Anexo 2

Directrices de la OMS sobre la gestión de riesgos para la calidad

1. Introducción 62
1.1 Antecedentes y alcance 62
1.2 Principios de la gestión de riesgos para la calidad 64
2. Glosario 67
3. Proceso de gestión de riesgos para la calidad 70
3.1 Inicio de un proceso QRM 70
3.2 Personal que participa en QRM 70
3.3 Conocimiento del producto y del proceso 71
3.4 Evaluación de riesgos 71
3.5 Control de riesgos 72
3.6 Revisión de riesgos 73
3.7 Verificación del proceso y metodologías QRM 74
3.8 La comunicación y documentación de riesgos 75
4. Aplicación QRM para productos farmacéuticos 76
4.1 Entrenamiento y educación 76
4.2 Responsabilidades 76
4.3 Aplicación de QRM durante el desarrollo del producto 77
4.4 Aplicación de QRM durante la validación y calificación 78
4.5 Aplicación de QRM durante la fabricación comercial 79
4.5.1 Integración de QRM con los elementos clave
del sistema de calidad 79
4.5.2 Aplicación de QRM en operacionesde
fabricación de productos 80
5. Consideraciones QRM para autoridades reguladoras de medicamentos 81
5.1 Introducción 81
5.2 Aplicación de QRM a estrategia de inspección 82
5.2.1 Gestión de riesgos en las inspecciones 82
5.2.2 Planificación y ejecución deInspecciones 82
 5.2.3 Revisión de acción correctiva y acción preventiva,
y programación deinspecciones de rutina 83
5.2.4 Manejo e investigación de quejas 83
5.3 Inspección de QRM en un sitio de fabricación 83
5.4 QRM aplicado a revisión de expediente (valoración) 85
6. Herramientas de gestión de riesgos 87
Referencias 91

1. Introducción
1.1 Antecedentes y alcance
En la mayoría de los países, el cumplimiento de las Buenas Prácticas de
Manufactura (BPM) (1, 2) (incluyendo validación), actividades e inspecciones
reglamentarias de medicinas, conjuntamente con los controles de la cadena de
suministro durante todo el ciclo de vida del producto, proporcionan una buena
garantía que los riesgos se controlan en gran medida. Sin embargo, donde el
control es menos eficaz, los pacientes se pueden poner en riesgo a través de la
producción de medicamentos de calidad insuficiente. La evaluación de los riesgos
individuales relacionados con productos específicos y materiales de partida y el
reconocimiento de los riesgos en etapas específicas de producción o distribución
deben permitir a las autoridades reguladoras mejorar el control de los
medicamentos mediante el aumento de la eficacia de sus actividades dentro de los
límites de los recursos disponibles. La gestión de riesgos para la Calidad (QRM)
es un proceso que es relevante para todos los países y debe proporcionar un
fundamento para comprender el riesgo y mitigarloa través de controles apropiados
y robustos.
El objetivo de estas directrices es ayudar al desarrollo e implementación de
una efectiva QRM, cubriendo actividades como la investigación y el desarrollo, el
abastecimiento de materiales, fabricación, envasado, control, almacenamiento y
distribución. En el pasado, la metodología de análisis de peligros y puntos de
control crítico (APPCC), tradicionalmente un sistema de gestión de inocuidad de
alimentos, pero posteriormente aplicado a otras industrias, ha sido la base de la
orientación de gestión de riesgos de la OMS para la industria farmacéutica (3).
Más recientemente, ha surgido una directriz internacional (2, 4-7), que es de
especial relevancia para la industria farmacéutica y que se dirige a todo el ámbito
QRM de la industria farmacéutica con más eficacia que los principios de APPCC,
incluyendo cómo estructurar archivos regulatorios utilizando un enfoque basado en
el riesgo. En consecuencia, estas pautas de la OMS se han desarrollado como
una actualización del asesoramiento de la OMS para la industria farmacéutica,
teniendo en cuenta esta nueva orientación.
Para proteger a los pacientes en términos de calidad, seguridad y eficacia
de los medicamentos, autoridades internacionales reguladoras de medicamentos
(ARM) están recomendando a los fabricantes farmacéuticos adoptar un enfoque
basado en el riesgo al ciclo de vida de un producto farmacéutico. Algunas ARM
requieren la adopción de un enfoque basado en el riesgo para áreas específicas
en el ciclo de vida de un producto farmacéutico; por ejemplo, vigilancia del medio
ambiente en la fabricación de productos estériles. El nivel de actividad QRM y la
densidad de la documentación asociada evolucionarán a medida que el producto
avance desde el desarrollo inicial hasta la producción de rutina.
QRM es el proceso global y continuo de gestionar adecuadamente los
riesgos para la calidad del producto a lo largo del ciclo de vida del producto con el
fin de optimizar su relación beneficio-riesgo. Es un proceso sistemático para la
evaluación, el control, la comunicación y la revisión de los riesgos para la calidad
del medicamento. Se puede aplicar tanto en forma proactiva y retroactiva.
Si bien la elección de las herramientas para apoyar el enfoque QRM es
opcional y puede variar, las herramientas elegidas necesitan ser apropiadas para
el uso previsto.
A cambio del uso de este enfoque, existen oportunidades potenciales tanto
para las ARM y los fabricantes de productos farmacéuticos (8) resumidas en las
siguientes secciones.
  Los principios de la gestión de riesgos para la calidad (QRM) se pueden
aplicar tanto a los ARM como a los fabricantes de productos
farmacéuticos:
- ARM: planificación sistemática y estructurada de las revisiones e
inspecciones que están basadas en el riesgo. Los programas de
revisión e inspección de las presentaciones también pueden operar
de forma coordinada y sinérgica.
- Fabricantes: diseño, desarrollo, fabricación y distribución, es decir, el
ciclo de vida de un producto farmacéutico. QRM debe ser un
elemento integral del sistema de calidad farmacéutica (QS).
 La toma de decisiones basada en el conocimiento científico puede ser
integrada en los procesos QRM:
- ARM: las decisiones relativas a revisión, inspección o frecuencia de
inspección deben tomar en cuenta el riesgo del producto y el
cumplimiento de las BPM por parte del fabricante. El ARM acepta los
riesgos residuales a través de la comprensión de las decisiones
QRM involucradas.
- Fabricantes: las decisiones de calidad y los compromisos de
presentación se pueden fundamentar en una comprensión del
proceso y QRM basados en el conocimiento científico (al usar el
enfoque de la calidad con base en el diseño, y otros enfoques
cuando sean apropiados). Su aplicación efectiva debe ofrecer a los
fabricantes una mayor libertad para decidir cómo cumplir con los
principios de BPM y esto, por lo tanto, debería alentar la innovación.
La estrategia de control para el proceso se centra en los atributos críticos
de calidad y parámetros críticos del proceso.
 Los recursos pueden ser enfocados en los riesgos a los pacientes:
- ARM: se puede utilizar QRM para determinar la mejor asignación de
los recursos de inspección, tanto en términos de tipos de producto y
para áreas específicas de enfoque para una inspección determinada.
Esto permite el escrutinio más eficiente y eficaz de los riesgos más
 significativos para la salud. Los fabricantes con historiales pobres de
cumplimiento BPM también pueden ser evaluados por inspección in
situ más de cerca y con mayor frecuencia que los fabricantes con
mejores registros.
- Fabricantes: evaluación de riesgos para la calidad a través de
decisiones basadas en el conocimiento científico pueden ser
vinculados en última instancia a la protección del paciente, al
garantizar la calidad, seguridad y eficacia del producto. Se apoya una
cultura corporativa para producir medicamentos rentables sin
comprometer la calidad, manteniendo el enfoque en el paciente
como un actor primordial en todas las actividades.
 Se pueden evitar prácticas restrictivas e innecesarias:
- ARM: el escrutinio regulatorio debería considerar el nivel de riesgo
para los pacientes. Mejoras e innovación por parte de los fabricantes
deben ser alentadas.
- Fabricantes: en lugar de tener sistemas diseñados para inhibir el
cambio y minimizar los riesgos empresariales, los cambios se
pueden gestionar en el sistema de gestión de calidad de una
empresa. Se respaldala innovación y la adopción de los últimos
avances científicos en manufactura y tecnología. Los ensayos
innecesarios se pueden eliminar, por ejemplo, con las pruebas de
liberación en tiempo real.
 La comunicación y la transparencia se facilitan:
- ARM: facilitar el diálogo con los fabricantes de productos
farmacéuticos y comunicar claramente a la industria y al público
cómo el programa de inspección se puede ajustar en función del
riesgo a los pacientes. El intercambio de información entre los ARM
contribuirá a un mejor enfoque de gestión de riesgos a nivel mundial.
- Fabricantes: enfoque de equipo matriz, las partes interesadas se
mantienen informadas a través de decisiones basadas en la ciencia.
 Esto cimienta una cultura de confianza y una mentalidad de "un
equipo" con un enfoque en el producto y el paciente.
Estas directrices se alinearán con el marco general descrito en otra guía
internacional vigente sobre este tema.

