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Psicofa rn,acolog ía

Esencial de Stahl
Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas

Edición Especial para


alumnos de la UNED
~ W" ......---.. ~
Índice
Prefacio a la cuarta edición ix
Información sobre EMC xiii

1 Neurotransmisión química 1 1 O El dolor crónico y su tratamiento 420

2 Transportadores, receptores y enzimas 11 Trastornos del sueño y de la vigilia y su


como objetivo de la acción tratamiento 444
psicofarmacológica 28
12 Trastorno por déficit de atención e
3 Canales iónicos como objetivo hiperactividad y su tratamiento 471
de la acción psicofarmacológica 52
13 Demencia y su tratamiento 503
4 Psicosis y esquizofrenia 79
14 Impulsividad, compulsividad y adicción 537
5 Agentes antipsicóticos 129

6 Trastornos del humor 237

7 Antidepresivos 284 Lecturas recomendadas y referencias


seleccionadas 576
8 Estabilizadores del humor 370
Índice terminológico 591
9 Trastornos de ansiedad y ansiolíticos 388
refacio a la cuarta edición

En esta cuarta edición de la Psicof armacología esencial de • dos ''pips"


Stahl el lector apreciará un nuevo aspecto y presentación • y un "rip"
de la obra. Esta nueva edición distribuye el texto en dos
columnas y tiene un mayor tamaño de página; hemos eli­ • inclusión de varios antipsicóticos nuevos
minado redundancias entre capítulos, hemos añadido
material nuevo importante, y hemos conseguido reducir • iloperidona
la extensión total del libro. • asenapina
Algunos de los aspectos más relevantes en cuanto a • lurasidona
añadidos o modificaciones respecto a la 3.ª edición son
los siguientes: • amplia cobertura del cambio de un antipsicótico
a otro
• Integración de gran parte de la neurociencia básica • nuevas ideas sobre el uso de altas dosis y
en los capítulos clínicos, reduciendo así el número polifarmacia para los casos de resistencia al
de capítulos introductorios que cubren tratamiento y violencia
exclusivamente este apartado. • nuevos antipsicóticos en la probeta
• Actualización general del capítulo sobre la psicosis,
incluyendo un repaso mucho más detallado de los • brexpiprazol
circuitos neuronales de la esquizofrenia, la función • caripracina
del glutamato, la genómica y la captación de • inhibidores selectivos de la recaptación de
neuroimagen. glicina (SGRis, por ej., bitopertina
• Uno de los capítulos más ampliamente revisados [RG1678], Org25935, SSR103800)
es el dedicado a los antipsicóticos, que ahora
integra: • El capítulo sobre el humor cubre ampliamente
• nueva exposición e ilustraciones sobre la los temas de estrés, circuitos neuronales
actuación de los antipsicóticos atípicos actuales y genética.
sobre los circuitos de la serotonina, la dopamina • Los capítulos de antidepresivos y estabilizadores del
y el glutamato humor incluyen:
• nueva exposición de la función de los receptores
• nuevas explicaciones e ilustraciones sobre los
de neurotransmisores en los mecanismos de
acción de algunos, no todos, antipsicóticos ritmos circadianos
atípicos • explicación de las funciones de los
receptores de neurotransmisores en los
• receptores SHT7 mecanismos de acción de algunos
• receptores SHT zc antidepresivos
• receptores adrenérgicos a1
• receptores de melatonina
• presentaciones visuales completamente
renovadas para exponer las propiedades • receptores SHTlA
demostradas relativas de 17 agentes • receptores 5HT2c
antipsicóticos específicos a partir • receptores SHT3
de los registros de datos contrastados y nuevos • receptores SHT 7
gráficos • receptores de glutamato NMDA
• reorganización de los antipsicóticos atípicos
• inclusión de varios antidepresivos nuevos
conocidos como:
• las "pinas" • agomelatina
• las "donas" • vilazodona

ix
Prefacio

• vortioxetina que teóricamente comparten los mismos circuitos


• quetamina (inicio de acción rápido para cerebrales:
resistencia al tratamiento) • circuitos neuronales de la impulsividad
• El capítulo sobre la ansiedad ofrece nuevos aspectos y recompensa que afectan al estriado
de los conceptos de condicionamiento del miedo, ventral
extinción del miedo y reconsolidación, mientras que • circuitos neuronales de la compulsividad y
el TOC ha quedado incluido en el capítulo sobre la hábitos de drogadicción y adicción conductual
impulsividad. que afectan al estriado dorsal
• El capítulo sobre el dolor actualiza los estados de • los impulsos estriatales "de abajo arriba" y los
dolor neuropático. controles de inhibición "de arriba abajo" desde el
• El capitulo sobre el sueño/vigilia trata con amplitud córtex prefrontal
el papel de la melatonina, y ofrece nuevas • actualización sobre la neurobiología y
explicaciones sobre las vías de orexina y los tratamientos disponibles para las drogadicciones
receptores de orexina, así como nuevos fármacos ( estimulantes, nicotina, alcohol, opioides,
que actúan sobre los receptores de orexina como alucinógenos, etc.)
antagonistas, entre otros: • adicciones conductuales
• suvorexant/MK­6096 • nueva sección principal sobre la obesidad,
• almorexant trastornos alimenticios y adicción a la
• SB­649868 comida, incluyendo la función de los
• El capítulo sobre el TDAH incluye nuevas circuitos hipotalámicos y nuevos
conclusiones sobre el papel de regulación de tratamientos para la obesidad
norepinefrina y dopamina sobre las neuronas • lorcaserina
piramidales en el córtex prefrontal, y un amplio • fentermina/topiramato ER
análisis de nuevos tratamientos como: • bupropion/naltrexona
• zonisamida/naltrexona
• guanfacina ER
• trastornos del espectro obsesivo­
• lisdexanfetamina
compulsivo
• El capítulo sobre la demencia ha sido puesto al día • ludopatía, violencia impulsiva, manía,
para enfatizar los nuevos criterios de diagnóstico TDAH y otros muchos
para la enfermedad de Alzheimer, y la integración
de biomarcadores en los esquemas de diagnóstico, Uno de los temas principales sobre los que se ha puesto
incluyendo: especial atención es la noción de endofenotipos sinto­
máticos, o dimensiones de psicopatología que se sitúan
• diagnósticos de Alzheimer
en la intersección de síndromes diversos. Posiblemente,
• niveles de tau y AP en CSF la expresión más clara de esto se observe en la organi­
• escáneres PET de arniloides, escáneres FDG­ zación de muchos trastornos de la impulsividad/com­
PET, escáneres estructurales pulsividad, en los que la impulsividad y/o compulsivi­
• nuevos fármacos en la probeta orientados a las dad están presentes en muchos estados psiquiátricos y
placas de amiloides, ovillos neurofibrilares y tau se desplazan así "trans­díagnóstícamente" sin respetar
el DSM (Manual Diagnóstico y Estadístico) de la Aso­
• vacunas/inmunoterapia (por ej., ciación de Psiquiatría Americana o la TIC (Clasifica­
bapineuzumab, solenezumab, crenezumab ), ción Internacional de Enfermedades). Este es el futuro
inmunoglobulina intravenosa de la psiquiatría ­la identificación de los endofenotipos
• inhibidores de la y­secretasa (GSis, por ej., sintomáticos con sus respectivos circuitos cerebrales
semagacestat) con mal funcionamiento hipotético, regulados por los
• inhibidores de la P­secretasa (por ej., genes, el entorno y los neurotransmisores. En teoría, la
LY2886721, SCH 1381252, CTS21666 ineficiencia del procesamiento de información en estos
y otros) circuitos cerebrales crea una expresión sintomática en
• El capítulo dedicado a la impulsividad­ diversos trastornos psiquiátricos que puede ser reverti­
compulsividad y adicción también ha sido sometido da mediante agentes psicofarmacológicos. Incluso el
a una exhaustiva revisión en esta cuarta edición, DSM reconoce este concepto y lo denomina Criterios
ampliando significativamente el capítulo sobre abuso del ámbito de investigación ( o RDoC­ Research Do­
de sustancias de la tercera edición, para incluir ahora main Criteria). Así, la impulsividad y la compulsividad
un gran número de trastornos "impulsivo­compulsivos" pueden considerarse ámbitos de la psicopatología, al
Prefacio

igual que el humor, la cognición, la ansiedad, la moti­


vación y otros muchos. Cada capítulo de esta cuarta
Expansión de los libros
edición presenta los "síntomas y circuitos" así como el de Psicofarmacología esencial
modo para explotar ámbitos de la psicopatología que
Esta cuarta edición de Psicofarmacología Esencial repre­
doten al futuro psicofarmacólogo de una sólida base
senta el buque insignia, pero no toda la flota, ya que la se­
neurobiológica, y que le permitan seleccionar y combi­
rie de "Psicofarmacología Esencial" se ha expandido has­
nar tratamientos específicos para cada paciente en su
ta incluir toda una colección de libros para el lector
práctica clínica.
interesado en este campo. Así, el lector interesado en in­
Lo que no ha cambiado en esta nueva edición es el es­
formación específica sobre prescripción, ahora tiene a su
tilo didáctico de las tres ediciones anteriores. Este texto
disposición tres guías del prescriptor:
busca presentar los fundamentos de la psicofarmacología
de forma simplificada y con una fácil lectura. Se pone el • para los fármacos psicotrópicos,
acento tanto sobre las formulaciones actuales de los me­ Psicof armacología Esencial de Stahl: Guía del
canismos patológicos como sobre los mecanismos farma­ prescriptor
cológicos. Al igual que las ediciones anteriores, el texto • para los fármacos de neurología, Neurofarmacología
no contiene demasiadas referencias a los trabajos origi­ esencial: Guía del prescriptor
nales o papers, sino a los libros de texto y a las actualiza­ • para los fármacos del dolor: Farmacología esencial
ciones, recogiendo solo algunos papers originales selec­ del dolor: Guía del prescriptor
cionados, y con una lista de referencias bibliográficas
También contamos con un libro para aquellos interesa­
bastante reducida en cada capítulo, pero suficiente para
dos en la aplicación del libro de texto y las guías del pres­
preparar al lector de cara a la consulta de libros de texto
criptor en la práctica clínica, con 40 casos extraídos de la
más complejos así como de la propia bibliografía profe­
sional. propia experiencia del autor:
La organización de la información sigue aplicando • Estudios de casos: Psicofarmacología esencial
los principios de un aprendizaje programado para el de Stahl
lector: a saber, la repetición y la interacción, que han de­
Para profesores y estudiantes que deseen obtener una
mostrado reforzar la retención. Por tanto, se recomien­
evaluación objetiva del avance de sus conocimientos,
da que el lector novel aborde primeramente el texto si­
un mantenimiento de los créditos de certificación en la
guiendo el orden establecido desde el principio hasta el
junta de recertificación en psiquiatría de EE. UU., y
final, repasando solo los gráficos en color y las leyendas
una base de diseño didáctico y educativo, existen dos li­
de estos. Todo lo tratado en el texto viene recogido en bros:
los gráficos e iconos. Una vez repasados todos los gráfi­
cos en color contenidos en estos capítulos, se recomien­ • Autoevaluación en psiquiatría: Preguntas de elección
da al lector que vuelva al principio del libro y lea el tex­ múltiple para clínicos
to, volviendo a estudiar los gráficos al mismo tiempo. • Buenas prácticas en la enseñanza médica
Una vez leído todo el texto, el lector podrá repasar rápi­ Contamos también con la serie de Stahl Ilustrados para
damente la totalidad de la obra simplemente siguiendo aquellos que busquen una extensa cobertura visual de los
los gráficos. Este mecanismo de empleo de los materia­ temas especializados en psicofarmacología:
les permitirá un buen aprendizaje programado con la
incorporación de los elementos de repetición, así como • Antidepresivos
la interacción con un aprendizaje visual a través de grá­ • Antipsicóticos: Tratamiento de psicosis, manía y
ficos. Así, esperamos que los conceptos visuales apren­ depresión, 2ª edición
didos a través de los gráficos refuercen los conceptos • Ansiedad, estrés y trastorno postraumático
abstractos aprendidos a través del texto, especialmente • Trastorno por déficit de atención e hiperactividad
para aquellos que se identifiquen más con un "aprendi­ • Dolor crónico y fibromialgia
zaje visual", donde la información se retiene mejor a • Estabilizadores del humor
partir de la visualización de los conceptos y no de su lec­ • Uso de sustancias y trastornos de impulsividad
tura. Para aquellos que ya estén familiarizados con la Por último, disponemos de una serie que no deja de am-
psicofarmacología, este libro debería aportar una lectu­ pliarse con temas de subespecialidades:
ra sencilla desde el principio hasta el final. Pasando del
texto a los gráficos y viceversa obtendrán la interacción • Antidepresivos de la siguiente generación
necesaria. Y una vez estudiado todo el texto, el repaso • Psicofarmacología esencial basada en la evidencia,
del libro completo a través de los gráficos resultará sen­ 2ª edición
cillo. • Desarrollo de fármacos del SNC esenciales
Pr f el

PsicofarmacologíaEsencialon-line numerosos programas adicionales tanto on­line


como presencialmente
Ahora también es posible acceder a todos estos libros, • acceso al curso presencial y funciones playback
con opciones adicionales, desde la web de Farmacología encore del Congreso Anual de Psicofarmacología
esencial on­line: www.stahlonline.org. Nos satisface poder delNEI
anunciar la actualización continua de esta nueva web que • acceso al Programa de Máster en
permite la búsqueda on­line dentro del catálogo completo Psicofarmacología del NEI, una suscripción de
de Psicofarmacología Esencial. La publicación de esta membresía on­line con certificación
cuarta edición trae consigo dos nuevas opciones que es­
tarán disponibles en el sitio web: • planes para la introducción de una clase magistral
on­line coacreditada con socios de salud de la
• fichas descargables de todas las figuras del texto Universidad de Cambridge y con certificado de
• animaciones narradas de varias figuras del libro de psicofarmacología, siguiendo los programas
texto, con links a la versión on­line del libro, y presenciales del campus de Cambridge y que ofrece
reproducibles con un simple clic. la Universidad de Cambridge, donde S. Stahl
Además, www.stahlonline.orgahora cuenta con vínculos a: participa al formar parte de la facultad como
profesor senior invitado honorario
• nuestro nuevo periódico SNC Spectrums de la Facultad de Psiquiatría.
(www.journals.cambridge.org/SNC),cuyo editor jefe
es Stephen Stahl y que ahora es el periódico oficial del Esperamos que el lector tome conciencia de que este es
Neuroscience Education Institute (NEI), con acceso un momento apasionante para el campo de la neurocien­
gratuito on­line para los miembros del NEI. Este cia y la salud mental, donde asistimos a oportunidades
periódico presenta revisiones con ilustraciones de los fascinantes para que los clínicos utilicen la terapéutica ac­
temas actuales de psiquiatría, salud mental, neurología tual y donde se pueden anticipar los futuros fármacos que
y neurociencia así como de psicofarmacología. probablemente transformarán el campo de la psicofar­
• el sitio web del NEI, www.neiglobal.comdesde macología. Nuestros mejores deseos para vuestros prime­
donde se puede gestionar: ros pasos a través de este viaje fascinante.
• los créditos de EMC por la lectura de los libros y
el periódico; también se pueden completar Stephen M. Stahl, MD, PhD
Informaciónsobre EMC (EducaciónMédica Continuada)
(Neuroscience Education lnstitute)

Fechas de publicación/vencimiento • Este desfase es debido, por lo menos en


Fecha de publicación: 1 de febrero de 2013 parte, a una falta de confianza del clínico
Fecha de vencimiento de lo crédito de EMC: 31 de y sus conocimientos en términos de un uso
enero de 2016 (una vez superada esta fecha, pueden poner­ adecuado de las herramientas terapéuticas que
se en contacto con el NEI para solicitar información actua­ tienen al alcance.
lizada). Para ayudar a resolver las carencias de la labor del clínico
en cuanto a diagnóstico y tratamiento de los trastornos
Público objetivo
de salud mental, los esfuerzos para mejorar la calidad
deben aportar una formación que cubra (1) los funda­
Esta actividad ha sido desarrollada para prescriptores es­ mentos de la neurobiología en tanto que está relacionada
pecializados en psiquiatría. No existen requisitos previos. con las investigaciones más actuales de las enfermedades
El personal sanitario de cualquier especialidad interesado mentales; (2) los mecanismos de acción de las opciones
en la psicofannacología, así como el personal de enfer­ de tratamiento para enfermedades mentales y la relación
mería, psicólogos y farmacéuticos, también será bien re­ con su patofisiología; (3) nuevas herramientas terapéuti­
cibido en este estudio avanzado. cas e investigaciones que podrían influir en la práctica
clínica.
Declaración de necesidad
Las enfermedades psiquiátricas tienen una base neuro­
Objetivos didácticos
biológica y se tratan principalmente con agentes farma­
cológicos; la comprensión de cada uno de estos, así Tras completar esta actividad, el lector deberá haber ad­
como de sus interrelaciones, es esencial para seleccionar quirido una mejor capacidad para:
el tratamiento apropiado para cada paciente. El campo • aplicar los principios fundamentales de
de la psicofarmacología ha experimentado un enorme neurobiología para la evaluación de estados de
crecimiento; también ha experimentado un profundo enfermedad psiquiátrica
cambio de paradigma, desde una visión limitada centra­ • diferenciar los objetivos neurobiológicos de las
da en los neurotransmisores y receptores hasta la adop­ medicaciones psicotrópicas
ción de la importancia de los circuitos cerebrales, la • vincular la relación del mecanismo de acción del
neuroimagen, la genética y las cascadas de transducción fármaco psicotrópico con la patofisiología de la
de señales. enfermedad
Tras un análisis crítico del feedback de la actividad, • identificar investigacionesy estrategias de
evaluaciones expertas, revisión de bibliografía y nuevos tratamiento novedosas que puedan influir en la
conocimientos médicos, se han podido detectar las si­ práctica clínica
guientes necesidades no cubiertas y lagunas en la práctica
profesional relativas a la salud mental:
• Los trastornos mentales tienen una alta prevalencia Declaración de acreditación y concesión de créditos
y suponen una importante carga que puede ser El Neuroscience Education Institute (NEI) cuenta con la
aliviada mediante el tratamiento; autorización del Accreditation Council for Continuing Me­
desafortunadamente, muchos pacientes con dica/ Education (ACCME) para impartir educación mé­
trastornos mentales no reciben tratamiento, o bien, dica continuada para médicos.
reciben un tratamiento que no llega a ser óptimo. El Neuroscience Education Institute otorga a estema­
• Existeun desfase documentado entre las directrices terial didáctico un máximo de 67 créditos denominados
de la práctica basada en la evidencia y la atención AMA PRA Category 1 Credits®. Los médicos deberán so­
real que se lleva a la práctica para pacientes con licitar los créditos en concordancia con su participación
enfermedades mentales. en la actividad.

xiii
Personal de enfmneria: para toda solicitud de recertífica­ médica de la información presentada, así como su inde­
ción relacionada con formación continua, el ANCC acep­ pendencia de intere es comerciale . El Neuroscience Edu­
tará créditos tipo AMA PRA Category 1 Credi~ de orga­ cation Institute se responsabiliza del contenido, la calidad
nizaciones acreditadas por el ACCME. y la integridad científica de esta actividad de EMC.

Auxiliares médicos: la NCCPA acepta los créditos AMA Declaraciones individuales sobre conflicto de intereses
PRA Category 1 Credi~ de organizaciones acreditadas
por la AMA (proveedores acreditados por el ACCME). Autor
También existe un certificado de participación dispo­ Stephen M. Stahl, MD, PhD
nible para todos aquellos que completen esta actividad. Profesor adjunto, Departamento de Psiquiatría, Facultad
de Medicina de San Diego, Universidad de California.
lnstrucdones de la i<tiwidld Profesor senior invitado honorario en psiquiatría, Uni­
versidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido.
Esta actividad de EMC se ofrece en formato de monogra­ Ayudas/Investigación: AstraZeneca, CeNeRx Bio­
fia impresa e incorpora un diseño formativo para reforzar Farma, Forest, Genomind, Lilly, Merck, Neuronetics,
la retención de la información y los conceptos farmaco­ Pamlab, Pfizer, Roche, Sunovion, Servier, Shire, Torrent,
lógicos presentados. Se recomienda estudiar las figuras
Trovis
de esta actividad desde el principio basta el final, seguido Consultor/asesor: Abbott, ACADIA, AstraZeneca,
del texto y por último, completar el test y la evaluación de AVANIR, BioMarin, Bristol­Myers Squibb, CeNeRx, Fo­
la actividad. FJ tiempo estimado para completar esta ac­ rest, Genomind, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson,
tividad es de 67 horas. Lilly, Lundbeck, Merck, Mylan (f/k/a Dey), Neuronetics,
Novartis, Noven, Ono Farma, Orexigen, Otsuka Ameri­
hlstnlcxialles para las a8llm de EMC ca, Pamlab, Pfizer, RCT LOGIC, Rexahn, Roche, Servier,
Los certificados de créditos o participación en EMC están Shíre, Sunovion, Trius, Trovis, Valeant
disponibles para cada sección temática del libro (12 sec­ Panel de vocales: Arbor Scientia, AstraZeneca, Forest,
ciones en total). Para recibir su certificado de créditos o Johnson & Johnson, Lilly, Merck, Pfizer, Servier, Suno­
participación en F.MC de una sección específica deberá vion
completar el test correspondiente,solo disponible on­line Miembro de la junta: Genomind
en~C (en la pestaña "Book"), Ob­
teniendo un resultado del 70% o más (mfnimo exigido &litora de contenido
para recibir crMitos). podrá imprimir inmediatamente Meghan Grady
su ca1ificado. Hay UDa tan& para cada test (varia según Director, Desarrollo de contenido, Neuroscience Education
cada sección); los miembros del NEI están exentos de Institute, Carlsbad, CA
pago. Para cualquier duda, puede llamar al número de Ninguna relación financiera que declarar
P.E. UU. 888­535­5600, o mviar un e­mail a customerser­
~ ig1oheLa,m. Debbi Ann Morrissette, PhD
Profesor adjunto, Ciencias biológicas, San Marcos, Univer­
Feldcldltlll saln•1!lldlil ... sidad del estado de California,
IINolmlt:lt,,a l!4walion btslil,,te mantiene una política Escritor médico, Neuroscience Education Institute,
m aras de pranlizlr el equilibrio, la independencia, la Carlsbad, CA
~ f el rigor áeutffico de todas IUS actividades Ninguna relación financiera que declarar
m ldlt11. AA pua. toda pasona que OlteDte un cargo
Revilora lunn6logos
............ o coamuc el daarrollo del contenido
Wrai mmr al NBl toda maci6o financiera o posible Steve S. Slmrlng, MD
~ de hdrn ICS que padiaa tener un impacto di- Profesor asociado dinico, Departamento de psiquiatría,

.,i j·:--· an elol,jdo de la actividad. Si bien los conflictos


ll.S po4mriala ron identificados y resueltos an­
cle 1a ~ntldón de la actividad, será el participante
Columbia University College of Physicians and Surgeons,
New York State Psychiatric Institute, New York City
Ninguna relación financiera que declarar
~­~ddaminar si existen intereses externos que
jaeclan dejar' b'alludr un posible sesgo tanto de la expo­ Electa Stem, PharmD
ticiml a,mo de las coodusiona presentadas. Supervisora dinica, Servicios farmacéuticos, Sharp Gross­
Esa IDlteriala han sido revisados por colegas ho­ mont Hospital, La Mesa, CA
mólop para garantizar el rigor científico y la relevancia Ninguna relación financiera que declarar
Información sobre EMC

Ronnie G. Swift, MD Exención de responsabilidad


Profesor y Vicepresidente, Departamento de psiquiatría y Los participantes tienen la responsabilidad implícita de
ciencias de la conducta, New York Medical College, Valhalla utilizar la información adquirida a partir de esta activi­
Profesor de salud pública, School of Public Health, New dad para mejorar los resultados de los pacientes y su pro­
York; New York Medical College, Valhalla pio desarrollo profesional. La información presentada en
/efe de psiquiatría y vicedirector médico, Metropolitan esta actividad educativa no está destinada a servir como
Hospital Center, New York City pautas exclusivas para la gestión de pacientes. Ningún
Ninguna relación financiera que declarar procedimiento, medicación, diagnóstico o tratamiento
planteado o sugerido en esta actividad educativa deberá
Mark Williams, MD ser utilizado por los clínicos sin la evaluación del estado
Profesor adjunto, Departamento de psiquiatría y psicolo­ de sus pacientes y de las posibles contraindicaciones o pe­
gía, Mayo Clinic, Rochestet, MN ligros derivados del uso, sin la revisión de cualquier in­
Ninguna relación financiera que declarar formación pertinente del fabricante del producto y sin la
comparación con las recomendaciones de otras autorida­
Personal de diseño des. Es preciso consultar las referencias básicas y toda la
información de prescripción.
Nancy Muntner
Directora, Ilustraciones médicas, Neuroscience Education
lnstitute, Car/.sbad, CA Competencias culturales y lingüísticas
Ninguna relación financiera que declarar Se pueden consultar diversos recursos sobre competencias
culturales y lingüísticas en http://cdn.neiglobal.com/con­
Las relaciones financieras declaradas han sido revisadas por tent/ cme/regulations/ ca_ab_l 195_handout_non­ca_
la Junta de asesoramiento en EMC del Neuroscience Educa­ 2008.pdf.
tion lnstitute para resolver cualquier conflicto de intereses
potencial. Todos los miembros del cuerpo docente y delco­ Información de espónsor
mité de planificación han declarado que sus relaciones fi­
Esta actividad está esponsorizada por el Neuroscience
nancieras no afectan a su capacidad para presentar conteni­
Education Institute.
dos equilibrados y basados en la evidencia en esta actividad.

Declaración sobre usos fuera de ficha técnica


Esta actividad educativa puede incluir el planteamiento de
usos fuera de ficha técnica y/o de investigación de agentes
que no están aprobados por la FDA. Por favor, consulte la Apoyo
información relativa a la prescripción del fármaco para Esta actividad tan solo recibe el apoyo de su espónsor, el
obtener información completa sobre los usos indicados. Neuroscience Education Institute.
Neurotransmisiónquímica

Base de neurotransmisión anatómica Más allá del segundo mensajero hasta


versus química 1 una cascada de fosfoproteína que
Principios de neurotransmisión química 5 desencadena la expresión génica 16
Neurotransmisores 5 Cómo la neurotransmisión desencadena la
Neurotransmisión: clásica, retrógrada, expresión génica 18
y de volumen 6 Mecanismo molecular de expresión génica 18
Acoplamiento excitación-secreción 8 Epigenética 24
Cascadasde transducción de señal 9 Mecanismos moleculares
Presentación 9 de la epigenética 24
Formación de un segundo mensajero 11 Cómo la epigenética mantiene o cambia
Más allá del segundo mensajero el statu quo 26
hasta los mensajeros de fosfoproteína 13 Resumen 26

La psicofarmacología moderna es, en gran medida, una distinto de si imagináramos millones de líneas telefónicas
historia basada en la neurotransmisión química. Para conectadas a través de miles de millones de cables. De
comprender las acciones de los fármacos sobre el cerebro, este modo, la orientación anatómica del cerebro resulta
para asimilar el impacto de las enfermedades sobre el sis­ un complejo diagrama de cableado, que transporta im­
tema nervioso central y para interpretar las consecuen­ pulsos eléctricos allí donde se conecte la "línea" ( es decir,
cias conductuales de los medicamentos psiquiátricos, de­ en una sinapsis). Las sinapsis se pueden formar en mu­
bemos adquirir una buena fluidez en el lenguaje y los chas partes de una neurona, no solo en las dendritas
principios de la neurotransmisión química. El estudiante como sinapsis axodendríticas, sino también en el soma.
de psicofarmacología no puede pasar por alto la impor­ como sinapsis axosomáticas, e incluso en el principio y en
tancia de este hecho. Este capítulo constituye la cimenta­ el final de los axones (sinapsis axoaxonales) (Figura 1­2).
ción del conjunto del libro y servirá como mapa para el Esas sinapsis se consideran "asimétricas" dado que la co­
viaje a través de uno de los temas más fascinantes de la municación está estructuralmente diseñada para ir en
ciencia actual: la neurociencia y la acción de los trastor­ una sola dirección; es decir, anterógrada desde el axón de
nos y los fármacos sobre el sistema nervioso central. la primera neurona a la dendrita, soma, o axón de la se­
gunda neurona (Figuras 1­2 y 1­3). Esto significa que hay

versus quamca
, .
Base de neurotransmisiónanatómica elementos presinápticos que difieren de los elementos
postsinápticos (Figura 1­4). Específicamente, el neuro­
transmisor queda embutido en el terminal del nervio pre­
¿Qué es la neurotransmisión? La neurotransmisión pue­ sináptico, como la munición en un arma cargada, y des­
de ser descrita de muchas maneras: anatómicamente, pués es disparado en la neurona postsináptica para llegar
químicamente, eléctricamente ... La base anatómica de la hasta sus receptores.
neurotransmisión la forman las neuronas (Figuras 1­1 a Las neuronas son las células de comunicación química
1­3) y las conexiones entre ellas, denominadas sinapsis en el cerebro. El cerebro humano está formado por miles
(Figura 1­4). Esto podría etiquetarse como la orientación de millones de neuronas, cada una unida a su vez a miles
anatómica del sistema nervioso: un complejo de cone­ de otras neuronas. De este modo, el cerebro tiene billones
xiones sinápticas "integradas" entre las neuronas, no muy de conexiones especializadasconocidas como sinapsis. Las

1
Capítulo 1: Neurotransmisión química

Figura 1-1. Estructura general de la


neurona. Esta es una concepción
artística de la estructura general de una
neurona. Todas las neuronas tienen un
cuerpo celular conocido como soma, que
es el centro de mando del nervio y
contiene el núcleo de la célula. Todas las
neuronas están también
estructuralmente configuradas para
espinas dendríticas enviar y recibir información. Las neuronas
cuerpo celular (soma) mandan información a través de un axón
que forma terminales presinápticos al
pasar cerca de las neuronas ("en passantj
o cuando este termina.

terminales
/ axónicos
axón presinápticos
"en passant"

terminales axónicos
presinápticos

neuronas tienen muchos tamaños, longitudes y formas, través de un "frondoso árbol" de dendritas (Figura 1­2). Las
que determinan sus funciones. La localización dentro del neuronas están también estructuralmente preparadas para
cerebro también determina su función. Cuando las neuro­ enviar información a otras neuronas por medio de un axón,
nas funcionan mal, pueden darse síntomas conductuales. el cual forma terminales axónicos presinápticos conforme
Cuando los fármacos alteran la función neuronal, los sín­ pasa el axón (" en passani" Figura 1­1) o al terminar el axón
tomas conductuales pueden aliviarse, empeorar o aparecer. ( terminales axónicos presinápticos, Figura 1­1 a 1­4).
Estructura general de una neurona. Aunque este libro La neurotransmisión tiene una infraestructura anató­
describirá a menudo las neuronas con una estructura ge­ mica, pero se trata fundamentalmente de una operación
nérica (como se muestra en las Figuras 1­1 a 1­3), lo cier­ química muy elegante. En paralelo con la orientación
to es que muchas neuronas tienen estructuras únicas de­ anatómica del sistema nervioso se dispone la orientación
pendiendo de su ubicación en el cerebro y de su función. química del sistema nervioso, que forma la base química
Todas las neuronas tienen un cuerpo celular conocido de neurotransmisión, definiendo el modo en que las se­
como soma y están preparadas estructuralmente para re­ ñales químicas son codificadas, descodificadas, transdu­
cibir información de otras neuronas a través de las den­ cidas y enviadas. La comprensión de los principios de
dritas, a veces vía las espinas dendríticas y a menudo a neurotransmisión química es un requisito fundamental

2 1
Capítulo 1: Neurotransmlsión qufmica

Figura 1-2. Conexiones


axodendríticas, axosomáticas y
axoaxónicas. Una vez que las
neuronas se desplazan, estas forman
sinapsis. Como muestra esta Figura, las
conexiones sinápticas pueden
formarse no solo entre el axón y las
dendritas de dos neuronas
árbol (axodendrítica) sino también entre el
dendrítico axón y el soma (axosomática) o los
axones de dos neuronas (axoaxónica).
La comunicación es anterógrada
desde el axón de la primera neurona a
la dendrita, soma o axón de la segunda
neurona.

densidad
postsináptica

+-;
~
sin~p~is ~
axoaxornco
(terminal)

dendrita
postsináptica

para manejar con soltura el funcionamiento de los agen­ co pueda desempeñar su labor con una sólida base neu­
tes psicofarmacológicos, porque estos van dirigidos hacia robiológica y así poder traspasar los nuevos y sorpren­
las moléculas principales implicadas en la neurotransmi­ dentes hallazgos de los circuitos cerebrales, la captación
sión. La selección de objetivos farmacológicos de las zo­ funcional de neuroimagen y la genética a la práctica clí­
nas químicas específicas que ejercen influencia sobre la nica. Esto podrá ayudar a mejorar el diagnóstico y el tra­
neurotransmisión se trata en los Capítulos 2 y 3. tamiento de los trastornos psiquiátricos y sus síntomas.
La comprensión de la orientación química del sistema A lo largo del resto del libro se explica la química de la
nervioso también es un requisito previo para que el clíni­ neurotransmisión en regiones cerebrales específicas y

3
Capltufo 1: Neurotransmlll6n qu(mlca

Neurotransmlslónslnáptlca clásica

recepción

codificación
de integración
de sustancias
químicas

codificación
eléctrica

propagación
de la señal

transducción
delaseñal D

Figura 1-3. Neurotransmisión sináptica clásica. En la neurotransmisión sináptica clásica, la estimulación de una neurona presináptica
(por ejemplo por neurotransmisores, luz. fármacos, hormonas, impulsos nerviosos) provoca impulsos eléctricos que son enviados a su
terminal axónico. Estos impulsos eléctricos se transforman en mensajeros químicos y son liberados para estimular a los receptores de una
neurona postsináptica. Así, aunque la comunicación dentro de una neurona puede ser eléctrica, la comunicación entre neuronas es química.

4
J
Capítulo 1; Neurotransmislón qufmica

neurona
preslnáptlca

Figura 1-4. Sinapsis ampliada. La sinapsis aparece aquí ampliada conceptualmente, mostrando las estructuras especializadas que
posibilitan la neurotrasmisión química. Específicamente, una neurona presináptica envía su terminal axónico para formar una sinapsis con la
neurona postsináptica. La energía para la neurotransmisión desde la neurona presináptica procede de la mitocondria de esta. Los
neurotransmisores químicos son almacenados en pequeñas vesículas, preparadas para liberarlos al estimularse la neurona presináptica. La
hendidura sináptica es el espacio entre la neurona presináptica y la postsináptica; contiene proteínas, y el andamiaje y formas moleculares
de "pegamento sínáptíco" que refuerza la conexión entre las neuronas. Los receptores están presentes a ambos lados de la hendidura y son
elementos clave de la neurotransmisión química.

cómo estos principios se aplican a diversos trastornos Cada uno de estosse trata detalladamenteen los capítulosclí-
psiquiátricos concretos y su tratamiento con los distintos nicos relacionados con los fármacos específicosque actúan
fármacos psicotrópicos específicos. sobre ellos. También existen otros neurotransmisores y neu­
romoduladores importantes, como la histamina y diversos
Principiosde neurotransmisión neuropéptidos y hormonas, que son mencionados breve­
mente en los capítulos clínicosde este libro.
química Algunos de los neurotransmisores que se producen
pueden parecerse a los fármacos; se les ha llamado "la far­
Neurotransmisores macopea de Dios': Por ejemplo, es bien conocido que el
Hay más de una docena de neurotransmisores identifica­ cerebro fabrica su propia morfina (a saber, la P­endorfi­
dos o sospechados en el cerebro. Para los psicofarmacó­ na) y su propia marihuana (la anandamida). El cerebro
logos, es fundamental conocer bien los seis sistemas neu­ puede incluso fabricar sus propios antidepresivos, sus
rotransmisores sobre los que se dirigen los fármacos propios ansiolíticos y sus propios alucinógenos. Los fár­
psicotrópicos: macos con frecuencia imitan a los neurotransmisores na­
• serotonina turales del cerebro, y en algunos casos el descubrimiento
• norepinefrina de nuevos fármacos ha precedido al de los neurotransmi­
• dopamina sores naturales. Así, la morfina se usaba en la práctica clí­
• acetilcolina nica antes de descubrirse la P­endorfina; la marihuana se
• glutamato fumaba antes de descubrirse los receptores cannabinoi­
• GABA ( ácido y­aminobutírico) des y la anandamida; las benzodiacepinas diazepam (Va­
Capitulo 1: Neurotransmislón qufmlca

lium~) y alprazolam (Xanax~) ya se prescribían antes del química en la sinapsis entre esta y una segunda neurona
descubrimiento de los receptores benzodiacepínicos; y en un proceso conocido como acoplamiento de excita­
los antidepresivos amitriptilina (Elavil~) y fluoxetina (Pro­ ción­secreción, el primer paso de la neurotransmisión
zac~) entraron en la práctica clínica antes de la clarifica­ química. Esto ocurre predominantemente, aunque no
ción molecular de las zonas de transporte serotoninérgíco. siempre, en una dirección: del terminal axónico prest­
Esto subraya el hecho de que la gran mayoría de fármacos náptico a una segunda neurona postsináptica (Figura 1­2
que actúan sobre el sistema nervioso central intervienen y 1­3). Finalmente, la neurotransmisión continúa en la
en el proceso de la neurotransmisión. De hecho, aparen­ segunda neurona ya sea convirtiendo la información
temente, a veces esto ocurre de un modo tal que imita las química de la primera neurona de nuevo en un impulso
acciones del propio cerebro, cuando el cerebro usa sus eléctrico en la segunda neurona o, tal vez de un modo
propias sustancias químicas. más "elegante", la información química de la primera
El input que recibe cualquier neurona puede impli­ neurona desencadena una cascada de mensajes químicos
car varios neurotransmisores diferentes que llegan de posteriores dentro de la segunda neurona para cambiar
muchos circuitos neuronales diferentes. La compren­ el funcionamiento molecular y genético de esa neurona
sión de estos inputs a las neuronas dentro de circuitos (Figura 1­3).
funcionales puede aportar una base racional para la se­ Un interesante giro en la neurotrasmisión químicaes
lección y combinación de agentes terapéuticos. Este la constatación de que las neuronas postsinápticas pue­
tema se expone ampliamente en cada capítulo para los den también "replicar" a sus neuronas presinápticas. Esta
distintos trastornos psiquiátricos. La idea es que, para contestación la pueden realizar vía neurotransmisién re­
que el psicofarmacólogo moderno pueda influir sobre la trógradadesde la segunda neurona hasta la primera en la
neurotransmisión anormal en pacientes con trastornos sinapsis entre ellas (Figura 1­5, panel derecho). Las sus­
psiquiátricos, podría ser necesario actuar sobre neuro­ tancias químicas producidas específicamente como neu­
nas en circuitos específicos. Dado que estas redes de rotransmisores retrógrados en algunas sinapsis incluyen
neuronas envían y reciben información por medio de los endocanabinoides (ECs, también conocidos como
toda una variedad de neurotransmisores, podría resul­ "marihuana endógena"), los cuales se sintetizan en la
tar no solo racional sino necesario el empleo de múlti­ neurona postsináptica; estos se liberan y se difunden en
ples fármacos con múltiples acciones neurotransmisoras receptores presinápticos cannabinoides, tales como el re­
para pacientes con trastornos psiquiátricos, especial­ ceptor cannabinoide 1 o CBl (Figura 1­5, panel derecho).
mente cuando el empleo de agentes indivíduales con Otro neurotransmisor retrógrado es el neurotransmisor
mecanismos neurotransmisores individuales no mues­ gaseoso óxido nítrico (NO), que se sintetiza postsinápti­
tran eficacia sobre los síntomas. camente y se difunde luego fuera de la membrana postsi­
náptica y dentro de la membrana presináptica para inter­
actuar con el guanosín monofosfato cíclico (cGMP)
Neurotransmisión:clásica,retrógrada, ­objetivos sensibles (Figura 1­5, panel derecho). Un ter­
cer grupo de neurotransmisores retrógrados son los fac­
y de volumen tores neurotróficos tales como el factor de crecimiento
La neurotransmisión clásica comienza con un proceso neuronal (NGF), el cual es liberado desde los espacios
eléctrico por el cual las neuronas envían impulsos eléctri­ postsinápticos y difundido después a la neurona presi­
cos de una parte de la célula a otra parte de la misma célula náptica, donde se absorbe dentro de vesículas y es trans­
a través de sus axones (ver neurona A de la Figura 1­3). Sin portado de vuelta al núcleo celular por medio de los sis­
embargo, estos impulsos eléctricos no saltan directamen­ temas de transporte retrógrado para interactuar con el
te a las otras neuronas. La neurotransmisión clásica entre genoma que allí se encuentra (Figura 1­5, panel derecho).
neuronas implica que una neurona lance un mensajero Lo que estos neurotransmisores retrógrados tienen que
químico, o neurotransmisor, a los receptores de una se­ decir a la neurona presináptica y cómo esto modifica o
gunda neurona ( ver la sinapsis entre la neurona A y la regula la comunicación entre la neurona pre­ y postsínáp­
neurona Ben la Figura 1­3). Esto sucede frecuentemente, tica son temas actuales de intensa y activa investigación.
pero no exclusivamente en las zonas de las conexiones si­ Además de la neurotransmisión retrógrada o "inversa"
náptícas. En el cerebro humano, cada una de las cien mil en las sinapsis, ciertas neurotransmisiones no necesitan
millones de neuronas realiza miles de sinapsis con otras ninguna sinapsis en absoluto. La neurotransrnisión sin si­
neuronas a través de billones de sinapsis de neurotrans­ napsis es llamada neurotrasmisián de volumen, o neuro­
misión química. transmisión de difusión asináptica ( en las Figuras 1­6 a
La comunicación entre todas estas neuronas en las si­ 1­8 se muestran algunos ejemplos).Losmensajerosquímicos
napsis es química, no eléctrica. Es decir, un impulso enviados de una neurona a otra pueden dispersarse por
eléctrico en la primera neurona se convierte en una señal difusión a lugares distantes de la sinapsis (Figura 1­6). Así, la

6
':t.. ' .
•. b1•'t'' •

(apftulo 1: Neurotransmisión química

Neurotransmlsión clásica versus neurotransmlslón retrógrada Figura 1-5. Neurotransmisión retrógrada.


No toda la neurotransmisión es clásica o
anterógrada o de arriba abajo -es decir, desde
la presináptica a la postsináptica (izquierda). Las
neuronas postsinápticas también pueden
comunicarse con las presinápticas de abajo
arriba a través de la neurotransmisión
retrógrada, de la neurona postsináptica a la
presináptica (derecha). Algunos
neurotransmisores producidos específicamente

A
como neurotransmisores retrógrados en
algunas sinapsis incluyen los
endocannabinoides (ECs, o marihuana
endógena), los cuales se sintetizan en la
neurona postsináptica, se liberan y difunden

+
hacia los receptores cannabinoides presinápticos
tales como el receptor cannabinoide 1 (CB 1 ). El
neurotransmisor gaseoso óxido nítrico (NO),
que es sintetizado postsinápticamente y luego
se difunde tanto fuera de la membrana
postsináptica como dentro de la membrana
presináptica para interactuar con el guanosín
(óxido monofosfato cíclico (cGMP) -objetivos
nítrico) alcanzables; y los factores neurotróficos tales
como el factor de crecimiento nervioso (NGF),

A que es liberado desde los espacios


postsinápticos y se difunde a la neurona
presináptica, donde se absorbe dentro de las
Clásica Retrógrada vesículas y es transportado de vuelta al núcleo
celular por medio de sistemas de transporte
retrógrados para interactuar allí con el genoma.

neurotransmisión puede ocurrir en cualquier receptor


compatible dentro del radio de difusión del neurotransmi­
sor, de forma no muy distinta a la comunicación moderna
con los teléfonos móviles, que funcionan dentro del radio
de transmisión de una determinada antena (Figura 1­6).
Este concepto es parte de la orientación química del siste­
ma nervioso, y aquí la neurotransmisión ocurre en "ráfa­
gas" químicas (Figuras 1­6 a 1­8). Por tanto, el cerebro no
es solo una colección de cables sino también una sofistica­
da "sopa química': La orientación química del sistema ner­

del sistema nervioso en su orientación anatómica. Si el


neurotransmisor A o B puede difundirse fuera desde su sinapsis
antes de ser destruida entonces será capaz de interactuar con otras
zonas de receptores correspondientes distantes de sus propias
sinapsis (flechas 2). Si el neurotransmisor A o B encuentra un
receptor diferente sin ser capaz de reconocerlo (receptor c), no
interactuará con ese receptor incluso si este se difunde allí (flecha 3).
Así, un mensajero químico enviado de una neurona a otra puede
dispersarse por difusión a lugares distantes de la propia sinapsis. La
Figura 1-6. Neurotransmisión de volumen. La neurotransmisión neurotransmisión puede ocurrir en un receptor compatible dentro
también puede ocurrir sin una sinapsis; esto es lo que se llama del radio de difusión del neurotransmisor correspondiente. Esto
neurotransmisión de volumen o difusión asináptica. En esta figura, presenta una analogía con la comunicación moderna con los
se muestran dos sinapsis en su orientación anatómica (neuronas A y teléfonos móviles, que funcionan en el radio de transmisión de una
B) comunicándose con sus correspondientes receptores antena determinada. Este concepto se denomina sistema nervioso
postsínáptícos (a y b, flechas 1 ). Sin embargo, también hay con orientación química, en el que la neurotransmisión ocurre en
receptores para el neurotransmisor A, neurotransmisor B y el "ráfagas· químicas. El cerebro es así no solo una colección de cables
neurotransmisor C. que están distantes de las conexiones sinápticas sino también una sofisticada "sopa química~

7
La neurotrasmlsión de volumen Figura 1-7. Neurotransmisiónde
volumen: dopamina. Un ejemplo de la
neurona
neurotransmisión de volumen sería el de
(dopaminérgica)
la dopamina en la corteza prefrontal.
Puesto que hay pocas bombas de
receptores
recaptación de dopamina en la corteza
01 prefrontal, la dopamina está disponible
para difundirse a los emplazamientos de
receptores cercanos. Así, la dopamina
liberada desde una sinapsis (flecha 1),
que tiene como objetivo la neurona
postsináptica A, está libre para difundirse
aún más en ausencia de una bomba de
recaptación y puede alcanzar receptores
® de dopamina en la misma neurona pero
fuera de la sinapsis desde la cual
fue liberada, en dendritas vecinas
(flecha 2). Aquí también se muestra la
dopamina llegando a los receptores
extrasinápticos en una neurona vecina
(flecha 3).

Neurotransmisión sináptica en 1 y difusión a 2 y 3

vioso es particularmente importante en la mediación de las somatodendrítico de la neurona (la parte superior de las
acciones de los fármacos que actúan sobre distintos recep­ neuronas de la Figura 1­8) se encuentran los autorrecep­
tores de neurotransmisores, puesto que tales fármacos ac­ tores que inhiben la liberación del neurotransmisor des­
tuarán dondequiera que haya receptores relevantes, y no de el extremo axonal de la neurona (parte inferior de las
solo donde tales receptores estén inervados con sinapsis, neuronas de la Figura 1­8). Aunque algunos colaterales
dentro de la orientación anatómica del sistema nervioso. axonales recurrentes y otras neuronas monoamínérgicas
La modificación de la neurotransmisión de volumen cier­ pueden inervar directamente receptores somatodendríti­
tamente podría ser una forma principal de funcionamien­ cos, estos "autorreceptores" somatodendríticos también
to de varios fármacos psicotrópicos en el cerebro. reciben el neurotransmisor de la liberación dendrítica
Y buen ejemplo de neurotransmisión de volumen es la (Figura 1­8, panel central y derecho). Aquí no hay sinap­
acción de la dopamina en el córtex prefrontal. Aquí hay sis, solo el neurotransmisor de la neurona derramado so­
muy pocas bombas de transporte de recaptación de la do­ bre sus propios receptores. La naturaleza de la regulación
pamina (transportadores de dopamina o DATs) para ter­ de la neurona por sus autorreceptores somatodendríticos
minar la acción de la dopamina liberada en el córtex pre­ es un tema de gran interés, y en teoría puede estar rela­
frontal durante la neurotransmisión. Esto es muy diferente cionado con el mecanismo de acción de muchos antide­
de otras áreas del cerebro tales como el estriado, donde presivos, como se explica en el Capítulo 7. Lo que hay que
abundan las bombas de recaptación de dopamina. Así, retener de todo lo anterior es que no todas las neuro­
cuando la neurotransmisión dopaminérgica ocurre en una transmisiones químicas ocurren en las sinapsis.
sinapsis en la corteza prefrontal, la dopamina es libre para
dispersarse desde esa sinapsis y difundirse a los receptores
de dopamina adyacentes para estimularlos, incluso aunque Acoplamiento de la excitación-secreción
no haya sinapsis en estas zonas de "derrame" (Figura 1­7). Un impulso eléctrico en la primera neurona, o neurona
Otro ejemplo importante de neurotransmisión de vo­ presináptica, se convierte en una señal química en la sinap­
lumen está en los enclaves de los autorreceptores en las sis por medio de un proceso conocido como acoplamiento
neuronas monoaminérgicas (Figura 1­8). En el extremo de la excitací6n­secreci6n. Cuando un impulso eléctrico in·
Capítulo 1: Neurotransmisión química

(:!) autorreceptor
e vesículas sinápticas
• monoamina dendrítica

Figura 1-8. Neurotransmisión de volumen: los autorreceptores monoaminérgicos. Otro ejemplo de neurotransmisión de volumen
incluiría a los autorreceptores de las neuronas monoaminérgicas. Los autorreceptores localizados en las dendritas y el soma de una neurona
(en la parte superior de la neurona, panel izquierdo) inhiben normalmente la liberación del neurotransmisor desde el axón de esa neurona
(en la parte inferior de la neurona, panel izquierdo), y así inhiben el flujo de impulsos a través de esa neurona de arriba abajo. Las
monoaminas liberadas desde las dendritas de esta neurona (en la parte superior de la neurona, panel central), se unen a estos
autorreceptores (en la parte superior de la neurona, panel derecho) e inhiben la entrada del flujo del impulso neuronal en esa neurona
(desde la parte inferior de la neurona, panel derecho). Esta acción sé debe a la neurotransmisión de volumen y ello, a pesar de la ausencia de
neurotransmisión sináptica en las áreas somatodendríticas de estas neuronas.

vade el terminal axónico presináptico da lugar a la libera­ mulo eléctrico en una acción química. Esto ocurre muy
ción del neurotransmisor químico aquí almacenado (Figu­ rápidamente una vez que el impulso eléctrico entra en la
ras 1­3 y 1­4). Para abrir los canales iónicos ­los canales de neurona presináptica. La neurona también puede volver
sodio sensibles a voltaje (VSSCs) y los canales de calcio a convertir un mensaje químico de una neurona presi­
sensibles a voltaje (VSCCs)­ los impulsos eléctricos cam­ náptica en un mensaje eléctrico en la neurona postsináp­
bian la carga iónica de las membranas neuronales. A me­ tica mediante la apertura de los canales iónicos vincula­
dida que el flujo de sodio entra en el nervio presináptico a dos a los neurotransmisores allí localizados. Esto también
través de los canales de sodio de la membrana del axón, la ocurre muy rápidamente cuando los neurotransmisores
carga eléctrica del potencial de acción se desplaza a lo largo químicos abren los canales iónicos que cambian el flujo de
del axón hasta que alcanza la parte terminal del nervio pre­ carga en la neurona y, por último, los potenciales de ac­
sináptico, donde también abre canales de calcio. A medida ción en la neurona postsináptica. Así, el proceso de neu­
que el flujo de calcio entra en la parte terminal del nervio rotransmisión está constantemente convirtiendo señales
presináptico, esto hace que las vesículas ancladas en la químicas en eléctricas y señales eléctricas en químicas.
membrana interna viertan su contenido químico en la si­
napsis. El camino está allanado para la comunicación quí­
mica por la síntesis previa del neurotransmisor y el alma­ Cascadas de transducciónde señal
cenamiento de neurotransmisor en la parte terminal del
axón presináptico de la primera neurona. Sinopsis
El acoplamiento de la excitación­secreción es, por La neurotransmisión puede ser vista como parte de
tanto, la manera en la que la neurona transduce un estí­ un proceso mucho más amplio que la simple comunica­
Clpltulo 1: Neurotransmlslón química

primer ...
.. primer
mensajeroT"" \ ....,,- mensajero

segundo <í\
~
cuarto ++
ca­n\V
I
mensajero segundo
mensajero \j <; ~ / mensajero

tercer tercer
mensajero mensajero
quinasa fosfatasa

activaciónlinactivación de la fosfoproteína
del cuarto mensajero

diversas respuesta biológicas


Figura 1-9. Cascada de transducción de señales. La cascada de acciones que ocurre a partir de la estimulación de un receptor
postsináptico es conocida como transducción de señal. Las cascadas de transducción de señal pueden activar las enzimas del tercer
mensajero conocidas como quinasas, las cuales añaden grupos fosfatos a las proteínas para crear las fosfoproteínas (a la izquierda). Otras
cascadas de transducción de señal pueden activar las enzimas del tercer mensajero conocidas como fosfatasas, las cuales eliminan fosfatos
de las fosfoproteínas (a la derecha). El equilibrio entre la actividad de quinasa y la de la fosfatasa, indicada mediante el equilibrio entre los dos
neurotransmisores que se activan entre sí. determina el grado de actividad química posterior que se traduce en las distintas respuestas
biológicas, tales como la expresión génica y la sinaptogénesis.

ción de un axón presináptico con una neurona postsínáp­ incluso todo el tiempo vital de una sinapsis o neurona
tica en la sinapsis entre ellos. Es decir, la neurotransmi­ (Figura 1­10). Las cascadas de transducción de señal son
sión también puede ser vista como la comunicación des­ en cierto modo semejantes a un "pony express" molecular,
de el genoma de la neurona presináptica (neurona A en con moléculas especializadas que actúan como una se­
la Figura 1­3) al genoma de la neurona postsináptica cuencia de jinetes, entregando el mensaje a la siguiente
(neurona Ben la Figura 1­3), y después de vuelta del ge­ molécula especializada, hasta que el mensaje alcanza su
noma de la neurona postsináptica al genoma de la neuro­ destino funcional, como la expresión de un gen o la acti­
na presináptica vía neurotransmisión retrógrada (panel vación de moléculas que de otro modo serían "durmien­
derecho de la Figura 1­5). Tal proceso implica largas ca­ tes" e inactivas (por ej., ver Figuras 1­9 a 1­19).
denas de mensajes químicos dentro de las neuronas pre­ En la Figura 1­9 se muestra una visión de conjunto de
sinápticas y postsinápticas llamadas cascadas de trans­ este "pony express" molecular, desde el primer mensajero
ducción de señal neurotransmisor, pasando por varios "jinetes molecula­
Las cascadas de transducción de señal desencadena­ res" hasta la producción de diversas respuestas biológicas.
das por la neurotransmisión química implican así a nu­ Concretamente, en la parte izquierda, un primer mensa­
merosas moléculas, comenzando con un primer mensa­ jero neurotransmisor activa la producción de un segundo
jero neurotransmisor y continuando con un segundo, mensajero químico que a su vez activa un tercer mensa­
tercero, cuarto ... y sucesivos mensajeros (Figuras 1­9 a jero, que es una enzima conocida como quinasa que aña­
1­30). Las acciones iniciales ocurren en menos de un se­ de grupos de fosfatos a las proteínas del cuarto mensajero
gundo, pero las consecuencias a largo plazo son mediadas para crear fosfoproteínas (Figura 1­9, a la izquierda). A la
por mensajeros descendentes que necesitan de horas a derecha se muestra otra cascada de transducción de se­
días para activarse y que pueden perdurar muchos días o ñal, con un primer mensajero neurotransmisor abriendo

10
Capítulo 1: Neurotransmisión química

Curso temporal de la transucclón de la señal Figura 1­1 O. Curso temporal de la


transducción de la señal. Aquí se
muestra el curso temporal de la
transducción de la señal. El proceso
efectos a largo plazo
comienza con la unión del primer
de los productos génicos
mensajero (en la parte inferior), que
lleva a la activación de los canales
iónicos o a la formación enzimática de
los segundos mensajeros. Esto, a su
vez, puede causar la activación de un
tercer y cuarto mensajero, que suelen
ser fosfoproteínas. Si los genes son
posteriormente activados, esto llevará
respuesta a la síntesis de nuevas proteínas que
activación del tercer y cuarto mensajero
pueden alterar las funciones de la
neurona. Una vez iniciados, los
formación enzimática del s undo mensalero cambios funcionales debidos a la
activación de proteínas o la síntesis de
activación de los canales iónicos nuevas proteínas pueden durar
cuanto menos varios días, o
posiblemente mucho más. Así, los
unión al primer mensajero efectos últimos de las cascadas de la
transducción de señal precipitadas
por la neurotransmisión química no
1 hora 1 día 10días solo llevan desfase, sino que también
tiempo tienen una larga duración.

un canal iónico que permite al calcio entrar en la neurona son activadas por neurotransmisores (Figura 1­11). Mu­
y actuar como un segundo mensajero para este sistema chos de los fármacos psicotrópicos usados hoy en la prác­
en cascada (Figura 1­9, a la derecha). El calcio activa a tica clínica tienen como objetivo una de esas dos cascadas
un tercer mensajero diferente, una enzima conocida de transducción de señal. Los fármacos que tienen como
como fosfatasa, la cual elimina los grupos fosfatos de las objetivo el sistema asociado a proteína G son explicados
fosfoproteínas del cuarto mensajero y así revierte las ac­ en el Capítulo 2; los fármacos centrados en el sistema aso­
ciones del tercer mensajero de la parte izquierda. El equi­ ciado a los canales iónicos se presentan en el Capítulo 3.
libro entre la actividad de la quinasa y la fosfatasa, refle­
jado con el equilibrio de los dos neurotransmisores que
se activan mutuamente, determina el gradiente de activi­ Formación de un segundo mensajero
dad química posterior que se traduce en cuatro mensaje­ Cada una de las cuatro cascadas de transducción de señal
ros activos capaces de activar distintas respuestas bioló­ (Figura 1­11) pasa su mensaje desde un primer mensaje­
gicas tales como la expresión génica y la sinaptogénesis ro extracelular a un segundo mensajero intracelular. En
(Figura 1­9). Cada posición molecular en la cascada de el caso de los sistemas asociados a la proteína G, el segun­
transducción de mensajes químicos y eléctricos es un em­ do mensajero es una sustancia química, pero en el caso
plazamiento potencial para una mala función asociada a de un sistema asociado a canal iónico, el segundo mensa­
una enfermedad mental; del mismo modo, también es un jero puede ser unión, como el calcio (Figura 1­11). En al­
objetivo potencial para el fármaco psicotrópico corres­ gunos sistemas asociados a hormonas, se forma un se­
pondiente. Así, los diversos elementos de las múltiples gundo mensajero cuando la hormona encuentra su
cascadas de transducción de señal desempeñan unos pa­ receptor en el citoplasma y se une a él para formar un
peles muy importantes en psicofarmacología. complejo receptor nuclear­hormona (Figura 1­11). Para
Cuatro de las cascadas de transducción de señal más las neurotrofinas, existe un complejo conjunto de varios
importantes en el cerebro se muestran en la Figura 1­11. segundos mensajeros (Figura 1­11}, incluyendo proteínas
Estas incluyen los sistemas asociados a la proteína G, sis­ que son enzimas quinasas con una "sopa de letras" de
temas acoplados a canales iónicos, sistemas asociados a complicados nombres.
hormonas y sistemas asociados a neurotrofinas. Hay mu­ La transducción de un primer neurotransmisor extra­
chos mensajeros químicos para cada una de estas cuatro celular procedente de la segunda neurona presináptica a un
cascadas de transducción de señales fundamentales; las segundo mensajero intracelular en la neurona postsináptica
cascadas ligadas a la proteína G y las ligadas a canal iónico es conocida en detalle para algunos de los sistemas de se­
Capitulo 1:.NeunlCnlrislnis qufmka

neurotrofina
/
Primer mensajero
­­­­ ....,,
, _ ......
,, , ~

, .
# ',

membrana

Ras/Raf/MEK
Segundo mensajero
o

l ! complejo
receptor
nuclear

B (¿
hormona

Tercer mensajero ERK/RSK/


MAPK/GSK3

ERH
Cuarto mensajero/
expresión génica
núcleo celular
Figura 1-11. Diferentes cascadas de transducción de señales. Aquí se muestran cuatro de las cascadas de transducción de señal más
importantes del cerebro. Se incluyen los sistemas asociados a las proteínas G, los·sistemas asociados a canales iónicos, los sistemas asociados a
hormonas y los sistemas asociados a neurotrofinas. Cada uno comienza con la unión a un primer mensajero diferente a un receptor único,
llevando a la activación de distintos segundos, terceros y subsecuentes mensajeros químicos. Disponer de muchas cascadas de transducción de
señales diferentes permite a las neuronas responder de manera extraordinaria con diversas rutas biológicas a toda una batería de sistemas de
mensajería químicos. Los neurotransmisores (NT) activan tanto los sistemas asociados a proteínas G como los sistemas asociados a canales
iónicos a la izquierda, y ambos sistemas activan genes en el núcleo celular fosforilando una proteína llamada proteína ligada al elemento de
respuesta de cAMP (CREB). El sistema asociado a la proteína G funciona a través de una cascada que implica al cAMP (adenosina monofosfato
cíclico) y la proteína quinasa A, mientras que el sistema asociado a canales iónicos funciona a través del calcio y gracias a su capacidad de activar
a una qui nasa distinta llamada qui nasa calcio/calmodulina (CaMK). Ciertas hormonas, como los estrógenos y otros esteroides, pueden entrar en
la neurona, encontrar sus receptores en el citoplasma, y unirse a ellos para formar un complejo receptor nuclear-hormona. Este complejo puede
entonces entrar en el núcleo celular para interactuar con elementos de respuesta hormonal (ERH) allí ubicados y desencadenar la activación de
genes específicos. Finalmente, el sistema de neurotrofinas en la zona situada más a la derecha activa una serie de enzimas quinasas, con una
confusa sopa de letras de nombres, para desencadenar la expresión génica, que puede controlar funciones tales como la sinaptogénesis y la
supervivencia de la neurona. Ras es una proteína G, Rafes una qui nasa y los otros elementos de esta cascada también son proteínas (MEK
significa proteína quinasa activada por mitógeno/quinasa regulada por la señal extracelular; ERK significa quinasa regulada por la señal
extracelular; RSK es una quinasa S6 ribosomal, MAPK es la propia quinasa MAP. y GSK-3 es la glucógeno sintasa quinasa-3).

gundos mensajeros, tales como aquellosque están acopla­ • una proteína G capaz de unirse tanto a ciertas confor­
dos a las proteínas G (Figuras 1­12 a 1­15). Hay cuatro ele­ maciones del receptor del neurotransmisor (7) como
mentos claves para este sistema de segundo mensajero: a un sistema de enzimas (E) que puede sintetizar el
• el primer mensajero neurotransmisor; segundo mensajero;
• un receptor para el neurotransmisor que pertenece a la • y finalmente, el propio sistema de enzimas para el se­
superfamilia de receptores en la que todos tienen la es­ gundo mensajero.
tructura de siete regiones transmembrana (representados El primer paso es la unión del neurotransmisor a su re­
con el número 7 en el receptorde las Figuras 1­12 a 1­15); ceptor (Figura 3­14). Esto cambia la conformación del re­

12
Capítulo 1: Neurotransmisión química

primer mensajero

---
El primer mensajero
provoca que el
receptor cambie

La proteína G puede ahora unirse al receptor


Figura 1-13. Primer mensajero. En esta figura, el
neurotransmisor se ha acoplado a su receptor. El primer mensajero
Figura 1-12. Elementos del sistema asociado a la proteína G. realiza su trabajo transformando la configuración del receptor de
Aquí se muestran los cuatro elementos de un sistema de segundo tal forma que el receptor puede unirse a la proteína G, indicado
mensajero asociado a la proteína G. El primer elemento es el propio aquí con el cambio del receptor al mismo color del
neurotransmisor, a veces también denominado primer mensajero. neurotransmisory cambiando su forma en su parte inferior para
El segundo elemento es el receptor del neurotransmisor acoplado hacer posible su unión con la proteína G.
a la proteína G, el cual es una proteína con siete regiones
transmembrana. El tercer elemento, una proteína G, es una proteína
conectora. El cuarto elemento del sistema del segundo mensajero jero y sus efectos últimos en las funciones celulares. Estos
'es una enzima (E). que puede sintetizar un segundo mensajero vínculos son específicamente el tercero, cuarto y sucesivos
cuando es activada. mensajeros químicos en las cascadas de transducción de
señales mostradas de las Figuras 1­9 y 1­16 a 1­30. Cada
una de estas cuatro clases de cascadas de transducción de
ceptor de manera que ahora puede encajar con la proteína señales mostradas en la Figura 1­11 no solo empieza con
G; esto viene indicado con el receptor (7) volviéndose verde el enlace de un primer mensajero distinto unido a un úni­
y cambiando su forma en la parte final Después viene la co receptor sino que también lleva a la activación de muy
unión de la proteína G a la nueva configuración del comple­ diferentes mensajeros químicos segundos, terceros y su­
jo receptor­neurotransmisor (Figura 1­14). Los dos recep­ cesivos. Al disponer de muchas cascadas de transducción
tores cooperan entre sí: concretamente, el propio receptor de señal diferentes las neuronas pueden responder de ma­
del neurotransmisor y la proteína G, que se puede conside­ neras biológicas extraordinariamente diversas a todo un
rar como otro tipo de receptor asociado a la membrana in­ conjunto de sistemas de mensajería química.
terna de la célula Esta cooperación se muestra en la Figura ¿Cuál es el objetivo último de la transducción de se­
1­14, al volverse la proteína G de color verde y al cambiar su ñal? Hay dos objetivos principales: las fosfoproteínas y los
conformación en la parte derecha de modo que ahora es ca­ genes. Muchos de los objetivos intermedios a lo largo del
paz de unirse a una enzima (E) que sintetiza el segundo recorrido hacia el gen son fosfoproteínas, corno las fosfo­
mensajero. Finalmente, la enzima, en este caso el adenilato proteínas de cuarto mensajero mostradas en las Figuras
ciclasa, se une a la proteína G y sintetiza cAMP (adenosina 1­18 y 1­19) que permanecen latentes en la neurona hasta
monofosfato cíclico), que sirve como segundo mensajero que la señal de transducción las despierta y pueden en­
(Figura 1­15). Esto se muestra en la Figura 1­15, que se vuel­ tonces ponerse en marcha.
ve verde y genera cAMP (el icono con el número 2). Las acciones mostradas en la Figura 1­9 sobre las
fosfoproteínas de cuarto mensajero corno dianas de
Más allá del segundo mensajero transducción de señales pueden verse con más detalle
en las Figuras 1­16 a la 1­19. Así, una vía de transduc­
hasta los mensajeros de fosfoproteína ción de señal puede activar un tercer mensajero quina­
Los estudios recientes han empezado a aclarar los sa a través de un segundo mensajero cAMP (Figura 1­
complejos vínculos moleculares entre el segundo mensa­ 16), mientras que otra vía de transducción de señal

13
Capitulo 1: Neurotransmisión quf mica

La proteína G, una vez unida al receptor, cambia


su forma; así puede unirse a una enzima capaz
de sintetizar un segundo mensajero Una vez que esta unión se ha producido,
Figura 1­14. Proteína G. La siguiente etapa en la producción de el segundo mensajero, es liberado
un segundo mensajero consiste en que el receptor del Figura 1­15. Segundo mensajero. El paso final en la formación del
neurotransmisor transformado se una a la proteína G, representado segundo mensajero consiste en que el complejo ternario
aquí por la proteína G adquiriendo el mismo color que el neurotransmisor- receptor- proteína G se una a la enzima sintetizadora
neurotransmisor y su receptor. La unión del complejo binario del mensajero, representado aquí por la enzima cambiando al mismo
neurotransmisor receptor a la proteína G produce otro cambio de color que el complejo ternario. Una vez que la enzima se une a este
conformación, esta vez en la proteína G, representado aquí como complejo ternario, esta se activa y es capaz de sintetizar el segundo
un cambio en la forma del lado derecho de la proteína G. Esto mensajero. De este modo, está la cooperación de los cuatro
prepara a la proteína G para unirse a la enzima capaz de sintetizar el elementos, agrupados juntos en un complejo cuaternario, es lo que
segundo mensajero. conduce a la producción del segundo mensajero. La información pasa
así del primer mensajero al segundo a través del empleo de los
intermediarios receptor-proteína G-enzima.

Activación de un tercer mensajero quinasa a través del AMP cíclico


primer mensajero,


neurotransmisor

segundo
mensajero

proteína quinasa activación tercer mensajero,


Inactiva proteína quinasa
activa
Figura 1­16. Esta figura ilustra la activación de una proteína quinasa de tercer mensajero a través del segundo mensajero AMP
cíclico. Los neurotransmisores comienzan el proceso de activación de genes produciendo un segundo mensajero (cAMP), como queda
ilustrado anteriormente en las Figuras 1-12 a 1-15. Algunos de los segundos mensajeros activan las enzimas intracelulares conocidas como
proteína quinasas. Esta enzima se muestra aquí como inactiva cuando está emparejada con otra copia de la enzima más dos unidades
reguladoras (R). En este caso, las dos copias del segundo mensajero interactúan con las unidades reguladoras, disociándolas del dímero de la
proteína quinasa. Esta disociación activa cada proteína quinasa, preparando esta enzima para fosforilar a otras proteínas.

14
Capítulo 1: Neurotransmisión química

Activación de un tercer mensajero fosfatasa a través del calcio Figura 1-17. Tercer mensajero
fosfatasa. Esta figura ilustra la
primer mensajero, activación de un tercer mensajero
fosfatasa a través del segundo
neurotransmisor
mensajero cálcico. Aquí se muestra el
calcio ligándose a una fosfatasa inactiva
conocida como calcineurina,
activándola de este modo y
preparándola así para eliminar fosfatos
de los cuartos mensajeros
fosfoproteínas.

ca++­0 2 segundo
mensajero

/ calcineurina
inactiva

tercer mensajero,
calcineurina activa
(fosfatasa)

puede activar un tercer mensajero fosfatasa a través del sajero calcio entrar, el cual activa la enzima fosfatasa de
calcio de segundo mensajero (Figura 1­17). En el caso calcineurina. En presencia de calcio, la calcineurina se
de la activación de una quinasa, dos copias del segundo activa (muestra unas tijeras preparadas para cortar gru­
mensajero cubren a cada unidad reguladora de la pro­ pos fosfatos de los cuartos mensajeros fosfoproteínas
teína quinasa "durmiente" (Figura 1­16). Cuando algu­ (Figura 1­17).
nas proteínas quinasas están inactivas, se encuentran en El choque entre la quinasa y la fosfatasa se puede ver
dímeros (dos copias de la enzima) mientras se unen a comparando lo que ocurre en la Figura 1­18 y 1­19. En la
una unidad reguladora, permaneciendo así colocadas Figura 1­18, la quinasa de tercer mensajero está poniendo
en una conformación que no es activa. En este ejemplo, fosfatos en varios cuartos mensajeros fosfoproteínas, ta­
cuando dos copias de AMP cíclico se unen a cada uni­ les como canales iónicos regulados por ligandos, canales
dad reguladora, la unidad reguladora se disocia de la de iónicos regulados por voltaje, y enzimas. En la Figura
enzima y el dímero se disocia en dos copias de la enzi­ 1­19, el tercer mensajero fosfatasa se encarga de retirar
ma; la proteína quinasa queda entonces activada ­mos­ esos fosfatos. A veces, la fosforilación activa a una fosfo­
trada con un arco y una flecha­ y preparada para lanzar proteína latente; para otras fosfoproteínas, la defosforíla­
sus flechas a grupos de fosfato en los confiados cuartos ción puede ser activante. La activación de los cuartos
mensajeros fosfoproteínas (Figura 1­16). mensajeros fosfoproteínas puede cambiar la síntesis de
Mientras tanto, el archienemigo de la proteína qui­ neurotransmisores, alterar la liberación de neurotrans­
nasa se está también formando, concretamente como misores, cambiar la conductancia de los iones y general­
proteína fosfatasa (Figura 1­17). Otro primer mensajero mente mantener el aparato de neurotransmisión química
abre un canal iónico aquí, permitiendo al segundo men­ en estado de preparación o bien de latencia. El equilibrio

15
capitulo 1: Neurotransmisión química

Figura 1­18. La quinasa tercer


la quinasa tercer mensajero pone las fosfatasas en las proteínas fundamentales mensajero pone las fosfatasas en las
proteínas fundamentales. Aquí la
activación de una quinasa tercer
primer-
mensajero añade fosfatasas a distintas
mensajerOV-
fosfoproteínas, como canales iónicos
regulados por ligando, como canales
iónicos regulados por voltaje, y diversas
enzimas reguladoras. Al añadir un grupo
mensajero • fosfato a algunas fosfoproteínas estas
son activadas; en el caso de otras
quinasa P proteínas, esto las inactiva.
tercer
mensajero

canal iónico regulado por ligando

canal iónico regulado por voltaje

enzimas reguladoras

entre la fosforilación y la defosforilación de las quinasas lular capaz de activar la expresión génica, especialmente
y fosfatasas del cuarto mensajero juega un papel vital en un grupo de genes conocidos como genes inmediatos o
la regulación de muchas moléculas fundamentales en el genes precoces inmediatos. Cuando los receptores aco­
proceso de la neurotransmisión química. plados a la proteína G activan la proteína quinasa A, esta
enzima activada se puede trasladar dentro del núcleo ce­
Más allá del segundo mensajero hasta una lular y adherir un grupo fosfato sobre CREB, activando
así este factor de transcripción y causando la activación
cascada de fosfoproteína que desencadena del gen próximo. Esto lleva a la expresión génica primero
como RNA y luego como proteína codificada por el gen.
la expresión génica Curiosamente, esto es también posible por los recep­
La función fundamental de la célula que la neurotrans­ tores acoplados a los canales iónicos que potencian los ni­
nisión busca frecuentemente modificar es la expresión veles intracelulares de segundo mensajero calcio para ac­
le los genes, ya sea activando un gen o desactivándolo. tivar CREB a través de su fosforilación. Una proteína
.,as cuatro cascadas de transducción de señal mostradas conocida como calmodulina, que interacciona con el cal­
­n la Figura 1­11 acaban con la última molécula influyen­ cio, puede llevar a la activación de ciertas quinasas llama­
lo en la transcripción de genes. Ambas cascadas desenca­ das proteínas quinasas dependientes de calcio­calmodu­
lenadas por los neurotransmisores se muestran actuando lina (Figura 1­11). Se trata de una enzima totalmente
.obre el sistema CREB, el cual reacciona a la fosforilación distinta de la fosforilasa mostrada en las Figuras 1­9,
le sus unidades reguladoras (a la izquierda de la Figura 1­17 y 1­19. Aquí, se activa una quinasa y no una fosfatasa.
l ­11 ). CREB significa proteína unida al elemento de res­ Cuando es activada, esta quinasa puede trasladarse den­
puesta cAMP, un factor de transcripción en el núcleo ce­ tro del núcleo celular y, al igual que una quinasa activada
Capítulo 1: Neurotransmisión química

El tercer mensajero fosfatasa deshace lo que las qulnasa crean. Quita las fosfatasas de las proteínas críticas

primer mensajero,
neurotransmisor

/""
ca++.,.r'\
\V segundo
mensajero
canales iónicos de compuerta
I

tJ
asociados a ligandos

Ll~
canaes cromeos
. 4de compuerta~ @­ ~
~
/ calcineurina
inactiva
asociados a voltaje
tercer mensajero,
calcineurina activa
(fosfatasa)

enzimas regulatorias
Figura 1­19. El tercer mensajero fosfatasa elimina los fosfatos de las proteínas fundamentales. En contraste con la figura anterior, el
tercer mensajero aquí es una fosfatasa; esta enzima elimina grupos fosfatos de las fosfoproteínas tales como los canales iónicos regulados
por ligandos, los canales iónicos regulados por voltaje, y otras diversas enzimas reguladoras. La eliminación de un grupo fosfato de algunas
fosfoproteínas las aaiva; en otras, esto las deja inactivas.

por el sistema de proteína G, añadir un grupo fosfato al unen a ellos y producen un complejo receptor nuclear­
CREB y activar este factor de transcripción de manera hormona que se sitúa en el núcleo celular, encuentra ele­
que se desencadena la expresión del gen. mentos en el gen al que puede influir (llamado elementos
Es importante tener en cuenta que el calcio es así ca­ de repuesta hormonal, o ERHs) y actúa como un factor
paz de activar tanto las quinasas como las fosfatasas. Hay de transcripción para desencadenar la activación de ge­
un riquísimo, aunque a veces confuso, conjunto de qui­ nes próximos (Figura 1­11).
nasas y fosfatasas, y el resultado neto de la acción del cal­ Finalmente, un sistema de transducción de señales
cio depende de los sustratos que son activados, porque las muy complicado, con nombres indescifrables para sus
distintas fosfatasas y quinasas tienen como objetivos sus­ mensajeros de cascada de señal posterior, es activado por
tratos muy distintos. Así, es importante tener en cuenta las neurotrofinas y moléculas relacionadas. La activación
la cascada de transducción de señal específica en cues­ de este sistema por medio de los primeros mensajeros
tión, y también las fosfoproteínas específicas que actúan neurotrofinas da lugar a la activación de enzimas que son
como mensajeros en la cascada para entender el neto mayoritariamente quinasas; una quinasa activa a la otra
efecto de varias cascadas de transducción de señal. En el hasta que finalmente una de ellas fosforila a un factor de
caso ilustrado en la Figura 1­11, el sistema de proteína G transcripción del núcleo celular y comienza la transcripción
y el sistema de canales iónicos trabajan juntos para pro­ de genes (Figura 1­11). Ras es una proteína G que activa
ducir más quinasas activadas y así más activación de una cascada de quinasas con nombres muy confusos.
CREB. Sin embargo, en las Figuras 1­9 y de la 1­16 a la Para aquellos con espíritu deportivo, con un interés por lo
1­19, trabajan de manera opuesta. específico, esta cascada comienza con Ras que activa Raf,
Los genes también son el objetivo final de la cascada el cual fosforila y activa MEK (quinasa MAP/quinasa
de transducción de señal de hormona plasmada en la Fi­ ERK o proteína quinasa activada por mitógeno/quinasa
gura 1­11. Algunas hormonas ­como estrógenos, tiroi­ regulada por la señal extracelular), que activa ERK (la
deas y cortisol­ actúan en los receptores cítoplásmícos, se propia quinasa regulada por señal extracelular), RSK

17
Capitulo 1: Neurotransmisión quimica

( quinasa S6 ribosomal), MAPK (la propia quinasa MAP), receptor­neurotransmisor, el cual pasa de un jinete mo­
o GSK3 (glucógeno sintasa quinasa), llevando finalmente lecular a otro hasta que es entregado en el buzón de la
a cambios en la expresión de genes. ¿ Un tanto lioso? En fosfoproteína adecuado (Figuras 1­16 a 1­19) o en el bu­
realidad no es tan relevante saber los nombres sino recor­ zón de DNA en el genoma de la neurona postsináptíca
dar que las neurotrofinas desencadenan una importante (Figuras 1­11 y 1­20 a la 1­30). Dado que la forma más
vía de transducción de señal que activa enzimas quinasas, potente de una neurona para alterar su función es cam­
una detrás de la otra, cambiando finalmente la expresión biar los genes que son activados o desactivados, es impor­
de genes. Merece la pena saber esto, porque esta vía de tante entender los mecanismos moleculares por los cua­
transducción de señales puede ser responsable de la ex­ les la neurotransmisión regula la expresión génica.
presión de genes que regulan muchas funciones básicas ¿Sobre cuántos genes potenciales puede actuar la
de la neurona, tales como la sinaptogénesis y la supervi­ neurotransmisión? Se calcula que el genoma humano
vencia de la célula, también los cambios plásticos necesa­ contiene aproximadamente de 20.000 a 30.000 genes lo­
rios para el aprendizaje, la memoria e incluso expresiones calizados en 3 millones de pares base de ADN en 23 cro­
de la enfermedad en distintos circuitos cerebrales. Tanto mosomas. Resulta increíble, sin embargo, que los genes
los fármacos como el entorno actúan sobre la expresión ocupen solo un pequeño porcentaje de este ADN. Al res­
génica de formas que solo ahora empezamos a compren­ tante 97% del ADN se lo solía denominar '~DN de dese­
der, incluyendo el cómo esas acciones contribuyen al ori­ cho" ya que no codifica proteínas, pero ahora se sabe
gen de la enfermedad mental y al mecanismo de acción que estas secciones de ADN son fundamentales en la re­
de los tratamientos eficaces. gulación de la expresión o el silencio de un gen. No solo
Mientras tanto, es muy importante darse cuenta de es el número de genes que tenemos, se trata de cómo,
que una amplia variedad de genes son el objetivo de estas con qué frecuencia y bajo qué circunstancias se expresan
cuatro vías de transducción de señal. Estos van desde los lo que parece ser el factor más importante en la regula­
genes que hacen las enzimas sintéticas para los neuro­ ción de la función neuronal. Se cree que estos mismos
transmisores, a factores de crecimiento, proteínas del cí- factores de la expresión génica también están detrás de
toesqueleto, proteínas de adhesión celular, canales ióni­ las acciones de los fármacos psicotrópicos y de los meca­
cos, receptores y las propias proteínas de señalización nismos de los trastornos psiquiátricos del sistema ner­
intracelular, entre otras muchas. Cuando los genes se ex­ vioso central.
presan por cualquiera de las vías de transducción de señal
mostradas en la Figura 1­11, esto puede llevar a la fabri­
cación de más o menos copias de cualquiera de estas pro­ Mecanismomolecular
teínas. La síntesis de tales proteínas es claramente un as­
pecto clave de la neurona en el ejercicio de sus muchas y
de expresióngénica
variadas funciones. Muchas respuestas biológicas diver­ La neurotransmisión química convierte la ocupación del
sas son llevadas a cabo dentro de neuronas que alteran la receptor por un neurotransmisor en la creación del ter­
conducta en las personas debido a la expresión de genes cer, cuarto y sucesivos mensajeros que finalmente impul­
que se activa por las cuatro cascadas de transducción de san los factores de transcripción que activan los genes
señal principales. Estas funciones incluyen la sinaptogé­ (Figuras 1­20 a la 1­30). La mayoría de los genes tienen
nesís, el fortalecimiento de una sinapsis, la neurogénesis, dos regiones, una región codificadora y otra reguladora,
la apoptosís, el incremento o descenso de la eficacia en el con potenciadores y promotores de la transcripción de
procesamiento de la información en los circuitos cortica­ genes (Figura 1­20). La región codificadora es la plantilla
les, las respuestas conductuales como el aprendizaje, la directa para producir su correspondiente ARN. Este
memoria, la respuesta antidepresiva a la administración ADN puede ser trascrito en su ARN con la ayuda de una
de antidepresivos, la reducción de síntomas por la psico­ enzima llamada ARN polimerasa. Sin embargo, la poli­
terapia, y posiblemente incluso la producción de una en­ merasa del ARN tiene que ser activada o no funcionará.
fermedad mental. Afortunadamente, la región reguladora del gen puede
hacer que esto ocurra. Tiene un elemento potenciado, y
un elemento promotor (Figura 1­20), que pueden iniciar
Cómo la neurotransmisióndesencadena la expresión génica con la ayuda de factores de transcrip­
ción (Figura 1­21). Los mismos factores de transcripción
la expresióngénica pueden activarse cuando se fosforilan, lo cual les permite
¿Cómo expresa el gen la proteína que codifica? La expo­ unirse a la región reguladora del gen (Figura 1­21). A su
sición anterior ha mostrado cómo el "pony express" mo­ vez, esto activa la ARN polimerasa, y la parte codificado­
lecular de la transducción de señal lleva un mensaje co­ ra del gen se transcribirá a sí misma en su ARN mensaje­
dificado con una información química desde el complejo ro (Figura 1­22). Por supuesto, una vez trascrito, el ARN

18
---------~~~~~~~~~~~~~~~~- Capítulo 1: Neurotransmisión química

Figura 1-20. Activación de un gen, parte 1: el


núcleo celular gen está inactivo. Los elementos de la activación
de un gen mostrados aquí incluyen la enzima
proteína quinasa; un factor de transcripción, un
tipo de proteína que puede activar un gen; ARN
polimerasa, la enzima que sintetiza ARN desde el
ADN cuando se hace la transcripción del gen; las
factor de regiones reguladoras del ADN, tales como áreas
- transcripción potenciadoras y promotoras; y finalmente el
proteína quinasa inactivo propio gen. Este gen en particular está inactivado

w
~ ARN polimerasa
(inactivo)
porque el factor de transcripción no ha sido todavía
activado. El ADN para este gen contiene tanto una
zona reguladora como otra codificadora. La región
reguladora tiene un elemento potenciador y otro
promotor, que pueden iniciar la expresión del gen
cuando interactúan con los factores de
transcripción activados. La región codificadora es
directamente transcrita en su ARN
correspondiente una vez que el gen es activado.

Figura 1-21. Activación de un gen, parte 2.


Núcleo celular Activación de un gen, parte 2. El factor de
transcripción ahora se encuentra activado porque
ha sido fosforilado por la proteína quinasa,
permitiéndole unirse a la región reguladora del
gen.
factor de
transcripción
activado

Figura 1-22. Activación de un gen, parte 3. El


núcleo celular propio gen está ahora activado porque el factor
de transcripción se ha unido a la región reguladora
del gen, activando la enzima ARN polimerasa. Así
el gen es trascrito en ARN mensajero (mARN), el
cual a su vez es traducido a su correspondiente
proteína. Esta proteína es así el producto de la
activación de ese gen concreto.

el gen está activado

yARNm

,~
Capitulo 1: Newotransmlsiónqufmica

El tercer mensajero activando un factor de transcripción por un gen precoz Figura 1 ·23. Gen precoz inmediato.
Algunos genes son conocidos como
genes precoces inmediatos. Aquí se
muestra un tercer mensajero enzima
proteína quinasa activando a un factor de
transcripción, o cuarto mensajero, capaz
de activar a su vez a un gen precoz.

factor factor de transcripción


de transcripción activado "precozmente"
inactivo

Figura 1­24. Los genes precoces


activan a los genes tardíos, parte 1. En
la parte del panel superior, un factor de
transcripción está activando al gen
precoz inmediato cFos y produce el
producto proteínico Fos. Mientras el gen
cFos está siendo activado, otro gen
5 precoz inmediato, el cJun, está siendo
FOS, activado a la vez y produce su proteína,
primer mensajero Jun, como se muestra en la parte inferior
del panel. Se puede considerar que Fos y
Jun son quintos mensajeros.

JUN, -·--
primer mensajero '-¡

continúa con la traducción de sí mismo a las proteínas co­ coces inmediatos son las primeros en responder a la señal
rrespondientes (Figura 1­22). de neurotransmisión fabricando las proteínas que codifi­
Algunos genes son conocidos como genes precoces can. En este ejemplo, las proteínas Jun y Fos vienen de los
inmediatos (Figura 1­23). Tienen nombres extraños genes e/un y cFos (Figura 1­24). Se trata de proteínas nu­
como e/un y cFos (Figuras 1­24 y 1­25) y pertenecen a cleares, es decir, viven y trabajan en el núcleo. Se activan
una familia llamada "cremalleras de leucinas" (Figura 1­ a los 15 minutos de recibir una neurotransmisión, pero
25). Estos genes funcionan como fuerzas de respuesta rá­ solo duran de media hora a una hora (Figura 1­10).
pida a la entrada del neurotransmisor, como las primeras Cuando Jun y Fos se asocian, forman un factor de
avanzadillas enviadas al frente por delante del resto de la transcripción de tipo cremallera (Figura 1­25), que a su
tropa. Tales fuerzas de despliegue rápido de los genes pre­ vez activa muchas clases de genes con un inicio de acción

20
Capitulo 1: Neurotransmisión química

Figura 1-25. Los genes precoces


activan a los genes tardíos, parte 2. Una
vez sintetizadas las proteínas Fos y Jun.

