Receptores Farmacologicos

Tema
Farmacodinamia
Farmacología
PEDRO JOSE ORTIZ ORTEGA

Resumen del contenido
Definición de farmacodinamia
Clasificación de dianas farmacológicas: definición de receptor
Receptores farmacológicos: características generales
1.Receptores ionotrópicos
2. Receptores acoplados a proteínas G
3. Receptores con actividad enzimática
4. Receptores intracelulares
Otras dianas farmacológicas: enzimas, transportadores, ADN…
Interacción fármaco-receptor: afinidad y actividad intrínseca

Clasificación según la actividad intrínseca: agonista total, parcial y antagonista
Relación dosis-respuesta: concepto de potencia y eficacia
Agonista parcial, antagonista competitivo reversible e irreversible
Regulación de receptores
Farmacodinamia: estudia las acciones y los mecanismos de
acción de los fármacos en el organismo
agonista
agonista antagonista
receptor
cambio conformacional cambio conformacional
señalización señalización
respuesta celular respuesta celular
Interacción entre fármaco y diana
Imagen de creación propia

Clasificación de dianas farmacológicas
Receptor Farmacológico es aquella molecula que interacciona
específicamente con un fármaco o sustancia endógena y produce una
respuesta específica y constante en la función celular. Diana
Farmacológica es una molécula o proteína con una forma específica
sobre la que el fármaco actúa.
 Canales iónicos
 Receptores acoplados a proteínas G
 Receptores con actividad enzimática
 Receptores intracelulares (nucleares)
 Transportadores
 Enzimas
 Otros
Receptores farmacológicos: Características generales
El receptor ionotrópico es un tipo de receptor de

glutamato que regula un canal iónico activado por
voltaje, que se ubica principalmente en las sinapsis del
sistema nervioso central.
Los receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR) son tetrámeros, es decir, proteínas

compuestas de cuatro subunidades grandes (con más de 900 aminoácidos cada una), que
dejan un poro central en la membrana que permite el paso de iones. Cada subunidad es una
estructura modular conformada por cuatro dominios: un extremo aminoterminal extracelular
(ATD), un ligando extracelular (LBD -dominio de unión al ligando), una porción
transmembrana (TMD) y un extremo carboxiterminal intracelular (CTD)
 Son canales activados por ligando
 Permiten el paso de iones – conductancias iónicas
 Transmisión rápida (ms) sin efectores
Receptor nicotínico  Compuestos por varias subunidades
Tres familias en función de su estructura:
Pentaméricos: GABAA, glicina, nicotínicos, 5HT 3

Tetraméricos: NMDA. AMPA, KA
Triméricos: purinérgicos (P2X)
Subunidades del receptor nicotínico
 Numerosos fármacos: Benzodiazepinas, succinilcolina, derivados del curare…

La interacción del glutamato u otro agonista con el receptor

ionotropico, produce un cambio conformacional en el domino
transmembrana del tetrámero (TMD), abriendo un poro por el
que ingresa sodio, potasio o calcio al interior de la célula.
Si la cantidad de glutamato presente en la sinapsis logra

estimular simultáneamente suficientes receptores
ionotropicos, la elevada concentración de cationes ingresando
a la célula postsináptica resulta en un potencial de acción,
siendo éste el mecanismo de neurotransmisión postsináptico
excitatorio más rápido del sistema nervioso central, periférico
y la retina. El glutamato acumulado, estimula la actividad de
los transportadores de glutamato, que se encuentran en la
neurona postsináptica y en las células gliales, los cuales se
encargan de disminuir su concentración hasta los niveles
normales, «reseteando» el proceso.
El traspase de iones dependerá del gradiente de

concentración.
TIPOS DE CANALES
Canales activados por ligando. Son activados por neurotransmisores. El receptor y el
canal forman parte de una misma estructura, de manera que el receptor va a estar en la
parte extracelular en un lugar accesible para que se una el ligando. La unión del ligando
a su receptor desencadena mecanismos de transducción que provocan la apertura del
canal y permite el paso de iones.
Canales activados por voltaje. Por ejemplo, los canales de sodio.
FUNCIONES CELULARES REGULADAS POR CANALES IÓNICOS
Son receptores de respuesta muy rápida y la apertura y cierre, tanto de los canales de
sodio como de los de potasio, son responsables de la transmisión del impulso
nervioso. Además, los canales de calcio juegan un papel muy importante en la
secreción de hormonas y altos niveles de calcio a nivel intracelular tienen importancia
en el proceso de contracción muscular, etc.
Los canales iónicos los podemos encontrar en 3 estados conformacionales:
Reposo: Cerrado o disponible para ser activado. Es susceptible de que cuando llegue un
ligando o se produzca un cambio de voltaje, sea activado.
Abierto: Activo. Permite el paso de iones.
Inactivado: Cerrado pero sin poder ser activado. No permite el paso de iones a través
del canal my no puede ser activado ni por ligando ni por voltaje.
Va a haber diferentes situaciones que hacen que el canal se encuentre en estado
refractario o inactivado. En el caso de los canales activados por ligando la causa de que
esto ocurra es una estimulación continua. Se produce un proceso denominado
desensibilización en el que predomina el estado refractario y no se produce el paso de
iones a través del canal. En este caso, la respuesta farmacológica falla.
Esto es lo que ocurre en el caso de la tolerancia a medicamentos en el que hay que
aumentar la dosis. La desensibilización se puede producir con una o dos dosis. En este
caso de desensibilización muy rápida hablamos de taquifilaxis.
En el caso de los canales activados por voltaje, el proceso de desensibilización se
denomina inactivación.
CANALES ACTIVADOS POR LIGANDO CANALES ACTIVADOS POR VOLTAJE
1. Receptores ionotrópicos pentaméricos 1. Canales de sodio activados por voltaje
1. Receptor del GABAA 2. Canales de calcio activados por voltaje