1.2 Principios de la gestión del riesgo para la calidad

No siempre es apropiado ni siempre es necesario utilizar un proceso de gestión de
riesgos formal (utilizando herramientas reconocidas y/o procedimientos internos
como, por ejemplo, los procedimientos operativos estándar (POE)). El uso de un
proceso informal de gestión de riesgos (utilizando herramientas empíricas o
procedimientos internos) también se puede considerar aceptable.
Los dos principios principales de QRM son que:
 La evaluación del riesgo para la calidad debe basarse en el
conocimiento científico y en última instancia vinculada a la protección del
paciente.
 El nivel de esfuerzo, la formalidad y la documentación del proceso de
QRM debería ser acorde con el nivel de riesgo.
Además de los dos principios anteriores, los siguientes principios son
también parte de la metodología QRM:
 Cuando se apliquen, los procesos que utilizan metodologías QRM
deberían ser dinámicos, iterativos y atentos al cambio.
Esta guía describe el enfoque de la OMS hacia la QRM, utilizando los
conceptos descritos en ICH Q9 (6) e ilustrados en la Figura 1. El énfasis en
cada componente del marco podría diferir de un caso a otro, pero un
proceso robusto incorporará la consideración de todos los elementos a un
nivel de detalle que sea acorde con el riesgo específico.
Figura 1
Visión general de un proceso típico de gestión de riesgos para la calidad

Reproducido de la referencia 5: ICH Q9: Gestión del Riesgo para la Calidad.

Los puntos de decisión no se muestran en el diagrama anterior porque las

decisiones pueden ocurrir en cualquier momento del proceso. La decisión podría
ser:
  regresar al paso anterior y buscar más información;
 ajustar los modelos de riesgo; o incluso
 dar por terminado el proceso de gestión de riesgos basado en la
información que permita tal decisión.
El enfoque descrito en estas directrices se puede utilizar para:
 analizar sistemáticamente los productos y procesos para asegurar que
se está utilizando el mejorfundamento científico para mejorar la
probabilidad de éxito;
 identificar importantes lagunas de conocimiento asociados a los
procesos que necesitan ser entendidos para identificar correctamente
los riesgos;
 proporcionar el proceso de comunicación que mejor interactúe con todas
las partes pertinentes que participan en las actividades de QRM;
 facilitar la transferencia de conocimiento de los procesos y de la historia
de desarrollo de productos para facilitar la progresión del producto a lo
largo de su ciclo de vida y complementar el conocimiento ya disponible
sobre el producto;
 permitir a la industria farmacéutica adoptar un enfoque basado en el
riesgo para el desarrollo, como se describe en la guía de regulación (4-
6). Las salidas de QRM servirán potencialmente como documentos de
referencia para apoyar los debates de desarrollo de productos y
estrategia de control en presentaciones normativas.
Temprano en el desarrollo, el propósito del proceso de QRM puede ser para
adquirir suficiente conocimiento acerca del producto y del proceso para evaluar los
riesgos asociados con el desarrollo de formulación del producto farmacéutico
terminado (FPP) de acuerdo con el objetivo de perfil de calidad del producto
(QTPP).Al reconocer los riesgos y las lagunas de conocimiento, el proceso de
QRM juega un papel importante al permitir de forma proactiva la priorización y
mitigación de riesgos.El objetivo es desarrollar el producto farmacéutico terminado
(FPP) a través de la maximización de conocimiento del producto, del proceso y la
mitigación de riesgos.
 A medida que el desarrollo del producto farmacéutico terminado (FPP)
progresa, además de apoyar tal desarrollo, el propósito del proceso de QRM es
determinar y gestionar los riesgos para la biodisponibilidad, seguridad, eficacia y
calidad de los productos. La QRM durante el desarrollo debe diferenciar los
parámetros de proceso y los atributos de calidad, por un lado, de los parámetros
de procesos críticos (CPP) y atributos de calidad críticos (CQA), por otro lado,
contribuyendo así a la definición y el perfeccionamiento de la estrategia de control.
El largo proceso de desarrollo de productos es inevitablemente complejo y
requiere el intercambio continuo de datos, decisiones y actualizaciones tanto a
nivel interno dentro de las empresas y, cuando sea necesario, con los actores
externos, tales como las ARM. Un aspecto crucial del desarrollo de productos y de
QRM es el conocimiento y mantenimiento de un sistema de gestión y
documentación, eficaz y seguro. Dicho sistema debe facilitar la comunicación
transparente, resaltar temas clave para los interesados y también debe incluir un
archivo bien estructurado. Claramente, la capacidad de organizar diversos datos e
información de manera eficaz y luego recuperarlo como se requiera para su
actualización y posterior evaluación. Por ejemplo, para los fines de la validación
del proceso, sería enormemente beneficiosa.
Por último, cabe señalar que las actividades de QRM se centran en el
producto/desarrollo de procesos y fabricación de productos, en última instancia,
para asegurar un producto farmacéutico terminado (FPP) robusto, seguro y eficaz.

2. Glosario
Las definiciones que figuran a continuación se aplican a los términos utilizados en
estas directrices. Es posible que tengan diferentes significados en otros contextos.
Estrategia de control
Un conjunto planificado de controles, derivado de la comprensión actual del
producto y el proceso, que asegura el rendimiento del proceso y la calidad del
producto. Los controles pueden incluir parámetros y atributos relacionados con los
ingredientes farmacéuticos activos (IFA) y materiales y componentes de los
productos farmacéuticos terminados (FPP), condiciones de operación de equipos
e instalaciones, controles del proceso, especificaciones de productos terminados,
y los métodos y frecuencia asociados de monitoreo y control.
Atributo de calidad crítico (CQA)
Propiedad o característica física, química, biológica o microbiológica que debe
estar dentro de un límite, rango o distribución adecuado para garantizar la calidad
del producto deseado.
Modo de falla
Diferentes maneras que un proceso o subproceso pueden dejar de proporcionar el
resultado esperado.
Análisis de modos de falla, efectos y criticidad (AMFEC)
Un método sistemático de identificación y prevención de problemas de productos y
procesos.
Producto farmacéutico terminado (FPP)
Producto farmacéutico en forma de dosificación acabada, que ha sido objeto de
todas las etapas de la producción, incluido el empaquetado en su envase final y
etiquetado.
Diseño experimental formal
Un método estructurado, organizado para determinar la relación entre los factores
que afectan a un proceso y la salida de ese proceso. También conocido como
"diseño de experimentos".
acontecimiento
Probabilidad de eventos negativos dentro de un marco de tiempo fijo.
producto farmacéutico
Cualquier material o producto destinado a uso humano o veterinario presentado en
su forma de dosificación terminada o como material de partida para su uso en
dicha forma de dosificación, que está sujeta al control de la legislación
farmacéutica en el Estado exportador y/o el Estado importador.
perfil de destino de producto farmacéutico (PPTP)
Una definición de las propiedades de destino del producto farmacéutico terminado
(FPP), incluyendo la forma de dosificación y fuerza(s), la vía de administración y
requisitos pertinentes farmacocinéticos y de liberación de fármacos.
valoración de riesgos prevista
Una evaluación que se lleva a cabo antes de una actividad, ya sea antes de
realizar cualquier trabajo o antes de seguir con más trabajo. Esto permite que la
calidad sea integral en las actividades y los riesgos se reduzcan; por ejemplo, el
diseño de instalaciones de alta contención para la fabricación de productos
citotóxicos.
robustez del proceso
Capacidad de un proceso para tolerar la variabilidad de los materiales y cambios
en el proceso y equipo sin impacto negativo en la calidad.
calificación
La acción de probar y documentar que las instalaciones, sistemas y equipos están
correctamente instalados y/o funcionan correctamente y conducen a los resultados
esperados. La calificación es a menudo una parte (la etapa inicial) de la validación,
pero los pasos individuales de calificación por si mismos no constituyen una
validación del proceso.
parámetro de proceso crítico para la calidad
Un parámetro del proceso, que podría tener un impacto en el atributo crítico para
la calidad.
gestión de riesgos para la calidad
Un proceso sistemático para la valoración, la comunicación de control, y la revisión
de los riesgos para la calidad del producto farmacéutico en todo el ciclo de vida del
producto.
riesgo
Combinación de la probabilidad de que ocurra un daño y la gravedad del mismo.
análisis de riesgo
La estimación del riesgo asociado a los peligros identificados.
valoración de riesgo
Un proceso sistemático de organizar la información para apoyar una decisión de
riesgo que debe hacerse dentro de un proceso de gestión de riesgos. Consiste en
la identificación de peligros y la evaluación de los riesgos asociados con la
exposición a esos peligros.
control de riesgo
El intercambio de información acerca del riesgo y la gestión del riesgo entre quien
toma las decisiones y otros interesados.
evaluación de riesgo
La comparación del riesgo estimado con criterios de riesgo determinado utilizando
una escala cuantitativa o cualitativa para determinar la importancia del riesgo.
identificación de riesgo
El uso sistemático de información para identificar las fuentes potenciales de daño
(peligros) que se refieren a la cuestión del riesgo o la descripción del problema.
número de prioridad de riesgo (RPN)
Una valoración numérica de riesgo asignada a un proceso, o pasos de un proceso,
como parte del análisis de modosde falla y efectos (AMFE). Cada modo de falla
obtiene una puntuación numérica que cuantifica la probabilidad de un
acontecimiento, la probabilidad de detección y la gravedad del impacto. El
producto de estas tres puntuaciones es la RPN para ese modo de fallo.
RPN = clasificación de gravedad × clasificación de acontecimiento × clasificación
de detección.
revisión de riesgos
Revisión o monitoreo de la salida o de los resultados del proceso de gestión de
riesgos, considerando (si procede) nuevos conocimientos y experiencias sobre el
riesgo.
partes interesadas
Cualquier individuo, grupo u organización que puede afectar, verse afectada por, o
percibirse a sí mismo a ser afectados por un riesgo. Las partes interesadas
primarias son el paciente, el profesional de la salud, los ARM y la industria
farmacéutica.
valoración de riesgos no planificada
Una valoración que se lleva a cabo para evaluar el impacto de una situación que
ya ha ocurrido. Por ejemplo, el impacto de una desviación sobre las formas
normales de trabajo.
validación
El acto documentado de probar que cualquier procedimiento, proceso, equipo,
material, actividad o sistema en realidad conduce a los resultados esperados.
verificación
La aplicación de métodos, procedimientos, pruebas y otras evaluaciones, además
del monitoreo, para constatar el cumplimiento de las actividades de gestión de
riesgos para la calidad.