/ estas pueden colaborar mutuamente


como socios y producir una proteína
combinada Fos-Jun, que actuará como
factor de transcripción sexto rnensejero
5
para los genes tardíos.
FOS, JUN,
primer mensajero primer mensajero

sexto mensajero

Figura 1-26. Los genes precoces activan


a los genes tardíos, parte 3. El factor de
trascripción Fos-Jun pertenece a una familia
de proteínas llamadas cremalleras de
leucina. El factor de trascripción cremallera
de leucina formado por los productos de los
genes precoces cFos y cJun activados, ahora
vuelve al genoma y encuentra otro gen.
Debido a que este gen está siendo activado
más tarde que los otros. se denomina gen
tardío. Así, los genes precoces activan a los
genes tardíos cuando los productos de los
genes precoces son los mismos factores de
trascripción. El producto del gen tardío
puede ser cualquier proteína que la neurona
necesite, como una enzima, un factor de
transporte o un factor de crecimiento

mensaje, con qué frecuencia se manda y si éste funciona


en colaboración o en oposición con otros neurotransmiso­
res comunicándose con otras partes de la misma neurona

ARNmS-6 al mismo tiempo. Cuando Fos y Jun se asocian para formar


el factor de transcripción de leucina de tipo cremallera, esto
puede dar lugar a la activación de genes para producir cual­
quier cosa que podamos imaginar, desde enzimas a recep­
tores pasando por proteínas estructurales (ver Figura 1­27).
"""'­./"' En resumen, es posible seguir los eventos desde la neu­
ARNm \
rotransmisión del primer mensajero hasta la transcripción
de genes (Figuras 1­9, 1­11, 1­28, 1­29). Una vez que se for­
ma el segundo mensajero cAMP desde su primer mensaje­
ro neurotransmisor (Figura 1­28), puede interaccionar con
Figura 1-27. Ejemplos de activación de genes tardíos. Un un tercer mensajero proteína quinasa. El AMP cíclico se
receptor. una enzima, un factor de crecimiento neurotrófico y un une a la versión inactiva o durmiente de esta enzima, lo des­
canal iómco. son expresados debido a la activación de sus pierta y de este modo activa a la proteína quinasa. Una vez
respectivos genes. Tales productos de los genes continúan despierta, el trabajo de la proteína quinasa tercer mensajero
modrficando la función neuronal durante muchas horas o días.
consiste en activar a los factores de transcripción fosforilán­
dolos (Figura 1­28). Esto lo hace viajando directamente al
más tardío (Figuras 1­26, 1­27, 1­29). Así, Fos y Jun sir­ núcleo celular y encontrando un factor de transcripción la­
ven para despertar un ejército de genes inactivos mucho tente. Adhiriendo un fosfato al factor de transcripción, la
más grande. La selección o "reclutamiento" de los genes proteína quinasa es capaz de "despertar" a ese factor de trans­
soldados "tardíos" para activar el servicio de los genéticos cripción y formar un cuarto mensajero (Figura 1­28). Una
depende de una serie de factores, entre los cuales no deja vez un factor de transcripción es despertado, se unirá a los
de ser importante qué neurotransmisor está enviando el genes y dará lugar a la síntesis de proteínas; en este caso, el

n
pi u 1: Ne1urotransmisión química


primer mensajero,
neurotransmisor

membrana neuronal

segundo
mensajero

~*~

2:1ª
proteína quinasa activación tercer mensajero,
inactiva proteína quinasa
activa

factor
­
de transcripción
núcleo
inactivo Jranscripción activado
FOS, quinto
~· •• "tempranamente"
mensajero

ARNm

Figura 1-28. Regulación génica por neurotransmisores. Esta figura resume la regulación de un gen por neurotransmisores, desde el
neurotransmisor extracelular primer mensajero hasta el segundo mensajero intracelular, a la proteína quinasa tercer mensajero, al factor de
trascripción cuarto mensajero, a la proteína quinto mensajero,que es el producto génico de un gen precoz.

producto de un gen precoz inmediato, que funciona como Por supuesto, las cascadas moleculares inducidas por
quinto mensajero. Dos de tales productos génicos se unen neurotransmisores dentro del núcleo celular dan lugar a
para formar otro factor de transcripción activado, un sexto cambios no solo en la síntesis de sus propios receptores sino
mensajero (Figura 1­29). Finalmente, el sexto mensajero también en la de muchas otras proteínas postsinápticas un­
produce la expresión del producto de un gen tardío, el cual portantes, incluyendo enzimas y receptores para otros neu­
se podría considerar como un producto proteínico séptimo rotransmisores. Si tales cambios en la expresión de genes lle­
mensajero del gen activado. Este producto de gen tardío en­ van a cambios en conexiones y en las funciones que esas
tonces interviene en alguna respuesta biológica importante conexiones llevan a cabo, es fácil entender. cómo los genes
para el funcionamiento de la neurona. pueden modificar la conducta. Los detalles del funciona­

22
Capítulo 1: Neuru~·-·

FOS, quinto
mensajero

JUN, primer ~
mensajero

.
mensajero
1
1
1

producto genérico
tardío y respuesta
biológica

Figura 1-29. Activación de un gen tardío. Esta figura sintetiza el proceso de activación de un gen tardío. En la parte superior, los genes
precoces inmediatos cFos y cJun son expresados y se forman sus productos de proteínas quintos mensajeros Fos y Jun. A continuación, se
crea un factor de transcripción -una cremallera de leucina- por la cooperación de Fos y Jun, combinándose para formar el sexto mensajero.
Finalmente, este factor de transcripción continúa para activar a un gen tardío, dando como resultado la expresión de su propio producto
génico y la respuesta biológica desencadenada por el producto del gen tardío.

miento nervioso -y por tanto, la conducta derivada de este nes que se expresan y así dar lugar a cambios en las conexio­
funcionamiento­ son controlados por genes y los productos nes neuronales. De este modo, las experiencias humanas, la
que ellos elaboran. Dado que los procesos mentales y la con­ educación, e incluso la psicoterapia pueden cambiar la ex­
ducta que ellos provocan vienen de las conexiones entre las presión de los genes que alteran la distribución y la "fortale­
neuronas en el cerebro, los genes ejercen un significante zá' de determinadas conexiones sinápticas. A su vez, esto
control sobre la conducta ¿Pero puede la conducta modifi­ puede producir cambios a largo plazo en la conducta causa­
car los genes? Ciertamente, tanto el aprendizaje como las ex­ dos por la experiencia original y mediados por los cambios
periencias del entorno pueden alterar la selección de los ge­ genéticos desencadenados por esa experiencia original. Así,