2. Receptor de glicina
3. Receptor nicotínico de la acetilcolina Canales HVA: Alto umbral de activación:
4. Receptor 5-HT3 - Tipo L
- Tipo No L
2. Receptores ionotrópicos de glutamato Canales LVA: Bajo umbral de activación:
- Tipo T
1. Receptores ionotrópicos del glutamato.
• Receptores NMDA 3. Canales de potasio activados por voltaje
• Receptores no-NMDA.
- Canales de potasio rectificadores tardíos
2. Receptores metabotrópicos del glutamato. - Canales de potasio activados por calcio
intracelular
4. Canales de potasio sensibles a ATP

CANALES ACTIVADOS POR LIGANDO
1. Receptores inotrópicos pentaméricos

También se denominan nicotinoides porque toman como referencia el receptor nicotiníco
de la acetilcolina. También se pueden clasificar en función de que la activación del canal
produzca la despolarización o una hiperpolarización. Si al activarse permiten la entrada de
iones sodio o calcio producen la despolarización. Los canales iónicos que promueven la
entrada de cloro o la salida de potasio, hacen que el interior se haga más negativo y la
respuesta de estos canales será hiperpolarizante.
Receptor del GABAA:
Estos receptores son receptores cuyo canal iónico es un canal aniónico de cloro. La
activación de estos receptores permite la entrada de iones cloro y produce una
hiperpolarización a nivel celular. Por tanto, estos receptores producen una inhibición a
nivel cerebral, sobre todo en las áreas superiores. Su ligando endógeno es el ácido
aminobutírico (GABA).
Receptor de glicina: Son receptores cuya estimulación produce una hiperpolarización
de la célula. El canal asociado también es el de cloro. La glicina actúa como
neurotransmisor inhibitorio en áreas inferiores cerebrales. También es un receptor
pentamérico con subunidades α (funcionales), β (estructurales) y gefirina (anclaje).
Receptor nicotínico de la acetilcolina: La acetilcolina tiene dos tipos de receptores, los
nicotínicos que son canales iónicos activados por ligando y los muscarínicos que son
receptores acoplados a proteínas G. Este receptor es pentamérico y tiene dos
subunidades α, dos β y una γ. Es un receptor que para que se produzca su activación,
es necesario que dos moléculas de acetilcolina se unan al receptor en las subunidades
α y la unión de las dos moléculas de acetilcolina promueve la ap ertura del canal que
es catiónico y permite el paso de iones sodio, calcio y potasio en menor medida. La
activación del canal nicotínico tiene efectos despolarizantes. El calcio es el
responsable de las respuestas que se producen.
Receptor 5-HT3: es un receptor de serotonina. Todos los receptores de serotonina son
receptores acoplados a proteína G, excepto este. Este receptor es acoplado a un canal
iónico que tiene alta homología con el receptor nicotínico de la acetilcolina. Tiene
subunidades α y β. Es necesario a que dos moléculas de serotonina se unan al receptor
para que se produzca la apertura del canal. El canal asociado es un canal catiónico que
permite la entrada de iones sodio y calcio. Se han intentado desarrollar fármacos
agonistas y antagonistas de este receptor. Entre los agonistas selectivos están en
investigación la 2-metil-serototina y la clorofenilguanida. Hay un fármaco antagonista
muy importante que es el ondansetrón que es antagonista de la serotonina en
receptores que están en el área postrema que regula el centro del vómito.
2. Receptores ionotrópicos de glutamato
Tanto el glutamato como el aspartato se comportan como transmisores en el SNC. Estos
neurotransmisores provocan respuestas de carácter excitatorio. Estas respuestas están
mediadas por dos tipos de receptores:
Receptores ionotrópicos del glutamato. Formado por cuatro segmentos transmembrana.
El canal es un canal catiónico que permite el paso de iones calcio e iones sodio. La
activación de estos receptores provoca respuestas de tipo despolarizante. El segmento N-
terminal es extracelular y el C-terminal es intracelular. En el segmento N-terminal
encontramos la zona de unión al ligando que provoca la apertura del canal catiónico.
- Receptores NMDA cuyo agonista es el N-metil-aspartato. Son receptores que
apenas se desensibilizan. Sus agonistas endógenos son glutamato y aspartato.
Tienen 5 sitios moduladores:
1. Unión a glicina que actúa como coagonista. Es necesario que se una la glicina a su sitio
modulador para que tenga lugar la activación del receptor NMDA. La glicina tiene
propiedades excitatorias.
2. Unión a poliaminas como espermita y espermidina que favorecen la apertura del
canal.
3. Unión a magnesio que bloquea el canal
dependiente de voltaje.
4. Unión al zinc que bloquea el canal

independientemente del voltaje.
5. Unión a fármacos bloqueantes del canal
como la ketamina. Este fármaco se utiliza como
anestésico que al bloquear estos canales
NMDA tienen propiedades analgésicas.
Este receptor NMDA comparte características

propias de los receptores activados por
ligando pero también tiene propiedades
propias de los receptores activados por voltaje.
Receptores no-NMDA. No hay fármacos en terapéutica acoplados a estos receptores.
Pero se sabe que intervienen en patologías como la epilepsia.
▪ AMPA: evento celular necesario para que se produzca la activación de los receptores
NMDA.
▪ Receptores kainato
Receptores metabotrópicos del glutamato. acoplados a proteínas G