3. Proceso de gestión de riesgos para la calidad

3.1 Iniciando un proceso QRM
Las actividades QRM deben llevarse a cabo mediante procesos sistemáticos
diseñados para coordinar, facilitar y mejorar la toma de decisiones basadas en la
ciencia con respecto al riesgo. Los posibles pasos a seguir en la iniciación y la
planificación de un proceso de QRM podrían incluir lo siguiente (5):
 definir el problema y/o pregunta de riesgo, incluyendo las presunciones
pertinentes que identifiquen el potencial de riesgo;
 reunir información de antecedentes y/o datos sobre el peligro, daño o
impacto potencial a la salud humana relevantes para la valoración del
riesgo;
 identificar un líder y los recursos necesarios;
 especificar una línea de tiempo, los productos finales, y un nivel
adecuado de toma de decisiones para el proceso de gestión de riesgos.
Los POE internos deberían definir pasos, partes interesadas, roles y
responsabilidades (responsabilidades de gobernabilidad y de gestión).
3.2 Personal involucrado en la QRM
La parte implementadora, es decir, el fabricante de productos farmacéuticos o la
autoridad reguladora, debería asegurar que personal con adecuados
conocimientos y experiencia específica del producto estén disponibles para
garantizar la eficaz planificación y realización de actividades de QRM. Esto puede
lograrse mejor mediante el ensamblaje de un equipo multidisciplinario de acuerdo
con la orientación proporcionada en la sección 4.2.
 El personal designado debe ser capaz de:
 realizar un análisis de riesgos;
 identificar y analizar los riesgos potenciales;
 evaluar los riesgos y determinar cuáles deben ser controlados y cuáles
pueden ser aceptados;
 recomendar e implementar medidas adecuadas de control de riesgos;
 elaborar procedimientos para la revisión de riesgos, monitoreo y
verificación;
 considerar el impacto de los hallazgos de riesgo en los productos y/o
procesos relacionados o similares.
Las actividades de QRM deberían ser definidas y documentadas.
3.3 Conocimiento del producto y del proceso
La QRM debe basarse en el conocimiento del producto o procesos en cuestión,
según la etapa del ciclo de vida del producto.
Un diagrama de flujo puede ser útil, abarcando todas las operaciones y
controles en el proceso bajo evaluación.Al aplicar la QRM a una determinada
operación, los pasos anteriores y posteriores a esa operación también deben ser
considerados.Un diagrama tipo bloque puede ser suficientemente descriptivo. Se
pueden hacer enmiendas al diagrama de flujo cuando amerite, y deben estar
documentados.
3.4 Valoración de riesgo
Cuando se lleva a cabo la valoración del riesgo, debe tenerse en cuenta la
seguridad y eficacia, además de las preocupaciones sobre la calidad.
Durante la valoración todos los riesgos que razonablemente se pueden
producir durante la realización de la actividad bajo evaluación deben enumerarse.
Esto se hace normalmente cuando se realiza la valoración del riesgo por primera
vez, es decir, iniciada, cuando hay un cambio o una preocupación, y se puede
aplicar también a los procesos existentes.Un análisis debe llevarse a cabo para
identificar qué riesgo es esencial eliminar o reducir a niveles aceptables.
Se requiere una valoración exhaustiva de los riesgos para asegurar un
control eficaz de los riesgos. La valoración de riesgos debe revisar los materiales,
operaciones, equipos, almacenamiento, distribución y uso previsto del
producto.Normalmente, una lista de los posibles riesgos (biológicos, químicos y
físicos) que se pueden introducir, aumentar o controlar en cada área debe
elaborarse. En la valoración del riesgo las siguientes preguntas básicas deberían
abordarse:
 ¿Qué podría salir mal?
 ¿Cuál es la naturaleza de los posibles riesgos?
 ¿Cuál es la probabilidad de su acontecimiento y qué tan fácil es
detectarlos?
 ¿Cuáles son las consecuencias (la gravedad)?
Debería entonces decidirse cuál de los posibles riesgos debería abordarse
por las actividades de QRM y qué medidas de control, si acaso, se deben tomar
para cada riesgo.Si un riesgo se ha identificado en una etapa en la que el control
es necesario para la seguridad, y ninguna medida de control existe en esa fase o
en cualquier otra, el producto o el proceso deberán modificarse en esa fase o en
una fase anterior o posterior, para incluir tal medida de control.Más de una medida
de control puede ser necesaria para controlar un riesgo específico y más de un
riesgo puede ser controlado por una medida de control especificada.
Opciones para las metodologías de valoración del riesgo se describen en la
sección 5.
La valoración de riesgos se puede apoyar en el uso de un árbol de
decisiones, lo que facilita un enfoque lógico.La forma en que un árbol de
decisiones se utiliza dependerá de la operación en cuestión como, por ejemplo,
producción, envasado, reprocesamiento, almacenamiento o distribución.El mejor
uso de las herramientas de QRM se discute con más detalle en la sección 5.
Normalmente, deben ser considerados los riesgos potenciales en relación
con los siguientes:
 materiales e ingredientes;
 características físicas y composición del producto;
 procedimientos de procesamiento;
 límites microbianos, cuando proceda;
  instalaciones;
 equipo;
 envasado;
 sanidad e higiene;
 personal (error humano);
 servicios públicos;
 cadena de suministro.
La salida de una valoración del riesgo es o bien una estimación cuantitativa
del riesgo (probabilidad numérica) o una descripción cualitativa de un rango de
riesgo (por ejemplo, alta/media/baja) y puede estar relacionada con una matriz de
riesgo (ver sección 5).El sistema de puntuación y los puntos de activación para
mitigar la acción son subjetivos, por lo que la razón fundamental para la
categorización del puntaje se debe definir con el mayor detalle posible. Si la
puntuación y la acción desencadenante se apoyan en elementos de hecho debería
ser más obvio cuáles medidas atenuantes se requieren - la acción atenuante es
tan importante como la puntuación asignada. Criterio profesional debe ser usado
en la interpretación de los elementos de hecho, pero debe ser objeto de
justificación.
Deben mantenerse registros de las valoraciones de riesgo.
La expectativa de QRM es valorar los riesgos para la calidad del producto y
para el paciente y luego administrar estos riesgos de manera que se mantengan a
un nivel aceptable.Es apropiado que las empresas valoren sus sistemas de control
a fin de implementar los controles adecuados para garantizar la calidad del
producto y la seguridad del paciente.Un principio importante en QRM es eliminar
riesgos del proceso por medio de diseño o eliminar estos riesgos de forma
prospectiva, siempre que sea práctico y factible. La valoración de riesgos y
mitigación para lograr ahorro de costos, pero que podría ser en detrimento del
bienestar del paciente, es una práctica inaceptable (9).
3.5 Control de riesgo
El control de riesgos es una actividad de toma de decisiones diseñado para reducir
y/o aceptar riesgos.Por lo general, se produce después de la valoración del riesgo,
y en un nivel fundamental su propósito es reducir el riesgo a un nivel aceptable.
Durante las actividades de control de riesgo las siguientes preguntas clave
se debenhacer:
 ¿Qué puede hacerse para reducir o eliminar los riesgos?
 ¿Cuál es el equilibrio adecuado entre beneficios, riesgos y recursos?
 ¿Se introducen nuevos riesgos como consecuencia de controlar los
riesgos identificados?
El control de riesgo puede incluir:
 no continuar con la actividad riesgosa;
 tomar el riesgo;
 eliminar la fuente de riesgo;
 cambiar la probabilidad del riesgo;
 cambiar las consecuencias del riesgo;
 compartir el riesgo con otra parte (por ejemplo, el contratista);
 conservar el riesgo por decisión informada.
Las actividades de control de riesgos por lo general implican la
identificación de los controles y las medidas que pueden reducir o controlar los
riesgos asociados a un modo de falla o evento negativo. Las actividades de control
de riesgos pueden servir para determinar los parámetros de proceso críticos para
ciertos controles, cómo serán monitoreados, y el nivel de cualificación y validación,
si acaso, que se puedan exigir para tales controles.
Si se llevan a cabo las valoraciones de riesgo y los controles de riesgo se
emplean, deberían ser documentados. Si se lleva a cabo la valoración del riesgo
para una actividad en curso, debería ser objeto de revisión periódica y la
frecuencia de revisión debe ser apropiada para la naturaleza de la actividad.
En base a la criticidad o nivel de riesgo, acciones correctivas específicas
deberían ser desarrollados para prevenir la recurrencia de casos en los que ha
habido desviaciones de las medidas de control de riesgos establecidas,
especialmente para altos riesgos.Estas acciones deben asegurar que el riesgo
esté bajo control lo antes posible, de conformidad con los procedimientos de
