche dei
corecettori (CD4+ e CD8+). Per la presenza o meno di CD4 o CD8, i linfociti si dividono in
T-helper (o TH) e Citotossici: gli helper vanno a potenziare l’attività di altre cellule del
sistema immunitario attraverso la produzione di citochine; sono identificati in base alla
presenza del cofattore CD4 sulla loro membrana cellulare e quindi riescono ad interagire
con i peptidi associati alle molecole MHC II. Invece, i linfociti citotossici, anch’essi
caratterizzati da un PCR, hanno il cofattore CD8 ed interagiscono con le molecole MHC I,
espresse su tutte le cellule nucleate dell’organismo. In che modo questi linfociti uccidono
la cellula? Gli helper lo fanno grazie al fatto che sono capaci di liberare citochine, mentre i
citotossici funzionano come le NK, eliminano le perforine => provocano dei buchi nella
cellula, e poi c’è il trasferimento dei granzimi; però i citotossici riconoscono anche il
complesso MHC-peptide virale-> sappiamo che il virus non è capace di vita autonoma,
vive nella cellula, quindi nel citoplasma troverò proteine della cellula e proteine del virus,
man mano che il virus si replica quest’equilibrio si sbilancia e va tutto a favore del virus,
nel frattempo il reticolo endoplasmatico ha sintetizzato l’MHC e alla fine mi troverò una
cellula che all’inizio era tipica del proprio organismo e che espone sulla superficie tanti
complessi MHC dove però nella tasca alberga una componente virale. Nel nostro corpo
sono più abbondanti i linfociti T-helper rispetto ai Killer con un rapporto di 2:1.

LINFOCITI B -> derivano da un precursore linfoide; sono così chiamati perché a livello
degli uccelli completano la loro maturazione nella “borsa di Fabrizio” e nell’uomo, non
presente, è stata sostituita dalle tonsille, dall’appendice e dalle placche del Peyer.
Anch’essi sono caratterizzati dalla presenza di un recettore, BCR, che da un punto di vista
conformazionale è diverso da quello dei linfociti T tant’è che ha una struttura ad “Y” di un
anticorpo ed hanno la capacità d’interagire direttamente con l’antigene. Altra peculiarità del
linfocita B è che è anche una cellula APC, in grado di processare l’antigene, in tal modo
esporrà sulla sua superficie l’MHC II e il peptide => va ad attivare l’helper, il quale libera le
citochine e queste a loro volta richiamano le altre cellule. Come si attivano i linfociti B?
Innanzitutto il linfocita B ha la funzione di digerire e frammentare l’antigene, presenta il
recettore sulla membrana. Consideriamo che lo scopo ultimo sia eliminare la causa della
malattia, il germe => devono risultare cellule altamente specifiche per quell’antigene quindi
devono intensificare la loro proliferazione in maniera tale da liberare anticorpi specifici per
quell’antigene; l’anticorpo si lega all’antigene, si forma l’immunocomplesso e si scatenano
tutta una serie di reazioni che mirano ad eliminare l’antigene (alcune di queste richiamano
in gioco il complemento). Poiché l’azione del linfocita B deve essere piuttosto potente,
entrano in gioco due segnali: il primo viene rilasciato in seguito al legame dell’antigene con
il recettore, che in tal caso è anche definito immunoglobulina (tale complesso viene
internalizzato nella cellula B, questa riconosce l’antigene come estraneo, così si vengono
a formare le plasmacellule che a loro volta liberano gli anticorpi, e le cellule della
memoria); il secondo segnale riguarda il fatto che il linfocita B internalizza l’antigene,
proprio perché si tratta di una cellula APC, lo frammenta e se presenta l’MHC II va ad
attivare i linfociti T-helper, il quale rilascia le citochine e queste vengono riconosciute dal
linfocita B stesso.
ANTICORPO-> classica forma ad “Y”; è formato da due catene pesanti e due leggere; c’è
una parte costante ed una variabile; possono rimanere ancorati, attraverso il dominio
transmembrana, alla membrana cellulare del linfocita B e in tal caso funzionare da
recettore, oppure possono anche essere eliminati in circolo.

[Capitoli del libro le difese immunitarie di Quaglino e Immunologia, infezione, immunità di


Pier]