HEMOGLOBINOPATÍAS

Hemoglobina
Es una molécula tetramérica que representa aproximadamente un tercio del volumen
del eritrocito, constituida por la asociación de 4 cadenas polipeptídicas iguales 2 a 2,
y a pesar de las diferencias en las secuencias, poseen una conformación muy
semejante. Existen 2 tipos, tipo A1 que representa más del 95% del total de
hemoglobina de los glóbulos rojos; y hemoglobina A2 presente en una porción en una
porción no superior al 3%. La sangre neonatos tiene otro tipo de hemoglobina llamada
hemoglobina Fetal (HbF), la cual es la predominante en el feto los últimos 6 meses
de la vida uterina.
Hemoglobinopatías
Los trastornos de la Hemoglobina se denominan hemoglobinopatías, aunque este
término abarca las hemoglobinopatías estructurales y los síndromes talasémicos,
suele utilizarse más comúnmente para las alteraciones estructurales.
Las talasemias son causadas por mutaciones a nivel de la región promotora del ADN
a la cual se enlaza la ARN-polimerasa para comenzar el proceso de transcripción;
cuando el trastorno afecta las síntesis de cadenas alfa (α) se habla de talasemias α;
las talasemias β (que es más frecuente que la anterior) al tener falla en la síntesis de
cadenas β, tienen un efecto compensatorio aumentando la producción de otras
subunidades, siendo el más frecuente, el aumento de cadenas δ.

La herencia de las hemoglobinas anormales sigue las leyes de Mendel, siendo

muchas veces el estado homocigoto incompatible con la vida. Cerca del 90% de estas
patologías anormales son sustituciones de un solo aminoácido, con menos frecuencia
se producen inserciones o deleciones, así como la sustitución de varios aminoácidos
o la presencia de cadenas “híbridas”, si alguno de estos cambios se da en un punto
crítico, puede causar diversos efectos, como la inestabilidad de la hemoglobina, lo
que promueve la lisis precoz de eritrocitos, provocando en el paciente un cuadro
clínico de anemia hemolítica; o bien influir en los efectos cooperativos o alostéricos
(Hb Kansas, Hb Chesapeake), provocando que la hemoglobina tenga mayor afinidad
con el O2 en lugar del CO2, no respondiendo a los cambios de pH o al efecto Bohr
(concentración de CO2).
Al principio, se utilizaban letras para darle nombres a estas patologías, perro cuando
éstas no fueron suficientes, se utilizó entonces un nombre decidido por su
descubridor, seguido del lugar, tipo de aminoácido sustituido y la posición que ocupa
la hélice de la globina, o bien solamente, el nombre del lugar, la etnia o el nombre del
paciente en el que fue descubierto.
Clasificación
A. Hemoglobinopatías estructurales
En general, las mutaciones de aminoácidos situadas en la superficie de la molécula
sólo producen modificaciones de la carga eléctrica, mientras que los aminoácidos
internos ocasionan, casi siempre, una importante alteración estructural y funcional de
la hemoglobina y su repercusión clínica suele ser mayor: anemia hemolítica
(hemoglobinas inestables), poliglobulia (hemoglobinas con alteración de su afinidad
por el oxígeno) o cianosis (hemoglobinas M).
Hemoglobinopatía C
Esta es una enfermedad genética. Es un desorden de la hemoglobina, el principal
componente de los glóbulos rojos. La hemoglobina anómala tiene una alteración de
la carga eléctrica superficial por lo que disminuye su solubilidad tendiendo a
cristalizarse y precipita en el interior de los glóbulos rojos. La HbC es el resultado de
una mutación en el gen que codifica la síntesis de la cadena β-globina,( uno de los
componentes de la hemoglobina (Hb)), se da sustitución de un residuo de ácido
glutámico por un residuo de lisina en la posición 6 de la cadena de ß-globina Esta
mutación reduce la plasticidad normal de los eritrocitos causando una
hemoglobinopatía.
La enfermedad de la hemoglobina C ocurre principalmente en personas de
ascendencia africana. Así, por ejemplo, en Estados Unidos, como en otros países de
características similares, del 2 a l 3% de las personas de ascendencia africana tienen
una copia del gen que causa la enfermedad. Sin embargo, para desarrollarla, es
necesario que una persona herede dos copias del gen anormal. Un individuo puede
ser heterocigoto para la enfermedad (individuos Hb AC) cuando solo uno de los genes
β- globina está mutado, u homocigota cuando los dos genes β- globina están
afectados (individuos Hb CC). Los individuos heterocigotos normalmente no
presentan ningún síntoma de la enfermedad.
Muchos pacientes con hemoglobinopatía C homocigota tienen anemia hemolítica
moderada y una esperanza de vida normal. Pacientes adultos suelen presentar
esplenomegalia (un aumento del bazo), dolores de huesos y retinopatía.
Si dos personas que son portadores cada una de un único gen mutado (individuos Hb
AC), tienen un 25 % de probabilidad de tener un hijo afecto por la enfermedad (Hb
CC) en cada embarazo. El 50% de probabilidad de tener un hijo que sea portador
sano, es decir que no desarrolle clínicamente la enfermedad, y un 25% de
probabilidad de tener un hijo sano, es decir que no tenga la enfermedad ni que sea
portador.