manipulación de desviación establecidos.
Acciones correctivas específicas deben ser desarrolladas de antemano para
cada riesgo identificado, incluyendo lo que se debe hacer cuando se produce una
desviación y quién es responsable de implementar las acciones correctivas. Se
debe mantener un registro de las medidas adoptadas.
3.6 Revisión de riesgo
Sistemas apropiados deben establecerse para asegurar que el resultado del
proceso de QRM se controle y revise periódicamente, según proceda, para
evaluar la nueva información que pueda afectar a la decisión de QRM original.
Ejemplos de tales cambios incluyen cambios en los sistemas de control, cambios
en los equipos y procesos, cambios en los proveedores o contratistas y la
reestructuración organizativa.
El monitoreo es la medición u observación programada de una medida de
control de riesgosdeterminada en relación con sus límites de aceptación. El
monitoreo debe ser registrado.
Todos los registros y documentos relacionados con la revisión de riesgos
deberían ser firmados y fechados por la persona(s) que lleva a cabo la revisión y
por un funcionario(s) responsable de la unidad de calidad de la empresa.
3.7 Verificación del proceso y metodologías de QRM
Una vez bajo producción, la documentación de QRM se puede integrar en el
sistema de calidad y utilizado para proporcionar información en el proceso del
producto.
El proceso y las metodologías de QRM establecidos necesitan ser
verificados. Métodos de verificación y auditoría, procedimientos y ensayos,
incluyendo el muestreo aleatorio y el análisis, se pueden utilizar para determinar si
el proceso de QRM está funcionando apropiadamente.La frecuencia de la
verificación deberá ser suficiente para confirmar el correcto funcionamiento del
proceso de QRM.
Las actividades de verificación incluyen:
 revisión del proceso de QRM y sus registros;
  revisión de las desviaciones y disposiciones de productos (control de
gestión);
 confirmación que los riesgos identificados se mantienen bajo control.
Verificación inicial de las actividades de QRM planificadas es necesaria
para determinar si son científica y técnicamente sólidas, que todos los riesgos han
sido identificados y que, si las actividades de QRM se desarrollan adecuadamente,
los riesgos serán controlados efectivamente.
Información revisada para verificar el proceso QRM debe incluir:
 asesoramiento especializado y estudios científicos;
 observaciones, mediciones y evaluacionesdentro de la fábrica.
La comprobación a posteriori se debe realizar y documentar por un equipo
de QRM o un experto independiente, según sea necesario.Por ejemplo, las
verificaciones pueden llevarse a cabo cuando hay una falla inexplicabledel
sistema, cuando ocurre un cambio significativo en producto, proceso o envasado o
nuevos riesgos son reconocidos.Siempre que sea posible, la verificación debe
incluir medidas que confirmen la eficacia de todos los elementos de las actividades
de QRM.
Además, puede ser útil una revisión integral del proceso de QRM y casos
específicos de aplicación QRM por una tercera parte independiente.Esto incluiría
una evaluación técnica del análisis de riesgo y cada elemento del proceso de
QRM y su aplicación, así como un estudioin situ de todos los diagramas de flujo y
los registros apropiados de la operación de la actividad de QRM. Tal verificación
integral es independiente de otros procedimientos de verificación y se debe
realizar para asegurar que el proceso de QRM está resultando en el control de los
riesgos.Si los resultados de la verificación integral identifican deficiencias, el
proceso de QRM debe ser modificado según sea necesario.
Los individuos que realizan la verificación deben tener los conocimientos
técnicos necesarios para realizar esta función.
3.8 La comunicación y documentación de riesgos
La comunicación del proceso QRM debe incluir a los principales interesados.
Involucrar a las partes interesadas clave, tanto en el proceso de recolección de
datos para la valoración de riesgos y en la toma de decisiones para el control de
riesgos asegurará su compromiso y apoyo a la QRM. El resultado del proceso de
QRM y el análisis de riesgo asociado justificando el enfoque adoptado deben ser
documentados y aprobados por la administración y la unidad de calidad de la
organización. Además, esta información debe ser comunicada a las partes
interesadas para mantenerlos informados y para asegurar su apoyo.
Debe haber un informe para cada valoración de riesgos, pero el nivel de
esfuerzo, la formalidad y la documentación necesaria serán proporcionales al nivel
de riesgo (2).
En cuanto a las conclusiones de una valoración de riesgos, los controles de
mitigación deben reducir al mínimo la probabilidad de riesgo para la seguridad del
paciente a un nivel aceptable de seguridad, en el entendimiento de que ningún
riesgo en absoluto es en realidad poco probable. El grado de riesgo tolerado
depende mucho de las circunstancias, la proximidad al paciente y otros controles
que podrían seguir en respuesta al proceso que se valora antes de que el
producto llegue al paciente (2).Se espera que los planes de mitigación de riesgos
sean desarrollados e implementados donde quiera se plantee un riesgo para la
seguridad del paciente.Las empresas deben tomar la visión holística y ser
conscientes de que los temas críticos a menudo surgen cuando múltiples fallos en
los sistemas ocurren al mismo tiempo, por lo que los planes de mitigación deben
ser lo suficientemente robustos como para abarcar este escenario. Los
inspectores valorarán si las valoraciones de riesgo subestiman la probabilidad de
acontecimiento y las consecuencias de sobrevalorar la detección de tal manera
que el riesgo al paciente se subestime. La evidencia de los hechos que
fundamentan las declaraciones debe ser robusta ante el desafío de los
inspectores.
Todas las valoraciones de riesgo realizadas por una organización se deben
documentar. La documentación debe enumerar y dar seguimiento a todos los
riesgos clave según la percepción de la organización y resumir cómo se han
mitigado los riesgos. Debe haber una clara referencia a las valoraciones de riesgo
y se debe mantener una lista de las valoraciones de riesgo realizadas.Un proceso
de gestión debe establecerse para revisar QRM- esto se puede incorporar en el
proceso de revisión de gestión de calidad.

4. Aplicación de QRM para productos farmacéuticos

4.1 Entrenamiento y educación
La capacitación del personal pertinente de la industria, de las ARM y de las
universidades, en los principios y aplicaciones de QRM es esencial para su
aplicación efectiva. Los empleados de la industria deben entender qué es QRM,
poseer las habilidades necesarias para aplicarlo correctamente, y tener acceso a
los recursos apropiados para permitir la práctica efectiva de los principios de QRM.
En el desarrollo del programa de capacitación y entrenamiento, para el
soporte de las actividades de QRM, las instrucciones de trabajo y procedimientos
debe elaborarse con claridad la estrategia y definir las tareas de todo el personal
involucrado en esas actividades. El entrenamiento específico debe proporcionarse
como es requerido para el empoderamiento del conocimiento. El equipo con la
responsabilidad para el manejo y revisión de riesgos debe recibir entrenamiento
formal en los procedimientos pertinentes
La cooperación entre los productores, los comerciantes y las autoridades
responsables es vital. Deberán ofrecerse oportunidades para la capacitación
conjunta del personal industrial y de las ARM para fomentar y mantener un diálogo
permanente y crear un clima de comprensión para la aplicación práctica de QRM.
El éxito de QRM depende de la educación y la formación de la gerencia y
de los empleados para entender la importancia de QRM en la producción y
suministro de productos farmacéuticos seguros.
4.2 Responsabilidades
La aplicación exitosa de QRM depende de una comprensión clara de las
responsabilidades de todo el personal involucrado en las actividades de QRM. Se
recomienda elaborar una matriz de funciones cruzadas de las responsabilidades y
rendición de cuentas asignadas y que se comparta con todo el personal
pertinente.
El fabricante farmacéutico debe asegurarse que el conocimiento y la experiencia
adecuada estén disponibles para la planeación efectiva y realización de
actividades de QRM. Las actividades de QRM suelen ser, aunque no siempre,
llevadas a cabo por una matriz de equipos interdisciplinarios. Cuando se formen
los equipos, se debe incluir expertos de las áreas apropiadas (por ejemplo, unidad
de calidad, desarrollo de productos, ingeniería, asuntos regulatorios, operaciones
de producción, estadísticas, clínicos, y otros, tales como ventas, mercadeo o legal,
según corresponda), además de las personas que tienen conocimiento del
proceso de QRM.