CANALES ACTIVADOS POR VOLTAJE
Median la conductancia a cationes como calcio, sodio o potasio. Para que se activen este
tipo de canales es necesario que tenga lugar la despolarización de la célula que es
detectada por un sensor de voltaje que se encuentra en la subunidad α. Así, se produce la
apertura del canal y el trasvase de estos iones.
Están formados por 4 módulos. Cada módulo tiene 6 segmentos transmembrana que
tienen estructura de subunidad α, es decir, enrollamiento helicoidal dextrógiro, y
están conectados por los llamados bucles, tanto intracelulares como extracelulares.
De todos los segmentos, el segmento 4 es donde se localiza el sensor de voltaje. El
poro iónico se localiza entre los segmentos 5 y 6.
Canales de sodio activados por voltaje
Generan corrientes de sodio muy rápidas y transitorias debido a que produce una entrada
masiva de iones sodio. Son los responsables de despolarizar la membrana y de iniciar y
propagar un potencial de acción. Además, estos canales están implicados en los procesos de
contracción y secreción celular.
Canales de calcio activados por voltaje
Son canales que encontramos en múltiples localizaciones como células musculares,

cardiacas, a nivel de glándulas secretoras. Son canales que regulan los niveles de calcio a
nivel intracelular de manera que la activación o inactivación de estos canales juega un
papel importante en el control de los niveles de calcio.
Los podemos dividir en:

- Canales HVA:
- Canales LVA:
- Canales HVA: Alto umbral de activación. Se activan con despolarizaciones mayores de
30mV.
• Tipo L: Son el grupo más importante. Son canales que encontramos sobre todo localizados
en el musculo esquelético y a nivel cardiaco. Son canales que van a estimular la liberación
del contenido de las células endocrinas y son responsables de la transducción visual a través
de la retina.
• Tipo no-L: Canales N, PQ y R. Este tipo de canales los encontramos sobre todo a nivel
neuronal. Se ha visto que entre las funciones que tienen es que son necesarios para que
entre calcio en la célula y se liberen neurotransmisores.
- Canales LVA: Bajo umbral de activación. Se activan con despolarizaciones del orden de -
60mV.
• Tipo T: estos canales juegan un papel importante en el desarrollo de los ritmos eléctricos
de las células automáticas, de manera que se ha visto que una de las localizaciones
importantes que tienen es a nivel talámico de manera que la activación de los canales tipo T
juega un papel importante en un tipo de epilepsia que son las ausencias. Este tipo de crisis
epilépticas se tratan con fármacos que bloquean estos canales de calcio tipo T a nivel
talámico como los etosuximida.
Canales de potasio activados por voltaje
La activación de estos canales promueve la salida de potasio de la célula. Una vez que
se produce esta salida de potasio, la célula se hiperpolariza.
Los encontramos ampliamente distribuidos por todo el organismo porque juegan un
papel muy importante en la repolarización celular. Los encontramos en células
musculares, cardiacas, neuronales, a nivel epitelial, a nivel de los eritrocitos... La
función del canal dependerá de su localización.
Encontramos dos tipos de canales de potasio activados por voltaje:

- Canales de potasio rectificadores tardíos: Se activan con el fin de que la célula vuelva a
su potencial de reposo. Es decir, su función es repolarizar la célula y sea susceptible de
volverse a excitar
- Canales de potasio activados por calcio intracelular: Están ampliamente
distribuidos pero juegan un papel muy importante en los ritmos cardiacos. Cuando
hay un exceso del calcio intracelular, es necesario que se activen canales de potasio
que han sido activados por el calcio para que la célula se hiperpolarice tras el
potencial de acción.
Canales de potasio sensibles a ATP
Es un grupo especial de canales de potasio que tienen 2 segmentos transmembrana, los

cuales están unidos por una secuencia peptídica. Son importantes porque contienen el
receptor de las sulfonilureas que son fármacos utilizados en terapéutica para el
tratamiento de la diabetes.
Son canales que cuando se activan son selectivos al potasio, promoviendo la salida de
potasio y la hiperpolarización y van a ser sensibles tanto a ATP como a ADP. Niveles altos
de ATP producen un cierre del canal y niveles altos de ADP promueven que este canal de
potasio se encuentre abierto.
La función fisiológica de estos canales, cuando una persona está en ayunas, los niveles de
ADP van a ser mayores que los de ATP. Estos niveles elevados de ADP permiten que estos
canales se encuentren abiertos de manera que la apertura de estos canales produce la
salida de potasio y que las células β pancreáticas se encuentren hiperpolarizadas. La
hiperpolarización de estas células hace que no secreten insulina.
En la situación contraria, cuando ingerimos alimentos, los niveles de ATP aumentan. El