23
C pítulo 1: N urotransmisión química
~~~------~~~~~-~~~-.,._,~~~--~~--~
los genes modifican la conducta y la conducta modifica damentalmente determinado por su cromatina, una sus­
los genes. Los genes no regulan directamente la función tancia compuesta por nucleosomas (Figura 1­30). Los
neuronal. Más bien, ellos regulan directamente las proteí­ nucleosomas son un octeto de proteínas llamadas histo­
nas que crean el funcionamiento neuronal. Los cambios nas, en torno a las cuales se envuelve el ADN (Figura 1­30).
en la función tienen que esperar hasta que ocurren los El control epigenético sobre la lectura de un gen ( es decir,
cambios en la síntesis de proteínas y que los eventos que su expresión) o su no lectura (silencio), se logra modifi­
ellos causan empiezan a tener lugar. cando la estructura de la cromatina. Entre las modifica­
ciones químicas que pueden hacerlo se incluye no solo la
Epigenética metilación, sino también la acetilación, la fosforilación, y
otros procesos que son regulados mediante la neuro­
La genética es el código de ADN por el que una célula se transmisión, los fármacos y el entorno (Figura 1­30).
puede transcribir a tipos específicos de ARN o traducir a Por ejemplo, cuando el ADN o las histonas son metila­
proteínas concretas. Sin embargo, el mero hecho de que dos, se condensa la cromatina y se cierra el acceso de los
haya más de 20.000 genes en el genoma humano, no im­ factores de transcripción molecular a las regiones pro­
plica que cada uno de los genes llegue a ser expresado, in­ motoras de ADN; como consecuencia, el gen de esta re­
cluso en el cerebro. La epigenética es un sistema paralelo gión queda silenciado, y no es expresado, de modo que
que determina si un gen determinado se convierte en su no se fabrica ningún ARN ni proteína (Figura 1­30). El
ARN y proteína específicos o sí, por el contrario, queda ADN silenciado supone características moleculares que
ignorado o silenciado. Si el genoma fuera el léxico de to­ no forman parte de la personalidad de una célula deter­
das las "palabras" de la proteína, el epigenoma sería un minada.
"relato" fruto de la colocación de "esas palabras" en un Las histonas son metiladas por enzimas denominadas
hilo narrativo coherente. El léxico de todas las proteínas histona metiltransferasas, y esto es revertido por enzi­
potenciales es el mismo en cada una de las más de diez mas denominadas histona desmetilasas (Figura 1­30). La
mil millones de neuronas del cerebro, al igual que lo es en metilación de las histonas puede silenciar los genes,
cada uno de los más de 200 tipos de células del organis­ mientras que la desmetilación de histonas puede activar­
mo. Así, el argumento de cómo una neurona normal pasa los. El ADN también puede ser metilado, y esto también
a ser una neurona con mal funcionamiento en un trastor­ silencia los genes. La desmetilación de ADN lo revierte.
no psiquiátrico, y de cómo una neurona se convierte en La metilación de ADN es regulada por enzimas ADN
una neurona en lugar de una célula hepática, es la selec­ metiltransferasa (DNMT), y la desmetilación de ADN
ción de qué genes específicos se expresan o se silencian. por enzimas ADN desmetilasa (Figura 1­30). Existen
Además, las neuronas con mal funcionamiento reciben el muchas formas de enzimas metiltransferasa, y todas mar­
impacto de genes heredados que tienen secuencias nucleó­ can sus sustratos con grupos metilo donados de 1­metil­
tidas anormales, que de expresarse, contribuyen a los folato vía S­adenosil­metionina (SAMe) (Figura 1­30).
trastornos mentales. Así pues, el relato del cerebro depen­ Cuando la neurotransmisión, los fármacos o el entorno
de no solo de los genes heredados sino también de la po­ afectan a la metilación, esto regula la expresión o el silen­
sibilidad de que lleguen a expresarse genes anormales, o cio epigenético de los genes.
incluso de que lleguen a expresarse genes normales cuan­ La metilación de ADN también, puede, eventual­
do deberían quedar silenciados, o que sean silenciados mente, dar lugar a desacetilación de histonas mediante
cuando deberían ser expresados. La neurotransmisión, la activación de enzimas denominadas histona desaceti­
los propios genes, los fármacos y el entorno regulan la se­ lasas (HDACs). La desacetilación de histonas también
lección de los genes que se expresan o que quedan silen­ tiene una acción silenciadora sobre la expresión génica
ciados, y por lo tanto todo esto influye en si el relato del (Figura 1­30). La metilación y desacetilación condensan
cerebro resultará una historia convincente como el apren­ la cromatina, como si se cerrara una compuerta mole­
dizaje y la memoria, una tragedia lamentable como el cular. Esto evita que los factores de transcripción acce­
abuso de drogas, reacciones de estrés y trastornos psi­ dan a las regiones promotoras que activan los genes; así,
quiátricos, o una mejoría terapéutica de un trastorno psi­ los genes quedan silenciados y no se transcriben a ARN
quiátrico mediante medicación o psicoterapia. ni se traducen a proteínas (Figura 1­30). Por otra parte,
la desmetilación y la acetilación hacen justo lo contra­
¿Cuáles son los mecanismos moleculares rio: descomprimen la cromatina como si se abriera una
compuerta molecular, y así los factores de transcripción
de la epigenética? pueden llegar a las regiones promotoras de genes y acti­
Los mecanismos epigenéticos activan y desactivan los ge­ varlos (Figura 1­30). Los genes activados pasan así a in­
nes al modificar la estructura de la cromatina del núcleo tegrar la personalidad molecular de una célula determi­
celular (Figura 1­30). El carácter de una célula viene fun­ nada.
Capítulo 1: Neurotransmisión química

Activación y silecio del gen

Activación del gen


histona acetil transferasa
~ ADN desmetilasa ~
, histona desmetilasa ~

Se abre
la compuerta
neu rotransmisión/
fármacos/
entorno

Silencio del gen


histona desacetilas
DNMT histona DNMT
n
f\fV\J\.
metil-transferasa /'\. ~

@ .J_. \J\!SIU l
ARNm
sle ARNm ~

l 'P'
e ~
CH,t
H H ~

gen activado gen silenciado

Leyenda

@ !] 9

'
F grupo metilo

factor cromatina ADN metilado


H H
®
L-metilfolato núcleo de histona grupo acetil
de transcripción (histona-ADN) metilado
Figura 1-30. Activación y silencio de genes. Las compuertas moleculares se abren mediante acetilación y/o desmetilación de histonas,
permitiendo a los factoresde trascripción el acceso a los genes, y así activándolos. Las compuertas moleculares se cierran mediante
desacetilación y/o metilación que aporta el donante de metilo SAMe derivado de L-metilfolato. Esto evita el acceso de los factores de
transcripción a los genes, silenciándolos así. Ac, acetil; Me, metilo; DNMT, ADN metil-transferasa; TF, factor de trascripción; SAMe, 5-adenosil-
metionina; L-MF, L-metilfolato.

25
u t n mis, n química

eliminar miedos, y prevenir el desarrollo de estados de


C · m la epigenética mantiene dolor crónico. Incluso sería posible prevenir la progre­
o modifica el statu quo sión de la enfermedad en trastornos psiquiátricos como
la esquizofrenia al identificar a los individuos con alto
Algunas enzimas intentan mantener el statu quo de una riesgo antes de que "se asiente el terreno" y que el trastor­
célula, como la DNMTl (ADN metiltransferasa 1), que no quede irreversiblemente establecido y encaminado sin
mantiene la metilación de áreas específicas de ADN y solución hacia un destino no deseable.
mantiene en silencio a diversos genes durante toda la Uno de los mecanismos para cambiar el statu quo de
vida de la célula. Es decir, este proceso mantiene una neu­ los patrones epigenómicos en una célula madura se basa
rona como neurona y una célula hepática como célula he­ en la metilación de ADN de novo mediante un tipo de
pática, incluso cuando una célula se divide en otra. Se enzima DNMT conocida como DNMT2 o DNMT3 (Fi­
cree que la metilación es mantenida en los genes que la gura 1­30). Estas enzimas actúan sobre genes neuronales
célula no necesita, incluso aunque otro tipo de célula pue­ para silenciar a los que anteriormente se encontraban ac­
da necesitarlos. tivos en una neurona madura. Por supuesto, la desaceti­
Se solía pensar que, una vez que una célula quedaba lación de histonas cerca de genes anteriormente activos
diferenciada, el patrón epigenético de activación y silen­ tendría el mismo efecto (silenciarlos), y esto viene facili­
cio permanecía estable durante el periodo de vida de esa tado por las enzimas denominadas histona desacetilasas
célula. Sin embargo, ahora se sabe que hay diversas cir­ (HDACs). En contrapartida, tanto la desmetilación como
cunstancias en las que la epigenética podría cambiar en la acetilación pueden activar genes que anteriormente es­
neuronas maduras y diferenciadas. Aunque, ciertamente, taban silenciados. La pregunta real a plantearse sería:
el patrón epigenético de una neurona queda establecido ¿cómo sabe una neurona cuáles de entre sus miles de ge­
durante el neurodesarrollo para dar a cada neurona su nes hay que silenciar o activar en respuesta al entorno, in­
propia "personalidad" de por vida, ahora parece que el cluyendo estrés, fármacos y dieta? ¿Qué es lo que sale mal
hilo argumental de algunas neuronas se basa en sus res­ cuando se desarrolla un trastorno psiquiátrico? Esta par­
puestas a las experiencias narrativas a lo largo de su ciclo te de la historia sigue siendo un intrincado misterio, pero
vital, con un arco de variación de carácter, dando lugar ya se ha avanzado mediante interesantes trabajos de in­
así a nuevas alteraciones en su epigenoma. Dependiendo vestigación con los que se espera comprender cómo al­
de lo que acontezca a una neurona ( como abuso infantil, gunos relatos neuronales evolucionan hasta convertirse
estrés adulto, deficiencias alimentarias, nuevos encuen­ en tragedias psiquiátricas. Estas investigaciones pueden
tros productivos, psicoterapia, abuso de sustancias, o me­ fijar el escenario para que se pueda llegar a reescribir la
dicaciones psicotrópicas), ahora parece que los genes an­ historia de muchos trastornos psiquiátricos gracias a la
teriormente silenciados pueden volverse activos y/o los alteración terapéutica de la epigenética de actores neuro­
genes anteriormente activos pueden quedar silenciados nales fundamentales y así llegar a un final feliz.
(Figura 1­30). Cuando esto ocurre, pueden darse desa­
rrollos tanto favorables como desfavorables en el carácter
de las neuronas. Los mecanismos epigenéticos favorables
Resumen
pueden ser desencadenados para permitir el aprendizaje El lector ya habrá asimilado que la neurotransmisión
del individuo (por ej., formación de la memoria espacial) química es la base de la psicofarmacología. Hay muchos
o para experimentar las acciones terapéuticas de agentes neurotransmisores y todas las neuronas reciben señalesde
psicofarmacológicos. Por otra parte, los mecanismos epi­ entrada de una multitud de neurotransmisores en la neu­
genéticos desfavorables pueden desencadenarse de modo rotransmisión clásica asimétrica, desde la presináptica has­
que el individuo desarrolle una adicción a los fármacos ta la postsináptica. Tales neurotransmisiones presinápticas
de abuso o que experimente formas diversas de "aprendi­ hasta postsinápticas en el billón de sinapsis del cerebro son
zaje anormal': como cuando se desarrolla condiciona­ fundamentales para la neurotrasmisión química, pero tam­
miento del miedo, un trastorno de ansiedad, o un estado bién hay cierta neurotransmisión retrógrada desde la neu­
de dolor crónico. rona postsináptca hasta la presináptica. Otros tipos de neu­
El modo en que estos mecanismos epigenéticos llegan rotransmisión, como la neurotransmisión de volumen, no
a la escena del crimen sigue siendo un inquietante miste­ requieren la intervención de sinapsis en absoluto.
rio neurobiológico y psiquiátrico. Sin embargo, toda una También debe quedar claro el concepto de las elegan­
legión de detectives científicos trabaja en estos casos y tes, aunque complejas, cascadas moleculares desencade­
tá. empezando a mostrar el papel mediador de los de nadas por un neurotransmisor, con la transferencia mo­
mecanísmos epigenéticos en los trastornos psiquiátri­ lécula a molécula de este mensaje transmitido dentro de
~lén existe la posibilidad de que los mecanismos la neurona que lo recibe, alterando finalmente la maqui­
éticos sean aprovechados para tratar adicciones, naria bioquímica de esa célula para actuar conforme a las
Capítulo 1: Neurotransmlslón química

instrucciones del mensaje que le fue enviado. Así, la fun­ transmisión comienza a ejercer su influencia sobre los
ción de la neurotransmisión química no es tanto el tener procesos bioquímicos de las neuronas postsinápticas ob­
un neurotransmisor presináptico que se comunique con jetivo. El tiempo desde la ocupación por parte del neuro­
sus receptores postsinápticos, sino el disponer de un ge­ transmisor hasta la expresión de los genes es normalmente
noma presináptico que converse con un genoma postsináp­ de horas. Además, dado que el último mensajero desen­
tico: de ADN a ADN, del "centro de mando" presináptico cadenado por neurotransmisión ­llamado factor de trans­
al "centro de mando" postsináptico y a la inversa. cripción­ solo inicia el comienzo de la acción del gen, se
El mensaje de la neurotransmisión química es trans­ requiere incluso más tiempo para que la activación del
ferido por tres rutas "pony express moleculares" secuen­ gen quede completada por medio de la serie de eventos
ciales: 1) una ruta de síntesis del neurotransmisor presi­ bioquímicos que desencadena. Estos eventos bioquími­
náptico desde el genoma presináptico a la síntesis y cos pueden empezar muchas horas o días después de que
almacenamiento del neurotransmisor y enzimas y recep­ la neurotransmisión haya ocurrido y pueden durar días o
tores de apoyo; 2) una ruta postsináptica desde la ocupa­ semanas una vez se ponen en marcha.
ción del receptor a través de los segundos mensajeros du­ Así, una breve ráfaga de neurotransmisión química
rante todo el recorrido hasta el genoma, el cual activa los desde una neurona presináptica puede provocar una pro­
genes postsinápticos; y 3) otra ruta postsináptica que em­ funda reacción postsináptica que lleva de horas a días
pieza desde los genes postsinápticos recientemente expre­ para desarrollarse y puede perdurar de días a semanas, e
sados, los cuales transfieren la información como una incluso toda la vida. Cada componente concebible de este
cascada molecular de consecuencias bioquímicas a lo lar­ proceso de la neurotransmisión química es susceptible de
go de toda la neurona postsináptica. modificación por medio de fármacos. La mayoría de los
El lector habrá comprendido ahora que la neuro­ fármacos psicotrópicos actúan sobre los procesos que
transmisión no acaba cuando un neurotransmisor se une controlan la neurotransmisión química a nivel de los pro­
a un receptor, o incluso cuando los flujos de iones han pios neurotransmisores, sus enzimas y, especialmente,
sido alterados o cuando se han creado los segundos men­ sus receptores. Los futuros fármacos psicotrópicos actua­
sajeros. Este tipo de eventos empiezan y acaban todos en rán, sin duda, directamente sobre las cascadas bioquími­
cuestión de milisegundos/segundos tras la liberación del cas, particularmente sobre los elementos que controlan la
neurotransmisor presináptico. El objetivo final de la neu­ expresión de genes pre­ y postsinápticos. También se sabe
rotransmisión es alterar las actividades bioquímicas de la o se intuye que las enfermedades mentales y neurológicas
neurona postsináptica objetivo de una forma profunda y afectan a estos mismos aspectos de la neurotrasmisión
duradera. Dado que el ADN postsináptico tiene que es­ química. La neurona modifica dinámicamente sus cone­
perar hasta que los mensajeros del "pony express" mole­ xiones sinápticas a lo largo de su ciclo vital en respuesta
cular lleguen desde sus receptores postsinápticos, a me­ al aprendizaje, a las experiencias vitales, a la programa­
nudo situados en las dendritas, hasta las fosfoproteínas ción genética, a los cambios epigenéticos, a los fármacos
que están dentro de la neurona, o hasta los factores de y a las enfermedades, siendo la neurotransmisión quími­
trascripción y los genes del núcleo celular de la neurona ca el aspecto clave que subyace en la regulación de todos
postsináptica, puede llevar un tiempo hasta que la neuro­ estos procesos fundamentales.

27
Transportadores, receptores y enzimas
como objetivo de la acción
psicofarmacológica

Transportadores de neurotransmisores como Transportadores vesiculares (familia de genes


objetivos de la acción farmacológica 28 SLC18) como objetivo de fármacos
Clasificación y estructura 28 psicotrópicos 34
Transportadores de monoamina (familia de Receptores acoplados a la proteína G 34
genes SLC6) como objetivos de fármacos Estructura y función 34
psicotrópicos 29 Receptores acoplados a la proteína G como
objetivos de fármacos psicotrópicos 35
Otros transportadores de neurotransmisores
(familias de los genes SLC6 y SLC1) como Enzimas como objetivo de fármacos
objetivos de fármacos psicotrópicos 33 psicotrópicos 43
¿Dónde se localizan los transportadores de Enzimas metabolizadoras del fármaco
histamina y neuropéptidos? 33 citocromo P450 como objetivo de fármacos
Transportadores vesiculares: subtipos psicotrópicos 46
yfunción 33 Resumen 51

Los fármacos psicotrópicos tienen mecanismos de ac­


ción muy diversos, pero todos tienen sus objetivos en zo­
Transportad ores de neurotransmisore
nas moleculares específicas que producen profundos como objetivo de la acción farmacológica
efectos sobre la neurotransmisión. Por tanto, es necesa­
rio entender la infraestructura anatómica y los sustratos Clasificación y estructura
de la neurotransmisión ( Capítulo 1) para lograr una Las membranas neuronales sirven normalmente para man­
buena comprensión del funcionamiento de los fármacos tener constante el medio interno de la neurona actuando
psicotrópicos. A pesar de que en la práctica clínica actual como barreras contra la intrusión de moléculas externas
se emplean más de 100 fármacos psicotrópicos esencia­ el escape de moléculas internas. Sin embargo, se requiere
les (ver Psicofarmacología Esencial de Stahl: Guía del una permeabilidad selectiva de la membrana para permitir
prescriptor), solo existen unos pocos lugares de acción simultáneamente la descarga y la captación de moléculases·
para todos estos agentes terapéuticos. Específicamente, pecíficas en respuesta a las necesidades del funcionamiento
alrededor de un tercio de los fármacos psicotrópicos tie­ celular. Un buen ejemplo de esto son los neurotransmisores
nen como objetivo uno de los transportadores de un los cuales se liberan desde las neuronas durante la neuro­
neurotransmisor (Figura 2­1). Otro tercio tiene como transmisión y, en muchos casos, son transportados también
objetivo los receptores acoplados a las proteínas G, y qui­ de vuelta dentro de las neuronas presinápticas como un me­
zá solo un 10% fijan su objetivo en las enzimas. Estas canismo de recaptación después de su liberación. Esta re·
tres zonas de acción serán tratadas en el Capítulo 3. Así, captación se hace para que el neurotransmisor sea reutiliza·
con tan solo dominar cómo unas pocas zonas molecula­ do en una neurotransmisión posterior. Además, una va
res regulan la neurotransmisión el psicofarmacólogo dentro de la neurona, la mayoría de los neurotransmisores
puede entender las teorías sobre los mecanismos de ac­ se transportan otra vez dentro de vesículas sinápticaspara
ción de prácticamente todos los agentes psícofarmacoló­ su almacenamiento, protección del metabolismo y uso in·
gicos. mediato en el empuje de una futura neurotransmisión.

28
Capítulo 2:Transportadores, receptores y enzimas

Los cinco objetivos moleculares de los fármacos pscicotrópicos

-­ ­-
A transportador de 12 regiones
transmembrana
7 regiones transmembrana
- 30% fármacos psicotrópicos
acoplado a proteína G
- 30% fármacos psicotrópicos

e D E
Enzima 4 regiones transmembrana 6 regiones transmembrana
- 10% de fármacos psicotrópicos canal iónico regulado por ligandos canal iónico regulado por ligandos
- 20% fármacos psicotrópicos - 10% fármacos psicotrópicos
Figura 2­1. Los objetivos moleculares de los fármacos psicotróplcos. Hay solo unos pocas zonas de acción principales para la amplia
variedad de fármacos psicotrópicos empleados en la práctica clínica. Aproximadamente, un tercio de los fármacos psicotrópicos tienen
como objetivo uno de los transportadores con doce regiones transrnembrana para un neurotransmisor (A), mientras otro tercio actúa sobre
los receptores con siete regiones transrnembrana acopiados a las proteínas G (B). Los lugares de acción para el tercio restante de los
fármacos psicotrópicos son enzimas (C), canales iónicos regulados por ligandos con cuatro regiones transmembrana (D) y canales iónicos
sensibles a voltaje con seis regiones transmembrana (E).

Ambos tipos de transporte de neurotransmisor ­tanto portadores de glutamato de alta afinidad, también llama­
la recaptación presináptica como el almacenamiento vesicu­ dos familia de genes SLCl de portadores solubles (Ta­
lar­ utilizan un transportador molecular que pertenece a la bla 2­2 y Figura 2­2A).
"superfamilía" de proteínas con doce regiones transmem­ Además, hay tres subclases de transportadores de vesícu­
brana (Figura 2­lA y 2­2). Es decir, los transportadores de la sináptica intracelular para neurotransmisores. La familia
neurotransmisor tienen en común la estructura de entrada de genes SLC18 abarca tanto los transportadores vesiculares
y salida de la membrana 12 veces (Figura 2­ lA). Estos trans­ de monoamina (VMATs) para serotonina, norepinefrina,
portadores son un tipo de receptores que se unen al neuro­ dopamina e histamina, como el transportador vesicular de
transmisor antes de transportarlo a través de la membrana. acetilcolina (VAChT).La familia de genes SLC32 está com­
Recientemente, se han podido determinar detalles puesta por los transportadores vesiculares de aminoácido
concretos de las estructuras de los transportadores de inhibidor (VIAATs). Finalmente, la familia de genes SLC17
neurotransmisor; esto ha llevado a una propuesta de sub­ está compuesta por los transportadores vesiculares degluta­
clasificación de transportadores de neurotransmisor. Así, mato, tales como VGluTl­3 (Tabla 2­3 y Figura 2­2B).
hay dos subclases principales de transportadores de mem­
brana plasmática para neurotransmisores. Algunos de es­ Transportadores de monoamina (familia
tos transportadores son presinápticos y otros están en las
membranas gliales. La primera subclase se compone de de genes SLC6) como objetivo de fármacos
los transportadores acoplados a sodio/cloruro, y se la de­
nomina familia de genes SLC6 de portador soluble, e in­ psicotrópicos
cluye transportadores para las monoaminas serotonina, Los mecanismos de recaptación de monoaminas utilizan
norepinefrina y dopamina (Tabla 2­1 y Figura 2­2A) así transportadores presinápticos únicos (Figura 2­2A) en
como para el neurotransmisor GABA (ácido gamma ami­ cada neurona monoaminérgica, pero el mismo transpor­
nobutírico) y para el aminoácido glicina (Tabla 2­2 y tador vesicular en las tres neuronas monoaminérgicas
Figura 2­2A). La segunda subclase comprende los trans­ (las neuronas histaminérgicas también utilizan el mismo
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Tabla 2-1 Transportadores presinápticos de monoamina

Transportador Abreviatura frecuente Familia de genes Sustrato endógeno Falso sustrato


Transportador de serotonina SERT SLC6 Serotonina Éxtasis (MDMA)
Transportador de norepinefrina NET SLC6 Norepinefrina Dopa mina
Epinefrina
Anfetamina
Transportador de dopa mina DAT SLC6 Dopamina Norepinefrina
Epinefrina
Anfetamina
*MOMA= 3,4-metilen dioxi metamfetamina.

Tabla 2-2 Transportadores de aminoácidos y GASA neuronales y gliales

Transportador Abreviatura Familia Sustrato


más común de genes endógeno

Transportador de GABA 1 (neuronal y glial) GAT-1 SLC6 GABA

Transportador de GASA 2 (neuronal y glial) GAT-2 SLC6 GASA P-alanina

Transportador de GASA 3 (mayoritariamente GAT-3 SLC6 GASA P-alanina


glial)
Transportador de GABA 4 también llamado GAJ 4 SLC6 GASA betaína
transportador de betaína (neuronal y glial) BGT-1

Transportador de glicina 1 (mayoritariamente GlyT-1 SLC6 Glicina


glial)
Transportador de glicina 2 (neuronal) GlyT-2 SIL6 Glicina
Transportador de aminoácido excitatorio EAAT-1-5 SLC 1 L-glutamato
L-aspartato

transportador vesicular) (Figura 2­2B). Es decir, para la Por ejemplo, el transportador de norepinefrina
monoamina serotonina, el transportador presináptico (NET) tiene alta afinidad tanto por el transporte de do­
exclusivo es conocido como SERT; para la norepinefrina, pamina como por el de norepinefrina; el transportador
es el NET; y para la dopamina, el DAT (Tabla 2­1 y Figu­ de dopamina DAT tiene alta afinidad tanto por el trans­
ra 2­2A). Estas tres monoaminas son transportadas den­ porte de anfetaminas como por el de dopamina; el trans­
tro de vesículas sinápticas de sus respectivas neuronas portador de serotonina SERT tiene alta afinidad tanto
por el mismo transportador vesicular conocido como por el transporte de "éxtasis" (la droga de abuso 3,4­me­
transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2) (Fi­ tilendioximetanfetamina o MOMA) como por el de sero­
gura 2­2B y Tabla 2­3). tonina (Tabla 2­1).
Aunque los transportadores presinápticos para estos ¿Cómo son transportados los neurotransmisores?Las
tres neurotransmisores ­SERT, NET y DAT­ son únicos monoaminas no son lanzadas pasivamente dentro de la
en sus secuencias de aminoácidos y afinidades de unión neurona presináptica porque se requiere energía para
para las monoaminas, cada transportador monoaminér­ concentrar las monoaminas dentro de una neuronapresi­
gico presináptico tiene una considerable afinidad por náptica. Esta energía es suministrada por los transporta­
otras aminas distintas a aquella que corresponde a su dores de la familia de genes SLC6 acoplando el transporte
propia neurona (Tabla 2­1). Así, cuando otros neuro­ "cuesta abajo" de sodio ( un gradiente de concentración
transmisores transportables o fármacos están en el entor­ arriba) con el transporte "cuesta arriba" de monoamina
no de un determinado transportador monoaminérgico, (un gradiente de concentración abajo) (Figura 2­2A). Así,
también pueden ser transportados dentro de la neurona los transportadores de monoamina son realmente co­
presináptica haciendo autostop con ciertos transportado­ transportadores sodio­dependientes; en la mayoríade los
res que pueden llevarlos dentro de la neurona. casos, esto implica el cotransporte adicional del cloruro

30
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

y en algunos casos el contra­transporte de potasio. Todo


# Na+ esto se hace posible acoplando el transporte de monoa­
mina a la actividad de una ATPasa sodio­potasio (adeno­
sina trifosfatasa), una enzima conocida también como la
#Na+ "bomba de sodio" que crea un gradiente descendente
para el sodio, bombeando continuamente sodio fuera de
la neurona (Figura 2­2A).
Recientemente, se ha sugerido que la estructura de un
transportador monoaminérgico de la familia SLC6 podría
tener zonas de unión no solo para la monoamina sino
también para dos iones de sodio (Figuras 2­2A). Además,
estos transportadores pueden existir como dímeros, o dos
copias que trabajan juntas. Sin embargo, la forma en la
que cooperan todavía no se comprende bien y no se mues­
tra en las figuras. Hay otros sitios de unión en este trans­
portador ­aún no están bien definidos­ para fármacos ta­
les como los antidepresivos, que se unen al transportador
e inhiben la recaptación de las monoaminas pero no se
unen al sitio del sustrato y no son transportados dentro de
la neurona; así podemos decir que son alostéricos ("en otro
sitio o zona'').
En ausencia de sodio, el transportador monoaminér­
gico tiene poca afinidad por su sustrato monoaminérgi­
co, de modo que no hay unión ni al sodio ni a la monoa­
mina. Un ejemplo de esto se muestra para el caso del
transportador de serotonina SERT en la Figura 2­2A,
donde algunos "vagones" de transporte tienen los neu­
máticos desinflados, indicando tanto la falta de unión del
sodio como la ausencia de unión de la serotonina a su si­
tio de unión de sustrato, dado que el transportador tiene
poca afinidad por la serotonina en ausencia de sodio. El
sitio alostérico para la unión de un antidepresivo está
también vacío (asiento delantero en la Figura 2­2A). Sin
~ ~
Transportador de serotonina Transportador de GASA embargo, en presencia de iones de sodio, las ruedas están

001 tfatr
"infladas" por la unión de sodio y la serotonina puede
ahora también unirse a su sitio de sustrato sobre SERT.
Esta situación queda preparada para el transporte de se­
rotonina de vuelta a la neurona serotoninérgica, junto
con el cotransporte de cloruro sódico descendiendo el
Transportador de norepinefrina Transportador de glicina gradiente y dentro de la neurona y el contratransporte

001
del potasio fuera de ella (Figura 2­2A). Sin embargo, si un
fármaco se une a un sitio alostérico inhibidor sobre
SERT, esto reduce la afinidad del transportador de sero­
tonina SERT hacia su sustrato de serotonina y se impide
~ la unión de serotonina.
Transportador de dopamina Transportador de aminoácido
excitatorio
Figura 2­2A. ATPasa de sodio­potasio. El transporte de muchos
neurotransmisores dentro de la neurona presináptica no es pasivo muchos casos, esto también implica el cotransporte de cloruro y,
sino que más bien requiere energía. Esta energía se suministra por en algunos casos, el contratransporte de potasio. Algunos
la ATPasa de sodio-potasio (adenosina trifosfatasa), una enzima que ejemplos de transportador de neurotransmisor incluyen el
también se conoce a veces como la bomba de sodio. La ATPasa de transportador de serotonina (SERT), el transportador de
sodio-potasio bombea sodio continuamente fuera de la neurona, norepinefrina (NET), el transportador de dopamina (DAT), el
creando un gradiente decreciente. El transporte "cuesta abajo" de transportador de GABA (GAT), el transportador de glicina (GlyT) y el

~,
sodio está acoplado al transporte "hacia arriba" de monoaminas. En transportador de aminoácido excitatorio (EAAT).
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Tabla 2-3 Transportadores vesiculares de neurotransmisores

Transportador Abreviatura más común Familiade genes Sustrato endógeno

Transportadores vesiculares de monoamina 1 y 2 VMAT 1 SLC 18 Serotonina


VMAT2 Norepinefrina
Dopa mina

Transportador vesicular de acetilcolina VAChT SLC 18 Acetilcolina


Transportador vesicular de aminoácido inhibidor VIAAT SLC32 GABA
Transportadores vesiculares de glutamato 1-3 VGlut 1-3 SLC17 Glutamato

¿Cuál es la importancia de esto? El bloqueo del trans­


portador monoaminérgico presináptico tiene un enorme
impacto sobre la neurotransmisión en cualquier sinapsis
que utilice ese neurotransmisor. La recaptación normal de
neurotransmisor por el transportador presináptico en la
Figura 2­2A impide que los niveles de este neurotransmi­
sor se acumulen en la sinapsis. Normalmente, tras la libe­
ración desde la neurona presináptica, los neurotransmiso­
res solo tienen tiempo para un breve baile en sus receptores
H+
sinápticos; la fiesta pronto se acaba porque las monoami­
bomba
de protones nas vuelven a entrar dentro de su neurona presináptica en
sus transportadores (Figura 2­2A). Si lo que se busca es po­
tenciar la actividad sináptica normal de estos neurotrans­
misores o restaurar una actividad sináptica disminuida de
estos, es posible lograrlo bloqueando estos transportado­
res. Aunque esto podría no parecer de gran trascendencia,
el hecho es que se piensa que en esta alteración en la neu­
rotransmisión química ­es decir, la potenciación de la ac­
ción de la monoamina sináptica­ subyacen los efectos clíni­
cos de todos los agentes que bloquean los transportadores
monoaminérgicos, incluyendo la mayoría de los antide­
H+ presivos y estimulantes conocidos. Específicamente, mu­

tfoct éftaH
chos antidepresivos potencian la serotonina, la norepine­
frina, o ambas, debido a las acciones sobre SERTy/o NET.
Algunos antidepresivos actúan sobre DAT, como los esti­
transportador vesicular transportador vesicular mulantes. Igualmente, hay que recordar que muchos anti­
de monoamina de aminoácido inhibitorio depresivos que bloquean los transportadores monoami­

5Y~hTct tfocr
(5HT, NE, DA, HA) (GABA) nérgicos son también efectivos ansiolíticos, reducen el
dolor neuropático y tienen acciones terapéuticas adiciona­
les. Así, no debería sorprendernos que los fármacos que
bloquean los transportadores monoaminérgicos estén en­
tre los psicotrópicos más frecuentemente recetados. De he­
transportador vesicular transportador vesicular
cho, en torno a un tercio de los fármacos psicotrópicos que
de acetilcolina de glutamato
(ACh) (glutamato) se prescriben habitualmente actúan sobre uno o más de los
tres transportadores de monoamina.
Figura 2-28. Transportadores vesiculares. Los transportadores
vesiculares empaquetan neurotransmisores dentro de las vesículas
sinápticas mediante el empleo de una ATPasa de protones o vesiculares incluyen el transportador vesicular de monoamina
bomba de protones. La bomba de protones utiliza energía para (VMAT2), que transporta serotonina, norepinefrina, dopa mina e
bombear continuamente protones cargados positivamente fuera histamina; el transportador vesicular de acetilcolina (VAChT), que
de la vesícula sináptica. El neurotransmisor puede ser transportado transporta acetilcolina; el transportador vesicular de aminoácido
dentro de la vesícula sináptica, manteniendo constante la carga inhibitorio (VIAAT), que transporta GABA; y el transportador
dentro de la vesícula. Algunos ejemplos de transportadores vesicular de glutamato (VGluT), que transporta glutamato.

32
Capítulo 2: Transportadores,receptores y e~zimas

Otros transportadoresde neurotransmisores lizado en la práctica clínica que pueda bloquear los trans­
portadores de glutamato.
(familia de genes SLC6 y SLC1) como Una diferencia entre el transporte de neurotransmi­
sores de la familia de genes SLC6 y el transporte de gluta­
objetivode fármacos psicotrópicos mato de la familia de genes SLCl es que el glutamato no
Además de los tres transportadores para las monoaminas parece cotransportar cloruro con sodio cuando este tam­
tratados en detalle en el punto anterior, hay otros trans­ bién cotransporta glutamato. También, el transporte de
portadores para otros diversos neurotransmisores o sus glutamato se caracteriza casi siempre por el contra­trans­
precursores. Aunque engloban una docena de transpor­ porte de potasio, mientras que este no es siempre el caso
tadores adicionales, solo hay un fármaco psicotrópico en de los transportadores de la familia de genes SLC6. Los
uso clínico conocido que se une a cualquiera de estos transportadores de glutamato pueden trabajar juntos
transportadores. Así, existe un transportador presinápti­ como trímeros más que como dímeros, como parece que
co para la colina, el precursor del neurotransmisor acetil­ hacen los transportadores SLC6. La relevancia funcional
colina, pero no sabemos de ningún fármaco que tenga de estas diferencias sigue sin estar clara, pero podría salir
como objetivo este transportador. Hay también varios a la luz si se descubren los agentes psicofarmacológicos
transportadores para el omnipresente neurotransmisor de utilidad clínica que tienen como objetivo los transpor­
inhibidor GABA, conocido como GATl­4 (Tabla 2­2). tadores de glutamato. Dado que a menudo podría ser de­
Aunque el debate continúa sobre la exacta localización de seable disminuir más que potenciar la neurotransmisión
estos subtipos en las neuronas presinápticas, la glía cir­ de glutamato, tampoco resulta evidente la futura utilidad
cundante o incluso las neuronas postsinápticas, está claro de los transportadores de glutamato como objetivos tera­
que un transportador presináptico clave de GABA es el péuticos.
transportador GATl. El anticonvulsivo tiagabina es un
inhibidor selectivo de GATl y cuando el GATl es blo­
queado por tiagabina, las concentraciones sinápticas de
¿Dónde se localizan los transportadores
GABA se incrementan. Además de las acciones anticon­ de histamina y neuropéptidos?
vulsivas, este aumento de GABA sináptico puede tener
Es interesante apuntar que, aparentemente, no todos los
acciones terapéuticas en ansiedad, trastornos del sueño y
neurotransmisores son regulados por transportadores de
dolor. No hay otros inhibidores de este tran portador dis­
recaptación. Al parecer, el neurotransmisor central hista­
ponibles para uso clínico.
mina no tiene un transportador presináptico propio
Finalmente, hay múltiples transportadores para dos
(aunque es transportado dentro de vesículas sinápticas
neurotransmisores de aminoácidos, la glicina y el gluta­
por VMAT2, el mismo transportador empleado por las
mato (Tabla 2­2). No se conocen fármacos utilizados en
monoaminas ­ver Figura 2­2B). Así, se cree que su inac­
la práctica clínica para bloquear los transportadores de
tivación es enteramente enzimática. Lo mismo puede de­
glicina. Los transportadores de glicina, junto con los
cirse de los neuropéptidos, ya que no se han encontrado
transportadores de colina y GABA, son todos miembros
bombas de recaptación ni transportadores presinápticos
de la misma familia de genes junto con los transportado­
para ellos y se piensa que esta clase de neurotransmisores
res monoaminérgicos (SLC6) y tienen una estructura si­
carece de ellos. Todo apunta a que la inactivación de los
milar (Figura 2­2A y Tablas 2­1 y 2­2). Sin embargo, los
neuropéptidos se hace por difusión, abducción y destruc­
transportadores de glutamato pertenecen a una única fa­
ción enzimática, pero no por transporte presináptico.
milia, la SLCl, y tienen una estructura única y algunas
Siempre cabe la posibilidad de que en un futuro se des­
funciones distintas respecto a los transportadores de la
cubra un transportador para alguno de estos neurotrans­
familia SLC6 (Tabla 2­2).
misores, pero por el momento no se conocen transporta­
Concretamente, hay varios transportadores para el
dores presinápticos ni para la histamina ni para los
glutamato, conocidos como transportadores de aminoá­
neuropéptidos.
cidos excitatorios 1­5, o EAATl­5 (Tabla 2­2). La locali­
zación exacta de estos transportadores en las neuronas
presinápticas, postsinápticas o la glía todavía en curso de Transportadoresvesiculares:subtipos
investigación, pero la recaptación del glutamato dentro
de la glía está totalmente reconocida como sistema clave y función
de la recaptación de glutamato, para usarlo de nuevo una Los transportadores vesiculares para las monoaminas
vez ha sido liberado. El transporte dentro de la glía da lu­ (VMATs) son miembros de la familia de genes SLC18 y
gar a la conversión de glutamato en glutamina; después, ya han sido explicados. Se muestran en la Figura 2­2B y
la glutamina entra en la neurona presináptica para recon­ se enumeran en la Tabla 2­3, al igual que el transporta­
vertirse en glutamato. No se conoce ningún fármaco uti­ dor vesicular para la acetilcolina ­también un miembro
Capítulo 2: Transportadores
, receptores y enzimas

de la familia de genes SLCl 8 pero conocido como aminérgicos y los VMATs. Por su parte, otros estimulan­
VAChT. El transportador vesicular GABA es un miem­ tes como el metilfenidato y la cocaína tienen como obje­
bro de la familia de genes SLC32 y se lo denomina tivo solo los transportadores monoaminérgicos, y de una
VIAAT, o transportador vesicular de aminoácido inhibi­ manera muy cercana a la descrita para los antidepresivos
dor (Figura 2­2B y Tabla 2­3). Finalmente, los transpor­ (ver Capítulo 7).
tadores vesiculares de glutamato, llamados vGluT 1­3, o
transportadores vesiculares de glutamato 1, 2 y 3, son
miembros de la familia de genes SLCl 7 y se muestran Receptoresacoplados a la proteínaG
también en la Figura 2­2B y en la Tabla 2­3. El SV2A es
un novedoso transportador de la vesícula sináptica de Estructura y función
doce regiones transmembrana de mecanismo incierto y Otro objetivo importante de los fármacos psicotrópicos
sin claros sustratos; está localizado dentro de la membra­ es la clase de receptores acoplados a la proteína G. Estos
na de la vesícula sináptica y se une selectivamente a le­ receptores tienen todos una estructura de siete regiones
vetiracetam, un anticonvulsivo, quizá para interferir con transmembrana, que significa que estas cruzan la mem­
la liberación del neurotransmisor y consiguiendo así re­ brana siete veces (Figura 2­1). Cada una de las regiones
ducir las crisis epilépticas. transmembrana se agrupa alrededor de un núcleo central
¿Cómo entran los neurotransmisores en las vesículas que contiene un sitio de unión para un neurotransmisor.
sinápticas? En el caso de los transportadores vesiculares, Los fármacos pueden interaccionar en el sitio de unión
el almacenamiento de neurotransmisores viene facilitado de ese mismo neurotransmisor o en otras zonas (sitios
por una ATPasa de protones, conocida como "bomba de alostéricos) del receptor. Esto puede llevar a un amplio
protones': la cual utiliza energía para bombear protones rango de modificaciones de las acciones del receptor de­
con carga positiva cargados fuera de la vesícula sináptica bido a la imitación o al bloqueo, parcial o total, de la fun-
de forma continua (Figura 2­2B). Los neurotransmisores ción del neurotransmisor que normalmente ocurre en
pueden concentrarse contra gradiente sustituyendo su este receptor. Estas acciones farmacológicas pueden mo­
propia carga positiva dentro de la vesícula por la carga dificar así eventos moleculares posteriores, tales como la
positiva del protón que está siendo bombeando hacia activación o la inactivación de las fosfoproteínas y, por
afuera. De esta manera, los neurotransmisores más que tanto, el determinar qué enzimas, receptores o canales ió­
ser transportados son "antiportados" ­es decir, ellos en­ nicos son modificados por la neurotransmisión. Igual­
tran mientras que los protones son activamente transpor­ mente, tales acciones de los fármacos pueden cambiar
tados fuera, manteniendo constante la carga dentro de la qué genes se expresan y así qué proteínas se sintetizan y
vesícula. Este concepto se muestra en la Figura 2­2B para qué funciones se amplifican, desde la sinaptogénesis, a la
el VMAT transportando dopamina a cambio de proto­ síntesis del receptor y enzima y a la comunicación con
nes. Podemos contrastar esto con la Figura 2­2A, donde neuronas posteriores inervadas por la neurona con el re­
un transportador monoaminérgico en la membrana pre­ ceptor acoplado a proteína G.
sináptica está cotransportando una monoamina junto En el Capítulo 1, que trata la neurotransmisión quí­
con sodio y cloruro, pero con la ayuda de una ATPasa de mica y la transducción de señales, se describen todas es­
sodio y potasio (bomba de sodio) más que con la bomba tas acciones sobre la neurotransmisión por receptores
de protones. acoplados a proteína G. El lector debería tener un buen
dominio de la función de los receptores acoplados a pro­
teína G y su papel en la transducción de señales desde
Transportadoresvesiculares(familia neurotransmisores específicos, tal como quedó explicado
de genes SLC1 B) como objetivode los en el Capítulo l, para entender cómo los fármacos que
actúan sobre los receptores acoplados a proteína G mo­
fármacospsicotrópicos difican la transducción de señal que parte desde estos re­
No se sabe de ningún fármaco que tenga como objetivo ceptores. Es importante entender esto porque las modifi­
los transportadores vesiculares de acetilcolina (familia de caciones inducidas por estos fármacos en la transducción
genes SLC18), GABA (familia de genes SLC32) y gluta­ de señal en los receptores acoplados a proteína G pueden
mato (familia de genes SLCl 7). Sin embargo, los trans­ tener profundos efectos sobre los síntomas psiquiátricos.
portadores monoaminérgicos de la familia de genes De hecho, la acción más frecuente de los fármacos psico­
SLC18, o VMATs, especialmente aquellos de las neuronas trópicos utilizados en la práctica clínica es la de modificar
dopaminérgicas y noradrenérgicas, son un objetivo po­ las acciones de los receptores acoplados a proteína G, re­
tencial de varios fármacos, entre los cuales se encuentra sultando en acciones terapéuticas o en efectos secunda­
la anfetamina, la tetrabenazina y la reserpina. Así, la an­ rios. Aquí describiremos cómo diversos fármacos esti­
fetamina tiene dos objetivos: los transportadores mono­ mulan o bloquean estos receptores, y a lo largo de este

34
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

libro mostraremos cómo fármacos específicos que actúan No agonistas


sobre determinados receptores acoplados a proteína G
Un concepto importante para el espectro agonista es que
tienen acciones específicas sobre trastornos psiquiátricos
la ausencia de agonista no implica necesariamente que no
concretos.
ocurra nada con la transducción de señal en los recepto­
res acoplados a proteína G. Se cree que los agonistas pro­
Receptores acoplados a proteína G como ducen un cambio de configuración en los receptores aco­
plados a proteína G que lleva a la activación completa del
objetivo de los fármacos psicotrópicos receptor y así a una transducción de señal completa. En
Los receptores acoplados a proteína G son una gran su­ ausencia de agonista, este mismo cambio de configuración
perfamilia de receptores que interactúan con muchos puede aún ocurrir en algunos sistemas de receptores pero
neurotransmisores y muchos fármacos psicotrópicos (Fi­ solo a una muy baja frecuencia. Esto se suele denominar
gura 2­lB). Hay muchas maneras de subclasificar estos actividad constitutiva, que puede estar presente especial­
receptores, aunque los subtipos farmacológicos son quizá mente en los sistemas de receptores y en las zonas del cere­
los que más relevancia tienen para los clínicos que desean bro donde hay una alta densidad de receptores. Así, incluso
atacar receptores específicos con los fármacos psicotrópi­ cuando un evento tiene lugar a muy baja frecuencia pero
cos utilizados en la práctica clínica. Es decir, el neuro­ entre un alto número de receptores, puede aun generar una
transmisor natural interactúa en todos sus subtipos de re­ producción de transducción de señales detectable. Esto se
ceptores, pero hay muchos fármacos que son más representa como una pequeña cantidad ­no ausencia­ de
selectivos que el propio neurotransmisor para ciertos sub­ transducción de señal en la Figura 2­4.
tipos de receptores y así definen un subtipo farmacológico
de receptor en el que ellos interactúan específicamente. Agonistas
Esto correspondería con el concepto de un neurotrans­ Un agonista produce un cambio de configuración en el
misor como llave maestra que abre todas fas puertas y receptor ligado a la proteína G que activa la síntesis del
donde los fármacos que interactúan en subtípos de recep­ segundo mensajero al máximo alcance posible ( es decir,
tores farmacológicamente específicos funcionan como la acción de un agonista total). El agonista total es gene­
una llave específica que abre solo una puerta. Aquí desa­ ralmente representado por el mismo neurotransmisor
rrollaremos la idea de que los fármacos tienen muchas natural, aunque algunos fármacos pueden también ac­
formas de interactuar en los subtipos farmacológicos de tuar plenamente como el propio neurotransmisor natu­
receptores acoplados a proteína G, lo cual tiene lugar a lo ral. El significado desde la perspectiva de la neurotrans­
largo de un espectro agonista (Figura 2­3). misión química es que la cadena completa de transducción

El espectro agonista

Figura 2­3. Espectro agonista. Aquí se muestra el espectro agonista. Los neurotransmisores que existen naturalmente estimulan a los
receptores y son, por tanto, agonistas. Algunos fármacos también estimulan a los receptores y son por ello agonistas también. Los fármacos
pueden estimular los receptores en un menor grado que el neurotransmisor natural; son llamados agonistas parciales o estabilizadores.
Existe la idea errónea frecuente de que los antagonistas son lo contrario de los agonistas porque bloquean las acciones de los agonistas. Sin
embargo, aunque los antagonistas previenen las acciones de los agonistas, no tienen actividad por si mismos en ausencia de sus agonistas.
Por esta razón, los antagonistas a veces se denominan 'sllenclosos" Los agonistas inversos, por otro lado, tienen acciones opuestas en
comparación con los agonistas. Es decir, ellos no solo bloquean a los agonistas sino que también pueden reducir la actividad por debajo del
nivel basal cuando no hay ningún agonista presente. Así, el espectro agonista abarca desde los agonistas totales a los aqonístas parciales,
pasando por los antagonistas "silenciosos" y finalmente llegando a los agonistas inversos.
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Sin agonista: actividad constitutiva Figura 2­4. Actividad constitutiva. La


ausencia del agonista no significa que no
haya actividad relacionada con
receptores acoplados a la proteína G.
Más bien, en ausencia de agonista, la
configuración del receptor es tal que
lleva a un nivel bajo de actividad, o
actividad constitutiva. Así, la transducción
de señal aún se produce, pero a baja
frecuencia. El que esta actividad
constituyente produzca una
transducción de señal detectable estará
determinado por la densidad del
receptor en esa región cerebral.

de señal posterior, o aguas abajo, está desencadenada por xima de la cascada de transducción de señal no siempre
un agonista total. Así, las proteínas de corriente descen­ sea deseable, como en los estados de sobreestimulación
dente son fosforiladas al máximo y los genes reciben el por neurotransmisores. En tales casos, bloquear la acción
máximo impacto. La pérdida de las acciones agonistas de del neurotransmisor agonista natural puede ser lo desea­
un neurotransmisor en los receptores acoplados a prote­ ble. Esta es la cualidad de un antagonista. Los antagonis­
ína G, debido a una neurotransmisión deficiente por tas producen un cambio de configuración en el receptor
cualquier causa, llevaría a la pérdida de esta rica proeza acoplado a proteína G que no produce cambio alguno en
química posterior. Así, los agonistas que restauran esta la transducción de señales ­incluso ningún cambio en la
acción natural serían potencialmente útiles en estados cantidad de la actividad constitutiva que pudiera haberse
donde una reducida señal de transducción lleve a sínto­ dado en ausencia del agonista ( comparar la Figura 2­4
mas no deseados. con la Figura 2­6). Así, los antagonistas verdaderos son
Hay dos vías principales para estimular los receptores "neutrales" y puesto que ellos no tienen acciones por si
acoplados a proteína G con una acción agonista comple­ mismos, son también llamados "silenciosos':
ta. Primero, hay varios ejemplos de fármacos que se unen En la práctica clínica, hay muchos más ejemplos de
directamente al sitio del neurotransmisor y producen la importantes antagonistas de receptores acoplados a pro­
misma serie de efectos de transducción de señales como teína G que de agonistas totales que actúan directamente
un agonista total (ver Tabla 2­4). Estos son agonistas que (ver la Tabla 2­4). Los antagonistas son conocidos tanto
actúan directamente. Segundo y más importante, hay por ser mediadores de .acciones terapéuticas en trastornos
muchos otros fármacos que pueden potenciar indirecta­ psiquiátricos como por ser causantes de efectos secunda­
mente los niveles del neurotransmisor agonista total (Ta­ rios no deseados (Tabla 2­4). Algunos de estos pueden de­
bla 2­5). Esto ocurre cuando los mecanismos de inactiva­ mostrar que son agonistas inversos (ver a continuación),
ción del neurotransmisor están bloqueados. Los ejemplos pero la mayoría de los antagonistas utilizados en la prác­
más destacados de acciones indirectas de agonistas tota­ tica clínica son señalados simplemente como "antago­
les ya han sido explicados anteriormente: a saber, la inhi­ nistas':
bición de los transportadores monoaminérgicos SERT, Los antagonistas bloquean las acciones de todo el es­
NET y DAT y el transportador de GABA, GAT l. Otra pectro agonista (Figura 2­3). En presencia de un agonis­
forma de llevar a cabo la acción indirecta del agonista to­ ta, un antagonista bloqueará las acciones de ese agonista
tal consiste en bloquear la destrucción enzimática de los pero él mismo no hará nada (Figura 2­6). Los antago­
neurotransmisores (Tabla 2­5). Dos ejemplos de ello son nistas simplemente vuelven la configuración del recep­
la inhibición de las enzimas monoaminooxidasa (MAO) tor al mismo estado que cuando no hay agonista (Figura
y acetilcolinesterasa. 2­4). Curiosamente, un antagonista también bloqueará
las acciones de un agonista parcial. Se piensa que los
Antagonistas agonistas parciales producen un cambio de configura­
Por otro lado, también es posible que la acción del ago­ ción en el receptor acoplado a proteína G que es un in­
nista total sea demasiado eficiente y que la activación má­ termediario entre un agonista total y la configuración

36
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Agonista completo: máxima señal de transducción

Figura 2­5. Agonista total: transducción de señal máxima. Cuando un agonista total se une a receptores acoplados a la proteína G
causa unos cambios de configuración que l evan a una transducción de señal máxima. Así, se optimizan todos los efectos de transducción
de señal aguas abajo, tales como la fosforilación de proteínas y la activación de genes.

basal del receptor en ausencia del agonista (Figuras 2­ 7 Por tanto, es fácil comprobar que, por sí mismos, los
y 2­8). Un antagonista invierte la acción de un agonista antagonistas auténticos no tienen actividad, razón por la
parcial al devolver el receptor acoplado a proteína G a cual a veces se los denomina "silenciosos': Los antagonis­
la configuración que tenía (Figura 2­6) cuando no había tas silenciosos devuelven al mismo estado (Figura 4­24)
ningún agonista (Figura 2­4). Finalmente, un antago­ el espectro completo de cambios de configuración indu­
nista revierte un agonista inverso. Se cree que los ago­ cidos por fármacos en el receptor acoplado a proteína G
nistas inversos producen un estado de configuración del (Figuras 2­3 a 2­10) ­es decir, a la configuración que exis­
receptor que lo inactiva totalmente e incluso elimina la te en ausencia del agonista (Figura 2­4).
actividad constitutiva basal (Figura 2­9). Un antagonis­
ta lo revierte al estado basal que permite la actividad Agonistas parciales
constitutiva (Figura 2­6), el mismo que existía para el Es posible producir una transducción de señal que resulta
receptor en ausencia del neurotransmisor agonista (Fi­ algo más que un antagonista, aunque algo menos que un
gura 2­4). agonista total. Bajar el rendimiento de las acciones del

37
Capítulo 2: Transportadores
, receptores y enzimas

Tabla 2-4 Principales receptores acoplados a la proteína G como objetivo directo de los fármacos psicotrópicos

Neurotransmisor Receptor de Acción Clase de Acción


proteína G farmacológica fármaco terapéutica
y subtipo
farmacológico
como objetivo
directo

Dopa mina D2 Antagonista Anti psicótico Anti psicótico;


o agonista parcial convencional y atípico antimaniacos

Serotonina SHT2A Antagonista o Antipsicótico atípico Efectos secundarios


agonista inverso motores reducidos:
posibles acciones de
estabilización del
ánimo y antidepresiva
en trastorno bipolar
Antidepresivo hipnótico Mejora el ánimo y el
insomnia
SHT1A Antagonista o Antipsicótico atípico Acciones de receptor
SHT1s/10 agonista parcial secundarios desconocidos,
SHT2c posiblemente
5HT6 contribuyendo a la
SHT7 eficacia y tolerabilidad

Norepinefrina Alfa 2 Antagonista agonista Antidepresi a Antidepresiva


Antihipertensiva Alteraciones cognitiva
y conductual en el TDAH
Alfa 1 Antagonista Muchos antipsicóticos Efectos secundarios de
y antidepresivos hipotensión ortostática
y posible sedación

GASA GABA-B Agonista Gamma hidroxibutirato/ Cataplexia, sueño en la


sodio oxibato narcolepsia; posible sueño
de onda lenta potenciado
y reducción del dolor

Melatonina MT1 Agonista Hipnótico Mejora el insomnio


MT2 Agonista Hipnótico Mejora el insomnio
Histamina H1 Antagonista Muchos antipsicóticos Efecto terapéutico para
y antidepresivos, algunos la ansiedad y el insomnio.
ansiolíticos Efecto secundario de
sedación y ganancia
de peso
Acetilcolina Ml Antagonista Muchos antipsicóticos Efectos secundarios de
y antidepresivos alteración de la memoria,
sedación, boca seca, visión
borrosa, estreñimiento
y retención urinaria
M3/MS Antagonista Algunos antipsicóticos Puede contribuir a la
atípicos desregulación metabólica
(dislipidemia y diabetes)

38
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Tabla 2-5 Principales receptores acoplados a la proteína G como objetivo indirecto de los fármacos psicotrópicos

Neurotransmisor Receptorde Acción Clasede fármaco Acciónterapéutica


proteínaG farmacológica
y subtipo
farmacológico
comoobjetivo
directo
Dopa mina 01 yD2 Vía agonista, incrementando Estimulante (acciones en los Mejoría del trastorno
(posiblemente la dopamina en todos transportadores de dopamina por déficit de atención
Ü3 Y Ü4} los receptores y/o transportadores e hiperactividad (TDAH)
dopaminérgicos sinápticos vesiculares
DAP y VMAT-2)
Antidepresivo; acciones Antidepresiva; TDAH
en los transportadores de
dopamina y/o
transportadores de
norepinafrina (DATy/o NET)
lnhibidor de la MAO Antidepresivo
(reduciendo el metabolismo
de la dopamina)

Serotonina SHT1A Vía agonista, incrementando Antidepresivo; acciones Antidepresivo; ansiolítico


(autorreceptores la serotonina en todos los en los transportadores
somatodend ríticos receptores de serotonina de serotonina (SERT)
presinápticos)
SHT2A (receptores
postsinápticos;
posiblemente
receptores
ostsinápticos de
SHT1A, SHT2c,
SHT6, SHT7
lnhibidor MAO (reduciendo Antidepresivo
el metabolismo de la
serotonina)

Norepinerfrina Beta2 Vía agonista, Antidepresivo Antidepresivos;


postsinápticos; incrementando Antidepresivo; acciones TDAH; dolor neuropático
posiblemente la norepinefrina sobre el dolor neuropático. (cuando se combina
alfa 2 pre-y y todos los receptores En los transportadores con inhibición del SERT)
postsináptico de norepinefrina de norepinefrina (NET)
lnhibidor de la MAO Antidepresivo
(reduciendo el
metabolismo de la
norepinefrina)

GABA GABAA y GABAs Vía agonista, Anticonvulsivo; acciones Anticonvulsivo;


incrementando el sobre el transportador posiblemente ansiolítico
GABA en todos los GATl del GABA para el dolor crónico, para
receptores GABA el sueño de onda lenta

Acetilcolina M1 (posiblemente Vía agonista, lnhibidor de la Enlentecimiento en el


MrMs) incrementando la aceti lcol i nesterasa avance de la enfermedad
acetilcolina en todos (reduciendo el de Alzheimer
los receptores de metabolismo
acetilcolina de la acetilcolina

DAT: transportador de dopa mina; NET: transportador de norepinefrina; SERT: transportador de serotonina; MAO: monoaminooxidasa; VMAT: transportador vesicular
monoaminérgico.

39
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas
--~~--~~------~~---~---~--.. . .1
Antagonista "silente": vuelta a la línea de base, solo actividad constitutiva,
Figura 2­6. Antagonista "silente'~ Un
antagonista bloquea a los agonistas
igua que sin el agonista
(tanto totales como parciales)
impidiendo su unión a los receptores
acoplados a la proteína G, previniendo
así que los agonistas causen una
transducción de señal máxima y
cambiando la configuración del
receptor de vuelta al mismo estado al
que tenía cuando el agonista no estaba
presente. Los antagonistas también
revierten los efectos de los agonistas
inversos, también bloqueando la unión
de los agonistas inversos y devolviendo
la configuración del receptor a su
estado basal. Los antagonistas no tienen
ningún impacto en la transducción de
señal en ausencia de un agonista.

agonista total, pero sin llegar a cero (Figura 2­7) es una "débiles", con la implicación de que el agonismo parcial
cualidad del agonista parcial. Esta acción puede también significa una eficacia clínica parcial. Esto es desde luego
entenderse como un ligero aumento del rendimiento de posible en algunos casos, pero resulta más complejo en­
las acciones del antagonista silencioso pero sin llegar a ser tender las potenciales acciones estabilizadoras y de ajuste
un agonista total. La relativa cercanía de este agonista de estas clases de agentes terapéuticos, y no usar términos
parcial con el agonista total o con un antagonista silen­ que impliquen acciones clínicas para la clase entera de
cioso sobre el espectro agonista determinará el impacto fármacos que solo se aplicarían a algunos agentes. En la
del agonista parcial sobre la cascada de eventos en la práctica clínica se utilizan unos cuantos agonistas parcia­
transducción de señal. les (Tabla 2­4) y muchos están en proceso de investiga­
La cantidad de "parcialidad" que se desea entre el ción clínica.
agonista y el antagonista ­es decir, el punto donde un
agonista parcial debería situarse dentro del espectro ago­ Luz y oscuridad como analogía para
nista­ es tanto una cuestión de debate como también de
ensayo y error. El agente terapéutico ideal tendría una
los agonistas parciales
transducción de señal a través de los receptores acoplados Originalmente se asumió que un neurotransmisor única­
a proteína G que no sea demasiado "caliente': ni demasia­ mente podía actuar en los receptores como un interrup­
do "fría", sino "en su punto"; es lo que podría denominar­ tor de la luz, y encendiéndolo cuando el neurotransmisor
se la solución "Goldilocks". Tal estado ideal puede variar estaba presente y apagándolo cuando el neurotransmisor
de una situación clínica a otra, dependiendo del equili­ estaba ausente. Sabemos ahora que muchos receptores,
brio entre el agonismo completo y el antagonismo silen­ incluyendo la familia de receptores acoplados a proteí­
cioso que se desee. na G, pueden funcionar más bien como un reostato. Es
En los casos donde hay una neurotransmisióninestable decir, un agonista total encenderá las luces al máximo
a través del cerebro, como cuando las neuronas piramidales (Figura 2­8A), pero un agonista parcial encenderá la luz
de la corteza prefrontal están "desafinadas': puede ser con­ solo parcialmente (Figura 2­8 B). Si ni el agonista total ni
veniente encontrar un estado de transducción de señal que el parcial están presentes, la habitación estará a oscuras
estabilice el rendimiento del receptor acopladoa proteína G (Figura 2­8C).
en algún punto entre demasiada y poca acción sobre los Cada agonista parcial tiene sus propios grupos de pun­
eventos posteriores. Por esta razón, los agonistas parciales tos de contacto tramados dentro de la molécula, de manera
son también llamados "estabilizadores':dado que tienen la que no puede encender las luces de forma más brillante,in­
capacidad teórica de encontrar una solución estable entre cluso con una dosis más alta. Independientemente de
los extremos de la acción excesiva del agonista total y la cuánto más de un agonista parcial se aporte, únicamente
completa falta de acción del agonista (Figura 2­7). se obtendrá un cierto grado de luminosidad. En una serie
Puesto que los agonistas parciales ejercen un efecto de agonistas parciales, diferirán los unos de los otros en el
menor que el agonista total, a veces también son llamados grado de parcialidad, así que, teóricamente, todos los gra­

40
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Agonistaparcial:señal de transducciónaumentada parcialmente

Figura 2-7. Agonista parcial. Los agonistas parciales estimulan los receptores acoplados a proteína G para potenciar la transducción de señal,
pero no llevan a una transducción de señal máxima de la manera que lo hacen los agonistas totales. Así, en ausencia de un agonista total, los
agonistas parciales incrementan la transducción de señal. Sin embargo, en presencia de un agonista total, el agonistas parcial en realidad
reducirá la intensidad de las diversas señales descendentes. Por esta razón, a veces, los agonistas parciales son denominados estabilizadores.

AGONISTA COMPLETO- AGONISTA PARCIAL- SIN AGONISTA -


la luz brilla al máximo la luz está debilitada pero todavía brilla la luz está apagada

A B c
Figura 2-8. Espectro agonista; reóstato. Una analogía útil para el espectro de agonistas es la luz controlada por un reostato. La luz será
más brillante después de que un agonista total encienda completamente el interruptor de la luz (A). Un agonista parcial también actuará
como agonista neto y encenderá la luz, pero solo parcialmente, según el nivel preestablecido por el reostato del agonista parcial (B). Si la luz
ya estaba encendida, el agonista parcial "debilitará" la luz, actuando así como un antagonista neto. Cuando el agonista total o parcial no está
presente, la situación es análoga a una luz apagada (C).

41
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

dos de luminosidad pueden ser cubiertos entre un rango Agonista inverso: más allá del antagonismo;
desde el "apagado" hasta el "encendido': pero cada agonista incluso la actividad constitutiva está bloqueada
parcial tiene su propio y único grado de luminosidad.
Lo que es tan interesante sobre los agonistas parciales
es que pueden aparecer como un agonista neto o como
un antagonista neto, dependiendo de la cantidad de neu­
rotransmisor agonista total natural presente. Así, cuando
un neurotransmisor agonista total está ausente, un ago­
nista parcial será un agonista neto. Es decir, desde un es­
tado de inactividad, un agonista parcial inicia algún in­
cremento en la cascada de transducción de señal desde el
Figura 2-9. Agonista inverso. Los agonistas inversos producen un
sistema del segundo mensajero acoplado a proteína G. cambio en la configuración de los receptoresacopladosa proteína G,
Sin embargo, cuando un neurotransmisor agonista total que los vuelve inactivos. Esto lleva a una transducción de señal reducida
está presente, el mismo agonista parcial se volverá un an­ comparada no solo con la asociada a los agonistas sino también a los
tagonista neto. Es decir, disminuirá el nivel del rendi­ antagonistaso a la ausencia de un agonista. El impacto de un agonista
inverso es dependiente de la densidad del receptor en la zona del
miento de la señal completa hasta un nivel menor pero
cerebro. Esto es, si la densidad del receptor es tan baja que la actividad
no a cero. Así, un agonista parcial puede simultáneamen­ constitutiva no lleva a una transducción de señal detectable,la
te potenciar la actividad deficiente del neurotransmisor y reducción de esa actividad no tendría ningún efecto apreciable.
a la vez bloquear la actividad excesiva del neurotransmi­
sor ­otra razón por la que los agonistas parciales reciben
el nombre de estabilizadores. Agonistas inversos
Volviendo a la analogía del encendido de la luz, una Los agonistas inversos son más que simples antagonistas y
habitación estará a oscuras cuando el agonista esté ausen­ no son ni neutrales ni silenciosos. Estos agentes tienen una
te y cuando el interruptor de la luz esté apagado (Figu­ acción que se piensa que produce un cambio de configura­
ra 2­SC). Una habitación estará muy iluminada cuando ción en el. receptor acoplado a proteína G que lo estabiliza
esté llena de agonista total y el interruptor de la luz esté en una forma totalmente inactiva (Figura 2­9). Así, esta
encendido (Figura 2­8A). Al añadir un agonista parcial a configuración prol.¿uce una reducción funcional en la trans­
la habitación oscura donde no hay un neurotransmisor ducción de señal (Figura 2­9) que es incluso menos que aque­
agonista total natural, aumentará la luz pero solo en la lla producida cuando no está presente el agonista (Figura 2­
medida en que el agonista parcial funcione en el reostato 4) o el antagonista silencioso (Figura 2­6). El resultado de un
(Figura 2­8B). En relación con la habitación oscura como agonista inverso es cerrar incluso la actividad constitutiva
un punto de partida, un agonista parcial actúa así como del sistema de receptores acoplados a proteína G. Por su­
agonista neto. Por otro lado, al añadir un agonista parcial puesto, si un sistema receptor dado no tiene actividad cons­
a la habitación totalmente iluminada se producirá el efec­ titutiva, quizá en casos cuando los receptores están presen­
to de bajar las luces hasta el nivel intermedio de menor tes en baja densidad, allí no habrá reducción en la actividad
luminosidad en el reostato (Figura 2­8B). Esto es un efec­ y el agonista inverso se parecerá a un antagonista.
to antagonista neto relativo al de la habitación totalmente Por tanto, en muchos sentidos, los agonistas inversos
iluminada. Así, después de añadir un agonista parcial a la hacen lo opuesto a los agonistas. Si un agonista aumenta la
habitación oscura y a la muy luminosa, ambas habitacio­ transducción de señal desde el estado basal, un agonista in­
nes estarán igualmente iluminadas. El grado de lumino­ verso la disminuye, incluso por debajo de los niveles basa­
sidad corresponde al de un encendido parcial, según las les. Por tanto y en contraste con los agonistas y antago­
propiedades del agonista parcial. Sin embargo, en la ha­ nistas, un agonista inverso ni incrementa la transducción
bitación oscura, el agonista parcial ha actuado como ago­ de señal como un agonista (Figura 2­5) ni simplemente
nista neto, mientras que en la habitación muy iluminada, bloquea el agonista contra el aumento de la transducción
el agonista parcial ha actuado como antagonista neto. de señal como un antagonista (Figura 2­6); más bien, un
La inclusión de un agonista y un antagonista en la agonista inverso se une al receptor de una manera que pro­
misma molécula es una dimensión bastante nueva en los voca una acción opuesta a la del agonista, o sea, haciendo
tratamientos. Este concepto ha llevado a proponer que que el receptor reduzca su nivel de transducción de señal
los agonistas parciales podrían tratar no solo estados que basal (Figura 2­9). No está claro, desde un punto de vista
son teóricamente deficientes en agonistas totales, sino clínico, cuáles son las diferencias relevantes entre un ago­
también aquellos que en teoría tienen un exceso de ago­ nista inverso y un antagonista silencioso. De hecho, algu-
nista total. Un agonista parcial puede incluso ser capaz de nos fármacos que han sido considerados mucho tiempo
tratar a la vez estados que son mezclas de exceso y defi­ como antagonistas silenciosos pueden volverse en algunas
ciencia en la actividad del neurotransmisor. áreas del cerebro como agonistas inversos. De este modo,

1Z
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Espectro agonista

sin agonista o antagonista silente

agonista

Figura 2-10. Espectro agonista. Esta fig,Jra resume la irnplkadones del espectro agonista. Los agonistas totales causan una transducción
de señal máxima, mientras que los agonistas parcie!!es incrementan la transducción de señal en comparación con los no agonistas, pero la
disminuyen si se compara con los agonistas totales. Les anteqonistas permiten la actividad constitutiva y así, en ausencia de un agonista, no
tienen efecto por sí mismos; en presencia de un agonista, llevan a una transducción de señal reducida. Los agonistas inversos son los
opuestos funcionales de los agonistas, y de hec ,o reducen la transducción de señal más allá de la producida en ausencia de un agonista.

aún está por demostrar el concepto de un agonista inver­ hibidor de la enzima. Sin embargo, en realidad, solo una
so como clínicamente distinguible de un antagonista si­ pequeña parte de los fármacos conocidos en la actualidad
lencioso. Mientras tanto, los agonistas inversos siguen y utilizados en la práctica clínica de la psicofarmacología
siendo un concepto farmacológico interesante. son inhibidores enzimáticos.
Resumiendo, los receptores acoplados a proteína G ac­ La actividad enzimática es la conversión de una molé­
túan a lo largo de un espectro agonista y los fármacos que cula en otra, o más concretamente, de un sustrato en un
han sido descritos pueden producir cambios de configura­ producto (Figura 2­11). Los sustratos para cada enzima
ción en estos receptores para crear cualquier estado desde son únicos y selectivos, como son los productos. Un sus­
un agonista total, hasta un agonista parcial, un antagonista trato (Figura 2­1 lA) llega a la enzima para unirse en el sitio
silencioso o un agonista inverso (Figura 2­10). Cuando se activo de esta (Figura 2­1 IB), y se marcha como una enti­
considera la transducción de señal dentro de este espectro dad molecular modificada que denominamos producto
(Figura 2­10), es fácil entender por qué difieren tanto los (Figura 2­llC). Los inhibidores de una enzima son tam­
agentes en cada punto a lo largo del espectro agonista, y bién únicos y selectivos para una enzima respecto a otra.
por qué sus acciones clínicas son tan diferentes. En presencia de un inhibidor de la enzima, esta no puede
unirse a sus sustratos. La unión de los inhibidores puede
Las enzimas como objetivo ser irreversible (Figura 2­12) o reversible (Figura 2­13).
Cuando un inhibidor irreversible se une a la enzima, no
de los fármacospsicotrópicos puede ser desplazada por el sustrato; así el inhibidor se une
Las enzimas están implicadas en múltiples aspectos de la irreversiblemente (Figura 2­12). Esto se representa como
neurotransmisión química, tal como quedó expuesto en una unión con cadenas (Figura 2­12A) que no pueden ser
el Capítulo 1 sobre la transducción de señal. Cada enzima cortadas con las tijeras del sustrato (Figura 2­12B). El tipo
es el objetivo teórico de un fármaco que actúa como in­ irreversible de inhibidor enzimático a veces recibe el nombre
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Figura 2-11. Actividad enzimática. La


Después de que un sustrato se una a una enzima,
actividad de una enzima es la conversión
se transforma en un producto, el cual será a su
de una molécula en otra. Así, se dice que
vez liberado de la enzima
un sustrato se transforma en un
producto por la modificación enzimática
de la molécula del sustrato. La enzima
tiene un sitio activo en el cual el sustrato
puede unirse específicamente (A). El
sustrato encuentra el sitio activo de la
enzima y se une a él (B), de modo que
puede darse una transformación
molecular, convirtiendo el sustrato en el
producto (C).

A B e

A B

Figura 2-12. lnhibidores enzimáticos irreversibles.Algunos fármacos son inhibidores de enzimas. Aquí se muestra un inhibidor
irreversible de una enzima, representado como la unión a la enzima con cadenas (A). Un sustrato competidor no puede eliminar un inhibidor
irreversible desde la enzima, representado como tijeras intentando cortar las cadenas del inhibidor (B) sin éxito. La unión está bloqueada tan
permanentemente que tal inhibición enzimática irreversible se llama a veces la obra de un "inhibidor sukída" ya que la enzima en esenciase
suicida al unirse al inhibidor irreversible. La actividad enzimática no puede ser restaurada a menos que otra molécula de la enzima sea
sintetizada por el ADN de la célula.

de "inhibidor suicida" porque se une covalente e irreversi­ actividad de la enzima en este caso se restaura únicamente
blemente a la proteína de la enzima, inhibiéndola perma­ cuando nuevas moléculas de enzima son sintetizadas.
nentemente y por tanto, prácticamente, "matándola" al ha­ Sin embargo, en el caso de los inhibidores enzimáticos
cer que la enzima no funcione nunca más (Figura 2­12). La reversibles, un sustrato de enzima es capaz de competir

44
Capítulo 2:Transportadores, receptores y enzimas

A B

e
Figura 2-13. lnhibidores enzimáticos reversibles. Otros fármacos son inhibidores enzimáticos reversibles, representados como uniones a
la enzima con una cuerda (A). Un inhibidor reversible puede ser desafiado por un sustrato que compita por la misma enzima. En el caso de
un inhibidor reversible, las propiedades moleculares del sustrato son tales que pueden librarse del inhibidor reversible, dibujado como unas
tijeras que cortan la cuerda que une el inhibidor reversible a la enzima (B). La consecuencia de un sustrato compitiendo con éxito por revertir
la inhibición de la enzima es que el sustrato desplaza al inhibidor y lo empuja fuera (C). Dado que el sustrato tiene esta capacidad, se dice
que la inhibición es reversible.

con ese inhibidor reversible para unirse a la enzima y pue­ (Figura 2­13B), desplazar al inhibidor de la enzima y unir­
de empujarlo fuera de la enzima (Figura 2­13). Que el sus­ se a la enzima con sus propias cuerdas (Figura 2­13C).
trato o el inhibidor "gane" o predomine depende de cuál Potencialmente, estos conceptos pueden ser aplicados
de ellos tenga mayor afinidad por la enzima y/o esté pre­ a cualquier sistema enzimático. Hay varias enzimas im­
sente en mayor concentración. Tal unión se denomina plicadas en la neurotransmisión, incluyendo su participa­
"reversible': La inhibición enzimática reversible está re­ ción en la síntesis y destrucción de neurotransmisores, así
presentada como uniones con cuerdas (Figura 2­13A), de como en la transducción de señal. Solo se sabe de tres en­
tal manera que el sustrato puede cortarlas con las tijeras zimas que sean objetivos de los fármacos psicotrópicos

4S
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

GSK-3 (glucógeno sintasa quinasa):


posible objetivo del litio y otros estabilizadores del humor

insulina insulina

neurotrofina IGF:~~ neurotrofina IGF--1-~ glucoproteínas


, ,, .,, ,. ,
glucoproteínas
#:,;,
I I
.' .
1
I

QQ
Wnt

I
I I
1
1
1
I


QQ
Wnt

\ l j
membrana

\ l j
\ l j \ l j
litio
¿ valproato?
¿TEC?
GSK-3 GSK-3
proapoptótico

l
plasticidad a largo plazo
neuroprotectora antimaniaca
y de los estabilizadores del ánimo
Figura 2-14. Receptor tirosina quinasa. El receptor tirosina quinasa es el objetivo potencial para nuevos fármacos psicotrópicos.
Izquierda: algunas neurotrofinas, factores de crecimiento y otras vías de señalización actúan a través de fosfoproteínas de cascada
descendente, una enzima llamada GSK-3 (glucógeno sintasa quinasa) para fomentar la muerte celular (acciones proapoptóticas). Derecha:
el litio, y posiblemente algún otro estabilizador del humor, puede inhibir esta enzima, lo cual podría llevar a acciones neuroprotectoras y de
plasticidad a largo plazo, así como contribuir, probablemente, a las acciones estabilizadoras del humor.

actualmente empleados en la práctica clínica: la monoa­ ción podría dar lugar a acciones neuroprotectoras y plas­
minooxidasa (MAO), la acetilcolinesterasa y la glucógeno ticidad a largo plazo, y podría contribuir a las acciones
sintasa quinasa (GSK). Los inhibidores de la MAO son antimanía y de estabilización del humor que se saben
tratados con más detalle en el Capítulo 7 sobre antidepre­ asociadas al litio. El desarrollo de nuevos inhibidores
sivos, y los inhibidores de acetilcolinesterasa se tratarán GSK­3 está en progreso actualmente.
con más detalle en el Capítulo 13 sobre la cognición. El
litio puede atacar a una importante enzima en la vía de
transducción de señal de factores neurotróficos (Figura
Enzimas metabolizadorasdel fármaco _.,.
2­14). Es decir, algunas neurotrofinas, factores del creci­ citocromoP4SO como objetivo
miento, y otras vías de señales actúan a través de una fos­
foproteína descendente específica; una enzima llamada de los fármacos psicotrópicos
GSK­3, para fomentar la muerte celular (acciones proa­ Las acciones farmacocinéticas tienen lugar mediante el sis­
poptóticas). El litio tiene la capacidad de inhibir esta en­ tema hepático e intestinal de metabolización de fármacos
zima (Figura 2­14). Es posible que la inhibición de esta conocido como sistema enzimático citocromo P450 (CYP).
enzima sea fisiológicamente relevante, dado que esta ac­ La farmacocinética es el estudio de la reacción del organis­

46
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

mo a partir de fármacos, especialmente para absorber, dis­ viado a la gran enzima azul del hígado para ser biotrans­
tribuir, metabolizar y excretados. Las enzimas CYP y las ac­ formado de modo que el fármaco puede ser devuelto al
ciones farmacocinéticas que representan deben ser contras­ torrente sanguíneo para ser excretado del organismo a
tadas con las acciones farmacodinámicas de los fármacos, través del riñón. Específicamente, las enzimas CYP de la
siendo estas últimas sobre las que más se insiste en este li­ pared intestinal o del hígado convierten el sustrato del
bro. Las acciones farmacodinámicas contribuyen a los efec­ fármaco en un producto biotransformado en el torrente
tos terapéuticos y a los efectos secundarios de los fármacos. sanguíneo. Tras traspasar la pared intestinal y el hígado,
Sin embargo, muchos fármacos psicotrópicos también cen­ el fármaco seguirá estando presente en parte tal cual, sin
tra su actuación sobre las enzimas metabolizadoras del fár­ modificar, y en parte como producto biotransformado en
maco CYP, y se impone un breve repaso de estas enzimas y el torrente sanguíneo (Figura 2­15).
sus interacciones con los fármacos psicotrópicos. Existen varios sistemas CYP conocidos. Cinco de las
Las enzimas CYP siguen los mismos principios de las enzimas más importantes para el metabolismo de los fár­
enzimas transformando sustratos en productos como se . macos antidepresivos se muestran en la Figura 2­16. Hay
ilustra en las Figuras 2­11 a 2­13. La Figura 2­15 muestra más de 30 enzimas CYP conocidas, y probablemente mu­
el concepto de un fármaco psicotrópico siendo absorbido chas más esperando su descubrimiento y clasificación. No
a través de la pared intestinal a la izquierda y después en­ todos los individuos tienen las mismas enzimas CYP. En
esos casos, se dice que sus enzimas son polimórficas. Por
ejemplo, alrededor del 5%­10% de caucásicos presentan una
intestino torrente sanguíneo débil metabolización por medio de la enzima CYP 2D6, y
aproximadamente un 20% de asiáticos tendrían una acti­
fármacofármaco n~ Oo vidad reducida de otra enzima CYP, la 2Cl9. Estos indivi­
modificado O O
duos con una actividad enzimática genéticamente baja de­
/ ben metabolizar los fármacos mediante vías alternativas
I
~- .,,J que podrían no resultar tan eficaces como las vías tradi­
cionales; así, estos pacientes suelen tener altos niveles far­
\ macológicos en su torrente sanguíneo y en el cerebro en
fármaco comparación con individuos con una actividad enzimáti­
bíotransformado ca normal. Otros individuos podrían heredar una enzima
CYP con una actividad por encima de la actividad enzi­
mática normal, y así tener menores niveles farmacológi­
cos respecto a pacientes con una actividad enzimática
normal. Ahora es posible medir los genes de estas enzimas
CYP, y esto se puede utilizar para predecir qué pacientes
Figura 2-15. Citocromo P450. El sistema enzimático citocromo
podrían requerir un ajuste al alza o a la baja de ciertos fár­
P450 (CYP) participa en la forma en que el organismo metaboliza macos para obtener un mejor resultado.
muchos fármacos, incluidos los anti psicóticos. La enzima CYP de la
pared intestinal o del hígado convierte el fármaco en un producto CYP1A2
biotransformado en el torrente sanguíneo. Tras traspasar la pared
intestinal y el hígado (izquierda), el fármaco seguirá estando
Una importante enzima CYP es la 1A2. Varios antipsicó­
presente en parte tal cual, sin modificar, y en parte como fármaco ticos y antidepresivos son sustratos de la 1A2, como la ca­
biotransformado (derecha).

Figura 2-16. Cinco enzimas CYP. Hay


muchos sistemas citocromo P450 (CYP);
estos se clasifican según la familia, el
subtipo y el producto genético. Aquí se
muestran cinco de los más importantes:
CYP 1 A2, 2D6, 2C9, 2Cl 9 y 3A4.

1 = familia
A= subtipo
1 = producto genético

47
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

intestino Figura 2-17. Consecuencias de la


inhibición de CYP 1A2. Numerosos
fármacos (teofilina, duloxetina, clozapina,
olanzapina, zotepina, asenapina, algunos
antidepresivos tricíclicos (TCAs), y
agomelatina) son sustratos de CYP 1 A2.
Así, en presencia de un inhibidor de CYP
1 A2 (fluvoxamina, ciprofloxacino) sus
niveles subirán. En muchos casos, esto
significa que la dosis del sustrato debe
ser reducida para evitar efectos
secundarios.

inhibidor substrato

= fluvoxamina = teofilina
duloxetina
ciprofloxacino clozapina
olanzapina
zotepina
asenapina
muchosTCAs
agomelatina

torrente sanguíneo
feína y la teofilina (Figura 2­17). Un inhibidor de 1A2 es
el antidepresivo fluvoxamina (Figura 2­17). Esto significa
que cuando los sustratos de 1A2, como la olanzapina, clo­ ºº o
zapina, zotepina, asenapina, duloxetina, o teofilina, se ad­
ministran de manera concomitante con un inhibidor de
1A2, como fluvoxamina, podrían aumentar los niveles en
sangre y en el cerebro de sustratos 1A2 (Figura 2­17).
Aunque esto podría no resultar especialmente relevante
en términos clínicos para la olanzapina o la asenapina
(provocando posiblemente un ligero aumento de la seda­
ción), potencialmente, podría elevar los niveles plasmá­
ticos suficientemente en el caso de clozapina, zotepina,
duloxetina, o teofilina como para aumentar los efectos se­ inductor
cundarios, incluyendo posiblemente un mayor riesgo de fumar
ataques epilépticos. Así, la dosis de clozapina o zotepina
( o de olanzapina y asenapina, además de duloxetina) ten­
dría que reducirse cuando se administre con fluvoxami­
na, o bien habría que seleccionar un antidepresivo distin­ Figura 2-18. CYP 1A2 y consumo de tabaco. El consumo de
to a fluvoxamina. cigarrillos, bastante habitual entre los pacientes con esquizofrenia,
También se puede inducir o aumentar la actividad de puede inducir la enzima CYP 1 A2 y reducir la concentración de
1A2 con el consumo de tabaco. Cuando los pacientes fu­ fármacos metabolizados por esta enzima, como olanzapina,
man, los niveles de cualquier sustrato de 1A2 en sangre o clozapina, zotepina y otros. Los fumadores también pueden
necesitar dosis más altas de estos fármacos que los no fumadores.
en el cerebro pueden descender y así requerir una dosis
más elevada. Igualmente, los pacientes estabilizados con
una dosis de antipsicótico que empiezan a fumar pueden antidepresivos son sustratos de 206, y varios antidepresi­
recaer si los niveles del fármaco descienden demasiado. vos también son inhibidores de esta enzima (Figura 2­19).
Los fumadores podrían requerir dosis más altas de sus­ Esta enzima convierte dos fármacos, risperidona y venla­
tratos de 1A2 que los no fumadores (Figura 2­18). faxina, en fármacos activos (paliperidona y desvenlafaxi­
na, respectivamente) más que en metabolitos inactivos. La
CYP2D6 administración de un sustrato de 206 a un paciente que,
Otra enzima CYP de importancia para muchos fármacos por razones genéticas, tenga una mala metabolización de
psicotrópico es la 206. Muchos antipsicóticos y algunos esta enzima o que esté tomando un inhibidor de 206 pue­

48
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

No hidroxilación Figura 2-19. Consecuencias de la


inhibición de CYP 206. Si un
intestino torrente sanguíneo antidepresivo tricíclico (un sustrato de
CYP 206) se administra de manera
concomitante con un agente que sea
inhibidor de CYP 206 (por ej.,
paroxetina, fiuoxetina), aumentarán
los niveles del antidepresivo tricíclico,
lo que puede resultar tóxico. Por tanto,
es preciso vigilar la concentración
plasmática de tricíclicos con reducción
de dosis, o evitando esta combinación
en caso necesario. Otras muchas
medicaciones psicotrópicas también
son sustratos de CYP 206 y, por tanto,
podrían tener niveles elevados en
sangre al administrarlas con un
inhibidor de CYP 206.
algunos sustratos algunos inhibidores
=TCA 4 = paroxetina
tioridacina fluoxetina
codeína duloxetina
algunos beta bupropion
bloqueadores quinidina
atomoxetina ritonavir
venlafaxina asenapina
duloxetina
paroxetina
risperidona
clozapina
olanzapina
aripiprazol
iloperidona

de elevar los niveles en sangre y en el cerebro del sustrato. dor de 3A4 con el sustrato 3A4 pimozida puede dar lugar
Esto puede ser especialmente relevante para pacientes que a niveles elevados de pimozida en plasma, con la conse­
toman 2D6 sustratos antidepresivos tricíclicos, atomoxe­ cuente prolongación del intervalo QTc y peligrosas arrit­
tina, tioridazina, iloperidona y codeína, por ejemplo, por mias cardiacas. La combinación de un inhibidor de 3A4
lo que podría ser necesario un ajuste de la dosis o el em­ con alprazolam o triazolam puede provocar una sedación
pleo de un fármaco alternativo para una seguridad y efi­ considerable debido a los elevados niveles farmacológicos
cacia óptimas. La asenapina es un inhibidor de 2D6 y pue­ en plasma de estos últimos agentes. La combinación de
de elevar los niveles de fármacos que son sustratos de 206. un inhibidor de 3A4 con ciertos fármacos que reducen el
colesterol que son sustratos de 3A4 (por ej., simvastatina,
CYP3A4 atorvastatina, lovastatina, o cerevastatina, aunque no pra­
Esta enzima metaboliza varios fármacos psicotrópico así vastatina ni fluvastatina) puede aumentar el riesgo de
como varios de los inhibidores de la HMG­CoA reducta­ daño muscular y rabdomiolisis por los elevados niveles
sa (estatinas) para el tratamiento del colesterol alto (Figu­ plasmáticos de estas estatinas.
ra 2­20). Varios fármacos psicotrópicos son inhibidores También hay algunos fármacos que pueden inducir la
débiles de esta enzima, incluyendo los antidepresivos flu­ 3A4, incluyendo carbamacepina, rifampin y algunos in­
voxamina, nefazodona y el metabolito activo de fluoxeti­ hibidores inversos de la transcriptasa para VIH/SIDA
na, norfluoxetina (Figura 2­20). Varios fármacos no psi­ (Figura 2­21). Dado que la carbamacepina es un estabili­
cotrópicos son potentes inhibidores de 3A4, incluyendo zador del humor que se combina frecuentemente con an­
ketoconazol (antifúngico), inhibidores de la proteasa ti psicóticos atípicos, es posible que la carbamacepina
(para SIDA/VIH), y eritromicina (antibiótico) (Figura 2­ añadida al régimen de un paciente anteriormente estabi­
20). Para los sustratos de 3A4, la coadministración de un lizado con clozapina, quetiapina, ziprasidona, sertindol,
inhibidor de 3A4 requiere una reducción de la dosis del aripiprazol, iloperidona, lurasidona, o zotepina pueda re­
sustrato. Específicamente, la combinación de un inhibí­ ducir los niveles en sangre y cerebro de estos agentes, ne­

49
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

intestino Figura 2­20. Sustratos e


inhibidores de CYP 3A4. El
antipsicótico pimocida, las
sustrato benzodiacepinas alprazolam y triazolarn
CYP3A4 el ansiolítico buspirona, los inhibidores '
de la HMG-CoA reductasa (estatinas),y
múltiples antipsicóticos, son todos
sustratos de CYP 3A4. La fluvoxamina,
fluoxetina y nefazodona son inhibidores
de CYP 3A4 moderados, al igual que
sustratos inhibidores muchos agentes no psicotrópicos.
() = pimocida 4 = fluvoxamina
alprazolam fluoxetina
triazolam nefazodona
buspirona eritromicina
HMG-CoA reductasa ketoconazol
inhibidores inhibidores de
( simvastatina, la proteasa
atorvastatina, verapamilo
lovastatina, diltiazem
cerevastatina)
clozapina
quetiapina
sertindol
aripiprazol
zotepina
lurasidona
iloperidona

...­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­,~­­­­­­·­ Figura 2­21. CYP 3A4 inducida por


carbamacepina. La enzima CYP 3A4
AGUDO CRÓNiCO puede ser inducida por el
intestino torrente sanguíneo anticonvulsivante y estabilizador del
( ¿Je?~ humor carbamacepina, así como por la
rifampina y algunos inhibidores inversos
intestino
de la transcriptasa. Esto llevaría a un
aumento del metabolismo de sustratos
de 3A4 (por ej., clozapina, quetiapina,
ziprasidona, sertindol, aripiprazol y
zotepina) y, por tanto, podría necesitar
dosis más altas de estos agentes cuando
se administre concomitantemente con
carbamacepina.

algunos inductores
= carbamacepina
rifampina
algunos inhibidores
inversos de la transcriptasa
(efavirenz, nevirapina)

cesitando un aumento de sus dosis. Por otro lado, si se in­ Nuevas interacciones farmacológicas mediadas por
terrumpe la administración de carbamacepina en un pa­ las enzimas CYP están siendo descubiertas día tras día, Y
ciente que recibe uno de estos antipsicóticos atípicos, sus el clínico activo que trabaja con las combinaciones de fár­
dosis podrían necesitar un ajuste a la baja, porque la au­ macos debe estar al tanto de ellas, actualizándose cons­
toinducción de 3A4 por carbamacepina se revertiría con tantemente. Aquí solo pretendemos presentar conceptos
el tiempo. generales de las interacciones farmacológicas en los siste­

so
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

mas de la enzima CYP, pero las particularidades concre­ cundarios. Las acciones de los fármacos en estos recepto­
tas habrá que buscarlas en fuentes de referencia actuali­ res ocurren en un espectro que abarca desde las acciones
zadas ( como es la Psicofarmacología esencial de Stahl: del agonista total, a las acciones del agonista parcial, pa­
Guía del prescriptor, obra compañera del presente libro de sando por las del antagonista e incluso por las del agonis­
texto) antes de decidir la prescripción más idónea. ta inverso. Los neurotransmisores naturales son agonistas
totales, así como lo son algunos fármacos usados en la
práctica clínica. Sin embargo, la mayoría de los fármacos
Resumen que actúan directamente sobre los receptores acoplados a
Alrededor de un tercio de los fármacos psicotrópicos en proteína G funcionan como antagonistas. Unos pocos ac­
la práctica clínica se unen a un transportador de neuro­ túan como agonistas parciales y algunos como agonistas
transmisor y otro tercio se unen a los receptores acopla­ inversos. Cada fármaco que interactúa con el receptor
dos a proteína G. Estos dos sitios moleculares de acción, acoplado a proteína G causa un cambio de configuración
su impacto sobre la neurotransmisión y algunos fárma­ en ese receptor que define en qué punto del espectro ago­
cos específicos que actúan en estos sitios han sido revisa­ nista actuará. Así, un agonista total produce un cambio
dos en este capítulo. de configuración que activa la transducción de señal y la
Específicamente, hay dos subclases de transportado­ formación del segundo mensajero al máximo. Un nuevo
res de membrana plasmática para neurotransmisores y concepto es el del agonista parcial, el cual actúa en cierto
tres subclases de transportadores de vesícula sináptica in­ modo como un agonista pero en menor grado. Un anta­
tracelular para neurotransmisores. Los transportadores gonista causa un cambio de configuración que estabiliza
monoaminérgicos (para la serotonina, SERT, para la nor­ el receptor en su estado basal y por lo tanto resulta "silen­
epinefrina, NET y para la dopamina, DAT), son objetivos cioso': En presencia de agonistas o agonistas parciales, un
claves para la mayoría de los antidepresivos conocidos. antagonista hace que el receptor vuelva a su estado basal,
Además, los estimulantes tienen como objetivo el DAT. El revirtiendo así sus acciones. Una novedosa acción de re­
transportador vesicular para estas tres monoarninas es ceptor es la correspondiente a un agonista inverso, que
conocido como VMAT 2 (transportador vesicular mono­ lleva a una configuración del receptor que detiene toda la
aminérgico 2) y es también un objetivo del estimulante actividad, incluso las acciones sobre los estados basales.
anfetamina. La comprensión del espectro agonista puede llevar a la
Los receptores de proteína G son los objetivos más predicción de consecuencias posteriores en la transduc­
frecuentes de los fármacos psícetrópícos y sus acciones ción de señal y así ayudar a la correcta definición de ac­
pueden producir tanto a efectos erapévticos como se­ ciones clínicas.

51
Canales iónicos como objetivo de la acción
psicofarmacológica

Canales iónicos regulados por ligandos como Diferentes estados de canales iónicos
objetivo de la acción psicofarmacológica 52 regulados por ligandos 64
Canales iónicos regulados por ligandos, Modulación alostérica: PAMs y NAMs 65
receptores ionotrópicos y receptores Canales iónicos sensibles a voltaje
acoplados a canales iónicos: términos como objetivo de la acción
distintos para el mismo complejo psicofarmacológica 67
receptor/canal iónico 52
Estructura y función 67
Canales iónicos regulados por ligandos:
VSSCs (canales de sodio sensibles a voltaje) 68
estructura y función 54
VSCCs (canales de calcio sensibles a voltaje) 71
Subtipos pentaméricos 54
Subtipos tetraméricos 56 Canales iónicos y neurotransmisión 74
El espectro agonista 56 Resumen 77

Muchos psicofármacos importantes tienen como objetivo los en psicofarmacología regulan el calcio, sodio, cloruro y
canales iónicos. El papel de los canales iónicos como regula­ potasio. Muchos pueden ser modificados por diversos
dores de relevancia para la neurotransmisión sináptica ha fármacos y esto se tratará a lo largo del presente capítulo.
sido expuesto en el Capítulo l. Aquí, ahora, trataremos cómo Hay dos clases importantes de canales iónicos y cada
el fijar como objetivo estos sitios moleculares causa alteracio­ clase tiene varios nombres. Una clase de canales iónicos es
nes en la neurotransmisión sináptica que a su vez están vin­ abierta por neurotransmisores y recibe nombres como ca­
culadas con las acciones terapéuticas de diversos fármacos nales iónicos regulados por ligandos, receptores ionotrópicos
psicotrópicos. Específicamente, trataremos los canales ióni­ y receptores acoplados a canales iónicos. Estos canales y sus
cos regulados por ligandos y los canales iónicos sensibles a receptores asociados serán analizados a continuación. La
voltaje como objetivo de las acciones de los psicofármacos. otra clase importante de canal iónico es abierta por la car­
ga o voltaje a lo largo de la membrana y se llama canal
Canales iónicos regulados por ligandos
íó­

nico regulado por voltaje o sensible a voltaje; estos se expli­


carán más tarde en este capítulo.
como objetivo de la acción Los canales iónicos que se abren o cierran debido a las
psicofarmacológica acciones de los ligandos neurotransmisores en los recep­
tores actuando como porteros se muestran conceptual­
Canales iónicos regulados por ligandos, mente en la Figura 3­1. Cuando un neurotransmisor se
une a un receptor portero en un canal iónico, ese neuro­
receptores ionotrópicos y receptores acoplados transmisor causa un cambio de configuración en el re­
a canales iónicos: diferentes términos para el ceptor que abre el canal iónico (Figura 3­ lA). El neuro­
transmisor, fármaco u hormona que se une a un receptor
mismo complejo receptor/canal iónico suele denominarse ligando (literalmente, que liga o une).
Los iones normalmente no pueden penetrar en las mem­ Así, los canales iónicos unidos a receptores que regulan
branas debido a su carga. Para controlar selectivamente su apertura y cierre suelen denominarse canales iónicos
el acceso de los iones hacia adentro y hacia afuera de las regulados por ligando. Dado que estos canales iónicos
neuronas, sus membranas están recubiertas con todo tipo también son receptores, a veces se los denomina recepto­
de canales iónicos. Los canales iónicos más importantes res ionotrópicos o receptores acoplados a canales iánicos­

52
Capítulo 3: Canales iónicos

Figura 3-1. Portero del canal iónico


regulado por ligando.Este esquema
muestra un canal iónico regulado por
ligando. En el panel A, un receptor sirve
como portero molecular que actúa
conforme la instrucción de la
neurotransmisión para abrir el canal y
permitir a los iones viajar hacia dentro de
la célula. En el panel B. el portero
mantiene el canal cerrado de manera que
los iones no pueden entrar en la célula.
Los canales iónicos regulados por ligando
son un tipo de receptor que forma un
canal iónico y por eso también se los
llama receptores acoplados a canales
iónicos o receptores ionotrópicos.

J
r \
\

B
Capítulo 3: Canales iónicos
--~~~~~~~~~----~~--~~---~~~~--~------.J
Estos términos se usarán indistintamente aquí con el de
canales iónicos regulados por ligandos.
Canales iónicos regulados por ligandos:
Numerosos fármacos actúan en muchos sitios alrede­ estructura y función
dor de tales complejos de receptores/canales iónicos, lle­ Los canales iónicos regulados por ligandos, ¿son recep­
vando a una amplia variedad de modificaciones de las ac­ tores o canales iónicos? La respuesta es "sí" ­los canales
ciones del receptor/canal iónico. Estas modificaciones no iónicos regulados por ligandos son un tipo de receptor,
solo alteran inmediatamente el flujo de los iones a través y además forman un canal iónico. Esta es la razón por la
de los canales, sino que, con un desfase, pueden también que son llamados no canal ( canal iónico regulado por li­
cambiar los eventos posteriores que resultan de la trans­ gandos) sino también receptor (receptor ionotrópico o
ducción de la señal que empieza en estos receptores. Las receptor asociado a canal iónico). Estos términos inten­
acciones posteriores han sido extensamente tratadas en el tan capturar la función dual de estos canales iónicos/re­
Capítulo 1 e incluyen tanto la activación como la inacti­ ceptores.
vación de fosfoproteínas, el cambio de la actividad de las Los canales iónicos regulados por ligando compren­
enzimas, la sensibilidad de los receptores y la conductivi­ den una larga serie de aminoácidos ensamblados como
dad de los canales iónicos. Otras acciones que se desen­ subunidades alrededor de un canal iónico. Recubriendo
cadenan aguas abajo incluyen los cambios en la expresión estas subunidades, existen también múltiples sitios de
de genes y así cambios a la hora de determinar qué proteí­ unión para todo, desde neurotransmisores a iones y fár­
nas son sintetizadas y qué funciones son amplificadas. macos. En otras palabras, estas proteínas complejas tie­
Tales funciones pueden extenderse desde la sinaptogéne­ nen muchos sitios donde algunos iones viajan a lo largo
sis, hasta la síntesis de receptores y enzimas, la comuni­ de un canal y otros también se unen al canal; donde un
cación con neuronas inervadas por la neurona con el re­ neurotransmisor o incluso dos cotransmisores actúan en
ceptor ionotrófico y muchas más. El lector debería tener sitios de unión separados y diferenciados; y donde nume­
un buen dominio de la función de las vías de transduc­ rosos moduladores alostéricos ­es decir, sustancias natu­
ción de señal descritas en el Capítulo 1 para entender rales o fármacos que se unen a un sitio diferente de donde
cómo los fármacos que actúan en los canales iónicos re­ el neurotransmisor se une­ incrementan o disminuyen la
gulados por ligandos modifican la transducción de señal sensibilidad de la apertura del canal.
que surge de estos receptores.
Las modificaciones inducidas por fármacos en la
transducción de señal desde los receptores ionotrópicos Subtipos pentamérkos
(también denominados ionotróficos) pueden tener pro­ Muchos canales iónicos regulados por ligandos son en­
fundos efectos sobre los síntomas psiquiátricos. Sabemos samblados a partir de cinco subunidades de proteína;
que alrededor de uno de cada cinco fármacos psicotrópi­ por eso se los llama pentaméricos. Las subunidades para
cos utilizados actualmente en la práctica clínica, inclu­ estos subtipos pentaméricos de canales iónicos regula­
yendo muchos fármacos para el tratamiento de la ansie­ dos por ligando tienen cada una cuatro regiones trans­
dad e insomnio, tales como las benzodiacepinas, actúan membrana (Figura 3­2A). Estas proteínas de membrana
en estos receptores. Debido a que los receptores ionotró­ entran y salen de la membrana cuatro veces (Figura 3­
picos cambian inmediatamente el flujo de iones, los fár­ 2A). Cuando cinco copias de estas subunidades son se­
macos que actúan sobre estos receptores pueden tener un leccionadas (Figura 3­2 B) se acercan espacialmente
efecto casi inmediato, lo cual se debe a que muchos an­ para formar un receptor pentamérico totalmente fun­
siolíticos e hipnóticos que actúan sobre estos receptores cional con el canal iónico en el medio (Figura 3­2C).
pueden tener un inicio de acción clínica inmediato. Esto Los sitios o zonas del receptor están en diversas locali­
contrasta con las acciones de muchos fármacos en los re­ zaciones de cada una de las subunidades; algunos sitos
ceptores acoplados a proteína G descritos en el Capítu­ de unión están en el canal, pero muchos otros están pre­
lo 2, algunos de los cuales tienen efectos clínicos, tales sentes en otros sitios fuera del canal. Esta estructura
como las acciones de los antidepresivos, que pueden ocu­ pentamérica es típica de los receptores GABA­A, recep­
rrir con un desfase necesario esperando el inicio de los tores colinérgicos nicotínicos, receptores SHT3 de sero­
cambios en las funciones celulares activadas a través de la tonina y receptores de glicina (Tabla 3­1). Los fármacos
cascada de la transducción de señal. Aquí describiremos que actúan directamente sobre los canales iónicos regu­
cómo diversos fármacos estimulan o bloquean distintos lados por ligando pentaméricos son enumerados en la
sitios moleculares alrededor del complejo receptor/canal Tabla 3­2.
iónico. A lo largo de este libro de texto mostraremos Por si esta estructura no fuese suficientemente com­
cómo ciertos fármacos que actúan sobre receptores iono­ plicada, los receptores ionotrópicos pentaméricos tienen
trópicos específicos tienen acciones concretas sobre los además distintos subtipos. Los subtipos de receptores io­
trastornos psiquiátricos. notrópicos pentaméricos se definen en base a las formas
Capítulo 3: Canales iónicos

Tabla 3-1 Canales iónicos regulados por ligando pentaméricos de cada una de las cinco subunidades que son elegidas
para el ensamblaje como receptor totalmente conforma­
4 regiones transmembrana
do. Es decir, hay varios subtipos para cada una de las su­
5 subunidades
bunidades transmembrana, haciendo posible la unión de
Neurotransmisor Subtipo de receptor diferentes constelaciones de receptores totalmente con­
formados. A pesar de que el neurotransmisor natural se
Acetilcolina Receptores nicotínicos (por ejemplo, une a cada subtipo de receptor ionotrófico, algunos fár­
receptores a7 nicotínicos, receptores
macos usados en la práctica clínica, y muchos más en en­
a4, ~2 nicotínicos
sayos clínicos, son capaces de unirse selectivamente a uno
GABA Receptores GABA-A (por ejemplo, o más de estos subtipos, pero no a otros. Esto puede tener
subunidaes a1) consecuencias funcionales y clínicas. Los subtipos de re­
ceptores específicos y los fármacos específicos que se
Glicina Glicina sensible a estricnina
unen a ellos selectivamente se tratarán en los capítulos
Serotonina Receptores SHT3 que cubren su uso clínico concreto.

Figura 3-2. Estructura del canal iónico


regulado por ligandos. Las cuatro
regiones transmembrana de una
subunidad sencilla de un canal iónico

- regulado por ligandos pentaméricos


forma un grupo, como se muestra
en el panel A. Las cinco copias de las
subunidades se juntan (panel B) para
formar un canal iónico funcional en el
A
medio (panel (). Los canales iónicos
regulados por ligandos pentaméricos
tienen sitios de unión del receptor
localizados en las cinco subunidades,
tanto dentro como fuera del canal.

SS
Capítulo 3: Canales iónicos

Tabla 3­2 Principales canales iónicos regulados por ligandos objetivo de los fármacos psicotrópicos

Acción Clase Acción


Neurotransmisor Subtipo de receptor
farmacológica de fármaco terapéutica
del canal iónico
regulado por ligandos
como objetivo directo

Acetilcolina cx.i ~2 nicotínico Agonista parcial Agonista parcial del Abandono


receptor nicotínico del tabaco
(NRPA) (vareniclina)

GABA Receptores Agonista completo Benzodiacepinas Ansiolítico


benzod iacepín icos
GABA-A
Sitos PAM no Agonista completo "Fármacos Z"/hipnóticos Mejoría
benzodiacepínicos (zolpidem, zaleplon, del insomnio
GABA-A zopiclona, eszopliclona)

Glutamato NMDA sitios del canal Antagonista Antagonista glutamato Enlentecimiento


NAM/sitios Mg++ NMDA (memantina) en la progresión
de la enfermedad
de Alzheimer
Sitios de canal abierto PCP /fencicl id i na Anestésico
de NMDA quetamina alucinógeno

Serotonina SHT3 Antagonista Antidepresivo Desconocido;


(mirtazapina) reduce las náuseas
SHT3 Antagonista Antiemético Reduce la emesis
inducida por
quimioterapia

PAM: modulador alostérico positivo; NAM: modulador alostérico negativo; NMDA: N-metil-o-aspartato; Mg: magnesio.

Subtipos tetraméricos Los fármacos que actúan directamente sobre los recepto­
res de glutamato ionotrópicos tetraméricos se recogen en
Los receptores de glutamato ionotrópicos tienen una es­ la Tabla 3­2. Los subtipos de receptores para glutamato se­
tructura distinta de la de los receptores ionotrópicos pen­ gún el agonista selectivo que actúa tanto sobre ese recep­
taméricos recién explicados. Los canales iónicos regulados tor como sobre las subunidades moleculares específicas
por ligandos para glutamato comprenden subunidades que componen ese subtipo se enumeran en la Tabla 3­3.
que tienen tres regiones completas transmembrana y un Los fármacos selectivos por subtipo para los receptores de
cuarto bucle entrante (Figura 3­3A), en lugar de cuatro re­ glutamato ionotrópicos aún están en investigación y ac­
giones completas transmembrana como se muestra en la tualmente no son empleados en la práctica clínica.
Figura 3­2A. Cuando se seleccionan cuatro copias de estas
subunidades (Figura 3­3B), estas se agrupan espacialmen­
te para formar un canal iónico totalmente funcional en el El espectro agonista
medio con los cuatro bucles reentrantes recubriendo el ca­ El concepto de espectro agonista para los receptores aco­
nal iónico (Figura 3­3C). Así, los subtipos tetraméricos de plados a proteína G, tratado extensamente en el Capítulo
los canales iónicos (Figura 3­3) son análogos a los subti­ 2, también puede aplicarse a los canales iónicos regulados
pos pentaméricos de los canales iónicos (Figura 3­2) pero por ligandos (Figuras 3­4). Así, los agonistas totales
tienen solo cuatro subunidades en vez de cinco. Los sitios cambian la configuración del receptor para abrir el canal
de los receptores se ubican en diversas localizaciones de iónico en las cantidades y frecuencias máximas permiti­
cada una de las subunidades; algunos sitios de unión están das por ese sitio de unión (Figura 3­5). Esto da lugar a la
en el canal, pero muchos otros están en distintas localiza­ cantidad máxima de transducción de señal aguas abajo
ciones fuera de este. que puede ser mediada por este sitio de unión. El canal
Esta estructura tetramérica es típica de los receptores iónico puede abrirse más ( es decir, más frecuentemente)
de glutamato ionotrópicos conocidos como subtipos que con un agonista total solo, pero esto requiere la ayuda
AMPA (ácido a­amino­3­hidroxi­S­metil­4­isoxazol­ de un segundo sitio de receptor, el del modulador alosté­
propiónico) y NMDA (N­metil­o­aspartato) (Tabla 3­3). rico positivo (PAM), tal como veremos más adelante.
Capítulo 3: Canales iónicos

Tabla 3-3 Canales iónicos regulados por ligandos tetraméricos Los antagonistas estabilizan el receptor en un estado
de reposo, que es el mismo que el estado del receptor en
3 regiones transmembrana y un bucle reentrante
ausencia de agonista (Figura 3­6). Dado que no hay dife­
4 subunidades
rencia entre la presencia y la ausencia del antagonista, de­
Neurotransmisor Subtipo de receptor cimos que el antagonista es neutral o silencioso. El estado
de reposo no es un canal iónico totalmente cerrado, de
Glutamato AMPA (por ej., subunidades GluRl-4) manera que hay algún grado de flujo de iones a través del
KAINATO (por ej., subunidades canal incluso en ausencia de agonista (Figura 3­6A) e in­
GluRS-7, KA 1-2) cluso en presencia de antagonista (Figura 3­6B). Esto es
debido a la apertura infrecuente y ocasional del canal in­
NMDA (por ej., subunidades cluso cuando no hay un agonista presente e incluso cuan­
NMDARl, NMDAR2A-D, NMDAR3A) do hay presencia de antagonista. Esto se llama actividad
AMPA: ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico; constitutiva, y también se trata en el Capítulo 2 para los
NMDA: N-metil-o-aspartato. receptores acoplados a proteína G. Los antagonistas de
los receptores acoplados a canales iónicos revierten la ac­

Figura 3-3. Estructura del canal


iónico regulado por ligandos
tetramérico. En el panel A se muestra
una subunidad sencilla de un canal
iónico regulado por ligandos tetramérico
formando un racimo, con un icono para
esta subunidad en la parte derecha del
panel A. Cuatro copias de estas
A subunidades se unen espacialmente
(panel B) para formar un canal iónico
funcional en el medio (panel C). Los
canales iónicos regulados por ligandos
tretraméricos tienen sitios de unión de
receptor localizados en las cuatro
subunidades, tanto dentro como fuera
del canal.

57
capmuo 3: Canales iónicos

Espectro agonista ción de agonistas (Figura 3­ 7) y trae de vuelta la configu.


ración del receptor al estado basal de reposo, pero no blo­
quea ninguna actividad constitutiva.
Los agonistas parciales producen un cambio en la
configuración del receptor de tal manera que el canal ió­
nico se abre en mayor medida y con más frecuencia que
en su estado de reposo, pero menos que en presencia de
un agonista total (Figura 3­8 y Figura 3­9). Un antagonis­
ta revierte al agonista parcial, tal como revierte a un ago­
nista total, devolviendo el receptor a su estado de reposo
(Figura 3­10). Los agonistas parciales producen así un
flujo de iones y una transducción de señal aguas abajo
que es algo mayor que la de un antagonista aunque algo
menor que la de un agonista total. Como en el caso de los
Figura 3-4. Espectro agonista. Aquí se muestra el espectro
agonista y sus correspondientes efectos sobre los canales iónicos. receptores acoplados a proteína G, el grado de proximi­
Este espectro va desde los agonistas (en el extremo izquierdo), que dad de este agonista parcial al agonista total o al antago­
abren el canal a la máxima cantidad y frecuencia permitida por ese nista silencioso en el espectro agonista determinará el
sitio de unión, pasando por los antagonistas (en el medio del impacto del agonista parcial sobre los eventos de trans­
espectro), que mantiene el estado de reposo con aperturas del ducción de señal aguas abajo.
canal infrecuentes, hasta los agonistas inversos (en la parte de la
El agente terapéutico ideal debería tener un flujo de
derecha), que cierran el canal de iones y lo ponen en un estado de
inactividad. Entre los extremos de agonistas y antagonistas están iones y una transducción de señal que no fuese muy enér­
los agonistas parciales, que incrementan el grado y frecuencia de la gica pero tampoco demasiada débil, sólo la justa; esto se
apertura del canal iónico en comparación con el estado de reposo, ha llamado la solución "Goldilocks", ­ un concepto que
pero no tanto como un agonista total. Los antagonistas pueden puede aplicarse aquí también a los canales iónicos regu­
bloquear cualquier elemento en el espectro agonista, devolviendo lados por ligandos. Tal estado ideal puede variar de una
el canal iónico al estado de reposo en cada caso.
situación clínica a otra, dependiendo del equilibrio entre

Figura 3-5. Acciones de un agonista.


En el panel A, el canal iónico está en un
estado de reposo durante el cual el canal
se abre poco frecuentemente (actividad
constitutiva). En el panel B, el agonista
ocupa su sitio de unión en el canal iónico
regulado por ligandos, incrementando la
frecuencia de apertura del canal. Esto se
representa como el agonista en rojo que
vuelve el receptor de color rojo y abre el
canal iónico.

Canal en un estado de reposo El agonista se une al receptor y el canal


en ausencia del agonista está abierto más frecuentemente
A B

58
Capítulo 3: Canales iónicos

Figura 3-6. Actuación aislada de los


antagonistas. En el panel A, el canal
iónico está en un estado de reposo
durante el cual el canal se abre con poca
frecuencia. En el panel B, el antagonista
ocupa el sitio de unión normalmente
ocupado por el agonista en el canal
iónico regulado por ligandos. Sin
embargo, esto no tiene consecuencias y
el grado o la frecuencia de apertura del
canal no afecta al canal comparado con
el estado de reposo. Esto se representa
como el antagonista amarillo
desembarcando en el sitio de unión y
volviendo el receptor de color amarillo,
pero sin afectar al estado del canal
iónico.

\
Canal en su estado de reposo
ft
Antagonistas unidos al receptor, sin afectar a
la frecuencia de apertura del canal
en comparación con el estado de reposo
A cuando no había agonista B

Figura 3-7. Actuación de un


antagonista en presencia de un
agonista. En el panel A, el canal iónico
está vinculado a un agonista, que causa
que se abra con mayor frecuencia que
en el estado de reposo. Esto se
representa como el agonista en rojo
que vuelve rojo al receptor y abre el
canal iónico al juntarse a su sitio de
unión. En el panel B, el antagonista
amarillo se impone y empuja al
agonista rojo fuera del sitio de unión,
revertiendo las acciones del agonista y
restaurando el estado de reposo. Así. el
canal iónico vuelve a su estado previo a
la actuación del agonista.

El agonista provoca que el canal se abra El antagonista se coloca de nuevo y pone


más frecuentemente el canal otra vez en un estado de reposo

A B

59
Figura 3-8. Acciones de un agonista 1111111111
parcial. En el panel A, el canal iónico está en
su estado de reposo y se abre con muy poca
frecuencia. En el panel B, el agonista parcial
ocupa su sitio de unión sobre el canal iónico
regulado por ligandos y produce un cambio
de configuración de tal manera que el canal
iónico se abre más y con más frecuencia que
en el estado de reposo, aunque menos que
en presencia de un agonista total. Esto se
representa por el agonista parcial naranja
volviendo el receptor de color naranja y
abriendo parcialmente, pero no totalmente,
el canal iónico.

\./. \
;¡ ft .¡
Canal en su estado de reposo
J
El agonista parcial se une al receptor
y causa que este se abra más frecuentemente
que en el estado de reposo pero menos
frecuentemente que con un agonista total
A B

\J
<D el agonista parcial ./,;¡®el agonista
hace que el canal "I parcial hace
se abra más que el canal
frecuentemente: se abra más
en este caso el frecuentemente;
agonista parcial en este caso
está teniendo una el agonista
canal en su estado de reposo acción agonista parcial
neta está teniendo el agonista total abre
una acción el canal a un máximo
antagonista neta de espacio y frecuencia

figura 3-9. Efecto neto del agonista parcial. Los agonistas parciales actúan como agonistas netos o bien como antagonistas netos,
dependiendo de la cantidad de agonista presente. Cuando un agonista total está ausente (a la izquierda) el agonista parcial hace que el canal
se abra más frecuentemente en comparación con el estado de reposo; así, el agonista parcial tiene una acción agonista neta (moviéndose de
izquierda a derecha). Sin embargo, en presencia de un agonista total (en la parte de la derecha), un agonista parcial disminuye la frecuencia de
la apertura del canal en comparación con el agonista total y así actúa como un antagonista neto (moviéndose de derecha a izquierda).

60
Capítulo 3: Canales iónicos

Figura 3-10. Actuación de un


antagonista en presencia de un
agonista parcial. En el panel A, un
agonista parcial ocupa su sitio de
unión y hace que el canal iónico se
abra más frecuentemente que en el
estado de reposo. Esto se representa
como el agonista parcial naranja que
desembarca en su sitio de unión,
volviendo al receptor de color naranja
y abriendo parcialmente el canal
iónico. En el panel B, el antagonista
amarillo prevalece y empuja al
agonista parcial naranja fuera del sitio
de unión, invirtiendo las acciones del
agonista parcial. Así el canal iónico
vuelve a su estado de reposo.

el agonista parcial se une al receptor y provoca el antagonista provoca que el canal


que este se abra más frecuentemente vuelva a su estado inicial
que en el estado de reposo

A B

el agonismo total y el antagonismo silencioso que se desee. ficiente del neurotransmisor o bloquear la actividad exce­
En casos donde hay una neurotransmisión inestable por siva del neurotransmisor ­otra razón por la que los ago­
todo el cerebro, encontrar tal equiLibrio puede estabilizar nistas parciales también se llaman estabilizadores. Un
la actividad del receptor en algún punto entre demasiada agonista y un antagonista actuando en la misma molécu­
y muy poca acción aguas abajo. Por esta razón, los agonis­ la en los canales iónicos regulados por ligando resulta
tas parciales también se llaman ''estabilizadores", ya que una nueva dimensión terapéutica bastante interesante.
tienen la capacidad teórica de encontrar la solución esta­ Este concepto ha llevado a propuestas de que los agonis­
ble entre los extremos de demasiada acción de agonista to­ tas parciales podrían tratar no solo estados que son en
tal y la no acción de agonista en absoluto (Figura 3­9). teoría deficientes en agonistas totales sino también aque­
Como en el caso de los receptores acoplados a pro­ llos que en teoría tienen un exceso de agonista total. Tal
teína G, los agonistas parciales en los canales iónicos re­ como hemos expuesto en la discusión de los receptores
gulados por ligando pueden presentarse como agonistas acoplados a proteína G en el Capítulo 2, un agonista par­
o antagonistas netos, dependiendo de la cantidad del neu­ cial en los canales iónicos regulados por ligando también
rotransmisor agonista total presente de forma natural. podría tratar, en teoría, estados que son mezclas de activi­
Así, cuando un neurotransmisor agonista total está ausen­ dad de neurotransmisión excesiva y deficiente. Los agonis­
te, un agonista parcial será un agonista neto (Figura 3­9). tas parciales en los canales iónicos regulados por ligando es­
Así, desde el estado de reposo, un agonista parcial inicia tán comenzando a usarse en la práctica clínica (Tabla 3­2)
un cierto incremento del flujo de iones y de cascada de y hay varios en investigación clínica.
transducción de señal desde el receptor ligado al canal ió­ Los agonistas inversos en los canales iónicos regula­
nico. Sin embargo, cuando un neurotransmisor agonista dos por ligando son distintos de los simples antagonistas
completo está presente, el mismo agonista parcial se con­ y no son ni neutrales ni silenciosos. Los agonistas inver­
vertirá en un antagonista neto (Figura 3­9). Es decir, des­ sos se han tratado en el Capítulo 2 en relación con los re­
cenderá el nivel de producción de señal completa a un ni­ ceptores acoplados a proteína G. Se cree que los agonistas
vel inferior pero no a cero. De esta forma, un agonista inversos en los canales iónicos regulados por ligando pro­
parcial puede simultáneamente potenciar la actividad de­ ducen un cambio de configuración en estos receptores

61
Capítulo 3: Canales iónicos

Figura 3­11. Las acciones de un


agonista inverso. En el panel A, el
canal iónico está en su estado de
reposo y se abre rara vez. En el panel B,
el agonista inverso ocupa el sitio de
unión en el canal iónico regulado par
ligando y hace que se cierre. Esto es lo
opuesto a la acción de un agonista y se
representa por el agonista inverso
violeta volviendo el receptor de color
violeta y cerrando el canal iónico. Al
final, el agonista inverso estabiliza el
canal iónico en un estado inactivo,
representado por el candado en el
propio canal.

canal cerrado canal cerrado


e inactivado

canal en su estado de reposo el agonista inverso provoca que el canal


se abra con muy poca frecuencia y finalmente
lo estabiliza en un estado inactivo
A B

Figura 3­12. Un antagonista


actuando en presencia de un
agonista inverso. En el panel A, el canal
iónico ha sido estabilizado en una forma
inactiva por el agonista inverso
ocupando su sitio de unión en el canal
iónico regulado por ligando. Esto se
representa como el agonista inverso
violeta que vuelve al receptor violeta y
cierra y "echa el candado" al canal iónico.
En el panel B, el antagonista amarillo
prevalece y desplaza al agonista inverso
violeta del sitio de unión, devolviendo el
canal iónico a su estado de reposo. De
esta manera, los efectos del antagonista
sobre las acciones del agonista inverso
son similares a sus efectos sobre las
acciones de un agonista; esto es,
devuelve el canal a su estado de reposo.
Sin embargo, en presencia de un
agonista inverso, el antagonista
incrementa la frecuencia de la apertura
del canal, mientras que en presencia de
un agonista, el antagonista disminuyela
frecuencia de apertura del canal. Así un
el agonista inverso provoca que el canal el antagonista reestablece el canal antagonista puede revertir las acciones
se estabilice en una forma inactiva a su estado de reposo tanto de un agonista como de un
agonista inverso a pesar del hecho de
A B que este no haga nada por sí mismo.

que primero cierra el canal y luego lo estabiliza en una de señal comparada con el estado de reposo (Figura 3-
forma inactiva (Figura 3­11). Así, esta configuración in­ 1 lA) que es incluso menor que la producida cuando no
activa (Figura 3­1 IB) produce una reducción funcional está presente el agonista o cuando un antagonista silen·
en el flujo de iones y en consecuencia una transducción cioso está presente. Los antagonistas revierten este estado

62
Capítulo 3: Canales iónicos

Figura 3-13. Acciones del agonista


inverso revertidas por un
antagonista. Los antagonistas causan
cambios de configuración de los
canales iónicos regulados por ligando
que estabilizan los receptores en el
estado de reposo (esquina superior
izquierda), el mismo estado en el que
ellos están cuando no está presente el
agonista o agonista inverso (esquina
superior derecha). Los agonistas
inversos causan un cambio de
configuración que cierra el canal iónico
(esquina inferior derecha). Cuando un
agonista inverso está unido demasiado
tiempo puede finalmente estabilizar el
canal iónico en una configuración
inactiva (esquina inferior izquierda).
Esta configuración estabilizada de un
canal iónico inactivo puede ser
rápidamente revertida por un
estado de reposo estabilizado por un antagonista estado de reposo

¡
antagonista, que lo reestabilizará en el
estado de reposo (arriba a la izquierda).

estado de inactivación posiblemente revertido el agonista inverso provoca


inmediatamente por un antagonista un estado de cierre

inactivo causado por los agonistas inversos, volviendo el picos. Entre tanto, los agonistas inversos siguen siendo un
canal a su estado de reposo (Figura 3­12). concepto farmacológico muy interesante.
En muchos sentidos, por consiguiente, un agonista En resumen, los receptores acoplados a canales ióni­
inverso hace lo opuesto de un agonista. Si un agonista au­ cos actúan en un espectro agonista y se han descrito fár­
menta la transducción de señal del nivel basal, el agonista macos que pueden producir cambios de configuración en
inverso la disminuye, incluso por debajo de los niveles estos receptores para crear cualquier estado desde el ago­
basales. También, en contraste con los antagonistas, que nista total, al agonista parcial, al antagonista silencioso y
estabilizan el estado de reposo, los agonistas inversos es­ hasta el agonista inverso (Figura 3­4). Cuando uno con­
tabilizan un estado de inactivación (Figuras 3­11 y 3­13). sidera el espectro de transducción de señal en este senti­
No está claro todavía si el estado inactivado del agonista do, es fácil comprender por qué los agentes en cada punto
inverso puede distinguirse clínicamente del estado de re­ a lo largo del espectro agonista difieren tanto entre sí y
poso del antagonista silencioso en los receptores ionotró­ por qué sus acciones clínicas son tan distintas.

63
\ J
~JI
J
canal en su estado de reposo canal abierto canal cerrado canal desensibilizado canal inactivado
Figura 3-14. Cinco estados de los canales iónicos regulados por ligando. Aquí están resumidos los cinco estados conocidos de los
canales iónicos regulados por ligando. En el estado de reposo, los canales iónicos regulados por ligando se abren con poca frecuencia, con
actividad constitutiva consecuente que puede o no llevar a una transducción de señal detectable. En el estado abierto, los canales iónicos
regulados por ligando se abren para permitir la conductancia del ión a través del canal, llevando a la transducción de señal. En el estado
cerrado, los canales iónicos regulados por ligando están cerrados, no permitiendo el flujo de iones y así reduciendo la transducción de señal
incluso a menos de lo producido en el estado de reposo. La desensibilización del canal es un estado adaptativo en el que el receptor deja de
responder al agonista incluso si éste está todavía unido. La inactivación del canal es un estado en el cual el canal de iones cerrado, con el
tiempo, se estabiliza en una configuración inactiva.

Distintos estados de los canales iónicos La desensibilización del receptor acoplado al canal iónico
puede ser causada por la exposición prolongada a los
reguladospor ligando agonistas y puede ser una forma de protección de los re­
ceptores frente a una sobreestimulación. Un agonista que
Hay incluso más estados de canales iónicos regulados por li­ actúa sobre el canal iónico regulado por ligando primero
gando que aquellos determinados por el espectro agonista induce un cambio en la configuración del receptor que
tratado anteriormente y mostrado en las Figuras 3­4 a 3­13. abre el canal, pero con la presencia continua de este ago­
Los estados tratados hasta ahora son aquellos que predomi­ nista, con el tiempo, lleva a otro cambio de configuración
nantemente ocurren con la administración aguda de agentes donde el receptor esencialmente deja de responder al
que funcionan a lo largo del espectro agonista. Estos van agonista incluso cuando el agonista está todavía presente.
desde la máxima apertura del canal iónico provocada por un Entonces se considera que el receptor está desensibiliza­
agonista total hasta el máximo cierre del canal iónico causa­ do (Figuras 3­15). Este estado de desensibilización puede,
do por el agonista inverso. Tales cambios en la configuración en un primer momento, ser revertido relativamente rápi­
causados por la acción aguda de los agentes a lo largo de este do eliminando el agonista (Figura 3­15). Sin embargo, si
espectro están sujetos a cambios en el tiempo, ya que los re­ el agonista está más tiempo, cuestión de horas, el receptor
ceptores tienen la capacidad de adaptarse, especialmente pasa de un estado de simple desensibilización a uno de
cuando hay una exposición excesiva o crónica a ellos. inactivación (Figura 3­15). Este estado no es revertido
Ya hemos tratado el estado de reposo, el estado abierto simplemente al eliminar el agonista, ya que también se
y los estados cerrados mostrados en la Figura 3­14. Los es­ necesitan horas en ausencia del agonista para pasar de
tados adaptativos más conocidos son los de desensibiliza­ nuevo al estado de reposo, donde el receptor es otra vez
ción e inactivación, también mostrados en la Figura 3­14. sensible a una nueva exposición al agonista (Figura 3­15).
También hemos explicado brevemente la inactivación El estado de inactivación queda mejor caracterizado
como un estado que puede ser causado por la administra­ por los receptores colinérgicos nicotínicos ­canales iónicos
ción aguda de un agonista inverso, comenzando con un regulados por ligando que normalmente responden al
cambio de configuración rápido en el canal iónico que neurotransmisor endógeno acetilcolina. La acetilcolina es
primero lo cierra para, con el tiempo, estabilizar el canal hidrolizada rápidamente por la abundante enzima acetil­
en una configuración inactiva que puede ser revertido re­ colinesterasa, de manera que raramente tienen la oportu­
lativamente rápido por un antagonista, el cual reestabiliza nidad de desensibilizar e inactivar sus receptores nicotíni­
el canal iónico en el estado de reposo (Figuras 3­1 a 3­13). cos. Sin embargo, la nicotina no es hidrolizada por la
La desensibilización es también otro estado del canal acetilcolinesterasa y es bien conocida por estimular los re­
iónico regulado por ligando mostrado en la Figura 3­14. ceptores colinérgicos nicotínicos tan profundamente y por

64
\ J estado desensiblizado
estado de apertura
activado por un agonista
J,"# "#,, J activado por agonista
de acción prolongada
de acción aguda "#

!
en cuestión
de horas

estado inactivado no
inmediatamente revertido al
eleminar el agonista
Figura 3-1 s. Apertura, desensibilización e inactivación por agonistas. Los agonistas causan que los canales iónicos regulados por
ligando se abran más frecuentemente, incrementando la conductancia iónica respecto al estado de reposo. Una exposición prolongada a
agonistas puede causar que un canal iónico regulado por ligando entre en un estado desensibilizado en el cual deja de responder al
agonista, incluso si este está todavía unido. La eliminación con prontitud del agonista puede revertir este estado bastante deprisa. Sin
embargo, si el agonista está más tiempo, puede causar un cambio de configuración que llevará a la inactivación del canal iónico. Este estado
no se revierte inmediatamente cuando el agonista es eliminado.

tanto tiempo, que los receptores no solo se desensibilizan


rápidamente sino que también quedan inactivados a largo
Modulación alostérica: PAMs y NAMs
plazo, requiriendo horas en ausencia del agonista para vol­ Los canales iónicos regulados por ligando están regula­
ver al estado de reposo. Estas transiciones entre diversos dos por más neurotransmisores de los que se unen a ellos.
estados de receptores inducidos por agonistas se muestran Es decir, hay otras moléculas que no son neurotransmi­
en la Figura 3­15. La desensibilización de los receptores ni­ sores pero que pueden unirse al complejo receptor/canal
cotínicos se tratará con más detalle en el Capítulo 14. iónico en sitios distintos de donde se unen los neuro­

65
~apltulo 3: Canales iónicos

Modulación positiva alostérica (PAM)

sitio de
unión con la
membrana

Cuando un neurotransmsor se une al receptor activando un canal de iones, el canal se abre más
frecuentemente. Sin embargo, cuando AMBOS, el neurotransmisor y el modulador alostérico
positivo (PAM) se unen al receptor, el canal se abre con mucha frecuencia, permitiendo la entrada
de más iones en la célula
Figura 3­16. Moduladores alostéricos positivos. Los moduladores alostéricos son ligJndos que se unen a otros sitios distintos del sitio
del neurotransmisor en un receptor ligado al canal de iones. Los moduladores alostéricos no tienen actividad por sí mismos, sino que más
bien potencian (moduladores alostéricos positivos o PAMs) o bloquean (los moduladores alostéricos negativos o NAMs) las acciones de los
neurotransmisores. Cuando un PAM se une a su sitio mientras un agonista está también unido, el canal se abre más frecuentemente que
cuando solo está unido el agonista, permitiendo así la entrada de más iones en la célula.

transmisores. Estos sitios se llaman ''alostéricos" (literal­ más frecuentemente que con un agonista total por sí mis­
mente "en otro sitio") y los ligandos que se unen allí se mo (Figura 3­16). Es por ello que el PAM se denomina
llaman moduladores alostéricos. Estos ligandos son mo­ "positivo': Un buen ejemplo de PAMs son las benzodia­
duladores más que neurotransmisores porque no tienen cepinas. Estos ligandos potencian la acción del GABA en
actividad o muy poca por ellos mismos en ausencia del tipos GABA­A de canales iónicos de cloro regulados por
neurotransmisor. Los moduladores alostéricos funcionan ligando. La unión de GABA a los sitios de unión GABA­A
así solo en presencia de un neurotransmisor. incrementa el flujo iónico de cloro mediante la apertura
Hay dos formas de moduladores alostéricos: aquellos del canal iónico, y las benzodiacepinas que actúan como
que potencian la acción del neurotransmisor, y por ello son agonistas en los receptores benzodiacepínicos en otra
llamados moduladores alostéricos positivos (PAMs), y parte del complejo receptor GABA­A causan el efecto de
aquellos que bloquean la acción del neurotransmisor, y por amplificación de GABA en términos de flujo iónico de
eso se llaman moduladores alostéricos negativos (NAMs). cloro al abrirse el canal de iones a un mayor grado y más
Específicamente, cuando los PAMs o NAMs se unen frecuentemente. Clínicamente, esto se manifiesta como
a sus sitios alostéricos mientras el neurotransmisor no acciones ansiolíticas, hipnóticas, anticonvulsivas, amné·
está unido a su sitio, el PAM o NAM no tienen ninguna sicas y relajantes musculares. En este ejemplo, las benzo
acción. Sin embargo, cuando un PAM se une a su sitio diacepinas actúan como agonistas completos en el sitio
alostérico mientras el neurotransmisor está en su sitio, el PAM.
PAM causa cambios de configuración en el canal iónico Por otro lado, cuando un NAM se une a su sitio alosté·
regulado por ligando que abrirán el canal incluso más y rico mientras el neurotransmisor reside en su sitio de unión

66
Capítulo 3: Canales iónicos

Modulación alostérica negativa (NAM)

sitio de
unión con la
membrana

\ J
~JJ
J
Cuando un neurotransmisor se une a los receptores activando un canal de iones, este canal se
abre más frecuentemente. Sin embargo cuando AMBOS, el neurotransmisor y el modulador alostérico
negativo (NAM) están unidos al receptor, el canal se abre con mucha menos frecuencia y permite
la entrada de menos iones en la célula
Figura 3-17. Moduladores alostéricos negativos (NAMs). Los moduladores alostéricos negativos son ligandos que se unen a sitios
distintos a los del neurotransmisor en un receptor acoplado a canal iónico. Los moduladores alostéricos negativos no tienen actividad propia
sino que refuerzan (moduladores alostéricos positivos, o PAMs) o bloquean (moduladores alostéricos negativos, o NAMs) las acciones de los
neurotransmisores. Cuando un NAM se une a su sitio de unión a la vez que lo hace un agonista, el canal se abre con menos frecuencia que
cuando el agonista está unido, permitiendo así la entrada de un menor número de iones en la célula.

agonista, el NAM causa cambios de configuración del canal unen a un sitio en el canal de calciopero pueden entrar en el
iónico regulado por ligando que bloquea o reduce las accio­ canal para bloquearlo únicamente cuando el canal está abier­
nes que normalmente ocurren cuando el neurotransmisor to. Cuando la PSPo la quetamina se unen a su sitio NAM, im­
actúa solo (Figura 3­17). Es por ello que al NAM se lo deno­ piden que la cotransmisiónglutamato/glicina abra el canal.
mina "negativo" Como ejemplo, los NAMs que actúan en
este mismo sitio de unión incluyen los agonistas inversos
benzodiacepinas. Aunque son solo experimentales, como
Canalesiónicos sensibles a voltaje
era de esperar, tienen las acciones opuestas a las de los ago­ como objetivos de acción
nistas totales benzodiacepinas y disminuyen la conductan­
cia de cloro a través del canal iónico, tanto que causan ata­ psicofarmacológica
ques de pánico, crisis epilépticas y alguna mejoría en la
memoria ­los efectos clínicos opuestos de un agonista total Estructura y función
benzodiacepina. Así, el mismo sitio alostérico puede tener No todos los canales iónicos están regulados por ligandos
tanto acciones PAM como NAM, dependiendo de si el ligan­ neurotransmisores. De hecho, los aspectos críticos de la
do es un agonista total o un agonista inverso. Otros NAMs conducción nerviosa, los potenciales de acción y la libe­
para los receptores NMDA incluyen PDP, o fenciclidina, ración del neurotransmisor están todos mediados por
(también llamada "polvo de ángel") y su agente anestésico otra clase de canales íónicos, conocidos como canales ió­
estructuralmente relacionado, quetamina. Estos agentes se nicos ''sensibles a voltaje" o "regulados por voltaje" porque

67
Capítulo 3: Canales iónicos

Componentes iónicos de un potencial de acción

Figura 3­18. Componentes iónicos de un potencial de acción.Aquí se muestran gráficamente los componentes iónicos de un potencial
de acción. Primero, los canales de sodio sensibles a voltaje se abren para permitir la entrada "cuesta abajo" del sodio dentro del medio interno
con carga negativa cargado de la neurona (A). El cambio de potencial de voltaje causado por la entrada de sodio hace que se abran los
canales de calcio sensibles a voltaje y permite el flujo de calcio (8). Finalmente, después de que el potencial de acción se haya ido, el potasio
entra en la célula mientras el sodio es bombeado hacia fuera, restaurando el medio interno eléctrico inicial de la neurona (C).

sus aperturas y cierres están regulados por la carga iónica jar desde un lado de la membrana al otro. Sin embargo,
o el potencial de voltaje a lo largo de la membrana en los los canales iónicos regulados por voltaje tienen una es­
que residen. El impulso eléctrico en una neurona, tam­ tructura más complicada que simplemente un agujero o
bién conocido como potencial de acción, se desencadena poro en la membrana. Estos canales son largas series de
por la suma de diversos eventos de neurotransmisión aminoácidos, que contienen subunidades, y hay cuatro
neuroquímicos y eléctricos. Esto se recoge extensamente subunidades distintas que están conectadas para formar
en el Capítulo l, el cual describe las bases químicas de la el poro fundamental, conocido como subunidad alfa.
neurotransmisión y la transducción de señal. Además, otras proteínas están asociadas con las cuatro
Los componentes iónicos de un potencial de acción subunidades y parecen tener funciones reguladoras.
se muestran en la Figura 3­18. La primera fase es la del Construyamos un canal iónico sensible a voltaje des­
sodio, apresurándose "cuesta abajo" dentro del medio de el principio y describamos las funciones conocidas
interno de la neurona, deficiente en sodio y cargada ne­ para cada parte de las proteínas que forman estos canales.
gativamente (Figura 3­18A). Esto es posible cuando los La subunidad de una proteína formadora de poro tiene
canales de sodio sensibles a voltaje abren las puertas y seis segmentos transmembrana (Figura 3­19). El segmen­
dejan entrar al sodio. Unos milisegundos después, los to transmembrana 4 puede detectar la diferencia de carga
canales de calcio tienen la misma idea, con sus canales en la membrana, y es así la parte más eléctricamente sen­
iónicos regulados por voltaje abiertos por el cambio en sible del canal sensible a voltaje. El segmento transmem­
el potencial de voltaje causado por el sodio que ha en­ brana 4 funciona como un voltímetro, y cuando detecta
trado dentro (Figura 3­18B). Finalmente, después de un cambio en la carga iónica a través de la membrana y
que el potencial de acción se haya ido, durante la recu­ puede alertar al resto de la proteína e iniciar cambios de
peración del medio interno eléctrico inicial de la neuro­ configuración del canal de iones para abrir o cerrarla.
na, el potasio vuelve dentro de la célula a través de los Esta misma estructura general existe tanto para los cana­
canales de potasio a medida que el sodio es bombeado les de sodio sensibles a voltaje (Figura 3­19A) como para
otra vez fuera (Figura 3­18C). Ahora se sabe, o se sos­
los canales de calcio sensibles a voltaje (Figura 3­19B),
pecha, que hay varios fármacos psicotrópicos que fun­
pero la secuencia exacta de aminoácidos de las subunida·
cionan a partir de los canales de sodio sensibles a voltaje
des de proteína es obviamente distinta para los VSSCs
(VSSCs) y canales de calcio sensibles a voltaje (VSCCs).
que para los VSCCs.
Estas clases de canales de iones se tratarán aquí. Los ca­
Cada subunidad de un canal iónico sensible a voltaje
nales de potasio son menos conocidos como objetivo de
tiene un circuito extracelular de aminoácidos entre los
los fármacos psicotrópicos, y por tanto no repararemos
segmentos 5 y 6 transmembrana (Figura 3­19). Esta sec­
tanto en ellos.
ción de aminoácidos sirve como "filtro iónico" y está lo·
calizada en una posición que le permite cubrir la apertura
Canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs) externa del poro. Esto se ilustra como un colador confi·
Muchas dimensiones de la estructura del canal iónico son gurado molecularmente para permitir solo iones de so·
similares para los VSSCs y los VSCCs. Ambos tienen un dio filtrados a través del canal de sodio y solo iones de
"poro" que es el propio canal, permitiendo a los iones via­ calcio a través del canal de calcio (Figura 3­19).

68
3: Canales iónicos

canal de sodio sensible • o J o canal de calcio sensible • o J o


a voltaje (VSSC) • o •
J J a voltaje (VSCC) 1• ; •

• • Na+
........ o Ca'"
dentro de la célula o º ...
o

A B
Figura 3-19. Filtro iónico de canales de sodio y calcio sensibles a voltaje. El circuito extracelular entre los segmentos transmembrana
5 y 6 de una unidad alfa de poro actúa como un filtro iónico (ilustrado como un colador). En la unidad alfa de poro de un canal
de sodio sensible a voltaje, el filtro iónico solo permite la entrada en la célula de iones de sodio (A). En la unidad alfa de poro de un canal de
calcio sensible a voltaje, el filtro iónico solo permite la entrada en la célula de iones de calcio (B).

Cuatro copias de la versión del canal de sodio de esta sodio va hacia la neurona cuando el canal está abierto, ac­
proteína están ensartadas juntas para formar un poro de tivado y el poro no está taponado con los circuitos de
canal iónico completo de un canal de sodio sensible a vol­ aminoácidos inactivadores del poro.
taje (Figura 3­20A). Los circuitos de aminoácidos cito­ Los canales de sodio sensibles a voltaje pueden tener
plásmicos que unen estas cuatro subunidades son sitios una o más proteínas reguladoras, algunas de las cuales se
que regulan diversas funciones del canal de sodio. Por llaman unidades ~, localizadas en el área transmembra­
ejemplo, en el circuito conector entre la tercera y cuarta na y flanqueando la unidad a formadora de poro (Figura
subunidad de un VSSC, hay aminoácidos que actúan 3­20C). La función de estas subunidades no está clara­
como un "tapón" para cerrar el canal. Como una bola en mente establecida, pero pueden modificar las acciones
una cadena de aminoácidos, este "inactivador de poro" de la unidad a y por tanto influir indirectamente en la
bloquea el canal en la superficie interna de la membrana apertura y el cierre del canal. Es posible que las unida­
del poro (Figura 3­20A y B). Esto es un bloqueo físico de des ~ sean fosfoproteínas y que su estado de fosforilación
la apertura del poro y recuerda al tapón de una bañera o desfosforilacion pudiera controlar el grado de influen­
obstruyendo el sumidero de esta. La unidad alfa forma­ cia que ejercen sobre la regulación de los canales iónicos.
dora de poro del canal de sodio sensible a voltaje también De hecho, la unidad a también puede ser una fosfopro­
se muestra como un icono en la Figura 3­20B con un ori­ teína, con la posibilidad de que su propio estado de fos­
ficio en el medio del poro y un inactivador de poro pre­ forilación pueda estar regulado por las cascadas de la
parado para taponar la apertura desde dentro. transducción de señal y así incrementar o disminuir la
Muchas figuras en los libros de texto representan los sensibilidad del canal iónico a los cambios del entorno
canales iónicos sensibles a voltaje con la parte externa de iónico. Esto se trató en el Capítulo 1 como parte de la
la célula en la parte superior de la figura; esta es la forma cascada de transducción de señal. Los canales de iones
en que se muestra el canal de iones en las Figuras 3­20A en algunos casos pueden actuar como un tercer, cuarto
y B. Aquí, nosotros también mostramos el aspecto del ca­ o sucesivos mensajeros activados por neurotransmisión.
nal cuando el interior de la célula está en la parte superior Ambas subunidades ~ y la misma subunidad a puede te­
de la figura, dado que a lo largo de este libro estos canales ner diversos sitios donde los fármacos psicotrópicos ac­
se mostrarán frecuentemente en las membranas presi­ túan, especialmente los anticonvulsivos, algunos de los
nápticas donde el interior de la neurona está arriba y el cuales son también útiles como estabilizadores del hu­
exterior de la neurona, su sinapsis, abajo, como la orien­ mor o como tratamientos para el dolor crónico. Los fár­
tación representada en la Figura 3­20C. En cualquier macos específicos se discutirán con más detalle en los
caso, el sodio se mantiene fuera de la neurona cuando el capítulos de los estabilizadores del humor (Capítulo 8) y
canal está cerrado o inactivado y la dirección del flujo de el dolor (Capítulo 10).

69
Capítulo 3: Canales iónicos

canal de sodio sensible • o ,/ o canal de calcio sensible • o ./ o


a voltaje (VSSC) • o •
a voltaje (VSCC) .¡ • ; •
,/ ,/

- -,-

• •

dentro de la célula

..•
......
Na+

A B
Figura 3­19. Filtro iónico de canales de sodio y calcio sensibles a voltaje. El circuito extracelular entre los segmentos transmembrana
5 y 6 de una unidad alfa de poro actúa como un filtro iónico (ilustrado como un colador). En la unidad alfa de poro de un canal
de sodio sensible a voltaje, el filtro iónico solo permite la entrada en la célula de iones de sodio (A). En la unidad alfa de poro de un canal de
calcio sensible a voltaje, el filtro iónico solo permite la entrada en la célula de iones de calcio (B).

Cuatro copias de la versión del canal de sodio de esta sodio va hacia la neurona cuando el canal está abierto, ac­
proteína están ensartadas juntas para formar un poro de tivado y el poro no está taponado con los circuitos de
canal iónico completo de un canal de sodio sensible a vol­ aminoácidos inactivadores del poro.
taje (Figura 3­20A). Los circuitos de aminoácidos cito­ Los canales de sodio sensibles a voltaje pueden tener
plásmicos que unen estas cuatro subunidades son sitios una o más proteínas reguladoras, algunas de las cuales se
que regulan diversas funciones del canal de sodio. Por llaman unidades p, localizadas en el área transmernbra­
ejemplo, en el circuito conector entre la tercera y cuarta na y flanqueando la unidad a formadora de poro (Figura
subunidad de un VSSC, hay aminoácidos que actúan 3­20C). La función de estas subunidades no está clara­
como un "tapón" para cerrar el canal. Como una bola en mente establecida, pero pueden modificar las acciones
una cadena de aminoácidos, este "inactívador de poro" de la unidad a y por tanto influir indirectamente en la
bloquea el canal en la superficie interna de la membrana apertura y el cierre del canal. Es posible que las unida­
del poro (Figura 3­20A y B). Esto es un bloqueo físico de des P sean fosfoproteínas y que su estado de fosforilación
la apertura del poro y recuerda al tapón de una bañera o desfosforilacion pudiera controlar el grado de influen­
obstruyendo el sumidero de esta. La unidad alfa forma­ cia que ejercen sobre la regulación de los canales iónicos.
dora de poro del canal de sodio sensible a voltaje también De hecho, la unidad a también puede ser una fosfopro­
se muestra como un icono en la Figura 3­208 con un ori­ teína, con la posibilidad de que su propio estado de fos­
ficio en el medio del poro y un inactivador de poro pre­ forilación pueda estar regulado por las cascadas de la
parado para taponar la apertura desde dentro. transducción de señal y así incrementar o disminuir la
Muchas figuras en los libros de texto representan los sensibilidad del canal iónico a los cambios del entorno
canales iónicos sensibles a voltaje con la parte externa de iónico. Esto se trató en el Capítulo 1 como parte de la
la célula en la parte superior de la figura; esta es la forma cascada de transducción de señal. Los canales de iones
en que se muestra el canal de iones en las Figuras 3­20A en algunos casos pueden actuar como un tercer, cuarto
y B. Aquí, nosotros también mostramos el aspecto del ca­ o sucesivos mensajeros activados por neurotransmisión.
nal cuando el interior de la célula está en la parte superior Ambas subunidades p y la misma subunidad a puede te­
de la figura, dado que a lo largo de este libro estos canales ner diversos sitios donde los fármacos psicotrópicos ac­
se mostrarán frecuentemente en las membranas presi­ túan, especialmente los anticonvulsivos, algunos de los
nápticas donde el interior de la neurona está arriba y el cuales son también útiles como estabilizadores del hu­
exterior de la neurona, su sinapsis, abajo, como la orien­ mor o como tratamientos para el dolor crónico. Los fár­
tación representada en la Figura 3­20C. En cualquier macos específicos se discutirán con más detalle en los
caso, el sodio se mantiene fuera de la neurona cuando el capítulos de los estabilizadores del humor (Capítulo 8) y
canal está cerrado o inactivado y la dirección del flujo de el dolor (Capítulo 10).

69
Capítulo 3: Canales iónicos

Cuadro subunidades combinadas forman la subunidad alfa poro, o el canal par sodio
de un VSSC (canal de sodio sensible a voltaje)

#
_____ _¡ _
fuera de la célula Na"
#
fuera de la célula
.­.­~r­­­T­..­..­.~_ _ : : ::::a,­­,­­r­,­..,.­

,..-
--
inactivación
dentro de la célula
del poro
A inactivació'!,-
del poro

dentro de la célula

aeraro de la célula

# inactivación

#~~~~~0-10~_..,,......,...._,..,

i t 11 I l!
I

(=) ' ~ ; ex \
! t \ \ .
1 ' / : :

(3 , •

e
:::::_..,~ __ ::::
fuera de la célula
#
Na+#

Figura 3­20. El poro alfa del canal de sodio sensible a voltaje. El poro alfa del canal de sodio sensible a voltaje comprende cuatro
subunidades (A). Los aminoácidos del circuito intracelular de la tercera y cuarta subunidad actúan como un inactivador del poro,
"taponando" el canal. Aquí mostramos una versión gráfica de la unidad alfa, con la porción extracelular en la parte superior (B) y con la
porción intracelular en la parte superior (C).

En la Figura 3­21 se muestran tres estados diferentes mo de cierre del canal puede ser para un estado más esta­
de un VSSC. El canal puede estar abierto y activo, un esta­ ble de inactivación, pero esto no está del todo claro.
do que permite el flujo máximo de iones a través de la uni­ Hay muchos subtipos de canales de sodio, pero los
dad alfa (Figura 3­21A). Cuando un canal de sodio nece­ detalles de cómo están diferenciados entre ellos por la lo­
sita detener el flujo de iones tiene dos estados que pueden calización diferente en el cerebro, por sus funciones dife­
hacerlo. Un estado actúa muy rápidamente para colocar el rentes y por las acciones de los distintos fármacos tan solo
inactivador de poro en su lugar, deteniendo el flujo de io­ están empezando a discernirse ahora. Para el psicofarma­
nes tan rápido que el canal aún no se ha cerrado (Figura cólogo, lo interesante en este momento es el hecho de que
3­21B). Otro estado de inactivación, de hecho, cierra el ca­ diversos canales de sodio pueden ser los sitios de acción
nal con cambios de configuración en la forma del canal ió­ de varios anticonvulsivos, algunos de los cuales tienen
nico (Figura 3­21C). El mecanismo de inactivación del propiedades estabilizadoras del humor y de reducción del
poro puede ser para una inactivación rápida, y el mecanis­ dolor. La mayoría de los anticonvulsivos actualmente dis­

70
Capítulo 3: Canales iónicos

Figura 3­21. Estados del canal de


sodio sensible a voltaje. Los VSSCs
pueden estar en el estado de apertura,
Tres estados del canal de sodio sensible a voltaje (VSSC) un estado en el que el canal iónico está
abierto y activo y los iones fluyen a
través de la unidad a (izquierda). Los
canales de sodio sensibles a voltaje
pueden estar también en un estado de
inactivación, en el cual el canal no está
todavía cerrado pero ha sido"taponado"
por el inactivador de poro, impidiendo
el flujo de iones (medio). Finalmente, los
cambios en la configuración del canal
de iones pueden causar que este se
cierre, el tercer estado (derecha).

­­­­­­ . . ­­­­­ . . . e;­­ ~­­­ --_:·~... ,­L..L...L­1.o­


-------.!'!P"------==>'_._....__
A abierto B inactivado C~~~~~~­;;;~~~;ivado

ponibles tienen probablemente múltiples sitios de acción, la segunda y la tercera subunidad del canal de calcio sen­
incluyendo múltiples sitios de acción en muchos tipos de sible a voltaje trabajan como un "cepo" para atrapar las
canales iónicos. Las acciones específicas de fármacos vesículas sinápticas y regular la liberación del neuro­
concretos se expondrán en los capítulos que tratan tras­ transmisor dentro de la sinapsis durante la neurotrans­
tornos específicos. misión sináptica (Figura 3­22A y 3­23). La orientación
del canal de calcio en la Figura 3­22B se presenta con la
Canales de calcio sensibles a voltaje parte externa de la célula en la parte superior de la pági­
na, pero con el interior de la célula en la parte superior de
(VSCCs) la página de la Figura 3­22C, de manera que el lector pue­
Muchos aspectos de los VSCCs y VSSCs son similares, no de ver cómo estos canales pueden mirar hacia dentro en
solo sus nombres. Como sus primos, los canales de sodio distintas configuraciones en el espacio. En todos los ca­
sensible a voltaje, los canales de calcio también tienen su­ sos, la dirección del flujo iónico es desde fuera hacia den­
bunidades con seis segmentos transmembrana, con un tro de la célula cuando ese canal se abre para permitir que
segmento 4 como voltímetro y con los aminoácidos ex­ el flujo de iones tenga lugar.
tracelulares que hacen la conexión de los segmentos 5 y Varias proteínas flanquean la unidad formadora de
6, actuando como un filtro iónico ­solo esta vez como un poro a1 de un VSCC; estas se llaman y, ~ y a28. En la Fi­
colador que permite la entrada del calcio en la célula, y gura 3­22C se muestran unidades y que abarcan la mem­
no del sodio (Figura 3­19B). Obviamente, la secuencia brana, las unidades ~ citoplasmáticas, y una curiosa pro­
exacta de aminoácidos difiere entre un canal de sodio y teína llamada a28, porque tiene dos partes: una parte 8
uno de calcio, pero tienen una estructura y organización que es transmembrana y una parte a2 que es extracelular
general muy similares. (Figura 3­22). Ahora estamos empezando a entender las
Como en los canales de sodio sensibles a voltaje, los funciones de todas estas proteínas asociadas con la uni­
VSCCs también ensartan cuatro de sus subunidades para dad formadora de poro a1 del canal de calcio sensible a
formar un poro, llamado en este caso unidad a1 (Figura voltaje, pero ya se sabe que la proteína a28 es el objetivo
3­22). La cadena de aminoácidos de conexión tiene tam­ de determinados fármacos psicotrópicos y que puede es­
bién actividades funcionales que pueden regular el fun­ tar implicada en la regulación de cambios de configura­
cionamiento de los canales de calcio, pero en este caso las ción del canal de iones para cambiar la manera en que
funciones son distintas de aquellas de los canales de so­ éste se abre y se cierra.
dio. Es decir, no hay un inactivador de poro actuando Como sería de esperar, hay varios subtipos de VSCCs
como tapón para el VSCC, como se describió antes para (Tabla 3­4). La extensa serie de canales de calcio sensibles
el VSSC. En lugar de esto, los aminoácidos que conectan a voltaje indica que el término "canales de calcio" es de­

71
Cuatro subunidades se combinan para formar la subunidad de poro Alfa-1,
o canal, para calcio de un VSSC (canal de sodio sensible a voltaje)
0Ca2+
0
fuera de la célula /
fuera de la célula


/
dentro de la célula cepo
A

dentro de la célula
B

dentro de la célula

~,
o
º\

(=)
=.
1
1

li
e 0<2
­­­­­­:­­­~..:...J
l
fuera de la célula

o
o
Figura 3­22. Poro Alfa1 del canal de calcio sensible a voltaje. El poro a del canal de calcio sensible a voltaje, denominado unidad a1,
comprende cuatro subunidades (A). Los aminoácidos del circuito citoplasmático entre la segunda y la tercera subunidad actúan como un
lazo para conectar con las vesículas sinápticas, controlando de este modo la liberación de neurotransmisor (A). Aquí se muestra una versión
gráfica de la unidad a1, con la porción extracelular en la parte superior (B) y con la porción intracelular sobre la parte superior (C).

La apertura de un canal de calcio N o P/Q presináptico sensible a


voltaje precipita la liberación del neurotransmisor

glutamato

ºº Q ca2+
Figura 3­23. Canales de calcio sensibles a voltaje N y P/Q. Los canales de calcio sensibles a voltaje más relevantes para la
psicofarmacología se denominan canales N y P/Q. Estos canales de iones son presinápticos y participan en la regulación de la liberación de
neurotransmisor. Los aminoácidos intracelulares que unen la segunda y tercera subunidad de la unidad a, forman un "cepo" que engancha las

.
vesículas sinápticas (A). Cuando un impulso nervioso llega, el cepo se'dispara" provocando la liberación de neurotransmisor (B).

72
Capítulo 3: Canales iónicos

Tabla 3-4 Subtipos de canales de calcio sensibles a voltaje (VSCCs)

Tipo Subunidad formadora Localización Función


de poro

L Cav, 1.2, 1 .3 Cuerpos celulares, dendritas Expresión de genes, integración sináptica


N Cav, 2.2 Terminales del nervio. Liberación del transmisor. Integración
Dendritas, cuerpos celulares sináptica

P/Q Cav, 2.1 Terminales del nervio. Liberación del transmisor. Integración
Dendritas, cuerpos celulares sináptica

R Cav, 2.3 Cuerpo celulares, dendritas. Estimulaciones repetitivas, integración


Terminales del nervio sináptica. Liberación del transmisor

T Cav, 3.1, 3.2, 3.3 Cuerpos celulares, dendritas Marcapasos, estimulación repetitiva,
integración sináptica

masiado general y de hecho puede ser confuso. Por ejem­ presináptica (Figura 3­23A), lista para ser disparada en
plo, los canales de calcio asociados con los canales iónicos una neurona postsináptica tan pronto como llega el im­
regulados por ligando, tratados en la sección previa, es­ pulso nervioso (Figura 3­23B). Algunos de los detalles es­
pecialmente aquellos asociados con el glutamato y los re­ tructurales de las conexiones moleculares ­concretamente
ceptores ionotrópicos colinérgicos nicotínicos, pertene­ con las proteínas cepo­ que conectan los VSCCs N y P/Q
cen a una clase completamente distinta de canales iónicos con la vesícula sináptica se muestran en la Figura 3­24. Si
de estos canales de calcio sensibles a voltaje explicados un fármaco interfiere con la capacidad del canal para
aquí. Como hemos mencionado, los canales de calcio abrirse y dejar entrar el calcio, la vesícula sináptica perma­
asociados con esta clase de canales iónicos explicados nece ligada al canal de calcio sensible al voltaje. La neuro­
previamente son denominados canales iónicos regulados transmisión puede así ser evitada y esto puede ser desea­
por ligandos, receptores ionotrópicos, o receptores liga­ ble en estados de excesiva neurotransmisión, tales como
dos a canales iónicos, para distinguirlos de los VSCCs. el dolor, crisis epilépticas, manía o ansiedad. Esto puede
Los subtipos específicos de VSCCs de más interés en explicar las acciones de ciertos anticonvulsivos.
psicofarmacología son aquellos que son presinápticos, En efecto, la razón de ser para los canales N y P/ Q sen­
que regulan la liberación del neurotransmisor y que son sibles a voltaje presinápticos es la liberación de neuro­
el objetivo de ciertos fármacos psicotrópicos. Este subtipo transmisor. Cuando un impulso nervioso invade el área
de canales de calcio sensibles a voltaje se muestra en la presináptica, este hace que cambie la carga a lo largo de la
Tabla 3­4 y son conocidos como canales No P/Q. membrana, abriendo entonces el VSCC y permitiendo
Otro subtipo de VSCC bien conocido es el canal L. Este que entre el calcio; esto produce que la vesícula sináptica
canal existe no solo en el sistema nervioso central, donde se acople dentro, fundiéndose con la membrana presináp­
sus funciones se están todavía estudiando, sino también en tica, arrojando su contenido de neurotransmisor dentro
el tejido muscular liso, donde regula la presión de la sangre de la sinapsis para hacer efectiva la neurotransmisión (Fi­
y donde un grupo de fármacos conocidos como dihidro­ gura 3­25 y 3­26). Esta conversión de un impulso eléctrico
piridinas («bloqueadores del canal de calcio") interactúan en un mensaje químico es desencadenada por el calcio y a
como antihipertensivos terapéuticos para bajar la tensión veces se denomina acoplamiento de excitación­secreción.
arterial. Los canales R y T son también de interés y algunos Se cree que los anticonvulsivos actúan en diversos
anticonvulsivos y fármacos psicotrópicos pueden también VSSCs y VSCCs y serán explicados con más detalle en los
interaccionar allí, pero las funciones exactas de estos cana­ capítulos clínicos correspondientes. Muchos de estos an­
les aún están siendo investigadas. ticonvulsivos tienen varias aplicaciones en psicofarmaco­
Los VSCCs N y P/Q presinápticos tienen un papel es­ logía: desde el dolor crónico a la migraña, desde la manía
pecializado en regular la liberación del neurotransmisor bipolar a la depresión bipolar o al mantenimiento del
porque están unidos por «cepos" moleculares a las vesícu­ trastorno bipolar, y posiblemente como ansiolíticos y
las sinápticas (Figura 3­23). Es decir, estos canales están ayudas para el sueño. Estas aplicaciones específicas y mu­
enganchados a las vesículas sinápticas. Algunos expertos chos más detalles sobre los hipotéticos mecanismos de
lo consideran como una pistola de corcho ­cargada con acción son explorados en profundidad en los capítulos
neurotransmisores empaquetados en una bala de vesícula clínicos que tratan los diversos trastornos psiquiátricos.

73
Capítulo 3: Canales iónicos

Acoplamiento de la vesícula sináptica con la membrana presináptica


,
canal de calcio sensible a voltaje (VSCC) y proteínascepo

sinaptotagmina membrana
/ de la vesícula
sináptica

1 1 1

11 111 1 1 11 1 1
1 1
1 N
!
i/
P,Q

(
-
t
oe,­
Figura 3-24. Proteínas cepo. Aquí se muestran las proteínas que unen el canal de calcio sensible a voltaje con las vesículas sinápticas,
llamadas proteínas cepo; estas incluyen la SNAP 25, la sinaptobrevina, la sintaxina y la sinaptotagmina. A la izquierda se muestra un VMAT
(transportador vesicular monoaminérgico). Otro transportador, SV2A, se muestra a la derecha. El mecanismo de este transportador no está
claro todavía, pero se sabe que el antiepiléptico levetiracetam se une a este sitio.

Canales iónicosy neurotransmisión en un potencial de acción, y ese impulso nervioso es en­


viado inmediatamente a lo largo del axón vía los canales
Aunque los diversos subtipos de canales iónicos sensibles de sodio sensibles a voltaje establecidos en el axón (Figu­
a voltaje y regulados por ligandos son presentados separa­ ra 3­25).
damente, lo cierto es que funcionan conjuntamente duran­ El potencial de acción puede ser descrito como el en­
te la neurotransmisión. Cuando las acciones de todos estos cendido de una mecha, con la mecha quemándose desde
canales de iones están bien orquestadas, la comunicación el segmento inicial del axón al terminal axónico. El mo­
cerebral se vuelve una mezcla mágica de mensajes eléctri­ vimiento del extremo que se quema de la mecha es lleva­
cos y químicos que se hace posible por los canales iónicos. do a cabo por una secuencia de VSSCs que se abren uno
Las acciones coordinadas de los canales iónicos durante la tras otro, permitiendo que el sodio pase dentro de la neu­
neurotransmisión se ilustran en las Figuras 3­25 y 3­26. rona y transporte el impulso eléctrico generado al VSSC
La iniciación de la neurotransmisión química por la siguiente (Figura 3­25). Cuando el impulso eléctrico al-
capacidad de la neurona de integrar todas sus entradas y canza el terminal axónico, se encuentra con los canales de
traducirlas en un impulso eléctrico se presenta en el Ca­ calcio sensibles a voltaje en la membrana neuronal presi­
pítulo 1. Ahora conocemos cómo los canales iónicos par­ náptica, ya cargados con vesículas sinápticas y listos para
ticipan en este proceso. Una vez que una neurona recibe su activación ( ver el terminal axónico de la neurona A en
e integra sus entradas desde otras neuronas, las codifica la Figura 3­25).

74
Capítulo 3: Canales iónicos

Resumen: de la propagación de la señal presináptica a la postsináptica

recepción

integración
de codificación
química

codificación
eléctrica

propagación
de señal

transducción
de señal
presináptica O
transducción
de señal O
postsináptica

recepción

integración
de codificación
química

codificación
eléctrica

propagación
de señal

transducción O
de señal
presináptica
Figura 3-25. Propagación de señal. Resumen de la propagación de señal desde la neurona presináptica a la postsináptica. Se genera un
impulso nervioso en la neurona A, y el potencial de acción es enviado a lo largo del axón vía los canales de sodio sensibles a voltaje hasta que
llega a los canales de calcio sensibles a voltaje unidos a las vesículas sinápticas, llenas de neurotransmisores en el terminal axónico. La apertura
del canal de calcio sensible a voltaje y el consiguiente influjo de calcio da lugar a la neurotransmisión en la sinapsis. La llegada del
neurotransmisor a los receptores postsinápticos en la dendrita de la neurona B desencadena la despolarización de la membrana en esa
neurona y, en consecuencia, la propagación de la señal postsináptica.

75
F d G orencil
Figura 3-26. Acoplamiento · ·•n-secrec1on
e exc1tacio ., . Aqui' se muestran los detalles del acoplamiento de excitacion-sec
, reciónUnP
· del a)(º'',,,
1
de acción es codificado por a neurona Y envía· d o a 1 termina
· 1 axonico
' · por medi·o de los canales de sodio sensibles avo 1 taJe
· a lo largo rnitieí1 do
(A)
El sodio liberado por esos canales desencadena la apertura de un canal de sodio sensible a voltaje en el terminal axónico (B), pel r ·e (D),
que· el sodio fluya dentro de la neurona presinaonca
· , · (C) · El fl LIJO
· de sodio cambia la carga eléctrica del canal de calcio sens:"ble avo, taJla
haciendo que se abra Y permitiendo que el calcio fluya (~). ~onforme la concentración intraneuronal de calcio aumenta (F), la vesicu
sináptica se acopla y se fusiona con la membrana pres1napt1ca, llevando a la liberación de neurotransmisor (G).

76
Capítulo 3: Canales iónicos

Cuando el impulso eléctrico es detectado por el vol­ A liberan el neurotransmisor glutamato. Los canales ió­
tímetro en el canal de calcio sensible a voltaje, se abre nicos regulados por ligando en las dendritas de la neu­
el canal de calcio, permite que el calcio entre y... ¡ bang! rona postsináptica B reciben inmediatamente esta afe­
el neurotransmisor se libera en una nube de sustancias rencia química y traducen de vuelta este mensaje
químicas sinápticas desde el terminal axónico presi­ químico en un impulso nervioso propagado en la neu­
náptico por medio del acoplamiento de excitación­se­ rona B por los canales de sodio sensibles a voltaje en esa
creción ( ver el terminal axónico de la neurona A en la neurona. También los canales iónicos regulados por li­
Figura 3­25 y unas ilustraciones aumentadas de esto en gando de la neurona postsináptica B traducen la señal
la Figura 3­26). Los detalles de este proceso de acopla­ química de glutamato en otro tipo de fenómeno eléctri­
miento de excitación­secreción se muestran en la Figu­ co, llamado potenciación a largo plazo, para causar
ra 3­26, comenzando con el potencial de acción a punto cambios en la función de la neurona B.
de invadir el terminal presináptico con un VSSC cerra­
do situado al lado de otro VSCC cerrado pero estabili­
zado enganchado a su vesícula sináptica (Figura 3­ Resumen
26A). Cuando el impulso nervioso llega al terminal Los canales iónicos y las enzimas son los objetivos clave
axónico, primero sacude al VSSC como una onda de de muchos fármacos psicotrópicos. Esto no sorprende,
cargas de sodio positivas llevadas por la apertura de los porque estos objetivos son reguladores fundamentales de
canales de sodio previos, lo cual es detectado por el vol­ la neurotransmisión química y de la cascada de transduc­
tímetro del canal de sodio (Figura 3­26B). Esto abre el ción de señal.
último canal de sodio mostrado, permitiendo entrar al Hay dos clases importantes de canales de iones: los
sodio (Figura 3­26C). La consecuencia de esta entrada canales iónicos regulados por ligandos y los canales ióni­
de sodio es el cambio de la carga eléctrica cerca del ca­ cos sensibles a voltaje. La apertura de los canales iónicos
nal de calcio; esto es entonces detectado por el voltíme­ regulados por ligandos está regulada por los neurotrans­
tro del VSCC (Figura 3­26D). A continuación, el canal misores, mientras que la apertura de los canales de iones
de calcio se abre (Figura 3­26E). En este punto, la neu­ sensibles a voltaje se regula mediante la carga a lo largo
rotransmisión química ha sido irreversiblemente des­ de la membrana en la que residen.
encadenada y comienza la traducción de un mensaje Los canales iónicos regulados por ligando son tanto
eléctrico en un mensaje químico. La entrada de calcio canales iónicos como receptores. También se los suele de­
desde el VSCC ahora aumenta las concentraciones lo­ nominar receptores ionotrópicos, así como receptores li­
cales de este ión en las proximidades del VSCC, la vesí­ gados a canales de iones. Una subclase de los canales ió­
cula sináptica y la maquinaria de liberación de neuro­ nicos regulados por ligando tiene una estructura
transmisor (Figura 3­26F). Esto hace que la vesícula pentamérica e incluye receptores GABAA, receptores co­
sináptica se acople en la parte interna de la membrana linérgicos nicotínicos, receptores serotoninérgicos­3 y re­
presináptica y se fusione con él, arrojando sus conteni­ ceptores de glicina. La otra subclase de canales iónicos re­
dos de neurotransmisores fuera de la membrana y den­ gulados por ligando tiene una estructura tetramérica e
tro de la sinapsis (Figura 3­26G). Este asombroso pro­ integra muchos receptores de glutamato, incluyendo los
ceso ocurre casi instantánea y simultáneamente subtipos AMPA, kainato y NMDA.
conforme muchos VSCCs liberan el neurotransmisor Los ligandos actúan en los canales iónicos regula­
desde muchas vesículas sinápticas. dos por ligando a lo largo de un espectro agonista, des­
Hasta aquí, solo aproximadamente la mitad de los de el agonista total hasta el agonista parcial, pasando
fenómenos secuenciales de la neurotransmisión quími­ por el antagonista y el agonista inverso. Los canales ió­
ca han sido descritos. La otra mitad ocurre en la otra nicos de compuerta asociados a ligandos pueden estar
parte de la sinapsis. Es decir, la recepción del neuro­ regulados no solo por neurotransmisores que actúan
transmisor liberado ahora ocurre en la neurona B (Fi­ como agonistas sino también a través de moléculas que
gura 3­25), que puede preparar otro impulso nervioso interactúan en otros sitios sobre el receptor, ya sea po­
en la neurona B. Todo este proceso ­desde la generación tenciando la acción de los neurotransmisores agonistas
de un impulso nervioso y su propagación por la neuro­ como moduladores alostéricos positivos (PAMs) o dis­
na A hasta su terminal nervioso, pasando por el envío minuyendo la acción de los neurotransmisores agonis­
de neurotransmisión química a la neurona B, y final­ tas como moduladores alostéricos negativos (NAMs).
mente la propagación de este segundo impulso nervioso Además, estos receptores existen en numerosos esta­
por la neurona B­ se resume en la Figura 3­25. Los ca­ dos: abiertos, en reposo, cerrados, inactivados o desen­
nales de sodio sensibles a voltaje en la neurona presi­ sibilizados.
náptica A propagan el impulso allí; después, los canales La segunda clase importante de canales de iones se
de calcio sensibles a voltaje en la neurona presináptica denomina canales iónicos sensibles a voltaje o regulados

77
r'.\,1

Capítulo 3: Canales iónicos .., ~{11, !

~~ ;.,
1

...:~, ...

por voltaje, ya que se abren y se cierran según los cambios vulsivos se unen a diversos sitios en estos canales y pue·
de voltaje a lo largo de la membrana. Los canales relevan­ den ejercer sus acciones anticonvulsivas por este meca.
tes de esta clase de interés en psicofarmacología son los nismo, así como sus acciones como estabilizadores del
canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs) y los canales humor, como tratamientos para el dolor crónico, como
de calcio sensibles a voltaje (VSCCs). Muchos anticon­ ansiolíticos o como medicaciones para el sueño.

78
Psicosisy esquizofrenia

Dimensiones sintomáticas en la Neurotransmisores y circuitos


esquizofrenia 79 en la esquizofrenia 86
Descripción clínica de la psicosis 79 Dopamina 86
La esquizofrenia es algo más que una psicosis 80 Glutamato 96
Más allá de los síntomas positivos y negativos Neurodesarrollo y genética en la
de la esquizofrenia 83 esquizofrenia 114
Los síntomas de la esquizofrenia no son
Neuroimagen de los circuitos en la
necesariamente exclusivos de la
esquizofrenia 120
esquizofrenia SS
Imagen de la genética y la epistasis 126
Circuitos cerebrales y dimensiones
sintomáticas en la esquizofrenia 85 Resumen 128

Resulta complicado definir el término psicosis y con delirios y alucinaciones. Generalmente también conlleva
frecuencia se usa de manera incorrecta, no solo en los síntomas como la desorganización del discurso, conducta
medios de comunicación, sino desafortunadamente tam­ desorganizada y distorsionesevidentes de la realidad.
bién entre los profesionales de la salud mental. El concep­ Además, la psicosis puede ser considerada como un
to de psicosis está rodeado de estigma y miedo, y a veces grupo de síntomas en los que la capacidad mental, la res­
incluso se llega a utilizar el término peyorativo "loco" puesta afectiva y la capacidad para reconocer la realidad,
para psicosis. Este capítulo no pretende enumerar los cri­ comunicarse y relacionarsecon otros están limitadas. Los
terios diagnósticos de cada uno de los trastornos menta­ trastornos psicóticos tienen síntomas psicóticoscomo ca­
les en los que la psicosis es la característica definitoria o racterísticas clave, pero hay otros trastornos en los que
una característica asociada. Se recomienda al lector acu­ los síntomas psicóticos pueden estar presentes sin ser im­
dir a los textos habituales de referencia como el DSM prescindibles para el diagnóstico.
(Manual Diagnóstico y Estadístico) de la Asociación Los trastornos en los que se requiere la presencia de
Americana de Psiquiatría y la CIE ( Clasificación Interna­ psicosis como característica principal para la definición
cional de Enfermedades) para obtener esta información. del diagnóstico incluyen esquizofrenia, trastorno psicóti­
Aunque aquí nos centramos en la esquizofrenia, también co inducido por sustancias (por ej., por drogas), trastorno
trataremos la psicosis como síndrome asociado a una esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno
gran variedad de enfermedades, todas susceptibles de ser delirante, trastorno psicótico breve y trastornos psicóticos
tratadas con fármacos antipsicóticos. debidos a una enfermedad médica general (Tabla 4­1 ).
Los trastornos que pueden o no cursar con síntomas
Dimensionessintomáticas psicóticos como características asociadas incluyen ma­
nía, depresión y diversos trastornos cognitivos como la
en la esquizofrenia demencia de Alzheimer (Tabla 4­2).
La propia psicosis puede ser paranoide, desorganiza­
Descripción clínica de la psicosis da/excitada o depresiva. Las distorsiones perceptivas y las
La psicosis es un síndrome ­una mezcla de síntomas­ alteraciones psicornotoras pueden estar asociadas a cual­
que puede estar asociado a diferentes trastornos psiquiá­ quier tipo de psicosis. Las distorsiones perceptivas inclu­
tricos, pero sin considerarse un trastorno específico por yen escuchar voces alucinatorias,escuchar voces que acu­
sí mismo en las clasificaciones actuales como el DSM o la sen, culpen o amenacen con castigo; ver visiones; referir
CIE. Como mínimo, la psicosis implica la presencia de alucinaciones táctiles, gustativas u olfativas; o afirmar

79
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Tabla 4­1 Trastornos en los que la psicosis es la característica Tabla 4­2 Trastornos en los que la psicosis es una característica
definitoria asociada

Esquizofrenia Manía

Trastornos psicóticos inducidos por sustancias Depresión

Trastorno esquizofreniforme Trastornos cognitivos

Trastorno esquizoafectivo Demencia de Alzheimer

Trastorno delirante

Trastorno psicótico breve


la exhibición de inquietud o intranquilidad y por un dis­
Trastorno psicótico compartido curso excesivo.
La psicosis depresiva se caracteriza por retraso psi­
Trastorno psicótico debido a enfermedad médica general comotor, apatía y por la presencia de autocastigo con an­
siedad y culpa. El retraso psicomotor y la apatía se mani­
fiestan por enlentecimiento del discurso, indiferencia
acerca del futuro de uno mismo, hipomimia, enlenteci­
que las cosas y personas conocidas parecen cambiadas.
Las alteraciones psicomotoras pueden consistir en postu­ miento de los movimientos, deficiencias de la memoria
ras peculiares, rígidas; signos claros de tensión; muecas reciente, bloqueos del discurso, apatía hacia uno mismo
inapropiadas; gestos repetitivos peculiares; hablar, mur­ o los problemas propios, aspecto desaliñado; discurso en
murar o farfullar para sí mismo; o mirar alrededor como tono bajo o susurrante y falta de contestación a pregun­
si se estuviese escuchando voces. tas. El autocastigo ansioso y culpa consiste en la tendencia
En la psicosis paranoide, el paciente puede presentar a culparse o condenarse a uno mismo, presentar ansiedad
proyecciones paranoides, una actitud beligerante y hostil ante temas concretos, expectación aprensiva de eventos
o grandiosa y expansiva. Las proyecciones paranoides in­ futuros, actitud de menosprecio de uno mismo manifes­
cluyen preocupación por creencias delirantes; estar con­ tada como humor depresivo, expresión de culpa o remor­
vencido de que la gente habla de uno; creer que uno está dimientos, preocupación por ideas de suicidio, ideas no
siendo objeto de persecución o conspiración; o creer que deseadas o miedos específicos y sentimientos de insigni­
la gente o fuerzas externas pueden controlar las acciones ficancia o pecaminosos.
propias. La actitud beligerante hostil consiste en la expre­ Esta exposición de agrupaciones de síntomas psicóti­
sión verbal de sentimientos de hostilidad; expresión de cos no constituye los criterios diagnósticos para ningún
una actitud de desdén; manifestación de hostilidad o ac­ trastorno psicótico. Es tan solo una descripción de varios
titud hosca; irritabilidad, con tendencia a culpar a otros tipos de síntomas que se pueden presentar en la psicosis
de los problemas; expresión de resentimiento, quejas y para dar al lector una visión global de la naturaleza de las
búsqueda de responsabilidad en el otro, así como la expre­ alteraciones del comportamiento asociadas a varios tipos
sión de desconfianza/sospecha. La grandiosidad expansiva de trastornos psicóticos.
consiste en la exhibición de una actitud de superioridad;
la escucha de voces de halago o alabanza; creencia de po­ La esquizofrenia es algo más
sesión de poderes inusuales o de ser una personalidad re­
conocida o tener una misión divina. que una psicosis
En la psicosis desorganizada/excitada, hay desorga­ Aunque la esquizofrenia es el trastorno psicótico más
nización conceptual, desorientación y excitación. La des­ común y mejor conocido, no es sinónimo de psicosis,
organización conceptual se caracteriza por dar respuestas sino una de las muchas causas de psicosis. La esquizo­
que son irrelevantes o incoherentes, por la pérdida del frenia afecta a un l % de la población, y en Estados Uni­
hilo argumental, el empleo de neologismos o la repeti­ dos hay unos 300.000 episodios esquizofrénicos agudos
ción de ciertas frases o palabras. La desorientación es no al año. Entre un 25% y un 50% de los pacientes con es­
saber dónde uno está, la estación del año, el a,10 del ca­ quizofrenia intentan suicidarse, y un 10% finalmente lo
lendario o la propia edad. La excitación es expresar senti­ consigue; lo que contribuye a una tasa de mortalidad
mientos sin restricción alguna; se puede manifestar por ocho veces más alta que la de la población general. La
un discurso acelerado, la exhibición de un estado aními­ esperanza de vida de los pacientes con esquizofrenia es
co elevado o una actitud de superioridad; mediante la 20­30 años menor que la de la población general, no solo
dramatización de los síntomas que presenta uno mismo; debido al suicidio, sino concretamente por enfermedad
con un discurso en tono elevado o vociferante; mediante cardiovascular prematura. La mortalidad acelerada por

80
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

enfermedad cardiovascular prematura en pacientes es­ gativos (Figura 4­1). Los síntomas positivos se enumeran
quizofrénicos se deriva no solo de factores genéticos y en la Tabla 4­3. A menudo se ha enfatizado en estos sín­
de estilo de vida, como tabaquismo, dietas poco saluda­ tomas de la esquizofrenia en la medida en que pueden re­
bles y falta de ejercicio que da lugar a obesidad y diabe­ sultar más llamativos, pueden aflorar bruscamente cuan­
tes, sino ­muy a nuestro pesar ­ del propio tratamiento do un paciente se descompensa con un episodio psicótico
con algunos antipsicóticos que provocan un aumento de (frecuentemente se dice que se ha producido una "ruptu­
la incidencia de obesidad y diabetes, y por tanto tam­ ra" psicótica, ya que suele conllevar una ruptura con la re­
bién de los riesgos cardiacos. En Estados Unidos cerca alidad) y son síntomas que responden con más eficacia a
de un 20% de los fondos de la seguridad social se em­ los tratamientos antipsicóticos. Los delirios son un tipo
plean en el cuidado del paciente esquizofrénico. Se esti­ de síntomas positivos; habitualmente conllevan errores
ma que los costes directos e indirectos de la esquizofre­ en la interpretación de percepciones o experiencias. El
nia en Estados Unidos alcanzan varias decenas de miles contenido delirante más frecuente en la esquizofrenia es
de millones de dólares anuales. el de tipo persecutorio, pero pueden existir otras varieda­
La esquizofrenia, por definición, es un trastorno que des temáticas, incluidas la referencial (es decir, es pensar
debe durar al menos seis meses o más, incluyendo por lo erróneamente que algo hace referencia a uno mismo), so­
menos un mes con delirios, alucinaciones, discurso des­ mática, religiosa o grandiosa. Las alucinaciones son tam­
organizado, comportamiento desorganizado o catatóni­ bién un tipo de síntoma positivo (Tabla 4­3) y pueden
co, o síntomas negativos. Generalmente, los síntomas de producirse en cualquier canal sensorial (es decir, en el au­
la esquizofrenia se clasifican en síntomas positivos y ne­ ditivo, visual, olfativo, gustativo o táctil), aunque las alu­
cinaciones auditivas son, con mucho, las más frecuentes
y características de la esquizofrenia. Los síntomas positi­
Tabla 4­3 Síntomas positivos de la psicosis y la esquizofrenia vos generalmente reflejan un exceso de una función nor­
mal y, además de delirios y alucinaciones, puede incluir
Delirios
distorsiones o exageracionesdel lenguaje y de la comuni­
Alucinaciones cación (desorganización del discurso) así como del com­
portamiento (extremadamente desorganizado, catatóni­
Distorsiones o exageraciones del lenguaje y de la
co o agitado). Los síntomas positivos son bien conocidos
comunicación
porque resultan dramáticos, suelen ser el motivo para lle­
Discurso desorganizado var a un paciente a atención médica profesional y tam­
bién dan lugar a intervenciones legales; además, son el
Comportamiento desorganizado
objetivo principal de los tratamientos farmacológicos an­
Comportamiento catatónico tipsicóticos.
Los síntomas negativos se enumeran en las Tablas 4­
Agitación 4 y 4­5. Clásicamente, se distinguen cinco tipos de sínto­

Esquizofrenia: el fenotipo Figura 4­ 1. Síntomas positivos y


negativos de la esquizofrenia. El
síndrome de la esquizofrenia consiste en
una mezcla de síntomas que
normalmente se dividen en dos
categorías mayores: positivos y negativos.
Síntomas positivos, como los delirios y las
deconstrucción del síndrome ... alucinaciones, que reflejan el desarrollo
de los síntomas de psicosis y que pueden
llegar a ser tan dramáticos como para dar
lugar a una pérdida de contacto con la
realidad. Los síntomas negativos reflejan
una pérdida de funciones y sentimientos
síntomas positivos normales, como la pérdida de interés en
-delirios
las cosas o la incapacidad de
-alucinaciones
síntomas experimentar placer.
síntomas negativos
-apatla
-anhedonia
-aplanamiento cognitivo
-disforia neuroléptica

81
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

mas negativos, y todos comienzan con la letra t'A" (Ta­ Los síntomas negativos en la esquizofrenia, como la
bla 4­5): existencia de afecto aplanado, de retraimiento afectivo,
• Alogia: disfunción de la comunicación; restricción en la una pobre capacidad de empatía, actitud pasiva, ten­
fluidez y productividad del pensamiento y del discurso. dencia al aislamiento social, dificultades en el pensa­
• Afecto aplanado o embotado: restricción en el rango e miento abstracto, pensamiento estereotipado y caren­
intensidad de la expresión emocional. cia de espontaneidad, son considerados habitualmente
Aislamiento social: reducción del impulso social e como una limitación de funciones normales y suelen
interactivo. estar asociados a hospitalizaciones prolongadas y pobre
Anhedonia: reducción de la habilidad para experi­ funcionamiento social. Aunque esta reducción de las
funciones normales puede no ser tan llamativa como
mentar placer.
• Abulia: reducción del deseo, motivación o persisten­ los síntomas positivos, es interesante apreciar que los
cia; restricciones en la iniciación de conductas orien­ síntomas negativos de la esquizofrenia son los que de­
tadas a un objetivo. terminan en última instancia si un paciente va a pre­
sentar una buena o mala evolución. Evidentemente,
cuando los síntomas positivos están fuera de control,
Tabla 4-4 Síntomas negativos de la esquizofrenia
los pacientes presentarán una disrupción en su capaci­
Afecto aplanado dad para relacionarse con otras personas, pero será el
grado de síntomas negativos el que determine a largo
Retraimiento afectivo plazo si pueden vivir independientemente, mantener
Dificultad para las relaciones relaciones sociales estables o reincorporarse a la vida
laboral.
Pasividad Aunque se pueden emplear escalas formales para la
Retraimiento social apático medición de síntomas negativos en estudios de investi­
gación, en la práctica clínica puede ser más útil identi­
Dificultades en el pensamiento abstracto ficar y monitorizar los síntomas negativos rápidamente
mediante simple observación (Figura 4­2) o mediante
Falta de espontaneidad
preguntas simples (Figura 4­3). Los síntomas negativos
Pensamiento este-eonpado en la esquizofrenia pueden ser primarios o secunda­
rios. Los síntomas negativos no solo son parte del sín­
Alogia: restricción de la fluidez y productividad del pensamiento y del
drome de la esquizofrenia ­rambién pueden constituir
discurso
un pródromo que comienza con síntomas subsindró­
Abulia: restricción en la iniciación de conduaas dirigidas a un objetivo micos que no cumplen criterios diagnósticos de esqui­
zofrenia y que ocurren antes del inicio del síndrome
Anhedonia: incapacidad para experimentar placer
completo. Los síntomas negativos prodrómicos son im­
Incapacidad para mantener la etenoón portantes para detectar y monitorizar a tiempo pacien­
tes de alto riesgo e iniciar el tratamiento al primer sig­

Tabla 4-5 ¿Que son los síntomas negativos?

Area Término descriptivo Traducción

Disfunción de la Alogia Pobreza de discurso; ej., habla poco, emplea pocas palabras
comunicación
Disfunción del Afeao aplanado Rango de emociones reducido (percepción, experiencia y expresión);
afecto ej., sentirse adormecido o vacío, recordar pocas experiencias emocionales
malas o buenas
Disfunción de la Aislamiento social Disminución del impulso social y de las interacciones; ej., poco interés
socialización sexual, pocos amigos, poco interés en pasar tiempo (o pasar poco tiempo) con amigos
Disfunción de la Anhedonia Capacidad reducida para experimentar placer; ej., encuentra aficiones
capacidad para o intereses previos poco placenteros
experimentar placer
Disfunción en Abulia Reducción del deseo, motivación, persistencia; ej., capacidad reducida para emprender
la motivación y completar las tareas diarias; puede ir acompañada de mala higiene personal

82
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Síntomas negativos principales identificados exclusivamente mediante observación Figura 4­2. Síntomas negativos

JI]
identificados por la observación.
Algunos síntomas negativos de la
Discurso reducido: El paciente tiene restringido cuantitativamente esquizofrenia -tales como un discurso
su discurso, emplea pocas palabras y respuestas no verbales. Puede reducido, aspecto descuidado y la
además presentar un contenido de discuso empobrecido, con palabras eviteoón del contacto ocular-
que expresan poco significado· pueden identificarse exclusivamente
mediante la observación del paciente.

Aspecto descuidado: El paciente tiene poca higiene, las ropas


están sucias o manchadas, o el sujeto tiene mal olor·

Contacto ocular limitado: El paciente raramente busca el contacto


ocular con el entrevistador"
e~
·Los síntomas se describen para los pacientes situados en el extremo más
grave del espectro

Síntomas negativos clave Identificados a partir de cuestionario Figura 4­3. Síntomas negativos
identificados mediante preguntas.
Otros síntomas negativos de la
Respuesta emocional reducida: El paciente exhibe pocas emociones esqulzofrenia pueden identificarse
o cambios en la expresión facial; cuando se le interroga, puede referir mediante simples pregustas. Por
pocas situaciones de experiencias emocionales· ejemplo. un cuestionario breve puede
A revelar el grado de respuesta afectiva,
el nivel de interés en aficiones o en la
consecución de metas. y el deseo de
iniciar y mantener contactos sociales.
Reducción en el interés: Reducción en el interés por aficiones; poco
o nada estimula el interés del paciente; proyectos vitales limitados
o incapacidad para conseguirlos·

c[iG
Impulso social reducido: El paciente tiene un deseo para iniciar
contactos sociales reducido y tiene pocos o ningún amigo
o relaciones cercanas·

'Los síntomas se describen para los pacientes situados en el extremo más


grave del espectro

no de psicosis. Los síntomas negativos pueden, además,


persistir entre los episodios psicóticos una vez que la
Más allá de los síntomas positivos y
esquizofrenia ha comenzado y limitan el funciona­ negativos de la esquizofrenia
miento social y ocupacional en ausencia de síntomas Aunque no se reconoce formalmente como parte de los
positivos. criterios diagnósticos de la esquizofrenia, numerosos es­
Aunque los actuales antipsicóticos tienen un efecto tudios subcategorizan los síntomas de la enfermedad en
muy limitado para tratar los síntomas negativos, las in­ cinco dimensiones: no solo síntomas positivos y negati­
tervenciones psicosociales junto a los antipsicóticos vos, sino además síntomas cognitivos, síntomas agresivos
pueden ser útiles en la reducción de los síntomas nega­ y síntomas afectivos (Figura 4­4). Esta es quizá una ma­
tivos. Incluso la posibilidad de instaurar tratamiento nera más complicada y sofisticada de definir los síntomas
para los síntomas negativos en la fase prodrómica de la de la esquizofrenia.
esquizofrenia puede retrasar o prevenir el inicio de la Los síntomas de agresividad como la hostilidad, los
enfermedad, pero esto es todavía materia de investiga­ comportamientos verbales abusivos y la violencia explicita
ción. pueden ocurrir como reflejo de la presencia de síntomas

83
Capítulo 4: Psicosisy esquizofrenia

Correspondencia de cada síntoma con circuitos


cerebrales con un posible mal funcionamien
to

córtex mesocortical/
prefrontal
mesolímbico circuitos de recompensa
del nuc/eus accumbens

síntomas
cognitivos
córtex prefrontal
córtex prefrontal dorsolateral
ventromedial J \
córtex amígdala
orbitofrontal

Figura 4-4. Localización de los campos sintomáticos. Se cree que los diferentes campos smrornáncos de la esquizofrenia están
regulados por regiones cerebrales únicas. Así, en teoría, íos síntomas positivos de la esquizofrenia se origi~an en una disrunción de los
circuitos mesocortlcales y también podrían implicar regiones mesolímbicas como el nucleus accumbens, que es parte del circuito de
recompensa del cerebro y juega un importante papel en la motivación. El nucleus occumbens también podría intervenir en el mayor ndice
de uso y abuso de sustancias observado en pacientes con esquizofrenia. Los síntorres afectivos están relacionados con el córtex prefrontal
ventromedial, mientras que los síntomas agresivos (relacionados con el control de impulsos) se asocian con un procesamiento anormal de la
información en el córtex orbitofrontal y la amígdala; los síntomas cognitivos se asocian con problemas en el procesamiento de la
información en el córtex prefrontal dorsolatcral. Aunque hay solapamiento de funciones entre las diferentes regiones cerebrales. la
comprensión de qué regiones pueden desarrollar una función especifica de forma predominante puede permitir un tratamiento más
específico para cada perfil sintomático de cada paciente particular con esquizofrenia.

positivos, como delirios y alucinaciones y pueden confun­ la esquizofrenia son la limitación de la atención y la limi­
dirse con síntomas positivos. Las intervenciones conduc­ tación para el procesamiento de información, manifesta­
tuales pueden ser especialmente útiles en la prevención de do como alteraciones de la fluidez verbal (capacidad para
violencia ligada a una pobre impulsividad mediante la re­ producir lenguaje espontáneo), dificultades en el aprendi­
ducción de las provocaciones del propio entorno. Algunos zaje de series (de una lista de elementos o de una secuen­
antipsicóticos como la clozapina,o dosis muy altas de losan­ cia de eventos) y limitación en la función ejecutiva (pro­
tipsicóticos estándar, o incluso el uso de dos antipsicóticos blemas que requieren fijar la atención de una manera
simultáneamente,también pueden ser útiles para tratar los mantenida, concentración, priorización y modulación del
síntomas de agresividad y violencia en algunos pacientes. comportamiento en función de normas sociales).
A veces, puede ser difícil delimitar exactamente en Las alteraciones cognitivas más relevantes se enume­
qué medida los síntomas proceden de una disfunción cog­ ran en la Tabla 4­6. o se incluyen síntomas de demencia
nitiva formal o se derivan, en cambio, de una disfunción y de alteraciones de la memoria más características de la
afectiva o de los síntomas negativos, pero la investigación enfermedad de Alzheimer, sino que los síntomas cogniti­
está intentando localizar las áreas específicas de disfunción vos de la esquizofrenia se centran sobre todo en la "dis­
cerebral para cada campo sintomático en esquizofrenia función ejecutiva': como dificultades en la representación
con la esperanza de poder desarrollar mejores tratamien­ y mantenimiento de los objetivos, distribución de los re­
tos para los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de cursos de atención, evaluación y monitorización del rendi­
la esquizofrenia, que frecuentemente no se tienen en miento y utilización de estas capacidades en la resolución
cuenta. En concreto, se están desarrollando baterías de de problemas. Es importante reconocer y monitorizar los
evaluación neuropsicológica para cuantificar los síntomas síntomas cognitivos de la esquizofrenia porque por sí
cognitivos y así detectar la mejoría de los mismos tras el mismos están fuertemente correlacionados con la verda­
tratamiento con novedosos psicotrópicos que en la actua­ dera funcionalidad en el mundo real, incluso más que los
lidad están en fase de ensayo. Los síntomas cognitivos de síntomas negativos.

84
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Tabla 4-6 Síntomas cognitivos de la esquizofrenia mas también son características prominentes de trastor­
no depresivo mayor, depresión psicótica, trastorno bipo­
Dificultad en la representación y mantenimiento lar, trastorno esquízoafectivo, demencias orgánicas, tras­
de los objetivos tornos psicóticos infantiles y casos de depresión
Dificultad en la distribución de los recursos de la atención resistentes al tratamiento, trastorno bipolar y esquizofre­
nia entre otros. Finalmente, la hostilidad y los síntomas
Problemas para focalizar ta atención agresivos se presentan en numerosos trastornos, especial­
Problemas para mantener la atención mente en aquellos que conllevan problemas de control de
impulsos. Los síntomas incluyen hostilidad explícita, tan­
Dificultad en la evaluación de funciones to verbal como de abuso físico o incluso agresiones; com­
portamientos de autolesión, incluyendo el suicidio; tam­
Dificultad en la monitorización del rendimiento
bién incendios provocados u otros daños a la propiedad.
Dificultad en la asignación de prioridades Otros tipos de impulsividad, como la conducta sexual in­
apropiada, también se encuentran dentro de la categoría
Dificultad en la modulación del comportamiento en
de síntomas. Estos mismos síntomas están con frecuencia
función de las normas sociales
asociados al trastorno bipolar, las psicosis infantiles, el
Problemas para el aprendizaje de series trastorno límite de la personalidad, el trastorno de perso­
nalidad antisocial, el abuso de sustancias, el Alzheimer y
Déficit de fluidez verbal
otras demencias, el trastorno por déficit de atención e hi­
Dificultad en la resolución de problemas peractividad, los trastornos conductuales de la infancia y
otros muchos.

Circuitos cerebrales y dimensiones


Los síntomas de la esquizofrenia no son sintomáticas en la esquizofrenia
necesariamente exclusivos de la esquizofrenia Como en otros trastornos psiquiátricos, se han intentado
Es importante tener en cuenta que otras enfermedades relacionar los diferentes síntomas de la esquizofrenia con
además de la esquizofrenia pueden compartir algunas de regiones cerebrales específicas (Figura 4­4). Concreta­
las cinco dimensiones sintomáticas descritas aquí para la mente, los síntomas positivos de la esquizofrenia se han
esquizofrenia y representadas en la figura 4­4. Así, algunos relacionado durante mucho tiempo con el mal funciona­
de los trastornos además de la esquizofrenia que cursan miento de los circuitos mesolímbicos, involucrando es­
con síntomas positivos son el trastorno bipolar, el trastorno pecialmente al nucleus accumbens. El nucleus accumbens
esquizoafectivo, la depresión psicótica, la enfermedad de se considera parte del circuito cerebral de recompensa,
Alzheimer y otras demencias orgánicas, los trastornos por lo que no es sorprendente que en la esquizofrenia
psicóticos de la infancia, las psicosis inducidas por sus­ haya problemas de recompensa y motivación ­síntomas
tancias, y otras. Los síntomas negativos también pueden que se pueden solapar con los síntomas negativos y con­
presentarse en otros trastornos y pueden solaparse con ducen al consumo de tabaco, drogas y alcohol­ que pue­
síntomas cognitivos y afectivos. Sin embargo, como esta­ dan estar relacionados con esta área del cerebro también.
do primario deficitario, los síntomas negativos son bas­ El córtex prefrontal se considera un centro clave en el
tante exclusivos de la esquizofrenia. Ciertamente, la nexo de los circuitos cerebrales con mal funcionamiento
esquizofrenia no es el único trastorno con síntomas cog­ responsables de cada uno de los restantes síntomas de es­
nitivos. El autismo, la demencia posictus (vascular o mul­ quizofrenia: así, se relaciona al córtex prefrontal ventro­
tiínfarto), la enfermedad de Alzheimer y otras muchas medial y mesocortical con los síntomas negativos y afec­
demencias orgánicas (demencia por cuerpos de Levvy/ tivos, al córtex prefrontal dorsolateral con los síntomas
parkínsoniana), demencia frontotemporal/de Pick, etc.) cognitivos y al córtex orbitofrontal y sus conexiones con
también pueden estar asociadas a disfunciones cognitivas la amígdala con la agresividad y los síntomas impulsivos
similares a las observadas en la esquizofrenia. (Figura 4­4).
Los síntomas afectivos están frecuentemente relacio­ Este modelo es obviamente simplista y reduccionista,
nados con la esquizofrenia, pero esto no significa necesa­ porque cada área del cerebro tiene varias funciones y
riamente que cumplan los criterios de diagnóstico para cada función se distribuye en más de un área cerebral. En
una ansiedad comórbida o un trastorno afectivo. Sin em­ cualquier caso, la atribución de dimensiones sintomáticas
bargo, el humor deprimido, el humor ansioso, la cumpla, específicas a áreas cerebrales únicas no solo es de ayuda
la tensión, la irritabilidad y la preocupación acompañan en las investigaciones sino que tiene un valor tanto heu­
frecuentemente a la esquizofrenia. Estos distintos sínto­ rístico como clínico. Concretamente, cada paciente tiene

85
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

unos síntomas únicos y una respuesta específica a la me­ Producción de dopamina


dicación. Con el objetivo de optimizar y de individualizar
el tratamiento, puede ser útil considerar qué síntomas es­ transportador
pecíficos de un paciente concreto se están expresando y de tirosina
por tanto qué áreas del cerebro del paciente están teóri­ \
camente funcionando mal (Figura 4­4). Cada área cere­
bral tiene neurotransmisores, receptores, enzimas y genes
reguladores característicos, con cierto solapamiento entre
unas y otras, pero también con peculiaridades únicas en
cada región; conocer esto puede ser de ayuda al clínico a
la hora de elegir las medicaciones y monitorizar la efecti­
vidad del tratamiento.

Neurotransmisores y circuitos
en la esquizofrenia
Dopa mina
La hipótesis principal de la esquizofrenia se basa en el
neurotransmisor dopamina. Para comprender el papel
potencial de la dopamina en la esquizofrenia, repasare­ l
, DA (dopamina)
mos primero cómo se sintetiza, cómo se metaboliza y
cómo se regula la dopamina, y también el papel de los re­ Figura 4-5. Síntesis de la dopamina. La tírosina (TYR), un
ceptores de dopamina y la localización en el cerebro de precursor de la dopamina, es transportada al interior de los
terminales nerviosos dopaminérgicos, vía transportador de
las principales vías dopaminérgicas.
urosma. y convertida en DOPA, mediante la enzima tírosína
hidroxilasa (TOH). La DOPA entonces es convertida en dopamina
Neuronasdopaminérgicas (DA) mediante la enzima DOPA decarboxilasa (DDC). Después de
la síntesis, la dopamina es almacenada en vesículas smeptkas
Las neuronas dopaminérgicas utilizan la dopamina (DA)
gracias al transportador vesicular de rnonoarrunas (VMAT2) y allí
como neurotransmisor. Esta es sintetizada en los termi­ permanece hasta que es liberada en la sinapsis durante ,a
nales nerviosos dopaminérgicos a partir del aminoácido neurorransrrusión
tirosina, que es absorbido en la neurona desde el espacio
extracelular y desde el torrente sanguíneo mediante una
bomba de tirosina, o transportador (Figura 4­5). La tiro­ A o B o fuera de la neurona por la enzima catecol­0­
sina es convertida en DA primero por la enzima tirosina metiltransferasa (COMT) (Figura 4­6). La DA que se
hidroxiJasa (TOH), que limita el caudal, y después por la difunde fuera de la sinapsis puede ser transportada
enzima DOPA decarboxilasa (DDC) (Figura 4­5). La DA por los transportadores de noradrenalina ( ETs)
es entonces transportada al interior de las vesículas si­ como un "falso" sustrato, poniendo así fin a la acción
nápticas por un transportador vesicular de monoaminas de la DA.
(VMAT2) y almacenada allí hasta que es usada en la neu­ Los receptores de dopamina además regulan la neu­
rotransmisión. rotransmisión dopaminérgica (Figura 4­7). El transpor­
La neurona dopaminérgica tiene un transportador tador de DA (DAT) y el transportador vesicular VMAT2
presináptico (bomba de recaptación) denominado DAT, son ambos tipos de receptores. Existe toda una batería de
que es específico para la DA y que finaliza la acción si­ receptores dopaminérgicos adicionales, incluidos al me­
náptica de la DA devolviéndola al terminal nervioso pre­ nos cinco subtipos farmacológicos y varias isoformas
sináptico, allí, es realmacenado en las vesículas sinápticas moleculares más. Quizá el receptor de dopamina más ex­
para su reutilización en otra neurotransmisión (Figura 4­ tensamente investigado sea el receptor de dopamina 2
6 ). Los DATs no se encuentran en alta densidad en los ter­ (D2), ya que es estimulado por los agonistas dopaminér­
minales axónicos de todas las neuronas dopaminérgicas. gicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson,
Por ejemplo, en el córtex prefrontal, los DATs son relati­ y bloqueado por los antipsicóticos antagonistas dopami­
vamente escasos, y la DA es inactivada por otros meca­ nérgicos en el tratamiento de la esquizofrenia. Como se
nismos. El exceso de DA que escapa al almacenamiento comentará en el Capítulo 5 sobre antipsicóticos, los re­
en las vesículas sinápticas puede ser destruido dentro de ceptores l , 2, 3 y 4 son todos bloqueados por algunos an­
la neurona mediante la enzima monoaminoxidasa (MAO) ti psicóticos atípicos, pero no está claro qué papel se les

86
Capítulo4: Psicosis y esquizofrenia

Figura 4-6. Finalización de la


Finalización de la acción de la dopamina
acción de la dopamina. La acción
de la dopamina puede ser finalizada
a través de múltiples mecanismos.
la copamma puede ser
transportada fuera de ,a hendidura
s,nápt1ca al interior de la presinapsis
por medio del transportador de
dopamina (DAT). donde puede ser
realmacenada para un futuro uso.
Alternativamente. la dopamina
puede ser destruida en el espacio
exuacelular por la enzima catecol-
0-metiltransferasa (COMT). Otras
MAOA o B enzimas que pueden destruir la
destruye DA dopamina son a monoaminoxidasa
MAOAo B \ A (MAO-A) y la monoaminoxidasa
(MA0-8), que están presentes en la
destruye DA~@ ~
mitocondria dentro de la
neurona prestnaptíca y en otras
células como las de la glía.

9~~
COMT
DA destruye DA

Receptores de dopamina Figura 4­7. Receptores de


dopa mina. Aquí se muestran
receptores de dopamina que
regulan su neurotransmisión. El
transportador de dopa mina DAT,
se encuen:ra en a presinapsis y es
responsab e de eliminar el exceso
de dopam na en la sinapsis. El
transportador vesicular de
monoaminas (VMA17) bombea
doparnma al interior de las vesículas
s.náptkas oara futuras
neurotrensrrusiones, Hay, además,
un receptor de dopa mina de1
# VMAT2 subtipo "2 en la presmapsts que
funciona como autorrecepror.
regulando la liberación de
~'~ dopamina de la neurona
presméonca También hay varios
_ autorreceptor
tipos de receptores oostsmapttcos.
presináptico 02 Estos incluyen los receptores de
doparnina de los subtipos 1 2. 3. 4
l y 5. Las funciones del receptor de

'
dopamina-2 son las mejor
estudiadas, porque es la tona
principal de unión de
prácticamente todos los agentes
snttpskótkos as como de los
agonistas oopaminérgicos usados
en el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson.

87
Capítulo 4: Psicosis y esquizofren
ia

Figura 4-8. Autorreceptores


presinápticos de dopamina 2 (D2). los
autorreceptores prestnápucos D son
como "porteros· de la dopamina. Es decir,
cuando el receptor de la portería no está
ligado a dopamina (no hay dopamina en
la mano del portero). abren la barrera
autorreceptor presináptico molecular. permitiendo la liberación de
02 "portero" - abierto dopamina (A). Sin embargo, cuando la
dopamina dopamina se une al receptor portero
(ahora el portero tiene dopamina en la
mano). cierran la barrera molecular e
dopamina impiden la liberación de dopamina (B).

autorreceptor presináptico
02 "portero" - cerrado
dopamina

puede atribuir a los receptores 1, 3 y 4 en las propiedades ra como "porteros", permitiendo la liberación de DA
clínicas de estos fármacos. cuando no están ocupados por DA (Figura 4­8A) o inhi­
Los receptores de dopamina 2 pueden ser presináp­ biendo la liberación de DA cuando la DA se acumula en
ticos, donde funcionan como autorreceptores (Figura 4­ la sinapsis y ocupa el autorreceptor presináptico (Figura
7). Los receptores D2 presinápticos actúan de esta mane­ 4­8B). Estos receptores están también localizados en el

88
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Figura 4-9. Autorreceptores


presinápticos de dopamina-2. Los
autorreceptores 02 pueden localizarse en
el terminal axónico, como se muestra
aquí. Cuando la dopamina se acumula en
la sinapsis (A), se une al autorreceptor,
que nhíbe así la liberación de
dopamina (B).

autorreceptor
presináptico 02

terminal axónico (Figura 4­9) o en el otro extremo de la Hipótesisdopaminérgicade la esquizofrenia:


neurona en el área somatodendrítica (Figura 4­1 O). En la vía dopaminérgicamesolímbicay los síntomas
ambos casos, la ocupación de los receptores D2 propor­
positivosen la esquizofrenia
ciona un fenómeno de retroalimentación negativo, o de
freno, en la liberación de dopamina desde la neurona La vía dopaminérgica mesolimbica se proyecta desde
presináptica. cuerpos celulares localizados en el área ventral tegmental
troncoencefálico a los terminales axónicos de ciertas áreas
límbicas del cerebro, como es el nucleus accumbens en el
Principalesvías dopaminérgicasdel cerebro estriado ventral (Figura 4­11). Se cree que esta vía tiene
En la Figura 4­11 se muestran las cinco vías dopaminér­ un importante papel en diversos comportamientos emo­
gicas: vía dopaminérgica mesolímbica, vía mesocortical, cionales y en la producción de algunos síntomas positivos
vía nigroestriatal, vía tuberoinfundibular y una quinta vía característicosde la psicosis, tales como los delirios y las alu­
que inerva el tálamo. cinaciones (Figura 4­12). La vía dopaminérgica mesolírn­

89
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Figura 4-1 O. Autorreceptores


somatodendríticos de dopamina-2.
Los autorreceptores de dopamira-2
pueden también estar localizados en el
área somatodendritica, como se
muestra aquí (A). Cuando la dopamina
se une al receptor en esta área, se
atenúa el flujo de impulsos en la
neurona (véase la pérdida de impulsos
eléctricos en la neurona en B), y esto
detiene la liberación de más dopamina.

bica es además importante para la motivación, el placer y antipsicóticos se exponen en el Capítulo 5. Estas observa­
la recompensa. ciones han sido formuladas en una teoría conocida como
Durante más de 40 años, se ha observado que las en­ "hipótesis dopaminérgica de la esquízofrenía" Quizá una
fermedades o sustancias que aumentan la dopamina po­ denominación más moderna sería "hipótesis dopaminér­
tenciarán o producirán síntomas psicóticos positivos, gico­mesolímbica de los síntomas positivos de la esquizo­
mientras que las sustancias que disminuyen la dopamina frenia': dado que se sabe que es específicamente la hipe­
atenuarán o eliminarán los síntomas positivos. Por ejem­ ractividad en esta vía dopaminérgica la que media la
plo, las drogas estimulantescomo las anfetaminas o la co­ producción de los síntomas positivos en la psicosis (Figu­
caína liberan dopamina y, si se consumen repetidamente, ra 4­13). Teóricamente, la hiperactividad de la vía dopa­
pueden causar psicosis paranoides virtualmente indistin­ minérgica mesolímbica explicaría la producción de sínto­
guibles de los síntomas positivos presentes en la esquizo­ mas positivos en la psicosis, ya sean estos síntomas parte
frenia. Las drogas estimulantes son comentadas con de­ de la enfermedad de la esquizofrenia, de psicosis induci­
talle en los capítulos correspondientes al tratamiento del das por sustancias o síntomas positivos que acompañan a
trastorno por déficit de atención e hiperactividad y del una manía, depresión o demencia. La hiperactividad de
abuso de sustancias. las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas puede, además
Todos los fármacos antipsicóticos conocidos capaces tener un papel importante en los síntomas de agresividad
de tratar los síntomas positivos de las psicosis son blo­ y hostilidad en la esquizofrenia y enfermedadesrelaciona­
queadores del receptor D2 de dopamina. Los fármacos das, especialmente si el control serotoninérgico de la do­

90
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Vías dopaminérgicas y principales regiones cerebrales

estriado
~­­ ­, ,
__ ....'!""'"'.,. \
1 ''
accumbens
1
\\ .. .... ·., )(

'-. ....J ..
1@

hipotálamo
...... /
~@)~·::
~-\'
'
/'­­­·'' ~ ~
pituitaria

tegmentum

Figura 4-11. Las cinco vías dopaminérgicas del cerebro. El conocimiento de la neuroanatomía de las vías neuronales dooamlnérqícas en
el cerebro puede ayudar a explicar los síntomas de la esquizofrenia, asi como los efectos terapéuticos y los efectos secundarios de los
fármacos antipsicóticos. (a) La vía dopaminérgica nigroestriada, que se proyecta desde la sustancia negra a los ganglios basales o estriado,
es parte del sistema nervioso exuapiramidal y controla funciones motoras y rnovirn.ento. (b) La vía dopaminérgica mesolímbica se
proyecta desde el área tegmental ventral del mesencéfalo al nuc/e1.,s occumbens, una parte del sistema límbico del cerebro que se cree que
gestiona múltiples funciones como las sensaciones placenteras, la potente euroria de las drogas de abuso asi como la producción de dehros
y alucinaciones en la psicosis. (c) Una vía relacionada con la vía dopaminérgica mesolímbica es la vía dopaminérgica mesocortical. Esta se
proyecta desde el área tecrnentaí ventral del mesencéfalo a áreas del córtex prefromal, donde puede desarrollar un oapel importante en la
producción de síntomas cognitivos (córtex prefrontal dorsolateral) y de síntomas afectivos (córtex prefrontal ventromedtal) en la
esquizofrenia. (d) La cuarta vía dopaminérgica de interés, la vía dopaminérgica tuberoinfundibular, se proyecta desde el hipotálamo a la
glándula hipoftsiaria anterior y controla la secreción de prolactina. (e) La quinta vía dopaminérgica surge de múltiples sitios. como .a
sustancia gris periacueducral, el mesencéfalo ventral, de núcleos hipotalámicos y del núcleo parabraquial lateral y desde estos. se proyecta al
tálamo. Su función no se conoce bien en la actualidad.

Vía mesolímbica

I • sobreact1vaci6n ! síntomas
positivos
Figura 4-12. Vía dopaminérgica mesolímbica. La vía mesolímbica dopaminérgica, que se proyecta desde el área tegmental ventral de:
troncoencéfalo al nuc/eus accumbens en el estriado ventral (A), está involucrada en la regulación de las respuestas emocionales y se cree que
es la principal vía de regulación de los síntomas positivos de la psicosis. Específ1Camenre. se cree que a h1peracc1v1dad de esta vía explica la
producción de delirios y aludnacíonev (B).
91
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Figura 4-13. Hipótesis


Hipótesis dopaminérgica mesolímbica
dopaminérgica mesolímbica. La
de los síntomas positivos de la esquizofrenia hiperactividad de las neuronas
dopaminérgicas en la vía
dopaminérgica rnesolírnbíca
teóricamente da lugar a síntomas
positivos de la psicosis tales como
delirios y alucinaciones. Esta vía.
además. está relacionada con el placer,
la recompensa y las conductas de
refuerzo. y muchas de las drogas de
abuso interactúan aquí .

..•
• síntomas positivos

hiperactividad mesolímbica =
síntomas positivos de esquizofrenia

pamina es deficitario en pacientes que presentan falta de dad dopaminérgica en las proyecciones mesocorticales al
control de los impulsos. Aunque se desconoce qué es lo córtex prefrontal ventromedial (Figura 4­15).
que produce esta hiperactividadde la dopamina, las teorías El estado de déficit conductual que sugieren los sín­
actuales afirman que se trata de la consecuencia de una tomas negativos implica ciertamente una hipoactividad o
disfunción en el córtex prefrontal y en la actividad gluta­ falta de funcionamiento adecuado de las proyecciones
matérgica hipocampal, como veremos a continuación. mesocorticales de dopamina que podría ser consecuencia
de anomalías del neurodesarrollo en el sistema glutama­
Vías dopaminérgicas mesocorticales y síntomas térgico N­metil­o­aspartato (NMDA), descrito en la si­
cognitivos, negativos y afectivosde la esquizofrenia guiente sección. Cualquiera que sea la causa, un corolario
Otra vía que parte de los cuerpos celulares localizados en a la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia original
el área ventral tegmental pero que se proyecta al córtex ahora incorporaría teorías para los síntomas cognitivos,
prefrontal es la denominada vía dopominérgica mesocorti­ negativos y afectivos, y que podrían ser denominadas de
cal (Figuras 4­14 y 4­15). Los haces de esta vía que conec­ una forma más precisa como "hipótesis dopaminérgica
tan con el córtexprefrontal dorsolateral están relacionados mesocortical de los síntomas cognitivos, negativos y afec­
con la regulación de las funciones cognitivas y ejecutivas tivos de la esquizofrenia", ya que se relaciona específica­
(Figura 4­14), mientras que los haces que llegan a partes mente la hipoactividad en las proyecciones mesocortica­
ventromediales del córtex prefrontal están vinculadas con les al córtex prefrontal con los síntomas cognitivos,
funciones de regulación de las emociones y el afecto (Figu­ negativos y afectivos de la esquizofrenia (Figura 4­16).
ra 4­15). El papel exacto de las vías dopaminérgicas meso­ En teoría, el incremento de dopamina en la vía dopa­
corticales en la producción de síntomas de esquizofrenia minérgica mesocortical podría mejorar los síntomas ne­
todavía es objeto de debate, pero muchos investigadores gativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia. Sin em­
creen que los síntomas cognitivos y algunos síntomas ne­ bargo, un hipotético exceso de dopa.mina en otras áreas
gativos de la esquizofrenia pueden ser debidos al déficit de del cerebro, como la vía mesolímbica, haría que empeo­
actividad dopaminérgica en las proyecciones mesocortica­ rasen los síntomas positivos. Este estado de cosas para la
Jes al córtex prefrontal dorsolateral (Figura 4­14), mientras actividad dopaminérgica en el cerebro de los pacientes
que los síntomas afectivos y otros síntomas negativosde la esquizofrénicos plantea un dilema terapéutico: ¿cómo
esquizofrenia pueden ser debidos a un déficit de la activi­ aumentar la dopamina en la vía mesocortical mientras, al

92
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Vía mesocortical al CPFDL

--
/

síntomas síntomas
negativos afectivos
Figura 4-14. Vía mesocortical al córtex prefrontal dorsolateral. Otra vía dopaminérgica pnnc1pal es la vía dopaminérgica rnesocortkal,
que se proyecta desde el área ventral tegmental al cortex prefrontal (A). Se cree que las proyecciones que van específicamente al córrex
prcfrontal dorso ateral (CPFDL) están vinculadas con la producción de síntomas negativos y cognitivos en la esquizofrenia. En este caso, Id
expresión de estos síntomas estaría asociada con hipoactividad de esta vía (B).

Vía mesocortical al CPFVM

aocma1¡~

BAJO

-- )

síntomas síntomas
negativos afectivos
Figura 4-15. Vía mesocortical al córtex prefrontal ventromedial. Se cree que las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales,
especialmente a1 córtex prefrontal ventromedial 'CPFVM). median los síntomas negativos y a'ecuvos asociados a la esquizofrenia (A). Se cree
que estos sínrorias son producidos por hipoactividad en esta vía (B).

93
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Hipótesis dopaminérgica mesocortical de los síntomas negativos,


cognitivos y afectivos de la esquizofrenia

••
••

....... o . ­...
••••
••

. . . . . . . ..=
síntomas
cognitivos (SUSPIRO)

•• •• /

síntomas
negativos
• • • • • ••••••• •

··.O~:•
• •
• •• •
•••••

síntomas
afectivos
hipoactividad mesocortical =
síntomas negativos, cognitivos
y afectivos de la esquizofrenia
Figura 4-16. Hipótesis dopaminérgica mesocortical de los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia. En teoría,
la nípoact vidad de ,as neuronas dopaminérgicas en la vía dopaminérgica mesocortical media los síntomas cognitivos, negativos y afecrivos
de la esquizofrenia.

mismo tiempo, se disminuye la actividad dopaminérgica sis" casi idéntico a los síntomas negativos de la esquizo­
en la vía mesolímbica? En el Capítulo 5 se analizará hasta frenia. El hecho de que el córtex prefrontal no tenga una
dónde las medicaciones antipsicóticas atípicas han pro­ alta densidad de receptores D2 podría implicar que exista
porcionado una solución a este dilema terapéutico. un funcionamiento deficiente en el seno del sistema do­
paminérgico mesolímbico que provocaría mecanismos
Vía dopaminérgicamesolímbica, recompensa de recompensa inadecuados, exhibidos con comporta­
mientos tales como la anhedonia y el abuso de sustancias,
y síntomasnegativos así como síntomas negativos como pérdida de la recom­
Cuando un paciente con esquizofrenia pierde moti­ pensa en las interacciones sociales y disminución global
vación e interés y tiene anhedonia y dificultad para expe­ del interés y de la motivación. La incidencia de abuso de
rimentar placer, tales síntomas podrían también implicar sustancias es mucho más elevada en individuos con es­
un funcionamiento deficiente en la vía dopaminérgica quizofrenia que en la población adulta normal, especial­
mesolírnbica, no solo en la vía dopaminérgica mesocor­ mente de nicotina pero también de estimulantes y otras
tical. Esta idea está también sustentada en las observacio­ sustancias de abuso; esto podría explicarse en parte como
nes de pacientes tratados con antipsicóticos, sobre todo un intento de potenciar una función deficitaria de los
con antipsicóticos convencionales, que empeoran en sus centros del placer mesolímbícos, posiblemente a pesar
síntomas negativos y presentan un estado de "neurolep­ del coste de activar síntomas positivos.

94
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Vía nigroestriada

normal[ l Vía tuberoinfundibular

normal[ l
NORMAL NORMAL

Figura 4­17. Vía dopaminérgica nigroestriada. La vía Figura 4­18. Vía dopaminérgica tuberoinfundibular. La vía
dopaminérgica nigroestriada se proyecta desde la sustencia negra dopaminérgica tubcroinfundibular, del hipotálamo a la hipófisis
a los ganglios basales o estriado. Es parte del sistema nervioso anterior, regula la secreción de prolactina a la circulación. La
extrapiramidal y juega un papel clave en la regulacón de los dopamina inhibe la secreción de prolactina. En la esquizofrenia no
movimientos. Cuando existe déficit de doparnina se puede producir tratada. se considera que la actividad de esta vía es normal.
parkinsonismo, con temblores, rigidez y aquinesia/bradiquinesia.
Cuando hay exceso de DA, se producen movimientos
htperquínéslcos, como tics o disquinesias. En la esquizofrenia no de los receptores 02 en esta vía puede provocar un trastor­
tratada. se considera que la actividad en esta vía es "normal" no del movimiento hiperquinésico conocido como disqui­
nesia tardía inducida por neurolépticos, que se expondrá
brevemente en el Capítulo S. En la esquizofrenia, la vía do­
Vía dopaminérgica nigroestriada paminérgica nigroestriada en pacientes no tratados puede
Otra vía doparninérgica clave en el cerebro es la vía dopa­ estar relativamente bien preservada (Figura 4­17).
minérgica nigroestrlada, que se proyecta desde los cuer­
pos de células dopaminérgicas localizados en la sustancia Vía dopaminérgica tuberoinfundibular
negra del tallo cerebral a través de axones con terminación Las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde
en los ganglios basales o estriado (Figura 4­17). La vía do­ el hipotálamo a la hipófisis anterior forman parte de la
parninérgica nigroestriada es parte del sistema nervioso vía dopaminérgica tuberoinfundibular (Figura 4­18).
extrapiramidal y controla los movimientos motores. El dé­ Normalmente, estas neuronas están activas e inhiben la li­
ficit de dopamina en esta vía provoca trastornos del movi­ beración de prolactina. En el posparto, sin embargo, la
miento como la enfermedad de Parkinson, caracterizada actividad de estas neuronas dopaminérgicas disminuye.
por rigidez, aquinesia/bradiquinesia (disminución de mo­ Los niveles de prolactina se elevan de esta manera duran­
vimientos o enlentecimiento de los mismos) y temblores. te la lactancia permitiendo que esta pueda desarrollarse.
La deficiencia de dopamina en los ganglios basales puede Si el funcionamiento de las neuronas dopaminérgicas tu­
provocar también acatisia ( un tipo de inquietud) y distonía beroinfundibulares es interrumpido por lesiones o por la
(movimientos retorcidos, especialmente en la cara y cue­ acción de fármacos, los niveles de prolactina también
llo). Como se expondrá brevemente en el Capítulo 5, estos pueden aumentar. La elevación de los niveles de prolacti­
trastornos del movimiento pueden ser reproducidos por na se asocia a galactorrea (secreción mamaria), ameno­
fármacos que bloquean los receptores D2 en esta vía. rrea (pérdida de la ovulación y de la menstruación) y po­
Se cree que la hiperactividad de la dopamina en la vía siblemente a otros problemas, como disfunción sexual.
nigroestriada subyace en varios trastornos hiperquinésicos Estos problemas también pueden ocurrir al recibir trata­
como el corea, las disquinesias y los tics. El bloqueo crónico miento con los numerosos fármacos antipsicóticos que

95
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

bloquean los receptores 02, como veremos en el Capítu­ sináptica y los lugares postsinápticos de la neurotrans­
lo 5. En la esquizofrenia no tratada, el funcionamiento de misión glutamatérgica pueden tener también TAAEs (no
la vía tuberoinfundibular puede estar relativamente bien mostrados en las figuras), pero estos TAEEs no parecen
preservada (Figura 4­18). jugar un papel tan importante en el reciclaje y regenera­
ción del glutamato comos los TAAEs de las células glia­
Vía dopaminérgicatalámica les (Figura 4­19A).
Recientemente, ha sido descrita una vía dopaminérgica A continuación, el glutamato es convertido en gluta­
que inerva el tálamo en primates. Se origina en múltiples mina en el interior de la célula de la glía mediante una en­
sitios, incluyendo la sustancia gris periacueductal, el me­ zima conocida como glutamina sintetasa (flecha 3 en la
sencéfalo ventral, diversos núcleos hipotalámicos y el nú­ Figura 4­19B). Es posible que el glutamato no sea reutili­
cleo parabraquial lateral (Figura 4­11). Su función está zado, sino convertido en glutamina, como reserva para su
todavía en investigación pero puede estar relacionada uso por el neurotransmisor, en lugar de perderse en la re­
con el sueño y los mecanismos de mantenimiento de la serva para la síntesis de proteínas. La glutamina es libe­
vigilia, distribuyendo información a través del tálamo al rada desde las células gliales por transporte inverso hacia
córtex y otras estructuras cerebrales. Actualmente, no hay fuera mediante una bomba o transportador conocido
evidencia de un funcionamiento anormal de esta vía do­ como transportador específico de aminoácidos neutros
paminérgica en la esquizofrenia. (TSAN, flecha 4 en la Figura 4­19C). La glutamina puede
ser transportada también fuera de las células gliales por
un segundo transportador conocido como transportador
Glutamato glial de alanina­serina­cisteína o T­ASC (no mostrado).
En los últimos años, el neurotransmisor glutamato ha Cuando los TSAN y T­ASCs gliales funcionan hacia den­
alcanzado un importante papel a nivel teórico en la fi­ tro, transportan la glutamina y otros aminoácidos al in­
siopatología de la esquizofrenia. Ahora, además, es uno terior de la célula glial. Aquí, son invertidos, por lo que la
de los objetivos en la creación de nuevos agentes psico­ glutamina puede salir de la célula glial y saltar al interior
farmacológicos para futuros tratamientos de la esquizo­ de la neurona por medio de un tipo diferente de TSAN
frenia. Para comprender las teorías acerca del papel del neuronal, operando hacia el interior a modo de recapta­
glutamato en la esquizofrenia y cómo el sistema gluta­ ción (flecha 5 en la Figura 4­19C).
matérgico podría aportar importantes objetivos de nue­ Una vez en el interior de la neurona, la glutamina es
vos tratamientos farmacológicos para la esquizofrenia, convertida en glutamato mediante una enzima en la mi­
es necesario revisar la regulación de la neurotransmi­ tocondria llamada glutaminasa (flecha 6 en la Figura 4­
sión glutamatérgica. El glutamato es el neurotransmisor 19D). El glutamato es entonces transportado al interior
excitador más importante del sistema nervioso central, de las vesículas sinápticas por medio del transportador
considerándose a veces el "interruptor general" del ce­ vesicular de glutamato (vGluT, fecha 7 en la figura 4­
rebro, ya que es capaz de excitar y encender virtualmen­ 190), donde es almacenado para ser liberado durante la
te todas las neuronas del S IC. Así, la síntesis, metabo­ neurotransmisión. Una vez liberado, las acciones del glu­
lismo, regulación de receptores y las vías clave del tamato son detenidas, no por la acción de una enzima
glutamato son críticas para el correcto funcionamiento como en el caso de otros sistemas neurotransmisores,
del cerebro y serán revisadas aquí. sino mediante la extracción por medio de TAAEs locali­
zados en las neuronas o en la glla, y el ciclo completo co­
Síntesis del glutamato mienza de nuevo (Figura 4­19A a D).
El glutamato o ácido glutámico es un neurotransmisor
que es un aminoácido. Su principal uso no es como neu­ Síntesis de cotransmisoresdel glutamato
rotransmisor sino como aminoácido para la biosíntesis
glicinay D-serina
de proteínas. Cuando es usado como neurotransmisor,
es sintetizado a partir de la glutamina por las células de Los sistemas glutamatérgicos tienen la peculiari­
la glía, que además ayudan al reciclaje y regeneración de dad de que uno de los receptores clave para el glutama­
más glutamato tras la liberación del mismo durante la to requiere de un cotransmisor, además del glutamato,
neurotransmisión. Cuando el glutamato es liberado des­ para funcionar. Ese receptor es el receptor NMDA (N-
de las vesículas sinápticas almacenadas en las neuronas metil­n­aspartato), descrito a continuación, y el co­
glutamatérgicas, interactúa con los receptores de la si­ transmisor es el aminoácido glicina (Figura 4­20), o
napsis y después es bombeado al interior de las células bien otro aminoácido cercano a la glicina, la D­serina
gliales circundantes mediante una bomba de recaptación (Figura 4­21).
llamada transportador de aminoácidos excitadores La glicina no es sintetizada por neuronas glutamatér­
(TAAE) (Figura 4­19A). La neurona glutamatérgica pre­ gícas, así que las neuronas glutamatérgicas deben obtener

96
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Figura 4-19A. El glutamato es


El glutamato es reciclado y regenerado, parte 1 reciclado y regenerado, parte 1.
Después de la liberación de glutamato
desde la neurona presínápttca (1 ). este
es bombeado al interior de lci célula glial
vía TAAE, o transportador de
aminoácidos excitadores (2)

célula glial

TAAE
GLU (glutamato)

Figura 4-196. El glutamato es


El glutamato es reciclado y regenerado, parte 2 reciclado y regenerado, parte 2. Una
vez en el interior de la célula glial, el
qlurarnaro es convertido en glutam1na
por la enzima glutamina slnretesa (3).

célula glial

glutamin~~

@\
glutamina
sintetasa
~
@T

"" ~""
'-glutamato

97
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

El glutamato es reciclado y regenerado, parte 3 Figura 4- 19C. El glutamato es


reciclado y regenerado, parte 3. La
glutamina es liberada desde la célula
glial por un transportador específico de
aminoácidos neutros (TSAN gliall a
través de un proceso de transpone
glutamlna Inverso (4), y después bombeada por
TSANs a la neurona glutamatérgica (5).
~

célula glial

El glutamato es reciclado y regenerado, parte 4 Figura 4-190. El glutamato es


reciclado y regenerado, parte 4. La
glutamina es convertida en qlutarnato
dentro de la neurona preslnáptica
glutamatérg,ca mediante la enzima
glutaminasa (6) y bombeada al interior
glutamina

@?
<, de las vesículas sinápticas mediante el
transportador vesicular de glutamaro
(vGluT), donde se almacena para futuras

Q.ID célula glial


liberaciones (7).

1
glutaminasa
® glutamato
~/

1
~\(!)
~~v'T
~

98
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA

Neurona Neurona
de glicina de glutamato

@ glicina

GLY-T1/
(recaptación)
glicina (recaptación)

Figura 4-20. Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA (N-metil-o-aspartato). Las acciones del glutamato en el
receptor NMDA dependen en parte de la presencia de un cotransmisor ya sea glicina o serina. La glicina puede proceder
directamente de ernmoéodos de la dieta y es transportada al interior de la célula giial por un transportador de glicina (Gly Tl) o por un
trensportador especííco de aminoácidos neutros (TSAN). La glicina además puede ser producida tanto en las neuronas como en las
células gliales. Las neuronas productoras de glicina aportan solo una pequeña parte de la glicina presente en las sinapsis
glutamatérgicas, porque la mayor parte de la glicina liberada por estas neuronas es usada soernente en las sinapsis de glicina y
después receptada al interior de la presinapsís de la neurona productora de glicina vía el transportador de glicina 2 (Gly-T2), antes de
que se pueda difundir mucha glicina a las s.napsls qlutamarérqkas. La glicina producida por las células gliales desempeña un papel
más amplio en las sinapsis glutamatérgicas. La glicina es producida en a célu1a g ial a partir del aminoácido i­serína, captado por la
célula glial vía e1 transportador de L-serina (_·SER-T). y después es convertida en glicina mediante la enzima serin-hidroxi-
metiltransferasa (SHMT). La glicina de la célula glial es liberada al intenor oe es smapsis qlutarnatérqícas a través de un mecanismo de
transporte mverso mediante el transportador de glicina 1 (Gly-Tl ). La glicina extracelular es receptada por la célula glial por medio de
una bomba de recaotación, a saber Gly-Tl.

la glicina que necesitan para sus receptores NMDA de las nas vecinas que la producen porque es recaptada por es­
neuronas productoras de glicina o de las células glíales tas neuronas mediante un tipo de bomba recaptadora de
(Figura 4­20). La glicina liberada por las neuronas pro­ glicina conocida como transportador de glicina tipo 2, o
ductoras de glicina constituye solo una pequeña cantidad Gly­T2 (Figura 4­20).
de la glicina presente en la sinapsis glutamatérgica, y esta Por tanto, se cree que son las células gliales circun­
glicina no es capaz de difundirse muy lejos de las neuro­ dantes las que aportan la mayor parte de glicina dispo­

99
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA

neurona
de glutamato

racemasa L-SER-T

~()~Q

~· c;5
\
i ~
DAO
OH-pi uvato

'(JJ_t
()
~ ~

----1=--~-n~!~,~-T-glláÍ \

~ glutamato ... (liberación)() C) D-SER-T-glial


(recaptación)

C) o-serina
l/
e~-mr-----~
() L-serina

v glicina

Figura 4­21. Se produce el cotransmisor o-serina del receptor NMDA. El qlurarnato requiere la presencia de glicina o senna en el
receptor N·metil-o-aspartato (NMDA) para ejercer sus efectos allí. Fn las células gliales, la enzima serina racemasa transforma la .·serina en
o-scrína, que a conrinuación es liberada al interior de la sinapsis glutamatérgica vía transporte inverso gracias al transportador glial
o-senna (D SER-T glial). La célula glial obtiene la r­serína directamente, gracias al transporte mediado por el transportador de "·serina 'L·
SrR-f), o por la conversión de glicina en i­serlna, gracias a la enzima serin h1droximetil transferasa (SHMT). Una veL que la o-serina es
liberada a la sinapsis. es recuperada al interior de la célula glial mediante una bomba de recapración, denominada 0-SER-T El exceso de
D·serina en el interior de la célula glial puede ser destruido por la enzima o-aminoácido oxidasa (DAO). que convierte o-senna en
hidroxipiruvato (OH-pirL1vato).

nible en las sinapsis glutamatérgicas. La glicina puede ser liberada a las sinapsis mediante un transporte inver­
proceder del espacio extracelular o del torrente sanguí­ so a través del transportador Gly­Tl (Figura 4­20). Una
neo gracias al empleo del transportador de glicina tipo vez fuera, la glicina puede retornar al interior de la glía
1, o Gly­Tl (Figura 4­20). La glicina puede ser también mediante transporte directo a través del transportador
transportada al interior de la célula glial mediante el Gly­Tl , que funciona como una bomba de recaptación
TSA glial. No se tiene constancia de que la glicina sea y es el principal mecanismo responsable de la termina­
almacenada en las vesículas sinápticas de la glía sino ción de la acción de la glicina en la sinapsis (Figura 4-
que, como veremos más adelante, el neurotransmisor 20). Los transportadores de Gly­TI probablemente es­
compañero n­serina, posiblemente sea almacenado en tén también localizados en la neurona de glutamato,
algún tipo de vesícula sináptica en la glía. La glicina en pero aún no se ha podido caracterizar bien cualquier li­
el citoplasma de las células gliales está disponible para beración o almacenamiento desde esta neurona. En el

100
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Capítulo 5 se expondrán nuevos tratamientos para la es­ sináptica neuronal (transportador de aminoácidos exci­
quizofrenia que potencian la acción de la glicina y de tadores, o TAAE) y el transportador de glutamato en las
esta manera la acción del glutamato en los receptores vesículas sinápticas (vGluT). Las propiedades de los dis­
NMOA; están aún en ensayo, y un ejemplo son los inhi­ tintos transportadores se explican en el Capítulo 2. Los
bidores del transportador principal de glicina Gly­TI, llamados receptores de glutamato metabotrópicos están
denominados inhibidores selectivos de la recaptación presentes tanto en las neuronas presinápticas como en las
de glicina (SGRis). postsinápticas y están acoplados a proteína G (Figura 4­
La glicina se puede sintetizar también a partir del 22). Los receptores acoplados a proteína G se han expues­
aminoácido L­serina obtenido del espacio extracelular, to en el Capítulo 2.
del torrente sanguíneo y de la dieta; es transportada al Hay al menos ocho subtipos de receptores de gluta­
interior de la célula glial por el transportador de t­seri­ mato metabotrópicos, que se organizan en tres grupos se­
na (L­SER­T}; y transformada de t­serina a glicina me­ parados (Tabla 4­7). Las investigaciones apuntan a que
diante la enzima glial serin hidroximetil transferasa los receptores metabotrópicos de los grupos II y IlI se lo­
(SHMT) (Figura 4­20). Esta enzima trabaja en dos direc­ calizan presinápticamente, donde tienen una función
ciones, convirtiendo la L­serina en glicina o la glicina en como autorreceptores para bloquear la liberación de glu­
L­serina. tamato (Figura 4­23). Las sustancias que estimulan estos
¿Cómo se produce el cotransmisor o­serina? La autorreceptores presinápticos como agonistas reducen la
o­serina es poco común ya que se trata de un o­aminoá­ liberación de glutamato y son potencialmente útiles
cido, mientras que los veinte aminoácidos esenciales co­ como anticonvulsivantes y estabilizadores del humor y
nocidos son todos L­aminoácidos, incluyendo la t­seri­ además protegen contra la excitotoxicidad del glutamato,
na, imagen especular de la o­serina. La o­serina tiene como se explica más adelante. Los receptores glutamatér­
alta afinidad por los lugares de unión de la glicina en los gicos metabotrópicos del grupo I se localizan predomi­
receptores NMOA y por ello la célula glial está equipada nantemente en la postsinapsis donde pueden interactuar
con una enzima capaz de transformar la L­serina en el con otros receptores postsinápticos de glutarnato, como
neurotransmisor aminoácido n­serina, así como conver­ los receptores de canal iónico regulado por ligando, faci­
tir esta de nuevo en L­serina; es denominada serina ra­ litando y potenciando así la neurotransrnisión excitatoria
cemasa (Figura 4­21). De esta manera, la o­serina puede glutamatérgica (Figura 4­22).
derivarse de L­serina o de glicina, que son transportadas Los receptores de glutamato r MOA, AMPA (ácido
al interior de la célula glial por sus propios transporta­ a­amino­3­hidroxi­5­metil­4­isoxazol­propiónico) y de
dores. La glicina es convertida en L­serina mediante la kainato, denominados por el agonista que se une selec­
acción de la enzima SHMT y la L­serina es convertida en tivamente a ellos, son todos miembros de la familia de
o­serina por la serina racemasa (Figura 4­21). La n­seri­ receptores de canal iónico regulado por ligando (Figura
na así producida puede ser almacenada en algún tipo de 4­22 y Tabla 4­7). Estos canales iónicos regulados por li­
vesículas en la célula glial para ser después liberada me­ gando son también conocidos como receptores ionotró­
diante transporte inverso, gracias al transportador glial picos o receptores acoplados a canal iónico ( expuestos
de D­serina (o D­SER­T), y ser útil durante la neuro­ en el Capítulo 3). Todos ellos tienden a presentar una
transmisión en sinapsis glutamatérgicas que contengan localización postsináptica y trabajan juntos para modu­
receptores MOA. Las acciones de la n­serina son con­ lar la neurotransmisión postsináptica excitatoria desen­
cluidas no solo mediante su recaptación sináptica, facili­ cadenada por el glutamato. Específicamente, los recep­
tada por el D­SER­T glial actuando hacia el interior de la tores AMPA y kainato se encargan de la llamada
neurona, sino también por medio de la enzima o­amino­ neurotransmisión excitatoria rápida, ya que permiten
ácido oxidasa (OAO), que convierte la n­serina en hidro­ que el sodio penetre en la neurona y la despolarice (Fi­
xipiruvato (Figura 4­21 ). Más adelante, se menciona un guras 4­24). Los receptores de NMOA en estado de re­
activador de la OAO producido por el cerebro conocido poso están normalmente bloqueados por magnesio, que
como activador de la o­aminoácido oxidasa (OAOA). obtura su canal de calcio (Figura 4­25). Los receptores
Los genes que codifican al OAOA pueden ser unos de los de NMOA son un interesante tipo de "detector de coin­
genes reguladores más importantes de la base genética cidencias" que puede abrirse y permitir el paso de calcio
de la esquizofrenia, como se explica más adelante en la al interior de la neurona, dando lugar así a las acciones
sección de hipótesis del neurodesarrollo de la esquizo­ postsinápticas de la neurotransmisión glutamatérgica,
frenia. únicamente cuando tres cosas ocurren al mismo tiem­
po: que el glutamato ocupe sus lugares de unión en el
Receptoresde glutamato receptor NMOA, que la glicina o D­serina ocupen su lu­
Hay varios tipos de receptores glutamatérgicos (Figura 4­ gar correspondiente en el receptor NMDA y que ocurra
22 y Tabla 4­7), incluyendo la bomba de recaptación pre­ una despolarización, permitiendo que el tapón de mag­

101
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Receptores de glutamato

receptor
metabotrópico
presináptico

\
TAAE

receptor
de AMPA receptor
receptor
\
receptor de kainato
de NMDA metabotrópico
postsináptico

Figura 4-22. Receptores de glutamato. Aquí se muestran los receptores para el glutamato que regulan su neurotransrrusión. El
transponedor de aminoácidos exrnadores (TAAE) se localiza en la prestnapsls y es responsable de eliminar el exceso de glutamato de la
slnapsls, El transportador vesicular (v-Glu-T) introcuce glutamato en las vesículas sínéptlcas, donde se almacena para ser usado en futuras
neurotrensmlslones. Los receptores metebotrópicos de qlutarnato (acoplados a proteína G) pueden encontrarse en la pre- o oostsinapsts.
"res tipos de receptores de glutamato postslnápticos están acoplados a los canales iónicos, y son conocidos como canales iónícos regulados
por ligando: receptores de N-metil·D·aspanato (N'v1DA), receptores de ácido alfa·amino-3-hidroxi-5-mer,I-.C- soxazolpropiónico (AMPA) y
receptores de kaínato, todos denominados por el agonista que se acopla a ellos.

nesio sea retirado (Figuras 4­25 y 4­26). Algunas de las del cerebro; por este motivo, en algunas ocasiones, se lo
numerosas señales relevantes de los receptores de denomina "interruptor general" Además, hay una media
1 MDA que son activadas cuando se abren los canales docena de vías glutamatérgicas específicas que tienen es­
de calcio incluyen potenciación a largo plazo y facilita­ pecial relevancia en psicofarmacología y especialmente
ción de la plasticidad sináptica, como se explica más para la fisiopatología de la esquizofrenia (Figura 4­27).
adelante en este capítulo. Estas son:
a) Córtico­troncoencefálica.
Principalesvías glutamatérgicasdel cerebro b) Córtico­estriatal.
El glutamato es un neurotransmisor excitatorio ubicuo e) Hipocampal­estriatal.
que parece ser capaz de excitar casi a cualquier neurona d) Tálamo­cortical.

102
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Tabla 4-7 Receptores de qlutamato

Metabotrópicos

Grupo I mGluRl
mGluRS

Grupo II mGluR2
mGluR3

Grupo III mGluR4


mGluR6
mGluR7
mGluR8

lonotrópicos (canales iónicos regulados por ligando; receptores acoplados a canal iónico)

Clase funcional Familia genética Agonistas Antagonista


s

AMPA GluRl Glutamato


GluR2 AMPA
GluR3 Kainato
GluR4

Kainato GluRS Glutamam


GluR6 Kainato
GluR7
KAl
KA2

NMDA NRl Glutamato


NR2A Aspartato
NR2B NMDA MK801
NR2C Quetamina
NR2D PCP (fenciclidina)

e) Córtico­talámica. troncoencefálicas estimula la liberación del


f) Córtico­cortical (directa). neurotransmisor, mientras que la inervación de
g) Córtico­cortical (indirecta). neuronas monoaminérgicas por estas neuronas
córtico­glutamatérgicas excitatorias por medio de
a) Vías glutamatérgicas córtico­troncoencefálicas
interneuronas gabaérgicas en el tallo cerebral
Una vía glutamatérgica descendente muy
bloquea la liberación de neurotransmisores.
importante se proyecta desde las neuronas córtico
piramidales, a centros de neurotransmisión del b) Vías glutamatérgicas corticoestriadas
troncoencéfalo, incluyendo los núcleos del rafe Una segunda eferencia glutamatérgica descendente
encargados de la neurotransmisión serotoninérgica, de las neuronas piramidales es la que se proyecta al
el área tegmental ventral (VTA) y la sustancia estriado (vía Ben la Figura 4­27). Esta vía es
negra, de la doparnínérgica, y el locus coeruleus, de conocida como la vía glutamatérgica
la noradrenérgica (vía A en la Figura 4­27). Esta vía corticoestriada, cuando se proyecta al estriado
es la proyección glutamatérgica córtico­ dorsal, o vía glutamatérgica córtico­accumbens,
troncoencefálica y es clave en la regulación de la cuando se proyecta a un área específica del estriado
liberación de neurotransmisores. Sobre todo, esta ventral conocida como nucleus accumbens. En
vía glutamatérgica descendente córtico ambos casos, estas vías glutarnatérgicas
troncoencefálica actúa como un freno en la vía descendentes terminan en las neuronas GABA
dopaminérgica mesolímbica. La inervación de destinadas a una estación de relé en otra parte
neuronas monoaminérgicas en el tallo cerebral por del complejo estriatal denominada globus
estas neuronas glutamatérgicas córtico­ pallidus.

103
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Figura 4-23. Autorreceptores


glutamatérgicos metabotrópicos. los
receptores glutamatérgicos
rnetabotrópíros df> os Grupos II y 111
pueden existir prpsin.íptici!rnf>nte como
autorreceptores para regular la
' oeracon de g utarnato. Cuando se
e,abora el qlutamato en la sinapsis (A),
está disponible para unirse al
autorreceptor, el cual entonces rnhrbe la
'beracíón de g utarnato (B).

autorreceptor
presináptico
mGluR tipo 11/111

autorreceptor
presináptico
mGluR tipo 11/111

104
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Na+ cerrado
# y desensibilizado

glutamato
agonista
prolongado

AMPA, receptores agonista > desensibilizact


de kainato

/abiert"'
# # y
# # oespolerizedo
* ** *
neurotransmisión excitatoria rápida

Figura 4-24. Glutamato en AMPA y receptores de kainato. A diferencia de los receptores NMDA. los receotores AMPA y kainato solo
necesitan qtutameto para unirse y hacer que se abra el canal. Esto conduce a una neurot-ansmisión excitatoria rápida y una despolarización
de membrana. La unión mantenida del agonista glutamam dara lugar a una desensibilización del receptor, haciendo que se cierre el canal y
que. transitoriamente, deje de tener respuesta al agonista.

glutamato

V
glicina
Receptores
NMDA
coagonistas despolarización
y otros mecanismos

en reposo pero bloqueado por Mg++ los coagonistas abren el canal, /abierto\
pero este está bloqueado por Mg++ # # y o
-no despolarizado 1t # desbloqueado O OO
potenciación a largo plazo
plasticidad sináptica
Figura 4-25. Magnesio como modulador alostérico negativo. El magnesio es un modulador alostérxo neqauvo (NAM) en los receptores
glutamatérgicos NMDA La apertura de los receptores glutamatérgícos NMOA requiere la presencia de glutamato y glicina. uniéndose cada
uno de ellos a una zona diferente del receptor. Cuando el magnesio también esré unido y la membrana no está despolarizada, se impiden
los efectos de glutamato y glicina y no se permite la apertura del canal tónico. Para que el canal se abra. a despolarización debe retirar el
magnesio mientras que glutamaro y glicina están unidos a sus zonas de unión en el comolejo de canal iómco regulado por ligando.

e) Vía glutamatérgica hipocampal­accumbens. proyección glutamatérgica hipocampal al nucleus


Otra vía glutamatérgica principal se proyecta desde accumbens también termina en las neuronas GABA
el hipocampo al nudeus accumbens que, por su parte, se proyectan a una estación de
y se la conoce como vía glutamatérgica relé en el globus pallidus.
hipocampal­accumbens (C en la Figura 4­27).
Existen teorías específicas que relacionan esta vía d) Vía glutamatérgica talamo­cortical
concreta con la esquizofrenia (ver a continuación). Esta vía (vía Den la Figura 4­27) lleva información
Como las vías glutamatérgicas córtico­estriatal y de vuelta desde el tálamo hasta el córtex, a menudo
córtico­accumbens (Ben la Figura 4­27), la para procesar información sensorial.

105
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

• reposo '*'

glutarnalo~

¡ •••* o

.. • 1'z;**••
##
/activado\
«: •.
•• 1
##
/activado\

despolarización
B e
potenciación
a largo plazo
Figura 4-26. Propagación de señal vía receptores glutamatérgicos. ,A A la izquierda hay un recetar AMPA con su canal de sodio
en estado de reposo, lo que perr-,ite Id entrada de una mínima cantidad de sodio en la célula a cambio de potasio. A la izquierda hay
un rec Pptor NMDA con magnesio que bloquea el canal de calcio y glicina unida a su lugar de unión. (B) Cuando llega el qlutarnato, \e
une al receptor AMPA, haciendo que el canal de sodio se abra, aumentando as: el 'lujo de sodio hacia dentro de la dendrita y de
potasio hacia fuera Esto hace que la membrana se despolarice y activa un impulso nervioso postsínápuco. (C) 1 d despolarización de
la membrana retira el magnesio del canal de calcio. Esto. unido a la unión del glutamato al receptor NMDA en presencia de glicina,
hace que se abra el receptor y permite el influjo de calcio. El influjo de celoo a través de los receptores NMDA contribuye a la
oorenoecron a largo plazo. un fenómeno que podría intervenir en el aprendizaje a largo plazo. la slnaptoqénesls y otras funciones
neuronales.

e) Vía glutamatérgica córtico­talámíca piramidales pueden excitarse entre sí en el córtex


Una quinta vía glutamatérgica, conocida como vía cerebral por medio de las entradas sinápticas
córtico­talárnica, se proyecta directamente al directas desde su propio neurotransmisor
tálamo (vía E en la Figura 4­27), donde podría glutamato (f en la Figura 4­27).
orquestar la forma en que las neuronas reaccionan a
d) Vía glutamatérgica córtico­cortical indirecta
información sensoriales.
Por otro lado, una neurona piramidal
f) Vía glutamatérgica córtico­cortical directa puede inhibir a otra por medio de entradas
Finalmente, existe un complejo de muchas vías indirectas, concretamente por medio de
glutamatérgicas presentes en el córtex (vías f y g en interneuronas que liberan GABA (gen la
la Figura 4­27). Por un lado, las neuronas Figura 4­27).

106
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Principales vías glutamatérgicas

centros
neurotransmisores
+
del troncoencéfalo

Figura4-27. Vías glutamatérgicas del cerebro.Aunque el qlutamato puede actuar virtualmente sobre cualquier neurona del cerebro,
hay Cinco vías qlutarnaterqkas particularmente relevantes para la esquizofrenia. (a) La proyección glutamatérgica córtico-troncoencefálica
es una vía descendente que se proyecta desde las neuronas piramidales de1 cortex prefrontal a centros neurotransmisores del
troncoencéfalo (rafe, tocas coerufeus, área tegmental vent-al, sustancia negra) y regula la liberación de neurotransmisores. (b) Otra vía
descendente del glutamato se proyecta del cónex prefrontal al estrtado (vía glutamatérgica corticoestriada) y al nucteu: accumbens (vía
qlutametérqica córtico-accumbens), y constituye la porción "cónicoestriada de los haces córticoestriado­telárnkos. (e) Las vías
glutamatérgicas talamocorticales son vías que ascienden desde el tálamo e inervan las neuronas piramidales del córtex. (d) Las vías
glutamatérgicas córtíco­talámíces descienden desde e córtex prefrontal al tálamo. (e) Las neuronas piramidales intracorricales se
comunican entre sí por medio del neuro:ransmisor qlutamato, Estas vías son conocidas como las vías glutarnatérgicas
córtico-corticales.

Hipótesisde la hipofuncióndel receptorNMDA en la Lo que hace tan atractiva la hipótesis de la hipofuncíón


esquizofrenia: quetaminay fenciclidina de los receptores NMDA en la esquizofrenia es que, a di­
ferencia de las anfetaminas que provocan solo síntomas
Una de las hipótesis actuales más importantes sobre la positivos, la PCP además mimetiza los síntomas cogniti­
causa de la esquizofrenia propone que la actividad del glu­
vos, negativos y afectivos de la esquizofrenia como aisla­
tamato en MDA es hipofuncional debido a anomalías en miento social y disfunción ejecutiva. Otro aspecto atrac­
la formación de las sinapsis de NMDA glutamatérgicos tivo de esta hipótesis es que también puede explicar la
durante el neurodesarrollo. La denominada "hipótesis de hipótesis de la doparnina en esquizofrenia, concretamen­
la hipofunción del receptor MDA en esquizofrenia" te, como consecuencia de la hipofunción de los recepto­
surge, en parte, de las observaciones de que cuando los res NMDA.
receptores NMDA resultan hipofuncionales por la acción
del antagonista del receptor MDA fenciclidina (PCP) o Hipótesisde la hipofunciónde NMDA
quetamina (Figura 4­28), se produce un estado psicótico en la esquizofrenia:sinapsis de NMDA
en individuos normales muy similar a los síntomas de la
esquizofrenia. Hipotéticamente, las anomalías genéticas deficienteen interneuronas GABA dentro
también producen hipofuncionalidad en los receptores del córtexprefrontal
I MDA y sus sinapsis originando la propia esquizofrenia. Aunque los receptores NMDA y sinapsis están presentes
La anfetamina, que libera dopamina, también produce por todo el cerebro y PCP o quetamina los bloquean,
un estado psicótico de delirios y alucinaciones en perso­ existe una teoría actual bien asentada sobre la esquizo­
nas normales similar al de los síntomas positivos de la es­ frenia que sugiere que la esquizofrenia podría estar cau­
quizofrenia. sada por anomalías del neurodesarrollo en la formación

107
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Zona de acción de PCP y quetamina: unión a canal abierto en la zona PCP


para bloquear el receptor NMDA

o o

zona PCP quetamina


(en el canal o PCP
iónico)

\o B
A

Figura 4·28. Zona de acción de PCP y quetamina. La quetamina anestésica se une a la conformación del canal abierto del receptor
N-meril·D·aspartato (NMDA). Concretamente se une en una zona dentro del canal de calcio de este receptor, que suele denominarse zona PCP
porque es tamb én donde la fenc1clidina (PCP) se une. El bloqueo de receptores NMDA podría evitar las acc ones excuatonas del glutamato.

de las sinapsis glutamatérgicas en una zona específica: tanto, una información glutamatérgica defectuosa de en­
concretamente, en ciertas interneuronas GABA del cór­ trada a la interneurona GABA (Figura 4­298, cuadro 1 ).
tex cerebral (ver Gen la Figura 4­27 y también cuadro 1 Esta llamada "desconectivídad" podría estar genética­
en la Figura 4­29A y Figura 4­298). Parecería que algo mente programada desde una variedad de genes defec­
está mal en la programación genética de aquellas inter­ tuosos que convergen en la formación de esta particular
neuronas GABA específicas que pueden ser identificadas sinapsis NMDA.
en el córtex prefrontal como contenedoras de una pro­ Las interneuronas GA8A que contienen parvalbúmí­
teína de unión de calcio denominada parvalbúmina (Fi­ na en el córtex prefrontal de pacientes con esquizofrenia
gura 4­29B). Estas interneuronas GABA que contienen tienen otros problemas como consecuencia de esta des­
parvalbúmina serían socios postsinápticos defectuosos conectividad, como que también presentan déficit en la
de la entrada del glutamato desde neuronas piramidales enzima que elabora su propio neurotransmisor GA8A
en el córtex prefrontal y formarían un receptor NMDA (concretamente, disminución de la actividad de GAD67­
defectuoso que contiene conexiones sinápticas con neu­ ácido glutámico decarboxilasa), provocando un aumento
ronas piramidales entrantes (Figura 4­29B, cuadro l; compensatorio en la cantidad postsináptica de receptores
comparar con Figura 4­29A, cuadro 1). Así, presentan GABAA que contienen la subunidad o:2 en el segmento
receptores NMDA con hipofuncíón en sus dendritas, si­ inicial del axón postsináptico de las neuronas piramidales
napsis defectuosas entre los axones neuronales glutama­ que inervan (Figura 4­298, cuadro 2; comparar con Figu­
térgícos y las dendritas interneuronales GABA, y por ra 4­29A, cuadro 2).

108
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

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Figura 4-29A. Zona hipotética de disfunción glutamatérgica en esquizofrenia, parte 1. Aquí se muestra un detalle de las neuronas
piramidales corticales que se comunican por medio de imerneuronas GABAérgicas. ( 1) Se libera qlutarnato desde una neurona piramidal
intracortical y se une a un receptor NMDA en una interneurona GABAérgica. (2) Entonces se libera GABA desde la interneurona y se une a
receptores GASA del subtipo a2 que están ubicados en el axón de otra neurona piramidal glutamarérgica. (3) Esto inhibe la neurona
piramidal, reduciendo así la liberación posterior de glutamaro.

109
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

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NMDA • 1 ,,
hipo funcional 1
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y sinapsis ,
1
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Figura 4-298. Zona hipotética de disfunción glutamatérgica en esquizofrenia, parte 2.Aquí se muestra un detalle de las neuroras
piramidales corticales comunicándose por medio de ·merneuronasGABAérgicas en presencia de receptores NMDA hipofuncionales. (1) El
glutamato es liberado desde una neurona pira111idal íntracorncal. Sin embargo, el receptor :'\JMDA al que se une es hipofuncional, lo que impide
que el glutamato ejerza su efecto pleno vía el receptor NMDA. (2) Esto impide la liberación de GABA desde la interneurona; así, la estlrnulaoón
de receptores o; GABA en el axón de otra neurona qlutarnatérqlca no tiene lugar. (3) Cuando GABA no se une a los receptores o., GABA en su
axón, la neurona piramidal deja se ser inhibida y pasa a estar desinhibida y hiperacnva. liberando una cantidad excesiva de glutamato.

110
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

NMDA hipo funcional

,,_....,.­­v­s­in
..a,ps,..is_g_l
... ut·a­mffi~~:,,1w
_¿ ALTA

J • sobreactivación I síntomas
positivos
Figura 4·30. Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA y los síntomas positivos de la esquizofrenia, parte 1. (A) Las
proyecciones glutamatergicas córtico-noncoencefálicas se comunican directamente con la vía dopaminérgica mesocortical en el área
teqmenral ventral (\ITA) para regular la liberación de dopamina en el nucleus occumbens. (B) Si existe hipoactividad de los receptores NMDA
en las interneuronas GABA corticales, ,a vía córtico-troncoencefálica a la \ITA estará hiperactivada, dando lugar a una liberación excesiva de
glutamato en la VTA.Esto dará lugar a una estimulación excesiva de la vía dopaminérgica mesolímbica, y así a una liberación excesiva de
doparn'na en el nucleusoccumbens. Esta es la base biológica teórica para la hiperactividad de dopamina mesolímbica que estaría asociada
con los síntomas positivos de la psicosis.

¿Cuáles son las consecuencias de la hipotética deseo­ glutamatérgicas córtico­troncoencefálicas regulan la pro­
nectividad del glutamato con estas interneuronas GABA ducción de glutamato desde el córtex al centro neuro­
en particular? Cuando las interneuronas GABA que con­ transmisor del tallo cerebral conocido como área ventral
tienen parvalbúmina dejan de funcionar adecuadamente, tegmental (AVT) tanto para la proyección de dopamina
no inhiben correctamente las principales neuronas pira­ mesolímbica (vía A en Figura 4­27 y en Figura 4­30A) y
midales glutamatérgicas en el córtex prefrontal, haciendo para las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales
que esas neuronas de glutamato se vuelvan hiperacti­ (vía A en Figura 4­27 y en Figura 4­32A).
vas (Figura 4­29B cuadro 3; comparar Figura 4­29A cua­ Primero, trataremos la regulación glutamatérgica de
dro 3 ). Esto interrumpe hipotéticamente el funciona­ las neuronas de dopamina mesolímbicas (Figura 4­30).
miento de las neuronas posteriores, especialmente dopa­ Al parecer, las neuronas de glutamato córtico­trocoen­
mina neuronas (Figuras 4­30B, 4­3 lB y 4­32B, explicadas cefálicas que inervan solo las neuronas doparninérgicas
a continuación). De este modo, una sinapsis enferma en que se proyectan desde el AVT al nucleus accumbens
un circuito neuronal puede afectar al conjunto del circui­ ­es decir, la vía dopaminérgica mesolímbica­ inervan
to, desde la interneurona GABA y las neuronas degluta­ directamente esas neuronas de dopamina en particular
mato que inerva, hasta las neuronas de dopamina poste­ (Figura 4­30A) y así, las estimulan. Podemos imaginar lo
riores y más allá. que ocurriría si estas neuronas glutamatérgicas anterio­
res estuvieran demasiado activas (Figuras 4­29B y
Relación de la hipótesis de la hipofunción NMDA en 4­30B): causaría una hiperactividad en las neuronas do­
paminérgicas mesolímbicas posteriores (Figura 4­30B).
esquizofrenia con la hipótesis dopaminérgica en Esto es exactamente la hipótesis de lo que ocurre en la
esquizofrenia: síntomas positivos esquizofrenia. La hiperactividad dopaminérgica de estas
Un complejo conjunto de interacciones permite al gluta­ neuronas dopaminérgicas mesolímbicas posteriores está
mato determinar la liberación de dopamina. Las vías glu­ asociada con los síntomas positivos de esquizofrenia,
tarnatérgicas que regulan las vías doparninérgicas meso­ pero en realidad es hipotéticamente provocada por una
límbicas y mesocorticales mostradas desde la Figura 4­11 desconectividad en las neuronas glutamatérgicas ante­
a la 4­16 son fundamentales en la esquizofrenia. Las vías riores, concretamente una inervación glutamatérgica

111
estriado
globus
pal/idus
>-···· ...\
1
\,' .... .:.', \

. \
.
\

'
' ,, ... ···:i;.·· -.~
...... ,_ ,:.· ~
.......

~· nuc/eus
accumbens

h"~ ...,
,,
r
AVT --/ ,
:. .. ,,,'

,,z~mpo ventral
NMDA hipofuncional
sinapsis glutamatérgica
B
Figura 4-31. Hipofunción del receptor NMDA y síntomas positivos de esquizofrenia, parte 2. Los receptores NMDA hipofuncionales
en las sinapsis glutamatérgicas del hipocampo ventral también pueden contribuir a la hiperactividad de dopamina mesolfmbica. (A) El
qlutamato liberado en el hipocampo ventral se une al receptor NMDA en una interneurona GABAérgica. estimulando la liberación de GABA.
GABA se une a los receptores en una neurona glutamatérgica piramidal que se proyecta al nucleus accumbens; esto inhibe la liberación de
glutamato aquí. La relativa ausencia de glutamato en el nucleus occumbens permite una activación normal de la neurona GABAérgica que se
proyecta al glob'Js oa/lidus, lo que a su vez permite la activación normal de una neurona GABAérgica que se proyecta al AVT. Esto da lugar a
una activación normal de la vía doparninérgica mesolímbica desde el AVT al nucleus accumbens. (B) Si los receptores NMDA de las
interneuronas GABA del área ventral hipocampal son hipoactivos, se sobreactivará entonces la vía glutamarérgica al nucleus occumbens,
dando lugar a u-ia liberación excesiva de glutamato en el nucleus accumbens. Esto llevará a la estimulación excesiva de neuronas
GABAérgicas que se proyectan al globus pal/idus, lo que a su vez inhibirá la liberación de GABA desde el g1obus paf/idus al AVT. Esto producirá
la desinhibición de la vía dopaminérgica mesolímbica y así una ibración excesiva de dopa mina en el nucleus accumbens.

112
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

del neurodesarrollo defectuosa e hipofuncional de inter­ positivos de esquizofrenia (Figura 4­31B). La estimula­
neuronas GABA que contienen parvalbúmina en las si­ ción de dos neuronas GABA en secuencia tiene un efecto
napsis que contienen el receptor NMDA (Figura 4­29B neto de desinhibición (inhibición de inhibición) en el
y4­30B). AVT, el mismo resultado que la estimulación directa (tal
También es posible que la desconectividad de las como quedó ilustrado para el córtex prefrontal en la Fi­
neuronas glutamatérgicas anteriores en el hipocampo gura 4­30A). La conclusión es que una producción exce­
contribuya a la hiperactividad de dopamina rnesolímbi­ siva de glutamato aguas arriba desde el córtex prefrontal
ca posterior a través de un circuito de cuatro neuronas o el hipocampo puede contribuir a la hiperactividad do­
(Figura 4­31A). Ese circuito está formado por: 1) la in­ paminérgica posterior y a los síntomas positivos de es­
terneurona GABA, que contiene parvalbúmina hipo­ quizofrenia.
campal desconectada y defectuosa, yendo hacia 2) la
neurona glutamatérgíca hipocampal que se proyecta al Relación de la hipótesis de hipofunción de NMDA
nucleus accumbens; después esa neurona se proyecta a
en la esquizofrenia con la hipótesis
dos neuronas GABA espinosas en secuencia, 3} la prime­
ra neurona GABA espinosa va desde el nucleus accwn­
dopaminérgica en la esquizofrenia: síntomas negativos
bens al globus pallidus y finalmente (4) la segunda neu­ A continuación, trataremos la regulación glutamatér­
rona GABA espinosa va desde el globus pal/idus al AVT gica de las neuronas dopaminérgicas mesocorticales (Fi­
(Figura 4­31A). La pérdida de la función glutamatérgica gura 4­32). Al parecer, las neuronas glutamatérgicas en la
adecuada en las interneuronas GABA que contienen vía córtico­troncoencefálica que regulan las neuronas do­
parvalbúmina hipocampal podría dar lugar a una pro­ paminérgicas del AVT, que se proyectan únicamente al
ducción hiperactiva de glutamato desde las neuronas córtex prefrontal ­vía dopaminérgica mesocortical (Fi­
glutamatérgicas que se proyectan por este circuito a las gura 4­32A)­, son diferentes a las que regulan las neuro­
neuronas doparninérgícas mesolímbicas en el AVT, con nas dopaminérgicas del AVT que se proyectan al nucleus
la consecuente hiperactividad dopaminérgíca y síntomas accumbens como a la vía dopaminérgica mesolímbica

NMDA hipofuncional

sinapsis de gluta\ª'º00<m,, ¡w
~ BAJO
_.

- J

• hiperactivación

síntomas síntomas
negativos cognitivos
Figura 4-32. Hipofunción del receptor NMDA y síntomas negativos de esquizofrenia. (A) La proyección de qlutamato
troncoencefálico con:ical se comunica con la vía dopaminérgica rnesocortical en el área ventral regmemal (AVT) vía mterneuronas
piramidales, regulando así la l'beración de dopamina en el córtex prefrontal. (B) Si los receptores NMDA de las interneuronas GABA corticales
son hipoactivos, entonces la vía córcico-uoncoencefálica al AVf quedará hiperactivada, dando lugar a una liberación excesiva de qlutarnato
en el AVf. Esto dará lugar a una esumulación excesiva de las neuronas piramidales del tallo cerebral, que a sv vez producirá la inhibición de
las neuronas dopaminérgicas mesocorticales. Esto reduce la liberación de dopa mina en el cortex prefrontal y es la base biológica teórica de
les síntomas negativos de osicosis.

113
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

(Figura 4­30A). Así, diferentes poblaciones de neuronas epigenética)? La respuesta moderna parece ser que am­
glutamatérgicas regulan las diferentes poblaciones de bas. Las teorías modernas de la esquizofrenia ya no
neuronas doparninérgicas. Las neuronas glutamatérgicas proponen que un único gen provoque la esquizofrenia
córtico­troncoencefálicas destinadas a la regulación de (pura natura) (Figura 4­33) más de lo que podría ha­
las neuronas dopaminérgicas mesocorticales en el AVT cerlo una mala madre (pura nurturai. Más bien parece
no las inervan directamente (Figura 4­32A) como hacen más probable que la esquizofrenia sea una "conspira­
las neuronas glutamatérgicas córtico­troncoencefálicas ción" entre muchos genes y muchos factores de estrés
destinadas a la regulación de las neuronas doparnínérgí­ ambiental lo que cause el desarrollo anormal de lasco­
cas mesolímbicas en el AVT (Figura 4­30A). En su lugar, nexiones cerebrales a lo largo de la vida. De hecho, no
las neuronas glutarnatérgicas que regulan las neuronas solo no hay un único gen para la esquizofrenia (o para
dopaminérgicas rnesocorticales lo hacen inervando indi­ cualquier otro trastorno psiquiátrico principal) (Figura
rectamente una interneurona GABA inhibitoria que iner­ 4­33), sino que no hay un único gen para cualquier sín­
va por sí misma las neuronas dopaminérgicas mesocorti­ toma psiquiátrico, conductas, personalidades o tempe­
cales (Figura 4­32A). Así, la activación de estas neuronas ramentos específicos, (Figura 4­34). Los genes no codi­
glutamatérgicas concretas conduce primero a la activa­ fican enfermedades mentales o síntomas psiquiátricos,
ción de interneuronas GABA, las cuales después inhiben sino que codifican proteínas (Figura 4­35). En la actuali­
las neuronas dopaminérgicas mesocortical (Figura 4­ dad, se cree que las enfermedades mentales están relacio­
32A). Podernos imaginar lo que ocurriría si estas neuro­ nadas en parte con la herencia de una cartera completa
nas glutamatérgicas fueran demasiado activas (Figura 4­ de muchos genes que conllevan riesgo de enfermedad
29B y 4­32B): se produciría una hipoactividad de las mental, especialmente en combinación, y preparan el
neuronas dopaminérgicas mesocorticales (Figura 4­31 B). escenario para una enfermedad mental, pero no causan
Esta es exactamente la hipótesis propuesta para la esqui­ la enfermedad mental per se (Figura 4­36). En la esqui­
zofrenia. La hipoactividad dopaminérgica de estas neu­ zofrenia, múltiples genes de riesgo codifican hipotéti­
ronas mesocorticales dopaminérgicas está asociada con camente anomalías moleculares sutiles (Figura 4­35),
los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. pudiendo permanecer clínicamente silenciosas hasta
Esto es hipotéticamente provocado por la misma deseo­ que el estrés derivado del entorno pone una carga sobre
nectividad aguas arriba del glutamato con las interneuro­ estos genes defectuosos y también hace incluso que los
nas GABA que produce la hiperactividad de las neuronas genes normales se expresen cuando deberían permane­
dopaminérgicas mesolírnbicas, concretamente la anoma­ cer en silencio o viceversa (Figura 4­36), un proceso
lía del neurodesarrollo en la glutamato inervación de las llamado epigenética (explicado brevemente en el Capí­
interneuronas GABA que contienen parvalbúrnina en sus tulo 1: Figura 1­30).
sinapsis MOA (Figuras 4­29B y 4­30B). Solo en este Así, las enfermedades mentales se deben no solo a ge­
caso afecta a una población diferente de neuronas gluta­ nes que son anormales en su ADN y en la función de las
matérgicas en el córtex prefrontal y con diferentes conse­ proteínas que codifican, sino también a genes normales
cuencias aguas abajo: concretamente, la producción de que hacen proteínas con funcionamiento normal pero
síntomas negativos y cognitivos de esquizofrenia más que son activados o silenciados en un momento inadecuado
síntomas positivos. por el entorno (natura y nurtura, Figura 4­36). En el caso
Diferentes poblaciones de proyecciones glutarnatérgi­ de la esquizofrenia, el problema parece ser la "descorree­
cas córtico­troncoencefálicas regulan así la liberación de tividad" de neuronas, particularmente en el hipocampo y
doparnina desde las proyecciones mesocorticales y meso­ córtex prefrontal y particularmente en la sinapsis gluta­
límbicas de dopamina, aunque parece que esta regulación matérgica con los receptores 1 MOA que se vuelven hi­
es lo opuesto para las neuronas glutamatérgicas que re­ pofuncionales. El estrés, las experiencias traumáticas, el
gulan la vía dopaminérgica mesolímbica en comparación aprendizaje, las experiencias sensoriales, la privación del
con las neuronas glutamatérgicas que regulan la vía do­ sueño, toxinas y fármacos son ejemplos de cómo los ge­
paminérgica mesocortical (comparar Figuras 4­30A y nes normales, como los que regulan la formación r elimi­
4­32A}, todo ello debido a la presencia o ausencia de una nación de la sinapsis, son activados y desactivados por el
interneurona GABA en el AVT. entorno (Figura 4­36). El consumo de cannabis es un fac­
tor de estrés ambiental particularmente pernicioso para
las personas vulnerables a la esquizofrenia. Todos estos
Neurodesarrolloy genética son ejemplos de la noción de desarrollo "dependiente de
experiencia" de conexiones sinápticas, algo que es hipo­
en la esquizofrenia téticamente anormal en la esquizofrenia, tanto desde las
¿Qué es lo que causa la esquizofrenia? La naturaleza (es experiencias que el paciente podría tener como desde los
decir, la genética) o la crianza (es decir, el entorno o genes que responden a estas experiencias. Así, en la es­

114
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Figura 4-33. Teoría clásica de la


Teoría clásica: enfermedad heredada. Según la teoría
los genes causan enfermedad mental clásica de la enfermedad heredada, un
único gen anormal puede provocar una
enfermedad mental. Es decir, un gen
anorma produciría un producto qenético
anormal, que, a su vez, daría lugar a un
mal cuncionamiento neuronal que
directamente cause una enfermedad
mental. Sin embargo, no se ha
ioencificado ningún gen así, y se descarta
que se pudiera llegar a descubrir. Esto se
representa con el signo de "prohibido'
sobre esta teoría.

( enfermedad mental )

quizofrenia un individuo no solo hereda hipotéticamente La mejor evidencia de la función de genes de deseo­
muchos genes anormales, que pueden converger en la nectividad en la esquizofrenia es la convergencia de evi­
formación de la sinapsis glutamatérgica que contiene el dencia que implica múltiples genes que regulan no solo la
receptor NMDA, sino que teóricamente tiene experien­ conectividad neuronal en general, sino también la forma­
cias notables a partir de un entorno estresante que causan ción y eliminación de la sinapsis glutamatérgica en parti­
la expresión anormal o el silencio anormal de genes per­ cular (Tabla 4­8). Entre estos se incluye la disbindina, la
fectamente normales, ello en la secuencia justa para pro­ neuregulina, el ErbB4 y el DJSCJ, entre otros (Figuras 4­
vocar esta enfermedad (Figura 4­36). 36 y 4­37). La disbindina, también conocida como proteí­
La mejor evidencia de que el entorno participa en la na 1 de unión a distrobrevina, participa en la formación
aparición de la esquizofrenia es que solo la mitad de los de estructuras sinápticas y en la regulación de la actividad
gemelos idénticos entre los pacientes con esquizofrenia del transportador vesicular de glutamato, vGluT. La neu­
también tienen esquizofrenia. Tener genes idénticos por regulina participa en la migración neuronal, en la génesis
lo tanto no es suficiente para causar esquizofrenia, pero de células glíales y en la consiguiente mielinización de
presumiblemente la epigenética entra también en juego neuronas por glía. La neuregulina también activa un sis­
de tal modo que el gemelo afectado no solo exprese algu­ tema de señalización ErbB4 que está colocalizado con los
nos genes anormales que el gemelo no afectado podría no receptores NMDA. Estos receptores ErbB4 también inter­
expresar, sino que exprese o silencie también algunos ge­ actúan con la densidad postsináptica de la sinapsis gluta­
nes normales en el momento equivocado de forma que rnatérgíca y podrían participar en la mediación de la neu­
todos estos factores juntos causen esquizofrenia en un ge­ roplasticidad activada por los receptores NMDA. Tanto la
melo pero no en el otro. disbindina como la neuregulina afectan a la formación y

115
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Modelo de endofenotipo sintomático: Figura 4-34. Modelo


los genes provocan síntomas psiquiátricos, conductas, personalidades y temperamentos endofenotipo sintomático.
Otra teoría, la del modelo de
endofenocipo sínrornát co.
postula que, más que causar
enfermedad rnentai los genes
causarían síntomas, conductas.
gen hipotético para personalidades o
un síntoma,
conducta, personalidad
temperamentos individuales. As,,
o temperamento un gen anómalo que codifique
un síntoma, conducta o rasgo,
causaría un mal funcionamiento
neuronal que daría lugar a ese
smtorna, conducta o rasgo. Sin
embargo. no se han idencificado
genes para personalidad o
conducta y ya no se espera llegar
a cal oescubnrntento -·ndicado
con la señal de prohündo sobre
esca ceoría.

conducta personalidad
anormal

función de la densidad postsináptica, un conjunto de pro­ Otros genes de riesgo implican proteínas específicas
teínas que interactúan con la membrana postsináptica que regulan directamente la sinapsis glutamatérgica y, si
para aportar elementos regulatorios tanto estructurales hay una expresión anómala, se podría añadir a la pertur­
como funcionales para la neurotransrnisión como para los bación de una sinapsis glutamatérgica de MOA con
receptores MOA. El DISCl (afectado en esquizofrenia 1) desconectividad y disfunción (Figura 4­38). Por ejemplo,
está acertadamente denominado por un gen afectado re­ el gen para los códigos DAOA (activador u­amino ácido
lacionado con la esquizofrenia que elabora una proteína oxidasa) para una proteína que activa la enzima OAO (D-
que participa en la neurogénesis, migración neuronal y amino ácido oxidasa). La OAO degrada el cotransmisor
organización dendrítica y también afecta al transporte de n­serina que actúa en la sinapsis glutamatérgica y en los
vesículas sinápticas en terminales nerviosos glutamatérgi­ receptores NMDA. La OAOA activa esta enzima OAO, de
cos presinápticos y regula la señalización cAMP, que afec­ modo que se podría esperar que las anomalías en el gen
taría a las funciones de neurotransmisión de glutamato me­ para la DAOA alteren el metabolismo de D­serina. Esto, a
diadas por los receptores glutamatérgicos metabotrópicos. su vez, alteraría la neurotransmisión glutamatérgica en
La disbindina, el DlSCl y la neurregulina, los tres los receptores NMOA. Otro gen con susceptibilidad para
afectan a la formación normal de sinapsis. Todos afectan esquizofrenia, activo directamente en la sinapsis gluta­
al número de receptores 1 MOA al alterar el tráfico de re­ matérgica es RSG4 (regulador de proteína G de señaliza­
ceptores NMOA a la membrana postsináptica, el enlace ción) y el producto de este gen también afecta a la seña­
del receptor NMOA en esa membrana y la endocitosis del lización del receptor glutamatérgico metabotrópico o
receptor NMDA que hace circular los receptores fuera de señalización a través del sistema de transducción de señal
la membrana postsináptica para eliminarlos. Así, resulta acoplado a proteína G.
fácil observar cómo múltiples anomalías genéticas o epi­ Normalmente, cuando las sinapsis de glutamato están
genéticas en la expresión de estos genes particulares po­ activas, sus receptores NMOA desencadenan un fenóme­
drían dar lugar a una desconectividad de neuronas gluta­ no eléctrico conocido como potenciación a largo plazo
matérgicas en esquizofrenia (Figuras 4­37 y 4­38). (LTP).

116
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Gen hipotético para una anomalía molecular sutil

migración diferenciación

sinaptogénesis
selección

sinaptogénesis
neurodesarrollo

gen hipotético
para una
anomalía
molecular sutil

Y. ~"' /ln
y~-f~o
~~­O
vfa de transducción -V
de señal

síntesis de proteínas axonales y dendríticas


y transporte interno
Figura 4-35. Anomalías moleculares sutiles. Los genes no codifican enfermedades mentales directamente, conductas, o personalidades.
sino que codifican proteínas. En algunos casos, los genes pueden producir proteínas alteradas genéticamente que codifican sutiles
anomalías moleculares que. a su vez, estarían relacionadas con el desarrollo de síntomas psiquiátricos. Así. un gen puede codificar una
a noma ía en el proceso de neurodesarrollo o en la síntesis o actividad de enzimas, transportadores, receptores, componentes de
transducción de señal, maquinaria de plasticidad slnáptica y otros componentes neuronales. Cada sutil anomalía molecular podría conllevar
un riesgo para el desarrollo de enfermedad mental, más que causar directamente una enfermedad mental.

117
Natura vs. nurtura: genética más epigenética como
modelo de estrés - diatesis en esquizofrenia:
demasiadas desviaciones genéticas combinadas con demasiados
factores de estrés dan lugar a la esquizofrenia

EJ
virus
o toxina

LJ
ab_uso en marihuana
la infancia •• •
:: .. o :o
<a:s;
~l. ~ ·.::~~:::¡,
º traumático
gen de riesgo NRG·1
~ :..---- ,.
múltiples eventos vitales

diatesis entorno epigenético


genética factores de estrés (nurtura)
(natura)

~
circuito "desviado"

o~-00o..
J) =.
• hipoactivación ~
con mal
lt--
. . . . . ••
funcionamiento •
••

r-trastorno
I alucinaciones del
pensamiento

esquizofrenia

Figura 4·36. Modelo de estrés-diatesis en esquizofrenia. La esquizofrenia puede ocurrir como resultado de factores tanto genéticos
(norura) como epigenéticos (nurrura). Es decir, un individuo con múltiples factores de riesgo genético, combinados con múltiples factores de
estrés que provoquen cambios epigenéticos, podría no tener suficientes mecanismos de seguridad para compensar el procesamiento de
información ineficiente dentro oe un circuito genéticamente desviado". El circuito oodría ser compensado de manera fallida mediante una
hiperactivación, o podría fallar totalmente y no activarse en abso uro. En ambos casos, el endofenotipo biológico anómalo estaría asociado a
un fenotipo conductual anómalo y así a síntomas psiqutátncos como alucinaciones, delirios y trastorno del pensamiento. Esta activación del
circuito anormal sería detectable con un escáner cerebra funcíonar y los síntomas psiquiátricos se manifestarían en la entrevista clínka

118
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Tabla 4·8 Genes que aportan susceptibilidad para zada" Las conexiones sinápticas que se usan frecuentemen­
esquizofrenia te desarrollan LTP recurrente y fuertes influencias neuro­
plásticas subsiguientes, reforzándolas así en línea con el
Genes para
viejo dicho "los nervios que se activan unidos, permanecen
Disbindina (proteína 1 de unión a distrobrevina 1 o unidos" Sin embargo, cuando algo no funciona bien en los
DTNBPJ) genes que regulan el refuerzo sináptico, es posible que se
produzca un uso menos efectivo de estas sinapsis, que los
Neurregulina (NRG]}
receptores NMDA queden hipoactivos,y que se de lugar a
0/SCI (afectado en esquizofrenia 1) un LTP inefectivo y a un menor tráfico de receptores
Alv1PA hacia el interior de la neurona postsináptica (Figu­
DAOA (activador de o-aminoácido oxidase: G72/G30)
ra 4­39). Una sinapsis así sería una sinapsis "débil': teóri­
DAAO (o-aminoácido oxidasa) camente aportando un procesamiento de información in ­
eficiente en su circuito y posiblemente causando también
RG54 (regulador de proteína G de señalización 4) síntomas de esquizofrenia. El refuerzo o debilitamiento de
COMT (catecol-0-meti l-tra n sferasa) una sinapsis de glutamato es un ejemplo de regulación de
receptores MDA y funcionalidad en la sinapsis glutama­
CHRNAl (receptor arnicotínico colinérgico) térgica "dependiente de la actividad" o "dependiente del
uso" o "dependiente de la experiencia" Esto no solo ocurre
GAD7 (ácido glutámico decarboxilasa 1)
cuando estas sinapsis se forman por primera vez, sino que
GRM3 (mGluR3) continúa a lo largo de la vida como un tipo de rernodela­
ción continua en respuesta a las experiencias que tiene el
PPP3CC
individuo y así, cuánto se usa o se desaprovecha esa sinapsis.
PRODH2 Las anomalías en estas dinámicas continuas en los receptores
NNIDA y sinapsis glutamatérgica podrían explicar porqué el
AKTI
curso de la esquizofrenia es progresivo y los cambios en el
Erb84 tiempo para la mayoría de pacientes, concretamente, desde
un periodo asintomático, a uno prodrómico, pasando por
FEZI una primera aparición de psicosis con fuerte respuesta al
MUTED tratamiento, múltiples episodios psicóticos con declive en la
respuesta al tratamiento, hasta un estado de síntomas nega­
MRDSI (OFCCl) tivos y cognitivos generalizados sin recuperación.
Otro aspecto importante de la fortaleza sináptica es
BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro)
que probablemente determine si una sinapsis determina­
Nurll da es eliminada o mantenida. Específicamente, una si­
napsis "fuerte" con neurotransmisión MDA eficiente y
MAO·A (monoaminooxidasa A)
muchos receptores AMPA sobrevive, mientras que una
Spinophylin sinapsis "débil" con pocos receptores AMPA podría ser
objetivo de eliminación (Figura 4­39). Esto normalmente
Calcyon configura los circuitos del cerebro de modo que las sinap­
Iitosina bidtoxilasa sis más importantes no solo son reforzadas sino que tam­
bién sobreviven el proceso continuo de selección, mante­
Receptor de dopa mina 02 (D2R) niendo las sinapsis más eficientes y de uso más frecuente,
Receptor dopamino D3 (D~R) mientras que se eliminan las sinapsis ineficientes y menos
utilizadas. Sin embargo, si las sinapsis fundamentales no
son adecuadamente reforzadas en la esquizofrenia, esto
Con la ayuda de la disbindina, el DISCl y la neureguli­ podría dar lugar a su eliminación de manera errónea,
na, el LTP da lugar a cambios estructurales y funcionales de causando desconectividad que interrumpa el flujo de in·
la sinapsis que hacen la neurotransmisión más eficiente, lo formación desde unos circuitos que se verían desprovis­
que a veces se denomina "refuerzo" de sinapsis (Figura 4­ tos de conexiones sinápticas allí donde la comunicación
39). Esto incluye un aumento del número de receptores tiene que ser eficiente (Figura 4­39). La eliminación com­
AMPA. Los receptores AMPA son importantes para la me­ petitiva de sinapsis "débiles" pero críticas durante la ado­
diación de neurotransmisión excitatoria y la despolariza· lescencia podría incluso explicar por qué la esquizofrenia
ción en la sinapsis glutamatérgica, Así, un mayor número tiene su aparición en este momento. Normalmente, ca i
de receptores AMPA puede significar una sinapsis "refor­ la mitad de las sinapsis cerebrales son eliminadas en la

119
Esquema del neurodesarrollo

Erb84 NRG
NRG
NRG

t
neuronas
inmaduras

t eliminadas Erb84
)1, NRG

101sc1l
l

f t
célula madre

0 )1

t eliminadas
)1

t
1 ­­­­
. . .
d1ferenc1ac1ón
y
. .
smaptogenes,s smaptogénes,s
(presináptico· ( bo .
-+> crecimiento ~ ardendr'ifca
.6
nzeci n ~
. eliminación
..
competiuve

-, /
neurogénesis selección ~migración de sinapsis

l
1• 1
mielinizaciól . (pérdidade
axonal postslnapt,ca) arborización
& conexiones)
¡ /
1­­
dendrí\a~

1( l
concepción nacimiento '~
muerte concepción nacimiento
1(
concepción nacimiento
.....-----+-¡­­'­~+­­­+­­­­­­!
muerte concepción nacimiento 6 16 muerte
años años
Figura 4-37. Esquema del neurodesarrollo. Aquí se muestra el procesos del desarrollo cerebral. lras la concepción, las células madre se
diferencian en neuronas inmaduras. Las que son seleccionadas migran y entonces se diferencian en diferentes tipos de neuronas. eras lo cual
tiene lugar la sinaprogénesis. La mayor parre de la neurogénesis. selección neuronal y migración neuronal tiene lugar antes del nacimiento,
aunque se pueden formar nuevas neuronas en algunas áreas cerebrales, incluso en adultos. Después del nacimiento, la diferenciación y
mielinización de neuronas así como la sinaprogénesis continúan a lo largo de la vida. La reestructuración del cerebro también tiene lugar a
lo largo de> la vida, pero es más activa durante la infancia y adolescencia en un proceso conocido como eliminación competitiva. Los genes
fundamentales que participan en el proceso de neurodesarrollo incluyen 0/SC 1 (afectado en la esquizofrenia 1 ). Erb84, neurregulina (NRG,.
disbindina, regulador de la proteína G de señalización 4 (RGS4), oaivaoo:de o-aminoácido oxidasa (DAOA) y genes para AMPA.

adolescencia (Figura 4­40). En la etapa adulta, podemos ción anormal en áreas cerebrales relacionadas con la cog­
perder en torno a un 7% (y reponerlas en otros lugares) de nición y la emoción. Las técnicas modernas de investigación
las sinapsis en nuestro córtex ... ¡todas las semanas! Si las psiquiátrica pueden poner a "cargar" los circuitos cerebra­
anomalías en los genes para la disbindina, la neuregulina, les y así realizar un tipo de "test de estrés" psiquiátrico con
y/o el DISCl dan lugar a un refuerzo de la falta de sinap­ la visualización de la actividad de los circuitos cerebrales.
sis fundamentales, estas sinapsis podrían ser eliminadas Los escáneres cerebrales con fMRI pueden detectar eficaz­
erróneamente durante la adolescencia con consecuencias mente la actividad de las neuronas cerca de la superficie
desastrosas, como la aparición de síntomas de esquizofre­ del cerebro, las cuales son principalmente neuronas pira­
nia en particular. Además, puede ocurrir que la desconec­ midales del córtex, aunque también se pueden visualizar
tividad de una sinapsis glutamatérgica anormal presente otras áreas de materia gris más profundas corno el estria­
desde el nacimiento sea enmascarada por la presencia de do y la amígdala. La actividad de las neuronas visualizada
muchas conexiones débiles adicionales anteriores a la ado­ así en el córtex es la primera línea de distintos circuitos ce­
lescencia, actuando con exuberancia para compensar la rebrales, especialmente neuronas glutamatérgicas, tal
conectividad deficiente del glutarnato y con esa compensa­ como se muestra en la Figura 4­27, actuando en proyec­
ción destruida por la eliminación competitiva normal de ciones defeedback desde el córtex al complejo estriado, re­
sinapsis en la adolescencia, emerge la esquizofrenia. enviando esa información al tálamo vía neurona GABA, y
después de nuevo de vuelta al córtex vía otra neurona glu­
Neuroimagen de los circuitos tamatérgica como proyecciones de feedback córtico­es­
triado­tálamo­cortical o CSTC. Los circuitos cerebrales
en la esquizofrenia como este se encuentran en "motores" de procesamiento
La captación de neuroirnagen de los circuitos cerebrales de información que son activados por distintas tareas o
en pacientes con esquizofrenia con resonancia magnética cargas situadas sobre ellos y así, observarlos encenderse,
funcional (fMRI) descubre el procesamiento de informa­ sería literalmente corno ver el cerebro "pensar':

120
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Múltiples genes susceptibles convergen


en sinapsis NMDA en la esquizofrenia

....___E,bB4

neurregulina
~

I t ~ El7 ~
'./ _ . ~"ff / I
MRTGHSF4R

L ,. . .--'v"-~
~ o-serina ~ ~
OISC1
L..:.:.::.::.:.....Jl---,11111"'" glu 'f
1
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"( --1 NUR77 I
~ l~TOHI
I GAD67 r .. ..---- -,i,)i.;>~ cespinofilina
~GASA

