Unidad 7: FORMULACION Y ELABORACION DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS

ESTERILES; SISTEMAS HOMOGENEOS Y HETEROGENEOS

7.1 Realización de procesos asépticos y filtración esterilizante.

Procesos Asépticos:

Procesamiento aséptico. Es conducido a través de técnicas que reducen al mínimo el

riesgo de contaminación microbiológica para la obtención de un producto estéril. Se
emplea, generalmente, en el procesamiento de productos termolábiles. El producto,
envases primarios y cierre se esterilizan por separado. Se usan técnicas de asepsia
siempre que el producto se exponga al ambiente.

Proceso de fabricación de un producto estéril mediante la unión de componentes

previamente esterilizados o el proceso de llenado de un producto estéril que depende
de: el diseño adecuado de las instalaciones, la higienización periódica del medio
ambiente, la validación de la esterilización de equipos, componentes y materiales, los
procedimientos de operación y control definidos y un personal calificado.

● El diseño adecuado de las instalaciones

La fabricación de productos estériles se realizará en áreas limpias clasificadas; el

acceso se hará a través de esclusas de aire independientes, tanto para el personal
como para las materias primas y materiales.

Se garantizará por diseño el acceso controlado a las áreas de fabricación. Las áreas
limpias clasificadas se mantendrán con un grado de limpieza tal que garanticen las
operaciones que son llevadas a cabo y se les suministrará solamente aire que haya
pasado a través de filtros de alta eficiencia.

Las operaciones de preparación de materiales, formulación del producto, llenado y

esterilización se realizarán en locales separados dentro del área limpia clasificada,
ubicadas secuencialmente y de forma tal que se garantice un flujo unidireccional de
materiales, productos y personal.

● La higienización periódica del medio ambiente

La vigilancia ambiental de las áreas limpias se realizará siguiendo un programa escrito

aprobado por Aseguramiento de la Calidad.

Se realizará la vigilancia ambiental de las áreas limpias durante la producción de

acuerdo con la clasificación y al tipo de operación que se efectúe.

Cuando se realicen operaciones asépticas y el producto esté expuesto al ambiente la

vigilancia del ambiente inmediato se realizará durante la operación que tenga lugar y las
superficies críticas una vez terminada la operación.

La vigilancia ambiental microbiológica de las áreas tendrá en cuenta el muestreo del

aire, superficies y el personal, se aceptarán para el muestreo los métodos volumétricos
y por placa expuesta para el aire e hisopado y placa de contacto para el muestreo de
superficies. Se tendrá en cuenta que su utilización no interfiera con la protección de la
operación.

Se realizará el muestreo de las superficies y el personal después de las operaciones

críticas. También se establecerá una vigilancia microbiológica adicional para las
operaciones que no pertenecen a la producción, por ejemplo, después de un proceso de
limpieza e higienización o una actividad de validación.

● La validación de la esterilización de equipos, componentes y

materiales.

Todos los sistemas ingenieros de apoyo serán validados especialmente los críticos; por
ejemplo: a) Sistema de calefacción, ventilación y acondicionamiento de aire de áreas
limpias clasificadas. b) Aire comprimido y gases en contacto con el producto c) Vapor
puro d) Agua purificada e) Agua para inyección f) Vacío central

Todos los equipos importantes que desempeñan procesos de apoyo crucial o críticos
serán validados; por ejemplo: a) Esterilización por calor húmedo (autoclave) b)
Esterilización por calor seco y despirogenización (horno y túnel) c) Liofilizador d)
Centrifuga de flujo continuo.

Filtración esterilizante:

En la farmacia, uno de los principales intereses es poder producir asépticamente

líquidos estériles sensibles al calor. En este caso se requiere una filtración
esterilizante de la solución, el material plástico se esteriliza durante la etapa de
extrusión, los siguientes pasos se llevan a cabo en aséptico, la máquina y sus
anexos siendo por lo general esterilizado con vapor. Esta filtración esterilizante es
una operación crítica para la esterilidad final del producto y debe cumplir con las
reglamentaciones, especialmente con la guía 1 de Buenas Prácticas de Fabricación
(GMP). Diferentes implantaciones de filtros de esterilización son posibles. Todos
deben conducir a un dominio de la esterilidad de la esterilización de la filtración con
estrategias específicas para cada compañía, pero cada una con sus límites.