aumento del ATP provoca el cierre de estos canales de potasio en las células β pancreáticas
y se produce la despolarización de las células. Esta despolarización promueve la liberación
de insulina.
Receptores farmacológicos:
2. Receptores acoplados a proteínas G(GPCR)
Los receptores acoplados a proteínas G o RAPG (en inglés, GPCR: G protein-coupled
receptors), también conocidos como receptores transmembrana de siete dominios,
receptores 7TM, receptores heptahelicoidales, receptor serpentina, y receptores ligados
a proteínas G, comprenden una gran familia de proteínas de receptores transmembrana
que responden a una variedad de estímulos extracelulares que van desde fotones y
pequeñas moléculas hasta péptidos y proteínas, tales como hormonas,
neurotransmisores y agentes paracrinos (forma de señalización celular). En el ser humano
existen más de 800 GPCR diferentes, ubicados en distintos sistemas, que participan en
funciones tan variadas como la visión, el olfato, el gusto; funciones neurológicas,
cardiovasculares, endocrinas y reproductivas. Esta ubicuidad convierte a los RAPGs en un
objetivo principal del desarrollo farmacológico siendo el blanco de aproximadamente el
40% de todos los fármacos modernos.
Los nucleótidos son moléculas orgánicas formadas por la unión covalente de un

monosacárido de cinco carbonos (pentosa), una base nitrogenada y un grupo fosfato.
Los nucleótidos son moléculas con mucha energía acumulada en los enlaces de los
grupos fosfato, por lo que son muy utilizadas en todo tipo de células para la
transferencia de energía en los procesos metabólicos. ATP – ADP, GDP - GTP
1. El receptor (azul claro) se encuentra en estado de reposo, así como el efector (rojo pálido). La proteína G se
encuentra con todas sus subunidades asociadas y Gα unido a GDP; por lo tanto, inactiva.
2. La unión del ligando induce un cambio conformacional en el receptor (azul oscuro).
3. El cambio conformacional en el receptor tiene resonancia en la estructura de Gα, la cual sufre cambios
conformacionales en sus terminales amino y carboxilo..
4. A consecuencia de dichos cambios conformacionales, Gα pierde afinidad por GDP, y a su vez el amino terminal se
gira permitiendo la salida de GDP y se entra GTP, por lo que la proteína entra en su estado activo. Dicha unión de Gα
con GTP provoca la disociación del dimero Gβγ respecto al Gα, por lo que tanto Gα como el dimero Gβγ activan a sus
respectivos efectores.
5. El ligando se disocia del receptor, por lo cual se inactiva (azul claro). Gα tiene actividad catalítica intrínseca por lo que
se favorece su recambio nuevamente a GDP.
6. La hidrólisis de GTP a GDP causa la disociación de Gα del efector y se reasocia con Gβγ. Todo el sistema queda en
reposo, inactivo.
2. Receptores acoplados a proteínas G(GPCR).
 7 dominios transmembrana
 Acople indirecto entre el

receptor y el efector
 Proteínas G- heterotrímero
 Sist. segundos mensajeros
 Efectores - kinasas, canales
iónicos, (Proteínas: NT –
Hormonas)
 Transmisión más lenta (s)
 Estímulos variados: NT, hormonas, estímulos sensoriales...

 Numerosos agonistas y antagonistas
 La proteína Gq es una subunidad de la proteína G heterotrimérica (alfa, G-
alfa, beta, G-beta, gamma, G-gamma) que activa a la fosfolipasa C (PLC)
Una característica que diferencia a los canales iónicos de estos es el periodo de latencia.
En los canales iónicos el periodo de latencia es del orden de milisegundos mientras que
en los canales acoplados a proteínas G el tiempo de latencia es mayor, es del orden de
segundos. Esto es debido a que las respuestas que median los receptores son debidas a
la acción de segundos mensajeros
Este tipo de receptores son los principales responsables de señales odoríferas y
luminosas. La respuesta de la mayoría de los NT u hormonas están mediadas por este
tipo de receptor.
La función de la proteína G es, una vez que el receptor se active por la unión del
ligando, una función de acoplamiento entre el receptor y el sistema efector correspondiente.
Efectores: enzimas como adenililciclasa, fosfolipasa C, fosfodiesterasas y canales de iones de
la membrana plasmática selectivos para Calcio y Potasio
Segundos Mensajeros: AMP cíclico, el GMP cíclico, la ADPribosa cíclica, el Ca2, los fosfatos
de inositol, el diacilglicerol y el óxido nítrico.
Los segundos mensajeros repercuten sobre ellos mismos directamente, alterando el
metabolismo del otro, o indirectamente, al compartir blancos intracelulares.
Dependiendo del tipo de proteína Gα, vamos a tener diferentes vías de señalización
AC= Adenilato Ciclasa.

Dependiendo del tipo de proteína Gα, vamos a tener diferentes vías de señalización
Receptores acoplados a proteínas Gs
Los receptores acoplados a proteína Gs estimulan a la adenilato ciclasa. Cuando el
ligando se une al receptor, se acopla a la proteína G y el sistema efector acoplado es la
adenilato ciclasa que transforma el ATP en AMPc. El AMPc interactúa con la protein
kinasa A (PKA) que la encontramos a nivel citoplasmático en forma inactiva.
Receptores acoplados a proteínas Gi

Cuando se activan estos receptores, inhiben la adenilato ciclasa. Se ha visto que el
dímero formado por β-γ es una forma activa que produce la activación de canales de
potasio. La adenil ciclasa cataliza la conversión de ATP a cAMP y pirofosfato. El cAMP es
una molécula importante en la transducción de la señales en las células eucariota
Receptores acoplados a la proteína Gq