En este sentido, es aceptable que participen consultores externos en el

equipo matriz de QRM, donde pueden aportar su experiencia o conocimientos
específicos. Su papel debe ser justificable y claramente definido y la
responsabilidad resultante debe ser entendida. Un acuerdo técnico u otro
documento equivalente con el asesor podrían ser apropiados cuando se asume
una responsabilidad de BPM.

Del mismo modo, el personal de contrato se puede involucrar conduciendo

o participando en las valoraciones de riesgo. Por ejemplo, una persona autorizada
por contrato. El alcance de su participación, responsabilidad y rendición de
cuentas debe ser documentado en un acuerdo técnico u otro documento
equivalente entre el interesado y la empresa farmacéutica. En cuanto a la persona
autorizada, es importante que los procedimientos internos de la empresa tengan
claro dónde reside la responsabilidad de la aprobación final de los documentos de
aceptación de riesgo.
Se requiere liderazgo efectivo del equipo de matriz para asumir la
responsabilidad de la coordinación de QRM a través de varias funciones y
departamentos de la organización y para garantizar que las actividades de QRM
estén adecuadamente definidas, planificadas, dotadas de recursos, instaladas y
revisadas. El líder y su equipo tendrán que identificar los recursos críticos
necesarios para ejecutar las actividades de QRM, y también especificar una línea
de tiempo, los productos finales y los niveles adecuados de toma de decisiones
para el proceso de QRM.
4.3 Aplicación de QRM durante el desarrollo de productos
La aplicación de los procedimientos de QRM evoluciona a través de las diferentes
etapas del desarrollo de un producto.
El primer ejercicio de QRM se debe realizar una vez que se ha definido el
objetivo de perfil de calidad de producto (QTPP) y el trabajo de preformulación del
medicamento candidato esté completo. En esta etapa de un proyecto pueden
existir importantes lagunas en el conocimiento. Por lo tanto, será importante
aplicar herramientas de riesgo que sean apropiadas para tal situación. Estos
pueden incluir:
 diagramas de causa y efecto (también conocido como diagramas
Ishikawa o espina de pez);
 diagramas de flujo (por ejemplo, de insumo-proceso-salida (IPO));
 árboles de decisión;
 árboles de análisis de fallas;
 matrices de relación.
A medida que el producto avanza a etapas posteriores de desarrollo, un
análisis más detallado de los riesgos asociados, tanto con el ingrediente
farmacéutico activo (IFA) como el producto farmacéutico terminado (FPP) debe
ser considerado. Los riesgos abarcarían las preocupaciones asociadas con la
estabilidad, la biodisponibilidad y la seguridad del paciente, incluyendo cualquier
desafío a estas áreas, resultantes del proceso de fabricación (incluyendo, por
ejemplo, la conversión de forma del ingrediente farmacéutico activo (IFA) bajo
ciertas condiciones de procesamiento).
A medida que avanza el conocimiento del producto, se pueden considerar
ejercicios más detallados de QRM, concentrándose en áreas consideradas de
presentar un riesgo mayor prioritario. A medida que los atributos críticos de
calidad (CQA) del producto se definen, pueden investigar los riesgos potenciales
derivados de cada material de entrada (IFA, excipientes, cualquiera de los
componentes del dispositivo o paquete) y cada operación de unidad de producto
secundario.
Eventualmente, para el producto farmacéutico terminado (FPP)
desarrollado, la valoración del riesgo cada vez más amplia apoyará un
conocimiento profundo del producto y permitirá a todas las variables claves ser
identificadas, comprendidas y controladas.
4.4 Aplicación de QRM durante la validación y calificación
De acuerdo con los principios de QRM, estas directrices recomiendan que la
validación del proceso adopte el concepto de ciclo de vida del producto ya
mencionado. Por consiguiente, las actividades de validación de procesos deben
involucrar la generación y evaluación de datos durante todo el proceso, desde el
desarrollo hasta la producción a gran escala, lo que proporcionará una seguridad
basada en la ciencia sobre la entrega constante de producto de calidad en la
operación de producción (9-10).
Es importante destacar que la edificación de fiabilidad científica comienza
temprano en el desarrollo. Se obtiene a través del diseño racional de experimentos
y evaluación sólida de los datos durante el desarrollo de productos y procesos
hasta la fase de producción comercial, momento en el cual el IFA y los atributos
críticos de calidad (CQA) del producto farmacéutico terminado (FPP) están bien
comprendidos y controlados. En este escenario, lotes de validación o (tal vez
llamado más apropiadamente) de conformidad sirven para reforzar las decisiones
basadas en la ciencia o en el riesgo que se han hecho a medida que el desarrollo
de productos ha avanzado y deben demostrar un buen control de todas las fuentes
críticas de variabilidad que se han identificado. Cualquier variación no planificada
dentro de un lote o entre lotes deben ser evaluados empleando herramientas
estadísticas adecuadas como, por ejemplo, análisis de tendencias, para
comprobar el control de procesos.
Una ventaja potencial de este enfoque es que puede haber flexibilidad en el
número de validación o conformidad de los lotes necesarios para el control de
regulación antes de la aprobación. El número tradicional de lotes necesarios para
la validación ha sido tres, pero, con la QRM integrada en el proceso de desarrollo
de un producto, el número de lotes de conformidad necesarios depende de la
profundidad de los conocimientos sobre el proceso. Para los productos de muy
bajo volumen como, por ejemplo, los medicamentos huérfanos, esto puede evitar
la necesidad de fabricar múltiples lotes. Sería beneficioso para las decisiones de
esta naturaleza en relación con lotes de conformidad mantener un diálogo eficaz
empresa-ARM para ponerse de acuerdo sobre los requisitos para una solicitud
ante la autoridad regulatoria.
Cuando corresponda, los principios de QRM también deben aplicarse a las
actividades de calificación.
Los principios de QRM se pueden utilizar para determinar el alcance de la
calificación.También pueden ser utilizados para determinar el programa óptimo
para el mantenimiento, supervisión, calibración y recalificación.
Los fabricantes deben tener conocimiento suficiente del proceso y del
producto para asegurar que para el momento que el producto se comercialice, los
procesos se han optimizado y los riesgos se redujeron al mínimo.
4.5 Aplicación de QRM durante la fabricación comercial
En general, la aplicación de QRM no debe obviar la obligación del fabricante de
cumplir con las expectativas de regulación (por ejemplo, los requisitos
reglamentarios, presentaciones normativas y compromisos de inspección).Todas
las actividades QRM deben estructurarse de una manera que permita la
responsabilidad por valoración y las acciones de riesgo a los niveles apropiados
de la jerarquía dentro de la organización. Se puede dar enfoque especial a la
valoración del riesgo y control de riesgos durante el ciclo de vida de un producto, y
puede incluir:
 riesgos de calidad del producto;
 impacto adverso en la salud del paciente como consecuencia de
defectos en la calidad del producto;
 interrupción del suministro de productos a los pacientes;
 riesgos de cumplimiento normativo y BPM;
 riesgos de múltiples sitios;
 riesgos de múltiples productos;
 nuevas instalaciones y cambios en las instalaciones existentes como,
por ejemplo, la creación de empresas, nuevos procesos de fabricación
comerciales, transferencias de tecnología y la discontinuación de
productos.
 Una vez completadas las actividades de valoración de riesgos y control de
riesgos, los resultados deben resumirse y comunicarse adecuadamente. Los
resultados pueden ser documentados en un informe nuevo o existente o pueden
ser incluidos como parte de otro documento aprobado por los tomadores de
decisiones apropiados (por ejemplo, administración funcional o del sitio, la unidad
de calidad o el propietario del sistema). Una revisión de riesgo es importante si los
nuevos riesgos o cambios en los niveles de riesgo existentes son identificados
como resultado de eventos planificados o no planificadostales como operación de
rutina, cambios, quejas, devoluciones de productos, discrepancias o desviaciones,
monitoreo de datos, tendencias, inspecciones o auditorías, o cambios en el
entorno regulatorio. La revisión de riesgos también puede incluir la evaluación de,
por ejemplo:
 la eficacia de las actividades de control de riesgo y acciones;
 cambios en los niveles de riesgo observados o controles existentes.
En principio, las áreas de enfoque en la aplicación de QRM en la fabricación
comercial incluyen un enfoque de sistema, un enfoque de procesos y un enfoque
de producto.
4.5.1 Integración de QRM con los elementos clave del sistema de calidad
Una QRM eficaz puede facilitar la decisión sobre "¿Qué hacer?" y, por lo tanto,
apoyar decisiones mejores y más informadas. La QRM debe integrarse en los
elementos existentes del sistema de calidad y los procesos de negocio
relacionados y estar documentado adecuadamente.
Por consiguiente, el uso de QRM puede resultar beneficioso en un amplio
espectro de las operaciones como, por ejemplo:
 gestión de calidad integrada:
- documentación
- entrenamiento y educación
- defectos de calidad
- auditoría e inspección
- gestión de cambios y control de cambios (incluye equipos,
instalaciones, servicios públicos, el control y los sistemas de IT)
 - mejora continua y acciones correctivas y preventivas (CAPA);
 instalaciones, equipos y servicios públicos:
- diseño
- cualificación
- mantenimiento y desmantelamiento de instalaciones o equipos
- aspectos de higiene
- limpieza de equipos y control medio-ambiental
- calibración y mantenimiento preventivo
- sistemas informáticos y equipos controlados por computadora;
 proveedores, materiales y gestión de servicios por contrato:
- valoración y evaluación de los proveedores y fabricantes por contrato
- material de partida
- uso de materiales
- almacenamiento
- logística y condiciones de distribución;
 Transferencia tecnológica:
- desde el desarrollo hasta la fabricación
- durante la fabricación comercial entre sitios
- desde la fabricación comercial a la discontinuación del producto.
4.5.2 Aplicación de QRM en las operaciones de fabricación de productos
Una eficaz QRM puede facilitar el "¿Cómo hacerlo?" y, por lo tanto, asegurar que
los productos cumplirán las normas aceptables para la seguridad, la calidad y el
cumplimiento de especificaciones.
Entre otras, la metodología de QRM puede apoyar las siguientes acciones
para evaluar y controlar los riesgos para la calidad:
 producción:
- riesgos del proceso de fabricación
- validación
- controles de muestreo y análisis durante el proceso
- planeación de producción
- gestión de desviación e investigación
 - gestión de cambios;
 control de laboratorio y estudios de estabilidad:
- resultados fuera de especificación
- período de re-análisis y fecha de caducidad
- transferencias de método;
 embalaje y etiquetado:
- diseño de paquetes
- selección de sistema contenedor-cierre
- controles de etiqueta;
 almacenamiento, transporte y distribución:
- por ejemplo, cadena de frío.