Hemoglobinas M:
Es un desorden de la hemoglobina, el principal componente de los glóbulos rojos. La
hemoglobina anormal es inestable y reduce la vida media de los glóbulos rojos en
circulación, esto se traduce clínicamente con cianosis (color azul de la piel) y anemia.
Estas hemoglobinas se caracterizan por la presencia del hierro del hemo en estado
férrico (Fe+++) en vez de estar en estado ferroso (Fe++). Son mutaciones que se
caracterizan casi siempre por una sustitución del aminoácido histidina, situado en la
cavidad del hemo, por la tirosina. La tirosina al poseer una carga negativa y al estar
unida al hierro estabiliza su forma oxidada e impide la unión reversible al oxígeno.
Debido a ello, la cadena afecta por la mutación pierde su capacidad funcional y la
hemoglobina se comporta como metahemoglobina, de ahí el nombre de
hemoglobinas M. La mutación puede afectar a la cadena a o b. Manifestaciones
clínicas: Se heredan con carácter autosómico dominante y debido a ello las personas
heterocigotas son portadoras de cianosis sin ningún otro trastorno. La cianosis es
irreversible y no cede con la administración de sustancias reductoras (ácido ascórbico
o azul de metileno).
Si un miembro de la pareja tiene mutado el gen HbM tendrá el 50% de probabilidad
de tener un niño afecto por la enfermedad en cada embarazo, y un 50% de
probabilidad de tener un niño sano en cada embarazo.

B. Talasemia
Es un trastorno sanguíneo que se transmite de padres a hijos (hereditario) en el cual
el cuerpo produce una forma anormal o una cantidad inadecuada de hemoglobina, la
proteína en los glóbulos rojos que transporta el oxígeno. Este trastorno ocasiona la
destrucción de grandes cantidades de los glóbulos rojos, lo cual lleva a que se
presente anemia.
Existen dos tipos principales de talasemia:
·La talasemia alfa ocurre cuando un gen o los genes relacionados con la proteína
globina alfa faltan o han cambiado (mutado).
· La talasemia beta ocurre cuando defectos genéticos similares afectan la producción
de la proteína globina beta.
Anemia de Cooley
Los glóbulos rojos son los encargados de transportar el oxígeno a todas las células
del cuerpo. Cuando no hay suficientes glóbulos rojos sanos, no le llega suficiente
oxígeno al resto de las células del cuerpo, lo que podría hacer que la persona se
sienta cansada, débil o tenga dificultad para respirar. Esta afección recibe el nombre
de anemia. Las personas con talasemia podrían tener anemia entre leve y grave. La
anemia grave puede dañar los órganos y causar la muerte.
Síntomas
La forma más severa de talasemia alfa mayor causa mortinato (muerte del bebé
nonato durante el parto o en las últimas etapas del embarazo). Los niños nacidos con
talasemia mayor (anemia de Cooley) son normales en el nacimiento, pero desarrollan
anemia severa durante el primer año de vida. Otros síntomas pueden abarcar:
● Deformidades óseas en la cara
● Fatiga
● Insuficiencia del crecimiento
● Dificultad respiratoria
● Piel amarilla (ictericia)