Cuando se estimulan estos receptores, estimulan la fosfolipasa C. La fosfolipasa C hidroliza
los fosfolipidos de la membrana, el PIP2. Se va a generar por un lado el IP3 y por otro lado
el diacilglicerol. El IP3 actúa como segundo mensajero y tiene su propio receptor en el
retículo sarcoplásmico. El receptor del inositol trifosfato es un canal iónico activado por
ligando asociado a iones calcio. El calcio interviene en la contracción celular. El calcio
también interviene en otros procesos como la secreción de hormonas.
De acuerdo a la homología de secuencia y similitud funcional, se clasifican en seis grandes
grupos
1. Familia de la rodopsina o «Clase A». Es la familia más grande y representa el 80% de los
RAPG de los seres humanos.
1. Grupo α, incluye la familia de los receptores aminérgicos
1. Receptores adrenérgicos.
2. Receptores muscarínicos.
3. Receptores dopaminérgicos.
4. Receptores histaminérgicos.
5. Receptores serotoninérgicos.
6. Receptores de trazas de aminas.
2. Grupo β.
3. Grupo γ.
4. Grupo δ.
5. Grupo κ.
6. Grupo μ.
2. Familia de la secretina o «Clase B». Se caracterizan por su gran dominio N-terminal
extracelular.
3. Familia de los receptores metabotrópicos de glutamato o «Clase C».
4. Receptores de feromonas fúngicas o «Clase D», no presentes en vertebrados.
5. Receptores de AMP cíclico o «Clase E».
6. Familia atípica de Frizzled o «Clase F».
7. Familia adhesIón.
1. Receptores adrenérgicos.
Receptores muscarínicos. La muscarina (alcaloide responsable de la toxicidad de ciertos

hongos) imita las acciones estimuladoras de la acetilcolina sobre la musculatura lisa y
glándulas. Por esta razón, a los receptores vinculados con ella se les llamó receptores
muscarínicos, éstos son bloqueados por la atropina. Constituye el tipo predominante de
receptor colinérgico en el cerebro, donde parecen hallarse involucrados en la memoria y
el aprendizaje (pueden estar involucrados en trastornos como la depresión y manía).
Receptores dopaminérgicos. Prominente en el sistema nervioso central de vertebrados.

El neurotransmisor llamado dopamina, una monoamina, es el principal ligando
endógeno para estos receptores. Los receptores dopaminérgicos están implicados en
varios proceso neurológicos, incluidos la motivación, el placer, la cognición, la memoria,
el aprendizaje, el control motor fino, el control de la náusea y el vómito, el
procesamiento del dolor, así como la modulación de la señalización neuroendocrina,
como la inhibición de la prolactina.
Receptores histaminérgicos. La histamina ejerce su acción al combinarse con receptores
específicos localizados en las células. Hay cuatro tipos: H1, H2, H3, y H4. Los receptores
H1 y H2 están ampliamente distribuidos en la periferia y en el sistema nervioso central,
los H3 están circunscrito en gran medida al SNC, los receptores de H4 se han clonado en
células de origen hematopoyético. Los H3 tienen un importante papel en su localización
presináptica.
Receptores serotoninérgicos. Ubicados en el sistema nervioso central y periférico. Estos

median la neurotransmisión tanto excitatoria como inhibitoria. Los receptores de
serotonina (5HT), son activados por el neurotransmisor serotonina, el cual actúa como
su ligando natural. Los receptores de serotonina modulan la liberación de muchos
neurotransmisores entre ellos el glutamato, GABA, dopamina, epinefrina /
norepinefrina y acetilcolina, así como muchas hormonas, entre ellas oxitocina,
prolactina, vasopresina, cortisol, y corticotropina.
Receptores de trazas de aminas: Los TAAR son receptores localizados en el tejido

olfatorio y que reaccionan a cantidades muy pequeñas (trazas) de aminas volátiles (las
que producen el olor).
Segundos Mensajeros
El AMP cíclico es sintetizado por la adenililciclasa bajo la regulación de varios GPCR; su
estímulo es gobernado por Gs, e inhibido por Gi. AMP cíclico activa a la PKA (Kinasa). El
AMP cíclico se elimina por una combinación de hidrólisis, catalizada por fosfodiesterasas
cíclicas de nucleótido, y extrusión a través de varias proteínas de transporte de la
membrana plasmática. PKA= regulación del metabolismo del glucógeno, glucosa y lípidos
Las fosfodiesterasas (phosphodiesterases, PDE). Las PDE son enzimas encargadas de la
hidrólisis del enlace de 3',5'-fosfodiéster cíclico observado en el AMP cíclico y el GMP
cíclico. Las PDE participan activamente en la regulación de la concentración
intracelular de AMP y GMP cíclicos. blancos farmacológicos en ciertas enfermedades
como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, algunos padecimientos
cardiovasculares como insuficiencia cardíaca y aterosclerosis periférica, trastornos
neurológicos y disfunción eréctil
GMP cíclico. El GMP cíclico se obtiene a partir de dos formas de ciclasa de guanililo
(guanylyl ciclase, GC). Dos efectos farmacológicos importantes del GMP cíclico elevado
son la modulación de la activación plaquetaria y la regulación de la contracción del
músculo liso. Neuromediador: participa en el desencadenamiento de la reacción
postsináptica a un transmisor
Los GPCR pueden activar a varios sistemas de transducción de señales como consecuencia de
la activación de la proteína G. Desde el punto de vista clásico de activación de la
adenililciclasa a través de la proteína G, la acumulación de monofosfato cíclico de adenosina
(cyclic adenosine monophosphate, cAMP) y la activación de la proteincinasa supeditada al
cAMP (protein kinase, PKA), ahora se sabe que la activación de la proteína G tiene efectos
tanto directos como indirectos sobre varias vías..
 Dímeros
 Actividad enzimática propia
 Autofosforilación (TK)
 “Proteína G” mediadora: Ras
 Señalización proteínas por MAPK
 Actividad enzimática asociada