5. Consideraciones QRM para autoridades reguladoras de medicamentos

5.1 Introducción
Un principio clave de estas directrices es que todos los ARM, los sitios de
fabricación en países en desarrollo y los fabricantes IFA deben demostrar, cuando
sea apropiado, la aplicación de QRM a lo largo del ciclo de vida del producto para
las instalaciones de desarrollo y fabricación. Los inspectores revisarán este
sistema de QRM como parte de la sección de los sistemas de calidad de la
inspección (junto con las quejas, retiradas, desviaciones, revisiones de calidad del
producto y otros).
Igualmente, se recomienda que la QRM sea aplicada por los mismos ARM
(para ejemplos ver (2, 8)) (revisores ycuerpo de inspectores), ya que hay
beneficios claros de un plan de revisión e inspección basado en QRM. Por
ejemplo, los inspectores pueden destinar tiempo y recursos proporcionales a la
importancia percibida de riesgo en cualquier situación dada y pueden ser
pragmáticos sobre el nivel de escrutinio y el grado de formalidad necesarios.

5.2 Aplicación de QRM a la estrategia de inspección

5.2.1 La gestión de riesgos en las inspecciones
La sección o unidad de control de un ARM deben operar dentro de un sistema de
gestión de calidad implementado por escrito (11).Los POE se deben seguir para
actividades incluyendo (pero no limitadas a) la planificación de inspección, la
revisión de las acciones correctivas y preventivas tras la inspección y la gestión e
investigación de quejas. Cuando sea apropiado, los procedimientos y las
actividades durante la inspección deben estar en línea con los principios de QRM.
La unidad debe tener un plan de gestión de riesgos que describa la filosofía,
enfoque, procedimientos e implementación de la gestión de riesgos. El plan de
gestión de riesgos debe ser revisado y actualizado de manera continua, o por lo
menos anualmente, y debe abarcar todo tipo de inspecciones (incluyendo BPM,
buenas prácticas clínicas (BPC), las buenas prácticas de laboratorio (BPL)) y
otras actividades.
Herramientas apropiadas de evaluación de riesgos deben ser utilizadas en
el proceso, y la valoración del riesgo de un sitio a inspeccionar debe ser
documentada en una hoja de trabajo de valoración de riesgos. Se deben mantener
registros.
Un sistema métrico se debe utilizar para clasificaciones de riesgo; por
ejemplo, en una escala de 1 a 3.
5.2.2 Planificación y conducta de la inspección
La frecuencia y el alcance de las inspecciones deben determinarse con base en la
valoración de riesgos que cubra los riesgos del producto y el riesgo del paciente.
La clasificación de riesgo normalmente debe hacerse sólo para los sitios
que han sido inspeccionados previamente. La hoja de trabajo de valoración de
riesgos debe ser completada después de cada inspección. La inspección de un
sitio que no haya sido inspeccionado previamente podrá prescindirse únicamente
en los casos en que exista un procedimiento de reconocimiento entre las unidades
de inspección reglamentarias, y donde, además, las correspondientes pruebas de
cumplimiento GXP están disponibles lo que indica que no hay ningún riesgo o un
riesgo aceptablemente bajo para los productos y los pacientes.
Varios factores se deben considerar en el ejercicio de valoración de riesgos,
y estos factores pueden ser diferentes para los distintos tipos de inspección GXP.
Los factores de riesgo a considerar dependen del tipo de inspección, y pueden
incluir:
 resultado de inspección por otra autoridad reguladora;
 resultado de la inspección anterior;
 complejidad del sitio (por ejemplo, edificios, servicios públicos);
 complejidad del producto (por ejemplo, estéril, no estéril);
 tipo de producto (por ejemplo, biológico,de baja dosis);
 quejas y retiradas;
 importancia de los cambios (por ejemplo, equipo, personal clave);
 resultados de pruebas de productos;
 riesgo para el paciente;
 compleja vía de síntesis (IFA);
 polimorfismo (IFA);
 clasificación biofarmacéutica del producto;
 tecnología innovadora o emergente.
El número de inspectores y el número de días necesarios para la
inspección, así como el alcance de la inspección, se deben determinar en función
de la calificación de riesgo de la inspección del sitio.
Los informes de inspección deben contener hallazgos y observaciones. Las
desviaciones de GXP deben clasificarse, donde sea apropiado, como "crítico",
"mayor" o "menor".
La unidad debe tener un POE que describe el proceso de clasificación.La
clasificación debe basarse en la valoración de riesgos. El nivel de riesgo asignado
debe estar de acuerdo con la naturaleza de la observación, así como el número de
casos.
5.2.3 Revisión de acción correctiva y acción preventiva, y la programación
de las inspecciones rutinarias
CAPA debe ser solicitada desde un sitio, a raíz de una inspección. Las CAPA
deben abordar las observaciones incluidas en un informe de inspección. Con base
en los resultados de la inspección y la aceptabilidad de CAPA, la calificación de
riesgo del sitio debe ser revisada y registrada.
 La frecuencia de inspección deberá definirse con base en la calificación de
riesgo.Por ejemplo, la frecuencia se puede definir como cada 6, 12, 18 o 24
meses. (Nota: el intervalo de tiempo máximo debe ser de no más de 36 meses.)
5.2.4 Manejo e investigación de quejas
El manejo y la investigación de las quejas sobre calidad se debe hacer de acuerdo
con un POE escrito. El alcance y la profundidad de la investigación (incluyendo si
se hará un examen documental o inspección in situ) deben basarse en la
valoración de riesgos.
5.3 Inspección de QRM en una planta de fabricación
Nota: Durante las inspecciones, los inspectores deben evaluar si un fabricante
tiene las habilidades adecuadas y el conocimiento científico, así como el
conocimiento del producto y del proceso, para el procedimiento de QRM a
inspeccionar. Esto también es pertinente cuando una empresa ha hecho uso de
partes contratantes.
El procedimiento de QRM de la empresa debe estar debidamente detallado
y debe ser integrado al sistema de gestión de calidad de la compañía. Debe cubrir
al menos las siguientes áreas:
 Debe especificar el enfoque general de la valoración de riesgos tanto
planificado y no planificado, incluyendo el alcance, las
responsabilidades, controles, aprobaciones, sistemas de gestión, la
aplicabilidad y exclusiones.
 El personal debe tener adecuada cualificación, experiencia y formación.
Sus responsabilidades respecto de la QRM deben estar claramente
definidas.
 La alta gerencia debe estar involucrado en la identificación y aplicación
de los principios de QRM dentro de la empresa.
 Los procedimientos de gestión de riesgos para cada área de aplicación
deben estar claramente definidos.
 Principios de garantía de calidad deben ser aplicados a la
documentación relacionada a la QRM; por ejemplo, revisión, aprobación,
ejecución y archivo.
 Las políticas y procedimientos de QRM deben ser claras y el flujo de trabajo
debe ser sistemático y llevado a cabo en un orden lógico.
 El procedimiento para la gestión de riesgos debe ser implementado.
 Los fabricantes deben identificar los riesgos significativos y considerar
todos los datos relevantes de fuentes confiables.
 El nivel de esfuerzo y los recursos utilizados en la valoración de riesgos
debe ser adecuada a la importancia del problema detectado.
 Los temas críticos deberán dirigirse con urgencia y formalidad
apropiada.
 Debe haber una selección lógica de herramientas para la valoración de
riesgos.
 Los criterios de aceptación de riesgos deben ser apropiados.
 Las valoraciones de riesgos no deben subestimar la gravedad, ni
sobrevalorar la detección de incidencias resultando en subestimar el
riesgo del paciente.
 Los criterios de aceptación del riesgo deben ser apropiados para la
situación específica en cuestión.
 Los controles de riesgo deben ser eficaces.
 La empresa debe tener un programa de opinión para medir la eficacia de
las medidas adoptadas.
 Las decisiones basadas en el riesgo se deben basar en la ciencia y ser
concordantes con los criterios de aceptación predefinidos.
Toda la documentación relacionada con las actividades de QRM debe ser
completada en un plazo razonable y debe ser accesible. Las valoraciones de
riesgos realizadas deben ser revisadas cuando sea apropiado, y los controles
adicionales implementados cuando sea necesario.
El personal debe estar capacitado y evaluado en los principios de QRM.
Donde sea apropiado, un equipo de miembros del personal debe participar en los
procesos de QRM.