Tratamiento
El tratamiento para la talasemia mayor a menudo implica transfusiones de sangre
regulares y suplementos de folato. Si usted recibe transfusiones de sangre, no debe
tomar suplementos de hierro. Hacer esto puede provocar que se acumule una alta
cantidad de hierro en el cuerpo, lo cual puede ser dañino.
Síndrome de hidropesía fetal con Hb de Bart
La Hemoglobina de Bart (Hb Bart) es la forma más severa de alfa talasemia. A pesar
de que en nuestro medio es una condición rara, es la causa más frecuente de
hidropesía fetal no inmune en el Sudeste Asiático. (Genotipo --/--): se asocia con la
ausencia total de las cadenas α.
Síntomas
● Niño pálido edematoso
● Insuficiencia cardiaca
● Anemia prolongada intrauterina
● Hepatoesplenomegalia pronunciada
● Retraso en el crecimiento del cerebro
● Deformidades esqueléticas y cardiovasculares
● Aumento brusco de la placenta
● Muere en útero (23-28 semanas) o al nacer
● Preeclampsia
● Polihidramnios o Oligohidramnios
● Hemorragia anteparto
Mutación
La hidropesía fetal de Bart está causada por la deleción o inactivación de los cuatro
alelos de las globinas alfa dando lugar a un déficit grave de las cadenas de globina-
alfa de la hemoglobina (Hb), y a la producción de tetrámeros con 4 cadenas gamma
(Hb Bart). Los tetrámeros Hb Bart tienen una afinidad por el oxígeno extremadamente
alta y no liberan de forma efectiva el oxígeno a los tejidos. Esta enfermedad es el
resultado de mutaciones en los genes HBA1 o HBA2.

Tratamiento
La muerte se produce siempre in útero o poco después del nacimiento, aunque un
número muy pequeño de pacientes sobrevive con transfusiones intrauterinas y
transfusiones frecuentes repetidas tras el nacimiento. El tratamiento es controvertido
ya que los bebés tratados y supervivientes al periodo postnatal muestran
posteriormente un desarrollo anormal. El trasplante de células madre
hematopoyéticas pueden ser considerados en estos pacientes.

SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS
El Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) son un grupo de enfermedades genéticas
hereditarias que afectan al tejido conectivo, debilitándolo. Este se encarga de dar
sostén, mantener unidos el resto de tejidos del organismo, y dar apoyo a muchas
partes del cuerpo como los órganos internos, la piel o las articulaciones. Por ello, la
mayoría de los síntomas tienen relación más o menos directa con estos tejidos.
Además, la causa de esta enfermedad es un defecto en la estructura, síntesis o
procesamiento del colágeno o de proteínas relacionadas. El SED puede afectar a la
piel, las articulaciones o las paredes de los vasos sanguíneos. De esta manera,
cuando se da un mal funcionamiento en las enzimas que sintetizan colágeno, como
en este caso, las personas afectadas presentan hiperlaxitud articular,
hiperextensibilidad en la piel y fragilidad de los tejidos.
Causas
Los síndromes de Ehlers-Danlos son causados por mutaciones en varios genes
diferentes dependiendo del tipo específico: ADAMTS2, COL1A1, COL1A2, COL3A1,
COL5A1, COL5A2, PLOD1 y TNXB. En algunos casos no se conoce el defecto
genético. Las mutaciones en estos genes cambian la estructura, la producción o la
transformación de colágeno o proteínas que se relacionan con el colágeno. El
colágeno da estructura y resistencia a los tejidos conectivos en todo el cuerpo. Un
defecto en el colágeno puede debilitar el tejido conectivo en la piel, los huesos, vasos
sanguíneos, y órganos, resultado en las características de la enfermedad.
Síntomas
Algunas personas pueden ser levemente afectadas, mientras que otros pueden tener
problemas graves y potencialmente mortales. Los principales síntomas están
asociados con problemas en las articulaciones y la piel. Las señales y síntomas varían
entre los diferentes tipos, pero de forma general pueden ser:

● Hipermovilidad y / o hiperextensibilidad caracterizada por articulaciones que se

mueven más allá del rango normal, que son sueltas o inestables y que se
pueden dislocar más fácilmente

Tipos
1. Tipo I-Clásico
El síndrome de Ehlers-Danlos tipo clásico (SED) es un trastorno genético del
tejido conectivo causado por defectos en una proteína llamada colágeno. Más
del 90% de las personas con SED tipo clásico tienen mutaciones en el gen
COL5A1 o en el gen COL5A2, que son dos genes que codifican el colágeno
tipo V. En casos más raros, se pueden encontrar mutaciones en el gen que
codifica el colágeno tipo I (gen COL1A1). El colágeno V es uno los que
predominan en la pared de los vasos sanguíneos (juntamente con los tipos I y
III); en las lesiones arterioscleróticas representan el 60% del total de las
proteínas. Interviene esencialmente en el mantenimiento de la fuerza y la
tensión de la pared del vaso. Por otra parte el colágeno I se encuentra
abundantemente en la dermis, el hueso, el tendón, la dentina y la córnea.
Signos y Síntomas