~~~
~~
\~
5HT~
~ ACh

~
receptor NMDA
I RGS4 1

eliminación
desconectividad _.... ._ _ ____ .....
..,~ competitiva
hipotunción NMDA-R

.> /
de sinapsis
~ anormal

desregulación
de AMPA-R

1
\
plasticidad fuerza
sináptica sináptica
y conectividad inadecuada
anormal
Figura 4-38. Múltiples genes susceptibles convergen en sinapsis NMDA en la esquizofrenia. Existe una potente convergencia de genes
susceptibles para la esquizofrenia a partir de la conectividad, sinaptogénesis y neurorransrnisión en las sinapsis qlutarnatérqlcas y
específicamente en los receptores NMDA. Los genes susceptibles mostrados en este esauema incluyen los que afectan a distintos
neurotransmisores implicados en la modulación de los receptores NMDA concretamente glucamato, ácido y-aminobutírico (GABA), acetilcolina
(ACh), dopamina (DA) y serotooina (SHT). Es decir, las anomalías en genes para los distintos neurotransmisores que regulan receptores NMDA
podrían tener acciones posteriores sobre el funcionamienro del qlutarnaro en los receptores NMDA. Así. los genes que regulan estos
neurocransmisores también darían lugar a susceptibilidad para esquizofrenia. La idea clave es que cualquiera de estos genes susceptibles
podrían conspirar para causar una hipofunción del receptor NMDA, lo que daría lugar a una potenciación anormal a largo plazo (LTP), una
plasticidad sináptica y conectividad anormal. fuerza sináptico inadecuaoa, y/o desregulación de receptores AMPA (n-arruno-j-hidroxi-Srnetil-c-
lsoxazol-ácido propiénico). Cualquier combinación de suficientes factores de riesgo genético con suficiente estrés o riesgo ambiental dará lugar
a la manifestación de la susceptibilidad para esquizofrenia como la enfermedad de esqu zofrenia con presencia de síntomas sindrómicos plenos.