5.4 Aplicación de QRM a revisión de expedientes (valoración)
Los procesos de valoración de las autoridades nacionales reguladoras de
medicamentos (ANRM) dependen de los principios de QRM en la gestión de
recursos (tiempo y asesores), así como en el manejo de los factores de riesgo
relacionados con el producto. La gestión eficiente de los recursos reduce al
mínimo el riesgo de que los recursos limitados no se utilicen para su mejor efecto,
y en última instancia, asegura que los productos importantes se coloquen a
disposición de manera oportuna. Los factores clave a tener en cuenta incluyen la
priorización de los expedientes, el proceso de selección, la identificación de los
factores de riesgo específicos inherentes a un determinado expediente o forma de
dosificación, y la asignación de recursos a las distintas secciones de un
expediente para un producto determinado. Además, los factores de riesgo
relacionados con el producto deben ser gestionados lo largo del ciclo de vida del
producto; por ejemplo, a través de una comunicación efectiva entre los
evaluadores y los inspectores, y mediante el establecimiento de sistemas para
tratar los productos después de su aprobación.
La asignación de prioridad a los expedientes debe tener en cuenta las
necesidades terapéuticas de la población regional (por ejemplo, la aparición de
enfermedades, la necesidad de formulaciones pediátricas, productos de
combinación, o experiencia con tecnología innovadora o emergente) y la
disponibilidad de medicamentos en el mercado. La priorización debe ser un
proceso dinámico para que pueda acomodar temas emergentes como las
pandemias. Otras consideraciones relacionadas con el establecimiento de
prioridades basado en necesidad médica pueden incluir combinaciones de dosis
fijas contraingrediente único o productos co-envasados, productos de liberación
prolongada en comparación con productos administrados en dos o tres dosis
diarias, de segunda línea frente a los productos de primera línea, formas de
dosificación flexibles tales como comprimidos dispersables y productos de dosis
variables tales como líquidos orales.
El proceso de selección examina la integridad de un expediente. Esta
filtración asegura que sólo aquellos expedientes que cumplan las normas mínimas
para la integridad pueden entrar en el proceso de valoración completa. Procesos
de selección insuficientes permiten que expedientes de menor calidad sean
aceptados para revisión, lo que aumenta significativamente el tiempo de
valoración.
Identificación de los factores de riesgo relacionados al expediente y los
relacionados al producto permite la asignación de recursos adecuados a los
expedientes específicos.Factores de riesgo posibles incluyen: la experiencia y
trayectoria de los fabricantes, los productos de rango terapéutico estrecho, IFA y
productos estériles frente a no estériles; consideraciones relacionadas con el IFA,
tales como el uso de productos semi-sintéticos y de fermentación, rutas complejas
de síntesis, polimorfismo, isomería y posibles impurezas genotóxicas; y las
consideraciones relacionadas con los productos tales como el uso de nuevos
excipientes, la complejidad de la formulación, de un solo ingrediente frente a
combinaciones de dosis fijas, y los sistemas de suministro especiales (por
ejemplo, liberación modificada, productos transdérmicos, y productos de
inhalación).Una vez que se han identificado los factores de riesgo, los recursos
deben asignarse para minimizar el riesgo. Por ejemplo, los evaluadores
identificados con experiencia en riesgo en función del producto deben ser
asignados para evaluar ese expediente siempre que sea posible. Cuando los
recursos lo permitan, los evaluadores pueden organizarse de acuerdo a una
especialización, asignando los evaluadores a diversas categorías de productos
(por ejemplo, los productos genéricos, productos estériles, formas de
dosificaciones orales sólidas, o sistemas de administración especial). Esto puede
facilitar el desarrollo de experiencia en áreas clave y promover la coherencia de
revisión, así como garantizar que los productos que requieren un conocimiento
especializado sean identificados y evaluados por las personas con la experiencia
adecuada. Cuando se identifica un alto nivel de riesgo de un expediente, los
asesores más experimentados necesitan por lo menos estar disponibles bajo
concepto de consulta.
El nivel de riesgo asociado a un expediente puede cambiar durante el curso
de la valoración. Por ejemplo, el rechazo del estudio de bioequivalencia resultará
en tiempo adicional necesario para llevar a cabo y evaluar los estudios adicionales
y la información de calidad asociada. En una situación tal, el riesgo se refiere tanto
a la utilización de recursos adicionales como a un mayor riesgo de que la calidad
general del producto pueda ser pobre.
La asignación de recursos a los distintos aspectos o secciones del
expediente es una consideración de QRM importante, con el fin de garantizar que
los recursos utilizados son proporcionales al nivel de riesgo. La comprensión de la
criticidad relativa de las secciones o aspectos de los expedientes es necesaria
para el uso eficiente de los recursos.Todos los aspectos del expediente son
importantes para lograr la calidad, seguridad y eficacia total; sin embargo, algunas
áreas son inherentemente más críticas desde una perspectiva de riesgo y
requieren más atención en el proceso de valoración. Los ejemplos incluyen las
revisiones clínicas, revisiones de biodisponibilidad, la síntesis del IFA, detalles de
fabricación del producto farmacéutico terminado (FPP), estudios de desarrollo
farmacéutico incluyendo la justificación de bioexención, validación de procesos,
especificaciones y estudios de estabilidad. Un ejemplo aplicable a la mayoría de
los productos orales sólidos simples es que más tiempo debe asignarse a la
revisión de los pasos de fabricación anteriores al envasado que a revisar el
proceso de envasado.
Durante el proceso de evaluación debe haber un procedimiento estándar
para comunicar a los inspectores cuales asuntos identificados pueden requerir
consideración durante la inspección. Después de la aprobación de un producto,
los principios de QRM deben aplicarse para evaluar el impacto de las variaciones
o cambios propuestos. Directrices claras que describen los posibles cambios
posteriores a la aprobación y asignan un nivel de riesgo asociado son un medio
eficaz para lograrlo.

6. Herramientas de gestión de riesgo

Una variedad de herramientas se pueden utilizar para los fines de QRM, ya sea
solas o en combinación. Es importante señalar que ninguna herramienta individual
o combinación de herramientas es aplicable a toda situación en la que se utiliza un
procedimiento de QRM. Ejemplos de herramientas se enumeran en la orientación
reguladora (6, 8); ninguna lista es exhaustiva. El criterio importante para la
aceptabilidad es que la herramienta o herramientas se utilicen eficazmente para
apoyar los atributos clave de una buena valoración de riesgos.
El Comité de Tecnología de Fabricación (MTC) del Instituto de Investigación
de la Calidad de los Productos (PQRI) ha elaborado un resumen (9) de las
mejores prácticas y los principios de gestión de riesgo comunes, varias
herramientas de trabajo para fomentar la coherencia en el uso de ICH Q9 (5) en la
toma de decisiones diaria de la gestión de riesgo, y una serie de ejemplos de
aplicaciones de gestión de riesgo actualmente en uso por las principales empresas
farmacéuticas. También han producido módulos de entrenamiento de
herramientas de riesgo muy útiles para la clasificación y filtrado de riesgo, análisis
de modo de falla y efectos (AMFE) (12-15), el análisis funcional de operatividad
(AFO) (16) y APPCC (3).
Un aspecto que vale la pena destacar es el desarrollo de una matriz de riesgos
para facilitar la clasificación de los riesgos identificados durante la fase de
valoración de riesgos. Con el fin de dar prioridad a un riesgo, es esencial ponerse
de acuerdo sobre su significado. El riesgo asociado a cualquier situación o evento
puede representarse como el impacto de ese evento multiplicado por la
probabilidad de su acontecimiento;en otras palabras: ¿Qué tan probable es que
suceda? ¿Y qué tan grave sería si sucediese? El impacto y la probabilidad pueden
cada uno clasificarse, por ejemplo, en 5 niveles (1-5) o con una ponderación hacia
las calificaciones más altas de probabilidad e impacto (por ejemplo, 1, 3, 5, 7, 10,
etc.), de modo que se puede construir una cuadrícula o matriz (Tabla 1).