● Piel lisa y aterciopelada hiperelástica

● Cicatrización anormal
● Hipermovilidad articular que resulta en luxaciones y subluxaciones frecuentes
● Retraso del desarrollo motor
● Fragilidad del tejido (propenso a hernias)
● Anomalías cardiovasculares)
● Embarazo complicado por (ruptura prematura de las membranas)
El SED tipo clásico se hereda de forma autosómica dominante.En algunos
casos la enfermedad autosómica dominante ocurre como una afección nueva
(de novo) sin que ninguno de los padres tenga una copia anormal del gen
responsable por la enfermedad. Si una persona tiene una enfermedad
autosómica dominante la chance de tener un hijo o hija (a) con esta
enfermedad es de 50% para cada embarazo.

2. Tipo II-Por déficit de Tenascina X

El tipo II es conocido por ser asociado con el clásico, ya que clínicamente se
presentan los mismos signos y síntomas que aparecen en el tipo I. Al ser
menos común los estudios en torno a determinar la causante genética de este
han sido bastante reducidos como para determinar con certeza la diferencia
genética entre este y el tipo I. Sin embargo, tras diferentes estudios se ha
especulado que la principal diferencia es que el tipo II causado por una
mutación homocigótica o heterocigótica en el gen tenascina-XB ( TNXB ;
600985 ) en el cromosoma 6p21, resultando en una deficiencia en la proteína
llamada tenascina x que es una glicoproteína de matriz extracelular. Por otra
parte se ha especulado los defectos de este gen extienden más allá del
colágeno hasta la vía elastogénica y las enzimas de remodelación de la matriz.
Otro objeto sobre el cual vale la pena hacer énfasis sobre este tipo, es el hecho
de que a diferencia del tipo I no es autosómica dominante,sino recesiva. Este
tiene una prevalencia de <1 / 1 000 000. Es un tipo de síndrome de Ehlers-
Danlos caracterizado por hipermovilidad articular generalizada,
hiperextensibilidad de la piel y hematomas fáciles sin cicatrices atróficas. Otras
características comunes incluyen malformaciones en los pies y las manos
(pápulas piezogénicas, pie plano ancho, antepié ancho, braquidactilia y piel de
las manos acrogénica), fatiga grave y síntomas neuromusculares que incluyen
debilidad muscular y mialgia.

3. Tipo III

En la mayoría de las veces no se sabe la causa. Algunos casos más raros son
causados por mutaciones en el gen TNXB. Tiene herencia autosómica
recesivo, una prevalencia de <1 / 1.000 000 y se caracteriza por:

• Hiperlaxitud articular generalizada, que afecta tanto a grandes articulaciones

(codos, rodillas) como pequeñas articulaciones (dedos de las manos, dedos de
los pies);
• Piel suave, lisa y aterciopelada pero no tan elástica como en el tipo clásico;
• Luxaciones recurrentes y subluxaciones de hombro, rodilla y las
articulaciones temporomandibulares (que unen la quijada inferior);
• Dolor articular crónica; dolor en las extremidades;
 • Dolor en los músculos y en los huesos;
• Moretones frecuentes;
• Antecedentes familiares positivos.

4. Tipo IV o Vascular
Es considerado el tipo más grave de Ehlers-Danlos, debido al riesgo de ruptura
arterial espontánea o ruptura de órganos. Es causado por mutaciones en el
gen COL3A1. Tiene herencia autosómica dominante, representa
aproximadamente entre un 5 % y un 10 % de los casos.y se caracteriza por:

• Piel delgada, transparente, en que se pueden ver fácilmente las venas a

través de la piel
• Ruptura o fragilidad de las arterias
• Aspecto facial envejecido (acrogeria)
• Pequeñas articulaciones hipermóviles, ruptura de músculos y tendones y
contusiones con traumatismos menores;
• Pie zambo;
• Problemas en el pulmón como neumotórax