121
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Hipótesis del neurodesarrollo en esquizofrenia: genes susceptibles


clave que causan sinaptogénesis anormal

___ .....
..._ la sinapsis sobrevive
receptor a la eliminación competitiva
NMDA

refuerzo sináptico normal

,,

receptor
.. .................

_:.~1­­,.
NMDA

... ..

---
­­ 1

/ /'
.
(
\ receptores --,\ '
•.s­> AMPA :
~ I
................... /, ........
refuerzo sináptico anormal
y desconectividad sinapsis débil eliminada
por competencia
Figura 4-39. Hipótesis del neurodesarrollo de esquizofrenia. La disbindina, OISC1 (afectado en esquizofrenia 1) y la neurregulina participan
en el 'refuerzo" de la sinapsis glulamatérgica. En circunstancias normales, los receptores NMDA (N-metil-D-aspartaro) en la sinapsis glutamatérgica
activa desencadenan la potenciación a largo plazo (LTP),que da lugar a cambios estructurales y funcionales de la sinapsis para hacerla efidente, o
más "reforzada" Er parncular, este proceso conduce a un aumento del número de receptores AMPA (ácido a.-am1no-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-
propíóníco). que son importantes para la mediación de la neurorransmisión qnnamatérqka. Refuerzo sináptico normal significa que la sinapsis
sobrevivirá durante la eliminación competitiva. Si los genes que regu an e re'uerzo de la sinapsis gluramatérgica son anormales, esto podría
causar hipofuncionamiento de receptores NMD,<l.., con una consiguiente disminución de la LTP y menor número de receptores AMPA. Este
refuerzo sináptico y desconectívídad anormal daría ugar a una sinapsis débil que no sobreviviría a la eliminación compemiva. Esto. teóricamente
daría lugar a un mayor riesgo de desarrollo de esquizofrenia y estas sinapsis anormales aportarían los síntomas de esquizofrenia.

El funcionamiento en el cerebro es topográfico, lo que con la función emocional, como el humor. Las neuronas de
significa que diferentes circuitos cerebrales procesan dife­ distintas áreas cerebrales "estresadas" con una "carga" de
rentes tipos de información. Por ejemplo, se cree que el cór­ procesamiento de información, encienden literalmente un
tex prefrontal dorsolateral (CPFDL) está más relacionado área específica del cerebro que puede ser visualizada con las
con la función cognitiva, como es la resolución de proble­ técnicas actuales de captación de neuroirnagen. Así, la rea­
mas, mientras que el córtex prefrontal ventrornedial lización de un cálculo puede encender el CPFDL y ver una
(CPFVM) ­junto con la amígdala­ estaría más relacionado cara triste, puede activar el CPFVM y amígdala.

122
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

+.·
Figura 4-40. Formación de sinapsis
por edades. Las sinapsis se forman a

:y.
una velocidad de vértigo entre el
nacimiento y los 6 años. La eliminación
competitiva y la reestructuración de
sinapsis llega a su máximo durante
la pubertad y adolescencia, dejando
en torno a la mitad­dos tercios de las

• •
sinapsis presentes en la infancia que
consiguen sobrevivir en el paso a la

=·~
edad adulta.

••••
••·l-·
Nacimiento 6 años 14-60 años

Los estudios en pacientes con esquizofrenia sugieren del CPFDL en pacientes esquizofrénicos pueden estar en
que estos no pueden recurrir adecuadamente al hipo­ situación de hipoactividad e hipofrontalismo o bien estar
campo durante los procesos de la memoria, incluso aun­ sobreactivados y ser ineficientes.
que la producción desde el hipocampo parezca alta a Es interesante señalar que los hermanos no afectados
priori. Igualmente, los pacientes con esquizofrenia no pa­ de pacientes con esquizofrenia pueden tener un procesa­
recen ser capaces de activar adecuadamente el CPFDL miento de información en CPFDL igual de ineficiente
durante una tarea de memoria de trabajo (comparar Fi­ que el presentado por los pacientes esquizofrénicos. Aun­
guras 4­41A y 4­41B), observándose la correlación de esa que tales hermanos no afectados podrían tener un grado
menor capacidad con un empeoramiento de los síntomas leve de disfunción cognitiva, no comparten el fenotipo
cognitivos (Figura 4­41 C). En realidad, los resultados de completo del síndrome de la esquizofrenia; sin embargo,
los distintos estudios son un tanto inconsistentes y parece la neuroimagen revela que pueden compartir el mismo
que la disfunción prefrontal cortical o hipocampal en es­ endofenotipo biológico de funcionamiento ineficiente
quizofrenia podría ser más complicada que simplemente del CPFDL que caracteriza a sus hermanos esquizofréni­
"alto" (hiperactivación) o "bajo" (hipoactívación), y que cos mientras realizan tareas cognitivas. Los hermanos no
quedaría mejor caracterizada como "desafinada". Según afectados de pacientes esquizofrénicos pueden compartir
este concepto, tanto un exceso como una falta de activa­ algunos de los genes de susceptibilidad para la esquizo­
ción de la actividad neuronal en el córtex prefrontal re­ frenia con sus hermanos afectados pero no el suficiente
sulta subóptima y es potencialmente sintomática, como riesgo genético para desarrollar el síndrome completo de
la imagen de la cuerda de una guitarra desafinada porque esquizofrenia. Las pruebas de neuroimagen funcional
tiene demasiada o escasa tensión. también tienen el potencial de desenmascarar un proce­
¿Cómo pueden los circuitos en la esquizofrenia ser samiento ineficiente de información en pacientes presin­
tanto hiperactivos como hipoactivos? Los pacientes es­ tomáticos clínicamente silenciosos destinados a desarro­
quizofrénicos parecen utilizar más recursos prefrontales llar el síndrome de la esquizofrenia por completo. Sin
en la realización de las tareas cognitivas obteniendo re­ embargo, son necesarias más investigaciones para deter­
sultados menos precisos porque tienen dificultades cog­ minar si estos hallazgos son útiles desde el punto de vista
nitivas a pesar del mayor esfuerzo. Para acercarse a un clínico.
funcionamiento normal los pacientes esquizofrénicos Desde hace mucho tiempo, en la esquizofrenia se han
emplean el CPFDL, pero lo hacen ineficazmente, recu­ reconocido dificultades en la capacidad para identificar e
rriendo a grandes recursos neuronales e hiperactivando interpretar de forma precisa emociones a partir de recur­
el CPFDL. Llega un momento en que el funcionamiento sos manifiestos, incluyendo las expresiones faciales. Esto
es pobre ya que los pacientes esquizofrénicos no usan puede ser debido al procesamiento de información inefi­
apropiadamente y de forma mantenida el CPFDL, mos­ ciente CPFVM y amígdala, siendo posible medir median­
trando así hipoactivación. De esta manera, los circuitos te pruebas de imagen la respuesta de la amígdala a estí­

123
test n-back

...

normal
A

test n-back

....

esquizofrenia
B La disminución de actividad CPFDL está
correlacionada con síntomas cognitivos
·;:: 0.5
& 0.4
ca
•e:
(!)
(/)
0.3
i 0.2
.Q
.Q 0.1
E:
~ O.O
i ­0.1
.<l>
.§'
e:
(!)
­0.2
~ ­0.3
~
e ­0.4
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Valoración de síntomas de desorganización
a partir de PANSS

Figura 4-41. Test n-back en la esquizofrenia. (A) Los estudios de neuroimagen funcional sugieren aue el procesamiento de información en
la esquizofrenia es anómalo en ciertas regiones del cerebro. El procesamiento de información durante las tareas cognitivas ha sido evaluado
usando el test n-back. En la variante 0-back del test, los participantes ven un número en una pantalla y luego indican qué número era. En el test
1-back, se muestra a los participantes un estímulo pero no responden; después de ver un segundo estimulo, el participante pulsa un botón
correspondiente al primer estímulo. En el ·n· se puede mostrar cualquier número de esrímulos. a mayor cantidad de números asociados mayor
es la dificultad. Durante la realización del test n-back se activa el córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL). representado aquí a través de la zona de
color púrpura en e1 CPFDL (activación normal). El grado de activación indica el grado de eficiencia del procesamiento de información en el
CPFDL, tanto la sobreactivación como la hipoactivación se asocian con un procesamiento de información ineficiente. (8) Los pacientes con
esquizofrenia exhiben un procesamiento ineficiente de información durante retos cognitivos como el test n-back. Para realizarlo con un
rendimiento cercano al normal, estos individuos deben recurrir a mayores recursos neuronales, lo que resulta en una hiper activación del córtex
prefrontal dorsolateral (CPFDL). Ante un aumento de la carga cognitiva, sin embargo, los pacientes esquizofrénicos no emplean apropiada y
mamenidamente el CPFDL, con la resultante hipoactivación. (C) El grado de actividad del CPFDL, medido mediante neuroimagen funcional,
está correlacionado con el número de síntomas cognitivos que presenta el paciente.

124
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

cara que asusta

A normal

cara que asusta

esquizofrenia
Figura 4-42. Estímulo de miedo y esquizofrenia. (A) Normalmente, la exposición a un esumulo emocional, como una cara que causa miedo,
provoca la acnvec ón de la amígdala. (B) Los pacientes esquizofrénicos a menudo tienen dificultades en la capacidad para identificar e interpretar
los estímulos emocionales. La explicación neurobiológica subyacente para esto puede ser el procesamiento ineficiente de información en el
sistema ventral. En este ejemplo, la amígdala no es apropiadamente empleada durante la exposición a un estímulo emocional.

mulos emocionales, especialmente de expresiones facia­ Por otro lado, una cara neutral o un estímulo neutral
les. La amígdala se activa normalmente ante la percep­ provoca una pequeña activación de la amígdala en una
ción de caras que asustan o amenazan, o mediante la va­ persona normal (Figura 4­43A) y, en cambio, una sobre­
loración de cuán feliz o triste puede ser una expresión reacción en un paciente esquizofrénico, que puede juzgar
facial y mientras se intenta comparar las emociones con erróneamente a otras personas o concluir equivocada­
las caras (Figura 4­42). Mientras los individuos normales mente que otros tienen un fuerte impresión desfavorable
pueden activar la amígdala en respuesta a caras de miedo de ellos o sentirse incluso amenazados (Figura 4­438). La
o terror o con carga emocional (Figura 4­42A), los pa­ activación del procesamiento emocional en la amígdala
cientes con esquizofrenia no pueden (Figura 4­42B). Esto cuando es inapropiado se puede acompañar de síntomas
supone una distorsión de la realidad así como una difi­ de paranoia y dar lugar a dificultades en el funcionamien­
cultad en el reconocimiento de emociones negativas y en to interpersonal, incluyendo problemas en la comunica­
la decodificación de emociones negativas en la esquizo­ ción social. De esta manera, los pacientes esquizofrénicos
frenia. El fallo en la organización de la respuesta "nor­ exhiben déficit en el reconocimiento de las emociones,
mal" emocional a una cara de miedo puede también ma­ que pueden llegar a hacerse manifiestas tanto corno sín­
nifestarse en la incapacidad para interpretar las normas tomas positivos como negativos del trastorno. El endofe­
sociales y puede llevar a una distorsión del juicio y del ra­ notipo biológico subyacente de activación de la amígdala
zonamiento en la esquizofrenia. De esta forma, estos sín­ (o falta de ello) en el circuito de procesamiento emocio­
tomas afectivos y negativos de la esquizofrenia pueden nal ventral puede ser evaluado mediante neuroimagen,
ser debidos en parte a una falta de procesamiento de la tanto si el paciente está experimentando esos síntomas o
información emocional en circunstancias en las que esto no. Observar la eficiencia del procesamiento de informa­
debería tener lugar. ción emocional puede ayudar a los clínicos a identificar y

125
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

cara neutra

A normal

cara neutra

B esquizofrenia
Figura 4-43. Estímulos neutrales y esquizofrenia. ,A, Normalmente, la exposición a estímulos neutrales, como una cara neutra, causa
escasa acnvaoón de ,a amígdala. (8) Los pacientes esquizofrénicos pueden juzgar erróneamente a otros como amenazantes, lo que se asocia
a una hiperaccivación inapropiada de la amígdala.

entender los síntomas emocionales que son difíciles de zo" neuronal normalmente no es apreciable como dificul­
expresar por los pacientes esquizofrénicos. tades cognitivas en la población normal, aunque puede
contribuir como uno de muchos factores de riesgo para
Imagen de la genética y la epistasis desarrollar esquizofrenia (Tabla 4-8 y Figura 4­38).
Hoy en día, no solo es posible aplicar técnicas de neuroi­
magen para ver el impacto de una enfermedad mental Tomarel té con Va/ería
como la esquizofrenia, sino que también se puede llegar a Los efectos de dos o más genes de riesgo actuando juntos
ver el impacto de ciertos genes. Así, algunos genes indivi­ para aumentar el riesgo de esquizofrenia ahora puede ser
duales pueden alterar la eficiencia del procesamiento de demostrado con las técnicas de captación de neuroimagen
información en cada persona y, por tanto, conllevar un que muestran cómo ciertos genes de riesgo "conspiran"
riesgo de enfermedad mental, aunque no causen la enfer­ para disminuir la eficiencia del procesamiento de informa­
medad mental por sí mismos, tal como hemos visto ante­ ción en el CPFDL durante una carga cognitiva en esquizo­
riormente (Figura 4­36). De este modo, los individuos con frenia (Figura 4­44). Es decir,la variante Val de COMT por
el gen para catecol­0­metil­transferasa(COMT) que tiene sí misma podría alterar, o no alterar, de manera consistente
una mayor actividad enzimática (llamado VaL por el ami­ la actividad del CPFDL durante un test de memoria de tra­
noácido valina sustituido en un punto crítico) tienen me­ bajo en esquizofrenia en comparación con individuos con
nores niveles de dopamina en el CPFDL y así un procesa­ la variante Mel de COMT; pero cuando se combina con
miento menos eficiente de información en comparación otra variante genética de otra enzima que reduce indepen­
con individuos con el gen para COMT con una menor ac­ dientemente la disponibilidad de dopamina en el córtex
tividad enzimática y mayores niveles de dopamina (deno­ prefrontal, se da un aumento más sólido de la actividad en
minado Met) (Figura 4­44). Esta diferencia en el "esfuer­ el CPFDL durante una carga de memoria de trabajo (Figu­

126
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Efecto de genes de riesgo individuales y múltiples sobre la eficiencia Procesamiento


del procesamiento de información en la esquizofrenia de información

eficiente

Genes de riesgo

! COMT-Val ! ­­­­­­
! MTHFR-T ! - ---------.
! NRG1 ! --------
I ErbB4 ! ­­­­­­­ . . .
! AKT!

lm~~

Ineficiente

Figura 4-44. Genes de riesgo y eficiencia del procesamiento de información en la esquizofrenia. Se han identificado varios genes
que podrían conllevar un riesgo de procesamiento de información ineficiente en la esquizofrenia. Los genes individuales con el mayor riesgo
podrían ser el alelo Val de carcco\-0-metiltransferasa (COMT-Val)y el alelo T de metileno tetrahidrofolato reduc:asa (MTHFR-T). El riesgo puede
ser incluso mayor para individuos con múltiples genes de riesgo y en particular para pacientes con el alelo COMT-Val y otro gen de r'esqo,
Quizá el mayor riesgo haya sido observado en individuos que tienen los genes de riesgo neurregulina 1 (NRG 1), Erb84 y AKT.

ra 4­44). Esa variante es la forma T de la enzima MTHFR dificultades cognitivas podrían ver un empeoramiento a
(metileno tetrahidrofolato reductasa), que participa en la nivel epistásico si tenemos esquizofrenia.
formación de dopamina y en la regulación de la actividad
de COMT a nivel de expresión génica. Puede haber una Cuidado al tomar la sopa de letras
eficiencia reducida del procesamiento de información du­ Otro ejemplo de epistasis es el empeoramiento de la efi­
rante una carga de memoria de trabajo con la forma T de ciencia del procesamiento de información en el CPFDL
MTHFR solamente,pero una vez combinadacon la forma cuando combinamos dos o tres genes de riesgo de esqui­
Val de COMT, el cambio en el procesamiento de informa­ zofrenia que tienen nombre que suenan fatal a partir de
ción es más sólido, demostrando así la interacción epistá­ distintas letras del alfabeto: NRG 1 (neuregulina), ErbB4
sica de MTHFR­T con COMT­ Val (Figura 4­44). Así, po­ y AKT Ya hemos dicho que NRGl participa en la migra­
demos decir que podríamos ir a tomar el té con Yaleria, ción neuronal y la formación de la sinapsis y que puede
pero mejor no juntar T con Val,o de lo contrario, nuestras tener un impacto sobre la formación y función de la den­

127
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

sidad postsináptica, un conjunto de proteínas que inter­


actúa con la membrana postsináptica para aportar ele­
Resumen
mentos de regulación tanto estructural como funcional En este capítulo se ha desarrollado una descripción clíni­
para la neurotransmisión y para los receptores MOA. El ca de la psicosis, con especial énfasis en la enfermedad
NRGl también afecta al número de receptores NMDA al­ psicótica que conocemos como esquizofrenia. Se ha ex­
terando la transferencia de receptores NMDA a la mem­ plicado la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia y
brana postsináptica, el enlace de los receptores NMDA su relación con la hipótesis de la hipofunción del receptor
con esa membrana y la endocitosis de los receptores NMDA en la esquizofrenia. Ambas son las hipótesis más
NMDA que hace circular a los receptores hacia fuera de importantes para la explicación de los mecanismos que
la membrana para extraerlos. El NRG 1 interactúa direc­ subyacen en los síntomas positivos, negativos, cognitivos
tamente con el ErbB4 y activa el sistema de señalización y afectivos de la esquizofrenia. Se han descrito las princi­
ErbB4 que está localizado junto con los receptores pales vías cerebrales dopaminérgicas y glutamatérgicas.
NMDA e interactúa con la densidad postsínáptíca de la La sobreactivación del sistema dopaminérgico mesolím­
sinapsis glutamatérgica y participa en la mediación de la bico puede mediar los síntomas positivos de la psicosis y
neuroplasticidad activada por los receptores NMDA. Así, puede estar vinculada a una hipofunción de los recepto­
es fácil ver cómo una anomalía genética en la proteína res glutarnatérgicos NMDA en interneuronas GABA que
NRG 1 podría fácilmente interactuar de forma no desea­ contienen parvalbúmina localizadas en el córtex prefron­
ble con una anomalía genética en su receptor ErbB4, cau­ tal e hipocampo. Una hipoactivación del sistema doparni­
sando problemas con el procesamiento de información y nérgico mesocortical puede dar lugar a los síntomas cog­
aumentando el riesgo de esquizofrenia. De hecho, cuan­ nitivos y afectivos de la esquizofrenia y podría estar
do los pacientes con esquizofrenia tienen los genes de vinculada también con la hipofunción de los receptores
riesgo de NRG 1 y ErbB4 a la vez, su procesamiento de in­ NMDA en las diferentes interneuronas GABA.
formación en el CPFDL es anormal (Figura 4­44). Se ha descrito la síntesis, el metabolismo, la recapta­
¿ Y qué pasa con AKT? La AKT es una enzima qui na­ ción y los receptores de dopamina y glutamato. Los recep­
sa, parte de las cascadas de transducción de señal intrace­ tores de doparnina­Z son el objetivo de todos los fármacos
lulares explicadas en el Capítulo 1 (Figuras 1­9, 1­16, 1­18, antipsicóticos conocidos. Los receptores glutamatérgicos
1­28). Esta quinasa particular interactúa específicamente NMDA requieren la interacción no solo con el neuro­
con ~­arrestina 2 y GSK­3 durante la transducción de se­ transmisor glutamato sino también con los cotransrniso­
ñal y se ha demostrado que regula el tamaño de la célula res glicina o o­serina. La desconectividad de las sinapsis
neuronal y la supervivencia celular, además de aumentar que contienen receptor MOA provocada por influen­
la plasticidad sináptica. El mal funcionamiento de AKT cias genéticas y ambientales/epigenéticas es una hipótesis
puede dar lugar a una sobreactivación de GSK­3 y una fal­ principal de la causa de la esquizofrenia, incluyendo su
ta de internalízación de receptores de dopamina D2, con­ hiperactividad glutamatérgica aguas arriba y la hípofun­
tribuyendo a la hiperactividad dopaminérgica y al riesgo ción del receptor NMDA, así como sus aumentos aguas
de esquizofrenia. Por sí mismo, o en combinación con el abajo de dopamina mesolímbica y descensos de dopami­
gen de riesgo de NRG 1 o ErbB4, el gen de riesgo de AKT na mesocortical. Existe toda una gama de genes que pro­
no parece comprometer la eficiencia del procesamiento de vocan susceptibilidad que regulan la conectividad neuro­
información en el CPFDL de pacientes con esquizofrenia nal y la formación de sinapsis que también aumentan el
(Figura 4­44). Sin embargo, cuando se combina a la vez riesgo de esquizofrenia y convergen en la sinapsis gluta­
con los genes de riesgo de NRG 1 y de ErbB4, el gen de ries­ matérgica que contiene receptor NMDA como hipotético
go de A KT aumenta aún más la activación y la ineficiencia centro biológico del fallo en esquizofrenia. El malfuncio­
del procesamiento de información en el CPFDL de pa­ namiento de los circuitos neuronales en pacientes esqui­
cientes con esquizofrenia que tienen el gen de riesgo de zofrénicos puede ser demostrado mediante pruebas de
NRG 1 más el de ErbB4; esto es otro ejemplo de epistasis, imagen, como la vinculación de síntomas cognitivos al
aunque aquí se da entre tres genes de riesgo (Figura 4­44). córtex prefrontal dorsolateral y la relación entre los sín­
Así, todo parece indicar que cuantos más genes de riesgo tomas de desregulación emocional con la amígdala. Los
hay, mayor es la desviación hacia un fallo de circuitos en efectos de los genes de riesgo sobre el funcionamiento efi­
esquizofrenia y más probable será que la enfermedad se ciente de los circuitos cerebrales también pueden ser ob­
manifieste (tal como se muestra en las hipotéticas interac­ servados mediante técnicas de neuroirnagen, incluyendo
ciones de las Figuras 4­36 y 4­38). la interacción epistásica de dos o más genes de riesgo.

128
Agentes antipsicóticos

Antipsicóticos convencionales 131 Relación entre las propiedades de unión a


¿Quédefine a un antipsicótico como receptores de los antipsicóticos y acciones
"convencional"? 131 clínicas 169
Acciones antidepresivas en depresión bipolar
Neurolepsis 133
Síntomas extra piramidales y disquinesia
y unipolar 169
Acciones antimaniacas 171
tardía 133
Acciones ansiolíticas 171
Elevación de la prolactina 136
Acciones hipnótico-sedantes y sedantes 171
El dilema del bloqueo de los receptores 02
Acciones cardiometabólicas 173
en todas las vías dopaminérgicas 136
Propiedades farmacológicas de antipsicóticos
Las propiedades de bloqueo colinérgico
concretos: las pinas, las donas, dos pips y un
muscarínico de los antipsicóticos
rip, y más 180
convencionales 137
Las pinas 180
Otras propiedades farmacológicas de los
Las donas 190
antipsicóticos convencionales 139
Dos pips y un rip 202
Antipsicóticos atípicos 141 Los otros 211
¿Quédefine a un antispicótico como Antipsicótico s en la práctica clínica 213
"atípico'? 141
El arte de cambiar de antipsicóticos 214
Síntesis de la serotonina y terminación Resistencia al tratamiento y violencia 221
de la acción 142 Psicoterapia y esquizofrenia 226
Receptores 5HT2A 142
Futuros tratamientos para la esquizofrenia 227
El antagonismo 5HT2A también hace que un Mecanismos ligados al glutamato y nuevos
antipsicótico sea atípico 156 tratamientos para la esquizofrenia 227
Receptores 5HT1810 159 Tratamientos centrados en síntomas cognitivos
Receptores 5HT2c 159 en la esquizofrenia 234
Receptores SHT3 162 Tratamientos presintomáticos y prodrómicos
Receptores SHT6 162 para la esquizofrenia: poner la venda antes
Receptores 5HT7 162 de la herida o impedir la progresión
El agonismo parcial 02 (DPA) hace que un de la enfermedad? 235
antipsicótico sea atípico 165 Resumen 235

Este capítulo explora los fármacos antipsicóticos ponien­ niaca como para la fase depresiva del trastorno bipolar,
do un especial énfasis en los tratamientos para la esquizo­ como agentes de refuerzo para la depresión resistente al
frenia. Estos tratamientos incluyen no solo los antipsicó­ tratamiento, y "fuera de ficha" para distintos trastornos,
ticos convencionales sino también los más modernos como los trastornos de ansiedad resistentes al tratamiento.
antipsicóticos atípicos, que han reemplazado ampliamen­ Para información práctica respecto a la prescripción así
te a los clásicos en muchos países. Los antipsicóticos atí­ como a la dosis de fármaco se recomienda al lector que
picos realmente tienen una denominación errónea, ya que acuda a manuales y textos estándar de referencia, dado
también se usan como tratamiento tanto para la fase ma­ que este capítulo enfatiza conceptos farmacológicos esen­

129
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Receptores muscarínicos acetllcollnérgicos:


M1 M2 M3 M4

DDDD Receptores histaminérgicos:

Hl

Receptores alfa adrenérgicos:


b< 1 b< 2A b< 28 l.:>< 2C

DDDD

Transportadores:
SERT NET

DD

Receptores serotoninérgicos: Receptores dopaminérgicos:

SHT!A 5HT2A SHT!B 5HT1D SHT28 SHT2C5HT1E 5HT3 SHTS 5HT6 5HT7 01 02 03 04

DDDDDDDDDDD DEJDD
Figura 5-1. Representación cualitativa y semicuantitativa de las propiedades de unión a receptor. En este capítulo, las propiedades
de unión a receptor de los antipsicótkos atípicos se representan tanto gráfica como semkuantltenvemente. Cada fármaco es representado
como una esfera azul, con sus propiedades de unión más potentes oibujadas en el borde exterior de la esfera. Además, cada fármaco tiene
una serie de cuadros coloreados asociados con él Cada cuadro coloreado representa una propiedad de unión diferente y la fuerza de unión
viene indicada mediante el tamaño del cuadro y el número de signos· .J..". Dentro de la serie de cuadro coloreado para cualquier antipsicótico
concreto, los cuadros más grandes con más signos·+· (colocados a la izquierda) indican una afinidad de unión más fuerte, mientras que los
cuadros más pequeños con menos signos .1."(colocados a la derecha) representan una afinidad de unión más débil. Las series de cuadrados
asociados con cada fármaco están dispuestas de modo que el tamaño y situación de un cuadro reflejan la potencia de unión de un receptor
específico. La línea punteada vertical pasa a través del cuadro de unión al receptor dopamina 2 (D2), con las propiedades de> unión que son
más potentes que D2 a la izquierda y as que son menos potentes que D2 a la derecha. Todas las propiedades de> unión se basan en los
valores medios de los datos K; (afinidad de unión) publicados (http//pdsp.med.unc.edu). La represernactón semicuamitativa empleada a lo
largo de este cap'tulo ofrece una rápida referencia visual del nivel de potencia de unión de un fármaco concreto a un receptor especifico.
También permite una fácil comparación de las propiedades de unión de un fármaco con las de otros anti psicóticos at'ptcos,

ciales subrayando los mecanismos de acción y no aborda tos farmacológicos desarrollados aquí deberían ayudar al
temas prácticos tales como la prescripción de estos fárma­ lector a comprender el fundamento del modo de uso de
cos (para obtener esta información, véase, por ejemplo, la cada antipsicótico basándose en la interacción con dife­
Psicofarmacologia esencial de Stahl: Guía del prescriptor, rentes sistemas de neurotransmisores (Figura 5­1). Dichas
que es el manual que complementa la presente obra). interacciones pueden explicar a la vez tanto los efectos te­
Los antipsicóticos exhiben probablemente los más rapéuticos como secundarios de las medicaciones antipsi­
complejos mecanismos de acción de todos los fármacos cóticas, y por tanto aportar una información muy útil a los
dentro del campo de la farmacología clínica. Los concep­ prescriptores de este tipo de agentes terapéuticos.

130
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Antipsicóticos convencionales más de 60 años, más que de un conocimiento científico


de las bases neurobiológicas de la psicosis o del meca­
¿Qué define a un antipsicótico como nismo de acción de los fármacos antípsicótlcos efecti­
vos. Así, el primer fármaco antipsicótico fue descubier­
"convenciona I"? to, accidentalmente, en la década de 1950 cuando se
En esta sección discutiremos las propiedades farmaco­ comprobó el efecto antipsicótico que tenía un fármaco
lógicas de los primeros fármacos que demostraron ser con propiedades antihistamínicas (clorpromacina) en
efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia. En la pacientes esquizofrénicos. La clorpromacina tiene cier­
Tabla 5­1 se ofrece una lista que incluye muchos de tamente propiedades antihistamínicas, pero su efecto
ellos. Estos fármacos son llamados comúnmente anti­ antipsicótico en esquizofrenia no depende de ellas. Una
psicóticos convencionales, y también en algunas ocasio­ vez se comprobó que era un anti psicótico eficaz, pasó a
nes clásicos o típicos. El primer tratamiento efectivo probarse en laboratorio para descubrir su mecanismo
para la esquizofrenia y otros desórdenes psicóticos sur­ de acción.
gió de forma imprevista de observaciones clínicas hace Pronto en los ensayos clínicos, tanto la clorproma­
cina como otros antipsicóticos, demostraron provocar
"neurolepsis" una exagerada lentitud o ausencia de mo­
vimientos así como conducta indiferente en animales
Tabla 5-1 Algunos ennpscóncos conveooonales todavía en uso de laboratorio. Al descubrirse que los primeros anti­
Nombre Nombre Comentario psicóticos producían con mucha frecuencia este efecto
genérico comercial sobre los animales de laboratorio se pasó a denominar­
los también "neurolépticos" En el hombre estos anti­
Clorpromacina Torazina~ Ba,a potencia psicóticos originales (clásicos o convencionales) tam­
Ciamemacina Tercian-' Atípico a bajas dosis; popular bién producen dicha neurolepsis, que aparece como un
en Francia; no disponible en enlentecimiento psicomotor, aplanamiento afectivo e
EE.UU. indiferencia.

Flupentixol Oepixo~ Depor;no disponible


en EE.UU.

Flufenacina Prolixin~ Alta potencia; deoo:


¿Qué define a un antlpsicótico convencional?
Haloperidol Ha Id ole Alta potencia; oepoi
Acciones de los antagonistas 02
Loxapina loxitane Atíoico a bajas dosis

Mesoridacina Serentil~ Ba¡a potencia; problemas de


QTc: segunda línea
Perfenacina Trilafone Alta potencia

Pimocida Orap® Alta potencia; Síndrome de


Tourene; problemas de QT,;
segunda línea

Pipotiacina Piportile Deooi; no disponible en


EE.UU.

Sulpirida Oolmatile Podría tener algunas


propiedades atípicas; no
disponible en EE. UU.

noridacina Mellaril~ Ba¡a potencia; problemas de


QT,; segunda línea
Figura 5-2. Antagonistas D2. Los anripstcóucos
Tiotixeno Navané Alta potencia convencionales, también llamados típicos o de primera
generación, comparten la propiedad farrnacolóqlca de ser
Trifluoperacina Stelazinae Alta potencia antagonistas 02, la cual no solo es responsable de su eficacia
anti psicótica sino también de otros muchos efectos secundarios.
Zuclopemixol Clopixole Depot; no disponible en
Aquí se muestra mediante un gráfico esta accíón farmacológica
EE.UU.
aisleda.

131
CapítuJo 5: Agentes antipsicóticos

El antagonismo del receptor 02 define a un anti psicótico receptores D2, específicamente en la vía mesolímbica de
como convencional la dopamina (Figura 5­3). Esto ocasiona una reducción
de la hiperactividad en esta vía, lo cual se postula como
En los años 70 se descubrió que la clave que explicaba la
la causa de los síntomas positivos de la esquizofrenia, tal
propiedad antipsicótica de todos los "neurolépticos" era
y como vimos en el capítulo 4 (Figuras 4­12 y 4­13). En
su capacidad para bloquear los receptores D2 de la dopa­
los ensayos clínicos multicentro todos los antipsicóticos
mina (Figura 5­2). Esta acción ha demostrado ser respon­
convencionales disminuyen de forma similar los síntomas
sable no solo de su eficacia antipsicótica sino también de
psicóticos positivos en los pacientes con esquizofrenia
la mayoría de sus efectos secundarios incluida la "neuro­
siempre que reciban una dosis que bloquee un número
lepsis"
sustancial de receptores D2 (Figura 5­4). Desafortunada­
Los efectos terapéuticos de los antipsicóticos conven­ mente, para bloquear un número adecuado de receptores
cionales son debidos hipotéticamente al bloqueo de los
D2 en la vía mesolímbica dopaminérgica para reprimir

Vía mesolímbica en la
esquizofrenia no tratada oocm,1[~

ALTO

síntomas positivos

Vía mesolímbica Antagonismo 02

NORMAL

reducción
de síntomas
positivos

• sobreactivación
= antagonista 02 puro

Figura 5-3. Vía mesolímbica y antagonistas 02. En a esquizofrenia no tratada, se supone que la vía mesolímbica dopaminérgica está
h peracuvada. indicado aquí por la vía coloreada en rojo y el exceso de dopa mina en la sinapsis. Esto conduce a síntomas positivos tales
corno delirios y alucinaciones. La administración de un antagonista D2, un antipsicótico convencioml bloquea la dopamina impidiendo su
unión al recepror )2, lo cual reduce la tuperacnvídac en esta vía y en consecuencia los síntomas pos.tívos.

132
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Umbrales hipotéticos para los efectos de los fármacos Figura 5-4. Umbrales hipotéticos para
antipsicóticos convencionales los efectos de los fármacos

-­*-
antipsicóticos convencionales. Todos los
100 ­ Umbral anti psicóticos conocidos se unen al
Í deSEP receptor de dopamina 2. y es el grado de
e hiperprolactinemia unión lo que determina la expenrnentacion
~ 80 de efectos terapéuticos y/o de efectos
-~
.....
(/) t Umbral de efecto antipsicótico secundarios. Para la mayoría de los
Cl)
antipsicóticos convencionales, el grado ce
2l..... 60 unión al receptor 02 en la vía mesolímbica
.2 necesario para los efectos ami psicóticos se
sitúa entorno al 80%, mientras que una
~ ocupación del receptor D2 superior al 80%
~ 40
.g¡ en el estriado dorsal se asocia con efectos
C) secundarios extrapiramioales (SEP) y en ,a
Cl)
pituitaria se asocia con hiperprolaainemia.
::J
o­ 20
.Q Para los ami psicóticos convencionales (es
CQ decir, antagonistas 02 puros) se asume un
bloqueo del mismo número de receotores
o D2 en todas las áreas del cerebro. Así, existe
un estrecho margen entre el umbral para la
Dosis; concentración en plasma eficacia amipsicótica y el umbral para
efectos secundarios en términos
de unión a 02.

los síntomas positivos, hay que bloquear simultáneamen­ tos de motivación, y con interés reducido por actividades
te el mismo número de receptores D2 por todo el cerebro, de ocio e interacción social ­un estado muy similar al
y esto provoca efectos secundarios no deseados ("se paga producido por los síntomas negativosde la esquizofrenia.
un alto precio para entrar en el negocio") con los antipsi­ El cierre casi total de la vía dopaminérgica rnesolímbica
cóticos convencionales (Figura 5­5 a 5­8). Aunque las téc­ necesaria para mejorar los síntomas positivos de la psico­
nicas modernas de neuroimagen son capaces de medir sis (Figura 5­4) podría contribuir al empeoramientode la
directamente el bloqueo de receptores D2 en el estriado anhedonia, apatía y síntomas negativos; esto podría ser
dorsal (motor) de la vía nigroestriada, como se muestra una explicación parcial de la alta incidencia del tabaquis­
en la Figura 5­4, para los antipsicóticos convencionalesse mo y del abuso de drogas en la esquizofrenia.
asume un bloqueo del mismo número de receptores D2 Los antipsicóticos también bloquean los receptores D2
en todas las áreas del cerebro, incluyendo el área límbica en la vía dopaminérgica mesocortical (Figura 5­5), donde
ventral del estriado, conocida como nucleus accumbens ya puede haber previamente en la esquizofrenia una dis­
de la vía dopaminérgica mesolímbica, el córtex prefrontal minución de dopamina (ver Figuras 4­14 a 4­16). Esto
de la vía dopaminérgica mesocortical y la glándula pitui­ puede causar o empeorar los síntomas negativos y cogniti­
taria de la vía dopaminérgica tuberoinfundibular. vos, incluso aunque la densidad de receptores D2 en el cór­
tex sea mucho menor que en otras áreas del cerebro. Los
Neurolepsis antipsicóticos pueden producir una alteración conductual
que se conoce en ocasiones como el "síndrome deficitario
Se cree que los receptores D2 de la vía mesolímbica no inducido por neuroléptícos" porque se parece mucho a los
solo median los síntomas positivos de la psicosis sino síntomas negativos producidos por la propia esquizofrenia
también el sistema normal de recompensa del cerebro, en y recuerda a la "neurolepsís" observada en animales.
el que el nucleus accumbens es considerado el "centro del
placer" del cerebro. Podría tratarse de la vía final común
de todo refuerzo y recompensa, incluyendo no solo las Síntomas extrapiramidales (SEP)
normales (tales como el placer de una buena comida, el
orgasmo, escuchar música) sino también la recompensa y disquinesia tardía
artificial del abuso de sustancias. Si los receptores D2 son Cuando un número sustancial de receptores D2 son blo­
estimulados en algunas partes de la vía mesolímbica, esto queados en la vía dopaminérgica nigroestriatal, se produ­
puede afectar a la experiencia de placer. Por tanto, si estos cen trastornos del movimiento que pueden parecer muy
receptores son bloqueados no solo se reducen los sínto­ similares a los de la enfermedad de Parkinson, por lo que
mas positivos sino también los mecanismos de recom­ a veces también se los llama parkinsonismo inducido por
pensa, dejando a los pacientes apáticos, anhedónicos, fal­ medicación. Además, como la vía nigroestriatal forma

133
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Vía mesocortical al CPFDL Vía mesocortical al CPFVM


Antagonismo 02 Antagonismo 02

BAJO BAJO

producción no mejorarla producción no mejoraría


de síntomas o empeoramiento de síntomas o empeoramiento
negativos de los síntomas negativos de los sintomas
secundarios cognitivos secundarios cognitivos

= antagonista 02 puro

Figura 5-5. Vía dopaminérgica mesocortical y antagonistas 02• En a esquizofrenia no era rada, las vías dopaminérgicas rnesocortícaies a
córtex prefrontal dorsolareral y prefrontral ventromedial se suponen que están hipoacrivas. indicado aquí con el color azul. Esta
hiooactividad está relacionada con los síntomas coqntivos (en el dorsolareral), negativos (en ambos). y afectivos (vemromedial) de la
esquizofrenia. La administración de antagonistas D podría reducir aún més esa actividad en esta vía y, por tanto, no solo no mejorar sino
empeorar estos síntomas.

parte de sistema nervioso extrapiramidal, estos efectos vencionalesy se cree que es mediada por cambios, a veces
secundarios asociados con el bloqueo de los receptores irreversibles, en los receptores 02 de la vía dopaminérgi­
D2 en esta parte del cerebro son en ocasiones llamados ca nigroestriatal. Específicamente, se supone que estos
síntomas extrapiramidales o SEP (Figuras 5-4 y 5­6). receptores llegan a ser supersensibles o regulados al alza
Todavía es peor si estos receptores D2 de la vía dopa­ (es decir, incrementando su número) quizá en un intento
minérgica nigroestriatal son bloqueados de forma cróni­ vano de superar el bloqueo inducido por los fármacos en
ca (Figura 5­7), lo que puede producir un trastorno hi­ el estriado (Figura 5­7).
perquinésico del movimiento conocido como disquinesia Aproximadamente, un 5% de los pacientes que siguen
tardía. Esta ocasiona movimientos faciales y linguales, tratamiento con antipsicóticos convencionales desarro­
como si se mascara permanentemente chicle, protusiones llan disquinesia tardía cada año (es decir, un 25% de los
linguales, y movimientos faciales y de los miembros que pacientes a los cinco años), una perspectiva no demasia­
pueden ser rápidos, espasmódicos o coreiformes (como do alentadora para una enfermedad de por vida que se
de baile). La disquinesia tardía es, por tanto, producida inicia en alrededor de los veinte años, El riesgo de
por la administración a largo plazo de antipsicóticos con­ desarrollo de disquínesia tardía en sujetos ancianos llega

134
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Vía nigroestriatal esquizofrenia


no tratada ommalf~

NORMAL

SEP

= antagonista 02 puro

Figura 5-6. Vía dopaminérgica nigroestriatal y antagonistas 02• La vía dopaminérgica nigroesrriatal no está en teoría afecraoa en la
esquizofrenia, aquí representada con un haz morado. Sin embargo, el bloqueo de los receptores D2, como ocurre con los antipsicótkos
convencionales, impide que la dopamina se una en esa localización y puede ocasionar efectos secundarios motores que son a menudo
denominados de forma genérica síntomas extrapírarnídales (SEP).

a alcanzar el 25% dentro del primer año de exposición a siste independientemente de que los antipsicóticos sean
antipsicóticos convencionales. Sin embargo, si el bloqueo o no administrados.
de los receptores D2 se retira lo suficientemente pronto, ¿Hay alguna forma de prever qué pacientes sufrirán
la disquinesia puede revertir. Esto es teóricamente debido disqui nesia tardía después del tratamiento crónico con
a un "reajuste" de estos receptores por un descenso en el antipsicóticos? Los pacientes que desarrollan síntomas
número o sensibilidad de los D2 en la vía nigroestriatal extrapiramidales de forma precoz durante el tratamien­
debido a que la medicación que había estado bloqueán­ to pueden tener hasta dos veces más probabilidades de
dolos es retirada. Sin embargo, después de mucho tiempo desarrollar disquincsia tardía si el tratamiento con el
de tratamiento, los receptores D2 aparentemente no pue­ antipsicótico convencional se continua de forma cróni­
den volver a la normalidad, incluso cuando los antipsicó­ ca. A su vez, genotipos específicos de receptores de do­
ticos convencionales se emplean de forma discontinua. pamina pueden conferir importantes factores de riesgo
Esto lleva a una disquinesia tardía irreversible, que per­ genético de desarrollar disquinesia tardía con el trata­

135
Capitulo 5: Agentes antipsicóticos

el bloqueo de los receptores 02 en la vía


dopaminérgica nigroestriatal ocasiona que la regulación al aza puede producir
se regulen al alza disquinesia tardía

...

disquinesia
tardía

Figura 5­7. Disquinesia tardía. E bloqueo a largo plazo de los receptores 02 en la vía dopaminérgica nigroestriaral puede ocasionar una
regulación al alza de esos receptores, lo cual puede conducir a una situación motora de hiperquinesia conocida como dlsqumesra tardía,
caracterizada por rnovírntenros faciales y linguales (por ejemplo: profusiones linguales, muecas, movimientos de masticación) así como
movimientos rápidos o esoasmóctcos de los miembros. Esta regulación al alza puede ser una consecuencia de un intento inútil por parre de
la neurona de superar el bloqueo de tos receptores dopaminérgicos inducido por los medicamentos.

miento con un antipsicótico convencional. Sin embargo, (ciclos menstruales irregulares o falta de estos). La hiper­
el riesgo de aparición de disquinesia tardía puede dis­ prolactinemia puede, por tanto, sobre todo en mujeres,
minuir considerablemente después de 15 años de trata­ interferir con la fertilidad. Podría también llevar a una
miento con antipsicóticos convencionales, presumible­ desmineralización ósea más rápida, especialmente en
mente porque los pacientes que no han desarrollado mujeres posmenopáusicas que no reciben tratamiento de
disquinesia tardía en ese período tienen menos factores sustitución estrogénica. Otros problemas asociados con
de riesgo genético. niveles elevados de la prolactina son la disfunción sexual
Una complicación rara, aunque potencialmente fa­ y el aumento de peso, aunque el papel de la prolactina a
tal, denominada "síndrome maligno neuroléptico', aso­ la hora de producir estos problemas no esta claro.
ciada a rigidez muscular extrema, fiebre alta, coma e in­
cluso muerte, y posiblemente relacionada en parte con
el bloqueo del receptor D2 en la vía nigroestriatal, tam­ El dilema del bloqueo de los receptores 02
bién puede ocurrir con agentes antipsicóticos conven­
cionales.
en todas las vías dopaminérgicas
Es evidente que el uso de antipsicóticos convencionales
ocasiona un grave dilema: no hay duda de que la medica­
Elevación de la prolactina ción antipsicótica tiene un efecto terapéutico más que
Los receptores D2 en la vía dopaminérgica tuberoinfun­ importante sobre los síntomas positivos de la psicosis a
dibular también son bloqueados por los antipsicóticos través del bloqueo de las neuronas dopaminérgicas hipe­
convencionales,haciendo que la concentración plasmáti­ ractivas de la vía mesolímbica. Sin embargo, hay varias
ca de la prolactina aumente, lo que se llama hiperprolac­ vías dopaminérgicasen el cerebro. Parece que el bloqueo
tinemia (Figura 5­8). Esto está asociado a una fenómeno de los receptores dopaminérgicos en una sola de ellas es
llamado galactorrea (secreciones mamarias) y amenorrea útil Figura 5­3, mientras que en las restantes vías puede

136
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Vía tuberoinfundibular,
esquizofrenia no tratada
oocma1¡~

NORMAL

Vía tuberoinfundibular,antagonismo 02
normal !~
BAJO

los niveles
de prolactina
se incrementan

= antagonista 02 puro

Figura 5-8. Vía dopaminérgica tuberoinfundibular y antagonistas D2• La vía doparninérqtca tuberoirfundrbular que se
proyecta desde el hipotálamo a la glándula pituitaria, es. teóricamente, "normal" en la esquizofrenia no tratada. Los antagonistas de
los receptores D2 reducen la actividad en esta vía impidiendo la unión de a dopamina a los receptores D2. Esto ocasiona que se
eleven los niveles de prolactina, lo que se asocia con efectos secundarios como qalactorrea (secreciones mamarias) y amenorrea
(menstruación irregular).

ser perjudicial (Figura 5­4 a 5­8). La duda farmacológica plazado ampliamente a los agentes convencionales en el
aquí es qué hacer cuando se pretende disminuir los nive­ tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis a nivel
les de dopamina en la vía doparninérgica mesolímbica mundial.
para tratar los síntomas psicóticos positivos e incrementar
simultáneamente la dopamina en la vía doparninérgica
mesocortical para tratar los síntomas cognitivos y nega­
Las propiedades de bloqueo colinérgico
tivos y que se mantengan inalterados a nivel nigroestria­ muscarínico de los antipsicóticos
tal y tuberoinfundibular para evitar efectos secundarios.
Este dilema puede haber sido solucionado en parte por convencionales
los antipsicóticos atípicos descritos en las siguientes sec­ Además de bloquear los receptores 02 en todas las vías
ciones y es una de las razones por las que estos han reem­ dopaminérgicas (Figuras 5­3 a 5­8), los antipsicóticos

137
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Distintas propiedades de los antipsicótlcos convencionales tienen otras importantes propiedades far­
convencionales macológicas (Figura 5­9). Una acción farmacológica par­
ticularmente importante de algunos antipsicóticos con­
vencionales es su capacidad para bloquear los receptores
colinérgicos muscarínicos M1 (Figuras 5­9 a 5­11). Esto
puede causar efectos secundarios no deseables tales como
sequedad bucal, visión borrosa, estreñimiento y enlente­
cimiento cognitivo (Figura 5­10). Los diferentes grados
de bloqueo colinérgico muscarínico pueden también ex­
plicar por qué algunos antipsicóticos convencionales tie­
nen mayor propensión que otros a producir efectos se­
cundarios extrapiramidales. Es decir, aquellos agentes
que causan más síntomas extrapiramidales (SEP) son
aquellos con propiedades anticolinérgicas débiles, mien­
tras que aquellos que causan menos síntomas extrapira­
Figura 5-9. Anti psicótico convencional. Aquí se muestra un
midales (SEP) son los que tienen propiedades anticoli­
icono que representa un annpskótko convencional. .os
enupsícórtcos corvencionales tienen propiedades derivadas de su nérgicas más fuertes.
antagonismo dopaminérgico D: Los perfiles de receptores diiierer ¿Cómo el bloqueo de los receptores colinérgicos mus-
para cada ageme, contribuyendo a períles divergenres de efectos carínicos reduce los SEP causados por el bloqueo de los
secundarios. Sin embargo, algunas ceracter'stkas importantes que receptores D2 en la vía nigroestriatal? Este efecto parece
múltiples agentes comparten son la capacidad de bloquear los estar basado en el hecho de que la dopamina y la acetil­
receptores colinérgicos muscarínicos. los hrsterntnérqícos H1 y/o
colina tienen una relación recíproca entre sí en la vía ni­
los o:1 adrenérgicos.
groestriatal (Figura 5­11). Las neuronas doparninérgicas

Ocupación de M1

neurona colinérgica

visión
estreñimiento borrosa

LAXANTES

boca seca

somnolencia

Figura 5-1 O. Efectos secundarios por el bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos. Fn este diagrama el icono del
entlpsicótico convencional se muestra con su porción M 1 antkolír-érqíca anrimuscarínica insertada en los receptores de acerilcolina.
causando los efectos secundarios de estreñimiento, visión borrosa, sequedad bucal y somnolencia.

138
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

~ = acetilcolina

~ =dopamina
M1 receptor
<,

neurona
dopaminérgica •
nigroestriatal •

estriado

Figura 5-11 A. Interacción recíproca dopamina-acetilcolina. La dopamina y la acecilcolina tienen una interacción recíproca en la
vía dopammérqica nigroestriatal. Las neuronas dopam nércicas realizan aquí sus conexiones con ,a dendrita de una neurona
colinérgica. Normalmente, la doparruna suprime la act v1dad de la acetilcolina (no se libera acetilcolina del axón colinérgico situado a
la derecha.

de la vía dopaminérgica nigroestriatal hacen conexiones propiedades anticolinérgicas débiles (Figura 10­9). Por
postsinápticas con las neuronas colinérgicas (Figura 5­ otra parte, los efectos del bloqueo D2 en la vía nigroes­
1 lA). La dopamina normalmente inhibe la liberación de triatal también pueden mitigarse coadministrando un
acetilcolina en las neuronas colinérgicas postsinápticas agente con propiedades anticolinérgicas. Esto ha condu­
de la vía nígroestríatal, suprimiendo así la actividad de la cido a la estrategia habitual de administrar agentes an­
acetilcolina allí (Figura 5­11 A). Si la dopamina no puede ticolinérgicos junto con antipsicóticos convencionales
seguir suprimiendo la liberación de acetilcolina porque para reducir los SEP. Desafortunadamente, este uso con­
los receptores dopamínérgícos están siendo bloqueados comitante de agentes anticolinérgicos no ha eliminado
por un antipsicótico convencional, entonces la acetilcoli­ ni reducido el riesgo de los antipsicóticos convenciona­
na se hace más activa (Figura 5­1 lB). les de producir disquinesia tardía. Además, esto ocasio­
Una forma de compensar esta hiperactividad de la na los bien conocidos efectos secundarios de los agentes
acetilcolina es bloquearla con agentes anticolinérgicos anticolinérgicos, tales como sequedad bucal, visión bo­
(Figura 5­1 LC). Por tanto, los fármacos con acción anti­ rrosa, estreñimiento, retención urinaria y disfunción
colinérgica reducirán el exceso de actividad de la acetil­ cognitiva (Figura 5­10).
colina causado por la supresión de la inhibición dopa­
minérgíca cuando los receptores dopaminérgicos son Otras propiedades farmacológicas
bloqueados (Figura 5­10 y 5­11 C). Si hay propiedades
anticolinérgicas en un mismo medicamento junto a las de los medicamentos antipsicóticos
de bloqueo de los receptores D2, estas tenderán a miti­ Además, hay otras propiedades farmacológicas asocia­
gar los efectos del bloqueo D2 en la vía dopaminérgica das con los medicamentos antipsicóticos. Estas inclu­
nigroestriatal. Por tanto, los antipsicóticos convencio­ yen, generalmente, el no deseado bloqueo de los recep­
nales con propiedades anticolinérgicas potentes tienen tores de histamina H1 (Figura 5­9), que causa ganancia
una menor tendencia a producir SEP que aquellos con de peso y somnolencia, así como el bloqueo de los re­

139
= bloqueador 02

.. #
neurona ~
dopaminérgica. ...,..
nigroestriatal •

estriado

Figura 5-11 B. Dopamina, acetilcolina y antagonismo D2• La ñgura muestra lo que ocurre con la actividad de la acetilcolina cuando los
receptores doparnínérqlcos son bloqueados. Dado que la dopernlna normalmente suprime la actividad de la acetilcolina. el suprimir la
inhibición dopaminérgica ocasiona un incremento en la actividad de esta. Así, si los receptores dopaminérgicos son bloqueados en los
receptores D2 de la dendrita colinérgica de la izquierda, la acetilcolina llega a estar mucho más activa, con una liberación incrementada en el
axón de la derecha. Esto se asocia con la producción de síntomas extrapirernídeles (SEP). El mecanismo farmacológico de los SE:P parece ser,
por tanto, un relativo déficit de dopamina y un relauvo exceso de acetilcolina.

C> = anticolinérgico

.. #
neurona ..
dopaminérgica •
nigroestriatal •

estriado

Figura 5-11 C. Antagonismo D2 y agentes anticolinérgicos. Una compensación de la hiperactividad que ocurre cuando los receptores
dopaminérgicos son bloqueados es e bioqueo de los receptores de acetilcolina con un agente anticolinérgico (los receptores M 1 son
bloqueados por un anticolinérgico situado a la derecha de la figura). Por tanto, los antkoltnérqlcos vencen el exceso
de actividad de la acetilcolina causado por la supresión de la inhibición dopaminérgica cuando los receptores dopammércicos son
bloqueados por amipsicóricos convencionales. Esro significa que se reducen los síntomas extrapiramidales (SEP).

140
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

ceptores a1 ­adrenérgícos que causa problemas cardio­ nibles en formulaciones depot de acción prolongada (Ta­
vasculares tales como hipotensión ortostática y somno­ bla 5­1 ).
lencia. Los antipsicóticos convencionales difieren en su
capacidad para bloquear los distintos receptores repre­ Antipsicóticosatípicos
sentados en la Figura 5­9. Por ejemplo, el haloperidol,
un antipsicótico convencional muy extendido, tiene re­ ¿Qué define a un antipsicótico como
lativamente poca acción de unión anticolinérgica o an­
tihistamínica, mientras que el antipsicótico convencio­ "atípico"?
nal clorpromacina tiene una potente acción de unión Desde una perspectiva clínica, el "antipsicótico atípico" se
anticolinérgica y antihistamínica. A causa de esto, los define en parte por las propiedades clínicas "atípicas" que
antipsícóticos convencionales difieren de alguna forma distinguen estos medicamentos de los antipsicóticos con­
en sus perfiles de efectos secundarios incluso aunque vencionales. Es decir, los antipsicóticos atípicos tienen accio­
no lleguen a diferir en sus perfiles de efectos terapéuti­ nes antipsicóticas equivalentes pero síntomas extrapiromida­
cos. Por ello, algunos antipsicóticos son más sedantes les reducidos y menor hiperprolactinemia respecto a los
que otros, otros pueden tener mayor capacidad de pro­ convencionales. Por tanto, son "atípicos" respecto a lo que se
ducir efectos secundarios cardiovasculares que otros, y espera de un antipsicótico clásico, convencional, de primera
algunos producen más SEP que otros. generación. Dado que casi todos los agentes con este perfil
Una forma un tanto anticuada de subclasificar losan­ atípico llegaron tras la introducción de clozapina, a veces re­
ti psicóticos convencionales es "baja potencia" frente a ciben el nombre de antipsicóticos de segunda generación.
"alta potencia" (Tabla 5­1). En general, tal como su nom­ Desde una perspectiva farmacológica, como grupo,
bre indica, los agentes de baja potencia requieren dosis los antipsicóticos atípicos actuales pueden ser definidos
más altas que los agentes de alta potencia, pero además como antagonistas dopaminérgicos serotoninérgicos, con
los agentes de baja potencia tienden a presentar más de antagonismo del receptor de serotonina SHT 2A que
las propiedades adicionales aquí explicadas que los de acompaña al antagonismo de D2 simultáneamente (Figu­
alta potencia; concretamente, los agentes de baja potencia ra 5­12). Además de estas, las acciones farmacológicas
tienen mayores propiedades anticolinérgicas, antihista­ que en teoría facilitan el perfil clínico de los antipsicóti­
mínicas y antagonistas a1 que los de alta potencia, y cos atípicos de SEP reducidos y menor hiperprolactine­
probablemente por eso sean más sedantes en general. mia con acciones antipsicóticas comparables incluyen el
Existe una serie de antipsicóticos convencionales dispo­ agonismo parcial sobre los receptores SHT IA y D2. Cada

¿Qué define a un antipsicótico como "atípico"? Figura 5-12. Antagonismo


Adición de acciones de antagonismo 5HT2A I agonismo inverso serotoninérgico-dopaminérgico. Lo
que hace "atípicos· a los anupsrcótícos
atípicosha sido a menudo atribuido a ,a
unión del antagonismo D2 al
antagonismo SHT2A serotoninérgico.Un
icono muestra a la derecha esta acción
farmacológica dual.

antipsicótico convencional antipsicótico atípico

141
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Se produce serotonina Figura 5-13. Síntesis de la serotonina.


La serotonína (5-hidroxitriptamina [SHT])
es producida a partir de enzimas tras el
transportador transporte del aminoácido precursor

"'
de triptófano triptófano dentro de la neurona de
serotonina. El transportador de triptófano
~ ~ es distinto del de la serotonina. Una vez
o transportado dentro de la neurona
seroronlnérqka. el triptófano es
transformado por la enzima triptófano
C? C?__.
hidroxilasa (TRY-OH) en
5-hidroxitriptóíano (SHTP), el cual es
convertido entonces por la enzima
aminoácido aromática decarboxilasa
(AAADC) en SHT. La serotonína es
transoonada a vesículas sínépucas
posteriormente a través del transportador
vesicular monoamina (VMAT2), donde
permanece hasta ser liberada por un
triptófano impulso neuronal.

TRY-OH <7

c:5>l 5HT (serotonina)

uno de estos mecanismos será explicado a continuación. La acción de la SHT finaliza cuando es enzimática­
Para entender el mecanismo de acción de los antipsicóti­ mente destruida por la MAO y convertida en un metabo­
co atípicos y cómo difiere del de los antipsicóticos con­ lito inactivo (FiguraS­14). Las neuronas serotoninérgicas
vencionales, es preciso comprender bien el funciona­ contienen MAO­B, que tiene una baja afinidad por la
miento del neurotransmisor serotonina y sus receptores; SHT, por lo que se cree que mucho de SHT es degradada
en este capítulo se expondrá con detalle la farmacología enzimáticamente por la MAO A cuando se libera fuera de
de la serotonina. la neurona. La neurona SHT tiene también un transpor­
tador presináptico de serotonina llamado transportador de
serotonina (SERT), que es específico para la SHT y termina
Síntesis de la serotonina y terminación las acciones serotoninérgicas expulsándola de las sinapsis
y llevándola de vuelta al nervio terminal presináptico,
de la acción donde puede ser realmacenado en vesículas sinápticas
La serotonina es también conocida como 5­hidroxitripta­ para su uso subsiguiente en otra neurotransmisión (Figu­
mina o 5HT. La síntesis de la SHT comienza cuando el ra 5­14).
aminoácido triptófano es transportado desde el plasma al
cerebro para servir como precursor (Figura 5­13). Dos en­
zimas convierten entonces el triptófano en serotonina: Receptores 5HT2A
primero la triptófano hidroxilasa (TRY­OH) convierte el La clave para comprender por qué determinados antip­
triptófano 5­hidroxi­triptófano y entonces la amino ácida sicóticos son atípicos reside en la comprensión de la far­
decarboxilasa aromática (AAADC) convierte la SHTP en macología de los receptores SHT 2A, y la relevancia de lo
SHT (Figura 5­13). Después de la síntesis, la SHT es car­ que ocurre cuando son bloqueados por los antipsicóticos
gada en vesículas sinápticas por un transportador vesicu­ atípicos. Todos los receptores SHT 2A son postsinápticos,
lar de monoaminas (VMAT2) y almacenado allí hasta que y están localizados en diversas regiones cerebrales.
llegue el momento de su uso durante la neurotransmisión. Cuando se localizan en las neuronas piramidales corti­

142
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Terminación de la acción de la serotonina Figura 5­14. Terminación de la acción


de la serotonina. La acción de la
serotonma 'SH- es terminada por las
enzimas monoarnlnaoxidasa A (MAO A) y
B {MAO B) fuera de la neurona y por la
MAO 8 dentro de la neurona cuando está
presente en concenrradones elevadas.
Estas enzimas transforman la serotonioa
en un rnetaboí to nacnvo. Hay también
un transporte selectivo oresínapnco para
la serotonma. llamado transportador de

, ,.<9,JWi{
serotonina o SER que IIE>va a 1a
transportador
serotonína 'uera de la sinapsis de vuelta a
de serotonina
(SERT) 6 la neurona presmapt ca

\ MAO-B destruye 5HT


a altas concentraciones

~~(
/
/ MAO-A o B SHT

cales, son excitatorios (Figura 5­lSA, cuadro 1), y puede, tagonismo SHT 2A en el córtex hipotéticamente estimula
por tanto, reforzar la liberación de glutamato posterior la liberación posterior de dopamina en el estriado (Figura
(Figura 5­15A, cuadro 2). Tal como se explica en el Ca­ 5­lSB). Lo hace reduciendo la liberación de glutamato en
pítulo 4, el glutamato regula la liberación posterior de el tallo cerebral, que por su parte, no es capaz de activar
dopamina, de modo que la estimulación (Figura 5­lSA) la liberación de GABA inhibitorio en las neuronas dopa­
o bloqueo (Figura 5­1 SB) de los receptores SHT 2A puede minérgicas (Figura 5­lSB, cuadro 2). La liberación pos­
también regular la liberación posterior de dopam i na. terior de dopamina desde las neuronas en el estriado que­
Los receptores 5 HT 1 A corticales también regulan la libe­ da así desinhibida, lo que en teoría debería mitigar los
ración posterior de dopamina (Figura 5­lSC, explicada síntomas extrapiramídales.
a continuación).
Los receptores SHTiA en otras zonas del cerebro
Los receptores 5HT2A son frenos para la liberación también suponen un freno para la liberación
de dopamina en el estriado de dopamina en el estriado
La estimulación de SHT2A de las neuronas corticales pi­ Los receptores 5HT2.\ teóricamente regulan la liberación
ramidales por la serotonina (Figura 5­lSA, cuadro 1) hi­ de dopamina desde las neuronas de dopamina del nigro­
potéticamente bloquea la liberación de dopamina poste­ estriado mediante mecanismos adicionales en otras zonas
rior en el estriado. Lo hace mediante estimulación de la cerebrales. Es decir, las neuronas de serotonina cuyos
liberación de glutamato en el tallo cerebral que activa la li­ cuerpos celulares en el rafe mesencefálico podrían inervar
beración de GABA inhibitorio (Figura 5­ lSA, cuadro 2). las neuronas de dopamina del nigrostriado tanto a nivel
Así queda inhibida la liberación de dopamina desde las de los cuerpos celulares neuronales dopaminérgicos en la
neuronas en el estriado (Figura 5­ lSA). substantia nigra (Figura 5­16A, cuadro 2) como en los ter­
minales axónicos neuronales dopaminérgicos en el estria­
El antagonismo 5HT2A corta el cable del freno do (Figura 5- l 6A, cuadro 1 ). Esta inervación puede ser
El antagonismo SHT Z.\ de las neuronas corticales pirami­ tanto mediante una conexión directa entre la neurona se­
dales por un antipsicótico atípico interfiere con la acción rotoninérgica y la neurona dopaminérgica, como median­
de freno de la serotonina sobre la liberación de dopamina te una conexión indirecta con una interneurona GABA.
vía receptores SHT 2A (Figura 5­lSB, cuadro 1 ). Así, el an­ La estimulación del receptor SHT 2A por la serotonina en

143
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Los receptores 5HT2A corticales reducen la liberación de dopamina

liberación
de DA reducida

2 1

receptor 5HT2A
neuronas SHT
neurona
piramidal
glutamatérgica
activada
/
rafe

•••
•• liberación de glutamato
••• desde neurona
...• .•• glutamatérgica
... • •••
: •••
Figura 5-1 SA. Los receptores SHT iA corticales reducen la liberación de dopamina. Aquí se muestra el mecanismo por el que la
liberación de seroronina en el córtex puede dar luqar a una reducción de la liberación de dopamina en el estriado. ( 1) La seroronina es
liberada en e córtex y se une a receptores SHT,A en las neuronas piramidales glutamarérgicas, provocando la acnvactón de esas neuronas.
(2) La activación las neuronas piramidales gluramarérgicas da lugar a una liberación de glutamato en el tallo cerebral. que a su vez estimula
la liberación de GABA. GABA se une a las neuronas dopaminérg casque se proyectan desde la subsronrio nigra al estriado, inhibiendo a
liberación de dopa mina (indicado mediante el borde punteado de la neurona dopaminérqica).

144
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

El bloqueo de los receptores 5HT2A corticales aumenta la liberación de dopamina

estriado
aumento
de liberación
de DA

nucleus
accumbens

2 1

receptor 5HT2A
­, neuronas SHT
neurona DA
neurona
activada
piramidal

.
glutamatérgica

-~
.....
antagonista inactiva
• neurona GABA • S'
. .
: inactiva
5HT2A /
.
'Y

.•/
·:;: ·\
'

~:u:ifvn:GASA
receptor 5HT1 A

•• •
••
••
••• ••••
•••• •• ••

Figura 5-158. El bloqueo de receptores 5HT2A corticales aumenta la liberación de dopamina. (1) Si los receptores 51-'T2~ de las
neuronas piramidales glutamacérgicas son bloqueados, estas neuronas no pueden ser activadas por la liberación de serotonina en e córrex
(indicado por el borde punteado de la neurona glutamatérgica). (2) Si el glutamato no es liberado desde las neuronas piramidales
glutamatérgicas al tallo cerebral, la liberación de GABA no es estimulada y a su vez no se puede inhibir la liberaoón de dopamina desde a
suostantio nigra al estriado.

145
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Los receptores corticales de 5HT1 A aumentan la liberación de dopamina

estriado
aumento de "-
liberación de DA

nucleus
accumbens

rafe

_____ (/

2 ,
­,
neurona DA
activada
neuronas 5HT
.. .
... ···lllH. neurona
piramidal
glutamatérgica
inactiva
: neurona GASA , • •
: inactiva /
,j/
rafe

/
::.~·\ neurona glutamatérgica
receptor 5HT1 A
•••• .• Inactiva
•••
... ••
• ••••
•• •••
Figura 5-1 se. La estimulación del receptor SHT1A cortical aumenta la liberación de dopa mina. Las proyecciones de serotonina desde
el núcleo de: rafe al córrex también realizan conexores axoaxónicas con las neuronas piramidales olutamatércices. (1) La serotonina liberada
en estas sinapsis puede unirse a receptores 5HT1 ,, lo que oroduce una inhibición de la neurona glu:amarérgica (indicado mediante el borde
punteado de la neurona gluramarérgica). (2) Si no hay iberación de gluramaro desde las neuronas piramidales qlutarnatérqícas al tallo
cerebral, la liberación de GABA no es estimulada y no es posible inhibir la liberación de dopamina desde la suostonua nigra al estriado. Así, la
estirnulaoón del receptor cortical SHT IA es funcionalmente análoga al bloqueo del receptor 5HT,A cortical, en cuan:o que ambas dan lugar
a un aumento de a liberación de dopa mina en el estriado.

146
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Los receptores 5HT2A de la subtantia nigra y estriado reducen la liberación de dopamina

substantia
nigra

2 • •• •
••
• •••••
••
••
• ••• ••
••
•••• •
.. "'

.
• •••
• •••
. .· ., .. :
····~; • •
••• • • • ':
DA inhibida
neurona DA

:­ . :
­­l. l iiberación
"f--..de GASA
rafe
/ desde neurona
./ GASA

l receptor 5HT2A


••••
receptores ••• neuronas SHT
/ 5HT1A .••

Figura 5-16A. La estimulación de los receptores SHT 2A de la subtantia nigra y estriado reduce la liberación de dopamina. (1) En el
estriado, las proyecciones serotoninérgicas hacen la sinapsis directamente con neuronas dopaminérgicas e indirectamente vía neuronas
GABAérgicas. En las neuronas GABAérgicas, la unión de serotonína a receptores SHT2A desinhibe la liberación de GABA. que a su vez reduce
la liberacion de dopamina (indicado mediante el borde punteado de la neurona dopaminérgica). De modo similar, cuando la serotomna se
une a receptores SHT2A directamente en neuronas dopaminérgicas, esto provoca una reducción de la liberación de dopamina. (2) La
serotonína también puede reducir la liberación de dopamina en el estriado mediante la unión de SHT2A en el tallo cerebral. Es decir, la
serotonína liberada en el núcleo del rafe se une a receptores SHT,A en las interneuronas GABAérgicas. Esto hace que se libere GABA en las
neoro-ies dopaminérgicas de la suouoouo 111gra, inhibiendo cisí la liberación de doparnine en el estriado (indicado mediante el borde
punteado de la neurona doparnínérqíca).
147
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

El bloqueo de los receptores 5HT2A de la subtantia nigra y estriado aumenta la liberación de dopamina

estriado

substantia
nigra

neurona DA
activada

rafe

receptor 5HT2A
aumento
• receptor de liberación

.
/ \ 5HT2A de DA
• ~~urona \
• antagonista 5HT2A

Figura S· 168. El bloqueo de los receptores SHTiA de la subtantianigra y estriado aumenta la liberación de dopamina. (1) S1 los
receptores SHT2A de las interneuronas GASAérgicas de1 estriado son bloqueados, la serotonma no es capaz de estimular estos receptores
para provocar liberación de GASA (indicado mediante el borde punteado de la neurona GASAérgica). Así. GASA es incapaz de Inhibir la
liberación de dopamina. Igualmente, el bloqueo de los receptores SHT2A directamente en las neuronas dopaminérgicas del estriado impide
la inhibición de iberación de dopamina, aumentando así la doparnma del estriado. (2) En el tallo cerebral, el bloqueo de los receptores
SHT2.,. en las incerneuronas GASAérgicas impide la ltoeraoón de GABA en las neuronas dopaminérgicas de a sabstonuo nigra (indicado
medianre el borde punreado de la neurona GASAérgica). Así, la dopamina puede ser liberada al estriado.

148
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Los receptores 5HT1 A del rafe aumentan la liberación de dopamina

centros
neurotransmisores
del tallo cerebral
yJ
/
2 1

•••••••••••••••
•• •••••
.••
:
••• ••••
~
~
/ neurona SHT inhibida ••••
substantía
nigra -...._ neurona DA :
:
/ ~
\•
:•
.•••
activada
•• \•
••• •
.• •
. . •

..· .., . .·
<' ,: :
•"
•• ;,­­f­ neurona GABA inactiva •• •••
rafe •• ••

.· ~~,.:¡­­­
.. receptor 5HT2A

••
••
••
• aumento
••
••


•sH
o
.A
••• neurona 5HT inhibida
• receptor
/ \ 5HT2A
de liberación
de DA
• receptores .• neurona k
: 5HT1A +• DA ~

Figura 5-16C. la estimulación de los receptores SHT lA del rafe aumenta la liberación de dopamina. La unión de serotonina a los
receptores 5HT1A en el núcleo del rafe inhibe la liberación de serotonma (indicado mediante el borde punteado de las neuronas de
serotonina). (1) En el estriado, la liberación reducida de serotonina imp ica que los receptores SHT 2A de las neuronas GABAérgicas y
dopaminérgicas no son estimulados. lo que a su vez significa que la líberaoón de dopamina no es inhibida. (2) De modo similar, en el tallo
cerebral. la liberación reducida de se rotonina implica que los receptores SHT2A de las mterneuronas GABAérgicas no son estimulados, y por
tanto, no hay libe-ación de GABA (indicado mediante el borde punteado de la neurona GABAérgica;. Así, la dopamina puede ser liberada en
el estriado.

149
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Vía nigroestriatal

DA

¿
no liberación de DA

••
neurona DA

estimula
receptor el receptor
5HT2A

A B
Figura 5-17. Vista ampliada de las interacciones de serotonina (SHT) y dopamina (DA) en la vía DA nigroestriatal en los terminales
axónicos del estriado. Normalmente, e' 5~ inhibe la iberación de DA. (A) La DA es liberada porque no hay SHT que lo impida.
Específicamente, no hay presencia de SHT en este receptor SH­_.; e, ,a neurona DA níqroestnateí. (B) Ahora la liberación de DA es mhibida
por el SHT en la vía dopaminérgica níqroestrtatat Cuando el 5~ ocupa su receptor ::iHT:,. en la neurona DA (círculo inferior rojo}, esto mhioe
la liberación de DI>., de modo que no hay DA en la sinapsis (círculo rojo superior).

cualquier extremo de las neuronas de la substantia nigra cirían SEP en el momento en que la ocupación de los re­
hipotéticamente bloquea la liberación de dopamina en el ceptores D2 alcanzara el 80% o más (Figura 5­18A). Esto
estriado (Figura 5­16A). Por otro lado, el antagonismo del es exactamente lo que ocurre con un antipsicótico con­
receptor 5HT2A por un antipsicótico atípico en estas mis­ vencional. Sin embargo, los antipsicóticos atípicos tienen
mas zonas hipotéticamente estimula la posterior liberación una segunda propiedad, la de bloquear los receptores
de dopamina en el estriado (Figura 5­ l 6B). Esa liberación SHT iA, que como hemos visto antes tienen múltiples me­
de dopamina en el estriado debería mitigar los SEP. que en canismos para aumentar la liberación de dopamina en el
teoría es el motivo por el que los antipsicóticos con pro­ estriado (Figuras 5­lSB, 5­16B, 5­18B). El resultado de
piedades de antagonistas SHT 2A son atípicos. Los recep­ este aumento de liberación de dopamina es que la dopa­
tores SHT tA también regulan la liberación de doparnina mina compite con los antagonistas del receptor D2 en el
en el estriado (Figura 5­16C, explicado a continuación). estriado y reduce la unión del receptor D2 en este punto
por debajo del 80% hasta en torno al 60%, suficiente para
El antagonismo del receptor SHT2A teóricamente hace eliminar los síntomas extrapiramidales (Figura 5­18B).
que un antipsicótico sea atípico: SEP reducidos Esta es la hipótesis más frecuentemente relacionada con
la explícación del mecanismo de las propiedades clínicas
Entonces, ¿cómo reduce esta liberación de doparnina por
más relevantes propias de los antipsicóticos atípicos, con­
antagonismo SHT2A los SEP? La respuesta se muestra en
cretamente unos síntomas extrapiramidales (SEP) reduci­
las Figuras 5­17 y 5­18. Normalmente, la serotonina re­
dos con acciones antipsicóticas comparables.
duce la liberación de dopa.mina desde el estriado median­
te las acciones de serotonina en los distintos receptores El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace
5HT2A anteriormente explicadas (Figuras 5­lSA, 5­16A,
5­17). Por el contrario, las dos acciones de un antipsicó­
que un antipsicótico se defina como atípico:
tico atípico, concretamente el bloqueo de los receptores hiperprolactinemia baja
02 y receptores 5HT 2A, se muestran en la Figura 5­18, ¿Cómo reducen la hiperprolactinemia las acciones anta­
una por una. A la izquierda, los receptores D2 son blo­ gonistas de SHT 2A? La serotonina y la dopa.mina tienen
queados por las acciones antagonistas D2 del antipsicótico roles recíprocos en la regulación de la secreción de pro­
atípico, como un antipsicótico convencional (Figura 5­ lactina de las células lactotropas de la pituitaria. Es decir,
18A). Si esta fuera la única acción del fármaco, se produ­ la doparnina inhibe la liberación de prolactina a través de

150
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Vía nigroestriatal: bloqueo Vía nigroestriatal: el bloqueo de los receptores 5HT2A


de los receptores D2 desinhibe la liberación de DA y reduce el bloqueo D2

bloqueo
del
receptor
5HT2A

SEP

A B
Figura 5­18. Antagonistas serotoninérgicos 2A en la vía dopaminérgica nigroestriatal. En el recuadro A los receptores D2
postsmápticos son otocueados por un antagonista de serotoruna dopamina (ASD) en la vía dopaminérgica nigroestriatal. Esto muestra qué
ocurriría si solo estuviese activa la acción de bloqueo 02 de un anr.oskónco atípico -a saber. el fármaco se uniría tan solo a los receptores D
posrsmépucosy los bloquearía Por el contrario, el recuadro 13 muestra 1a acción dual de los antagonistas ASO, por la cual tanto los receptores
02 corno los SHT2.; son bloqueados. Lo interesante es que la segunda acción del antaqonlsrno 5HT2A de hecho revierte la primera acción
resultante del bloqueo de D2. Esto ocurre porque. cuando la serotonína no la ·nhibe, la dopamina es líberada Otra expresión para esta es
oesmhíbiclón Por tanto. bloquear un receptor SHT2A desính'be la neurona dopaminérgica ocasionando que la dopamina salga de esta. En
consecuencia la DA compite con el ASO por el receptor D y remite a inhibición. De esta forma el bloqueo 02 es reverttdo y los ASDs
prcducen pocos o ningun SEP o disquinesia tardía.

la estimulación de los receptores D2 (Figura 5­19), mien­ nal solo puede disminuir la dopamina y lo hará a través
tras que la serotonina promueve la liberación de prolac­ de los receptores D2 por todo el cerebro, los antipsicóti­
tina a través de la estimulación de los receptores 5HT2A cos atípicos, con sus propiedades antagonistas de
(Figura 5­20). Por tanto, cuando los receptores D2 son SHT2A, tienen acciones netas mucho más complejas so­
bloqueados por un antipsicótico atípico, la dopamina no bre la actividad de la dopamina, dado que no solo dis­
puede seguir inhibiendo la liberación de prolactina, por minuyen su actividad mediante el bloqueo 02, sino que
lo que los niveles de prolactina aumentan (Figura 5­21). también incrementan su liberación y, por tanto, la acti­
Sin embargo, en el caso de un antipsicótico atípico, hay vidad dopaminérgicaal estimular indirectamentelos re­
una inhibición simultánea de los receptores SHT2A, por ceptores de dopamina. Sin embargo, estas acciones pa­
lo que la serotonina no puede estimular por más tiempo recen ser muy diferentes en las distintas partes del
la liberación de prolactina (Figura 5­22). Esto tiende a cerebro. En la vía dopaminérgica nigroestriatal y en la
mitigar la hiperprolactinemiaderivada del bloqueo de los vía dopaminérgica tuberoinfundibular, hay suficiente li­
receptores D2. Aunque esto es interesante desde el punto beración de dopamina por parte de los antipsicóticos
de vista de la farmacología teórica, en la práctica, no to­ atípicos como para revertir, en parte, las acciones no de­
dos los antagonistas de serotonina dopamina reducen la seadas de SEP e hiperprolactinemia. No parece que esto
secreción de prolactina en la misma medida, y otros no ocurra en la vía dopaminérgica mesolímbica, ya que las
reducen en absoluto las elevaciones. acciones antipsicóticas de los atípicos son tan sólidas
como las de los convencionales, presumiblemente debi­
El antagonismo del receptor 5HTiA teóricamente hace do a diferencias regionales en la forma en que los recep­
que un anti psicótico se defina como atípico: acciones tores SHT 2A pueden ejercer o no ejercer control sobre la
antipsicóticas comparables liberación de dopamina. El truco está en explotar estos
¿Porqué el antagonismo de 5HT 2A no revierte las accio­ mecanismos farmacológicos con diferencias regionales
nes antipsicóticas? Aunque un antipsicótico convencio­ para lograr los mejores resultados clínicos, a menudo

151
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-19. La dopamina inhibe la


prolactina. La dopamina inhibe la
liberación de prolactina en las células
lectouopas de la glándula pituitaria
5HT2A cuando se une a los receptores 02
receptor
(círculo rojo).

dopamina
&otonina

Figura 5-20. La serotonina estimula la


prolactina. La serotonina (SHT) estimula
la liberación de prolactina desde las
células 1actotropas de la glándula
pituitaria cuando se une a los receptores
5HT2A (círculo rojo). Así, la seroconina y la
dopamina tienen una acción reciproca
sobre la regulación de liberación de
prolactina.

por el bloqueo simultáneo de los receptores D2 y SHT 2A La constituciónde una ventanaterapéutica


que puede conllevar de manera fortuita un bloqueo neto
de cantidades distintas de receptores D2 en diferentes Una forma de mostrar este fenómeno de las diferentes ac­
áreas del cerebro al mismo tiempo ¡con un único fárma­ ciones clínicas de los antipsicóticos consiste en contrastar
co! Aunque, obviamente, hay muchos otros factores en lo que ocurre con la unión de dopamina D2 en el estriado
juego aquí y esto es una explicación simplista y general, cuando se administra un antagonista D2 puro (Figura 5­4)
es un punto de partida útil para empezar a apreciar las frente a lo que ocurre cuando se administra un antipsicó­
acciones farmacológicas de los antagonistas de seroto­ tico atípico que combina una potencia de bloqueo de re­
nina­dopam i na como clase definida de fármacos antip­ ceptores SHT 2A igual o mayor con antagonismo D2 (Figu­
sicóticos atípicos. ra 5­23). En el caso de un antagonista D2 puro como un

152
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-21. Antipsicóticos


convencionales y prolactina. Los
fármacos antipsicóticos convencionales
son antagonistas 02 y. por tanto, se
oponen al papel mhlbitono de la
dopamina sobre a liberación de
prolaccina desde las células lactotropas
de la pituitaria. Por eso estos fármacos
célula lactotropa
incrementan los niveles de prolauina
de la pituitaria
(círculo rojo).

antagonista 02

Figura 5-22. Antipsicóticos atípicos y


__, _antagonista prolactina. Esta figura muestra cómo el
antagonismo SH-2A revierte la propiedad
del receptor del antagonismo D2 de incrementar la
5HT2A secreción de prolacrlna. Dado que la
dopamina y la serotonina tienen papeles
recíprocos, una anula a la otra. Por eso la
estimulación de los receptores 5HT2;.
revierte el efecto de estimular los
receptores D2. Lo mismo ocurre a la
inversa: el bloqueo de los receptores
SHT2A mostrado aquí revierte el e'ecto
del bloqueo de los receptores D:
(mostrado en la Figura 5 21 ).

antipsicótico convencional, la cantidad de antagonismo de nidad por el bloqueo de 5HT2A que es igual o superior a
receptor D2 mostrada en la Figura 5­4 para el estriado se su afinidad para el bloqueo de receptores D2, la cantidad
considera que es la misma cantidad en el área límbica y en de antagonismo D2 en el estriado es rebajada en la misma
la pituitaria. Por eso se producen SEP e hiperprolactinemia dosis en la que los fármacos tienen acciones antipsicóti­
en la misma dosis que se producen las acciones antipsicóti­ cas. Esto crea una ventana entre la dosis que ejerce accio­
cas, concretamente cuando todos estos receptores D2 en nes antipsicóticas y la dosis que causa SEP o elevación de
todas estas áreas del cerebro son bloqueados de manera los niveles de prolactina (Figura 5­23). Mientras el blo­
sustancial (en general, calculado entorno a un 80%). Que­ queo de los receptores D2 se estima en un 80% en las áre­
da muy poco, si acaso algún, espacio en blanco entre las ac­ as limbicas para causar acciones antipsicóticas, los recep­
ciones terapéuticas y los efectos secundarios (Figura 5­4). tores D2 en el estriado y en la pituitaria tan solo tendrían
Sin embargo, en el caso de un antipsicótico atípico, un bloqueo del 60% aproximadamente, por debajo del
donde básicamente todos estos fármacos tienen una afi­ umbral para efectos secundarios. Por supuesto, si unan­

153
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Umbrales hipotéticos para los efectos de los antipsicóticos atípicos

100 -


re Umbral de SEP
hiperprolactinemia
80 ------~--=-=--
:-:-_
- -=-=--
- :-:_
- .