Tabla 1
Un ejemplo de una matriz de probabilidad contra una de impacto
Impacto
Probabilidad Insignificante Marginal Moderado Crítico Catastrófico
Casi seguro 5 10 15 20 25
Probable 4 8 12 16 20
Posible 3 6 9 12 15
Improbable 2 4 6 8 10
Raro 1 2 3 4 5
El sombreado de la tabla representa un ejemplo de cómo a los valores de riesgo
(a veces llamados índices de riesgo compuestos o valores de índice de riesgo) se
les puede asignar un estatus alto, medio o bajo. La definición para cada estado
debe ser predeterminada en el proceso de QRM tras la consideración de las
consecuencias específicas para el proceso que experimenta la valoración de
riesgos. Estas consecuencias pueden ser divididas de acuerdo con las
puntuaciones de probabilidad e impacto, como se ejemplifica en la Tabla 2.

Tabla 2

Ejemplo de una tabla de consecuencias para probabilidad e impacto

Puntuación Probabilidad Ejemplo Puntuación Impacto Consecuencia
1 Raro Visto cada 1 Insignificante • Sin tema
10–30 años regulatorio
• Sin efecto en y no
perceptible por el
paciente
2 Improbable Visto cada 2 Marginal • Puede requerir
5–10 años notificación ARM
• Decisión para
liberar producto no
comprometida

3 Posible Visto cada 3 Moderado • Inspección ARM

1–5 años puede identificar una
preocupación
importante pero la
deficiencia resuelta
con bastante facilidad
• Posible retirada
limitada de producto
4 Probable Visto más de 4 Crítico • Inspección ARM
1 vez por puede concluir
año incumplimiento grave
• Probable retirada
del producto de uno o
más mercados
5 Casi seguro Visto varias 5 Catastrófico • Acción ejecutiva
veces al año por ARM tal como:
decreto de
consentimiento,
incautación del
producto
• Retirada global de
productos
ARM, autoridad reguladora de medicamentos.

Fuente: Basada en referencia 9. Esta tabla se ha modificado, pero fue producida originalmente
dentro del contexto del Instituto de Investigación de la Calidad de los Productos (PQRI), 2107
Wilson Blvd., Suite 700, Arlington, Virginia 22201-3042, EE.UU.; sitio web:
http://www.pqri.org/index.asp. PQRI ha accedido amablemente a la utilización de su material .

Esta tabla es un ejemplo muy básico y tendría que ser personalizada para
el proceso en cuestión para permitir una definición mejor y más práctica de las
categorías de consecuencias. Debe advertirse que el valor de una matriz de
riesgos depende fuertemente de la información de entrada y sólo debe ser
utilizada por personal con una buena comprensión de los juicios implícitos y, como
tal, la resolución de la baja, media o alta categorización.
Como resumen de las opciones de herramientas de QRM comunes y bien
reconocidas disponibles para los efectos del estas directrices, la Tabla 3 se basó
en la del informe de calidad del Comité de Tecnología de Fabricación del Instituto
de Investigación de Calidad de los Productos (PQRI-MTC) (9). La lista no es
exhaustiva, pero sí incluye algunos de los métodos más frecuentemente utilizados.

Tabla 3
Ejemplos de herramientas comunes de gestión de riesgo
Herramienta de gestión de
riesgos
Herramientas
Diagrama de análisis
• Diagramas de flujo
• Hojas de verificación
• Mapeo de Procesos
• Diagramas causa / efecto
Clasificación y filtrado de
riesgos
Análisis de árbol de fallas
Análisis Funcional de
Descripción, atributos
Técnicas sencillas usadas
comúnmente para reunir y
organizar datos, estructurar los
procesos de gestión de riesgo
y facilitar la de toma de
decisiones
• Método para comparar y
clasificar los riesgos
• Por lo general involucra la
evaluación de múltiples
actores diversos cuantitativos
y cualitativos para cada riesgo
y factores de ponderación y
puntuación de riesgo
• Método utilizado para
identificar todas las
causas profundas
de un supuesto fallo o
problema
• Usado para evaluar las fallas
del sistema o subsistema uno
a la vez, pero puede combinar
múltiples causas de falla
mediante la identificación de
las cadenas causales
• Se basa en gran medida
en el entendimiento pleno del
proceso para identificar los
factores causales
• Herramienta que asume que
Aplicaciones potenciales
Recopilación de
observaciones, tendencias u
otra información empírica para
apoyar una variedad de
desviaciones, quejas,
incumplimientos u otras
circunstancias menos
complejas
• Dar prioridad a las áreas o
sitios de operación para
auditoría o valoración
• Útil para situaciones en las
que los riesgos y
consecuencias subyacentes
son diversos y difíciles de
comparar mediante una única
herramienta
• Investigar las denuncias de
productos
• Evaluar las desviaciones
• Acceso a los procesos de
Operatividad (AFO)
Análisis de peligros y puntos
críticos de control (APPCC)
Análisis de modo de falla y
efectos (AMFE)
los eventos de riesgo son fabricación, proveedores,
causadas por desviaciones del instalaciones y equipos
diseño e intenciones • Comúnmente utilizados para
operativos evaluar peligros de seguridad
• Utiliza una técnica en los procesos
sistemática para ayudar a
identificar posibles
desviaciones del uso normal o
diseñointencional
• Identificar e implementar • Mejor para aplicaciones
controles de proceso que de preventivas que reactivas
manera consistente y eficaz • Precursor o complemento
prevengan que se produzcan valiosopara procesar la
condiciones de riesgo validación
• El enfoque de abajo arriba, • Valoración de la eficacia de
que considera cómo prevenir los puntos críticos de control y
que se produzcan la capacidad de ejecutarlos
y/opropaguen peligros consistentemente para
• Destaca la fuerza de los cualquier proceso
controles preventivos en lugar
de su capacidad de detectar
• Asume comprensión global • Evaluar equipos e
del proceso y que los instalaciones; analizar un
parámetros críticos de calidad proceso de fabricación para
se han definido antes de iniciar identificar los pasos de alto
la evaluación. Herramienta riesgo y/o parámetros críticos
garantiza que se cumplirán los
CPP.
• Evalúa los modos de falla
potenciales de los procesos y
el efecto probable en los
resultados y/o el rendimiento
del producto
• Una vez que se conocen los
modos de falla, las acciones
de reducción de riesgos se
pueden aplicar para eliminar,
 reducir o controlar posibles
fallas
• Depende mucho de una
sólida comprensión de
productos, procesos y/o
instalación bajo evaluación
• La salida es una "puntuación
de riesgo" relativa para cada
modo de falla

Fuente: Basada en referencia 9. Esta tabla se ha modificado, pero fue producida originalmente
dentro del contexto del Instituto de Investigación de la Calidad de los Productos (PQRI), 2107
Wilson Blvd., Suite 700, Arlington, Virginia 22201-3042, EE.UU.; sitio web:
http://www.pqri.org/index.asp. PQRI ha accedido amablemente a la utilización de su material.

Referencias
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de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y materiales
relacionados. Vol. 2, 2ª ed. actualizada. Buenas prácticas de manufactura e
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armonizada Q8/9/10 Material de capacitación, noviembre de 2010,
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aplicación ICH Q8/Q9/Q10, 6 de Diciembre de 2011 (FIP, AM y IFPMA)
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16. IEC 61882 – Análisis funcional operatividad (AFO).Ginebra, Comisión
Electrotécnica Internacional, Sede (IEC 61882 Ed.1, b: 2001).

Lectura adicional
Nueva directriz para el proceso de validación de la FDA - Un análisis detallado.
Academia Europea de Conformidad, noviembre de 2008 (http://www.gmp-
compliance.org/eca_news_1402_5699,6013.html).
Validación de los procedimientos analíticos utilizados en el estudio de los
materiales farmacéuticos. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones
para las Preparaciones Farmacéuticas. Informe Trigésimo segundo. Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 1992 (Serie de Informes Técnicos de la OMS,
Nº 823), Anexo 5(http://who.int/medicines/publications/pharmprep/en/index.html).