Activación de receptores con actividad enzimática asociada. La unión del
ligando dimeriza el receptor y fosforila la kinasa jano (JAK) que se encuentra unida  Fosforilación: tirosin kinasas (JAK)
por la parte citoplasmática y el recepto. La JAK fosforilada une y fosforila la
proteína STAT que forma un dímero que transloca al núcleo y actúa como factor
de transcripción.
 Señalización JAK-STAT -dímero
 Pasan al núcleo y unen ADN
 Ligandos endógenos: factores de crecimiento, hormonas(insulina,EPO), citocinas

 Regulan proliferación, diferenciación, supervivencia y metabolismo celular
 La familia de proteínas STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), grupo de
proteínas que actúan principalmente como transductoras de señales y activadoras de la
transcripción. Participan en procesos de proliferación, inmunidad, apoptosis, y
diferenciación celular.
 Dimerizar: Una reacción química en la que dos moléculas de subunidades idénticas
(monómeros) forman una estructura química única, denominada dímero.
Un receptor de tirosina quinasa es un receptor celular asociado a una vía de señalización

intracelular caracterizado por pertenecer a la familia de los receptores con actividad
enzimática intrínseca o asociada y por poseer como ligandos a la insulina, al factor de
crecimiento epidérmico, al factor de crecimiento de fibroblastos, neurotrofinas y a otros
factores tróficos. Las características moleculares del receptor de tirosina quinasa
comprenden la posesión de una hélice alfa transmembranal individual, aunque la
proteína intrínseca posee un dominio citosólico con actividad de tirosina quinasa, y su vía
de transducción de señal incluye a la proteína G monomérica Ras asociada a la MAPK
(proteína quinasas activadas por mitógenos),
LAS TIROSINA QUINASAS. Enzimas perteneciente al grupo de las proteína quinasas, que
catalizan la transferencia de un grupo fosfato desde ATP a un residuonota 1 de tirosina de
una proteína. Esta fosforilación es una función esencial de transducción de señales para la
comunicación intracelular e intercelular en metazoos. Entre los receptores tirosina quinasas
están los receptores del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento
derivado de plaquetas, del factor de crecimiento de fibroblastos, del factor de crecimiento
endotelial vascular, del factor de crecimiento de hepatocitos, receptores de efrinas y el
receptor de insulina
PROTEÍNAS RAS: conjunto de interruptores-reguladores moleculares muy importantes en
una gran variedad de rutas de transmisión de señales celulares que controlan diferentes
fenómenos: integridad del citoesqueleto; proliferación, diferenciación, adhesión y
migración celular y la apoptosis.
MAPK: es una ruta de transducción de señal de células de eucariotas que se sitúa

corriente abajo de los receptores tirosín quinasas así como la mayoría de receptores para
citocina
Las JANUS QUINASAS (JAK) son una familia de proteínas pertenecientes a las enzimas
asociadas a receptores de citoquinas. Son tirosina quinasas no específicas
Características de los receptores
Proteína-Tirosina Quinasa
La unión de ligando a este tipo de receptores estimula
la fosforilación del aminoácido tirosina de proteínas
Con actividad
intrínseca
Autofosforilación
PROTEÍNA-
TIROSINA QUINASA
Asociados a T-Q
extrínseca
No posee
actividad PT-Q
RECEPTORES PROTEÍNA-TIROSINA QUINASA
Receptor Factor de PDGF Fibroblasto

de insulina crecimeinto
EGF CSF-1 FGF
IGF-1
43
RECEPTORES P-TQ CON
ACTIVIDAD INTRINSECA
Unión de insulina
al receptor
Proteína Blanco
ESPACIO
EXTRACELULAR
IRS1 IRS1-2P
Dominio
tirosina
Fosforilación de
quinasa Glucógeno
Sitios de
Dominio carboxilo sintasa quinasa
autofosforilación
terminal
Proteína
blanco
CITOSOL Efecto intracelular de

la insulina
Activación de la
síntesis de glucógeno
RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA
EXTRINSECA
Receptores de Citoquinas
Hormona de crecimiento
Prolactina
Cuando se forma la unión

L-R
Dimerización
No tienen actividad T-Q
propia
Interacción con tirosina
quinasa citosólica
El receptor fosforilado en
tirosina favorece la unión de
proteínas (SH2)
45
PROTEINAS QUINASAS
Asociadas a otras actividades enzimáticas
ACTIVADOR FUNCION
PROTEINAS QUINASAS A Fosforilación de

AMPc
Proteínas
Ca
Fosforilación de Proteínas y
PROTEINAS QUINASAS B PI-P3
translocación de GLUT 4.
Fosforilación de
PROTEINAS QUINASAS C Diacilglicerol
proteínas vinculadas
al control y
multiplicación celular
SON DEGRADADAS POR FOSFATASAS


4. Receptores intracelulares (nucleares)
 Son proteínas intracelulares
Ligandos lipídicos: hormonas, retinoides,

prostaglandinas, ácidos grasos, Vit D…
 Receptor activado dímero =

factor de transcripción (efectos más lentos)
 Se unen a elementos de respuesta-ADN
Mecanismo de acción de receptores nucleares de tipo I. En

ausencia de ligando el receptor se encuentra en el citosol. La unión del
 Modifica la transcripción génica
ligando promueve la disociación de las proteínas HSP, la dimerización
y translocación al núcleo donde se une a secuencias específicas de
ADN, conocidas como elementos de respuesta a hormonas. El
complejo formado por el receptor-ADN recruta otras proteínas que
son responsables de la modificación de la trancripción.
Publicado por Boghog2 en WikimediaCommons con licencia CCby 3.0