­~
vi
(1)

~ 60
Q t Umbral de efecto antipsicótico
i
"
~ 40
~
o
(1)
::, 20

Q
a:i

Dosis; concentración en plasma


Figura 5-23. Umbrales hipotéticos para los efectos de los antipsicóticos atípicos. Todos los antípsicóncos conoc idos se unen al
receptor de doparnina 2. y el grado de unión determina ,¡¡ experimentación de efectos terapéuticos y/o efectos ~ec undarios. Para la mayoría
de los aruíoskorkos atípicos, es necesaria una ocupación del receptor 02 por encima del 80% en la vía mesolírnbica para obtener efectos
terapéuticos; en el estriado dorsal. una ocupación del receptor ü7 superlor al 80% en el estriado dorsal se asocia a efectos secundartos
exrreoirarmoates (SEP) y una ocupación superior al 80% en la pituitaria se asocia a htperprolecnnerrua. Para los annpsicóticos convencionales
(es decir. antagonistas 02 puros) se asume que se bloquea el mismo número de receptores 02 en todas las áreas cerebrales (ver Figura 5-4 .
Sin embargo. las propiedades SHT¡A y 5HT1A de lo, anuosicóncosatípicos pueden presumiblemente reducir la cantidad de antagonismo 02
en el estriado dorsal y en la pituitaria, aunque no en el área límbica; así. puede haber una mayor ocupación de receptores D7 en el área
lfrnbrca del nucleus occumbens (no mostrado), quizá hasta un 80%, mientras que los receptores 02 ruqroestriatales o de la pituitaria solo
tienen una ocupación del 60% debido a las propiedades SHTb, y 5HT1A de los antipsicócicos atípicos.

tipsicótico atípico se administra elevando su dosis lo su­ más potente (mayor afinidad) se muestra a la izquierda
ficiente, se llegará a un bloqueo del 80% incluso en el es­ del valor del receptor D2; la unión menos potente (menor
triado y pituitaria y el fármaco perderá sus propiedades afinidad) se muestra a la derecha. Dado que estos agentes
atípicas. Así, el fármaco es solo "atípico" en la ventana de se dosifican para obtener una ocupación en torno al 60%
dosificación mostrada en la Figura 5­23. Esta ventana se o más del los receptores 02 estriatales (Figura 5­23), todos
crea por el hecho de que los antipsicóticos atípicos casi los receptores a la izquierda de D2 en la Figura 5­24 tienen
siempre tienen una afinidad superior a los receptores una ocupación del 60% o más de los niveles de dosifica­
5HT 2A que a los receptores D2. ción anti psicóticos. Para estos receptores de la izquierda,
Podemos visualizar las acciones relativas de los anti­ también hay acciones de receptor que en potencia son clí­
psicóticos atípicos sobre los receptores 5HT2A versus D2 ob­ nicamente relevantes incluso a dosis por debajo de las
servando simultáneamente las potencias relativas de cada empleadas para tratar la psicosis. Los receptores a la de­
fármaco antipsicótico atípico para la unión a los recepto­ recha de D2 en la Figura 5­24 tienen niveles de ocupación
res SHT 2A versus receptores D2 (Figura 5­24). Los anti­ de menos del 60% a niveles de dosificación antipsicóticos.
psicóticos atípicos puedes clasificarse de muchas maneras, Solo los receptores que se unen mediante fármaco con
pero en este capítulo, los organizaremos como las "pinas" una orden de magnitud de potencia de afinidad a D2 son
(Figura 5­24A), las "donas" (Figura 5­248), o "dos pips y mostrados a la derecha de D2. Estas acciones de receptor
un rip" (Figura 5­24C). Específicamente, las propiedades tienen potencialmenteacciones clínicas relevantes a pesar
farmacológicas de unión de cada fármaco son representa­ de tener unos niveles de ocupación menores que los re­
das como una fila de potencias de unión semicuantitativas ceptores D2, con niveles de ocupación decrecientes con­
y de orden de potencia relativa en numerosos receptores de forme el receptor aparece listado más a la derecha y tam­
neurotransmisores. Estas figuras son conceptuales y no bién cuando se administran a dosis por debajo de los
tienen precisión cuantitativa, pueden variar de un labo­ niveles de dosificación antipsicótica normales.
ratorio a otro, de una especie a otra y de un método a La cuestión es que aunque no hay dos anti psicóticos atí­
otro; además, los valores de consenso para las propieda­ picos que tengan exactamente los mismos perfiles farma­
des de unión evolucionan a lo largo del tiempo. La unión cológicos de unión, resulta fácil ver que para las pinas (Fi­

154
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-24. Unión a SHT2A


Unión a 5HT2A mediante pinas
mediante anti psicóticos atípicos. Aquí
se muestra una representación gráíca
de os perñles de ,.in,ón de los
1 1 a,tipsicóticos atípicos (ver Figura 5-1 ).
Cada cuadro de color representa una
propiedad de unión diferente, y el
I J tamaño y la snuactón del cuadro refleja
la potencia de unión de la propiedad (es
1 1
1 decir, el tamaño ndica la potencia
quetiapina relativa a una escala Ki estándar.
mientras que la posición refleja la
potencia re.auva a ,as otras propiedades
A b:IJ de unión de ese fármaco). La línea
punteada vertical corta a través cel
cuadro de unión del receptor dooarruna
Unión a 5HT2A mediante ..: T¡­­r­iid~~~~ ........trrJ
d~rn­as1­­.­,­­­­­rl 2 :D2). con las propiedades de unión que
son más potentes que las de D: en la
izqurerda y las que son menos potentes

"
risperidona que 02 en la derecha. Es nteresante
observar que la unión a D~ no es la
propiedad más potente en ninguno de
pa/iperidona los antipsicóticos atípicos. (A) Las "pinas
tciozeoma. olanzapina, quetiapina.
asenaptna) se unen con mucha más
potenoa al receptor SHT :A que al
ziprasidona receptor D . (B) Las donas (risperidona,
palipendona. zíprastcona iloperidona
lurasidona) también se unen con más

1/operidona
I ID potencia al receptor 5HT :;i que al
receptor 02, o muestran potencia similar
en ambos receptores. 'C) Aripiprazol y
_1
~ caripracina se uren con más potencia al
lurasidona receptor D: que a 5~, ,, mientras que
B
brexpiprazol tiene similar potencia en
Unión a 5HT2A mediante dos pips ambos receptores.
y un rip

aripiprazol

II h
brexpiprazol

carlpracina

e
más potente que 02 menos potente que 02

155
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

gura 5­24A) y para las donas (Figura 5­24B), la unión al re­ que también pueden serlo en las dendritas y cuerpos ce­
ceptor SHT lA siempre está a la izquierda de la unión a D2. lulares de las neuronas serotoninérgicas en el rafe mesen­
Esta propiedad de unión de potencia superior para 5HT 2A cefálico (Figura 5­2SA). De hecho, el único tipo de recep­
sobre D2 es lo que se cree que hace a estos fármacos anti­ tor SHT presináptico en el extremo somatodendrítico de
psicóticos "atípicos" y que crea la "ventana" de acción de an­ una neurona serotoninérgica es un receptor SHT IA (Fi­
tipsicótico atípico que teóricamente está asociada a SEP re­ gura 5­25A). Cuando se detecta SHT en los receptores
ducidos así como a una baja propensión a la elevación de la SHT lA somatodendríticos presinápticos en dendritas
pro lactina. Obsérvese que para dos pips y un rip, la potencia neuronales y en el cuerpo de la célula neuronal, esto acti­
de unión a SHT 2A queda a la derecha de la unión a D2 y por va una función de autorreceptor que causa un enlenteci­
lo tanto es menos potente que la unión D2 (Figura 5­24C). miento del flujo del impulso neuronal a través de la neu­
El hecho de que los dos pips y un rip se consideren antipsí­ rona serotoninérgica y una reducción de la liberación de
cóticos atípicos en sus propiedades clínicas se atribuye a serotonina desde su terminal axónico (Figura 5­25B). La
otras acciones, tal como veremos en las secciones siguientes regulación a la baja y desensibilización de estos autorre­
sobre los receptores SHT lA y el agonismo parcial de recep­ ceptores SHT lA somatodendríticos presinápticos se con­
tores D2. Más que tener una unión a SHT lA más potente que sideran determinantes para las acciones antidepresivas de
a D2, como es el caso de las pinas y las donas, la unión a recep­ los fármacos que bloquean la recaptación de serotonina
tores SHT JA y el agonismo parcial de receptores D2 podría (esto se trata en el Capítulo 7 sobre antidepresivos).
contar para las propiedades atípicas de los dos pips y un rip. Cuando la serotonina ocupa un autorreceptor SHT IA
somatodendrítico presináptico en el rafe mesencefálico
El agonismoparcial 5HT1A también puede (Figura 5­1 SC, cuadro 2; Figura 5­16C, cuadro 2), las
neuronas serotoninérgicas quedan desactivadas. Las vías
hacer que un antipsicótico sea atípico serotoninérgicas desde el rafe (Figura 5­16C, cuadro 2)
hacia la substantia nigra (Figura 5­ l 6C, cuadro 2) y el es­
Para comprender cómo el agonismo parcial SHT1.\ tam­
triado (Figura 5­16C, cuadro 1) quedan así "apagadas" en
bién puede reducir los SEP, es importante entender cómo
presencia de la serotonina en los receptores SHT lA presi­
funcionan los receptores SHT IA en diversas partes del ce­
rebro y cómo pueden regular la liberación de dopamina
nápticos: como consecuencia, la serotonina no es libera­
da en los receptores SHT 2A postsinápticos de las neuro­
en el estriado.
nas nigroestriatales, cuya activación normalmente
Los receptorespostsináptico
s SHTiA en el córtex inhibiría la liberación de doparnina en el estriado (Figura
5­16A). La falta de liberación de serotonina debido a la
prefrontalson aceleradorespara la liberación de
estimulación de receptores SHT IA presinápticos permite
dopaminaen el estriado así la activación de las neuronas dopaminérgicas nigro­
Si la estimulación de 5HT2A es el "freno" que detiene la estriatales y la liberación de dopamina en el estriado (Fi­
posterior liberación de dopamina (Figura 5­1 SA) y el an ­ gura 5­ l 6C). Los receptores 5HT IA pre­ y postsinápticos
tagonismo SHT 2A "corta el cable del freno", reforzando la trabajan juntos para reforzar la liberación de dopamina
liberación de dopamina (Figura 5­158), ¿cuál es el acele­ en el estriado y cuando ambos son estimulados por cier­
rador para la posterior liberación de dopamina en el es­ tos antipsicóticos atípicos, los SEP son teóricamente mi­
triado? La respuesta es los receptores postsinápticos tigados.
SHT lA de las neuronas piramidales en el córtex (Figura Algunos, no todos, antipsicóticos atípicos tienen po·
5­lSC, cuadro 1). La estimulación del receptor 5HT1A en tentes propiedades de agonistas parciales de receptor
el córtex hipotéticamente estimula la posterior liberación SHT lA (Figura 5­26). En particular, los dos pips y un rip,
de dopamina en el estriado, reduciendo la liberación de concretamente aripiprazol y los antipsicóticos experi­
glutamato en el tallo cerebral, que a su vez no logra acti­ mentales brexpiprazol y caripracina, tienen acciones de
var la liberación de GABA inhibitorio en las neuronas agonista parcial de SHT lA no solo más potentes que sus
dopamina dopaminérgicas de esta zona (Figura 5­1 SC, acciones antagonista de SHT 2A, sino comparables a sus
cuadro 2). Las neuronas dopaminérgicas son así desinhi­ acciones de antagonista D2 (Figura 5­26C). Las acciones
bidas, al igual que lo hacen mediante un antagonista antagonistas de 5HT 2A también pueden contribuir a las
SHT2A. Esto teóricamente provoca la liberación de dopa­ propiedades atípicas de estos agentes (Figura 5­26C),
mina en el estriado y mitiga así los SEP. pero la reducción de SEP en estos agentes probablemente
recibe un empuje principal por la presencia adicional de
Los receptoresSHTiA presinápticos del rafe también son potentes acciones de agonistas parciales de SHT 1A· Ade­
aceleradoresde la liberación de dopaminaen el estriado más, hay que tener en cuenta que las acciones de agonista
Los receptores SHT IA no solo pueden ser postsinápticos parcial de 5HT IA clínicamente relevantes en potencia es­
a lo largo del cerebro (Figuras 5­lSC, 5­16B, 5­16C), sino tán presentes para unas pocas pinas ( especialmente do­

156
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

autorreceptor
somatodendrítico
5HT1A

Figura 5-25. Autorreceptores 5 HT 1 A· Los receptores prcsinápticos S~T 1, son autor receptores localizados en el cuerpo celular y las
dendritas. denominándose, por tanto, autorreceptores somsrodeodríucos (A). Cuando la serotonina (SH r) se une a los receptores SHT .,_,
provoca un corte en el flujo neuronal del SHT. representado aquí como una disminución de la actividad eléctrica y una reducción en ,a
liberación de SH- en 1a sinapsis de la derecha (B).

157
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Unión a 5HT1 A mediante pinas Figura 5-26. Unión a SHT1A


mediante anti psicóticos atípicos. Aquí
~e muestra una representación g•áfica
l!I 111111
clozapina
de los perfiles de unión de los
anti psicóticos atípicos (ver F,qura 5-1 ).
(A). La clozapina y la cuenapína, se unen

olanzapina
1 1 1 11 0 • con más potencia al receptor SH IA que
al receptor D2• mientras que la
asenapina se une con menor potencia al
~¡ j'j receptor 5HT1.,. y la otanzapina no se une
quetlaplna
en absoluto. (B) Las donas' (risperidona.
paüpenoona, zip-estdone, ilopertdona,
A l l tl$J h::n lurasidona) también se unen con menor
asenaplna potencia al receptor SHT1t que al
receptor D2. (C) El enpiorazot el
Unión a 5HT1A mediante donas brexprprezol y la cenpracma tienen
similar potencia de unión a los
r,--.--,.-,-l'T¡.---.._..........,..............,....,~ receptores D: y SHT1A. La unión a SHT1~
risperidona es en realidad la propiedad más potente
del brexpiprazol,
••r-T""-r-T"""T" " T~,~
r-1t-1¡-·~,---.-,--
paliperidona

ziprasidona

iloperidona

furas/dona
B

Unión a 5HT1 A mediante dos pips


y un rip

,­,:
¡~. l:J M
arlplprazol

@I b
brexplprazo/ .

caripracina

e
.
más potente que 02 : menos potente que 02

..
.
.

158
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

zapina y quetiapina) (Figura 5­26A) y algunas de las do­ en la liberación de 5HT y del flujo neuronal de SHT. An­
nas (especialmente lurasidona, iloperidona y ziprasido­ teriormente hemos presentado los receptores presinápti­
na) (Figura 5­26B), cuyas propiedades de unión situadas cos en el extremo somatodendrítico de la neurona de se­
más a la izquierda son relativamente más potentes y po­ roto nin a (Figura 5­25). Hay otro tipo de receptor
tencialmente más relevante a nivel clínico también a ni­ scrotoninérgico presináptico, que se sitúa en el otro extre­
veles de dosis antipsicótícos. mo de la neurona, en los terminales axónicos (Figura 5­
27). La detección de 5HT en la sinapsis por los receptores
La mayor liberaciónde dopamina en el estriado 5HT presinápticos de los terminales axónicos ocurre vía
y la mayor reducciónde SEP se puede dar receptores SHT 1810, también llamados autorreceptores ter­
minales (Figura 5­27). En el caso del autorreceptor termi­
cuandolevantamosel pie del freno y pisamos nal SHT 1810 la ocupación serotoninérgica de este receptor
el acelerador ocasiona un bloqueo de la liberación de 5HT (Figura 5­
Si bloquear los receptores 5 HT 2A es como quitar el pie del 27B). Por otra parte, los medicamentos que bloquean este
freno, y si estimular los receptores 5HT1A es como pisar autorreceptor pueden fomentar la liberación de SHT, y
el acelerador, esto podría servir para explicar por qué es­ esto podría permitir acciones antidepresivas, como en el
tas acciones que liberan dopamina desde el estriado po­ caso del antidepresivo experimental vortioxetina, presen­
drían sumarse la una a la otra. También podría explicar tado en el Capítulo 7. Entre los antipsicóticos atípicos,
por qué los antipsicóticos atípicos con antagonismo solo la iloperidona, la ziprasidona (Figura 5­28B) y la ase­
SHT iA potente (Figura 5­24) o propiedades de agonis­ napina (Figura 5­28A), aún no probados como antidepre­
tas/agonistas parciales de 5HT1A potentes (Figura 5­26), sivos, tienen una unión a SHT IB/D más potente o igual de
o con ambas acciones, tienen una incidencia reducida de potente que la unión a 02, aunque otros muchos agentes
SEP. Así, tanto cualquiera de las dos acciones farmacoló­ tienen baja potencia en este receptor (Figura 5­28), inclu­
gicas aisladas o ambas acciones juntas podrían contribuir yendo los antidepresivos probados olanzapina, quetiapina
a los perfiles antipsicóticos atípicos de ciertos fármacos y aripiprazol. Sin embargo, la relación de SHT I K/D con las
anlipsicóticos atípicos específicos. acciones antidepresivas de estos agentes, aunque es plau­
No solo hay varios anti psicóticos atípicos que tienen sible, sigue sin estar demostrada.
acciones de agonista parcial de SHT1A (Figura 5­26),
sino que también hay diversos agentes con acciones an­
tidepresivas conocidas o sospechadas, desde la vilazodo­ Receptores SHT2c
na hasta la buspirona (refuerzo de inhibidores selectivos Los receptores 5HT zc son postsinápticos y regulan la li­
de la recaptación de serotonina [SSRis]/inhibidores de la beración de dopamina y de norepinefrina. La estimula­
recaptación de serotonina­norepinefrina [SNRTs]), pa­ ción de receptores SHT zc es un acercamiento experi­
sando por agentes experimentales con agonismo parcial mental a un antipsicótico novedoso, ya que este suprime
SHT IA selectivo o mixto (por ej., la vortioxetina). Esto la liberación de dopamina, curiosamente más desde la
ha llevado a la especulación de que los antipsicóticos atí­ vía mesolímbica que desde la nigroestriatal, presentando
picos con acciones de agonista parcial de SHT IA que son un excelente perfil preclínico: concretamente, un anti­
antidepresivos probados (como la quetiapina y el aripi­ psicótico sin SEP. Un agente como este, el agonista selec­
prazol) podrían funcionar en parte a través de este me­ tivo de 5HT2c, vabicaserina, ha entrado en la fase de en­
canismo y que otros anti psicóticos atípicos con acciones sayos clínicos para el tratamiento de la esquizofrenia. La
de agonista parcial de 5HT1A también son antidepresi­ estimulación de receptores SHT ac también es una estra­
vos potenciales (como el brexpiprazol, la caripracina, la tegia experimental para el tratamiento de la obesidad, ya
lurasidona, la iloperidona y otros). Se desconoce el me­ que esto ha dado lugar a pérdida de peso en estudios pre­
canismo por el cual el agonismo parcial SHTlA ejerce su clínicos y clínicos. Otro agonista selectivo de 5HT ac la
posible eficacia antidepresiva, pero podría estar relacio­ lorcaserina, ha sido aprobado para el tratamiento de
nado con la liberación de dopamina y norepinefrina en la obesidad. Los tratamientos psícofarrnacológicos de la
el córtex prefrontal o con la potenciación de los niveles obesidad, incluyendo la lorcaserina, se tratan en el Capí­
de serotonina en presencia de un inhibidor de la recap­ tulo 14.
tación de serotonina, que estaría teóricamente relaciona­ El bloqueo de los receptores 5HT ac estimula la libe­
do con acciones antidepresivas. ración de dopamina y norepinefrina en el córtex prefrontal
y tiene acciones procognitivas, y especialmente antide­
presivas, en ensayos con animales. Varios antidepresivos
Receptores 5 HT 1810 conocidos y experimentales son antagonistas 5HT zc­
Los receptores presinápticos de 5HT son autorreceptores desde ciertos antidepresivos tricíclicos hasta la rnirtaza­
que detectan la presencia de SHT ocasionando un corte pina, pasando por la agomelatina; estos se presentan en

159
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

5HT1 8/D
terminal axónico
autorreceptor

5HT1 8/D
terminal axónico
autorreceptor

Figura 5-27. Autorreceptores 5HT 1810. Los receptores SHT 18,0 presínéptícos son autorreceptores localizados en el terminal axónico
presmápnco, Actúan detectando la presencia de serotonina (SHT) en la sinapsis causando un cierre de la liberación de SHT. Cuando se
acumula 51 IT en la sinapsis (A), está disponible para unirse al eutorreceptor. que entonces inhibe la liberación de seroconina (B).

160
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Unión a 5HT1 BID mediante pinas Figura 5-28. Unión a SHT1810


mediante antipsicóticos atípicos. Aquí
se muestra una representación gráfica de
los perfiles de unión de los antipsicóticos
lM 111111
clozspina
atípicos (ver Figura 5-1). (A) La clozapma.
la olenzeoína y la asenapina se unen con
relativa debilidad al receptor SHTl 8,
mientras que la quetiapina y la asenapina
olanzapina
se unen al receptor SHT,(} (B) La
1§""1 11 1 f II risperidona, paliperidona, ziprasidona e
quetispina iloperidona tienen cierta afinidad por los
receptores 5HT18 y SHT io En particular. la
zíprasídona se une con más potencia al
A receptor SHTl B que al receptor D,. La
a sena pina
--------------'---------------- lurasidona no se une a SHT181o­ (C) El
Unión a 5HT1 BID mediante donas anpiprazol y el brexpiprazol se unen
débilmente al receptor SHT18; el
artprprazol también se une al receptor
SHT,0; la caripracna no se une a SHT1810­
risperidona

1 1
paliperidons

i 11111 •
ziprasidona
.
1/operidons 1: l .:"!ri 1 "'
' 1 1 1

lurasidona
B


Unión a 5HT1 B/D mediante dos pips
y un rip

01t~11 1 1 1 1
aripiprazo/

brexpiprazol '~
caripraclna

e
más potente que 02 menos potente que 02

161
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

el Capítulo 7 sobre antidepresivos. Algunos antipsicóti­ frina, y/o dopamina. Las acciones antidepresivas asocia­
cos atípicos tienen potentes propiedades de antagonistas das a los receptores SHT 3 y otros receptores serotoni­
SHT zc­ especialmente las pinas, incluyendo aquellas nérgicos se explican en el Capítulo 7 sobre antidepresi­
con acción antidepresiva probada, concretamente la vos. Entre los antipsicóticos atípicos, solo la clozapina
quetiapina y la olanzapina {Figura 5­29A). La olanzapi­ tiene una potencia de unión a SHT 3 comparable a su
na suele ser combinada con fluoxetina para reforzar las potencia de unión a D2 y los otros tienen una afinidad
acciones antidepresivas de la olanzapina resistente al muy débil o prácticamente ninguna a este receptor, de
tratamiento y depresión bipolar. La fluoxetina no solo forma que el antagonismo SHT3 probablemente no con­
es un SSRI reconocido, sino que también tiene potentes tribuye a las acciones clínicas de los antipsicóticos atí­
propiedades de antagonista SHT2c que podrían contri­ picos.
buir no solo a sus efectos antidepresivos como monote­
rapia, sino también añadirse a las acciones de antago­
nista SHT2c de olanzapina cuando se administra una Receptores 5 HT 6
combinación de olanzapina­fluoxetina. Para la quetia­ Los receptores SHT 6 son postsinápticos y podrían ser
pina, hay cierta evidencia de sinergia farmacológica en­ reguladores clave de la liberación de acetilcolina y de
tre sus propiedades de bloqueo de la recaptación de nor­ los procesos cognitivos. El bloqueo de este receptor
epincfrina y sus propiedades de antagonista SHT zc {ver mejora el aprendizaje y la memoria en ensayos en ani­
NET para quetiapina en la Figura 5­47, a la izquierda y males. Los antagonistas SHT 6 han sido propuestos
más potente que el antagonismo 5HT2c), Estos dos me­ como nuevos agentes procognitivos para los síntomas
canismos pueden potenciar la liberación de dopamina y cognitivos de esquizofrenia cuando se añaden a unan­
norepinefrina en el córtex prefrontal, algo teóricamente tipsicótico atípico. Algunos antipsicóticos atípicos son
asociado a acciones antidepresivas. Esto se trata tam­ potentes antagonistas SHT 6 ( clozapina, olanzapina,
bién en el Capítulo 7 sobre antidepresivos. Las potentes asenapina) respecto a la unión a D2 (Figura 5­30A) y
acciones de antagonista SHT zc sugieren efectos antide­ otros antipsicóticos atípicos tienen una unión a los re­
presivos teóricos para la asenapina {Figura 5­29A), pero ceptores SHT 6 moderada o débil respecto a la unión a
la mayoría de los otros antipsicóticos atípicos solo tie­ D2 (quetiapina, ziprasidoria, iloperidona, aripiprazol,
nen una potencia de unión relativamente débil a SHT zc brexpiprazol) (Figura 5­30A, B, C), pero sigue sin estar
(Figura 5­29B y C). claro cómo contribuye esta acción a cualquiera de sus
perfiles clínicos.
Receptores 5HT3
Los receptores SHT3 son postsinápticos y regulan las in­ Receptores5 HT 7
terneuronas GABA inhibitorias en diversas áreas cere­ Los receptores SHT7 son postsinápticos y son importan­
brales que a su vez regulan la liberación de una serie de tes reguladores de la liberación de serotonina. Cuando
neurotransmisores, desde la propia serotonina hasta ace­ son bloqueados, la liberación de serotonina queda desin­
tilcolina, norepinefrina, dopamina e histamina. Los hibida, especialmente cuando el antagonismo SHT 7 es
receptores SHT3 también participan en el vómito de pro­ combinado con inhibición de recaptación de serotonina.
cedencia central y posiblemente en las náuseas. Los re­ Esto se trata en mayor profundidad en este capítulo y
ceptores SHT3 periféricosdel intestino regulan la motili­ también en el Capítulo 7 sobre antidepresivos. Se cree
dad intestinal. que los nuevos antagonistas selectivos SHT7 serían regu­
El bloqueo de los receptores SHT3 en la zona de ac­ ladores del ritmo circadiano, del sueño y del humor, a
tivación quimiorreceptora del tallo cerebral es una es­ partir de ensayos en animales. Varios antidepresivos pro­
trategia terapéutica establecida para paliar las náuseas y bados tienen por lo menos una afinidad moderada a los
el vómito provocado por la quimioterapia en el trata­ receptores SHT7 como antagonistas, incluyendo la amo­
miento del cáncer. El bloqueo de los receptores SHT 3 en xapina, desipramina, imipramina, mianserina, fluoxetina
las intemeuronas GABA incrementa la liberación de se­ y el antidepresivo experimental vortioxetina. Varias pinas
rotonina, dopamina, norepinefrina, acetilcolina e hista­ y donas son potentes antagonistas SHT 7 respecto a la
mina en el córtex y es, por tanto, una novedosa estrate­ unión a D2 (a la izquierda de D2 para la clozapina, la que­
gia para un agente antidepresivo y procognitivo. El tiapina y la asenapina en la Figura 5­30A y a la izquierda
antidepresivo probado mirtazapina y antidepresivo de D2 para risperidona, paliperidona y lurasidona en la
experimental vortioxetina son potentes antagonistas Figura 5­30B). Otras pinas, donas y los dos pips y un rip
SHT3 y esto puede contribuir a las acciones antidepresi­ tienen afinidades moderadas también (a la derecha en la
vo de esos agentes, especialmente en combinación con Figura 5­30A, B, C) que son clínicamente relevantes en
la inhibición de la recaptación de serotonina, norepine­ potencia.

162
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Unión a 5HT2C mediante pinas Figura 5-29. Unión a SHT2e mediante


anti psicóticos atípicos. Aquí se muestra
una representación gráfica de los per'iles
de unión de los antipsicóticos atípicos
1 1 i II
clozapina (ver Figura 5-1 ). (A) Todas las "pinas
(clozaoíne, olanzapina. queriapina.
u:J 11 Ii
asenapina) se unen con más potencia a

••o!•
o/anzapin- receptor 5HT2c que a 02. 'B) Todas 1as
"donas" (risperidona. peltpendona
1 1 i 1 1 :E!:é_\.--,lL.--,
.......,~.......,,.....
,~ .......... -.
ziprasidona, iloperidona, lurasidona
tienen mayor afinidad al receptor SHT::c,
aunque ninguna tiene más potencia que
A
asena pina
1

! li b:n en el receptor 02. :O El arípiprazol, el
brexpiprazol y la caripracina tienen una
afinidad relativamente débil al receptor
Unión a 5HT2C mediante donas 5HTK.

risperidona

,. 1
pallperidona

..
ziprasidons
.
1/operidona
,:,m11111~

lurasidona
B

Unión a 5HT2C mediante dos pips


y un rip

aripiprazol
DJ nu11~

brexpiprazo/

caripraclna

e
más potente que D2 menos potente que D2

163
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Unión a 5HT6 y 5HT7 mediante pinas Figura 5-30. SHT 6 y SHT7 unión
mediante anti psicóticos atípicos. Aqu'
se muestra una representación gráfica de

o los perfiles de unión de los anti psicóticos

,.
1~ 1~ atípicos (ver Figura 5-1 ). (A) La clozapina.

dr
clozaplna
la olanzapina y la asenapina se unen con
rn­.­,­n,rn~h,...,.."T""I más potencia al receptor SHT6. mientras
olanzapina 1
() 1 1 1 1 1 ~
. que la unión de la quetiapina a los

'!"
receptores SHT6 es relativamente débil.
11[]11~111111 Q La clozapina, la quetiapina, y la asenapina
quetlaplna!! tiene una mayor añrudad a: recepor SHT7

e, •
comparado con el receptor D,. La

A
rrri.rr
asenapina
h::n olanzapina también se une al receptor
SHT , pero con una potencia
relativamente débil (B) De as donas, solo
la ziprasidona y la iloperidona se unen a
Unión a 5HT6 y 5HT7 mediarn-te,.¡d-~,n..:Ja,s-,~-,-..
__ "T"""T--r-T""T-ih::n SHT6 y en ambos casos esta afinidad a
SHT6 es más débil que la del receptor 02.
La risperidona, la paliperidona y la
rlsperidona lurasidona tienen mayor afinidad a
receptor SHT, que al receptor 02. La
• b:J aorasicona también tienen una umón
pal/perldona relativamente potente al receptor SHT;,
aunque con menor afinidad que a los
receptores D2. (C) El anpiprazol y el
1 1 1 1 1 brexpiprazol tienen una afinidad
ziprasldona relativamente débil a los receptores SHT6.
El aripiprazol. el brexpiprazol y a
carípracna se unen al receptor SHT7,
1 ,: •• ~11111

,r
iloperldona aunque ninguno con más potencia que
al receptor 02

lurasidona
B

Unión a 5HT6 y 5HT7 mediante dos pips


y un rip

arlp/prazol
rn ~­
brexpiprazo/
j' 1~

caripracina

e
más potente que 02 menos potente que 02

164
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Se considera plausible, aunque no está demostrado, ¿Qué hace que un anti:psicótico sea atípico?
que el antagonismo 5HT7 contribuye a las acciones anti­ Acciones de agonista parcial 02 (OPA)
depresivas conocidas de la quetiapina, especialmente en
combinación con SSRis/SNRis y en combinación con sus
otros mecanismos antidepresivos potenciales explicados
anteriormente para la quetiapina, como inhibición ET,
antagonismo 5HT ac­ y agonismo parcial 5HT lA· Tam­
bién es plausible, aunque no está demostrado, que el an­
tagonismo 5HT 7 podría contribuir a las acciones antide­
presivas conocidas del aripiprazol, especialmente en
combinación con SSRis/SNRis y en combinación con su
agonismo parcial 5HT1A. Esto lleva a la especulación de
que la lurasidona, la asenapina, el brexpíprazol y otros
podrían tener potencial antidepresivo en unipolar tras­
torno depresivo mayor, especialmente en combinación
con SSRis/S Rls, aunque se necesitan más ensayos clíni­
cos para demostrarlo. Datos recientes apuntan acciones
antidepresivas de la lurasidona en la depresión bipolar.

El agonismo parcial 02 (OPA) hace que un


antipsicótico sea atípico
Algunos antipsicóticos actúan estabilizando la neuro­
transmisión dopaminérgica en un estado entre el antago­
Figura 5­31. El agonismo parcial D2. Una tercera propiedad que
nismo silencioso y la acción de estimulación/agonista ple­ puede hacer que un antipslcótlco sea atípico es el agonismo
na actuando como agonistas parciales en los receptores D2 parcial 02 (OPA). Estos agemes pueden esrabiltzar la
(Figura 5­31). Las acciones de agonista parcial en los re­ neurotransrníslón dopaminérgica en un estado entre el
ceptores acoplados a la proteína G, que es como se clasifi­ antagonismo silencioso y la pler a esnrnulación.
can los receptores D2, se explican en el Capítulo 2 y se ilus­
tran en las Figuras 2­3 a 2­10. Los agonistas parciales de
dopamina (DPAs) teóricamente se unen al receptor D2 de produciendo la máxima señal de transducción desde el
una forma que no es ni tan antagonizante como un antip­ receptor que ocupa (Figura 5­33, parte superior), mien­
sicótico convencional ("demasiado frío': con acciones an­ tras que los antagonistas básicamente impiden toda pro­
típsícótícas, pero con síntomas extrapiramidales: Figura 5­ ducción desde el receptor que ocupan, y los dejan "silen­
32A ), ni demasiado estimulante como un estimulante o la ciosos" en términos de la comunicación con cascadas de
propia dopamina ("demasiado caliente", con síntomas po­ transducción de señal posteriores (Figura 5­33, centro).
sitivos de psicosis: Figura 5­32B). Por su parte, un agonis­ Los agonistas parciales ocasionan una producción mayor
ta parcial se une de una forma intermedia ("en su justa que la de los antagonistas silenciosos, pero menor que la
medida': con acciones antipsicóticas, pero sin síntomas de los agonistas totales (Figura 5­33, inferior). Por eso,
extrapiramidales: Figura 5­32C). Por este motivo, los ago­ son posibles muchos grados de agon ismo parcial entre
nistas parciales a veces reciben el nombre de fármacos esos dos extremos. Agonistas totales, antagonistas yago­
"Ricitos de oro" (Goldilocks en inglés, de la fábula de los nistas parciales pueden causar cambios diferentes en la
Tres ositos donde la niña buscaba siempre la justa medida conformación del receptor que dan lugar al correspon­
de todo) cuando logran el equilibrio "en su justa medida" diente rango de producción de transducción de señal des­
entre el agonismo total y el antagonismo completo. Sin de el receptor (Figura 5­34).
embargo, tal como veremos, esta explicación es una sim­ Una característica asombrosa de los receptores 02 es
plificación exagerada y el equilibrio es diferente para cada que solo es necesaria una cantidad mínima de transduc­
fármaco en la clase de los agonistas parciales de D2. ción de señal a través de los receptores 02 en el estriado
Los agonistas parciales tienen la capacidad intrínseca para que un agonista parcial del receptor D2 evite los
de unirse a receptores de una manera que hace que la efectos secundarios extrapiramidales. Así, un grado muy
transducción de señal desde el receptor sea intermedia bajo propiedad de agonista parcial, a veces llamada "acti­
entre una producción plena y una falta de producción ab­ vidad intrínseca': puede tener una serie de consecuencias
soluta (Figura 5­33). De forma natural, la neurotransmí­ clínicas muy diferentes en comparación con un receptor
sión generalmente funciona como un agonista completo, D2 totalmente silencioso y completamente bloqueado,

165
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

antipsicótico convencional
antagonista: deficiencia de agonista

~
antipsicótico SEP

estimulante dopaminérgico
exceso de agonista total

psicosis

agonista parcial dopaminérgico


estabilizador dopaminérgico:
equilibrio entre acciones agonistas y antagonistas

e anti psicótico
sin SEP

Figura 5-32. Espectro de neurotransmisión dopaminérgica. Explicación simplificada de las acoones sobre la cooarmna (A) Los
anupsrcóríccs convencionales se unen a receptor 02 de una forma "demasiado fría"; es decir, tienen potentes acciones antagonistas a la vez
que evitan acciones agonistas y así pueden reducir los síntomas positivos de psicosis aunque también pueden causar síntomas
extrapiramidales (SEP). (B) os agonistas del receptor 02 como la propia dopa mina, son "demasiado calientes· y, por tanto, pueden dar lugar a
síntomas cosmvos. (C) Los agonistas parciales D: se unen de una forma intermedia al receptor 02 y, por tanto, se sitúan en el punto Justo:
con acciones ennpsicóncas. pero s,n SEP

166
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Figura 5­33. Respuesta del receptor


de dopamina. La doparnína es en si
misma un agonista total y provoca una
respuesta del receptor
respuesta completa por parte del
DA receptor .arribe). Los antípskótkos
­,
••••••• 1111 convencionales son antagonistas totales
y permiten poca o ninguna respuesta por
parte del receptor (centro). Lo mismo
ocurre con los antipsicóticos atípicos que
son antagonistas de serotonina
dopamina. Sin embargo los agonistas
parciales 02 (DPAs) pueden activar la
respuesta del receptor de dopamina
parcialmente y dar lugar a un equilibrio
antagonista 02 entre el bloqueo y la estimulación de los

\
receptores dopaminérgicos (abajo) .

••

••••••

que es lo que casi todos los antipsicóticos convencionales nal con SEP y acatisia a menos que tenga otras propieda­
y atípicos hacen. Esos agentes son los que se sitúan en el des SHT2A/5HT I A que compensen su cercanía al extremo
extremo izquierdo del espectro de los agonistas parciales izquierdo (comparable con "demasiado frío" en la Figura
D2 en la Figura 5­35. Los agonistas parciales capaces de 5­32A). Por otro lado, en el momento en que se desplaza
tratar la esquizofrenia se sitúan hacia el extremo izquier­ un poco de más hacia la derecha, se convierte en unan­
do del espectro de los agonistas parciales D2, pero sin llegar tipsicótico atípico sin SEP o acatisia, con mucha activa­
al antagonismo total. Por el contrario, la propia dopamina, ción, capaz de empeorar síntomas positivos de esquizo­
el agonista total natural, se sitúa en el extremo derecho del frenia y también de provocar náuseas y vómitos
espectro de los agonistas parciales D2 en la Figura 5­35. intolerables (comparable a "demasiado caliente" en la Fi­
Los agentes capaces de tratar la enfermedad de Parkinson gura S­32B). La solución intermedia de "Ricitos de Oro"
(como el ropinirol y el pramipexol) se sitúan en el extremo para un fármaco que es un antipsicótico tolerable a altas
derecho del espectro de los agonistas parciales D2• dosis sin SEP y un antidepresivo tolerable a bajas dosis
Lo interesante es observar cómo pequeños desplaza­ está siendo investigada empirícamente mediante la intro­
mientos desde la izquierda y hacia el espectro de los ago­ ducción repetitiva de series de agonistas parciales que di­
nistas parciales en la Figura 5­35 pueden tener profundos fieren en su actividad intrínseca y que muestran las con­
efectos sobre las propiedades clínicas de un antipsicótico: secuencias de situarse demasiado cerca del extremo
un poco demasiado cercano a un antagonista puro (en el antagonista del espectro, o demasiado lejos. Se trata solo
extremo izquierdo) y resulta un antipsicótico convencio­ de una teoría sobre cómo la formación de pequeñas por­

167
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

OPA
\
antagonista total
\

Q
Figura 5-34. Espectro agonista y conformación del receptor. Esta figura es una representación de los cambios en la conformacion de
un receptor en respuesta a los agonistas rotales versus agonistas parciales. Con agonistas totales, la conformación del receptor es tal que hay
una sólida señal de transducción a través del sistema de segundo mensajero acoplado a la proteína G de los receptores D2 (izquierda). Los
antagonistas. por otra parte, producen una conformación de receptor que no es capaz de transmmr ninguna señal (centro). Los agonistas
parciales tales como los agonistas parciales de dopamina (OPA) producen un conformación tal que hay una cantidad intermedia de señal de
transducción derecha). Sin embargo, el agonista parcial (derecha) no produce tanta señal de transducción como el agonista total.

dones de agonismo parcial en un antagonista D2 puede ta de la curva, aunque presentó una actividad intrínseca re­
cambiar dramáticamente sus propiedades clínicas, pero lativamente baja. Esto sorprendió a los investigadores, que
hay cierta evidencia razonable acerca de esta posibilidad, descubrieron que aunque el OPC4392 mejoraba los sínto­
dado que existen varios agentes con pruebas clínicas sig­ mas negativos de la esquizofrenia, también activaba los
nificativas o experiencia de uso relevante, que se encuen­ síntomas positivos, en lugar de mejorarlos consistente­
tran disponibles y que han probado este concepto farma­ mente, y en su balance no presentaba un perfil de antipsi­
cológico en pacientes con esquizofrenia. cótico aceptable, de modo que no llegó a comercializarse.
Por ejemplo, es posible que agentes más antiguos Sin embargo, los investigadores lanzaron otro dardo
como la sulpirida y la amisulprida (no disponibles en EE. más cerca de la parte antagonista del espectro e impactó
UU.) se sitúen escasamente fuera de la parte antagonista como es el aripiprazol. Este agente es ciertamente un an­
del espectro, sin acciones SHT iA o SHT JA suficientes tipsicótico atípico en el que el equilibrio fue mejorado de
para obviarlo y por eso tienen SEP reducidos, aunque no tal forma que mejoraba los síntomas positivos sin activar
nulos, con actividad antipsicótica sólida a altas dosis, los síntomas negativos a dosis antipsicóticas superiores; y
más acciones clínicas anecdóticas y aún poco probadas a la vez; demostró ser antidepresivo a dosis menores. El
de tipo antidepresivo y sobre síntomas negativos a bajas aripiprazol sigue dando algo de acatisia y se pensó que
dosis (Figura .5­35). Se han desarrollado ensayos más podría deberse al hecho de situarse un poco más cerca del
amplios de otros cinco agonistas parciales mostrados en extremo antagonista del espectro. Así, se lanzó otro dar­
la Figura 5­3.5, con cantidades progresivamente mayores do más, llamado bífeprunox, esta vez hacia la parte supe­
de acción de agonista parcial conforme se desplazan de rior del espectro, e impactó de un modo más agonista que
izquierda a derecha. El primer dardo lanzado al espectro el aripiprazol pero menos agonista que el OPC4392, con
de los agonistas parciales fue el OPC4392 (estructural­ la esperanza de una mejora respecto al aripiprazol, con
mente y farmacológicamente relacionado con el aripi­ menos acatisia. El bifeprunox resultó ser un agonista en
prazol y el brexpiprazol, que fueron probados más tarde). toda regla: causa náuseas y vómitos a partir de las accio­
El OPC4392 aterrizó demasiado cerca de la parte agonis­ nes agonistas de la dopamina (y acciones de agonista par­

168
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Espectro de los agonistas parciales 02

' /

0% 100%
antagonista d na agonista total
Figura 5-35. Espectro de los agonistas parciales de la dopa mina. Los agonistas parciales dopaminérgicos se distribuyen a lo largo de un
espectro, donde algunos tienen acciones semejantes a un antagonista silencioso y otros a un agonista total. Los agentes con demasiada
acción agonista pueden ser psicotorniméticos y, por tanto. no efectivos como antipsicóticos. En cambio, los agonistas oarciales próximos al
extremo antagonista del espectro (como el aripripazol. la canpracina, el brexpiprazol, y no el bifeprunox) parecen tener perfiles favorables. La
amisulpirida y la sulpirida pueden ser agonistas muy parciales, siendo su efecto clínico de agonista parcial más evidente a dosis más bajas.

cial de 5HT JA); y las acciones antipsicóticas del bifepru­ gan el patrón más complicado de unión a receptores neu­
nox, aunque mejores que placebo, no fueron tan sólidas rotransmisores de muchas clases de fármacos en psicofar­
como las de un antipsicótico atípico antagonista total, de macología, y no hay dos agentes con una cartera idéntica
modo que la agencia para Administración de Alimentos de estas propiedades adicionales (Figura 5­24). Las pro­
y Medicamentos de EE. UU. (FDA) no lo aprobó. piedades de unión de cada antipsicótico atípico individual
Dos agentes más con acciones antagonista superiores se explican más adelante en este capítulo. En esta sección,
a las del aripiprazol se encuentran en la última fase de en­ revisaremos una serie de interacciones de receptores para
sayos clínicos, concretamente un segundo "pip", el brex­ la clase de fármacos antipsicóticos atípicos en general y
piprazol, y el "rip', la caripracina (Figura 5­35). Hasta el mostraremos dónde residen los vínculos potenciales entre
momento, ambos parecen tener eficacia en la esquizofre­ farmacología y acciones clínicas. Aunque muchas de las
nia y están en marcha ensayos clínicos y pruebas de dosis acciones de estos fármacos sobre los distintos receptores
en manía y depresión, pero parece que ambos agentes, están bastante bien establecidas, el vínculo entre unión a
aunque tienen solo sutiles diferencias farmacológicas, receptor y acciones clínicas sigue siendo hipotético, con
tendrán significativas diferencias clínicas no solo respec­ algunos vínculos mejor establecidos que otros.
to al aripiprazol sino también entre sí. El punto a retener
aquí es que el agonismo parcial D2 puede hacer que un
antipsicótico sea atípico y que cambios sutiles en el grado
Acciones antidepresivas en la depresión
de eficacia intrínseca sobre la escala de agonismo parcial bipolar y unipolar
en el extremo del antagonista total del espectro pueden Los antipsicóticos atípicos en realidad tienen una deno­
tener profundas consecuencias clínicas. minación imprecisa, ya que también tienen acciones an­
tidepresivas solos y en combinación con otros antidepre­
sivos. o parece probable que el antagonismo D2 o
Vínculosentre las propiedades 5HT2A sean los mecanismos de esto, porque los agentes
de uniónantipsicóticas exclusivamente con esas propiedades no son antidepresi­
vos efectivos y los antipsicóticos con estas propiedades
y las accionesclínicas suelen funcionar a dosis menores que las que son necesa­
Aunque las propiedades de antagonista/agonista parcial rias para obtener acciones antipsicóticas, quizá debido a
D2 pueden explicar la eficacia antipsicótica sobre los sín­ otras acciones farmacológicas. Las acciones hipotética­
tomas positivos así como muchos efectos secundarios de mente vinculadas con efectos antidepresivos son las que
los antipsicóticos y las propiedades antagonistas SHT 2A, existen para los antidepresivos probados, aunque no to­
agonistas parciales de 5HT I A y antagonistas muscarínicos dos los antipsicóticos atípicos con potencial de mecanis­
pueden explicar la propensión reducida a SEP o la eleva­ mo antidepresivo han demostrado ser antidepresivos en
ción de prolactina de diversos antipsicóticos, existen mu­ ensayos clínicos. Las acciones antidepresivas hipotéticas
chas otras propiedades farmacológicas de estos fármacos. de uno o más de los antipsicóticos atípicos se muestran
De hecho, los antipsicóticos atípicos como clase quizá ten­ en la Figura 5­36 y cada una de estas acciones farrnacoló­

169
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

acciones
antidepresivas /.cciones
antimaniacas

r=>
acciones
""' acciones
~ ansiolíticasl
hipnótico­sedantes

Figura 5·36. Propiedades de unión de los antipsicóticos atípicos. Los antipsicóticos atípicos tienen algunas de las combinaciones de
propiedades farmacológicas más complejas en psicofarmacologia Más allá del antagonismo de SHT 2,i, y 02, los agentes de esta clase
interactúan con otros muchos subtipos de receptores para dopamina y serotonina y tienen efectos sobre otros sistemas neurotransmisores
también, Algunas de estas múltiples propiedades farmacológicas puedes contribuir a íos efectos terapéuncos de los annosícórkos atípicos
(por ej., efectos antidepresivos, annmanlacos y ansiolíticos). mientras que otros pueden contrbun a sus efectos secundarios (por e¡. efectos
hipnótico-sedantes y cardiometabólicos). No hay dos annpslcótkos atípicos con las mismas propiedades de unión, lo que probablemente
ayuda a explicar por qué todos tienen propiedades clínicas diferenciadas.

170
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

gicas se trata con más detalle en el Capítulo 7. Ya hemos gunos de estos agentes sean tranquilizadoras en algunos
mencionado numerosas propiedades de unión a receptor pacientes y que sean las responsables de la acción ansío­
vinculadas con distintos receptores serotoninérgicos, in­ lítica (Figura 5­36). Los agentes con estas propiedades
cluyendo acciones de agonista parcial de 5HT1A y anta­ aparecen listados en la sección siguiente sobre sedación.
gonismo de receptores 5HT1810, 5HT2c, 5HT3 y 5HT7. La quetiapina cuenta con más referencias de uso anecdó­
Otros mecanismos vinculados con acciones antidepresi­ tico, con evidencia clínica de utilidad en diversos tras­
vas que son compartidos por diversos antipsicóticos atí­ tornos de ansiedad.
picos incluyen:
• Inhibición de recaptación de serotonina y/o Acciones hipnótico-sedantes
norepinefrina. Solo la quetiapina tiene una potencia
superior a su unión a D2, aunque la ziprasidona y la y sedantes
zotepina tienen una débil unión en estas zonas. Ha habido un largo debate sobre si la sedación es una
Antagonismo Alfa­2 (az). El antidepresivo probado propiedad positiva o negativa para los antipsicóticos. La
mirtazapina es conocido por su antagonismo a2, respuesta parece ser que la sedación es a la vez buena y
aunque hay varios antipsicóticos atípicos que mala. En algunos casos, particularmente para tratamien­
también tienen esta acción con grados variables de to a corto plazo, la sedación es un efecto terapéutico de­
potencia, incluyendo esencialmente todas las pinas seado, especialmente al principio del tratamiento, durante
(mayor potencia especialmente para la quetiapina y la hospitalización, y cuando los pacientes son agresivos,
la clozapina: Figura 5­37 A) y las donas (mayor están agitados, o necesitan inducción del sueño. En otros
potencia especialmente para la risperídona: casos, especialmente en tratamiento a largo plazo, la se­
Figura 5­37B) así corno el aripiprazol dación generalmente es un efecto secundario a evitar ya
(Figura 5­37C). que la reducción de la activación, la sedación y la somno­
lencia pueden dar lugar a deficiencia cognitiva. Cuando
Acciones antimaniacas hay deficiencia cognitiva, los resultados funcionales se
ven comprometidos.
Todos los antipsicóticos son efectivos para la manía psi­ El bloqueo de w10 o más de estos tres receptores es teó­
cótica, pero los antipsicóticos atípicos parecen presentar ricamente responsable de sedación: los receptores mus­
una eficacia superior, o por lo menos una mayor docu­ carínico colinérgicos M1, los receptores histamínicos H1
mentación de eficacia, para manía no psicótica, lo que da y los receptores adrenérgicos a1 (Figuras 5­36 y 5­38). El
lugar a la hipótesis principal de que el mecanismo subya­ bloqueo central de los receptores adrenérgicos al está re­
cente es el antagonismo/agonismo parcial D2 combinado lacionado con sedación y el bloqueo de receptores adre­
con antagonismo SHT 2A (Figura 5­36). Sin embargo, se nérgicos al periféricos está relacionado con hipotensión
ha demostrado para el aripiprazol y hay evidencia de efi­ ortostática. La dopamina central, la acetilcolina, la hista­
cacia preliminar para la caripracina, que los agentes con mina y la norepinefrina intervienen en las vías de activa­
agonismo parcial D2 y con agonismo parcial SHT1A más ción (Figura 5­38), por lo que no es extraño que el blo­
potente que el antagonismo SHT2A son también efectivos queo de uno o más de estos sistemas pueda dar lugar a
para manía, por lo que las acciones de agonista/agonista sedación así como a problemas cognitivos. Las vias de ac­
parcial SHT IA podrían contribuir a la eficacia antimanía tivación se explican detalladamente en los capítulos sobre
también (Figura 5­36). el sueño (Capítulo 11) y la cognición (Capítulo 13). La
evidencia farmacológica apunta a que los mejores resul­
Acciones ansiolíticas tados a largo plazo en la esquizofrenia se obtienen cuan­
do la ocupación adecuada del receptor Di/SHT 2A/5HT JA
Un uso un tanto controvertido de los antipsicóticos atí­
mejora los síntomas positivos de la psicosis, más que de
picos es el aplicado al tratamiento de diversos trastornos
una sedación no específica resultante del bloqueo de re­
de ansiedad. Algunos estudios apuntan a una eficacia de
ceptores muscarínicos, hístamínícos y adrenérgicos. ­o
diversos antipsicóticos atípicos para trastorno de ansie­
todos los antipsicóticos atípicos son igualmente sedantes
dad generalizada y para reforzar otros agentes en otros
dado que no todos tienen propiedades antagonistas po­
trastornos de ansiedad, aunque quizá sea más controver­
tentes en los receptores histaminérgicos H 1, muscarínico
tido su uso en trastorno de estrés postraumático (TEPT).
colinérgicos y adrenérgicos o:1. Obviamente, los fármacos
Además, los efectos secundarios y las consideraciones
que combinan acciones potentes en los tres receptores se­
relativas a costes, junto con la falta de aprobación nor­
rán los más sedantes:
mativa han pesado a la hora de restringir esta aplicación
de los antipsicóticos atípicos. Es posible que las propie­ Potentes acciones antihistamínicas. La clozapina,
dades antihistamínicas y anticolinérgicas sedativas de al­ quetiapina, olanzapina e iloperidona son

171
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

unión a a2 mediante pinas Figura 5-33. Unión a o:2 mediante


anti psicóticos atípicos. Aquí se muestra


• • • una representación gráfica de los perfiles
D I ñ Q 1 1 TI 1 ¡) de unión de los anti psicóticos atípicos
c/ozspina ' (ver Figura 5-1 ). (A) Todas las pinos
• ~ (clozapina. olanzapina, quetiapina
11[] 1 1 1 1 1 1 j 1 1 1 [ñ liíl 1 1 asenapina) se unen a los receptores o.2 en
olan aplna ~ ~· ~ distinto grado. La clozepma y la
___, z :::..... quetiapina en particular se unen a
- 1 1 1 1] 1 1 1 IEi I a gunos subtipos de receptor a2 con
quetiapina ~ ~ mayor potencia que al receptor D2. (8)
• Todas las donas (risperidona,

A
L...­...­­.­­­1_..,__...1­__._D_·
..___..__ L.,_..,__.....---'---'IL-JÍL...L-L..I
. .L-b:TJL.. L...L.J paliperidona, ziprasidona. iloperidona,
asen apina lurasidona) se unen a receptores cx2 en
distinto grado. La risperidona se une al
unión a a2 mediante donas receptor a2c con mayor potencia que al
receptor 02. (C) El aripiprazol se une a
receptores a) con menos potencia que al
receptor 02• El brexpiprazol y la
risperidona
canpracína no se .men a receptores <J.J.
ó
pa/lperidona

1)
ziprasidona

B
i/operidona

lurasidona
(

~-

1 . 1 t:rn:,
111

unión a a2 mediante dos pips y un rip

aripiprazo/

• h
brexpiprazol

caripracina
n-
e
más potente que 02 , menos potente que 02

172
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Figura 5-38. Neurotransmisores


Activación cortical de activación cortical. Los
neurotransmisores acetilcolina (ACh),
histamina (HA} y norepmefnna (NE)
intervienen en las vías de activación que
conectan los centros neurotransmisores
con e tálamo (T), hipotálamo (Hy).
prosencéfalo basal (BF) y córtex. Así, las
acciones farmacológicas en sus
receptores podrían 1nflu1r en la activacion.
En particular, el antagonismo de los
receptores muscarínicos M1•
hrstarrunerqtcos H1 y adrenergicos a1 está
asociado a efectos sedantes.

receptores a1
r~~pitt'l'~ "
receptores H1

antagonistas H1 más potentes que los antagonistas realidad hay un espectro de riesgo entre los diversos
D2 (todos a la izquierda en la Figura 5­39A y B). Los agentes.
demás antipsicóticos tienen una potencia moderada,
Alto riesgo metabólico: clozapina, olanzapína.
excepto la lurasidona, que esencialmente no tiene
Moderado riesgo metabólico: risperidona,
unión a H1 (Figura 5­39).
paliperidona, quetíapína, iloperidona (solo peso).
Potentes acciones anticolinérgícas. Solo las pinas
Bajo riesgo metabólico: ziprasidona, aripiprazol,
clozapina, quetiapina y olanzapina tienen una alta
lurasidona, iloperidona (bajo para dislipídemia),
potencia para los receptores muscarínicos, mientras
asenapina, ¿brexpiprazol?, ¿caripracina?
que esencialmente no hay unión a receptor
muscarínico colinérgico para los otros antipsicóticos Los mecanismos farmacológicos del impulso de un
atípicos, incluyendo la asenapina (Figura 5­39A). paciente que toma un antipsicótico atípico por la "autovía
Potente antagonismo o:1­adrenérgico. Todos los metabólica" (Figura 5­41) de estos riesgos tan solo están
antipsicóticos atípicos tienen por lo menos una empezando a ser comprendidos ahora. La "autovía meta­
potencia de unión moderada a los receptores bólica" comienza con un aumento del apetito y un au­
adrenérgicos o:1, los más potentes en cuanto a su mento de peso, y progresa hacia obesidad, resistencia a la
unión a D2 son la clozapina, quetiapina, risperidona insulina y dislipidemia con incrementos en los niveles de
e iloperidona (Figura 5­40). triglicéridos en ayunas (Figura 5­41). Finalmente, la hi­
perinsulinemia avanza hasta fallo de células p pancreáti­
Teniendo en cuenta estas constataciones, no sorpren­
de que en general las pinas sean más sedantes que las do­ cas, prediabetes y después diabetes. Una vez que se esta­
nas, y además la presencia de unión antihistamínica y an­ blece la diabetes, el riesgo de eventos cardiovasculares
timuscarínica tiene implicaciones sobre la rapidez con la aumenta aún más, al igual que el riesgo de muerte prema­
que se pueden ajustar o cambiar estos agentes. Las pro­ tura (Figura 5­41). Los receptores relacionados con un
piedades antagonistas o:1 podrían tener implicaciones te­ aumento de peso son H1 y SHT2c y cuando estos recep­
óricas en la reducción de SEP mediante un mecanismo tores son bloqueados, especialmente al mismo tiempo,
novedoso. Estos puntos se tratan con más detalle más los pacientes pueden experimentar aumento de peso.
adelante en este capítulo. Dado que la ganancia de peso puede dar lugar a obesidad
y la obesidad a diabetes y la diabetes a enfermedad car­
diaca en la "autovía metabólica" (Figura 5­41), al princi­
Acciones cardiometabólicas pio pareció factible que el aumento de peso pudiera ex­
Aunque todos los antipsicóticos atípicos comparten plicar todas las demás complicaciones cardiometabólicas
una advertencia de clase por aumento de peso y riesgos asociadas al tratamiento con los antipsicóticos atípicos
de obesidad, dislipidemia, diabetes, enfermedad car­ que causan aumento de peso. Esto podría ser cierto, aun­
diovascular acelerada e incluso muerte prematura, en que solo en parte, y quizá principalmente para los agentes

173
I t!n 1 ,,r, ,,t,:,
Unión antihistamina/anticolinérgica mediante pinas

¡'¡ 1 1 1

I , !!! ,m,
clozapina

o/anzaplna 1 1 J 1: 1

~"'1,, ,!, quetiapina

Unión antihistamina/anticolinérgica mediante donas

risperidona
f,1 tco

r-"1--,-·-i--.--,-,~..--.,-r-"T"""T-.-"T"""T~t::r:,
paliperidona

ziprasidona

iloperidona

lurasidona
8
Unión antihistamina/antlcolinérgica mediante
dos pips y un rip

(¡ 1 1
aripiprazol

brexpiprazol

caripraclna
,­­,­­­,­­n­f 1 1

e
más potente que 02 : menos potente que 02

Figura 5-39. Unión antihistamina/anticolinérgica mediante anti psicóticos atípicos. Aquí se muestra una representación gráfica de los
perfiles de unión de los anripskótkos atípicos (ver Figura 5-1 . (A) La dozapína, la olanzapina y ,a quetiapina tienen una fuerte potencia para los
receptores de hísramtna 1 y muscarínicos. La asenapína nene Cierta afinidad a los receptores de hísternína 1 y débil afinidad a los receptores
muscarínicos. '8 La risperidona. la palipendona, la zíprasídona, la iloperidona tienen cierta potencia para los receptores de histamina 1, aunque
con menos potencia que para los receptores D . La urasidona no se une a receptores de histamina 1 o muscarínicos. (C) El aripiprazol, e
brexpiprazol y la car-oracna se unen al receptor de histamina 1 con menos potencia que al receptor D: y no se unen a receptores muscarínicos.

174
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Unión a a1 mediante pinas Figura 5-40. Unión a a.1 mediante


anti psicóticos atípicos. Aquí se
muestra una representación gráfica de
0clozapina
1111 1:1 1 1 1
los perfiles de unión de los
antlpslcótícos atípicos (ver Figura S· l ).
(A) La clozapina y la quetiapina tíenen
mayor potencia para el receptor o., que
PU 1 1 para DJ, mientras que la olanzapina y la
:- o/anzapina
esenapma se unen con potencia similar
D::::111111111 e
1 1 1 1 1 1 a los receptores a. y D)· (B) Todas las
que tiapina donas (risperidona, pahpendona.
ziprasidona, iloperidona, lurasidona) se
h::n unen al receptor a1. En particular la
A risperidona y la ilopendona se unen
asenapina
con mayor potencia a a. que a D . re¡
Unión a a, mediante donas El aripiprazol. el brexpiprazol y la
caripracina tienen cierta potencia de
unión en el receptor a1.
risperidona

to
paliperidona

1 1 (g!
ziprasidona

iloperldona
~ .; j o

lurasidona
B
Unión a a, mediante dos píps y un ríp

aripiprazol

I J h
brexpiprazol

caripracina

e
más potente que 02 menos potente que 02

175
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-41. Control en la autovía

a
La autopista metabólica metabólica. Puntos de centro de los
aotípskótícos por parte de los
psíccfarmacóíoqos E>n la autovía
muerte prematura metabólica. Las fases principales de la
y pérdida de 20 autovía metabólica en las que los
a 30 años de esperanza RIP
antipsicóticos pueden producir riesqo
de vida
cardiometabólico son los puntos donde
las acciones de estos fármacos deben
ser controladas. Así, hay por lo menos
"desviaciones· por donde el riesgo
cardiometabólico de algunos

o
monitor
de acción
anti psicóticos atípicos puede entrar en
la autovía metabólica {aquí mostradas).
Primero. el aumento del apetito y el
antipsicótica aumento de peso pueden dar lugar a
un elevado índice de masa corporal
{IMC) y finalmente obesidad. Por eso es
preciso controlar peso e IMC aquí.
Segundo, los antipsicóticos atípicos
pueden provocar resistencia a la
insulina por un mecanismo
desconocido; esto puede ser detectado
mediante medición de los niveles
plasmáticos de triglicéridos en ayuno.
o
insulina
Finalmente, los antipsicóticos atípicos
pueden causar una aparición repentina

¡1?}
te¡odo (7muscular
ºo
0~10
-ºº
de cetoacidosis diabética (CA) o
síndrome hiperosmolar hiperglucémico
(SH>­1) mediante mecanismos
desconoodos. posiblemente
adiposo heoáuco
páncreas incluyendo el bloqueo de receptores
colinérgicos M3. Esto puede ser
detectado informando a los pacientes

o
monitor
de acción
de los síntomas de CNSHH y midiendo
los 1iveles de glucosa en ayunas.
obesidad
anlipsicótica
o
monitor
de acción
anlipsicótica

que tienen potentes propiedades antihistaminérgicas (Fi­ mento de peso, incluso si, ciertamente, representan los
gura 5­39) y potentes propiedades antagonistas SHT zc primeros pasos hacia las complicaciones cardiometabóli­
(Figura 5­29), sobre todo clozapina, olanzapina, quetia­ cas. Es decir, algunos antipsicóticos atípicos pueden ele­
pina, y el antidepresivo mirtazapina (explicado en el Ca­ var los niveles de triglicéridos en ayunas y causar un au­
pítulo 7). mento de la resistencia a la insulina de una forma que no
Sin embargo, ahora parece que el riesgo cardiorneta­ puede ser explicada solo por el aumento de peso. Cuando
bólico de ciertos antipsicóticos atípicos no puede ser ex­ se produce dislipidemia y resistencia a la insulina el pa·
plicado simplemente por el aumento del apetito y el au­ ciente se desplaza por la autovía metabólica hacia la dia­

176
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

betes y la enfermedad cardiovascular (Figura 5­41). Aun­ ta la fecha, el mecanismo de este aumento de la resisten­
que esto se da en muchos pacientes con aumento de peso cia a la insulina y elevación de triglicéridos en ayunas ha
solamente, también se da en algunos pacientes que toman sido investigado con atención, pero aún se resiste a ser
antipsicóticos atípicos y antes de una ganancia de peso sig­ identificado. La rápida elevación de triglicéridos en ayu­
nificativa, como si hubiera una acción aguda mediada por nas tras la iniciación de algunos antipsicóticos, y la rápida
receptor de estos fármacos sobre la regulación insulínica. caída de triglicéridos en ayunas tras la interrupción de
Este hipotético mecanismo viene indicado como re­ esos fármacos, sugiere ciertamente que hay un mecanis­
ceptor "X" en el icono de fármaco en la Figura 5­ 36 y en mo farmacológico desconocido que causa estos cambios,
los iconos de los agentes que teóricamente tendrían esta aunque no deja de ser algo especulativo. Las acciones hi­
acción sobre la resistencia a la insulina y los triglicéridos potéticas de antipsicóticos atípicos con esta posible ac­
en ayunas presentada más adelante en este capítulo. Has­ ción de receptor se muestran en la Figura 5­42, donde el

Resistencia a la insulína I triglicéridos elevados y anti psicóticos:


¿provocado por acciones tisulares en receptores desconocidos?

Qatipico

O insulina
CD tejido
CJJ adiposo
(:?hígado

músculo
() esquelético

t:1 receptorx

Figura 5­42. Resistencia a la insulina, triglicéridos elevados y antipsicóticos: ¿provocado por acciones tisulares en receptores
desconocidos? Algunos antipsicóticos atípicos pueden dar lugar a resistencia a la insulina y triglicéridoselevados independientemente del
aumento de peso. aunque el mecanismo aún no está bien establecido. Esta figurarepresenta un mecanismo hipotético en el que un
antipsicótico se une al receptor X en tejido adiposo, hígado, y músculo esquelético para provocar resistencia a la insulina.

177
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

tejido adiposo, el hígado y el músculo esquelético desarro­ Caja de herramientas del psicofarmacólogo
para el control metabólico
llan resistencia a la insulina en respuesta a la administra­
ción de ciertos fármacos antipsicóticos (por ej., fármacos de
alto riesgo aunque no fármacos "metabólicamente amiga­
bles" de bajo riesgo) por lo menos en ciertos pacientes. In­
dependientemente de cuál sea el mecanismo de este efecto,
está claro que los triglicéridos en ayunas y la resistencia a la
insulina pueden ser significativamente elevados en algunos
pacientes que toman ciertos antipsicóticos, y esto aumenta
el riesgo cardiornetabólico; además, desplaza a estos pa­
cientes por la autovía metabólica (Figura 5­41) y funciona
como otro paso por la cuesta abajo hacia el destino fatal de
+ tabla
eventos cardiovasculares y muerte prematura. Esto no ocu ­
de IMC
rre en todos los pacientes que toman cualquier antipsicóti­
co; el desarrollo de este problema puede ser detectado me­
báscula
diante seguimiento (Figura 5­43) y así puede ser gestionado
fácilmente cuando se produce (Figura 5­44).
TGsen glu en
Hay otro problema cardiometabólico raro pero que
ayunas
+ ayunas
pone la vida en peligro relacionado con los antipsicóticos
atípicos: concretamente, una relación con la aparición re­
pentina de cetoacidosis diabética (CA) o el síndrome hi­
perosmolar hiperglucémico asociado (SHH). El mecanis­
mo de esta complicación se encuentra bajo una intensa
investigación y probablemente sea complejo y multifac­
torial. En algunos casos, puede resultar que pacientes con
resistencia a la insulina, predíabetes o diabetes no diag­ TA
nosticadas, en un estado de hiperinsulinemia compensa­
da en la autovía metabólica (Figura 5­41 ), cuando reci­ DIAGRAMA
ben un antipsicótico atípico, quedan descompensados Juan Nadie
por algún mecanismo farmacológico asociado a estos fár­
valor inicial visita 1 visita 2
macos. Dado el riesgo de CA/SHH, es importante saber
la ubicación del paciente en la autovía metabólica antes peso/lMC
de prescribir un antipsicótico, especialmente si el pacien­ TGs en ayunas
te tiene hiperinsulinemia, prediabctes, o diabetes. Tam­
glu en ayunas
bién es importante controlar (Figuras 5­41 y 5­43) y ges­
tionar (Figura 5­44) estos factores de riesgo. TA
Específicamente, hay por lo menos tres paradas en la Figura 5­43. Caja de herramientas para el control metabólico.
autovía metabólica en las que el psicofarmacólogo debe­ La caja de herramientas del psrcorermecóioco para el centro:
ría hacer el seguimiento del paciente que toma un antip­ metabólico incluye elememos para el seguimiento de cuatro
sicótico atípico y gestionar el riesgo cardiometabólico de parámetros principales: peso/índice de masa corporal
los antipsicóticos atípicos (Figura 5­41). Esto empieza (IMC), triglicéridos en ayunas {TGs). glucosa en ayunas (glu) y
tensión arterial (TA). é:stos elementos son simplemenre un gráfico
con un control del peso e índice de masa corporal para
que se inicia a la llegada del paciente, con registros en cada visita.
detectar aumento de peso, y control de la glucosa en ayu­ una báscula, una tabla de IMC para convertir el peso a IMC, un
nas para detectar el desarrollo de diabetes (Figuras 5­41 esfigmomanómetro para la tensión an:erial y resultados de
y 5­43). También significa que hay que establecer una lí­ laboratorio para triglicéridos en ayunas y glucosa en ayunas.
nea basal de los niveles de triglicéridos en ayunas y deter­
minar si hay historia familiar de diabetes. La segunda ac­
ción es controlar si los antipsicóticos atípicos están no cause estos problemas. En pacientes obesos, con disli­
causando dislipidemia y aumento de la resistencia a la in­ pidemia y en estado prediabético o diabético, es especial­
sulina, midiendo los niveles de triglicéridos en ayunas mente importante controlar la tensión arterial, la glucosa
antes y después de poner en marcha un antipsicótico atí­ en ayunas y la circunferencia a la altura de la cintura an­
pico (Figura 5­41). Si el índice de masa corporal o los tri­ tes y después de iniciar un antipsicótico atípico. Las bue­
glicéridos en ayunas aumenta significativamente, se de­ nas prácticas apuntan a un seguimiento de estos paráme­
bería plantear un cambio a un antipsicótico diferente que tros en todo paciente que tome un antipsicótico atípico.

178
Capítulo 5: Agentes antípsicóticos

Resistencia a la insulina, ¿qué pueden hacer los psicofarmacólogos Figura 5-44. Resistencia a la
insulina, ¿qué pueden hacer los
psicofarmacólogos? Varios factores
influyen sobre si un individuo desarrolla
psicofarmacólgo o no resistencia a la insulina. algunos
son manejables por el
psicofarmacólogo y otros no. Los
factores no gestionables incluyen la
'
' carga genética y la edad, mientras que
' otros moderadamente gestionables
, ' posibilidades
opción más
controlable
son el estilo de vida (ejercicio, dejar de
fumar, la dieta ... ). Los
no hay opciones t de éxito
psicofsrrnacótoqos ejercen su mayor
t modestas
influencia sobre la resistencia a la
'
' insulina a través de la selección de
anupsrcóncos que puedan o no
producir esa resistencia.

edad o genes

resistencia a la insulina

En pacientes de alto riesgo, resulta especialmente impor­ nen nuevos factores de riesgo. Estos cuatro parámetros
tante vigilar la aparición de CA/SHH y si es posible, re­ son: peso (como índice de masa corporal), triglicéridos
ducir ese riesgo manteniendo al paciente con un antipsi­ en ayunas, glucosa en ayunas y tensión arterial.
cótico que tenga un menor riesgo cardiometabólico. En La gestión de los pacientes con riesgo de enferme­
pacientes de alto riesgo, especialmente aquellos con ries­ dad cardiometabólica puede ser baste simple también,
go de, o con fallo de célula ~ pancreática manifestado a aunque los pacientes que ya han desarrollado dislipide­
través de hiperinsulinernia, prediabetes, o diabetes, glu­ mia, hipertensión, diabetes y enfermedad cardiaca pro­
cosa en ayunas y otros parámetros químicos y clínicos, se bablemente requerirán una gestión de estos problemas
puede hacer un seguimiento para detectar los primeros a cargo de un especialista. Sin embargo, el psicofarma­
signos de CA/SHH, que suele ser raro pero potencial­ cólogo queda con un conjunto muy simple de opciones
mente fatal. para gestionar a los pacientes con riesgo cardiometabó­
La caja de herramientas metabólicas del psicofarma­ I ico y que reciben la prescripción de un antipsicótico
cólogo es bastante sencilla (Figura 5­43). Incluye un dia­ atípico (Figura 5­44). Los factores principales que deter­
grama que registra quizá tan solo cuatro parámetros a lo minan si un paciente progresa por la autovía metabólica
largo del tiempo, especialmente antes y después de los hacia una muerte prematura incluyen aquellos que no
cambios de un antipsicótico a otro, o conforme evolucio­ son gestionables (por ej., la carga genética del paciente

179
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

y la edad), aquellos que son moderadamente gestiona­ propiedades farmacológicas distintivas de cada antip­
bles (por ej., cambio de estilo de vida, como dieta, ejer­ sicótico atípico para asignar el mejor agente antipsicó­
cicio y dejar de fumar) y aquellos que son más controla­ tico a cada paciente individual.
bles, concretamente la selección del antipsicótico y quizá
el cambio de uno que cause un aumento del riesgo en un Las pinas
paciente en particular, a uno cuyo control demuestre
una reducción de ese riesgo. Clozapina
La clozapina es un antagonista serotoninérgico SHT 2A/
dopaminérgico D2 (ASD) (Figura 5­45) que es conside­
Propiedadesfarmacológicas rado como el antipsicótico atípico "prototípico" y tiene
de antipsicóticos concretos: uno de los perfiles farmacológicos más complejos de to­
dos los antipsicóticos atípicos. Aunque los antipsicóticos
las pinas, las donas, dos pips generalmente se dosifican para obtener una ocupación
de aproximadamenteel 60% de los receptores D2 (Figura
y un rip ... y más 5­23), esto podría ser menor para la clozapina por moti­
Aquí revisaremos algunas de las diferencias entre vos que aún se desconocen. La clozapina fue el primer
17 agentes antipsicóticos seleccionados, a partir del antipsicótico que se definió como "atípico': y por lo tanto
arte y la ciencia de la psicofarmacología. Para más de­ como causante de pocos, si es que de algún, efecto se­
talles sobre la prescripción de estos fármacos concre­ cundario extrapirarnidal, no causante de disquinesia tar­
tos se puede consultar la Psicofarmacología Esencial de día y no elevador de la prolactina. A pesar de su comple­
Stahl: Guía del prescriptor y otras referencias estándar. ja psicofarmacologia, estas propiedades atípicas estaban
Las propiedades farmacológicas representadas en los relacionadas con la presencia de antagonismo serotoni­
iconos mostrados en la siguiente sección son concep­ nérgico 5HT2A añadido al antagonismo dopamínérgico
tuales y exactamente cuantitativas y se muestran de D2 de los anti psicóticos convencionales, y esto se ha con­
dos formas: una clasificación de las potencias de unión vertido en la característica prototípica de unión del con­
en una franja por debajo y un icono que contiene las junto de la clase de antipsicóticos atípicos, concretamen­
propiedades de unión más importantes. Para cada fár­ te el antagonismo 5HT2A combinado con antagonismo
maco, estas son las mismas franjas mostradas anterior­ D2. Sin embargo, es interesante observar el patrón de
mente en este capítulo en varias figuras que contienen unión para los diversos receptores de clozapina (Figura
todos los fármacos en las diversas categorías (por ej., 5­45) y cómo la clozapina realmente tiene una potencia
Figura 5­24). Como anteriormente, la unión potente se superior para tantos de ellos que la potencia que tienen
muestra a la izquierda del valor para el receptor 02, la incluso para los receptores D2.
unión menos potente se muestra a la derecha. Estos En cualquier caso, la clozapina es el antipsicótico atí­
agentes se dosifican en el tratamiento de psicosis para pico más reconocido como particularmente efectivo
ocupar un 60% o más de los receptores 02 (Figura 5­ cuando otros agentes antipsicóticos fallan, y por tanto, es
23). Así, todos los receptores a la izquierda de D2 tie­ el "patrón oro" de la eficacia en la esquizofrenia. También
nen una ocupación de en torno al 60% o más en los ni­ puede tener un lugar particular en el tratamiento de la
veles de dosificación antipsicótica. Para los receptores agresividad y la violencia en pacientes psicóticos. Se des­
a la izquierda de D2, también hay acciones sobre el re­ conoce qué propiedad farmacológica lleva a este nivel de
ceptor que en potencia son clínicamente relevantes, in­ eficacia, pero no parece probable que sea simplemente el
cluso a dosis por debajo de las empleadas para tratar antagonismo serotoninérgico 2A, dado que la clozapina
psicosis. Los receptores a la derecha de 02 tienen una puede mostrar mayor eficacia que otros antipsicóticos
ocupación a un nivel inferior al 60% a niveles de dosi­ atípicos que comparten esta propiedad farmacológica.
ficación antipsicótica. Los que se encuentran dentro de Aunque algunos pacientes tratados con clozapina pueden
un orden de magnitud de potencia de 02 se muestran ocasionalmente experimentar un "despertar" (en el sen­
a la derecha de D2 y potencialmente tiene una acción tido de Oliver Sachs), caracterizado por un retorno a un
clínica relevante a pesar de tener niveles de ocupación nivel próximo al normal tanto cognitivo como interper­
menores que los receptores D2, que disminuyen con­ sonal así corno de su funcionamiento diario y no sólo de
forme el receptor se sitúa más a la derecha y también los síntomas positivos de la psicosis, esto es desafortuna­
por debajo de los niveles de dosificación antipsicótica. damente raro. Sin embargo, de todas formas el hecho de
Lo importante es que no hay dos antipsicóticos atípi­ que se pueda observar ese despertar da esperanza a lapo­
cos que tengan exactamente los mismos perfiles de sibilidad de que algún día pueda alcanzarse un estado de
unión farmacológicos, incluso aunque muchas de sus bienestar en la esquizofrenia con la mezcla correcta de
propiedades se solapen. Merece la pena señalar las mecanismos farmacológicos. Estos despertares se han

180
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

clozapina

H1 5HT2B M1
-----.....,..--.....,..---,5HT2A5HT65HT2C~2C M4 ~28 04 5HT7 M3 ~2A M2
+++ +++ +++ 5HT1 A 5HT3 O? 03 01 5HT1 B 5HT1 E
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ .----.------..------.-----
+ + + ++ + +

Figura 5­45. Perfil farmacológico y de unión de la clozapina. Las propiedades de unión más destacadas de la clozapina se
representan aquí; tal vez sea una de las carteras de unión más complejas de toda la psicofarmacología.Las propiedades de unión de la
clozapina varían en gran medida según la técnica y especies y de un laboratorio a otro. Este icono presenta un consenso cualitativo del
pensamiento actual sobre las propiedades de unión de la clozapina, que son constantemente revisadas y actualizadas. Además del
antagonismo 5HT2A­D2 (propiedades ASD). se han identificado otras muchas propiedades de unión para la clozapina, siendo la mayoría
más potentes que su unión al receptor D2. Se desconoce cuál de estas contribuye a la especial eficacia de la clozapina o a sus efectos
secundarios exclusivos

observado en ocasiones con el tratamiento con otros an­ Aunque de hecho la clozapina es un ASD, el mecanismo
tipsicóticos atípicos pero casi nunca en relación con el de su aparente perfil de eficacia elevada comparada con
tratamiento antipsicótico convencional. otros antipsicóticos sigue siendo un tema que suscita un
La clozapina es también el único antipsicótico con el intenso debate. Obviamente, va más allá del antagonismo
que se ha visto una reducción en el riesgo de suicidio en 5HT2A­D2 compartido por muchos agentes, pero la pre­
la esquizofrenia. Puede ser especialmente útil para sofo­ gunta sigue abierta: ¿es el conjunto único de propiedades
car la violencia y la agresividad en casos difíciles y puede de unión a receptor de la clozapina lo que aporta su sólida
de hecho reducir la gravedad de la disquinesia tardía, es­ eficacia, o se trata más bien de algún mecanismo desco­
pecialmente en intervalos de tratamiento a largo plazo. nocido?

181
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

La clozapina es también el único antipsicótico aso­ 5­40A). La olanzapina no suele aumentar los niveles
ciado al mayor riesgo de desarrollar una complicación de prolactina. Está asociada de forma consistente a
que pone la vida en peligro, ocasionalmente fatal, en ganancia de peso, quizá debido a sus propiedades an­
el 0,5%­2% de los pacientes: la agranulocitosis. Por tagonistas 5HT2c y antihistamínicas (Figura 5­36 y 5­
este motivo, los pacientes deben tener un seguimiento 46). Es el antipsicótico con mayor riesgo cardiometa­
de sus recuentos sanguíneos durante todo el trata­ bólico, dado que aumenta de forma importante los
miento. La clozapina, especialmente a altas dosis, in­ triglicéridos en ayunas y la resistencia a la insulina
crementa el riesgo de convulsiones. Puede ser muy se­ por un mecanismo farmacológico desconocido que se
dativa, provocar excesiva salivación, y está asociada ha postulado como activo para algunos antipsicóticos,
con un riesgo incrementado de miocarditis así como por lo menos en algunos pacientes (receptor X, Figu­
con un mayor grado de ganancia de peso; además, po­ ras 5­42 y 5­46).
siblemente tenga el mayor riesgo cardiometabólico de Se tiende a usar a la olanzapina en dosis superiores
entre todos los antipsicóticos. De esta forma, la cloza­ (> 15 mg/día) a las originalmente estudiadas y aproba­
pina puede tener la mayor eficacia pero también los das para su comercialización 10­15 mg/día), dado que
mayores efectos secundarios de todos los antipsicóti­ se piensa que dosis más elevadas podrían estar asocia­
cos atípicos. das no solo con mayor eficacia (mejoría de los sínto­
A causa del riesgo de estos efectos secundarios, de mas clínicos) sino también con mayor efectividad (re­
forma general, no se considera a la clozapina como sultado clínico basado en el balance entre seguridad y
una primera opción de tratamiento sino que se em­ eficacia), especialmente en entornos institucionales
plea cuando otros antipsicóticos no tienen éxito. El donde la dosis puede superar 40 mg/día con un uso
mecanismo por el cual la clozapina produce agranulo­ fuera de ficha. La olanzapina no solo mejora el humor
citosis, convulsiones y miocarditis es desconocido, en la esquizofrenia sino también en el trastorno bipo­
mientras que la ganancia de peso puede estar asociada lar y en la depresión resistente a tratamiento, particu­
al bloqueo de los receptores histaminérgicos H 1 y los larmente cuando se combina con antidepresivos como
receptores 5HT2c (Figuras 5­29A, 5­36, 5­39A). La se­ la fluoxetina. Quizás las propiedades antagonistas
dación está probablemente asociada al potente anta­ 5HT zc de la olanzapina, junto con sus propiedades
gonismo de los receptores muscarínicos M1, histarni­ más débiles de antagonista 5HT7 y o:1 (Figuras 5­36 y
nérgicos H1 y adrenérgicos o:1 (Figuras 5­36, 5­39A, 5­46), especialmente cuando se combinan con las pro­
5­40A). La clozapina está entre los antipsicóticos más piedades antagonistas 5HT zc del antidepresivo fluoxe­
destacados a la hora de incrementar el riesgo cardio­ tina (Capítulo 7), puedan explicar algunos aspectos de
metabólico, incluyendo el incremento en plasma de la aparente eficacia de la olanzapina sobre los síntomas
los triglicéridos en ayunas así como de la resistencia a del humor.
la insulina por un mecanismo farmacológico desco­ Para pacientes con ganancia de peso importante o
nocido (receptor X en la Figura 5­42). Debido a estos para aquellos que desarrollan riesgo cardiornetabóli­
efectos secundarios y el trastorno de los análisis de co significativo, como dislipidemia (triglicéridos en
sangre, el uso de la clozapina es escaso en la práctica ayunas elevados) o diabetes, la olanzapina debe ser
clínica, quizás demasiado. Es importante no perder el considerada como un agente de segunda línea. La
"arte" de cómo y a quién prescribir la clozapina, ya olanzapina puede, sin embargo, ser considerada una
que esta sigue siendo una potente intervención tera­ elección apropiada cuando los antipsicóticos con una
péutica para muchos pacientes. baja propensión a la ganancia de peso o a las altera­
ciones cardiometabólicas fracasan y no alcanzan una
Olanzapina eficacia suficiente, dado que a menudo puede tener
Aunque este agente tiene una estructura química pa­ una eficacia superior a otros agentes en determinados
recida a la de la clozapina y es también un ASD, es pacientes, sobre todo con dosis más altas en entornos
más potente que la clozapina y tiene varias caracterís­ institucionales. La decisión de usar un antipsicótico
ticas farmacológicas (Figura 5­46) y clínicas diferen­ atípico requiere monitorizar no solo la eficacia sino
ciadoras. La olanzapina es "atípica" porque general­ también los riesgos, incluyendo los riesgos cardiome­
mente no causa SEP, no solo a dosis antipsicóticas tabólicos, y es un ten con ten entre los riesgos y los
moderadas sino incluso a dosis mayores. La olanzapi­ beneficios; además, debe determinarse de forma in­
na carece de las propiedades sedantes tan extremas de dividual en cada paciente y en cada fármaco. La olan­
la clozapina, pero puede, en cierto modo, sedar a al­ zapina está disponible en formato bucodispersable,
gunos pacientes, dado que posee propiedades antago­ como inyección intramuscular aguda, y como depot
nistas sobre los receptores muscarínicos M1, histamí­ intramuscular con acción prolongada durante 4 se­
nicos H1 y adrenérgicos o:1 (Figuras 5­36, 5­39A, manas.

182
capítulo 5: Agentes antipsicóticos

olanzapina

H1 5HT2A
5HT6 5HT2B 04 M4 5HT2C MI ~ ~1 03 M2 M3 01 ~ 2C
+++ .,_;...-....-- .......- .......--,..---.------.-1­­.­1­­­.­1­­1­_;;_,1.....;.­­,1..­­....;__,1'-><28
5HT7~2A 5HT185HT3 5HT10
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ . ++ _ ++ . ++ _ ++ . ++ _ ++ _ + l íl + 1 + 1 + 1 + 1

Figura 5-46. Perfil farmacológico y de unión de la olanzapina. Esta figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de
unión de la olanzaome. Tiene una compleja farmacología, a veces solapada con la clozaplna. La olanzapina se une a varios receptores con
más potencia que al receptor D); de hecho, su mayor potencia de unión es para los receptores de hísternrna H, y serotonina SHTu,· Las
propiedades de antagonista SHTte pueden a contribuir a su eficacia sobre el humor y los síntomas cognitivos. aunque sumadas a sus
propiedades antihistamínicas H1 también pueden contribuir a la propensión de olanzapina a causar aumento de peso. Como ha sido
explicado a lo largo de este capítulo, al igual que los otros antlpslcótlcos atípicos, las propiedades de unión varían en gran medida con cada
técnica y en cada laboratorio; son constantemente revisadas y actualizadas.

Quetiapina orales (Figura 5­47). Las acciones farmacológicas netas


La quetiapina tiene una estructura química similar a la de la quetiapina en realidad se deben a las acciones
de la clozapina y es un ASD, pero tiene varias propie­ combinadas de su metabolito activo, la norquetiapina.
dades farmacológicas diferenciadoras, especialmente La norquetiapina tiene propiedades farmacológicas
con diferentes dosis y con diferentes formulaciones únicas respecto a la quetiapina, especialmente la inhi­

183
Capítulo S: Agentes antipsicóticos

quetiapina

H1' ~1
5HT2B' M3º M1' 5HT2A' NET" 5HT7º
+++ 5HT1 Eº 5HT2Cº o,· M4" 5HT1A"(:x 2C 03 S::..2A' D? 5HT10º (:x28 M2' 5HT6
++ ++ ++ ++ ++ ++
+ + + + + + + + + + + + +

·unión principalmente debida a la norquetiapma (un metabolito de la quetiapina)

Figura 5-47. Perfil farmacológico y de unión de la quetiapina. Esta figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de
unión de la quetiapina mas norquetiapina. En realidad, la quetiapina no nene una unión especialmente potente a los receptores D2. Las
prominentes propiedades antagonistas H1 de la quetiapina probablemente contribuyan a su capacidad para reforzar el sueño, lo que
también contribuye a su capacidad de mejorar los trastornos del sueño en la depresión bipolar y u ni polar así como en los trastornos de
ansiedad. Sin embargo, esta propiedad también puede contribuir a la sedación diurna, especialmente cuando se combina con sus
propiedades de anragonismo muscarínico M1 y adrenérgico cx1• Recientemente, se ha identificado la norquetiapina, un metabolito de la
quetiapina potencialmente importante; la norquetiapina puede contribuir a acciones adicionales sobre los receptores, tal como se indica en
el perfil de unión con un asterisco. Las acciones agonistas parciales SHT;A, la inhibicion del transportador de norepinefrina (NET) y las
acciones antagonistas SHTzc pueden contribuir a las propiedades de mejora del humor así como de mejora cognitiva de la quetiapina. Sin
embargo, las acciones antagonistas SHT s: combinadas con el antagonismo H 1 pueden contribuir al aumento de peso. Las acciones de
antagonista colinérgico pueden provocar efectos secundarios anticolinérgicos. Al igual que en los otros antipsicóticos atípicos comentados
en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la técnica y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y
actualizadas.

184
Capítulo 5: Agentes antipsicótico
s

bidón del transportador de norepinefrina (NET) (es no es ideal para un hipnótico, porque el pico se alcanza
decir, inhibición de la recaptación de norepinefrina), con mucho más retraso desde el momento de la admi­
sino también antagonismo 5HT7, 5HT2c y a2 así como nistración, retrasando el inicio del sueño, y con bastante
acciones de agonista parcial de 5HT IA• que podrían cantidad de fármaco residual presente cuando el pacien­
contribuir al perfil clínico global de la quetiapina, es­ te se levanta, aumentando la probabilidad de causar
pecialmente a sus sólidos efectos antidepresivos (Figu­ efectos de resaca.
ra 5­47). La quetiapina tiene un conjunto de propieda­ ¿Diferente fármaco a dosis diferentes? Si la farma­
des de unión muy complejo a numerosos receptores de cología de los agonistas parciales de D2 como el aripípra­
neurotransmisores, muchos de los cuales tienen poten­ zol sigue el proceder de "Ricitos de Oro" en su búsqueda
cia de unión superior que al receptor D2 y esto podría del punto medio, la dosificación de la quetiapina corres­
explicar por qué este fármaco parece ser mucho más pondería a la de los tres ositos (Figura 5­49). El antipsicó­
que un simple antipsicótico. tico quetiapina es un papá oso de 800 mg, ideal en la for­
¿Diferentes fármacos con diferentes formulacio­ mulación XR. El antidepresivo quetiapina es una mamá
nes? La quetiapina es un agente muy interesante, dado osa de 300 mg, también ideal en la formulación XR. El
que actúa como varios fármacos diferentes, dependiendo hipnótico sedante quetiapina es el osito de 50 mg, ideal en
de la dosis y de la formulación. La quetiapina se presenta la formulación IR. A medida que las dosis son mayores,
como formulación de liberación inmediata (IR) y como no solo se ocupan más y más receptores D2, sino que
formulación de liberación prolongada (XR). La formu­ compromete el bloqueo de receptores adicionales, con un
lación IR tiene un inicio de acción relativamente rápido desplazamiento hacia la derecha en la línea de receptores
y una breve duración de acción, aunque la mayoría de los de la parte inferior de la Figura 5­47 conforme las dosis
pacientes solo necesitan tomarla una vez al día y normal­ aumentan. La dosis menor actúa en los receptores que tie­
mente la toman por la noche porque la quetiapina es más nen la mayor afinidad a la quetiapina (a la izquierda en la
sedante al poco de tomarla, debido en gran medida a sus línea de receptores en la parte inferior de la Figura 5­47).
propiedades antihistamínicas. En cierto modo, esto lo Empezando por el osito hijo, solo son relevantes las
convierte en un hipnótico ideal, aunque no en un antip­ propiedades de unión más potentes de la quetiapina, en
sicótico ideal. el extremo izquierdo de la franja de la parte inferior de la
A 300 mg al día, probablemente la mínima dosis an­ Figura 5­47, especialmente las propiedades antihistamí­
tipsicótica efectiva, la quetiapina IR ocupa rápidamente nicas H1. Con la formulación IR, casi todos los receptores
más del 60% de los receptores D2, suficiente para la ac­ H1 son bloqueados en cuestión de minutos desde la ad­
ción anti psicótica, pero después cae rápidamente por de­ ministración oral (Figura 5­SOA), aumentando la proba­
bajo del 60% (Figura 5­48A). Esto significa que el efecto bilidad de aparición rápida del sueño, mientras que con
antipsicótico se desgastaría tras unas pocas horas, o bien la formulación XR (Figura 5­50B), este pico no se alcanza
que necesitaría una dosificación de más de una vez al día hasta casi el momento de levantarse, asumiendo que se
o muy altas dosis para mantener una adecuada ocupa­ tome la quetiapina en el momento de acostarse. Además,
ción del receptor D2 por encima del 60% para un día con la formulación IR, la quetiapina desciende rápida­
completo, ya que sus niveles de fármaco en plasma des­ mente en cuanto a ocupación H1, disminuyendo la pro­
cienden rápidamente (Figura 5­48A). Por el contrario, a babilidad de resaca (Figura 5­50A), aunque esto es justo
300 mg al día, la formulación XR de quetiapina alcanza lo contrario para la formulación XR (Figura 5­50B). Las
su máximo más lentamente, aunque tiene un inicio de ac­ dosis correspondientes al osito hijo, no están aprobadas
ción suficientemente rápido del 60% de ocupación D2 para uso como hipnótico y esta puede resultar una op­
para ser efectivo y sin la sedación de quetiapina IR; ade­ ción cara con riesgos metabólicos; por eso no se conside­
más, su duración de acción por encima del 60% dura va­ ra una opción de primera linea para el sueño. Téngase en
rias horas más que la quetiapina IR (Figura 5­48A). cuenta que con cualquiera de las formulaciones, solo se
A la dosis máxima de quetiapina generalmente em­ bloquea un número muy pequeño de los receptores
pleada, excepto en casos de resistencia al tratamiento, SHT zc relacionados con los antidepresivos y que el trans­
800 mg de quetiapina IR solo ocupan los receptores D2 portador de norepinefrina es bloqueado, lo cual es teóri­
durante unas 12 horas por encima del umbral del 60%, camente insuficiente para una eficacia antidepresiva.
con el consiguiente riesgo de aparición de síntomas al Además, la cantidad de ocupación D2 queda muy por de­
final del día; pero la quetiapina XR mantiene una ocu­ bajo del umbral del 60%, por lo que es insuficiente tam­
pación de D2 totalmente efectiva hasta la siguiente dosis bién para una eficacia antipsicótica.
24 horas más tarde (Figura 5­48B). La formulación XR Mamá osa, es el oso sorpresa de varias formas. Aun­
es, por tanto, ideal para un antipsicótico, con menor se­ que desarrollada como anti psicótico, se observó anecdó­
dación en el pico de la dosis pero con una duración de ticamente que la quetiapina tenía efectos antidepresivos
acción de todo el día; sin embargo, la formulación XR en pacientes deprimidos bipolares y unipolares, además

185
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Estimación de ocupación estriatal del receptor 02 a 300 mg de quetiapina Figura 5-48. Estimación de ocupación
estriatal del receptor D2 a diferentes
-IR -XR dosis de quetiapina. La ocupación
cstnatal de D para su unión a quetiepina
100 difiere según la dosis y la formulación. (A)
A 300 mg de la formulación de liberación
inmediata (IR). la ocupación del receptor
90
02 alcanza su máximo 1ápidameme en
aoroximadamente el 90% y después cae
C\J 80
o bastante rápido. A 300 mg de la
e formulación de liberación prolongada
,o 70
"<:5
Cil
(XR). la ocupación del receptor 02 alcanza
a. el máximo aproximadamente en un 80lro
;:¡
o 60
o tras seis horas y después presenta un
Q)
"O 50 descenso gradual en las siguientes 18
e horas. (B) A 800 mg de la formulación IR,
·O
·¡:s la ocupación del receptor O¿ alcanza el
Cil 40
.s máximo pronto en casi un 100% y
después cae bastante rápido. aunque no
iií 30
w tan drásticamente como con la dosis
inferior. A 800 mg de la formulación XR. la
20
ocupación del receptor D J alcanza su
máximo por encima del 90% tras
10 seis horas y después presenta un
descenso lento hasta aproximadamente
o el 70% en as siguientes 18 horas.
o 6 12 18 24
A Tiempo (h)

Estimación de ocupación estriatal del receptor 02 a 800 mg de quetiapina

-IR -XR

100

90

C\J 80
a
e
·O
·¡:s 70
Cil
a.
;:¡
o 60
o
Q)
"O 50
e
•O
·5
Cil 40
.1iís
w 30

20

10

o
o 6 12 18 24
B Tiempo (h)

186
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Papá Oso

Mamá Osa

Osito

800 mg 300 mg 50 mg
antipsicótico antidepresivo hipnótico
Figura 5-49. Perfil de unión de la quetiapina a diferentes dosis. Las propiedades de unión de .a qoeuaoína varían dependiendo de
la dosis empleada. A dosis amipsicóticas (es dec'r hasta 800 mg/dia), la quetiapina tiene un perfil de unión relativamente amplio, con
acciones sobre muchos receptores serotomnerqtcos, -nuscarírucos, y a-adrenérgicos. El bloqueo del receptor n'stamíne 1 también está
presente. A dosis antidepresivas (es decir. aproximadamente 300 mg/día). el perfil de unión de la quenapma es más selectivo y consiste
principalmente en ecciones sobre los receptores D,. SK""2A· 5H­ x y SHT­ A así como a inhibic"ón dei transportador de norepinefrina. A
dosis hipnótico-sedantes (es decir, 50 mg/día), la propiedad farmacológica más prominente de a queriaplna es el antagonismo de
histamina 1.

de ayudarles a dormir y en ausencia de síntomas psicóti­ Hado como antipsicótico para la esquizofrenia. Aunque
cos. Con el tiempo, los ensayos clínicos han demostrado tanto la formulación IR (Figura 5­SOC) como la XR (Fi­
repetidamente que en el rango de 300 mg, la quetiapina gura 5­500) parecen tener eficacia antidepresiva, la for­
tiene algunos de los efectos antidepresivos más sólidos mulación XR tiene una ocupación de receptor más con­
de cualquier agente en depresión bipolar. A principio, esto sistente a lo largo del día de los receptores SHT ac y de los
no tenía sentido farmacológicamente para un antagonis­ transportadores de norepinefrina así como de otros re­
ta 5HT2A­D2 con propiedades antihistarnínicas, pero ceptores clave y por eso, teóricamente, sería la formula­
después se descubrió el metabolito activo norquetiapina, ción preferida para el tratamiento de la depresión. La
con su bloqueo de la recaptación de norepinefrina y sus quetiapina está aprobada para la depresión bipolar y
propiedades de antagonista SHT zc­ muy superiores a las como agente de refuerzo a SSRis/S 1 Rls en depresión
de la propia matriz de quetiapina. Estos dos mecanismos unipolar que no llega a responder suficientemente a mo­
pueden aumentar individualmente la liberación de noterapia SSRl/SNRl. Así, la combinación de quetiapina
doparnina y norepinefrina y juntos tendrían acciones si­ con estos otros antidepresivos en depresión unipolar re­
nérgicas con dosis por debajo de las que causan una ocu­ sistente al tratamiento tendrían el triple de acciones mo­
pación 02 del 60% (Figura 5­SOC y D). Además, la que­ noami nérgicas de aumentar serotonina (vía acciones
tiapina tiene agonismo parcial SHT IA• y antagonismo SSRI/SNRl), dopamina y norepinefrina (estos dos últi­
SHT 7, o:2 y SHT 1810, propiedades teóricamente relacio­ mos neurotransmisores teóricamente vía acciones anta­
nadas con acciones antidepresivas. Estas múltiples accio­ gonistas SHT zc de quetiapina/norquetiapina más que­
nes farmacológicas concurrentes teóricamente han con­ tiapina y bloqueo del NET en el córtex prefrontal con
tribuido a la introducción del antidepresivo quetiapina, SNRI), mientras se trata simultáneamente los síntomas
una mamá osa de 300 mg. Esto supone un gran cambio de insomnio y ansiedad mediante acción antihistamini­
de paradigma para un fármaco originalmente desarro­ ca (Figura 5­SOC y D).