Implantación de filtros esterilizadores en líneas de producción y en llenadoras BFS

Cuando los productos se llenan durante un período prolongado, se opera una

primera filtración de esterilización en un tanque de almacenamiento aséptico para
garantizar el almacenamiento aséptico del producto.

Luego se realiza una segunda filtración de esterilización en el relleno. Por

convención llamaremos a este filtro: filtro de seguridad
Los fabricantes de máquinas BFS generalmente ofrecen dos implementaciones de
filtros de productos.
1. Un filtro de producto frontal y un filtro de seguridad después del tanque de
almacenamiento y antes del tanque de inercia

Principio del control de esterilización por filtración esterilizante

Para garantizar la eficacia de la filtración esterilizante de un filtro esterilizante (0,22
μm absoluto), se requieren las condiciones principales de:

• Asegúrese de que el nivel de contaminación del producto a filtrar sea lo mínimo

posible controlando su carga biológica.
• Garantizar durante la filtración el mantenimiento de parámetros por debajo de los
máximos validados para la presión, el caudal y la duración de la filtración,
• Verifique la integridad de los filtros en su lugar después de la esterilización de
acuerdo con los parámetros validados (punto de burbuja o prueba de difusión) antes
y después del uso.
2. Un filtro de producto frontal y un filtro de seguridad después del tanque de
almacenamiento y antes del tanque de inercia

Posibles estrategias para controlar la filtración esterilizante

En el caso de que el producto se filtre en un filtro de esterilización tan pronto como
se transfiera a un tanque de almacenamiento aséptico, el filtro se esteriliza. El
esterilizador debe alcanzarse en esta etapa con control de carga biológica antes de
la filtración, cumplimiento de los parámetros de filtración validados y control de la
integridad del filtro antes y después del uso.

7.2 Elaboración de soluciones inyectables de pequeño y mediano volumen (ampolletas y

viales).

Ampollas y viales de vidrio:

Lavado con agua normal o di id es onizada a presión Lavado con agua destilada o
purificada a presión Mediante surtidor surtidor o colocar colocar boca abajo en solución
solución limpiadora limpiadora y calentar calentar a ebullición.Secado con aire caliente o en
estufa.

Esterilización: calor seco

Tapones de caucho: Lavado con solución caliente de pirofosfato sódico 0,5 % Enjuagar
con agua corriente y al final con agua destilada
Esterilización: calor húmedo
Secar (vacio, 100 ºC)

Preparación de disoluciones disoluciones inyectables

1. Pesar los componentes
2. Disolver el P.A. y excipientes en el vehículo adecuado
3. Filtración:
4. Filtros en profundidad y membranas filtrante ( , 0 22 m)
5. Llenado de envases
6. Cierre
7. Esterilización
8. Controles

Preparación de emulsiones emulsiones inyectables

1. Pesar los componentes
2. Disolver el P.A. en un vehículo adecuado y emulsificar con el resto de excipientes
3. * Tamaño de gotícula gotícula < 1m para prevenir prevenir embolias embolias
4. Esterilizar problemática (antes de mezclar)
5. Llenado
6. Cierre
7. Controles

Llenado y cierre del envase

● Dosificación individual de ampollas y viales
● Equipos automáticos (jeringas dosificadoras de gran precisión)
● Preparaciones oxidables: atmosfera de N2 o CO2
● Llenado con un exceso de volumen volumen para asegurar asegurar que se
recuperará recuperará el volumen especificado:

Llenado y cierre del envase

Ampollas: fusión del vidrio con soplete

Frascos y viales: tapón + cápsula cápsula de aluminio

Esterilización terminal
● Esterilización por calor húmedo (autoclave 121 ºC, 15 min)
● Calor seco (mín 160 ºC, 2h)
● Radiación ionizante (radiación g )
● Filtración esterilizante esterilizante (0,22 mm)

Preparación aséptica
● Productos que no pueden esterilizarse en su envase definitivo
● Diseño de locales locales de producción producción y ventilación ventilación
● Equipos, recipientes, tapones y componentes esterilizados
 ● Cabina de flujo laminar
● Acondicionamiento final
● Lavar los envases con detergente, aclarar y secar
● Colocar etiquetas
● Acondicionamiento en cajas de cartón
● ** Polvos parenterales: acondicionar junto con el disolvente para reconstitución o
indicar el disolvente a utilizar