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Acci%C3%B3n_de_receptores_nucleares_I.png
RECEPTORES INTRACELULARES
Su ligando es una molécula que puede atravesar la membrana plasmática.
Se encuentran en Citoplasma y en el Núcleo.
Algunos se encuentran inactivos en el citosol formando complejos con

proteínas del shock térmico: Hsp90 y Hsp70.
En su forma activa (HR) se une al ADN en sitios HRE
El Complejo HR interacciona con Factores de Transcripción unidos al promotor

 complejo de iniciación  Polimerasa II  TRANSCRIPCIÓN
Hay 2 familias  R de esteroides y R tiroideos.

Receptores de Hormonas
Esteroideas
• R de Glucocorticoides
• R de Mineralocorticoides
• R de Progesterona
• R de andrógenos
Mecanismos de los receptores intracelulares de Hormonas
esteroideas:
Glucocorticoides y mineralocorticoides
Hormona unida a
proteínas séricas
Membrana
plasmática
R - HSP
Núcleo
Receptor proteico
específico
Elemento de
respuesta a hormonas
4. Receptores intracelulares (nucleares)

Otras dianas farmacológicas:
 Enzimas: COX, xantinooxidasa, colinesterasa, ECA, …
 Estructuras celulares: ADN, microtúbulos…
Transportadores: bomba protones, NAT, SERT, bomba Na+/K+…
 Reacciones químicas: pH gástrico…
extracelular
intracelular
Microtúbulos del uso acromático Bomba Na+/K+

Publicado por Lordjuppiter en WikimediaCommons con licencia Publicado por Phi-Gastrein en WikimediaCommons con licencia
CCby 3.0 CCby 3.0
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Spindle_apparatus.svg https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Sodium-potassium_pump.svg
SISTEMAS DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES
A) AMP CÍCLICO
B) FOSFATIDILINOSITOL
C) GMP CÍCLICO
D) RAS – QUINASAS
E) JAK-STAT (Janus-cinasas-transductores de la señal y activadores de la transcripción)
A) SEÑAL DE CALCIO- CALMODULINA

55
56
La fosfodiesterasa es un factor de control de la [AMPc] en las células
Unidades Reguladoras
Unidades catalíticas
Transfieren P de ATP a restos

Ser o Treo de proteínas que
adquieren nuevas propiedades.
Las fosforilaciones promovidas por TQ

son revertidas por Proteína fosfatasa
58
SISTEMA DEL GMPc
Guanilato (+) por unión de PNA a un RM

ciclasa
GTP GMPc + PPi
Activación de proteínas
quinasas (modulación
Proliferación Celular y
Crecimiento Celular)
Regulación de apertura y
cierre de canales de Na+
Vasodilatador
GMPc también se genera por acción de Guanilato ciclasas de citosol las que
son activadas por ON y CO que atraviesan fácilmente las membranas
Hidrolizado por la GMPc fosfodiesterasa

SISTEMA FOSFATIDIL-INOSITOL-DIFOSFATO
(PI)
Receptores acoplados a fosfolipasa C
PI ES UN COMPONENTE DE MEMBRANAS (UBICADO EN LA CARA CITOSÓLICA)
PI ES FOSFORILADO EN LOS C 4 Y 5 DEL INOSITOL DESDE ATP  PIP2
FosfatidilInosinol- Diacilglicerol + Inositol-

Fosfolipasa C
4,5-bisfosfato 1,4,5-trisfosfato
(PIP2)
62
63
SEÑAL DE CALCIO
• La [Ca] resulta del balance ingreso- egreso entre el citosol y el
medio extracelular además de la liberación de Ca2+ desde
depósitos internos (RE, mitocondrias, Aparato de Golgi)
• El Ca2+ que ingresa al citosol se une a diversas proteínas.
• Una de las proteínas fijadoras de Ca2+ es CALMODULINA
• La señal de Ca2+ esta vinculada con una gran cantidad de

eventos fisiológicos  fertilización del huevo hasta la muerte
celular programada (apoptosis)
64
Ca- Calmodulina quinasa
Largo segmento hélice a
Ca++
Calmodulina
• Posee 4 sitios de unión al Ca2+, en
ambos extremos hay dominios
globulares cada uno presenta 2
motivos que fijan 2 Ca2+
• Ca2+ + calmodulina  cambios

conformacionales  regula
actividad de proteín- quinasas 
cascadas de fosforilación Calmodulina-proteína quinasa
66
67
68
Interacción fármaco-receptor:
1.-Unión  afinidad: capacidad de unirse con el receptor
2.-Activación  eficacia: capacidad de producir una respuesta (actividad intrínseca)
1-receptor sin ocupar

en reposo
AFINIDAD-UNION
Cambio conformacional Desactivación-desunión
ABIERTO
2- El canal está ocupado por

el ligando y su conformación ha 3- El canal abierto y activado,
cambiado ACTIVADO- EFICACIA
Tres estados conformacionales

Modificada de la imagen Publicada por Laozhengzz en WikimediaCommons con licencia
CCby 3.0 https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Three_conformation_states_of_acetylcholine_receptor.jpg
Interacción fármaco-receptor:
Eficacia o actividad intrínseca (α)
 Capacidad de producir una respuesta celular
Depende de la actividad intrínseca
Relación con el efecto máximo
Clasificación según la actividad intrínseca α 0-1
AGONISTA – afinidad alta