187
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Quetiapina IR 50 mg Quetiapina XR 50 mg
-02 -NET 5HT2A - 5HT2C - H1 1 -02 -NET 5HT2A 5HT2C - H1 1
100 100
~ 90
#90 ~
~ 80
-;; 80 e
:2
~ 70 ~ 70
c. rv
¡'¡ 60 §- 60
o
<1> 50
g 50
(1)
"O "O
.g 40 e 40
:Q
·¡¡¡ 30 o 30
rv
E
·g 20 Osito .süi20
w 10 w 10
o
A o 6 12 18 24 B 6 12 18 24
Tiempo (h) ~ Tiempo (h)

Quetiapina IR 300 mg Quetiapina XR 300 mg


-02 -NET 5HT2A - 5HT2C - H1 1 -02 -NET 5HT2A- 5HT2C - H1 1
100 100


o
90 ~90
-;; 80 ~ 80
­O
•O
·¡¡¡ 70 ·g 70
§­ 60 §- 60
g g 50
o 50 Mamá osa (1)
"O
"O
e: 40 e 40
­O ­O
·¡; -~ 30
rv 30
.§ 20 ­~ 20
w"' 10 w"' 10
o o
o 6 12 18 24 o 6 12 18 24
e Tiempo (h) o Tiempo (h)

Quetiapina IR 800 mg Ouetiapina XR 800 mg


-02 -NET 5HT2A - 5HT2C - H1 1 -02 -NET 5HT2A 5HT2C - H1 1
10
~ 90
~ 80
­O
·g 70
8 60 Papá oso
~ 50
"O
e 40
­O
-~ 30
,§ 20
w"' 10
10
o o
o 6 12 18 o 6 12 18 24
E Tiempo (h) F T1empo (h)

Figura 5-50. Perfil de unión de la quetiapina con diferentes dosis y formulaciones. (A, B) Aquí se muestra la estimación de ocupación
del receptor para la quetiapina IR y XR a 50 mg/día Aunque la quetiapina se une a múltiples receptores con esta dosis. su acción más
prominente es sobre los receptores de histamina 1, lo que explica su uso corno hipnótico-sedante a esta dosis. (C. D) A dosis antidepresivas.
el antagonismo de histarnina 1 y 5HT2A es la propiedad de unión más relevante de la quetiapina IR y XR, con unión adicional a receptores 02•
el transportador de norepinefrina y los receptores SHT .c­ (E. F) A dos s antipsicóticas. las propiedades de unión más fuertes de la
quetiapina IR y XR también son el antagonismo de histarruna 1 y el de SHT ZA· Sin embargo, la ocupac ón en el receptor en elD,.
tre-isportador de norepinefrina y en el receptor SHTzc es superior que a dosis menores.

Finalmente, papá oso representaa la quetíapina800 mg, los receptores relacionados con los antidepresivos con
que satura completamente los receptores H1 y 5HT2A cualquiera de las formulaciones, pero esta cantidad de
continuamente en ambos casos, pero tiene una ocupa­ bloqueo SHT zc y del transportador de norepinefrina no
ción más consistente por encima del 60% para los recep­ es necesaria para acciones antidepresivas, ya que la ma­
tores D2 con la formulación XR (comparar Figura 5­SOE yoría de los estudios demuestran que incluso 300 mg una
y F). También se produce una ocupación sustancial de vez al día tienen la misma eficacia antidepresiva que

188
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

600 mg. La dosis de 800 mg (Figura 5­50E y F) es real­ sis moderadas a altas y con riesgo intermedio a alto res­
mente una dosis antipsicótica y potencialmente excesiva pecto a otros antipsicóticos atípicos, posiblemente a tra­
y no tan bien tolerada para el tratamiento de la depre­ vés del mismo mecanismo farmacológico desconocido
sión. que postula como activo para otros antipsicóticos atípi­
Independientemente de la dosis o la formulación, la cos (receptor X en las Figuras 5­42 y 5­47).
quetiapina es "muy atípico" en cuanto a que no causa
prácticamente ningún SEP a ninguna dosis, ni elevación Asenapina
de prolactina. Así, se tiende a preferir a la quetiapina La asenapina es uno de los antipsicóticos atípicos más
como antipsicótico atípico para pacientes con parkinson nuevos (Figura 5­51 ). Tiene una estructura química rela­
que requieren tratamiento de psicosis (como clozapina). cionada con el antidepresivo mirtazapina y comparte Ya­
La quetiapina puede provocar aumento de peso, en par­ rias de las propiedades farmacológicas de unión de la
ticular cuando se administra en dosis moderadas a altas, mirtazapina, especialmente antagonismo 5HT2A, 5HT2c,
ya que bloquea los receptores de histamina l {Figura 5­47); H 1 y a2, además de otras muchas propiedades que la mir­
las acciones de antagonista 5HT zc de su metabolito activo tazapina no tiene, especialmente antagonismo D2, y ac­
norquetiapina podrían contribuir a un aumento de peso a ciones sobre varios subtipos de receptores serotoninérgi­
dosis moderadas a altas de quetiapina (Figura 5­47). La cos (Figura 5­51). Esto apunta a que la asenapina sería un
quetiapina puede aumentar los niveles de triglicéridos en antipsicótico con acciones antidepresivas, pero solo se
ayunas y la resistencia a la insulina, particularmente a do­ han demostrado acciones antipsicóticas/antimaniacas.

asenapina

5HT2C SHT2A 5HT7 04 SHT6


Hl 5HT5 <>< 28 SHT2B <>< 2A 01 SHTI
O
++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ +++ +++
r­­­­r­­­­r­­:­­~­­­,r­­­­r­~­,<><2C
+++ +++ +++ +++ +++
5­iTIA 5HT1 E SHT18
+++ ++ ++ ++ ++ 5HT3 MI M2
+ + +

Figura 5-51. Perfil farmacológico y de unión de la asenapina. Esta figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de
unión de la asenapma La asenapina tiene un complejo perfi de unión. con unión más potente en múltiples receptores serotonmérqiccs y
doparnlnérqlcos que en los receptores 02. En particular, las propiedades de antagonista ShT_c podrían conrrtbuír a su eficacia para tratar e
humor y los síntomas cognitivos, rnientras que las propiedades de antagonista SHT., podrían contribuir a su eficacia sobre síntomas del
humor. cognitivos y del sueño. Al gual que el resto de aruípsícottcos atípicos tratados en este capítulo. .as propiedades de unión .¡arían en
gran medida con las distintas técrucas y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y actue 'zedas.

189
Capítulo 5: Agentes antipsicótico
s

La asenapina es inusual en cuanto a que es adminis­ La asenapina (como otros antipsicóticos atípicos) no
trada como formulación sublingual, porque el fármaco solo tiene acciones de antagonista SHT2c (Figura 5­51),
activo tiene una biodisponibilidad muy escasa si se traga, sino que además tiene otras muchas potentes acciones
debido a un extenso metabolismo de primer paso. El área farmacológicas teóricamente ligadas a acciones antide­
de la cavidad oral para absorción oral podría limitar el ta­ presivas que deberían aumentar los niveles de norepine­
maño de la dosis y el grado de absorción del fármaco a al­ frina, serotonina y dopamina vía antagonismo cx2 (ver
tas dosis, de modo que la asenapina generalmente se Capítulo 7) y potenciar la elevación de niveles de seroto­
toma dos veces al día a pesar de su prolongada vida me­ nina en presencia de bloqueo de recaptación de seroto­
dia. Dado que la asenapina es rápidamente absorbida su­ nina por un SSRI/SNRI vía SHT1B/D así como antagonis­
blingualmente con rápidos picos de niveles de fármaco, a mo 5HT 7 (ver Capítulo 7). Estas mismas propiedades de
diferencia de formulaciones orales similares de otros an­ unión y acciones sobre monoaminas de la asenapina en
tipsicóticos como olanzapina que simplemente se disuel­ modelos preclínicos también sugieren una teórica utili­
ven rápidamente en la boca pero que van seguidas de una dad para síntomas negativos de la esquizofrenia, y de he­
absorción desfasada, las consideraciones teóricas y las ob­ cho, un primer estudio ha sugerido una mejor eficacia
servaciones anecdóticas sugieren que la asenapina puede que su comparador para tratamiento de síntomas nega­
ser usada como antipsicótico oral de acción rápida PRN tivos, aunque no se ha podido replicar. El convincente,
(a demanda) para "completar el pastillero" de algunos pa­ aunque teórico, perfil farmacológico antidepresivo de la
cientes psicóticos y perturbados rápidamente sin tener asenapina aún está por ser estudiado adecuadamente en
que recurrir a una inyección. Un efecto secundario de la pacientes con depresión resistente al tratamiento o de­
administración sublingual en algunos pacientes es la hi­ presión bipolar.
poestesia oral; también, conviene que los pacientes no co­
man o beban hasta 10 minutos después de la administra­ Zotepina
ción sublingual, para evitar que el fármaco sea lavado
La zotepina es un antipsicótico atípico disponible en Ja­
fuera de las zonas de absorción oral y en el estómago,
pón y Europa, pero no en EE. UU. La zotepina tiene una
donde el extenso metabolismo de primer paso causaría
estructura química relacionada con la clozapina, pero
una biodisponibilidad del fármaco activo mínima. La con ciertas propiedades farmacológicas (Figura 5­53) y
asenapina puede ser sedante, especialmente en la primera
clínicas diferenciadoras. Aunque normalmente es clasifi­
dosificación, pero no tiene una alta propensión a SEP o a
cado como antipsicótico atípico, se han observado ciertos
aumento de peso/dislipidemia a pesar de sus propiedades
SEP, como elevación de la prolactina. Al igual que la clo­
de antagonista SHT ic y otras antihistamínicas más dé­
zapina, existe un mayor riesgo de convulsiones, especial­
biles.
mente a altas dosis, además de aumento de peso y seda­
Las acciones antagonistas de la asenapina en los re­
ción. La zotepina probablemente aumenta el riesgo de
ceptores SHT zc­ SHT 7, SHT lB/D y cx2 con acciones de
resistencia a la insulina, dislipidemia y diabetes, pero no
agonista parcial en los receptores SHT LA> además de al­
ha sido lo bastante estudiada en cuanto a estos efectos se­
gunos informes clínicos puntuales, apoyan la posibilidad
cundarios. A diferencia de la clozapína, sin embargo, no
de demostrar propiedades antidepresivas para la asena­
hay una evidencia clara de que la zotepina sea efectiva
pina. Es decir, la acción antagonista en los receptores
para pacientes que no logran responder a los antipsicóti­
SHT se libera dopamina y norepinefrina en el córtex pre­
cos convencionales. La dosis de zotepina prolonga el in­
frontal, lo que, hipotéticamente, mejoraría la depresión.
tervalo QTc proporcionalmente, y generalmente se admi­
El mecanismo de esto se muestra en las Figuras S­52A y
nistra tres veces al día. La zotepina es un antagonista
5­52B. La entrada de serotonina en los receptores
SHT zc­ un antagonista cx2, un antagonista SHT 7, y un dé­
5HT2C de las interneuronas GABA ­tanto en el tallo ce­
bil agonista parcial de receptores SHT LA> además de un
rebral como en el córtex prefrontal­ normalmente causa
débil inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NET
liberación de GABA en las neuronas de norepinefrina y
o transportador de norepinefrina) (Figura 5­53), lo que
dopamina, lo que después inhibe la liberación de norepi­
apunta a efectos antidepresivos potenciales que aún no
nefrina y dopamina desde estas neuronas en el córtex
han sido demostrados en ensayos clínicos.
prefrontal. Estas acciones SHT zc en el tallo cerebral se
muestran en la Figura 5­52A. Cuando estos receptores
SHT zc son bloqueados, la liberación de norepinefrina y Las donas
de dopamina queda desinhibida en el córtex prefrontal,
lo que teóricamente tiene un efecto antidepresivo (Figu­ Risperidona
ra 5­52B). Antidepresivos establecidos como la agome­ Este agente es una "dona", y por tanto tiene una estructu­
latina y la rnirtazapina, entre otros, tienen propiedades ra química diferente y un perfil farmacológico diferente
antagonistas SHT2c, a las "pinas" (comparar Figura 5­24A y B; ver Figu­

190
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

La serotonina normalmente inhibe la liberación de DA y NE vía receptores 5HT2C

DA

@) :·· . .. . .. .. .
'...
• •

/l
1 1 ..... ­­­­­­­­­­­­:::::::::::::::::::::::~­­­­­­­­­'


cortex pretromsl

hiperactivación
J>: 1
1
1
1
1
1
1 1
1 1
1 1
l I
1 1
1 1
l l

\ .• .•
. ­.
• • • • • ' neurona • ••• ·:
• • • • • •neurona• •• _._. ' •••. •
. DA ' .. : "" •
.
·· . .
~
• • • • ·, NE , ·: •• -
...
... ~·'•
. . . . ..
,""'',' ·­:·, / locus coeruleus AVT
... ...
,;,
...
... "' ... "'· , ... ,.
: ... ­',' ':, :
...

', '' ''


... ... interneurona
... : ...
. • •
, ,, ·., .
1 ••
/ GABA
..

,..., , ' '' ,
1

se añade
antagonista 5HT2C

5HT2C

centros neurotransmisores del tallo cerebral

Figura 5·52A. La serotonina inhibe la liberación de norepinefrina y dopamina. r-.iormalmente, la unión a serotonína en los receptores
<;HT21. de las imerneuronas de ácido y arrunobut rico (GABA1 círculo rojo inferior inh be a lioeración de norepínefríoa y dopam,na en e
c órtex pretromal (circulo rojo superior).

191
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Mecanismo de antagonistas 5HT2C como desinhibidores de norepinefrina


y dopamina en el córtex prefrontal

liberación NE liberaciónDA

córtex prefrontal

• hiperactivación

AVT­

/ interneuronas
GABA

antagonista antagonista
5HT2C 5HT2C

centros neurotransmisores del tallo cerebral

Figura 5-528. El antagonista 5HT2c desinhibe la liberación de norepinefrina y dopamina.Cuando un antagonista 5HT2c se une a
receptores Slr:,c er las mterneuronas de ácido y-aminobutirico (GASA) (circulo rojo inferior), impide la unión de serotonína aquí. evitando
así la inhibición oe la liberación de norepinefrina y doparruna en el córtex prefrontal; en otras palabras. desinhibe su liberación (círculo rojo
superior 1.

192
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

zotepina

5HT2A H1 5HT2C 5HT6 ~ 28 ~ 1 5HT7 02


----,-----.---~--T"'""- ---1_ .... _ 04 03 5HT5 5HT1B 01
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++
5HT10 ~2C ~2A 5HT3 SHTlA SERTSHT1 E NET

+ + + + + + + +

Figura 5-53. Perfil farmacológico y de unión de la zotepina. Esta figura refleja el consenso cuelitat vo actual sobre las propiedades de
unión de la zotepina. Sus propiedades de antagonista SHT2c y H1 pueden contribuir al aumento de peso; las propiedades de antagonista H1
y adrenérgico a1 pueden contribuir a sedación; y las propiedades oe antagonista SHT2c y SHT~ sugieren una posible eficacia para los
síntomas del humor. Al igual que en el resto de antipsicóticos atípicos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en gran
medida con las distintas técnicas y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y actualizadas.

ra 5­54). La risperidona tiene propiedades de antipsicóti­ cha para el controvertido tratamiento ­debido a una ad­
co atípico, especialmente a dosis menores, pero puede re­ vertencia máxima de seguridad de "recuadro negro" ­ de
sultar más "convencional" a altas dosis en cuanto a que agitación y psicosis relacionadas con la demencia. Esto
pueden darse SEP si la dosis es demasiado alta. La ríspe­ ocurre a pesar de la evidencia del hecho de que los pa­
ridona ha favorecido, por tanto, ciertos usos en la esqui­ cientes con psicosis asociada a demencia tratados con un
zofrenia y manía bipolar a dosis moderadas, pero tam­ antipsicótico en comparación con aquellos otros tratados
bién en otros estados en los que se pueden emplear dosis con placebo tienen un riesgo incrementado de muerte,
de antipsicóticos entre bajas y moderadas, como en el aunque el riesgo global es bajo. Obviamente, el riesgo
caso de niños y adolescentes con trastornos psicóticos. La frente al beneficio debe de ser cuidadosamente sopesado
risperidona está aprobada para el tratamiento de la irri­ para cada paciente antes de prescribir un antipsicótico
tabilidad relacionada con el trastorno autista en niños y atípico sea cual sea su uso. La risperidona está disponible
adolescentes (5­16 años), incluyendo síntomas de agresi­ en una presentación depot inyectable de frecuencia quin­
vidad hacia los demás, autolesión deliberada, rabietas y cenal. Este tipo de formulaciones pueden mejorar el cum­
rápidos cambios de humor, para el trastorno bipolar (10­ plimiento, y de esta manera pueden mejorarse los resulta­
l 7 años) y para la esquizofrenia (13­17 arios). Ocasional­ dos a largo plazo. Hay, además, una presentación oral de
mente, se emplean bajas dosis de rispcridona fuera de fi­ comprimido bucodispersable y una formulación líquida.

193
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

risperidona

5HT2A
l:::l< 1 5HT7 l:::l< 2C De1
03 04
5HT1 B 5HT2C SHTl D l::><28 1::><2A SHT28
++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ~~r-~-r-~"'T'""~'""T"~......,.~--,5HTS 01 5HT1A
++ ++ ++ ++ ++ ++ i.-----.---.---.
+ + +

Figura 5-54. Perfil farmacológico y de unión de la risperidona. Esra figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades oe
unión de la risperidona. Sus propiedades de antagonista Alfa-2 (o.2) podrían contribuir a una eficacia en depresión, pero esta puede
disminuir por propiedades de antagonista o.1 simultáneas, lo que también puede contribuir a hipotensión ortostática y sedación. Como
rodas los anti psicóticos atípicos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en gran medida con las distintas técnicas y de un
laborarorio a otro; son constantemente revisadas y actualizadas.

Aunque "atípico" en términos de SEP reducidos a anti psicótico atípico con antagonismo de 5HT2A y D2 (Fi­
dosis bajas, la risperidona sí aumenta los niveles de pro­ gura 5­55). El perfil de unión de la paliperidona (Figura
lactina, incluso a bajas dosis. La risperidona tienen un 5­55) es similar al de la risperidona (Figura 5­54). Sin
riesgo moderado de aumento de peso y dislipidernia. El embargo, una diferencia farmacocinética es que la palí­
aumento de peso puede ser especialmente un problema peridona no es metabolizada hepáticamente; su elimina­
en niños. ción se basa en la excreción urinaria y por eso tiene me­
nos interacciones farmacocinéticas. Otra diferencia
Paliperidona farmacocinética es que la forma oral de la paliperidona se
La paliperidona, el metabolito activo de la risperidona, es presenta con una formulación de liberación prolongada,
también conocido como 9­hidroxi­risperidona, y es un que la risperidona no tiene, y esto en realidad modifica

194
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

paliperidona

c;;::::.c:
2C

5HT2A
SHT7
1

IJ;2 03 ~, ~2C
++++ --+++---+·+·+
.......-+_+_+--,--+_+_+"""'T""_+_+_+--,
~2A ~28 01 5HT1 B 5HT1 D 04 5HT2B 5HT2C
~~,.......~.......-~"""T"~.....,.~~r-~.......-~-.-~--,5HTS SHT1A
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ~---.
+ +

Figura 5-55. Perfil farmacológico y de unión de la paliperidona. Esta figura reAeja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades
de unión de la palioeridona, el rnetaboltro activo de la nsperidona. La paliperidona comparte muchas propiedades farmacológicas con la
rísoenoona. Como en codos los antlpsicóticos atípicos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en gran medida con las
distintas técnicas y de un laborarorio a otro; son constantemenre revisadas y actualizadas.

algunas de las características clínicas de la paliperidona drían estar relacionados en parte con la rápida absorción
respecto a la risperidona; se trata de un hecho que no y los picos de dosis superiores con una mayor fluctuación
siempre se reconoce bien y puede dar lugar a una infra­ de nivel de fármaco que produce una duración de acción
dosificación de la paliperidona oral. La liberación pro­ más corta, propiedades que son eliminadas por la formu­
longada oral significa que la paliperidona solo necesita lación de liberación controlada de la paliperidona.
ser administrada una ve, al día, mientras que la risperi­ A pesar de las características similares de unión a re­
dona, especialmente cuando se inicia el tratamiento y es­ ceptor de la paliperidona y la risperidona, la paliperidona
pecialmente en niños o ancianos, podría requerir una ad­ tiende a ser más tolerable, con menos sedación, menos
ministración de dos veces al día para evitar sedación y ortostasis y menos SEP, aunque esto se basa en la expe­
ortostasis. Los efectos secundarios de la risperidona po­ riencia clínica anecdótica y no en estudios clínicos uno a

195
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

uno. La paliperidona puede producir aumento de peso, cumplimiento pacientes, a usarlos para pacientes poco
resistencia a la insulina y diabetes relacionados con su después de la aparición de la psicosis. El cumplimiento
uso así como elevaciones de prolactina en plasma, en del tratamiento garantizado con un antipsicótico atípico
gran medida el mismo riesgo que la risperidona. en depot más tolerable en lugar de un antipsicótico con­
El hecho de que la paliperidona sea un metabolito ac­ vencional en depot al principio de la enfermedad tiene el
tivo de un antipsicótico conocido en una formulación de potencial para aportar resultados más favorables.
liberación controlada puede llevar a algunos clínicos a
creer erróneamente que solo existen diferencias triviales
entre la paliperidona y la risperidona, que son esencial­ Ziprasidona
mente los mismos fármacos y que deberían dosificarse de La ziprasidona es otro antipsicótico atípico con un nove­
manera similar, con la misma dosificación en mg y el doso perfil farmacológico (Figura 5­56). La principal ca­
mismo tipo de ajuste progresivo. Cuando esto ocurre así racterística diferenciadora de la ziprasidona es su escasa
en la práctica clínica, puede dar lugar a la falsa percep­ o ninguna propensión al aumento de peso, a pesar de sus
ción de que la paliperidona no es tan efectiva como la ris­ moderadas acciones antagonistas 5HT2c y H1 (Figura 5­
peridona, pero ese problema se suele compensar recono­ 56). Además, parece haber poca asociación de la ziprasi­
ciendo que 1 mg de paliperidona no es igual a 1 mg de dona con la dislipidem ia, elevación de trigl icéridos en
risperidona. Un error común es comenzar administrando ayunas, o resistencia a la insulina. De hecho, cuando los
a los pacientes 3 mg de paliperidona, asumiendo inco­ pacientes que han desarrollado aumento de peso y disli­
rrectamente que requiere ajuste al alza como risperidona pidemia por antipsicóticos de alto riesgo son cambiados
y que 3 mg de pal iperidona es más o menos lo mismo que a ziprasidona, puede darse una pérdida de peso y a me­
3 mg de risperidona. En realidad, 6 mg de paliperidona nudo se da un descenso de triglicéridos en ayunas, mien­
es mejor dosis de inicio y generalmente es mejor tolerada. tras se continúa con el tratamiento con la ziprasidona. Se
Un aumento a 9 mg empezando la segunda semana de desconocen las propiedades farmacológicas que hacen
tratamiento en el día 8, o incluso hasta 12 mg empezando que la ziprasidona sea diferente en términos de su menor
la tercera semana de tratamiento en el día 15, puede dar riesgo cardiometabólico, pero podrían ser explicadas si
lugar a una eficacia óptima para la paliperidona. Otros consideráramos que la ziprasidona no tiene la capacidad
consejos podrían ser empezar con una dosis superior de de unirse a receptores que supuestamente permiten la re­
paliperidona (9 mg) si el paciente se encuentra en riesgo sistencia a la insulina e hipertrigliceridemia.
inminente de recaída, o si el paciente siempre ha necesi­ La ziprasidona es inusual también por su modo de
tado una dosis superior de antipsicóticos, o si el paciente dosificación, concretamente dos veces al día y con comi­
tiene síntomas persistentes que le causen trastorno a pe­ da. Si no se administra con una comida de unas 500 calo­
sar de dosis relativamente altas dosis del antipsicótico an­ rías puede darse una menor absorción oral hasta la mitad
terior. Por otro lado, dosis menores (por ej., 3 mg al día) y una eficacia inconsistente. Las primeras preocupacio­
podrían ser útiles si el paciente es muy sensible a los efec­ nes sobre una peligrosa prolongación del intervalo QTc
tos secundarios, por lo menos al comienzo de la dosifica­ por ziprasidona ahora carecen de justificación. A diferen­
ción. cia de la iloperidona, la zotepina, el sertindol y la amisul­
Está disponible una formulación de palmitato de pa­ prida, ziprasidona no causa prolongación del QTc depen­
liperidona en depot para administración a largo plazo diente de la dosis r hay pocos fármacos con potencial para
cada cuatro semanas y ha ganado un lugar preeminente aumentar los niveles plasmáticos de ziprasidona. Cual­
como el antipsicótico atípico en depot actualmente prefe­ quier antipsicótico que prolongue el intervalo QTc -y esto
rido sin necesidad de recurrir a tratamiento oral al prin­ incluye varios antipsicóticos convencionales y atípicos­
cipio de las inyecciones, más una inyección cada do debe administrarse con precaución en pacientes que re­
semanas como risperidona inyectable de acción prolon­ ciban otros fármacos que prolonguen el intervalo QTc,
gada. La formulación depot de paliperidona también está pero generalmente no se recomiendan ECGs de rutina.
libre de los problemas potenciales de la sedación grave y Obviamente, es prudente tomar precauciones al utilizar
el seguimiento recomendado para la olanzapina inyecta­ cualquier anti psicótico atípico o fármaco psicotrópico en
ble de acción prolongada durante cuatro semanas. Aun­ pacientes con problemas cardiacos, o en pacientes que to­
que los antipsicóticos en depot siempre han sido más po­ men otros fármacos que afecten la función cardiaca, o en
pulares en algunos países europeos que en EE. UU., ahora aquellos con historia de síncope o historia familiar de
que los antipsicóticos atípicos como la paliperidona em­ muerte súbita, y esto es parte del cálculo rutinario de ríes­
piezan a estar disponibles como formulaciones depot, Ios go­benefío que se debe hacer para cada individuo antes
clínicos de EE. UU. empiezan no solo a utilizarlos más, de prescribir cualquiera de los fármacos antipsicóticos
sino a cambiar sus tipos de paciente objetivo, pasando de atípicos. La ziprasidona cuenta con una formulación in­
solo administrar depots a los más caóticos y con menor tramuscular para uso rápido en circunstancias urgentes.

196
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

ziprasidona

..
SHT2A

++++
SHT1B
.
02 SHT1D 5HT7 03
~ SHT2C 5HT28SHT1A NET 'C><28 H1 5HT6 <:x2C
+++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
01 <:x2A SHTS 04 SERT 5HT1E

+ + + + + +

Figura 5-56. Perlil farmacológico y de unión de la ziprasidona. Esta figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de
unión de la ziprasidona. Este compuesto no parece tener las acciones farmacológicas relacionadas con aumento de peso y un mayor riesgo
cardiometabólico como aumento de los niveles en plasma de triglicéridos en ayunas o aumento de la resistencia a la insulina. La zlprasldona
tampoco tiene muchas de las propiedades farmacológicas relacionadas con sedación significativa. Como en todos los antipsicóticos atípicos
tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en gran medida con las distintas técnicas y de un laboratorio a otro; son
constantemente revisadas y actualizadas.

La ziprasidona tiene varias propiedades farmacológi­ lloperidona


cas que apuntan a que podría tener acciones antidepresi­
vas, incluyendo antagonismo SHT 2c, 5HT 7, SHT IBID y La iloperidona es uno de los antipsicóticos atípicos más
~ y agonismo parcial 5HT lA y un débil bloqueo de la re­ recientes con propiedades antagonistas SHT 2A ­D2 (Figura
captación de serotonina y norepinefrina (Figura 5­56), 5­57). Sus propiedades clínicas más distintivas incluyen
pero nunca se ha demostrado que tenga acciones antide­ un muy bajo nivel de SEP, un bajo nivel de díslipidernía y
presivas en ensayos clínicos amplios. un nivel de aumento de peso moderado. Su propiedad far­

197
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

iloperidona

5HT2A 02
++++ +++ +++

Figura 5·57. Perfil farmacológico y de unión de la iloperidona. Esta figura refleja el consenso ct.allratívo actual sobre las
propiedades de unión de la iloperidona. Entre los ant.pskóticos atípicos, la iloperidona tiene uno de los perfiles de unión farmacológ ca más
simples y se acerca a un antagonista de serctoníne­doparruna (SDA) Sus otras propiedades farmacológicas prominentes se basan en su
potente antagonismo et.1• que podría ser responsable del nesgo de hipotensión ortostétlca, pero tarnbén podría contribuir a su bajo riesgo
de 51:P. Al igual que los otros antipsicoticos atípicos tratados en este capitulo, las propiedades de unión varían en gran medida con las
distintas técnicas y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y actuallzadas.

macológica más destacada es su potente antagonismo cx1. ción lenta puede retrasar la aparición de los efectos antip­
Como hemos visto anteriormente en este capítulo, el an­ sicóticos, por lo que la iloperidona se suele usar como
tagonismo cx1 está generalmente relacionadocon el poten· agente de cambio en situaciones sin carácter urgente.
cial de hipotensión ortostática y sedación, especialmente Aunque se desconoce por qué la iloperidona, como la
si se dosifica rápidamente. Aunque la iloperidona tiene quetiapina y la clozapina, tiene una incidencia tan baja de
una vida media de 18 a 33 horas que teóricamente admite SEP, podría deberse en parte al hecho de que los tres
una dosificación de una vez al día, generalmente se dosi­ agentes tienen una alta afinidad a los receptores cx1 así
fica dos veces al día y se ajusta a lo largo de varios días al como a los receptores SHT2A (Figura 5­40). Teóricamen­
inicio para evitar la ortostasis y la sedación. Una dosifica­ te, los SEP reducidos están relacionados con una alta afi­

198
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

nidada receptores 5HT2A (Figura 5­24), 5HT1A (Figura 59). Este compuesto presenta alta afinidad a receptores
5­26) y muscarínico colinérgicos (Figura 5­39), como se SHT 7 y 5HT 2A, así como una moderada afinidad a recep­
explica anteriormente en este capítulo. Las acciones en tores SHT lA y a2, aunque una afinidad mínima a recep­
los receptores a1 van correlacionadas mayormente con tores histaminérgicos H1 y colinérgicos M1, propiedades
efectos secundarios como sedación y ortostasis (Figu­ que explicarían parte del perfil clínico de la lurasidona.
ras 5­38 y 5­40). Sin embargo, más recientemente, los re­ Es un antipsicótico efectivo generalmente sin sedación
ceptores a1 centrales han sido vinculados con efectos te­ (especialmente si se dosifica por la noche) y junto con la
rapéuticos potenciales como mejora en pesadillas por el ziprasidona y el aripiprazol, tiene poco o ningún aumen­
antagonista a1 prazosina en trastorno de estrés postrau­ to de peso o dislipidernía. De hecho, al igual que estos
mático (TEPT) (explicado en el Capítulo 9 sobre ansie­ otros fármacos, cuando un paciente es cambiado a lura­
dad) y podría haber incluso reducción de SEP. Esta últi­ sidona desde un agente anterior relacionado con aumento
ma posibilidad viene sugerida por el hecho de que hay de peso y dislipidemia, esos efectos secundarios pueden
estudios preclínicos que muestran que la actuación de dar marcha atrás. Para el paciente habitual, existe poca o
norepinefrina en los receptores o:1 postsinápticos (Figu­ ninguna sedación, por lo que la dosis inicial de 40 mg es
ra 5­58A) puede estimular las mismas neuronas pirami­ una dosis anti psicótica efectiva, aunque hay estudios que
dales en el córtex prefrontal que la serotonina en su actua­ sugieren que para una eficacia máxima a largo plazo,
ción sobre los receptores 5HT 2A postsinápticos (Figu­ pueden ser útiles dosis de hasta 160 mg al día en algunos
ra 5­1 SA). Por analogía, por tanto, si el bloqueo de recep­ pacientes y en ciertos casos podría ser más efectivo que
tores 5HT ZA reduce SEP por las acciones posteriores de algunos otros antipsicóticos. Pueden darse SEP modera­
esas neuronas (Figura 5­lSB), sería posible que el blo­ dos con la lurasídona, pero esto se reduce si la lurasidona
queo de receptores a1 en esas mismas neuronas redujera es administrada por la noche. Al igual que la ziprasidona,
también los SEP (Figura 5­58B). Esta posibilidad está res­ la absorción de lurasidona es mucho mayor cuando se
paldada por el hecho de que la clozapina (Figura 5­45) y toma con 500 calorías de comida ­recomendado para ob­
la iloperidona (Figura 5­57) tienen las potencias de unión tener resultados consistentes. No hay prolongación del
más altas de antagonismo a1 respecto a antagonismo D2 QTc. Ensayos clínicos a gran escala muestran una sólida
de todos los antipsicóticos atípicos; la quetiapina (Figura eficacia antidepresiva en depresión bipolar, y además hay
5­47) también tiene potentes propiedades a1. Estos tres ensayos en marcha sobre depresión mixta (depresión con
agentes presentan pocos, si es que algún, SEP en el uso síntomas subsindrómicos de manía). El perfil de unión a
clínico, aunque otros antipsicóticos atípicos con mayores receptor de lurasidona en los receptores 5HT7, SHT1A y
tasas de SEP también tienen una alta unión a receptor a1 a2 teóricamente explica por qué este fármaco tiene una
(Fígu­ra 5­40). Quizá la combinación de altas afinidades aparente eficacia antidepresiva.
a SHT 2A y o:1 sea una explicación plausible en particular Los efectos antidepresivos potenciales de antagonis­
para los bajos SEP de la iloperidona y la clozapina, pero mo SHT7 (Figuras 5­60 y 5­61) sedan teóricamente rele­
esto no está probado y requiere más investigación. El uso vantes para varios antipsicóticos atípicos incluyendo la
clínico de antipsicóticos atípicos con alta unión a recep­ lurasidona. También puede ser relevante para la acción
tores a 1 como iloperidona para pesadillas en TEPT teó­ varios antidepresivos conocidos, como veremos en el Ca­
ricamente también es atractivo pero requiere mucha más pítulo 7. Brevemente, los receptores SHT7 se sitúan en las
investigación clínica. neuronas GABA del rafe y en el córtex prefrontal (Figuras
Además de las potentes propiedades de antagonista 5­60A y 5­61A). En ambas regiones cerebrales, se cree
al y un muy potente antagonismo 5HT2A respecto al an­ que la estimulación serotoninérgica de receptores SHT 7
tagonismo D2, la iloperidona también tiene acciones mo­ libera GABA (Figuras 5­60B y 5­61B). En el tallo cere­
deradas de antagonista a2, SHT181o, y 5HT7 y agonista bral, la estirnulación del receptor 5HT7 sirve como circui­
parcial de 5HT !A> lo que sugiere efectos antidepresivos to de feedback negativo y corta la liberación de seroton i na
potenciales. Sin embargo, no contamos con estudios clí­ (Figura 5­60B). En el córtex, la estimulación de recepto­
nicos a gran escala de la iloperidona en depresión y sigue res SHT 7 excita las interneuronas GABA y esto a su vez
sin estar probada como antidepresivo. La iloperidona inhibe las neuronas piramidales en el córtex, reduciendo
presenta prolongación del QTc dosis dependiente. Puede su liberación posterior de glutamato (Figura 5­61B).
darse aumento de peso moderado con iloperidona pero Por otro lado, el bloqueo de receptores SHT ¡ en el
una baja incidencia de dislipidemia. Hay una preparación rafe troncoencefálico evita su inhibición por GABA, y
en depot de cuatro semanas en fase de ensayos clínicos. produce un aumento de liberación de serotonina desde
esas neuronas del rafe, independientemente de dónde se
Lurasidona proyecten, causando teóricamente una acción antidepre­
La lurasidona es uno de los antipsicóticos atípicos más siva (Figura 5­60C). Este refuerzo de la liberación de se­
nuevos con propiedades antagonistas 5HT 2A­D2 (Figura 5­ roton i na es aumentado en presencia de la recaptación de

199
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Los receptores corticales Alfa 1 podrían reducir la liberación de dopamína

2 1
neurona NE

neurona NE
­, neurona
glutamatérgica
substeone
nigra piramidal
activada

/ocus
coeruleus

liberación de glutamato
desde neurona
glutamatérgica

Figura 5-SSA. La estimulación cortical del receptor a1 podría reducir la liberación de dopamina. Las proyecciones noradrenergicas
del tocus coetuleus al córtex establecen la sinapsis con las neuronas piramidales glutamatérgicas. donde la norepinefrina se une a receotores
ex en ,a neurona g utamarérgica cortical. (2) Esto produce liberación de qlutarnato en el tallo cerebral, que a su vez produce liberación de
GASA en ,a subsramioruq«; mhíorenco las neuronas dopaminérgicas y dísrmnuyendo así la liberacion de dopa mina en el estriado {indicado
mediante el boroe punteado de la neurona dopaminérgica).

200
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

El bloqueo de receptores corticales Alfa 1 podría aumentar la liberación de dopamina

aumento de
liberación de DA .. ­ ... .. ,,
'
'\
.
\

'\
••••
·., 1

,
... f
..............
nucleus
accumbens

2 1

Neurona NE
­, inactivo

....
neurona
neurona DA
piramidal
activada

.
antagonista Alfa 1 glutamalérgica
receptor Alfa 1
/
•• "'• •
"' •
«t.r­1~• ••
••••

•••
/
X liberación de glutamato
reducida desde neurona
glutamatérgica
••
••
••••
••

•••
••

••••
Figura 5-588. El bloqueo de receptores cx1 corticales podría aumentar la liberación de dopamina. (1) Cuando los receptores cx1 de las
neuronas piramidales glutamatérgicas son bloqueados, esto inactiva la neurona glutamatérgica (indicado mediante el borde punteado la
neurona glutamatérgica). (2) la liberación de glutamato en el tallo cerebral es, por tanto, reducida y no estimula la liberación GASA (indicado
mediante el borde punteado de la neurona GASA). Sin entrada inhibitoria desde GASA, las neuronas dopaminérgicas que se proyectan
desde la suostomia nigra al estriado son acnvadas y la dopamina es así liberada.

201
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Figura 5-59. Perfil farmacológico y de


unión de la lurasidona. Esta figura
representa el consenso cualitativo del
pensamiento actual sobre las
propiedades de unión de la lurasldona.
Entre los antipsicóticos atípicos, la
lurasidona tiene un perfil farmacológico
relativamente simple. Se une con más
potencia al receptor D~. cuyos efectos
aun no se comprenden bien y al receptor
SHT-. lo que podría conrribuir a su
eficacia sobre el humor, síntomas
lurasidona cognitivos y sueño. Al igual que en el
resto de annpskótlcos atípicos
presemados en este capítulo, las
propiedades de unión varían en gran
medida con las distintas técnicas y de un
laboratorio a otro; son constantemente
revisadas y actualizadas.

04 5HT7

+++
++++++ +

bloqueo de serotonina en animales, lo que sugiere un pa­ sigue siendo W1a explicación teórica muy plausible para las
pel para los antagonistas SHT 7 en los SSRiss/SNRis de re­ acciones antidepresivas aparentes de lurasidona en depre­
fuerzo en depresión/ansiedad. sión bipolar y sugiere una potencial eficacia clínica en de­
El bloqueo de receptores SHT7 en el córtex prefrontal presión unipolar y resistente al tratamiento también.
causa menos inhibición de ciertas poblaciones de neuronas
piramidales en esta zona, y así una mayor liberación poste­ Dos pips y un rip
rior de glutamato desde ellas (Figura 5­61C). Potencial­
mente, existe una amplia variedad de consecuencias funcio­ Aripiprazol
nales del antagonismo SHT 7, que en ensayos en animales Este agente es un agonista parcial del receptor dopami­
parece ser procognítivo, antidepresivo y sincronizador del nérgico D2 (agonista parcial DPA, D2), una característica
ritmo circadiano (Figura 5­61C). Se desconoce todavía si farmacológica diferenciadora principal en comparación
estas acciones ocurren igualmente en pacientes humanos, con los antagonistas de serotonina dopamina que son an­
ya que los agentes SHT 7 selectivos no han sido probados ex­ tagonistas silenciosos en los receptores D2 (Figuras 5­35
tensivamente en el hombre, y las acciones que muchos an­ y 5­62). Debido a sus acciones de agonista parcial D2, el
tipsicóticos atípicos con propiedades antagonistas 5HT7 aripiprazol es teóricamente un antipsicótico atípico con
pueden tener sobre el humor y la cognición en pacientes tan SEP reducidos e hiperprolactinemia a pesar de no tener
solo están empezando a ser exploradas ahora y aún no están propiedades antagonistas SHT 2A a mayor afinidad que su
probadas. Sin embargo, el antagonismo del receptor SHT 7 afinidad a los receptores 02 ( es decir, SHT 2A se sitúa a la

202
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-60A. Función de


Línea basal receptores SHT 7 en el núcleo del rafe.
Aquí se muestra una neurona
serotonínérqtce que se proyecta desde el
núcleo del rafe al córtex prefrontal (PFC),
donde libera serotonina. La liberación de
serotonma es regulada en parte por
neuronas GABAérgicas en el núcleo del
rafe que contienen receptores SHT- .

..__
- liberación 5HT en la
línea basal

PFC

I• hiperactivación

neurona
neurona GASA
-5HT

rafe

derecha de D2, a diferencia de casi el resto de antipsicóti­ en diversos grupos de niños y adolescentes, incluyendo
cos atípicos en la Figura 5­24). Además, el aripiprazol tie­ esquizofrenia (13 años en adelante), manía aguda/mixta
ne acciones de agonista parcial SHT1A que son más poten­ (10 años en adelante) e irritabilidad relacionada con au­
tes que sus acciones de antagonista SHT 2A, pero menos tismo en niños entre 6 y 17 años. El aripiprazol no tiene
potentes que su afinidad de unión D2 (Figura 5­62) y esta las propiedades farmacológicas normalmente asociadas
propiedad hipotéticamente contribuye a sus propiedades con sedación, concretamente, propiedades de antagonista
clínicas de antipsicótico atípico, tal como se explica ante­ muscarínico colinérgico M1 e histamínico H1, y por tanto
riormente en este capítulo. generalmente no es sedante. Una característica diferencia­
El aripíprazol es efectivo en el tratamiento de la esqui­ dora principal del aripiprazol es que, como la ziprasidona
zofrenia y la manía y también está aprobado para su uso y la lurasidona, tiene escasa, si es que alguna, propensión

203
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

La estimulación de receptores 5HT7 en el rafe reduce la liberación de serotonina Figura 5­608. La estimulación de
receptores SHT 7 en núcleo del rafe
reduce la liberación de serotonina.
Cuando la serotonina se une a receptores
SHT- en interneuronas GASAérgicas en el
núcleo del rafe, esto activa la neurona
GASA (indicado mediante el color rojo de
la neurona) para la liberación de GASA.
GASA inhibe entonces las proyecciones
serotoninérgicas desde
e1 núcleo del rafe hacia el córtex
prefrontal, reduciendo así la liberación de
serotonina (indicado mediante el borde
punteado de la neurona serotoninérgica).

_ liberación de 5HT reducida

PFC

I• hiperactivación

/ 5HT
neurona GABA
- reducida

rafe

al aumento de peso, aunque el aumento de peso sin dísli­ triglicéridos en ayunas. Las propiedades farmacológicas
pidemia puede ser problemático para algunos pacientes, que hacen a diferente al aripiprazol en términos de su me­
incluyendo niños y adolescentes. Además, parece haber nor riesgo metabólico aún se desconocen, pero podrían
poca asociación del aripiprazol con la dislipidemia, la ele­ ser explicadas si aripiprazol carece de la capacidad de
vación de triglicéridos en ayunas, o la resistencia a la in­ unirse a ciertos receptores postulados que median la resis­
sulina. De hecho, como con la ziprasidona y la lurasidona, tencia a la insulina y la hipertrigliceridemia (Figura 5­42).
cuando los pacientes con aumento de peso y dislipidemia El aripiprazol está aprobado como antidepresivo de re­
causado por otros antipsicóticos cambian a aripiprazol, fuerzo para SSRis/SNRisen trastorno depresivo mayor re­
puede haber pérdida de peso y descenso de los niveles de sistente al tratamiento y aunque no está específicamente

204
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

El bloqueo de receptores 5HT7 en el rafe aumenta la liberación de serotonina Figura 5-60C. El bloqueo de
receptores SHT7 en el núcleo del rafe
aumenta la liberación de serotonina. s·
los receptores SHT 7 en las interneuronas
GABAérgicas en el núcleo del rafe están
blooueadas. la hberac ón de GABA queda
inhibida (indicado por el borde punteado
de la neurona GABA). Sin la presencia de
GABP., las proyecciones serotoninérgicas
desde el núcleo del rafe hacia el córtex
prefrontal pueden quedar sobreacnvadas
(indicado mediante el color rojo de la
neurona). dando lugar a un aumento de
- aumento de liberación la liberación de serotoruna en el córtex
de 5HT prefrontal

PFC

antagonista
5HT7
I• hiperactivación

\_ receptor
.__. ? 5HT7
...",
.
~
.... ....
"­ .... ~::,
... .........
............
,,,,
/ ....,,,,
neurona GASA '~,,, neurona
,,,, -5HT
,,,,
GASA - ,,,
reducido

rafe

aprobado,se suele usar también en la depresión bipolar. Por nista en los receptoresdopamínérgícos a bajas dosis, de he­
supuesto, se desconocecómo funciona el aripiprazolen de­ cho potenciando ligeramente más que produciendo el blo­
presión en comparación con su funcionamiento en la es­ queo hipotéticamente deficiente de la neurotransmisión
quizofrenia,pero sus potentespropiedadesde agonista par­ doparninérgicaen depresión, pero esto no está probado.
cial SHT IA y antagonista SHT 7 son explanaciones teóricas Entonces, ¿es el aripiprazol el agonista parcial D2
de potenciales acciones antidepresivas,ya que estas estarían "Ricitos de Oro" perfecto? Algunos creen que es "dema­
activas con la dosis baja generalmenteempleada para tratar siado caliente;' lo que significa que tiene demasiado de
depresión.También es posible que las acciones de agonista agonista y no suficiente de antagonista y que el aripipra­
parcial en los receptores D2 y D3 signifiquen que el aripi­ zol sería optimizado si tuviera algo más de antagonista,
prazol podría actuar más como agonista que como antago­ indicando que el arípíprazol puede a veces tener accio­

205
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Línea basal

- neurona piramidal

neurona GABA

PFC

- liberación basal de glutamato

111 hiperactivación

- neurona 5HT

rafe

Figura 5-61 A. Función de receptores SHT 7 en el córtex prefrontal. Una función principal de los receptores SH 1­ podría ser la regulación
de las interacciones seroronlna-qlutarnato. Las proyecc ones serotorunércícas desde el núcleo del rafe a ,a sinapsis del córtex prefrontal con
interneuronas GABAérgicas que contienen receptores SHT1­ Las neuronas GABAérgicas. por su parte, hacen su smapsis con las neuronas
piramidales qnnamatérqkas.

206
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

La estimulación de receptores 5HT7 en el córtex prefrontal reduce

..
la liberación de glutamato desde las neuronas piramidales

••
~,, «r :
··.:•
- neurona piramidal

neurona GASA •
...
... .
..... . .
•••••
,.__..
·..... ...

•••
• ••••
••
••
••
•••
••
••
SHT ••
••
••
PFC

- liberación de glutamato reducida

j II hiperactivación

- neurona 5HT

rafe

Figura 5-61 B. La estimulación de receptores SHT7 en el córtex prefrontal reduce la liberación de glutamato desde las neuronas
piramidales. La serotonina se une a receptores 5HT7 en inrerneuronas GABA en el córtex p-efrontel. Esto estimula la liberación de GABA
(indicado mediante el color rojo de la neurona), lo que a su vez inhibe la liberación de glutamato (indicado mediante el borde punteado de
la neurona qlutametérqíce).

207
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

El bloqueo de receptores 5HT7 en el córtex prefrontal refuerza


la liberación de glutamato desde las neuronas piramidales

neurona GASA

­
PFC
aumento de la liberación
de glutamato

l II hiperactivación

- neurona 5HT

rafe

Figura 5-61 C. El bloqueo de receptores SHT 7 en el córtex prefrontal aumenta la liberación de glutamato desde las neuronas
piramidales .. Si los receptores SHT7 de las interneuronas GABAérg1cas en el córtex prefrontal son bloqueados, la liberación de GABA queda
inhibida (indicado mediante el borde punteado de la neurona GABA). Sin la presencia de GABA, las neuronas piramidales glutamatérgicas en
el córtex prefrontal pueden quedar sobreactivadas (indicado mediante el color rojo de la neurona), danoo lugar a un aumento de la
liberación de glutamato.

208
Capítulo 5: Agentes antipsicoticos

aripiprazol

''
'
[Y,2 5HT1A 03
5HT2B
5HD "><1 H1
5HT2A ">< 2C 5HT1D ">< 2A
++++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++
28 5HT2C 5HT3 5HT6 04 5HT1B

+ + + + + +

Figura 5-62. Perfil farmacológico y de unión del aripiprazol. Esta figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las
propiedades de unión del aripiprazol. :1 aripiprazol difiere de la mayoría de los otros antipsicóticos en cuanto que es un agonista
parcial en los receptores D2 más que un antagonista. Otras importantes propiedades farmacológicas que podrían contribuir a su
perfil clínico incluyen acciones de antagonista SHT2A, agonista parcial de SH­1A y acciones antagonistas SHT. El aripiprazol carece o
tiene una débil potencia de unión en receptores normalmente relacionados con sedación significativa. El aripiprazol también oarece
carecer de las acciones farmacológicas relacionadas con aumento de peso y mayor r.esqo cardiometabólico. como aumento de los
niveles en plasma de triglicéridos en ayunas o aumento de resistenria a la lnsui na A igua que todos los anups cót cosa- oleos
tratados en este capitulo. las propiedades de unión varían en gran medída cor as o st mas écnicas y de un aborator o a o+o. son
constantemente revisadas y actualizadas.

nes de agonista dopaminérgico como ser activante en las dosis superiores a cierto punto dejan de ser efectivas
algunos pacientes, causando una agitación media en lu­ o incluso resultan ligeramente menos efectivas que do­
gar de tranquilización y acciones antipsicóticas y tam­ sis algo menores. Esas observaciones sugieren que el
bién puede causar náusea y ocasionalmente vómito. aripiprazol podría ser mejorado en esos pacientes con
También, a veces altas dosis de aripiprazol no parecen acciones antagonistas superiores, con una situación más
aportar suficiente eficacia antipsicótica en algunos pa­ cercana a la parte de antagonista total de la izquierda del
cientes difíciles de tratar; en algunos casos psicóticos, espectro mostrado en la Figura 5­35.

209
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Por otro lado, hay quien cree que el aripiprazol es de agonista parcial de SHT1A y antagonista de 5HT7 (Fi­
"demasiado frío': lo que significa que es demasiado an­ gura 5­63) también sugieren acciones antidepresivas
tagonista porque puede tener acciones de tipo antago­ como el aripiprazol. Finalmente, el brexpiprazol es un tra­
nista como el causar acatisia en algunos pacientes, que tamiento potencial para la agitación y la psicosis en de­
normalmente se reduce con la reducción de la dosis o mencia, pero aún quedan muchos ensayos clínicos para
administrando un anticolinérgico o una benzodiacepi­ confirmar su eficacia y su seguridad para esta aplicación.
na. En este caso, el aripiprazol podría ser mejorado si­
tuándolo más cerca de la parte agonista del espectro
mostrado en la Figura 5­35. La verdad es que no hay
Caripracina
ningún fármaco "Ricitos de Oro" que se adapte a todos La caripracina es otro agonista parcial de doparnina D2
los pacientes. Hay fármacos en las últimas fases de de­ en la última fase de ensayos clínicos para la esquizofrenia,
sarrollo clínicos que son más antagonistas en el espec­ manía bipolar aguda, depresión bipolar y depresión resis­
tro que el aripíprazol (ver exposición sobre el brexpi­ tente al tratamiento. La caripracina es más antagonista de
prazol y la caripracina a continuación y Figura 5­35). los receptores D2 que el aripiprazol, lo que la desplaza ha­
Pronto contaremos con una cartera de opciones de ago­ cia el extremo antagonista del espectro de la Figura 5­35.
nistas parciales para personalizar la oferta a las distin­ Sin embargo, la caripracina también es menos agonista
tas necesidades de cada paciente, ya que aquí no vale la que el agonista parcial asociado, bifeprunox, un agente
"talla única". que no recibió la aprobación de la FDA y tuvo efectos clí­
Está disponible una formulación intramuscular del nicos consistentes con un exceso de agonismo ­concreta­
aripiprazol para uso a corto plazo, como comprimido mente, menos eficacia que los antipsicóticos de compara­
bucodispersable y una formulación líquida. También hay ción, demasiado activante, ajuste de dosis demasiado
un inyectable de cuatro semanas en la última fase de des­ lento y demasiadas náuseas y vómitos. En teoría, la cari­
arrollo clínico y se lo espera con expectación como otra pracina sería preferible a dosis superiores para la manía
opción potencial de antipsicótico atípico en depot para y la esquizofrenia, para enfatizar sus acciones antagonis­
garantizar el cumplimiento, especialmente en psicosis de tas y a bajas dosis para la depresión, para enfatizar sus ac­
aparición temprana donde el perfil favorable de tolera­ ciones agonistas y potencialmente sus propiedades únicas
bilidad del aripiprazol podría ser particularmente bien de preferencia D3. Dosificación, eficacia y efectos secun­
recibido. darios siguen en investigación, pero hasta el momento se
han identificado pocos problemas de aumento de peso o
metabólicos. Este compuesto tiene dos metabolitos acti­
Brexpiprazol vos de muy larga duración con el novedoso e interesante
Como su nombre indica, el brexpiprazol está química­ potencial de desarrollo como depot oral, semanal, quin­
mente relacionado con el aripiprazol. Difiere del aripipra­ cenal, o incluso mensual
zol de varios modos desde la perspectiva farmacológica La caripracina ha mostrado una baja incidencia de
(comparar Figuras 5­63 y 5­62). El brexpiprazol sigue en SEP en ensayos clínicos, quizá porque tiene potentes ac­
la última fase de ensayos clínicos, por lo que las correla­ ciones de agonista parcial 5HT1A y menor antagonismo
ciones clínicas de estas diferencias farmacológicas tan SHT 2A (Figura 5­64). A dosis superiores, la caripracina
solo están empezando a ser establecidas ahora. En primer potencialmente bloquearía los receptores SHT 7 y 5HT zc
lugar, el brexpiprazol es más antagonista D2 que el aripi­ en cuanto a hipotéticas acciones antidepresivas. A dosis
prazol, lo que lo desplaza a la izquierda hacia la parte de muy bajas hay interesantes posibilidades teóricas sugeri­
antagonista total del espectro en la Figura 5­35. En se­ das por la afinidad con preferencia única de la caripraci­
gundo lugar, el brexpiprazol tiene un antagonismo 5HT 2A, na por D3 sobre D2, siendo ambas acciones acciones de
agonismo parcial 5HT IA y antagonismo al más potente agonista parcial más que de antagonista (Figura 5­64). La
respecto a su agonismo parcial D2 (Figura 5­63) que el función de los receptores D3 es mayormente desconoci­
aripiprazol (Figura 5­62), lo que teóricamente reforzaría da, aunque podría estar relacionada con cognición, hu­
sus propiedades de antipsicótico atípico y reduciría los mor, emociones y recompensa/abuso de sustancias. Ha
SEP a pesar de ser más antagonista D2 que el aripiprazol, sido difícil diseccionar la función de los receptores D2
Los ensayos clínicos hasta la fecha de hecho lo confir­ desde los receptores 03, dado esencialmente que todos
man, dado que hay una incidencia muy baja de SEP y solo los antipsicóticos actúan en ambos receptores, con los
rara acatisia para el brexpiprazol. Esto aún debe ser con­ efectos clínicos atribuidos a sus acciones D2. Sin embar­
firmado en ensayos a gran escala que ya están en marcha. go, con la caripracina, hay una ventana de selectividad
Es esperable que el brexpiprazol tenga actividad antipsi­ para acciones D3 a bajas dosis donde los receptores D3
cótica y anti maniaca como el arípiprazol, pero quizá con son preferentemente ocupados (Figura 5­64), y esto crea
un perfil de tolerabilidad más favorable. Sus propiedades la oportunidad teórica de determinar si las acciones de

210
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

brexpiprazol

5HT1A D:2 5HT2A


04
03 SHT2B 5HT7
'
++++ ++++ __ +++
++++ 1--+_++ +_+_+ +_+_+-.--+-+-+--, 5HT18 5HT6
++ ++

Figura 5-63. Perfil farmacológico y de unión del brexpiprazol. Esta figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de
unión del brexpiprazol. El brexorprazol tiene un perfil farmacológico similar al del arlptprazol. es un aoonísta parcial en los receptores 02 más
que antagonista y también se une potentemente a SHT2A. SHT·;., y SHT E brexpiprazol parece carecer de acciones en receptores
normalmente relacionados con sedación, aumento de peso y mayor nesgo cardiometabólico significarivos. aunque es demasiado pronto
para evaluar el perfil clínico de esta medicación. Al igual que los demás ant pskó; cos auoícos tratados en este caom, o as orop'edades de
unión varían en gran medida segúr la técnica y de un laboratorio a orro; son constantemente re isadas y actua izadas,

preferencia D3 tienen un perfil clínico diferente a las ac­ mente causa SEP y elevación de prolactina a la dosis anti­
ciones 02 (más 03) del resto de antipsicóticos. psicótica usual, podría ser activante y tener eficacia sobre
los síntomas negativo de la esquizofreniay sobre la depre­
Los otros sión a bajas dosis. donde tiene preferencia por 03. Este
agente, aunque agonista parcial 02, probablemente tenga
Sulpirida propiedades farmacológicasmuy cercanas a las de unan­
La sulpirida es un compuesto anterior estructuralmentere­ tagonista silencioso y podría funcionar solo como agonista
lacionado con la arnisulprida que fue desarrollado como parcial a bajas do is y como una antagonista D2 más con­
anti psicótico convencional (Figura 5­65). Aunque general­ vencional a dosis antipsicóticas más altas (Figura 5­35).

211
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

..........
... . ·
Figura 5-64. Perfil farmacológico y de
unión de la caripracina. Esta figura
representa el consenso cualneuvo sobre
las propiedades de unión de la
caripracina. La caripracina tiene potentes
acciones sobre los receptores D~. 5HT2a,
D2 y SHT- A· con relativa menor afinidad a
SHT2A y H1. Al igual que todos los
antipsicóticos atípicos tratados en este
capítulo, las propiedades de unión varían
en gran medida con la técnica y de un
laboratorio a otro; son constantemente
revisadas y actualizadas.
caripracina

D3 5HT2B
~ 5HT1A

++++ 1 ++++ 1 ++++ 1 +++ r:­5HT7 5HT2C ~1


.
1 . _ _ L.Jlll+l+l+I

Amisulprida gada. Puede producir prolongación del QTc dosis depen­


diente. Dado que la amisulprida puede producir eleva­
Al igual que la sulpirida, la amisulprida fue desarrollada
ción de prolactina, aunque se le puede clasificar apropia­
en Europa y otros países antes de que se llegara a apreciar
damente como agonista parcial, está más próxima a un
plenamente el concepto de agonismo parcial dopaminér­
antagonista silencioso que lo que está el aripripazol den­
gico. Así, no se ha probado en los mismos sistemas que
tro del espectro agonista parcial, y solo puede funcionar
los agentes más nuevos, pero hay algunas pistas clínicas
como agonista parcial a dosis bajas y como un antagonis­
que muestran que la amisulprida no es sólo un anti psicó­
ta D2 más convencional a dosis altas (ver Figura 5­35).
tico atípico, sino que tiene estas propiedades clínicas de­
bido a que es un agonista parcial muy cercano al extremo
antagonista del espectro D2 (Figura 5­35). La amisulprida Sertindol
no tiene una afinidad apreciable a los receptores SHT 2A El sertindol es un antipsicótico atípico con propiedades
o SHT1A que explique su baja propensión a SEP, así como antagonistas 5HT 2A ­02 (Figura 5­67). Fue originalmente
la mejoría observada sobre los síntomas negativos en la aprobado en varios países europeos, retirado posterior­
esquizofrenia, particularmente a bajas dosis, pero es an­ mente a partir de estudios sobre su seguridad cardiaca y
tagonista de los receptores 5HT7 (Figura 5­66). Como to­ el potencial de prolongación del Q1~ y finalmente rein­
dos los antipsicóticos, no se sabe cómo la acción de la troducido en varios países como un agente de segunda lí­
amisulprida sobre los receptores D3 puede contribuir a su nea. Puede ser útil para algunos pacientes en los que
perfil clínico. otros antipsicóticos han fracasado y que pueden disponer
La propiedad de la amisulpirida de producir ganancia de una monitorización estrecha de su estado cardíaco e
de peso, dislipidemia y diabetes no ha sido muy investí­ interacciones farmacológicas.

212
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Figura 5-65. Perfil farmacológico y de


unión de la sulpirida. Esta figura
representa el consenso cualitativo actual
sobre las propiedades de unión de la
sulpmda. A dosis usuales, la sulpirida
tiene el perfil de un ennpsícóttco
convencional. pero a bajas dosis puede
ser agonista parcial sobre los receptores
Di, aunque probablemente más cercano
al extremo antagonista del espectro.
Como en todos los antipsicóticos atípicos
su/pirida tratados en este capítulo, las propiedades
de unión varían en gran medida con las
distintas técnicas y de un laboratorio a
otro; son constantemente revisadas y
actuahzadas.

°' :
os
1 ++I ++1:1'
'
'
'

Perospirona importante para los psicofarmacólogos apreciar que dife­


rentes antipsicóticos atípicos pueden tener efectos clíni­
La perospirona es un antipsicótico atípico con propieda­
cos distintos sobre cada paciente individual en la práctica
des de antagonista SHT iA y D2 disponible en Japón (Fi­
clínica, y estos no siempre son bien estudiados en ensayos
gura 5­68). Sus acciones de agonista parcial de SHT1A po­
aleatorizados controlados. Esto también significa que los
drían contribuir a su eficacia. Su capacidad de provocar
efectos clínicos medidos en los ensayos clínicos pueden
aumento de peso, dislipidemia, resistencia a la insulina y
no ser los mejores indicadores del rango de posibles res­
diabetes no está bien investigada. Generalmente se admi­
puestas clínicas en un paciente individual. Además, las
nistra tres veces al día, contándose con más experiencia
dosis óptimas sugeridas en los ensayos clínicos no son a
en el tratamiento de la esquizofrenia que de la manía.
menudo las mismas dosis óptimas empleadas en la prácti­
ca clínica {demasiado altas para algunos fármacos, dema­
Antipsicóticos en la prácticaclínica siado bajas para otros . Finalmente, aunque prácticamente
La prescripción de los antipsicóticos en la práctica clínica todos los estudios on comparaciones de monoterapias
puede ser muy diferente de su estudio en ensayos clíni­ y/o placebo, muchos pacientes reciben dos antipsicóticos
cos. Los pacientes reales son a menudo más complicados, o un antipsicótico junto a otros fármacos psicotrópicos
muchos tienen diagnósticos que no cumplen criterios en el marco de la práctica clínica. Algunas veces esto es
diagnósticos para las indicaciones formalmente estudia­ racional y está justificado, y otras veces no. Aquí expon­
das, y en general tienen mucha más comorbilidad que los dremos brevemente algunos de los problemas que han
pacientes estudiados en los ensayos clínicos. Por eso es surgido al intentar aplicar el conocimiento sobre los me­

213
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-66. Perfil farmacológico y de


unión de la amisulprida. Esta figura
representa el consenso cualitativo sobre
las propiedades de unión de la
amisulprida. La amisulprida no tiene
afinidad a receptores SHT2A o SHT1A, pero
puede ser un agonista parcial sobre los
receptores 02 más que un antagonista. Al
igual que en todos los anripsicóticos
atípicos tratado en este capítulo, la~
propiedades de unión varían en gran
amisulprida medida con las distintas técnicas y de un
laboratorio a otro; son constantemente
revisadas y actualizadas.

03 '
02

+++
1
f""' '""
1 +++. ++1 ++ 1

canismos farmacológicos de acción presentados hasta antipsicótico cuando se inicia el tratamiento. Sin embar­
ahora en este capítulo a la utilización de los antipsicóticos go, en un escenario de cambio de antipsicóticos, normal­
atípicos en la práctica clínica. mente es necesaria alguna forma de transición si se quie­
re que la situación clínica permanezca estable o mejore.
En este caso, los mejores resultados consisten en cruzar
El arte de cambiar de antipsicóticos los ajustes a lo largo de varios días o semanas (Figura 5­
Podría parecer que cambiar de un antipsicótico a otro es 70). Esto genera una administración concomitante de
fácil, pero esto ha demostrado ser problemático para mu­ dos anti psicóticos durante un tiempo mientras se sube la
chos pacientes. El cambio de antipsícótícos requiere la dosis de uno y se baja la de otro, y esto es una polifarma­
habilidad de cambiar al paciente en sí. De otra forma, cia aceptable, y de hecho deseable, hasta que la transición
puede desarrollar agitación, activación, insomnio, psico­ queda completada (Figura 5­70).
sis de rebote y efectos de abstinencia, especialmente re­ Algunas veces esta transición entre dos agentes seme­
bote anticolinérgico si se hace demasiado rápido o sin jantes puede llevar mucho tiempo. Sin embargo, es im­
delicadeza; esto es particularmente evidente cuando se portante completar la transición y no quedarnos en el
intenta detener de manera abrupta un antipsicótico e in­ ajuste cruzado, como se muestra en la Figura 5­ 71. A ve­
troducir el otro a plena dosis (Figura 5­69). Por supuesto, ces ocurre que cuando se inicia el ascenso de dosis de uno
en ocasiones hay que hacerlo así bajo ciertas circunstan­ de los fármacos a la vez que el descenso del otro, el pa­
cias cuando no hay tiempo de una transición más cuida­ ciente empieza a estar mejor, lo que provoca que el clínico
dosa. Por supuesto, las dosis plenas pueden ser adminis­ pare en el ajuste sin completar la transición a una dosis
tradas a un paciente que no este tomando ningún plena del agente nuevo y la interrupción del antiguo. Esto

214
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

sertindol

SHT2A SHT2C '-><1 02 03 5HT6 04


r.:+~+:+:+:-.._:~.::::
T""".:..:_:_.._~;_...:::__~~..:.~::..--,
+++ +++ +++ +++ +++ +++ ...___ _... 01
5H7 5HT1 D
++ ++ ......_ _
5HT1B Hl 5HT1E '-><26 '-><2C '-><2A 5HT1A

+ + + + + + +

Figura 5-67. Perfil farmacológico y de unión del sertindol. Esta figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de
unión del sertíndol. Sus potentes acciones antagonistas sobre los receptores a1 podrían contribuir a algunos de los efectos secundarios del
sertindol. Al igual que en todos los antipsicótícos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en gran medida con las distintas
técnicas y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y actualizadas.

no se recomienda de forma general, dado que el objetivo do de una pina a una dona (Figura 5­73). Tal como que­
es un ensayo completo con el segundo agente, y la poli­ da tratado ampliamente en este capítulo, las caracterís­
farmacia a largo plazo de dos agentes no ha sido bien es­ ticas de unión de las pinas y las donas son diferentes,
tudiada y puede ser bastante cara. Si el segundo agente no siendo la diferencia mas orprendente que las pinas por
es satisfactorio, es en general preferible intentar con un lo general tiene más acciones anticolinérgicas y antihis­
tercero (Figura 5­70) más que volver al empleo de dos tamínicas (Figura 5­39 y más acciones antagonistas a1
agentes juntos de forma indefinida en lo que sería una (Figura 5­40), y, por tanto, suelen ser más sedantes que
polifarmacia inaceptable (Figura 5­71). las donas, que tienen menor potencia de unión en estas
El cambio entre dos agentes que tengan una farma­ zonas.
cología similar normalmente es más sencillo, más rápi­ Por tanto, al cambiar de una pina a una dona, suele
do y tiene las complicaciones mínimas; concretamente ser conveniente detener la pina lentamente ­durante al
pasar de una pina a otra, o de una dona a otra, a lo largo menos dos semanas­ para permitir que el paciente se re­
de tan solo una semana (Figura 5­72). Sin embargo, adapte a la abstinencia del bloqueo de los receptores coli-
puede haber problemas si el cambio es demasiado rápi­ nérgicos, histamínicos y a.1, haciendo la transición más

215
Figura 5-68. Perfil farmacológico y de
unión de la perospirona. [sta figura
representa el consenso cualitativo sobre
las propiedades de unión de la
perospirona. Las acciones de agonista
parcial SHT1A podrían contribuir a su
eficacia para síntomas del humor y
cognitivos. Al igual que en todos los
antipsicóticos tratados en este capítulo,
las propiedades de unión varían en gran
medida con la técnica y de un laboratorio
otro; son constantemente revisadas y
actualizadas.
perospirona

Cómo no cambiar de anti psicóticos Figura S-69. Cómo NO cambiar de


antipsicóticos. Pasar a los pacíenres de
un antipsicótico a otro requiere mucho
agítacíón cuidado para garantizar que no
activación desarrollen síntomas de abstinencia,
insomnío psicosis de rebote o agravamiento de los
psícosis de rebote efectos secundartos. Generalmente, esto
anlícollnérgicos de rebote significa no interrumpir de forma abrupta
el primer antlpsícótrco, no permitir

.. .~­,
desfases entre la administración de los

.. · ..
dosis
antipsicóticos e iniciar el segundo
antipslcótico a plena dosis .

.. .. .. ..
.. ..

1 semana

atipico #1 atípico #2
tiempo

216
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Polifarmacia aceptable al cambiar de un Figura 5-70. Cambio de un


antipsicótico a otro antipsicótico a otro. Cuando se cambia
de un antipsicótico a otro, normalmente
es prudente hacer un "ajuste cruzado" -es
decir, reducir la dosis del primer fármaco
a la vez que se aumenta la dosis del otro
a lo largo de unos días o semanas. Esto
potífarmacía aceptable
supone una administración transitoria de
los dos fármacos, pero está justificado
dosis para reducir efectos secundarios y el
riesgo de síntomas de rebote y acelerar la
transición con éxito al segundo fá'maco.

atípico #1 atípico #2 atípico #3

tiempo

Atrapado en el ajuste cruzado Figura 5-71. Atrapado en el ajuste


cruzado. Cuando se cambia de un
antipsicótico atipko a otro. el paciente
podría mejorar en el transcurso de un
ajuste cruzado. Se produce polifarmacia si
el ajuste cruzado es detenido en este
punto y el paciente continúa con ambos
polifarmacia inaceptable
fármacos indefinidamente.
Generalmente, es mejor completar el
ajuste cruzado tal como se muestra en la
dosis Figura 5­70, con interrupción del primer
agente y un ensayo adecuado de
monoterapia con el segundo fármaco
antes de tener que intentar una
polifarmacia a largo plazo.

antipslcótlco #1 antipsicótico #2
tiempo

tolerable, sin rebote antícolínérgíco, agitación ni insom­ Cambiar desde r hacia el aripiprazol es un caso espe­
nio (Figura 5­73). Cuando se interrumpe la pina especí­ cial, en parte porque tiene propiedades farmacológicas
fica clozapina, siempre se debe detener muy lentamente, diferentes y en parte porque tiene mayor potencia para el
durante cuatro semanas o más si es posible, para minimi­ receptor 02 que otros muchos fármacos, lo que significa
zar las posibilidades de psicosis de rebote así como anti­ que su administración causa esencialmente una retirada
colinérgicos de rebote (Figura 5­74). inmediata del primer fármaco de los receptores 02. Estos
Cuando se cambia en la otra dirección, concretamen­ principios probablemente sean aplicables a los nuevos
te, de una dona a una pina, generalmente es mejor ajustar "pip y un rip" (concretamente, brexpiprazol y caripraci­
al alza la pina durante dos semanas o más, aunque nor­ na), dado que ambos tienen características de unión a D2
malmente se puede detener la dona en tan solo una sema­ y potencias similares, y son agonistas parciales 02, pero
na. Esto permite al paciente construir su tolerancia a los hay poca experiencia hasta el momento sobre el cambio
efectos sedantes de la mayoría de las pinas (Figura 5­75). desde o hacia el brexpíprazol o la caripracina.

217
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Cambio de una pina o dona a otra: Figura 5-72. Cambio de una pina
pinas a pinas o donas a donas o dona a otra. (Al Cuando se cambia de
una pino (clozapina, olanzapina.
Pinas quetiapina, asenapina) a otra, es
prudente hacer el cambio en tan solo
una semana, mientras se mantiene
constante la esnrnaoón de ocupac ón dPI
receptor D~. (B) De' mismo modo, cuando
Tan solo una semana para cambiar, mientras se mantiene se cambia de una dono (rispendona.
la estimación de ocupación de 02 constante paliperidona, zíorasídone, iloperidona.
lurasidona) a otra, es prudente hacer el
cambio en tan solo una semana, mientras
dosis se mantiene constante la estimación de
ocupación del receptor 02.

1 semana 1 semana
­· 1 semana

pina #1 n 2 pina #3

A tiempo

Donas

Tan solo una semana para cambiar, mientras se mantiene


la estimación de ocupación de 02 constante

dosis

1 semana 1 semana 1 semana

do dona #2 dona #3

B tiempo

Cambio a aripiprazol por lo tanto para que el aripiprazol alcance su dosis tera­
péutica rápidamente. El ajuste a la baja más lento de la
Específicamente, cuando se hace un cambio a aripiprazol
pina permite la readaptación de los receptores colinérgi­
desde una pina, en muchos pacientes puede ser una bue­
cos e histaminérgiccs para minimizar la abstinencia y el
na idea comenzar con una dosis media, y no baja, al in­
ajuste también permite una aparición más lenta de las po­
troducir el aripiprazol, estableciendo la dosis de aripipra­
sibles acciones sedantes mientras se establece la dosis ple­
zol rápidamente en 3­7 días mientras se dejan dos
na de aripiprazol (Figura 5­76). Cuando se realiza el cam­
semanas para ajustar la pina (Figura 5­76). La recomen­
bio a aripiprazol desde una dona (Figura 5­77), también
dación para un ajuste al alza rápido del aripiprazol parte
puede ser útil iniciar una dosis media, y no baja, de aripi­
del hecho de que esencialmente sustituye el primer fár­
prazol y aumentar rápidamente durante 3­7 días, aw1que
maco en el receptor D2 inmediatamente y puede ser útil

218
Figura 5­73. Cambio de una pina a
Cambio de una pina a una dona:
una dona. Cuando se cambia de vna
Detener la pina lentamente
pina {clozapina. olanzapina, quenapína,
asenapina) a una dona {risperidona,
Por lo menos dos semanas para detener la pina, manteniendo paliperidona, 1iprasidona. ilopendona.
constante la estimación de ocupación 02 con la adición lurasidona), es prudente emplear por lo
de la dona menos dos semanas para detener la pina,
mientras se mantiene constante la
estimación de ocupación del receptor 02
durante la ad'cíón de la dona.

dosis

1 semana 1 semana 1 semana 1 semana 1 semana

pma

tiempo

Siempre detener clozapina lentamente Figura 5­74. Retirada de clozapina.


Cuando se detiene la administración de
dozapma, es siempre necesario hacerlo
lentamente, con cuatro semanas de
ajuste a la baja antes de comenzar con
otro antipsicótico.
c/ozapina

monoterapia 4 semanas

1 semana 1 semana 1 semana 1 semana

tiempo

Cambio de una dona a una pina: Figura 5­75. Cambio de una dona
Iniciar la pina lentamente a una pina. Cuando se cambia de una
dona {rispendona. paliperidona,
ziprasidona, iloperidona, lurasidona) a
Para una mejor tolerabilidad, a menos que sea clínicamente urgente, una pina {clozapina. olanzapina
emplear dos semanas para iniciar la pina, manteniendo
constante la esnmaoón de ocupación 02 conforme se retira la dona quetiapina, asenapina). se puede obtener
una meior tolerabilidad si se ajusta la oina
al a :a a 10 argo de dos semanas,
mientras se mantiene constante la
est.macrón de ocupación D: conforme se
retira ,a dona.
dosis

­­­­­­ ­ - - .. - ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ... "·­­­­­­­­~­­­~

1 semana 1 semana 1 semana 1 semana 1 semana

pina
tiempo

219
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Cambio a arlpiprazol desde una pina Figura 5-76. Cambio a arípiprazol


desde una pina. El aripiprazol tiene
mayor afinidad a los receptores 02 que la
mayoría de pinos (clozapina, olanzapina,
quetiapina, asenapina); así. los síntomas
Empezar con una dosis media, no baja,
mientras se añade aripiprazol irruptivos a pesar de la medicación
son más orobables cuando se cambia
desde una pino al aripiprazol. Una
estrategia prudente, por tanto, es
dosis empezar con el aripiprazol a una dosis
media, más que con una dosis baja,
mientras se ajusta a la baja
la pina lentamente durante dos semanas.

1 semana
pip
tiempo

Cambio a aripiprazol desde una dona

Figura 5­77. Cambio a aripiprazol


Empezar con una dosis media, y no baja, desde una dona. Cuando se hace el
al añadir aripiprazol cambio de aripiprazol desde una "dono·
(risperidona, paliperidona, z.oresoona,
iloperidona. lurasidona). se recomienda
iniciar el aripiprazol a una dosis media
dosis rrás que baja, mientras se ajusta a la baja
la dona durante una semana.

1 semana
pip
tiempo

es posible ajustar la dona en una semana, dado que las do­ da inmediata del aripiprazol e iniciar una dosis media, y
nas tienen menor probabilidad de ser asociadas con sín­ no baja, de la dona, ajustada al alza durante una semana
tomas de abstinencia anticolinérgicas y antihistamínica. (Figura 5­79).
Estas son generalidades muy básicas que obviamente
Cambio desde aripiprazol no son aplicables a todas las situaciones para todos los
En la otra dirección, cuando se detiene el aripiprazol y se antipsicóticos aquí expuestos, pero puede ser útil como
hace el cambio a una pina, es posible plantearse la reti­ directrices basadas no solo en las propiedades de unión
rada inmediata del aripiprazol,que no solo tiene alta po­ del receptor sino también en la experiencia clínica em­
tencia para receptores D2 sino una vida media muy pro­ pírica. En muchos casos individuales, el cambio puede
longada (más de dos días), mientras se inicia una dosis requerir incluso un ajuste más lento que lo que aquí ilus­
media, y no baja, de la pina, ajustada al alza durante dos tramos ­aunque generalmente no más rápido, a menos
semanas (Figura 5­78). Cuando se cambia desde el aripi­ que se den determinadas circunstancias clínicamente ur­
prazol a una dona, también hay que considerar la retira­ gentes.

220
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Cambio desde aripiprazol a una pina Figura 5-78. Cambio desde


aripiprazol a una pina. Cuando se
cambia desde aripiprazol a una oina
Retirada inmediata
(clozapina, olanzapina, quetiapina,
de aripiprazol
asenapina), se recomienda detener
Empezar con una dosis media, y no baja,
aripiprazol ínmedíatamente y comenzar
al añadir una pina
con la pino a una dosis media, más baja.
.a pino ouede ser ajustada al alza durante
oos semanas.
dosis

------------·····~,~~~~~~~~~~~-,

1 semana 1 semana 1 semana 1 semana

pip pina
tiempo

Cambio desde aripiprazol a una dona Figura 5-79. Cambio de


aripiprazol a una dona. Cuando se
Retirada inmediata de cambia desde aripiprazol a una dona
aripiprazol (risperidona, paliperidona. ziprasidona,
üopendona, urasidona). se recomienda
Empezar con una dosis media, y no baja, retirar el artpíprazol inmediatamente y
al añadir una dona comenzar con la dona a dosis rredia, más
que baja. La dona puede ser ajustada al
alza durante una semana.
dosis

1 semana para :
añadir dona

1 semana 1 semana 1 semana 1 semana

pip
tiempo

directrices de tratamiento sugieren el uso de la clozapina


Resistencia al tratamiento y violencia en este punto. Sin embargo, ¿qué pasa si la clozapina no
Aunque en este capítulo se explican los usos bien investi­ funciona o no podemos prescribirla por motivos médi­
gados y aprobados de los antipsicóticos en la esquizofrenia, cos, o si el paciente la rechaza?
concretamente como monoterapias con dosis amplia­ Y ¿qué ocurre si el problema consiste en síntomas
mente estudiadas y con seguridad y eficacia documentada agresivos, hostilidad, impulsividad e incluso violencia sin
en poblaciones de pacientes estándar que participan en respuesta a la dosis estándar de varios antipsicóticos di­
ensayos clínicos, también hay que considerar qué hacer ferenteso incluso a la clozapina? Este es un problema co­
cuando el antipsicótico no funciona. Esto suele denomi­ mún en entornos institucionales y forenses y las directri­
narse psicosis resistente al tratamiento y suele caracteri­ ces de tratamiento desde ensayos multicentro a gran
zarse por delirios, alucinaciones y trastorno del pensa­ escala no aportan recomendaciones específicas para estos
miento; es decir, síntomas predominantemente positivos escenarios clínicos. Los principios de la psicofarmacolo­
que no responden a dosis estándar de varios ensayos con gía unidos con la evidencia de casos sí aportan algunas
antipsicóticos convencionales o atípicos individuales. Las soluciones potenciales para la resistencia al tratamiento

221
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

con o sin violencia; sin embargo, estas soluciones son con la conducta psicótica a pesar de una dosificación
controvertidaspara algunos expertos y no se basan en la antipsicótica estándar puede estar causada por una ocu­
evidencia tradicional dado que esos pacientes, por razo­ pación inadecuada de los receptores D2 por un fallo de
nes éticas y prácticas (incompetencia legal formal e insti­ farmacocinética (Figuras 5­80 y 5­81). Es decir, la farrna­
tucionalización, etc.), no pueden ser estudiados en ensa­ cocinética ideal se asume a dosis estándar para alcanzar
yos aleatorizados controlados. En cualquier caso, la un 60% o más de ocupación D2 estriatal, pero si el fárma­
dosificación alta, el empleo de dos antipsicóticos conco­ co no es adecuadamente absorbido o si es excesivamente
mitantes, y el refuerzo de un antipsicótico con un estabi­ rnetabolizado, puede provocar un fallo farmacocinético
lizador del humor son prácticas habituales en la práctica (Figura 5­81). El diagnóstico formal de esto es posible
clínica como soluciones para resistencia al tratamiento y mediante la medición de las concentraciones terapéuticas
violencia. ¿Se trata de algo racional o justificado? del fármaco y documentando que sean bajas. La solución
El fundamento para tratar la violencia cuando las de tratamiento consiste en elevar la dosis por encima de
monoterapiasantipsicóticas fallan se muestra en la Figu­ la dosis estándar para compensar la baja cantidad de fár­
ra 5­80, y se basa en la etiología especifica hipotética de maco que llega a los receptores D2. También se puede do­
la agresividad y la violencia. Así, la violencia vinculada cumentar que los niveles de fármaco en plasma aumen­

Tratamiento psicofarmacológico de circuitos relacionados con violencia

?>> 60% de
?>> 60% ocupación 02 estriatal
ocupación 02 estriatal /'
<, agresividad/violencia
agresividad/violencia --( psicótica
psicótica
<,
córtex mesocortical/ /
mesolímbico prefrontal /
nuc/eus accumbens
/ circuitos de recompensa

,/
córtex prefrontal córtex prefrontal
ventromedial
,/
¡ \ dorsolateral

agresividad/violencia
~
córtex yamígdal/
orbitofrontal agresividad/violencia
afectiva
instrumental
sociopatía
[ estabilizadores del humor ) ~
agresividad impulsiva tratamientos conductuales
! aislamiento, encarcelamiento

? >>60% de
ocupación 02 estriatal

Figura 5-80. Tratamiento psicofarmacológico de circuitos relacionados con violencia. La conducta violenta puede estar relacionada
con circuitos que son relevantes para la esquizofrenia, y por tanto puede ser atacada con estrategias psicofarmacológicas que actúan sobre
esos circuitos. Las vías mesolímbicas y mesocorticales, en teoría responsables de los síntomas positivos y negativos, también pueden
intervenir en la agresividad y la violencia. Es posible que agentes que buscan una ocupación del receptor 02 muy por encima del 60%
puedan reducir estos síntomas. Del mismo modo, el córtex orbitofrontal y la amígdala podrían deserrpeñar un papel relevante en a
agresividad impulsiva, que teóricamente sería aliviado mediante agentes que busquen una ocupación del receptor D. muy por encima de
60'fi. Los síntomas afectivos que pueden contribuir a una conducta violenta podrían ser mediados por el córtex prefronta ventrornedia y
serían potencialmente tratados con estabilizadores del humor. Finalmente, la agresividad instrumental y la sodopatía violenta pueden ser
mediadas por el córtex prefronral dorsolateral y probablemente sería mejor gestionada con estrategias conductuales, inc1uyendo
aislamiento y encarcelación.

222
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Resistencia al tratamiento:
¿Es adecuado que el fármaco llegue a los receptores hasta una ocupación> 60%?
(Fallos farmacocinéticos)

....._ 100
'*­
---~ 80
i
<ll
(1)

~ 60
'- t
S2 antipsicótico usual
á} umbral de efecto
(.)
40
~
i fallo farmacocinético: por debajo
o del umbral usual a dosis estandar
(1)
::, 20

-9
.Q
o
dosis dosis para
estándar íallo
farmacocinético

dosis;concentraciónen plasma
Figura 5-81. Resistencia al tratamiento o fallo farmacocinético. En general. es necesaria una ocupación del receptor D2 superior al 80%
en la vía rnesoltrnoica para lograr efectos amipsicóticos, mientras que una ocupación D por encima del 80% en el estriado dorsal está
relacionada con efectos secundarios exrrapiramidales (SEP) y una ocupación de D~ superior a 80% en la pituitaria está relacionada con la
htperprolacuoernia. Sin embargo, aunque la mayoría de pacientes podrían alcanzar una ocupación del 80% del receptor 02 en la
mesolímbica vía y un 60% de ocupación del receptor O en el estriado con dosis estándar de anti psicóticos. esto podría no ser así para todos
los oaoentes. Es decir, los factores farmacocinéticos podrían influir en hasta qué punto el fármaco alcanza el receptor objetivo. Por ejemplo.
los individuos con ciertas variantes del CYP450 podr­an ser rápidos metabolizadores de determinadas medicaciones y as, nunca llegar a una
ocupación adecuada del receptor O, con la dosis estándar. También pueden darse bajos niveles de fármaco debido a una malaabsorcion del
fármaco, lo que sería el caso en pacientes con bypass qastrtco, bandas qástrkas, ileostomias, coleccomías. o por motivos desconocidos. La
comida también puede afectar a la absorción de ciertos antipsicoticos. Si la dosiñcación estándar alcanza menos de un 80% de ocupación
del receptor 02 en la región rncsolímoíca o 60º0 de ocupación del receptor D2 en el esuíado. esa dosis podría no ser efecnvo
independientemente de cuanros fárrnacos se prueben, Llegados a ese punto, podríamos sospechar fallo farrnacoclnético para pacientes
que no responden a una secuencia de monoterapías y que además no tienen efectos secundarios. Esto se puede confirmar midiendo los
niveles terapéuticos del fármaco; si se confirma. estaría justiñcado emplear una dosis por encima de lo normal.

tan hasta el rango normal cuando se administran altas triatal del 60% del receptor 02 (Figura 5­82). La eviden­
dosis (Figura 5­81). En el caso de fallos farmacocinéticos, cia de ensayos clínicos a largo plazo va demostrando que
las altas dosis en realidad son un estándar de dosis para muchos pacientes responderán con una aparición tardía
esos pacientes, ya que es necesario más antipsicótico oral de la eficacia, en particular para la remisión de psicosis o
administrado periféricamente para alcanzar la cantidad para la mejora de síntomas negativos y tras muchos me­
estándar de ocupación D2 (Figura 5­81). ses de tratamiento (Figura 5­82). La solución para esos
Aunque algunos pacientes tienen fallos [armacociné­ pacientes que pueden esperar hasta el "arranque" de sus
ticos que explican su falta de respuesta al tratamiento, efectos clínicos es emplear el "tiempo como fármaco" y
muchos tienen, sin embargo, lo que podría denominarse tratar durante muchas semanas con la esperanza de llegar
fallos [armacodinámicos: es decir, no logran respuestas a un buen resultado Figura 5­83). o hay forma de pre­
clínicas adecuadas a pesar de alcanzar un 60% o más de decir quién tendrá esas respuestas tardías, de modo que
ocupación estriatal del receptor 02. En la Figura 5­80 se la determinación de estos pacientes es en gran medida
ilustran muchas causas potenciales de esto. Por ejemplo, una cuestion de ensayo y error.
una causa de fallo de tratamiento antipsicótico a pesar de Otra estrategia potencial ante los fallos farmacodiná­
alcanzar una ocupación estriatal de 02 del 60% o más micos del tratamiento antipsicótico consiste en aceptar
puede ser que el paciente tenga una perturbación afectiva que algunos pacientes requieren mucho más del 60% de
que requiera refuerzo con un estabilizador del humor, es­ ocupación de D2 para una respuesta adecuada al trata­
pecialmente divalproex o lamotrigina, e incluso litio o un miento (Figuras 5­84 a 5­87). Estos pacientes podrían te­
antidepresivo (Figura 5­80). Otra causa de fallo del trata­ ner síntomas psicóticos y/o síntomas impulsivos asocia­
miento antipsicótico en esos casos puede ser que algunos dos con agresividad y violencia que requieran una
pacientes tienen una lenta respuesta a la ocupación es­ gestión urgente para evitar daños a terceros (Figura 5­

223
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

El tiempo como fármaco: Figura 5·82. El tiempo como fármaco.


cuanto más tiempo tratamos, más responden los pacientes (síntomas totales) Puede ocurrir que el mantenimiento de
100~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~---,un paciente con la misma medicación
durante un amplio periodo de tleripo. en
lugar de cambiar cada poco, de lugar a
una mejora adicional en los síntomas.