7.2.1 Tipos y categorías de inyectables.

Preparados para uso parenteral parenteral

Preparaciones estériles estériles destinadas destinadas a ser inyectadas, inyectadas,
administradas administradas por perfusión o implantadas en el cuerpo humano o en
animales.
● Preparaciones inyectables
● Preparaciones para perfusión
● Preparaciones concentradas para inyectables o para perfusión
● Polvos para inyectables o para perfusión
● Implantes
Disoluciones, emulsiones o suspensiones que pueden prepararse en unidosis o en
multidosis.

7.2.2 Solutos y sustancias agregadas.

Excipientes de inyectables: solubilizantes, reguladores de pH, isotonizantes, conservantes
antimicrobianos, antioxidantes, entre otros. Sirven para mejorar la estabilidad y seguridad
de la preparación, su adición debe estar justificada (no colorantes).
Requisitos:
● Pureza física y química.
● Libres de pirógenos.
● Atóxicos.
● No irritantes.
● Mantener su actividad durante el plazo de validez.
● Compatibles con el resto de componentes.

● Solubilizantes: para aumentar la solubilidad del principio activo poco solubles en

agua.
● Cosolventes: glicerina, PEG, PG, sorbitol.
● Tensioactivos:Tween 20, Tween 80, Pluronic 68, lecitina, derivados de sales biliares.
● Agentes complejantes: Ciclodextrinas, PVP, CMC Na.
● Reguladores del pH
● NaOH, HCl.
● Soluciones tampón.
● Isotonizantes
● NaCl, sacarosa, glucosa, manitol.

Antioxidantes
● Reducen la oxidación del principio activo y excipientes.
● Añadir sólo si son imprescindibles.
● Utilizar la cantidad mínima para conseguir efecto antioxidante.
● Sulfitos: declaración obligatoria en etiqueta.

Conservantes antimicrobianos
● Garantizan la seguridad y estabilidad microbiológica del producto.
● Previenen el crecimiento de microorganismos.
● Si el preparado se esteriliza antes de su envasado definitivo.
● Para preparación en condiciones asépticas.
● Preparados multidosis (pueden contaminarse durante su uso).
● No se añaden a preparados de volumen >15 mL.

7.2.3 Vehículos.
Vehículos o disolventes de inyectables inyectables
● Agua para preparados inyectables

Otros disolventes
● Hidromiscibles
● No hidromiscibles

Selección del vehículo

● Características del principio activo
● Tipo de formulación (disolución, suspensión, emulsión)
● Rapidez del efecto
Agua para preparaciones preparaciones inyectables inyectables (agua p i. ., FE)
Agua destinada a la administración de medicamentos administrados por vía parenteral
donde el vehículo es acuoso. También es el vehículo que se utiliza en la disolución o
dilución de sustancias o preparaciones para administración parenteral extemporánea (agua
estéril para preparaciones inyectables).
Obtenida por: destilación, ósmosis inversa o ultrafiltración
● Sin conservantes antimicrobianos
● Almacenada en contenedores unidosis no >1 L
● Apirógena, transparente, incolora, insípida
● Almacenar: 5oC o 60‐90 oC para evitar crecimiento de m.o.
● Requisitos de calidad en Farmacopea: alcalinidad alcalinidad, mat. orgánica
orgánica, cloruros, residuo de evaporación, esterilidad, endotoxinas <0,25UI/mL

Tipos de agua (USP)

Agua para inyección: Agua purificada por destilación u ósmosis inversa
Para preparaciones con esterilización terminal
● Controles: endotoxinas
Agua estéril para inyección: Agua para inyección esterilizada, en envases de vidrio tipo I o II
(vol. < 1 L)
● Controles: endotoxinak, partículas, esterilidad…( g) mono rafia)
Agua bacteriostática para inyección: igual a la anterior (y con antimicrobianos) (recip.<30
mL)
● Controles: endotoxinak endotoxinak, partículas partículas, atimicrobianos
atimicrobianos…(monografia) (monografia)
Agua purificada: obtención por destilación, desionización, ósmosis inversa,..
Agua estéril para irrigación: obtención por destilación, ósmosis inversa, .. (recip. > 1 L) “Uso
sólo para irrigación irrigación”