5. Tipo V o ligado al cromosoma V

Los síndromes de Ehlers-Danlos (SED) forman un grupo heterogéneo de
enfermedades hereditarias del tejido conectivo caracterizadas por hiperlaxitud
conjunta, hiperelasticidad cutánea y fragilidad de los tejidos. El SED de tipo V
se caracteriza por la presencia de piel hiperextensible, pero la fragilidad de los
tejidos y la hiperlaxitud de las articulaciones son leves. Esta forma de SED es
muy rara y se ha descrito en sólo dos familias hasta el momento. Otras
características observadas incluyen cardiopatía congénita, hernias y baja
estatura. La transmisión es recesiva ligada al cromosoma X.

6. Tipo VI

La enfermedad del tejido conectivo por deficiencia de lisil hidroxilasa-3 es una

enfermedad genética poco frecuente, causada por la falta de actividad de la
lisil hidrolasa 3 (LH3), caracterizada por la afectación de múltiples tejidos y
órganos, incluidas anomalías esqueléticas (pie zambo, escoliosis progresiva,
osteopenia, fracturas patológicas), afectación ocular (retina plana, miopía,
cataratas) y anomalías del cabello, las uñas y la piel (pelo grueso y de
distribución anómala, formación de ampollas en la piel, disminución de los
pliegues palmares, uñas hipoplásicas). Los afectados también presentan
retraso del crecimiento intrauterino, dismorfia facial (perfil facial plano, orejas
de baja implantación, órbitas poco profundas, nariz corta y hacia arriba,
comisuras de la boca inclinadas hacia abajo) y contracturas articulares en
flexión. El retraso del desarrollo y del crecimiento, la sordera neurosensorial
bilateral, el diafragma friable y las roturas vasculares espontáneas de inicio
tardío son características adicionales notificadas. Se hereda como rasgo
genético autosómico recesivo.
7. Tipo VIII:

El EDS tipo VIII es la forma más rara de EDS y se caracteriza por su asociación
a una enfermedad periodontal grave de inicio precoz y la presencia de placas
 de tejido cicatricial en la zona pretibial (cicatrices atróficas hiperpigmentadas).
La periodontitis es generalizada, de inicio temprano (aparece en la pubertad) y
puede ocasionar la pérdida de las piezas dentarias antes de los 30 años de
edad y un deterioro del hueso alveolar. La hiperlaxitud articular y la
hiperelasticidad cutánea son de intensidad variable. La mayoría de los
pacientes son de baja estatura y presentan unas características orofaciales
particulares con micrognacia, hiperplasia gingival con diferentes grados de
hiperqueratosis y agenesia o microdoncia de varios dientes, acompañado
ocasionalmente por una mayor predisposición para el desarrollo de
infecciones. Este síndrome se transmite con un patrón autosómico dominante
y parece ser genéticamente heterogéneo. Sin embargo, el análisis de varios
pacientes ha llevado a la identificación de un locus génico potencial en el
cromosoma 12p13. No existe ningún tratamiento específico para la
enfermedad, pero resulta esencial el tratamiento sintomático de las anomalías
dentarias.
8. Tipo IX o síndrome de cuerno occipital:

El síndrome del cuerno occipital (OHS) es una forma leve de la enfermedad de

Menkes, un síndrome caracterizado por una neurodegeneración progresiva y
trastornos del tejido conectivo debidos a un defecto del transporte de cobre. Su
prevalencia exacta es desconocida y se han descrito unos 20 casos hasta la
fecha. Su aparición puede darse desde la infancia hasta el inicio de la edad
adulta. Aunque el embarazo es generalmente normal, la piel puede aparecer
arrugada y suelta al nacer, y pueden darse hernias umbilicales o inguinales. A
los pocos días, puede desarrollarse: hipotermia, ictericia, hipotonía y
problemas de alimentación.
El OHS está causado por mutaciones en el gen ATP7A (Xq21.1) que codifica
para una proteína de transporte de cobre, el polipéptido transportador Cu2+-
alfa-ATPasa. Los pacientes con las formas más leves tienen una mayor
proporción de mutaciones, que dan lugar a una proteína parcialmente funcional
o cantidades reducidas de una proteína por lo demás normal. El diagnóstico
está basado en características clínicas. Las radiografías muestran cuernos
occipitales característicos, exostosis simétricas que sobresalen del hueso
occipital y apuntan hacia abajo.

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