- eficacia alta: capaz de producir el efecto máximo, α=1
ANTAGONISTA – afinidad alta

- sin eficaciaα=0
- se une pero no activa
AGONISTA PARCIAL- eficacia intermedia

0< α <1
Concepto de Potencia (DE50) y eficacia (Emax)
Emax Emax
100
A B
75
50
25
0
CE50 CE50 Log [F]
A más potente que B ----> mayor afinidad

A y B son igualmente eficaces
Agonista parcial
100
AGONISTA
COMPLETO
75
50
AGONIST A
PARCIAL
25
0
Log [F]
AGONISTA PARCIAL    EFICACIA <1

Ant agonist a
Ocupación
AFINIDAD 100
75
k1
F +R FR 50
k2
25
0
Log [F]
AN TAGONIS T A -> EFICACIA = 0

Antagonista competitivo reversible
Emax se mantiene
CE50 aumenta
SIN [ANTAG] [ANTAG] [ANTAG]

ANTAG 1X10 -8 M 3X10 -8 M 1X10 -7 M
100
75
50
25
0
Log [AGONISTA]
Antagonista no competitivo
Antagonista competitivo irreversible
SIN [ANTAG] [ANTAG] [ANTAG]

ANTAG 1X10 -8 M 3X10 -8 M 1X10 -7 M
100
75
50
25
0
Log [AGONISTA]
Regulación de receptores
Tolerancia: disminución de la intensidad de la respuesta
a un fármaco cuando se repite la misma dosis
Hay que aumentar la dosis del fámaco para mantener efecto inicial
Tolerancia se produce por:

a) causas farmacodinámicas:
- desensibilización de receptores (morfina)

- supersensibilización de receptores (propranolol)
b) causas farmacocinéticas:
- aumento de la capacidad de metabolización (fenobarbital)

Receptores Farmacologicos

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Tema

PEDRO JOSE ORTIZ ORTEGA

Interacción fármaco-receptor: afinidad y actividad intrínseca

cambio conformacional cambio conformacional

respuesta celular respuesta celular

Interacción entre fármaco y diana

Imagen de creación propia

El receptor ionotrópico es un tipo de receptor de

Los receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR) son tetrámeros, es decir, proteínas

Receptor nicotínico  Compuestos por varias subunidades

Tres familias en función de su estructura:

Pentaméricos: GABAA, glicina, nicotínicos, 5HT 3

Subunidades del receptor nicotínico

 Numerosos fármacos: Benzodiazepinas, succinilcolina, derivados del curare…

La interacción del glutamato u otro agonista con el receptor

Si la cantidad de glutamato presente en la sinapsis logra

El traspase de iones dependerá del gradiente de

1. Receptores ionotrópicos pentaméricos 1. Canales de sodio activados por voltaje

1. Receptor del GABAA 2. Canales de calcio activados por voltaje

4. Canales de potasio sensibles a ATP

1. Receptores inotrópicos pentaméricos

4. Unión al zinc que bloquea el canal

Este receptor NMDA comparte características

Receptores metabotrópicos del glutamato. acoplados a proteínas G

Canales de calcio activados por voltaje

Son canales que encontramos en múltiples localizaciones como células musculares,

Los podemos dividir en:

Encontramos dos tipos de canales de potasio activados por voltaje:

Es un grupo especial de canales de potasio que tienen 2 segmentos transmembrana, los

En la situación contraria, cuando ingerimos alimentos, los niveles de ATP aumentan. El

Los nucleótidos son moléculas orgánicas formadas por la unión covalente de un

 Acople indirecto entre el

 Transmisión más lenta (s)

 Estímulos variados: NT, hormonas, estímulos sensoriales...

AC= Adenilato Ciclasa.

Receptores acoplados a proteínas Gi

Receptores acoplados a la proteína Gq

Receptores muscarínicos. La muscarina (alcaloide responsable de la toxicidad de ciertos

Receptores dopaminérgicos. Prominente en el sistema nervioso central de vertebrados.

Receptores serotoninérgicos. Ubicados en el sistema nervioso central y periférico. Estos

Receptores de trazas de aminas: Los TAAR son receptores localizados en el tejido

 Actividad enzimática asociada

 Ligandos endógenos: factores de crecimiento, hormonas(insulina,EPO), citocinas

Un receptor de tirosina quinasa es un receptor celular asociado a una vía de señalización

MAPK: es una ruta de transducción de señal de células de eucariotas que se sitúa

Receptor Factor de PDGF Fibroblasto

CITOSOL Efecto intracelular de

Cuando se forma la unión

PROTEINAS QUINASAS A Fosforilación de

SON DEGRADADAS POR FOSFATASAS

3. Receptores con actividad enzimática

 Son proteínas intracelulares

Ligandos lipídicos: hormonas, retinoides,

 Receptor activado dímero =

 Se unen a elementos de respuesta-ADN

Mecanismo de acción de receptores nucleares de tipo I. En

Publicado por Boghog2 en WikimediaCommons con licencia CCby 3.0

Su ligando es una molécula que puede atravesar la membrana plasmática.

Se encuentran en Citoplasma y en el Núcleo.

Algunos se encuentran inactivos en el citosol formando complejos con

En su forma activa (HR) se une al ADN en sitios HRE

El Complejo HR interacciona con Factores de Transcripción unidos al promotor