Vehículos hidromiscibles (para > solubilidad, evitar hidrólisis)

Etanol: Aumenta la solubilidad de muchos fármacos, Ayuda a conservar la formulación
(bactericida) Inyección dolorosa mezclas hidroalcohólicas: EtOH.< 20‐25%

Glicerina: Diluida con agua y/o con alcohol, buen disolvente. Irritante: < 5 % IV < 30 % IM
Propilenglicol:Para solubilizar solubilizar y estabilizar estabilizar (bactericida) (bactericida)
Poco tóxico (hasta 60%) Vias SC, IM Sensación de quemazón PEG Pm < 600 líquidos
Conc. < 50 % Incompatible con parabenos y penicilina

Vehículos oleosos (fármacos liposolubles, efecto prolongado)

Aceites vegetales: Oliva, soja, algodón, sésamo
Oleato de etilo: Líquido aceitoso, insoluble en agua, viscosidad < aceite de oliva, fácilmente
oxidable, no tapones de goma
Miristato de isopropilo: Estable, poco tóxico, no oxidable
Benzoato de bencilo: Insoluble en agua, miscible con alcohol y aceites. Disolvente de
hormonas

7.2.4 Envases.
Los medicamentos inyectables los encontraremos en dos tipos de recipientes de cristal que
son:

Ampollas: Son un sistema cerrado, tienen un cuello largo que presenta una constricción en
su base. Una vez roto el cuello será un sistema abierto del cual podemos aspirar el
medicamento por la abertura que hemos creado.
Viales: Son un sistema cerrado, tienen un cuello corto y un tapón de plástico duro forrado
externamente por metal. Para extraer el contenido, inyectaremos un volumen de aire igual al
volumen de la sustancia que queremos extraer.

7.3 Preparación de soluciones inyectables de gran volumen.

(gran volumen, > 100 mL)
Preparación de mezclas intravenosas
Preparación de nutriciones parenterales

● Preparación de materiales y envases

● Preparación de la mezcla de componentes
● Llenado y cierre
● Esterilización (o preparación aséptica)
● Envasado final
No deben contener ningún conservante antimicrobiano.
Hay que evitar, en la medida de lo posible, el uso de las soluciones reguladoras de pH.

7.4 Selección del procedimiento idóneo de esterilización

ESTERILIZACIÓN POR FILTRACIÓN

•Es una operación farmacéutica por la que se separan las partículas sólidas de un
fluido, al hacerse pasar por estructuras porosas o filtros.
•La filtración esterilizante se puede definir, por tanto, como la eliminación absoluta, de
microorganismos de un fluido.
En la industria farmacéutica se utiliza fundamentalmente en tres situaciones:
•1)Para la esterilización de agua de uso farmacéutico.
•2)Para esterilizar productos líquidos que contienen sustancias termolábiles.
•3)Para filtrar aire en zonas de procesamiento aséptico.

ESTERILIZACIÓN CALOR HÚMEDO

•Este método es de elección para aquellos principios activos que son termoresistentes en
solución (121-124º C).
•No se consigue la despirogenización del producto.
•El propileno y polietileno de alta densidad son los únicos materiales plásticos que pueden
ser sometidos a éste método.

ESTERILIZACIÓN POR CALOR SECO

•Se usa para productos estables al calor pero sensibles a la humedad. Es debida a
procesos de oxidación, que requieren temperaturas más altas y tiempos de exposición más
prolongados.
Por éste método se esterilizan, en general, fluidos no acuosos estables al calor,
también para polvos y activos sensibles a la humedad.
•Se realiza entre (250 y 300º C)
•Permite la despirogenización del producto.
•Se emplea para la esterilización de envases de productos estériles (ampolletas, viales,
frascos, etc.)

ESTERILIZACION POR RADIACION UV

•Cuando la radiación UV pasa a través de la materia, los electrones de

los átomos absorben energía, con lo que pasan a un estado altamente
energético y se ve alterada su reactividad. Si ésta alteración se produce en los átomos de
las moléculas esenciales (como ácidos nucléicos ADN y ARN) de los microorganismos,
éstos mueren o son incapaces de reproducirse.
•Su bajo poder de penetración limita su uso, ya que la acción letal sólo se produce sobre los
microorganismos directamente expuestos a la radiación, por lo que no se puede utilizar para
la esterilización de medicamentos.

ESTERILIZACION POR RADIACION IONIZANTE

•Se usan rayos (electrones acelerados) y los rayos.
•La letalidad se basa en que los electrones acelerados interaccionan directamente con las
moléculas de ADN de los microorganismos produciendo su ionización, Lo que conduce a la
ruptura de cadenas.
•Se usa en medicamentos al estado sólido lábiles al calor. Así se usa para vitaminas,
antibióticos, esteroides, hormonas, sistemas terapéuticos de implantación, etc.
•NO SE USA PARA FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS
•Es costoso por lo que se usa solamente a gran escala.

ÓXIDO DE ETILENO
Este gas posee una marcada acción antiviral y bacteriana. Pero, las esporas bacterianas
muestran mayor resistencia a su acción letal. Los hongos y las levaduras presentan una
resistencia intermedia.
Se utiliza de manera extensa para la esterilización de materiales plásticos y de acero
inoxidable, productos de goma o instrumental médico como dispositivos de administración
parenteral (agujas hipodérmicas, jeringas de plástico, etc.)

7.5 Control de la Esterilidad

Siempre que sea factible, el producto deberá ser esterilizado después de haber sido sellado
en su envase final y en el menor tiempo posible concluido su llenado y sellado. Como esto
puede involucrar un proceso térmico es preciso considerar debidamente el efecto de la
temperatura sobre la estabilidad del producto.
Es de suma importancia para la industria farmacéutica mantener cualquier tipo de material
libre de gérmenes, siendo esta una de las prioridades en el proceso de manufactura de las
empresas de este sector
Control del proceso:
Proceso de esterilización
Indicadores biológicos (m.o. resistentes)
● Tiras de papel inoculadas
● Ampollas con el m.o. y el medio de cultivo
Esterilización terminal
● Esterilización por calor húmedo (autoclave 121 ºC, 15 min)
● Calor seco (mín 160 ºC, 2h)
● Radiación ionizante (radiación g )
● Filtración esterilizante esterilizante (0,22 mm)

Para lograr los procesos de esterilización existen varios métodos que pueden ser
químicos o físicos; en la tabla se presentan las ventajas y desventajas de estos métodos.

Métodos de esterilización. Ventajas y desventajas

Método de Ventajas Desventajas
esterilización

Óxido de etileno Se puede esterilizar material Es peligroso por ser

sensible al calor, equipos altamente inflamable,
electrónicos y otros [4]. explosivo y cancerígeno

Peróxido de No deja ningún residuo toxico, se Es un método muy costoso

hidrógeno convierte en agua y oxígeno al final
del proceso, material sin aireación
[5].

Calor Húmedo Produce rápido calentamiento y No se permite para

penetración, destrucción de emulsiones con agua, es
bacterias y esporas en poco tiempo, corrosivo sobre algunos
no deja residuos tóxicos [2, 6, 7]. metales

Calor seco No es corrosivo para metales e Mayor tiempo de

instrumentos, permiten la esterilización, baja
esterilización de sustancias en polvo penetración del calor
y no acuosas [7].

Radiaciones Pueden esterilizar superficies [8]. Son escasamente

ionizantes penetrantes

Filtración Pueden esterilizarse aceites, Los filtros no retienen

pomadas, soluciones oftálmicas, virus ni micoplasma.
entre otros [9].

Bibliografía:
Agalloco, J.; Hernández, S. Taller Internacional de Procesamiento Aséptico. Abril
2013
European GMP 2014 1 bis para las directrices 1 Fabricación de medicamentos estériles
párrafo Filtración de medicamentos que no pueden ser esterilizados en su contenedor
final

Igartua, M. Laboratorio de Tecnología Farmacéutica, UPV/EHU. (realizada el 08‐05‐2015)

Calvo B, Esquisabel A, Hernández R, Igartua M Tecnología Farmacéutica: Formas

Farmacéuticas. OCW‐2015