5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49
semanas en seguimiento

Solución novedosa a la falta de respuesta/violencia: Figura 5-83. Falta de


tratamiento muy prolongado usando el tiempo como fármaco respuesta/violencia: tratamiento muy
(si se tiene el tiempo ...) prolongado usando el tiempo como
fármaco. Es posible que algunos
pacientes experimenten fallos
farmacodinámicos. Para esos pacientes.
podría ser que los efectos posteriores del
bloqueo de D2 necesiten más tiempo
para manifestarse que las típicas
seis semanas asignadas para un ensayo
.!!)
U)
del fármaco. Para estos individuos. et
.g tiempo en si mismo puede ser un
trararníento terapéutico.

muy largo plazo (1·2 años)

tiempo

80). Empíricamente, los pacientes así pueden responder cientes ­aquellos con violencia psicótica o impulsiva ­ sí
a dosis muy altas asociadas a altos niveles de fármaco en responden a la monoterapia en altas dosis (Figura 5­85)
plasma y se puede asumir que los fármacos administra· y que el balance entre efectos secundarios y acciones te­
dos en altas dosis ocupan más del 60% de receptores D2 rapéuticas puede decantarse sorprendentemente a favor
(Figura 5­84). Sin embargo, esto nunca ha sido probado del tratamiento mantenido con altas dosis (Figuras 5­84
en ensayos controlados aleatorizados ni tampoco ha sido y 5­85).
medido cuantitativamente mediante escáner PET. Nor­ Otra forma de buscar una ocupación del receptor D2
malmente, estos pacientes están demasiados perturbados superior al 60% consiste en emplear dosis estándar de
para dar un consentimiento informado o para cooperar dos antipsicóticos al mismo tiempo, a veces denominado
en estudios de investigación, o para recibir tratamientos polifarmacia antipsicótica (Figuras 5­86 y 5­87) más que
a ciego que podrían no funcionar, de modo que solo altas dosis de un antipsicótico (Figuras 5­84 y 5­85).
anécdotas de casos que respalden esta estrategia. Hasta Dado que la curva del aumento de la ocupación de D2 es
donde la evidencia basada en casos puede ser empleada muy plana en el rango superior de la dosificación en rno­
para establecer recomendaciones de tratamiento en au­ noterapia (Figura 5­84), en realidad puede ser una estra­
sencia de ensayos controlados, parece que algunos pa· tegia más efectiva el administrar una dosis estándar de

224
Capítulo S: Agentes antipsicóticos

Violencia y psicosis resistente al tratamiento: Figura 5-84. No respuesta/violencia:


¿son alterados los umbrales hipotéticos para ¿son alterados los umbrales
los efectos de los antipsicóticos atípicos? hipotéticos para los efectos del
(¿fallo farmacodinámico?) fármaco? Es posible que algunos
pacientes exper'rnemen fallo
'armacodinámico. Para esos oaoentes.
­..100
puede ser necesario más de un 80% de
*-
...__ ¿umbral para violencia, psicosis
ocuoaoón del receptor D2 en la vía
resistente al tratamiento?+
~
... 80 mesolímbica para 1ograr efecto'>
.9 terapéuticos. Esto puede ser cierto
~ particularmente para pacientes que no
~ 60
t han logrado responder a múltiples
~ umbral usual del agentes. adecuadamente dosificados y
'!§ efecto ant1psicótico que siguen presentando agresividad o
40
~ violencia. Es oosiole que para estos
~ pacientes. sea necesario el uso de altas
o
Q) 20 dosis que logren una ocupación limbica
:::,
o­ del 80%-100% del receptor D, para
~ ootener efectos terapéuticos.
o
dosis ¿dosis para
estándar agresividad/
violencia? Figura 5-85. No respuesta/violencia:
dosis; concentración en plasma dosis altas-muy altas. os pacientes que
no han 1ogrado responder a múltiples
agentes adecuadamente dosificados y
que tienen agresividad o violencia
podrían tener fallo farmacodinamico y
Solución novedosa para no respuesta/violencia:
requerir dosis en un 80%-100% de
dosis altas-muy altas por encima del rango generalmente
ocupación esrriaral del receptor 02. Por
recomendado
tanto, podnan requerir una dosis superior
al rango generalmente recomendado. La
base de evidencia para monorerapia en
altas dosis varía para los diferentes
anti psicóticos atípicos y hay ciertos
aqerues para los que podría no estar
dosis indicada.
muy ·- ­­­­­­­­­­­­­­)
alta
·~
-8 dosis
máxima --
usual

tiempo

dos antipsicóticos, dado que la curva de ocupación del quizofrenia, pero otros pacientes puede tener efectos se­
receptor del segundo antipsicótico podría ser pronun­ cundarios intolerables, mayormente sedación, SEP y au­
ciada (Figura 5­86). Algunos clínicos prefieren clozapina mento de peso, incluso ocasionalmente íleo paralítico
de refuerzo para casos resistentes al tratamiento y esta (especialmente con dosis muy altas de pinas como cloza­
forma de polifarmacia antipsicótica es la que más ha sido pina, quetiapina y olanzapina) y disfunción cognitiva.
estudiada. Otros intentan reforzar un antipsicótico atípi­ De un modo general, las dosis muy altas en monoterapia
co con un antipsicótico convencional, o dar dos antipsi­ o polifarmacia antipsicótica deberían ser empleadas con
cóticos atípicos juntos. Todas estas soluciones cuentan economia y en casos seleccionados de resistencia al tra­
con evidencia de casos que respaldan la mejora de psico­ tamiento, violencia y agresividad, y solo "cuando falla
sis, agresividad y violencia en algunos pacientes con es­ todo Jo demás" ­e incluso en esos casos solo cuando se

225
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Umbrales hipotéticos para efectos de los fármacos antipsicóticos atípicos Figura 5-86. No

­ ..... ­ .. respuesta/violencia: umbrales

- - - ---
hipotéticos para efectos del
100 fármaco. Los cadentes que no han
¿umbral para violencia,psicosis • • •
logrado responder a múltiples
resistenteal tratamiento? • •
___________
f ~------1--~~~~~::::::: _ agentes, adecuadamente dosificados

­­­ --- y que tienen agresividad o vio encia.


podrían tener fallo farmacodinámico
y requerir 80%-100% de ocupación
límbica del receptor 02• Esto se puede
t
lograr potencialmente añadiendo una
umbral del efecto
dosis estándar de un segundo
antipsicóticousual
annpsícónco a una dosis estándar del
primer antipsicótico.

dosis dosis
estándar estándar
del 1 er del2º
antipsicótico antipsicótico
dosis; concentración en plasma

Solución novedosa para no respuesta/violencia: Figura 5-87. No


añadir un segundo antipsicótico (polifarmacia) a un primer antipsicótico respuesta/violencia: polifarmacia.
administrado dentro del rango de dosificación generalmente recomendado Los pacientes que no han logrado
responder a múltiples agentes
adecuadamente dosificados y que
tienen agresividad o violencia pueden
tener fallo farmacodinámico y requerir
una ocupación estriatal de aocb-100%
segundo • del receptor DJ. Esto se puede
antipsicótico conseguir potencialmente añadiendo
·~ una dosis estándar de un segundo
.g dosis antipsicótico a una dosis estándar del
máxima primer antlpsicótíco. Esta estrategia
usual no está bien estudiada y en realidad
debería quedar reservada para casos
en los que falla todo lo demás.

tiempo

demuestre que es claramente beneficioso. Otro grupo de


pacientes para los que los fallos farmacodinámicos del
Psicoterapia y esquizofrenia
tratamiento antipsicótico suponen un problema que ge­ Aunque este es un libro de texto de psicofannacología,
neralmente no debería ser gestionado con monoterapia cada vez queda más claro que las psicoterapias pueden
en altas dosis o con polifarmacia antipsicótica es el de ser combinadas con antipsicóticos para impulsar la efec­
aquellos pacientes con agresividad instrumental relacio­ tividad de estos agentes. La integración de psicofarma­
nada con sociopatía y trastorno de personalidad antiso­ cología y psicoterapia en trastornos psicótico es un área
cial; la cantidad de antagonismo D2 es irrelevante a la de interés creciente y progreso en investigación y se in­
hora de ayudar a estos pacientes, que en cambio necesi­ cluye en muchas directrices de tratamiento para la esqui­
tarían tratamientos conductuales, aislamiento, o incluso zofrenia. Esto incluye la suma de psicoterapia cognitivo­
conductual a los antipsicóticos para reforzar la capaci­
encarcelación (Figura 5­80).
dad del paciente para desarrollar un pensamiento nor­

226
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-88. Nuevos tratamientos


Nuevos tratamientos glutamatérgicos para la esquizofrenia:
glutamatérgicos para la esquizofrenia:
Modulador positivo AMPA (AMPAquina)
Modulador positivo AMPA. _a
modulación positiva en los receptores
postsinápticos AMPA podría ayudar a
regular el flujo iónico y la despolarización
neuronal en las neuronas postsinápticas,
dando lugar a una activación adecuada
de receptor NMDA. También se
presentan postsináptkarnenre los
receptores NMDA. receptores de kaínato,
y los receptores rnetabotrópicos
postsináptkos. todos para glutamato. Se
muestra presinápticamente la bomba de
recaptaoón presináptica para qlurarnato,
el transportador excitatorio aminoácido
(EAAT), el autorreceptor metaborrópico
prestnáprko mGluR2/3, y el transportador
de la vesícula sináptica para
g utarneto o vG1ul

receptor
NMDA

mal empleando ejercicios mentales y autoobservación. Si Las terapias de motivación, que asumen que el profe­
los pacientes son capaces de prestar atención, aprender y sional de la salud mental no siempre tiene todas las res­
recordar, entonces son capaces de afrontar mejor los sín­ puestas y demandan un acuerdo y participación activa
tomas positivos residuales y tienen mayor probabilidad del paciente, han demostrado ser efectivas en la esquizo­
de llevar una vida independiente. Los pacientes que son frenia.
estabilizados con antipsicóticos a menudo son capaces La terapia de rehabilitación cognitiva es una nueva
de recibir instrucciones en ese punto de su enfermedad psicoterapia que esta ganando rápidamente popularidad
para analizar críticamente sus alucinaciones y examinar para el tratamiento de la esquizofrenia. Utiliza terapias
cualquier creencia subyacente en sus alucinaciones y de­ informatizadas diseñadas para mejorar la neurocogni­
lirios. ción en áreas como la atención, memoria de trabajo, fle­
El apoyo familiar y externo es fundamental para im­ xibilidad cognitiva y capacidad de planificación y ejecu­
pulsar las interacciones sociales positivas, que a su vez tiva, dando lugar a un mejor funcionamiento social.
podrían ayudar a mantener los delirios bajo control. El
apoyo familiar es esencial para animar a los pacientes a
cumplir con el tratamiento de sus antipsicóticos y reco­ Futurostratamientos para
nocer los primeros signos de recaída o efectos secunda­ la esquizofrenia
rios. También ayuda a los familiares a comprender la en­
fermedad y reducir sus propias reacciones emocionales Mecanismos ligados al glutamato
hacia el paciente y esta enfermedad devastadora, de
modo que sus propias emociones no den lugar a un mal y nuevos tratamientos para la
comportamiento del paciente.
Los programas comunitarios de tratamiento son
esquizofrenia
muy beneficiosos, ayudando a los pacientes con inten­ AMPAquinas
ción de rehabilitación, encontrándoles trabajos remune­ Los receptores AMPA (ácido a­amino­3­hidroxi­5­me­
rados, reforzando su autoestima, y ayudándolos a man­ til­4­isoxazolepropiónico)son uno de los subtipos de re­
tener su trabajo cuando ya lo tienen, incluso aunque ceptoresglutamatérgicosy regulan el flujo iónico y la des­
hasta un 90% de pacientes con síntomas graves estén polarización neuronal que puede dar lugar a la activación
desempleados. del receptor 1 MDA (N­metil­D­aspartato). Hay una serie

227
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-89. Nuevos tratamientos


Nuevos tratamientos glutamatérgicos para la esquizofrenia:
glutamatérgicos para la esquizofrenia:
Agonistas presinápticos
Agonistas presinápticos. Los receptores
metabotróorcos glutamatérgicos
oresínáotícos .mGluR2/3) actúan como
eotorrcceotores para impedir la
liberación de glutamato. La estimulación
de estos receptores podría bloquear
la liberación de glutamato y causar así
una disminución de la actividad en los
receptores glutamatérgicos
poststnápncos.

mGluR2/3
agonista
presináptico

/
receptor / ¡
receptor AMPA receptor receptor
de kainato metabotrópico
NMDA
postsináptico

de moduladores del receptor AMPA en desarrollo, inclu­ cesiva de glutamato desde las neuronas glutamatérgicas
yendo los que no actúan directamente en la zona de glu­ (Figuras 5­90B y 5­91B), tal como se postula que ocurre
tamato del receptor AMPA, pero en zonas de modulación como consecuencia de la hipoactividad NMDA (Figuras
alostérica positiva (es decir, PAM) de este receptor, por 4­29B, 5­90A, 5­9 lA) y mejorar así los síntomas de la es­
ej., CX 516 (Figura 5­88). A veces, estas AMPA PAMs son quizofrenia. Un compuesto así, LY2140023, ha sido pro­
también denominadas AMPAquinas. La evidencia preli­ bado con indicios de eficacia en esquizofrenia pero ha
minar a partir de estudios en animales apunta a que las quedado fuera de desarrollo clínico.
AMPAquinas podrían reforzar la cognición, pero los pri­
meros resultados con CX516 en esquizofrenia son un Agonistas de glicina
tanto decepcionantes. Sin embargo, se están desarrollan­ En el Capítulo 4 expusimos las acciones de los coagonis­
do AMPAquinas más potentes (CX546, CX619/0rg tas en la zona de glicina de los receptores MDA y los
24448, Org 25573, Org 25271, Org 24292, Org 25501, ilustramos en las Figuras 4­20, 4­21, 4­25 y 4­26. Los ago­
LY293558) y estas podrían tener más eficacia para sínto­ nistas en la zona de glicina de receptores NMDA incluyen
mas cognitivos en esquizofrenia sin mostrar activación los aminoácidos naturales glicina y n­serina así como un
de síntomas positivos o neurotoxicidad. análogo de n­serina, denominado o­cicloserina, que tam­
bién es activo en la zona coagonista de glicina de los re­
Antagonistas presinápticos/agonistas ceptores NMDA. Todos estos agentes han sido probados
postsinápticos mGluR en la esquizofrenia y hay evidencia de que pueden reducir
Otra clase de receptor de glutamato, conocida como re­ los síntomas negativos y/o cognitivos (Figura 5­92). Más
ceptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs), regula investigaciones están en marcha, y se están descubriendo
la neurotransmisión en la sinapsis glutamatérgica tam­ agonistas sintéticos de mayor potencia. Quizá la estimu­
bién (explicado en el Capítulo 4 y ilustrado en las Figuras lación del sitio de glicina potenciaría la actividad del re­
4­22 y 4­23). ormalmente, los mGluRs presinápticos ac­ ceptor NMDA lo suficiente para superar su hipotética hi­
túan como autorreceptores para impedir la liberación de pofunción (Figuras 4­29B, 5­90A, 5­91A) y reducir por
glutamato (Figura 4­23B). Así, un agente que actúa en tanto no solo los síntomas negativos y cognitivos sino po­
esta zona como agonista presináptico mGluR2/3 (Figura siblemente incluso los síntomas afectivos positivos en la
5­89) potencialmente podría impedir una liberación ex­ esquizofrenia (Figura 5­92).

228
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Hipotética anomalía en la señalización de glutamato


en esquizofrenia

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" GAT1

Figura 5-90A. Hipotética anomalía en la señalización de glutamato en la esquizofrenia. Aquí se muestra un detalle de neuronas
piramidales intracorticales que se comunican vía interneuronas GABAérgicas en presencia de receptores NMDA hipofuncionales. (1) Se libera
glutamato desde una neurona piramidal intracortical. Sin embargo. el receptor NMDA al que normalmente se uniría es hipofuncional,
impidiendo qce el glutamato ejerza sus efectos en el receptor. (2) Esto impide la liberación de GABA desde la interneurona; así, la
estimulación de receptores a2 GABA en el axón de otra neurona glu~amatérgica no llega a tener lugar. (3) Cuando GASA no se une a los
receptores a: GASA en su axón, la neurona piramidal deja de estar inhibida, queda desinhibida y sobreactiva, liberando qlutarnato excesivo
en el córtex.

229
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Hipotético mecanismo de acción de los agonistas mGluR2/3 en la esquizofrenia:


Reducción del exceso posterior de liberación de glutamato

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Figura 5-908. Hipotético mecanismo de acción de los agonistas mGluR2/3 en la esquizofrenia. Los receptores de qlutarnato
metabotrópico 2/3 (rnGluR2/3) son eutorreceptores presinápticos que actúan para impedir la liberación de glutamato. Asf, los agonistas
mGluR2/3 podrían reducir la posterior liberación excesiva de qluternato (3 incluso en presencia de una inhibición GABA reducida de
neuronas glutamatérgicas (2) debido a una hipotética activación de receptor NMDA en las inrerneuronas GABAérgicas (1 ).

230
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Mecanismo hipotético de acción de SGRI (inhibidor selectivo de recaptación de glicina)


en la esquizofrenia: refuerzo de la acción de la glicina en los receptores NMDA hipofuncionales

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' 2 GASA
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y sinapsis

Figura 5-90C. Mecanismo hipotético de acción de los inhibidores selectivos de la recaptación de la glicina (SGRI) en la
esquizofrenia. Otro mecanismo para reducir una neurotransmisión de glt.1rama~oe ...es· a senareforzarla acción de la glicina en los
receptores NMDA hipofuncionales. Además de glutamato, se necesita glicina para a(T var los receptoresNMDA.Mediante el bloqueo de su
recapracíón. habrá más glicina disponible en la sinapsispara unirse a los receptores • '0A. 10 que teóricamente reforzaríasu función.

231
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

¿
NMDA hipofuncional NMDA hipofuncional
sinapsis glutamatérgica
­­ .......­­sónapsiSglustétgóca

neurona

~ ~':)/
"mGluR 213 ~.­
[' '".'.'. . ~ !:'.­/~

I • hiperactivación I
síntomas
positivos
y
I• hiperactivación I
ll
síntomas
positivos

Figura 5-91 A. Receptores NMDA hipofuncionales y Figura 5-91 B. Mecanismo hipotético de acción de agonistas
síntomas positivos de la esquizofrenia. Si los receptores NMDA mGluR2/3 en la esquizofrenia. Los receptores 2/3 de qlutarnato
de las interneuronas GASA corticales son bipoactivos, la vía rnetabotrópko (mGluR2/3) son aurorreceprores presinápticos que
glutamatérgica troncoencefálica cortical hacia el área ventral actúan para impedir la liberación de glutarnaro. Así, los agonistas
tegmental (AVT) ouedará sobreactívada, produciendo una excesiva mGluR2/3 podrían ser capaces de reducir la liberación excesiva de
liberación de gluramato en el AVT. Esto dará lugar a una excesiva qlutamato en el área ventral teqrnental (AVT). A su vez, esto evitaría
estirnulaclón de la vía dopaminérgica mesolímbica y, por tanto. a la estimulación excesiva de la vía dopaminérgica mesolímbica.
una excesiva liberación de doparnme en el nucleus occumbens función del receptor
(indicado mediante el color rojo de la neurona dopaminérgica). NMDA reforzada
Esta es la base biológica teórica para la hiperactividad
dopaminérg,ca mesolímbica que se cree está relac onada con los
síntomas positivos de psicosis.

lnhibidoresde GlyTl
En el Capítulo 4 explicamos cómo los transportadores de
glicina en las células de la glía, conocidos como GlyTl,
concluyen la acción de la glicina liberada por las células
gliales en la sinapsis para actuar sobre la zona de glicina
de los receptores 1MDA (Figura 4­20). Varios inhibidores
de GlyTl están en fase de prueba actualmente, incluyendo
el agente natural N­metilglicina, también conocido como
sarcosina, RG 1678 (bitopertina) y Org 25935/SCH, así
como otros fármacos en fase preclíníca, tales como SSR
504734, SSR 241586 y J J17305600. Los inhibidores de
síntomas
GlyTl, a veces denominados inhibidores selectivos de la positivos
recaptación de glicina o SGRis, son similares a otros fár-
Figura 5-91 C. Mecanismo hipotético de acción de los
macos que inhiben la recaptación de otros neurotransmi­ inhibidores selectivos de la recaptación de glicina (SGRI) en la
sores, como los SSRis y sus acciones sobre el transporta­ esquizofrenia.Otro mecanismo para reducir la excesiva
dor de serotonina o SERT. Cuando las bombas GlyTl son neurotransmisión de qlutarnato podría ser reforzar la acción de
bloqueadas por un inhibidor GlyTl, se incrementa la dis­ glicina en los receptores NMDA hipofuncionales. La glicina es
ponibilidad sináptica de la glicina, reforzando de esta for­ necesaria, además del qlutarnato, para activar los receptores NMDA.
Medianre el bloqueo de su recaptactóo, habrá más glicina
ma la neurotransmisión NMDA (Figura 5­93). La conse­
disponible en sinapsis para unirse a receptores NMDA, lo que
cuencia de la inhibición de GlyTl es la inversión de la teóricamente reforzará su •unción. Esto daría lugar a una
hipofuncionalídad del receptor MDA (comparar Figu­ neurotrensrnísíón GABAérgica reforzada en el córtex. que a su vez
ras 5­90A y S­90C; comparar también Figuras 5­91A y reduciría la neurotransmisión glutamatérgica (indicado mediante el
5­91C). borde punteado de la neurona qlutarnatérqlca). La liberación de
glutamato reducida en el area ventral teqrnental (AVT) impedirían
la excesiva estimulación de la vía dopaminérgica mesolímbica.

232
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-92. Nuevos tratamientos


Nuevos tratamientos glutamatérgicos para la esquizofrenia: glutamatérgicos para la esquizofrenia:
agonistas de la zona de glicina con acción directa
agonistas de la zona de glicina con
acción directa. Los receptores de NMDA
neurona (N-mctil·o-aspartato) requieren la
de glutamato
presencia de glutamato y un coagonista
en la zona de glicina para ser totalmente
célula glial activos. Dado que la esquizofrenia podría
estar relacionada con receptores NMDA
hipoactivos, los agonistas en la zona
coagonista de glicina podrían reforzar el
funcionamiento de NMOA. Se han
probado varios agonistas en esta zona
coagonista -incluyendo glicina, o-serína y
D·cicloserina- en esquizofrenia y de
hecho hay evidencia de que pueden
reducir los síntomas negativos y/o
cognitivos. Los agonistas de glicina
glicina de acción directa D·cicloserina podrían ser futuros tratamientos


zona agonistas
prometedores para síruomas negativos y
D·cicloserina cognitivos de la esquizofrenia sin
empeorar los síntomas positivos.
C> D-serina

Q glicina

Nuevos tratamientos glutamatérgicos para la esquizofrenia: Figura 5-93. Nuevos tratamientos


Transportador de glicina en células gliales inhibido glutamatérgicos para la esquizofrenia:
Transportador de glicina en células
neurona gliales inhibido. El transportador de
de glutamato
glicina 1 (GlyTl) normalmente termina las
acciones de glicina en los receptores
NMDA en la sinapsis glutamatérgica
mediante el transporte de glicina de
vuelta a las células gliales como bomba
de recaptaclón. Así, los inhibidores en
GlyTl aumentarán la disponibilidad de
glicina smápnce, reforzando la actividad
en lo, receptores NMDA. Esto es análogo
a las acciones de un SSRI (inhibidor
selectivo de la recaptadón de serotonina)
en la sinapsis seroror nérg,ca. La
lnhlbíc'ón de Gl}'-1 potencialmente
me orar a os sintomas cognitivos y
rega, vos de la esquizofrenia reforzando
QQ a o,sponibilidad de glicina en los
v v Q receptores NMOA con hipofunción. La
Q Q,r.·
g.cna evidencia clínica previa indica mejoras
cognitivas con inhibición de GlyTl y un
inhibidor natural, la sarcosína, ha

" "
demostrado mejorar los síntomas
corrientes NMDA reforzadas negativos, coorunvos y depresivos de la
esquizofrenia, incluyendo síntomas como
alogia y afecto aplanado.

233
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Tratamiento presintomático o prodómicode la esquizofrenia

tratamiento
presintomático tratamiento

100%
i tratamiento
del primer
episodio
tratamiento
y mantenimiento
del segundo episodio

50%

o
40 60

l
15 20r
EDAD

inicio del síndrome esquizofrénico completo


inicio de síntomas negativos,
características disociales, subsindrómico
asintomático. pero con riesgo
endofenotípico y genético

Figura 5-94. Tratamiento presintomático o prodómico de la esquizofrenia. Los estadios de la esquizofrenia a lo largo de la vida se
muestran en este gráfico. El pactente a menudo tiene un funcionamiento normal (100%) al inicio de su vida y es. de hecho, asintomático
(estadio 1). Sin embargo, durante la fase prodrómica (estadio 11), que comienza en la adolescencia, puede haber conductas extrañas y smtornas
negativos leves. La fase aguda de la enfermedad usualmente anuncia su presencia de forma bastante dramática en la veintena (estadio 111)
con síntomas positivos, remisiones y recaídas pero nunca un retorno pleno a los niveles previos de funcionamiento. Este a menudo es un
estadio caótico de la enfermedad, con un curso descendente progresivo. La fase final de la enfermedad (estadio IV) puede comenzar en la
cuarentena o más tarde con síntomas negativos o cognitivos prominentes y un ir y venir continuo, mas que un estadio explosivo de
discapacidad permanente. Puede no haber necesariamente un curso descendente continuo y sin remisión, pero el paciente puede hacerse
de forma progresiva resistente al tratamienro con medicaciones antípsícótkas durante este estadio. Un concepto emergente en
psicofarmacología es que los tratamientos que reouccn los síntomas también podrían modificar la enfermedad. Es decir, quizá estos agentes
administrados a individuos de alto riesgo tanto en estado presintomático (estadio 1) como prodórníco (estadio 11) podrían prevenir o retrasar
la progresión a través de los siguientes estadios de la esquizofrenia.

La sarcosina ha demostrado mejorar síntomas ne­ esquizofrenia, quizá también para reforzar la mejora
gativos, cognitivos, y depresivos, incluyendo síntomas en síntomas positivos del tratamiento con antipsicóti­
como alogia y afecto aplanado en la esquizofrenia. El cos atípicos y así alcanzar una máxima eficacia global
SGRI RG1678 (bitopertina) también ha presentado en la esquizofrenia.
pruebas previas para la reducción de síntomas positi­
vos y negativos en la esquizofrenia. La esperanza es Tratamientos para los síntomas cognitivos
que los inhibidores GlyTl de tipo SGRI sean capaces
de reducir adecuadamente el hipofuncionamiento de
en la esquizofrenia
receptores MDA para producir una mejora, particu­ Los síntomas cognitivos, por supuesto, no son especial­
larmente en los síntomas negativos y cognitivos de la mente tratables con los antipsicóticos actualmente co­

234
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

mercializados, y aún así los síntomas cognitivos de la es­ ya sugieren que el tratamiento con antipsicóticos atí­
quizofrenia son extremadamente importantes para deter­ picos, tan pronto como sea posible después del inicio
minar los resultados a largo plazo en esta enfermedad. de los primeros síntomas psicóticos, puede mejorar
Así, una carencia principal en la esquizofrenia es un los resultados (tratamiento del primer episodio en la
agente que pueda mejorar los síntomas cognitivos y así Figura 5­94). ¿Qué pasaría si los pacientes de alto
mejorar el resultado funcional. Hay una larga lista de riesgo totalmente asintomáticos pudieran ser identifi­
agentes con una amplia variedad de mecanismos farma­ cados a partir de técnicas de neuroimagen o genéti­
cológicos que han sido añadidos a los antipsicóticos con cas? ¿Qué hay de los pacientes con síntomas cogniti­
la esperanza de que mejoren los síntomas cognitivos; has­ vos o negativos prodrómicos que frecuentemente
ta la fecha, los resultados han sido mayormente decepcio­ preceden el inicio de los síntomas psicóticos? ¿ Podría
nantes. No obstante, el tratamiento de síntomas cogniti­ el tratamiento de los pacientes en esos puntos evitar el
vos con terapéuticas novedosas sigue siendo un área de tan común curso a largo plazo de la esquizofrenia con
considerable investigación activa. idas y venidas de síntomas positivos y el empeora­
miento impepinable de los síntomas cognitivos y ne­
gativos (Figu­ra 5­94)?
Tratamientospresintomáticos Los primeros resultados con antipsicóticos atípicos
y prodrómicosde la esquizofrenia: no son definitivos, aunque algunos apuntan a que el tra­
tamiento de los síntomas prodómicos con antipsicóti­
¿prevenir la progresiónde la cos, antidepresivos o ansiolíticos puede retrasar el inicio
enfermedado poner la venda antes de la esquizofrenia. Otros estudios no lo confirman, y
obviamente los tratamientos tienen costes en términos
de la herida? económicos y de efectos secundarios y en este punto no
Un concepto emergente en psicofarmacología es lapo­ se puede recomendar el tratamiento presintomático o
sibilidad de que los tratamientos que reducen síntomas prodómico en la esquizofrenia. Sin embargo, la promesa
podrían ser modificadores también de la enfermedad de tratamientos capaces de modificar la enfermedad en
(Figura 5­94). En este capítulo hemos visto casi comple­ los trastornos psiquiátricos en general y en la esquizo­
tamente cómo los antipsicóticos atípicos tratan los sín­ frenia en particular, está llevando a estudios que inves­
tomas de la esquizofrenia una vez que ha emergido to­ tigan plenamente esta excitante posibilidad. La valida­
talmente. Sin embargo, cabe la hipótesis de que estos ción de criterios de diagnóstico para la esquizofrenia de
mismos agentes puedan prevenir la aparición de la es­ aparición temprana, la esquizofrenia prodrómica, y el
quizofrenia cuando se administran a individuos de alto muy alto riesgo de esquizofrenia podrían ayudar a de­
riesgo tanto en un estado presintomático o de síntomas terminar no solo qué individuos deberían ser puestos a
prodrómicos leves y así prevenir o retrasar la progresión prueba con nuevas intervenciones terapéuticas poten­
de la enfermedad. ciales, sino también cuáles deberían evitar conductas de
Los conceptos actuales sobre la historia natural de la alto riesgo como el empleo de marihuana y otros fárma­
esquizofrenia postulan que esta enfermedad progresa de cos de abuso, privación del sueño y actividades de alto
un estado de alto riesgo sin síntomas (presintomático) a estrés.
uno prodómico con síntomas cognitivos y negativos pero
no psicóticos y finalmente, a un primer episodio con sín­
tomas psicóticos (Figura 5­94). En el campo de la psi­
quiatría se ha debatido si la remisión de los síntomas de
Resumen
cualquier trastorno psiquiátrico con tratamientos psico­ Este capítulo repasa la farmacología de los fármacos
farmacológicos puede prevenir la progresión de la enfer­ antipsicóticos, incluyendo los antipsicóticosconvencionales
medad, posiblemente previniendo los cambios plásticos con propiedades antagonistas D2 y fármacos antipsicóti­
de los circuitos cerebrales que establecen completamente cos atípicos con propiedades antagonistas D2, antagonis­
y empeoran los trastornos psiquiátricos. En la esquizofre­ tas SHT 2A, agonistas parciales D2 y/o agonistas parciales
nia, por tanto, la cuestión es si los antipsicóticos "profi­ 5HTiA· Hay múltiples propiedades de unión a receptor
lácticos" pueden proteger a un individuo de "agarrarse" o que teóricamente estarían vinculadas con las acciones clí­
"pillarse" una esquizofrenia. nicas adicionales de los antipsicóticos, desde acciones an­
Los resultados piloto de los estudios de interven­ timan iacas, hasta efectos antidepresivos, pasando por
ción en los casos de primer episodio de esquizofrenia riesgo cardiometabólico y sedación. En este capítulo ex­

235
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

ponemos detalladamente las propiedades farmacológicas usar antipsicóticos en pacientes difíciles que son resisten­
y clínicas de más de una docena de antipsicóticos atípicos tes al tratamiento o violentos. Finalmente, se presentan
específicos. El empleo de estos como clase en la práctica varios nuevos tratamientos para la esquizofrenia en
clínica está siendo revisado, incluyendo consideraciones desarrollo, concretamente aquellos que centran su actua­
sobre cómo cambiar desde un antipsicótico a otro y cómo ción en el sistema glutamatérgico.

236
Trastornosdel humor

Descripción de trastornos del humor 237 La hipótesis del receptor monoaminérgico


El espectro bipolar 243 y la expresión génica 262
El debate sigue abierto 247 Estrés y depresión 268
Estrés, BDNFy atrofia cerebral
¿Es posible distinguir la depresión unipolar
en depresión 268
de la depresión bipolar? 250
Estrés y entorno: ¿cuánto estrés es
¿Son progresivos los trastornos demasiado estrés? 269
del humor? 252 Estrés y vulnerabilidad genética:
Neurotransmisores y circuitos ¿nacido con miedo? 269
en los trastornos del humor 253 Síntomas y circuitos en la depresión 273
Neuronas noradrenérgicas 255
Síntomas y circuitos en la manía 2;8
Interacciones monoaminérgicas:
regulación NE de liberación SHT 262 Captación de neuroimagen en los trastornos
La hipótesis monoaminérgica del humor 280
de la depresión 262 Resumen 282

Este capítulo aborda los trastornos caracterizados por las gícos subyacentes a los mecanismos de acción y al uso de
alteraciones del humor: es decir, la depresión, la manía, o los fármacos antidepresivos y estabilizadores del humor
ambas. Se incluyen descripciones de una gran variedad revisados en lo dos capítulos siguientes (Capítulos 7 y 8).
de trastornos del humor que tienen lugar en un amplio Por último, aportamos unas breves descripciones clí­
espectro clínico. Se incluye, asimismo, un análisis acerca nicas y criterios para el diagnóstico de los trastornos del
de cómo los sistemas de neurotransmisión monoamí­ humor. El lector deberá consultar las fuentes de referen­
nérgica están vinculados con las bases biológicas de los cia estándar para este material.
trastornos del humor. Los tres neurotransmisores mono­
aminérgicos son la norepinefrina (NE; también llamada
noradrenalina, o TA), que se trata en este capítulo; la do­
Descripciónde trastornosdel humor
pam ina (DA), tratada en el Capítulo 4, y la serotonina Los trastornos del humor se suelen denominar trastornos
(también denominada 5­hidroxitriptamina, o SHT), tra­ afectivos, aunque el afecto es la manifestación externa del
tada en el Capítulo 5. humor, una emoción que es, sin embargo, sentida inter­
uestro planteamiento consiste en deconstruir cada namente. La depresión y la manía se entienden a menudo
trastorno del estado de humor en los síntomas que lo como los extremo de un espectro afectivo o del humor.
componen, y a continuación establecer la corresponden­ Clásicamente, la depresión y la manía son "polos" opues­
cia de cada uno de dichos síntomas con los circuitos cere­ tos, que dan lugar a los términos depresión unipolar (para
brales hipotéticamente dísfuncionales, cada uno de ellos pacientes que solo experimentan el polo bajo o depresi­
regulado por uno o más de los neurotransmisores rnonoa­ vo) y bipolar para pacientes que en diferentes momentos
minérgicos. También repasamos, brevemente, la regula­ experimentan bien el polo alto o maniaco, o bien el polo
ción genética y la neuroimagen de estos circuitos cerebra­ bajo o depresivo). En la práctica, sin embargo, la depre­
les hipotéticamente disfuncionales. La discusión de los sión y la manía pueden ocurrir simultáneamente, en cuyo
síntomas y de los circuitos en este capítulo pretende esta­ caso existe un estado de humor mixto. También pueden
blecer la base para comprender los conceptos farrnacoló­ tener lugar grados menores de manía, conocidos como

237
Capítulo 6: Trastornos del humor

maniaca

Episodio maniaco
Manía (humor anormalmente elevado, expansivo,
hipomaniaca o irritable) más otros 3 o 4 síntomas
• • • • •HIPON
Episodio depresivo mayor
Humor deprimido o pérdida de interés unido
a otros cuatro síntomas

Episodio hipomaniaco

­­­
Hipomania (humor elevado, expansivo,
o irritable, menos grave y duración más corta
que manía) más otros 3 o 4 síntomas
DISTIMIA • •
Episodio mixto
Cumple los criterios para episodio maniaco
y para episodio depresivo mayor

mixta

Figura 6-1. Episodios de humor. El trastorno bipolar generalmente se caracteriza por cuatro tipos de episodios de enfermedad: maniaco,
depresivo mayor, hipomaniaco y mixto. Un paciente puede tener cualquier combinación de estos episodios en el curso de la enfermedad;
también pueden darse episodios subsmdrórnkos maniacos o depresivos durante el curso de la enfermedad, en cuyo caso no hay síntomas
suficientes o los síntomas no son o suficientemente graves para cumplir los criterios de diagnóstico para uno de estos episodios. Así, la
presentación de los trastornos del humor puede variar ampliamente.

hipomanía; o bien un paciente puede cambiar tan rápida­ de ciclación rápida (Figura 6­6A). Los pacientes con tras­
mente entre manía y depresión, lo que se conoce como ci- torno bipolar I pueden también sufrir cambios rápidos de
clacion rápida. la manía a la depresión y al contrario (Figura 6­6B). Por
Los trastornos del humor pueden representarse vi­ definición, esto ocurre al menos cuatro veces al a110, pero
sualmente, no solo para distinguir los diferentes trastor­ puede suceder mucho más a menudo.
nos, sino también para resumir el curso de la enfermedad El trastorno bipolar lI se caracteriza por al menos un
en pacientes concretos, mostrando la enfermedad descrita episodio hipomaniaco y un episodio depresivo mayor
en un gráfico del humor. De esta manera, el humor varía (Figura 6­7). El trastorno ciclotímico se caracteriza por
desde la hipomanía a la manía en la parte superior, hacia oscilaciones anímicas menos graves que en la manía y en
la eutimia (o humor normal) en el medio, hasta la distirnia la depresión pero fuera de los límites del humor normal
y depresión en la parte inferior (Figura 6­1). El trastorno (Figura 6­8). Pueden existir grados menores de variación
del humor más común y más rápidamente reconocido es del humor normal que son estables y persistentes, que in­
el trastorno depresivo mayor (Figura 6­2), con un episo­ cluyen tanto el temperamento depresivo (por debajo del
dio único o episodios recurrentes. La distimia es un tipo humor normal, pero sin ser un trastorno del humor) y el
menos grave, pero a menudo duradero de depresión (Fi­ temperamento hipertímico (por encima del humor nor­
gura 6­3). En pacientes con un episodio depresivo mayor mal, pero sin ser tampoco un trastorno del humor) (Fi­
que tienen una mala recuperación, únicamente hasta el gura 6­9). Los temperamentos son estilos de personali­
nivel de la distimia, que luego va seguida de otro episodio dad duraderos en respuesta a estímulos ambientales que
de depresión mayor, se habla de "depresión doble': en la pueden ser patrones heredados presentes en la primera
que alternan entre depresión mayor y distimia, pero sin infancia y persistentes a lo largo de la vida, e incluyen di­
remisión (Figura 6­4). mensiones independientes de personalidadcomo la bús­
Los pacientes con trastorno bipolar I tienen episodios queda de novedad, evitación del daño y meticulosidad o
maniacos plenos o episodios mixtos de manía y depre­ diligencia. Algunos pacientespueden tener temperamen­
sión mayor, a menudo seguidos de un episodio depresivo tos que pueden hacerles vulnerables a los trastornos del
mayor (Figura 6­5). Cuando la manía recurre al menos humor, especialmente a los trastornos del especto bipolar,
cuatro veces a lo largo de un periodo de un año, se habla a lo largo de la vida.

238
Depresión mayor
episodio único o recurrente

----------- IPOMANÍA • • • • • • • • • • •

­­­­­ DISTI IA • ­­ ­­ -
episodio único recurrente

Figura 6-2. Depresión mayor.la depresión mayor es el trastorno del humor más común y se define por la ocurrencia de por lo menos un
único episodio depresivo mayor, aunque lc1 mayoría de peocntes experimentan episodios recurremes.

Distimia

• • • • • • - - • - - • - - - • • HIPOMANÍA • • • - • - - - • - ~ - - - • • •

­­

2+ años

Figura 6-3. Distimia. La dtsttrnía es una forma menos grave de depresión que la deores on mayor cero de larga ouración (más de dos
años) y a menudo sin remisión.

239
Depresión doble

-----i[ rf
• ­ ­ ­ • • • • • ª • ­ • .. • HIPO ANÍA~ . • - - • - • • • • •.,. - - • • • •

........ ==~========----====l[ :(),:- ~!===--- . . . .----------------

2+ años 6-24 meses

Figura 6-4. Depresión doble. Los pacientes con distimia sin remisión que también experimentan la sobreposición de uno o más episodios
depresivos mayores se definen como con depresión doble Esta es también una forma de episodios depresivos mayores recurrentes con una
pobre recuperación entre episodios.

Bipolar I
Episodio maniaco o mixto + !- trastorno depresivo mayor

­­­­ ­ ­­­ ­­
maniaco
depresivo
(de~ués

­­ -
episodio
maniaco

-----------
o mixto)
DISTIMIA

Figura 6-5. Trastorno bipolar l. El trastorno bipolar I se define como la coincidencia de por lo menos un episodio maniaco o mixto (manía
plena y depresión plena simultáneamente). Los pacientes con trastorno bipolar I típicamente experimentan episodios depresivos mayores
también, aunque esto no es necesario para el diagnósnco bipolar l.

240
Manía de ciclación rápida

111!1111!1-

­­­­­­ ­ DISTIMI ·
1

' ­­­­­­­­ -
12 meses

Figura 6-6A. Manía de ciclación rápida. El curso del trastorno bipolar puede ser de ciclación rápida, lo que significa por lo menos cuatro
episodios en un periodo de un año. Esto se puede manrestar como cuatro episod'os maniacos separados, tal como aquí se muestra.
Muchos pacientes con esta forma de nastorno del humor experimentan cambios con mucha más frecuencia de cuatro veces al año.

Cambios de ciclación rápida

----------------· - - - ­ - - -·- ­ ­ ­ - - - ­
___________"'­­_, '\~.. ,,..,..
..,.,,..

---------- ­­­­. · ISTIIV A ­­- ­­­­­­


12 meses
Figura 6-68. Cambios de ciclación rápida. Un curso de ciclación rápida (por 10 menos cuatro episodios de cambio de humor en un año
también se puede manifestar como cambios ráp dos entre episodios maniacos y depresivos

241
Bipolar II
Episodios depresivose hipomaniacos

1
~. '
--------------------------------....¡, , ...

• • • • • - - • - - - - - • • • · HIPOMANÍA

­­­­­­­ -­-. DISTIMIA


-----------------

Figura 6-7. Trastorno bipolar 11. E:I trastorno bipolar II se define como un curso de enfermedao consistente en uno o más episodios
depresivos mayores y por lo menos un episodio hipomaniaco.

Trastorno ciclotímico

­­............,.¡['~­­­
­­­­­

----------------· -~----------- --~

Figura 6-8. Trastorno ciclotímico. El trastorno ciclotímico se caracteriza por oscilaciones de humor entre hipomanía y distimia, pero sin
ningún episodio maniaco o depresivo mayor pleno.

242
Capítulo 6: Trastornos del humor

Temperamentos

..........................................
... ::,.
....¡~

--
--- -
T
e-
----------------· ·----------------

Figura 6-9. Temperamentos. No todas las variaciones del humor son patológicas. Los ndividuos con temperamento depresivo pueden estar tristes
o apáticos de manera consistente pero no cumplen los criterios para dist1mia y no experimentan necesariamente ninguna disfunción funcional. Sin
embargo, los individuos con temperamento depresivo podrían tener un mayor riesgo de desarrollo de un trastorno del humor a lo largo de su vida. El
temperamento hipertímico. en el que el humor se sitúa por encima de lo normal pero no de forma patológica, incluye características estable, como
extroversión, optimismo, exuberanoa, 1mpuls1vidad, exceso de conñanza en uno mismo, grandiosidad y falta de inhibición. Los individuos con
temperamento hípernmico pueden tener un mayor riesgo de desarrollo de un trastorno del humor a lo largo de su vida.

de definirse como un tipo inestable de depresión unipo­


El espectrobipolar lar que a veces responde rápidamente pero de forma no
Desde un punto de vista estrictamente diagnóstico, nues­ mantenida a los antidepresivos; a esta respuesta se la sue­
tra exposición de los trastornos del humor casi estaría le denominar "poop­out" o agotamiento (Figura 6­11).
completa. Sin embargo, cada vez contamos con mayor evi­ Estos pacientes tienen un humor inestable pero no un
dencia que reconoce que muchos, o incluso la mayoría de trastorno bipolar reglado, aunque aún pueden recibir tra­
los pacientes evaluados en la práctica clínica, pueden te­ tamiento con estabilizadoresdel humor añadidos a trata­
ner un trastorno del humor que no quede bien descrito mientos antidepresivosconsistentes.
por ninguna de las categorías resumidas anteriormente.
Formalmente,se los podría denominar "no especificados" Bipolar~ (o 0,5) y trastorno esqulzoafectivo
o "NE': pero esto crea una gran categoría única para mu­ Se trata de otro tipo de trastorno del humor que recibe
chos pacientes que es desmentida por la riqueza y comple­ distintos nombressegún cada experto,desde bipolar Yi (o
jidad de sus síntomas. Cada vez más, dichos pacientes son 0,5 hasta "esquízobipolar"o a veces "trastorno esquizo­
contemplados como pertenecientes en general al "espec­ afectivo" Figura 6­12). Durante más de un siglo los ex­
tro bipolar" (Figura 6­10) y, en particular,a una de las nu­ pertos han debatido sobre si los trastornos psicóticos son
merosas categorías adicionales descriptivas propuestas dicotómicos de lo trastornos del humor (Figura 6­13A)
por expertos como Hagop Akiskal (Figuras 6­10 a 6­20). o si son parte de un espectro de enfermedad continuo
desde psicosis hasta humor (Figura 6­13B).
Bipolar 1A (0,25) El modelo dicotómico de enfermedad va en la tradi­
Un tipo de trastorno del humor a menudo considerado ción de Kraepelin y propone que la esquizofrenia es una
como "no del todo bipolar" es el bipolar 1;4 (o 0,25) ypue­ enfermedad crónica sin remisión con un pobre resultado

243
Capítulo 6: Trastornos del humor

El espectro bipolar

Figura 6- 1 o. Espectro bipolar. Existe una tremenda variación en la presentacion de pacientes con trastorno bipolar. Históricamente, el
trastorno bipolar ha sido cacegorizado como 1, 11. o no especificado (N~). Puede ser más útil, en su lugar, pensar en estos pacientes como
pertenecientes a un especrro bipolar e identificar subcaregorías de presentaciones. como han hecho Akiskal y otros expertos; así queda
ilJstrado en las siguientes figuras.

y declive funcional mientras que el trastorno bipolar es ma de trastorno del humor/bipolar con síntomas psicóti­
una enfermedad cíclica con un mejor resultado y buena cos. Obviamente, cuando los pacientes tienen una mezcla
recuperación de la funcionalidad entre episodios. Sin em­ de síntomas del humor y psicosis, puede resultar muy di­
bargo, hay un intenso debate sobre cómo definir los lími­ fícil establecer si tienen un trastorno psicótico como es­
tes entre estas dos enfermedades. Una de las propuestas quizofrenia, un trastorno del humor como trastorno bi­
es que los casos con solapamiento de síntomas y cursos polar, o un trastorno esquizoafectivo, tercera condición.
de enfermedad intermedios pueden ser considerados Algunos, incluso, quieren eliminar completamente el
como un trastorno esquizoafectivo, tercera enfermedad. diagnóstico de trastorno esquizoafectivo.
Hoy en día, muchos definen este límite con la idea de que Los que defienden el modelo dicotómico señalan que los
"incluso un atisbo de esquizofrenia es esquizofrenia': A tratamientos para la esquizofrenia difieren de los empleados
partir de esta perspectiva centrada en la esquizofrenia para el trastorno bipolar, dado que el litio raramente resulta
muchos casos de solapamiento de manía psicótica y de­ útil en la esquizofrenia y los anti.convulsivos estabilizadores
presión psicótica podrían considerarse como formas de del humor tienen una eficacia limitada para los síntomas
esquizofrenia, o trastornos esquizoafectivos como una psicóticos en esquizofrenia y quizá solo como agentes de re­
forma de esquizofrenia con síntomas afectivos. Compi­ fuerzo. Los tratamientos para los trastornos esquizoafectivos
tiendo con el modelo dicotómico está el punto de vista pueden incluir tanto tratamientos para la esquizofrenia
que defiende que "incluso un atisbo de perturbación del como tratamientos para el trastorno bipolar. El debate actual
humor, es un trastorno del humor': A partir de esta pers­ dentro del modelo dicotómico viene a ser el siguiente: "Si
pectiva centrada en el humor, muchos casos de solapa­ tienes trastorno bipolar, ¿tienes un buen resultado? ­pero si
miento de manía psicótica y depresión psicótica podrían tienes esquizofrenia, ¿tienes un pobre resultado?; y ¿qué
considerarse como formas de un trastorno del humor/bi­ marcadores genéticos y biológicos, más que síntomas clíni­
polar o como trastornos esquizoafectivos como una for­ cos, pueden distinguir a una entidad dicotómica de otra?

244
Capítulo 6: Trastornos del humor

Bipolar%
Episodios depresivos pero rápido poop out de los antidepresivos

-1
~ ..
................................................. q~
' '

• • • • - • - • • • • • • • • • • HIPOMANIA • • • • - • - • - - • • • • • • •

poopout

­­ -- -----------

antidepresivo antidepresivo
antidepresivo

Figura 6-11. Bipolar 1/4. Algunos pacientes puede presentar smtornas depresivos y aún así exhibir una respuesta rápida aunque no
mantenida al u atamiento antidepresivo (a veces denominado 'poco our rápido). Aunque esos pacientes podrían no tener síntomas de
humor espontáneos por encima de lo normal, potencialmente se beneficiarían de tratamiento con estabilizadores del humor. Esta
presentación puede ser denominada bipolar Y.. (o bipolar 0,25).

El modelo de enfermedad continua propone que los mientas para la esquizofrenia se solapan en gran medida
trastornos psicóticos y del humor son manifestaciones de con los del trastorno bipolar, dado que los antipsicóticos
un complejo conjunto de trastornos que se expresa a tra­ atípicos de segunda generación son efectivos en los sínto­
vés de un espectro, con la esquizofrenia en un extremo mas positivos de la esquizofrenia y en la manía psicótica y
(más trastorno esquizofreniforme, trastorno psicótico la depresión psicótica,y también lo son en la manía no psi­
breve, trastorno delirante, trastorno psicótico comparti­ cótica y en la depresión bipolar y depresión unipolar. Estos
do, subsindrómico/pródromo de psicosis con riesgo ul­ mismos antipsicóticos atípicos de segunda generación son
tra­alto, trastornos de personalidad esquizotípicos, para­ efectivospara el espectro de síntomas en trastornos esqui­
noides, esquizoides e incluso de evitación) y en el otro zoafectivos. A partir de la perspectiva de la enfermedad
extremo trastornos del humor/bipolares (manía, depre­ continua, la falta de administración de medicaciones esta­
sión, estados mixtos, depresión melancólica, depresión bilizadores del humor podría dar lugar a un alivio sinto­
atípica, depresión catatónica, depresión posparto, depre­ mático subóptimo en pacientes con psicosis, incluso en
sión psicótica, trastorno afectivoestacional), con trastor­ aquellos cuyos síntomas psicóticos prominentes o que sal­
no esquizoafectivo en el medio, combinando caracterís­ tan a la vista enmascaran síntomas del humor subyacentes
ticas de síntomas positivos de psicosis con episodios y quizá más sutiles que a los clínicos les cuesta ver. En el
maniacos, hipomaniacos, o depresivos (Figura 6­13B). modelo de enfermedad continua, la esquizofrenia puede
La genómica moderna sugiere que el espectro no es ser vista como el extremo de un espectro de gravedad de
una enfermedad única, sino un complejo de cientos, o tal trastornos del humor y no una enfermedad que no esté re­
vez miles, de enfermedades diferentes, con solapamiento lacionada con un trastorno del humor. La esquizofrenia,
genético, epigenético y de biomarcadores, así como solapa­ por tanto, puede compartir con el trastorno esquizoafecti­
miento de síntomas clínicos y resultados funcionales. Los vo grave síntomas psicóticos que oscurezcan los síntomas
que defienden un modelo continuo señalan que los trata­ del humor, un curso crónico que elimine la ciclación, re­

245
Capítulo 6: Trastornos del humor

Bipolar V2
Trastorno esquizobipolar
Síntomas positivos de psicosis con episodios maniacos, hipomaniacos y depresivos

­­­­­­
hipomanía + síntomas positivos

­­ ­­
/

--------- HIPOMAN A
humor normal +
humor normal +
síntomas positivos
síntomas positivos
<, /

------ ---------· •
--------------

Figura 6-12. Bipolar Yi. El bipolar V2 (0,5) ha sido descrito como trastorno esquizobipolar, que combina síntomas positivos de psicosis con
episodios maniacos, hipomaniacos y depresivos.

Esquizofrenia y trastorno bipolar Figura 6-13A. Esquizofrenia y


trastorno bipolar: modelo de
Modelo de enfermedad dicotómico enfermedad dicotómico Vi. La
esquizofrenia y el trastorno bipolar han
sido conceptualizados como trastornos
dicotómicos y dentro de una evolución
Trastorno Trastorno continua. En el modelo de enfermedad
Esquizofrenia esquizoafectivo bipolar dicotómico. la esquizofrenia consiste en
psicosis crónica. sin remisión, con pobres
• psicosis • psicosis • manía resultados esperados. El trastorno bipolar
consiste en episodios cíclicos maniacos y
• crónico, sin remisión y • trastorno del humor otros episodios del humor y tiene
mejores expectativas de resultados que la
• pobre resultado • manía • cíclico esqu zofrenia. Un tercer trastorno
diferenciado es el esquizoafectivo,
caracterizado por psicosis y manía así
• "incluso un atisbo de • trastorno del humor • buen resultado
como otros síntomas del humor.
esquizofrenia
es esquizofrenia" • "incluso un atisbo
de perturbación del
humor es un
trastorno del humor"

246
Capítulo 6: Trastornos del humor

Esquizofrenia y trastorno bipolar


Modelo de enfermedad continuo

trastornoesquaoafecwo

Figura 6-138. Esquizofrenia y trastorno bipolar: modelo de enfermedad continuo. La esquizofrenia y el trastorno bipolar han sido
conceptuelizados tanto como trastornos dicotómico y como pertenecientes a un proceso continuo. En el modelo de enfermedad continuo.
la esquizofrenia y los trastorno'> dPI humor se establecen en un continuum en el que psicosis. delirios y conducta paranoide t>vitat iva se
sitúan en un extremo y depresión y otros síntomas del humor en el otro. En el medio se srtua .a depresión psicótica y el trastorno
esoinzoatectívo.

sistencia a los tratamientos antipsícóticos y síntomas nega­ monoterapia puede proYocar un aumento de las oscila­
tivos prominentes, y aun así ser una forma grave de la mis­ ciones anímicas e incluso inducir un episodio maniaco
ma enfermedad. En el modelo de enfermedad continuo, el pleno, de la misma manera que puede suceder en pacien­
trastorno esquizoafectivo sería una forma más leve de la tes bipolares I o II con episodios depresivos.
enfermedad con menos características psicóticas graves y
características de humor más graves. Bipolar 111 (3,0)
Los pacientes que desarrollan un episodio maniaco o hi­
El debate sigue abierto ... pomaniaco con un antidepresivo se suelen denominar
Bipolar IY2 (1,5) bipolar llI (Figura 6­16). De acuerdo con los criterios
diagnósticos formales, sin embargo, cuando un antide­
Aunque los pacientes con hipomanía prolongada o recu­
presivo provoca manía o hipomanía, el diagnóstico no es
rrente sin depresión no son formalmente diagnosticados
de trastorno bipolar sino de "trastorno del humor indu­
como trastorno bipolar II, son definitivamente parte del
cido por sustancias". Muchos expertos no están de acuer­
espectro bipolar y podrían beneficiarse del uso de estabi­
do con esta designación y creen que los pacientes que tie­
lizadores del humor que han sido estudiados mayormen­
nen una respuesta maniaca o hipomaniaca a un
te en el trastorno bipolar I (Figura 6­14). Esos pacientes a
antidepresivo tienen un tra torno del espectro bipolar y
menudo terminarán desarrollando un episodio depresivo
pueden ser más adecuadamente diagnosticados como
mayor y su diagnóstico entonces cambiará a trastorno bi­
trastorno bipolar III (Figura 6­16) hasta que experimen­
polar II, pero entre tanto pueden ser tratados para hipo­
ten un epi odio maniaco o hipomaniaco espontáneo en
manía mientras se vigila una futura aparición de episodio
ausencia de tratamiento farmacológico, en cuyo caso el
de trastorno depresivo mayor.
diagnóstico sería bipolar I o II, respectivamente. La de­
nominacion bipolar mes útil mientras tanto, recordando
Bipolar 111h (2,5)
a los clínicos que estos pacientes no son buenos candida­
Bipolar 11 Y2 es la denominación para pacientes ciclotími­ tos para monoterapia antidepresiva.
cos que desarrollan episodios depresivos mayores (Figura
6­15). Muchos pacientes ciclotímicos son simplemente
considerados "malhumorados" y no consultan a profesio­ Bipolar IIIYi (3,5)
nales hasta que experimentan un episodio depresivo ple­ Una variante del trastorno bipolar lll se ha llamado bipo­
no. Es importante reconocer a los pacientes situados en lar III1h refiriéndose a un tipo de trastorno bipolar aso­
esta parte del espectro bipolar porque el tratamiento de ciado al abuso de sustancias (Figura 6­17). Aunque algu­
sus episodios depresivos mayores con antidepresivos en nos de estos pacientes pueden utilizar sustancias de abuso

247
Capítulo 6: Trastornos del humor

Bipolar IY2
Hipomanía prolongada sin depresión

.................................... _. ........ =a:E:lla::~~


.., ..

- ­ ­ - - - ----·' ­­­

-------------ª·-· DISTIMIA •- - - • • - • • • - •• • • • •

Figura 6-14. Bipolar IV2. E, diagnóstico formal para el diagnóstico del trastorno bipolar II requiere formalmente la presencia no solo de
episodios hípomantacos sino también depresivos. Sin embargo, algunos pacientes pueden experimentar hipomanía recurrente sin haber
experimentado .m episodio depresivo -una presentación que puede denominarse bipolar 1112. Estos pacientes pueden tener
riesgo de desarrollar un episodio depresivo y son candidatos para tratamiento con estabilizadores del humor, aunque no hay ningún
tratamiento formelmentc aprobado para esta condición.

para tratar episodios depresivos, otros han experimenta­ un trastorno bipolar formal, dichos pacientes pueden res­
do previamente manía espontánea o inducida por drogas ponder mejor a los estabilizadores del humor.
y tornan sustancias de abuso para inducir manía. Esta
combinación de trastorno bipolar con abuso de sustan­ Bipolar V (5.0)
cias es una vía directa al caos y suele ser la historia previa El trastorno bipolar V es la asociación de depresión con
del paciente antes de buscar ayuda de un profesional de hipomanía mixta (Figura 6­19). Los diagnósticos formales
la salud mental. de los estados mixtos requieren la expresión completa de
manía y depresión simultáneamente. En la práctica clíni­
Bipolar IV (4.0} ca, sin embargo, muchos pacientes deprimidos pueden te­
El trastorno bipolar IV es la asociación de episodios de­ ner síntomas adicionales compatibles solo con h ipomanía
presivos con un temperamento hipertímico preexistente o síntomas maniacos leves. La depresión coexistente con
(Figura 6­18). Los pacientes con hípertirnía son a menu­ hipomanía se representa en la Figura 6­1 y 6­5 y requiere
do personas alegres, optimistas, productivas, individuos tratamiento estabilizador del humor, y no monoterapia
exitosos cuya personalidad ha permanecido estable du­ antidepresiva. Se debate si debería haber una categoría
rante años, pero que de pronto pueden sufrir una depre­ diagnóstica separada para depresión con hipomanía sub­
sión severa. En estos casos, puede ser útil vigilar la nece­ umbral; algunos expertos creen que más de la mitad de los
sidad de otro tratamiento aparte de la rnonoterapia pacientes con depresión mayor también tienen una histo­
antidepresiva, si el paciente no responde a dicha terapia ria de hipomanía subsindrómica de por vida, y que estos
o desarrolla delación rápida, hipomanía, o estados mix­ pacientes tienen muchas más posibilidades de progresar
tos en respuesta a los antidepresivos. Aunque no tengan hasta un diagnóstico bipolar formal. Los pacientes con de­

248
Capítulo 6: Trastornos del humor

Bipolar 11112
Episodios depresivos con temperamento ciclotímico

~
-t
.. ,..,..,.. ,.. .. ,..,..,..,..,..,..,.. ~ r ~~ ,....,,....,,.. ...
, ...

- - • - - - • • • • • • • - • • • HIPOMANÍA •• • • • • • • • • • - - - • • •
ACTEA

----------------· ----------

Figura 6-15. Bipolar II Vi. Los pacientes pueden presentar un episodio depresivo mayor en el contexto de un temperamento ciclotímico,
que se caracteriza por oscilaciones entre estados hipertímicos o hipomaniacos (por encima de lo normal) y estados depresivos o distímicos
(por debajo de lo normal) entre las cuales se introduce un episodio depresivo mayor (bipolar II Yi). Los individuos con temperamento
oclotrmco que reciben tratamiento para los episodios depresivos mayores pueden tener un riesgo aumentado de cldactones del humor
inducidas por antidepresivos.

presión e hipomanía suburnbral generalmente tienen un nos síntomas hipomaníacos (mD), como ya se ha men­
peor resultado, más episodios de humor, más incapacidad cionado. Además, otras combinaciones de manía y depre­
laboral, más probabilidad de tener un miembro de la fa- sión varían desde manía plena con solo algunos síntomas
milia con manía u otro trastorno bipolar y una aparición depresivos (Md, a veces denominada manía "disfórica")
temprana de depresión. Para la depresión con hipomanía hasta estados subsindrómicos pero inestables caracteri­
subsindrómica, sería más importante enfatizar la sobreac­ zados por algunos síntomas tanto de manía como de de­
tividad más que solo una elevación del humor, y una du­ presión, pero no diagnósticos de ninguna de ellas (md)
ración de solo dos días en oposición a los cuatro días re­ Tabla 6­1 . Todos estos estado difieren de la depresión
queridos en la mayoría de los sistemas de diagnóstico para unipolar v pertenecen a. espectro bipolar; pueden reque­
hipornanía. Aún se sigue investigando si estos pacientes rir tratamiento con los mismos agente utilizados para
pueden ser tratados con monoterapia antidepresiva sin tratar el trastorno bipolar : o II. con precaución en caso
precipitar manía, o si bien requieren agentes con efectos de tratamiento antidepresivo. El hecho de que un pacien­
secundarios potencialmente mayores como estabilizado­ te esté deprimido no significa que deba iniciar tratamien­
res del humor, litio y/o antipsicóticos atípicos. to antídepresi .. o. Los pacientes con estados mixtos de de­
Entre los estados relacionados con depresión se inclu­ presión y marua serian particularmente vulnerables a la
yen estados de humor donde los criterios diagnósticos es­ inducción de activación, agitación, ciclación rápida, dis­
trictos no se cumplen; estos pueden variar desde estados formia, hipomanía, manía o conducta suicida al ser tra­
mixtos plenos (desde criterios diagnósticos estrictos de tados con antidepresivos, y más concretamente sin el uso
manía [M] y criterios diagnósticos estrictos de depresión simultáneo de un estabilizador del humor o un antipsicó­
[D]) hasta depresión con hipomanía o únicamente algu­ tico atípico.

249
Capítulo 6: Trastornos del humor

Bipolar III
Episodios depresivos con hipomanía inducida por antidepresivos

~---------------· ----

­­­­ - ---
­­­­­­­­ ------------

antidepresivo

Figura 6­ 16. Bi~olar 11_1. Aunque el Manual Diognósricoy Estadtstico de los IrastomosMentoles,cuarta edición (DSM-IV), define (hipo)manía
inducida p~r ant'.depres1~os como un trastorno del humor inducido por sustancias. algunos expertos creen que los individuos que
expenrnenran (hlpolmanía inducido por sustancias en realidad están predispuestos a estos estados de humor y que por tanto oertenecen
al espectro bipolar (bipolar 111). ' '·

Bipolar VI (6.0) reconocimiento de que muchos pacientes alguna vez con­


siderados con trastorno depresivo mayor en realidad tie­
Finalmente, el trastorno bipolar VI (Figura 6­20) repre­
nen una forma de trastorno bipolar, especialmente tras­
senta la bipolaridad en el contexto de una demencia, don­
torno bipolar II o una de las condiciones del espectro
de puede ser erróneamente atribuida a los síntomas con­
bipolar (Figura 6­21 ). Teniendo en cuenta que los pacien­
ductuales de la demencia en lugar de ser reconocida
tes sintomáticos con trastorno bipolar pasan mucho
como un humor comórbido y tratado con estabilizadores
tiempo en el estado deprimido más que en el maniaco, hi­
del humor e incluso con antipsicóticos atípicos.
pomaniaco, o mixto, esto significa que muchos pacientes
Dentro del espectro bipolar pueden describirse mu­
deprimidos en el pasado eran incorrectamente diagnos­
chos más subtipos de trastornos del humor. La conclu­
ticados con depresión mayor unipolar y tratados con mo­
sión más importante de esta exposición es que no todos
noterapia antidepresiva en lugar de ser diagnosticados
los pacientes con depresión tienen un trastorno depresivo
con un trastorno del espectro bipolar y tratados primero
mayor que requiere tratamiento con monoterapia antide­
con litio, anticonvulsivos estabilizadores del humor, y/o
presiva, y que hay otros muchos tipos de trastorno del
antipsicóticos atípicos antes de añadir un antidepresivo,
humor dentro del espectro bipolar, aparte de los trastor­
si es que se llegara a emplear alguno.
nos bipolares I y II.
Hasta la mitad de los pacientes alguna vez considera­
dos como con depresión unipolar ahora se consideran
¿Es posibledistinguir la depresión con un trastorno del espectro bipolar (Figura 6­21) y
aunque no sean necesariamente buenos candidatos para
unipolarde la depresiónbipolar? monoterapia antidepresiva, este es a menudo el trata­
Uno de los desarrollos importantes en el campo de los miento que reciben cuando no se reconoce la naturaleza
trastornos del humor en los últimos años de hecho es el bipolar de su estado. El tratamiento antidepresivo de pa­

250
Capítulo 6: Trastornos del humor

Bipolar 1111/2
Trastorno bipolar, abuso de sustancias

..

­­­­­­ • - • • • • HIPOMANIA • • • • • • ­­­­­­­

- --------- ­­
abuso de sustancias

UI::> IV lA
-----------
'
abuso de sustancias

Figura 6-17. Bipolar IIIYi. Bipolar 111 ;,2 (3,5) es un trastorno bipolar con abuso de sustancias. en el cual el abuso de sustancias se asocia al
intento de provocar una hipor--.anía. Dichos pacientes deberían ser evaluados detenidamente para determinar si la (hipo)manía ha tenido
lugar alguna vez en ausencia oe abuso de sustancias.

cientes bipolares no reconocidos puede que no solo au­ pliar tu historia a partir de alguien cercano a ti': dado que
mente la ciclación del humor, los estados mixtos, y la los pacientes tienden a informar por debajo de lo real en
conversión a hipomanía r manía, tal como se menciona cuanto a sus síntomas maniacos y las reflexiones y obser­
anteriormente, sino que además contribuya al aumento vaciones de un informante externo como la madre o la
de la tendencia suicida en pacientes más jóvenes tratados esposa pueden describir la historia del paciente de un
con antidepresivos, es decir, niños y adultos por debajo modo bastante diferente de lo que sería su propio infor­
de 25 años. me, ayudando así a establecer un diagnóstico del espectro
Así, es importante reconocer si un paciente deprimido bipolar que los propios pacientes no perciben, o incluso
tiene un trastorno del espectro bipolar o un trastorno de­ niegan. Alguna pistas, aunque no suficientes para tener
presivo mayor unipolar, Para hacerlo, en realidad, los pa­ la certeza para el diagnó tico, incluso pueden proceder de
cientes con depresión unipolar o bipolar a menudo tie­ smtomas actuales para sugerir una depresión del espectro
nen síntomas idénticos, por lo que la obtención del perfil bipolar, como mas tiempo de sueño, sobrealimentación,
de la síntomatología actual es obviamente insuficiente ansiedad comórbída. retraso motor, labilidad, síntomas
para distinguir la depresión unipolar de la bipolar. La res­ p icoticos o pensamientos suicidas (Figura 6­22). Las pis­
puesta, en parte, puede ser planteada mediante las dos ta de que la depresión podría situarse en el espectro bi­
preguntas mostradas en la Tabla 6­2, concretamente, polar tambieo pueden venir del curso de una enfermedad
"¿Quién es tu papá?" y "¿Dónde está tu mamá?" no tratada ante de los síntomas actuales, como edad
"¿Quién es tu papá?" puede significar "¿cuál es tu his­ temprana de inicio, alta frecuencia de síntomas depresi­
toria familiar?" dado que un familiar de primer grado vo , alta proporción de tiempo con alguna enfermedad y
con un trastorno del espectro bipolar puede dar una pista abatimiento agudo o aparición de síntomas. La respuesta
sólida de que el paciente también tiene un trastorno del anterior a los antidepresivos que sugiere depresión bipo­
espectro bipolar más que depresión unipolar. "¿Dónde lar puede tener múltiples fallos antidepresivos, rápida re­
está tu mamá?" puede significar "necesito conseguir arn­ cuperación y efectos secundarios activantes como insom­

251
Capítulo 6: Trastornos del humor

Bipolar IV
Episodios depresivos con temperamento hipertímico

.,. .
--------------------------------~; ~

- • • • - - - • • - at 111!1 - mm DI HIPOMANIA • - - • - - - - - - - • - • • • -

----- --- l;EMPERAMENTQ


­
­­ ­ ------------
DEPRESIVO

----------- DISTIMIA

Figura 6-18. Bipolar IV. Bipolar IV corresponde a individuos con rernperarnento hiperrimico estable y duradero en los que se desarrolla un
episodio depresivo mayor. Los individuos con ternoerarnento hiperrímico que son trataoos por episodios depresivos pueden tener un riesgo
aumentado de oscilaciones del humor inducido por antidepresivos y pueden responder mejor a los estabilizadores del humor.

nio, agitación y ansiedad. Aunque ninguna de estas ca­ currencias, conlleva primero episodios de depresión
racterísticas puede discriminar depresión bipolar de de­ mayor más rápidamente recurrentes, después pobre re­
presión unipolar con certeza, la clave es vigilar siempre la cuperación interepisódica, más tarde progresión a una
posibilidad de que lo que parece una depresión unipolar condición del espectro bipolar, y finalmente resistencia
en realidad sea una depresión del espectro bipolar cuan­ al tratamiento (Figura 6­23). Numerosos trastornos del
do se investiga más detenidamente, y cuando se controla humor resistentes al tratamiento tienen en la práctica
la respuesta al tratamiento. psiquiátrica elementos de un trastorno del espectro bi­
polar que puede ser identificado, y muchos de estos pa­
¿Son progresivoslos trastornos cientes requieren tratamiento con más fármacos ade­
más de los antidepresivos o con estabilizadores del
del humor? humor o antipsicóticos atípicos en lugar de antidepre­
Una de las principales preguntas sin respuesta acerca sivos. Para pacientes ya diagnosticados con trastorno
de la historia natural de las enfermedades depresivas es bipolar, existe un consenso similar acerca de que el
si son progresivas (Figuras 6­23 y 6­24). Parece que trastorno puede ser progresivo, especialmente sin un
muchos más pacientes dentro de la práctica de la salud tratamiento adecuado. De este modo, episodios mania­
mental entran dentro del espectro bipolar y no en el cos o depresivos específicos pueden progresar a episo­
unipolar, especialmente en comparación con hace algu­ dios mixtos y disfóricos y finalmente a ciclación rápida
nas décadas. ¿Es esto simplemente el resultado del cam­ y resistencia al tratamiento. Existe la esperanza de que
bio en los criterios diagnósticos, o la depresión unipo­ el reconocimiento y el tratamiento tanto de las depre­
lar progresa hacia la depresión bipolar? (Figura 6­23). siones unipolares como bipolares, haciendo que la re­
Un corolario de esta pregunta es si el infratratamiento misión de todos los síntomas se prolongue durante lar­
generalizado de la depresión unipolar, que facilita la gos períodos de tiempo, pueda prevenir la progresión a
persistencia de síntomas residuales y las recaídas y re­ estados más graves. Esto no está comprobado, pero es

252
Capítulo 6: Trastornos del humor

Tabla 6-1 Estados mixtos de manía y depresión

Descripción Designación Comentario

DSM-IV mixto MD Criterios plenos de diagnóstico para manía y depresión

Depresión con hipomanía mD Bipolar V

Depresión con algunos síntomas maniacos mD Bipolar NE

Manía con algunos síntomas depresivos Md Manfa disfórica

Manía subsindrómica y depresión md Estaco pródromo o presintomático de remisión


incompleta subs.odrómíca

Bipolar V
Depresión con hipomanía mixta

,(~ + J
....................................... ....,¡~

••mmm••••-•

NTO
C. "PRES O
• • •- •• • - • - - • • • • ISTI~ A •• • - • - • • - - - - • • •

Figura 6-19. Bipolar V. Bipolar V se de'ine como episodios depresivos mayores con síntomas hipomaniacos durame el epísooro deoresvo
mayor pero sin la presencia de episodios hípornaoiaros esoecíñcos. Puesto que los síntomas no cumpien cnteríos estrictos de manía no se
diagnosticaría a estos pacientes de fase mixta, pero sin ernbargo conllevan una oresentación mixta'> pceceo reoueñ· +aramlento
estabilizador del humor en lugar de monorerapia antidepresiva.

una hipótesis principal en la actualidad. Entre tanto, los


clínicos deben decidir si cometen "pecados por omi­
Neurotransmisoresy circuitos
sión" y son conservadores en cuanto al diagnóstico de en trastornosdel humor
trastorno del espectro bipolar de modo que yerren por Tres neurotransmisores principales han sido implicados
infratratamiento, o bien si cometen "pecados por obra': desde hace tiempo tanto en la fisiopatología como en el
sobrediagnosticando y sobretratando síntomas con la tratamiento de los trastornos del humor. Se trata de la
esperanza de que ello permitirá prevenir la progresión norepinefrina (noradrena.lina), la dopa.mina y la seroto­
de la enfermedad. nina, y comprenden lo que a veces se denomina sistema

253
Bipolar VI
Bipolaridad en el contexto de una demencia

----------------· ·----------------

______ .. __
-------------
irritabilidad, agitación

Figura 6-20. Bipolar VI. Otra subcategoría dentro del espectro bipolar puede ser la "bipolaridad en el contexto de una demencla; llamada
bipolar VI. La inestabilidad afectiva en este caso comienza a una edad tardía, seguida de alteraciones en la atención, irritabilidad disrnínucíon
de la energía y alteración del sueño. La presentación puede parecer inicialmente atribuible a la demencia o ser considerada una depresión
unipolar, pero tiende a agravarse con antidepresivos y puede responder a estabilizadores del humor.

¿Qué proporción de trastornos del humor son bipolares?

antiguo paradigma cambio de paradigma

2% 2% 2%
BPI BPII BPI

86% 50% 33%


TDM TDM Espectro bipolar

Figura 6-21. Prevalencia de los trastornos del humor. En los últimos años ha l-abído un cambio de paradigma en términos de
reconocimiento y diagnóstico de pacientes con trastornos del humor. Esto es, muchos pacientes anteriormente considerados como con
trastorno depresivo mayor (antiguo paradigma, a la izquierda) son reconocidos ahora como con trastorno bipolar II u otra forma de
enfermedad bipolar dentro del espectro bipolar (cambio de paradigma, a la derecha)

254
Capítulo 6: Trastornos del humor

Tabla 6-2 ¿Es depresión unipolar o bipolar? Preguntas a plantear de neurotransmisión monoaminérgico. Estas tres mono­
ami nas a menudo funcionan conjuntamente. Muchos de
¿Quién es tu papá? los síntomas de los trastornos afectivos implican en teoría
¿Cuál es tu historia familiar de: disfunción de varias combinaciones de estos tres siste­
mas. En esencia, todos los tratamientos conocidos para
• trastorno del humor? los trastornos del humor actúan sobre uno o más de estos
• hospitalizaciones psiquiátricas? tres sistemas.
• suicidio? El sistema dopaminérgico ha sido ampliamente ex­
• alguien que haya tomado litio, estabilizadores del
puesto en el Capítulo 4 e ilustrado en las Figuras 4­5 a
humor. anti psicóticos, antidepresivos?
4­11. El sistema serotoninérgico ha sido ampliamente ex­
• alguien que haya recibido TEC?
puesto en el Capítulo 5 e ilustrado en las Figuras 5­13,
Estas pueden ser indicaciones de un trastorno del 5­14, 5­25 y 5­27. Ahora se introduce tanto el sistema de
espectro unipolar o bipolar en familiares. norepinefrina (noradrenérgico) como algunas interaccio­
nes entre estos tres sistemas neurotransmisores monoa­
¿Dónde está tu mamá?
minérgicos.
Necesito ampliar tu historia a partir de alguien cercano a
ti, como tu madre o tu esposa.
Neuronas noradrenérgicas
Los pacientes pueden carecer especialmente de La neurona noradrenérgica utiliza la norepinefrina (nor­
capacidad de reflexión sobre sus síntomas maniacos y adrenalina) como neurotransmisor. La norepinefrina
hacer un informe no acorde con la realidad. (NE) es sintetizada o producida a partir del precursor

Identificación de depresión bipolar:


Pistas a partir de síntomas actuales

DEPRESIÓN BIPOLAR
• • • • • • • HIPOMANÍA • • • • • • •
más:
Tiempo de sueño
Sobrealimentación
Ansiedad comórbida
Retraso motor
Labilidad durante episodio
Síntomas psicóticos
Pensamientos suicidas

Figura 6-22. Síntomas de depresión bipolar. Aunque todos los síntomas de un episodio depresivo mayor pueden ocurrir tanto en
depresión unipolar como bipolar, algunos síntomas pueden presentarse más a menudo en depresión bipolar versus unipolar. lo que aporta
pistas cuando no hay certeza de diagnóstico de que el paciente tiene un trastorno de1 espectro bipolar. Estos síntomas incluyen un mayor
tiempo de sueño. sobrealimentación, ansiedad comórbida, retraso oskomotor, labilidad durame episodios. síntomas psicótico y
pensamientos suicidas.

255
¿Es el trastorno depresivo mayor progresivo?

...
~ .. J
........................................... ...¡,
l '

• • • • • • • • • • • • • • "" - • HIPOMANÍA • • •
---------

­­ ­ - ­­ - ­­­­­­­­ ­­
recurrente espectro resistencia al
bipolar tratamiento
pobre recuperación
interepisodio

Figura 6-23. ¿Es el trastorno depresivo mayor progresivo? Una pregunta actualmente sin respuesta es si los trastornos del humor son
progresivos. ¿Conlleva el infratratamiemo de la depresión unipolar, en la que persisten síntomas residuales y tienen lugar recaídas, un
progresivo empeoramiento de 1a enfermedad, con recaídas más frecuentes, y pobre recuperación Intereptsódica? ¿Y puede esto progresar a
una condición del espectro bipolar, y finalmente a una resistencia al tratamiento?

¿Es el trastorno bipolar progresivo?

­­ - -----------· ­­­­ . - ­ ­­

­­­­­­ ­­­­­­­· C STIMIA •• • • • • • • ­­­­


episodios maniacos ciclación rápida
y depresivos y resistencia
episodios mixtos
específicos al tratamiento
y distróficos

Figura 6-24. ¿Es el trastorno bipolar progresivo? Existe cierto consenso en cuanto a que el lnfratratamiento de los episodios maniacos y
depresivos especificas puede progresar a episodios mixtos y disfóricos y finalmente a ciclación rápida y resís:encía al tratamiento,

256
Capítulo 6: Trastornos del humor

Producción de noradrenalina

transportador
de tirosina

TYR DOPA

TOH
~@~
1
~ NE (norepinefrina)

Figura 6·25. Producción de norepinefrina. La tirosma {TYR), en precursor de la norepinefrina (NE), es introducida en los terminales
nerviosos NE por un transportador de tírosína y convemda en OOºA por la enzima tirosina hidroxilasa (TOH). La DOPA es convertida
entonces en dopamma (DA) por la enzima DOPA decarboxilasa (DDC). Finalmente, la DA es transformada en NE por la dopamina beta
hidroxilasa (DBH). Después de la síntesis, la NE es almacenada en veskulas smépnces por el transportador vesicular de monoam,nas (VMAT2),
donde permanece hasta su liberación en la sinapsis durante la neurotransmisión.

aminoácido tirosina, que es transportado desde la sangre sa (DBH), convierte la DA en NE. La NE es entonces al­
al sistema nervioso mediante una bomba de transporte macenada en paquetes sinápticos llamados vesículas has­
activo (Figura 6­25). Una vez dentro de la neurona, inter­ ta que es liberada por un impulso nervioso (Figura 6­25).
vienen sobre la tirosina una secuencia de tres enzimas, la Dos enzimas metabolizadoras principales actúan sobre
primera de las cuales es la tirosina hidroxilasa (TOH), la NE para transformarla en metabolitos inactivos. La prime­
que es la enzima limitadora de la velocidad de la reacción ra es la monoarninooxidasa (MAO) A o B, que se localiza en
y también la más importante en la regulación de la sínte­ las rnitocondrias de las neuronas presinápticas y en otras zo­
sis de NE. La tirosina hidrox.ilasa convierte al aminoácido nas (Figura 6­26). La segunda es la catecol­0­metil­transfe­
tirosina en dihidroxifenilalanina (DOPA). Después, ac­ rasa (COMT), la cual se cree que se localiza principalmente
túa la segunda enzima, la dopa descarboxilasa (DDC), fuera del terminal nervioso presináptico (Figura 6­26).
que convierte la DOPA en dopamina (DA). La DA es por La acción de la NE puede finalizar no solo mediante
sí misma un neurotransmisor en neuronas dopaminérgi­ enzimas que la destruyan, sino también por medio de
cas, tal y como se describe en el capítulo 4 y se ilustra en una bomba de transporte de NE, que impide que la NE
la Figura 4­5. Sin embargo, en las neuronas NE la DA es actúe en la sinapsis aunque sin destruirla (Figura 6­27).
solo un precursor de la JE. De hecho, la tercera y última De hecho, esta NE desactivada puede volver a ser alma­
enzima sintetizadora de TE, la dopamina beta hidroxila­ cenada para ser utilizada de nuevo en un posterior im­

257
Capítulo 6: Trastornosdel humor

Terminación de la acción de norepinefrina

MAO-A oB
MAO-A o B
destruye NE

COMT
destruye NE

Figura 6-26. Terminación de la acción de norepinefrina. La acción de la norepinefrina puede finalizar por múltiples mecanismos. La
dopamina puede ser transportada fuera de la hendidura slnápnca y volver a la neurona presináptica a través del transportador de
norcpmefrlna (NET), donde puede ser almacenada de nuevo para acciones futuras. De forma alternativa, la norepinefrina puede ser
destruida extracelularmente por la enzima catecol-0-metil-transferasa (COMD. Otras enzimas que destruyen la norepinefrina son la
monoaminooxidasa A (MAO-A) y monoaminooxidasa B (MA0-8), que están presentes en las mitocondrias dentro de la neurona presináprica
y en otras células. incluidas neuronas y células gliales.

pulso nervioso. La bomba de transporte que acaba con la La neurona noradrenérgica es regulada por múltiples
acción sináptica de la E se denomina en algunas ocasio­ receptores de NE (Figura 6­27). El transportador de nor­
nes "transportador E" o "NET", y en otras, "bomba de epinefrina o NET es un tipo de receptor, como el trans­
recaptación de E': Esta bomba de recaptación de la E portador vesicular de monoam i nas (VMAT2), que trans­
se localiza en el terminal nervioso presináptico noradre­ porta E en el citoplasma de la neurona presináptica
nérgico como parte de la maquinaria presináptica de la hasta las vesículas de almacenamiento (Figura 6­27). Los
neurona, donde actúa como una aspiradora que se lleva receptores NE se clasifican como a1 o a2A, a28, o <X2c, o
la E fuera de la sinapsis, lejos de los receptores sinápti­ P P
como ~1, 2, o 3. Todos pueden ser postsinápticos, pero
cos, e interrumpe sus acciones sinápticas. Una vez dentro únicamente los receptores cx2 pueden actuar como auto­
del terminal nervioso presináptico, la NE puede o bien rreceptores presinápticos (Figuras 6­27 a 6­29). Los re­
ser almacenada de nuevo para una reutilización posterior ceptores postsinápticos transforman su ocupación me­
cuando llegue otro impulso nervioso, o bien ser destruida diante norepinefrina en los receptores a1, a2A, a2s, o.2c,
mediante enzimas rnetabolízadoras de E (Figura 6­26). P P
1, P
2, o 3 en funciones fisiológicas, y finalmente en

258
Capítulo 6: Trastornos del humor

Receptores noradrenérgicos

TVMA2

transportador
de norepinefrina T
~'(i)
(NET) ----- autorreceptor
alfa 2
presináptico

receptor
alfa-2A receptor
postslnáptleo receptor beta-2
receptor
alfa-1 alfa-28
postslnáptlco

Figura 6-27. Receptores noradrenérgicos. Aquí se muestran los receptores de la norepine'rina q.re regu,an su nsurouansrrusión. El
transportador de norepinefrina Nt se localiza presinápticamente y es responsable de retirar el exceso de norepinefrina de ia sinapsis. ~
transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) introduce la norepinefrina en las vesículas sinápnces y la almacena para futuras
neurotransmisiones. Existe tarnbién un aurorreceptor a2 presináptico, que regula la liberación de norepmefríne desde la neurona
presioáptica. Además, existen varios receptores postsínéptícos. Estos incluyen los receptores c­. <X2t ª2a, a­e, P·, P~ Y PJ.

cambios en la transducción de señal y en la expresión gé­ receptores a2 presinápticos reconocen la );'E, interrum­
nica en la neurona postsináptica (Figura 6­27). pen su liberación (Figuras 6­27 y 2­28). Así, los autorre­
Los receptores presinápticos CY.2 regulan la liberación ceptores o:2 presinápticos actúan como un freno de la
de noradrenalina, de manera que son llamados auiorre­ neurona noradrenérgica, causando también lo que seco­
ceptores (Figuras 6­27 y 6­28). Los autorreceptores CY.2 noce como señal reguladora de retroalimentación nega­
presinápticos se localizan tanto en el terminal axónico ( es tiva. La estimulación de este receptor (es decir, "pisar el
decir, receptores CY.2 terminales: Figuras 6­27 y 6­28) freno") interrumpe la activación neuronal. Esto proba­
como en el cuerpo celular (soma) y cerca de las dendritas; blemente ocurre fisiológicamente para impedir una sobre­
de este modo, estos segundos receptores a1 presinápticos estimulación de la neurona noradrenérgica, ya que puede
se denominan receptores a2 somatodendriticos (Figura 6­ detenerse ella misma una vez que la tasa de activación es
29). Los receptores a2 presinápticos son importantes por­ demasiado alta y el autorreceptor ha sido estimulado.
que tanto los receptores a2 terminales como los somato­ Conviene resaltar que los fármacos pueden no solo imitar
dendríticos son autorreceptores. Es decir, cuando los el funcionamiento natural de la neurona noradrenérgica

259
Capítulo 6: Trastornos del humor

autoreceptor
alfa-2
adrenérgico
presináptico

la NE que ocupa el autorreceptor


alfa-2 adrenérgico presináptico
bloquea la liberación de NE

Figura 6-28. Receptores a2 en el terminal axónico. Aquí se muestran los eurorreceptores aradrenérgicos presínáptícos localizados en el
terminal axónico de la neurona noradrenérgica. Estos autorreceptores son como "porteros· para la noradrenalina. Es decir, cuando no están
ocupados por noradrenalina, están abiertos, permitiendo la liberación de noradrenalina {A). Sin embargo, cuando la noradrenalina se acopla
a los receptores porteros, cierran la entrada molecular y evitan que a noradrenahna sea ,berada (B).

260
Capítulo 6: Trastornos del humor

autorreceptor
alfa-2

la NE que ocupa el autorreceptor alfa-2 adrenérgico


somatodendrltico produce un descenso de disparos
y una disminución en la liberación de NE

Figura 6-29. Receptores cx2 somatodendríticos. Los autorreceptores a -eorenerorcos presinépucos se localizan también en el área
somatcdendritke de la neurona noradrenérgica, como se muestra aqu, Ceando a norepinefrina se une a estos receptores a2• corta el
impulso neuronal en la neurona noradrenérgica (ver la pérdida de disparos en la neurona en la figura de más abajo), y esto detiene la
liberación de norepmcfrina.

261
Capítulo 6: Trastornos del humor

estimulando el receptor a2 presináptico, sino que los fár­ las interacciones de monoamina a través del cerebro y en
macos antagonistas de este mismo receptor tendrán el muchos subtipos diferentes de receptores (Figuras 6­31 a
efecto de cortar el cable del freno y aumentar la liberación 6­33). Hay muchas vías interreguladoras e interacciones
de NE. de receptores conocidas entre los tres sistemas neuro­
transmisores monoaminérgicos de modo que puedan in­
fluir los unos sobre los otros y cambiar la liberación no
Interaccionesmonoaminérgicas: regulación solo de sus propios neurotransmisores, sino también de
otras monoaminas.
NE de la liberación de SHT
La norepinefrina regula las neuronas noradrenérgicas La hipótesis monoaminérgica
por medio de los receptores a2 (Figuras 6­28 y 6­29); en
el capítulo 4, vimos que la dopamina también regula las de la depresión
neuronas SHT mediante los receptores 02 (ver Figuras 4­ La teoría clásica acerca de la etiología biológica de la de­
8 a 4­10); y en el Capítulo 5 vimos cómo la serotonina re­ presión hipotetiza que la depresión se debe a una defi­
gula las neuronas serotonínérgícas mediante los recepto­ ciencia de neurotransmisores monoaminérgicos. Inicial­
res presinápticos SHT !A y 5HT18/D (Figuras 5­25 y 5­27) mente, se produjo una gran discusión acerca de si existía
y mediante los receptores SHT 3 (ilustrado en el Capítu­ una deficiencia más importante de norepinefrina ( E) o
lo 7) y los receptores postsinápticos SHT 7 (Figuras 5­60A bien de serotonina (5­hidroxitriptamina; SHT), y la do­
a 5­60C). Obviamente, cada una de las tres momoaminas pamina fue relativamente dejada de lado. Actualmente, la
es capaz de regular su propia liberación. teoría monoaminérgica sugiere que el sistema de neuro­
Hay otras muchas formas de interactuación de estas transmisión trimonoaminérgico en su conjunto puede
tres monoaminas para regularse entre sí. Por ejemplo, ser disfuncional en varios circuitos cerebrales, con dife­
en el Capítulo 5 vimos que la serotonina regula la libe­ rentes neurotransmisores implicados dependiendo del
ración de dopamina vía receptores SHT lA (Figuras 5­ perfil sintomático del paciente.
lSC y 5­16C), receptores SHT2A (Figuras 5­lSA y 5­ La conceptualización original era bastante simplista y
16A y 5­17) y receptores SHT zc (Figura 5­52); también basada en observaciones acerca de que ciertos fármacos
mostramos que la serotonina regula la liberación de NE que disminuían estos neurotransmisores podían inducir
vía receptores SHT zc (Figura 5­52A) y mencionamos depresión, y además, que todos los antidepresivos eficaces
que la serotonina regula la dopamina y la E vía los re­ actuaban estimulando uno o más de los neurotransmiso­
ceptores 5HT 3, ilustrado en el Capítulo 7 sobre antide­ res monoaminérgicos. Así, la idea era que en ocasiones
presivos. disminuía la cantidad "normal" de neurotransmisores
Ahora mostramos cómo la NE regula las neuronas monoaminérgicos (Figura 6­34A) quizá por un proceso
SHT de forma recíproca vía receptores O'.¡ y a2 (Figu­ patológico desconocido, estrés o drogas (Figura 6­348)
ras 6­30A a 6­30C): los receptores cx1 son el acelerador dando lugar a los síntomas de depresión.
(Figura 6­30B), y los receptores a2 son el freno (Figura Hoy en día no se dispone todavía de evidencias direc­
6­30C) actuando sobre la liberación de 5HT. Es decir, las tas que apoyen la hipótesis monoaminérgica. Se realizó
neuronas I E del locus coeruleus viajan una corta distan­ un gran esfuerzo, especialmente en la década de 1960 y
cia hasta el rafe mesencefálico (Figura 6­30B, cuadro 2) en la de 1970, para identificar las deficiencias teóricas de
y allí liberan NE sobre receptores al postsinápticos en los neurotransmisores monoaminérgicos en depresión y
los cuerpos celulares neuronales de 5HT. Esto estimula su exceso en manía. Hasta la fecha este esfuerzo, desafor­
directamente las neuronas SHT y actúa como acelerador tunadamente, ha producido resultados mixtos y a veces
para la liberación de SHT, provocando la liberación de confusos, abriendo la puerta a la investigación de mejores
SHT desde sus axones aguas abajo (Figura 6­30B, cua­ explicaciones del vínculo potencial entre monoaminas y
dro 1). Las neuronas de norepinefrina también inervan trastornos del humor.
los terminales axónicos de las neuronas SHT (Figura 6­
30C). Aquí, la E es liberada directamente sobre los re­
ceptores a2 postsinápticos que inhiben las neuronas La hipótesisdel receptor monoaminérgico
SHT actuando como freno de SHT, e inhibiendo así la
)

liberación de SHT (Figura 6­30C, cuadro 1). Qué acción y expresión génica
de la NE predomine dependerá de qué extremo de la Debido a estas y otras dificultades con la hipótesis mono­
neurona SHT reciba más entrada noradrenérgica en un aminérgica de la depresión, la atención de las hipótesis
momento dado. acerca de la etiología de la depresión se ha trasladado desde
Hay muchas áreas cerebrales donde las proyecciones los propios neurotransmisores monoaminérgicos hacia sus
SHT, NE y DA se solapan, creando oportunidades para receptores y los posteriores eventos moleculares que estos

262
Capítulo 6: Trastornos del humor

Los receptores Alfa1 del rafe y receptores Alfa 2 corticales


median la regulación noradrenérgica de liberación de 5HT

FRENO

'-,,,¡..
receptor a,

ACELERADOR FRENO

2 1
neurona
SHT <,

neurona SHT
neurona
NE - receptor a2

••
••• -,
rafe .•
••
~­· · ·
neurona NE

•••
•••
....//;
receptor a,
~ •••/ocus
••• coeruleus

Figura 6-30A. Los receptores alfa median la regulación noradrenérgica de la liberación de serotonina. la norcpmetnna regula la
liberación de serotonina. Lo hace actuando como un freno de ,a berac C" a ... St:. oto» na en os receptores cx2 corticales de los terminales
axónícos (1) y como un acelerador de la liberación de serotonina en los receptores a1 del area somatodenorftíca (2).

263
Capítulo 6: Trastornos del humor

Los receptores Alfa1 del rafe estimulan la liberación de serotonina

aumento de
liberación de SHT

receptor °'2

"'- neurona
NE

ACELERADOR FRENO

2 1
neurona aumento de
5HT"­ liberación de SHT

neurona neurona 5HT


NE + receptor «,

.•••. -,
•• neurona NE
:•
..••
....·
receptor o:, ••••••
•• /ocus
­+­
••• coeruleus

Figura 6-308. Los receptores a, del rafe estimulan la liberación de serotonina. Los receptores a1-adrenérgicos se sitúan en las
regiones somatodendríticas de las neuronas serotoninérgicas. Cuando estos receptores están desocupados por la norepinefrina, algo de
serotonins es liberado desde la neurona de serotonina. Sin embargo, cuando la noreptnefnna se une al receptor a1 (2), esto estimula la
neurona serotonlnérqica, acelerando la liberación de serotonine ( 1 ).

264
Capítulo 6: Trastornos del humor

Los receptores Alfa 2 corticales inhiben la liberación de serotonina

disminución de
liberación de 5HT

neurona
5HT
\

ACELERADOR
2

receptor 0.1

coeruleus

ACELERADOR FRENO
2 neurona 1
disminución de
SHT '<, liberación de 5HT

"- neurona
NE receptor o,

.
••

,... ·
••

•••
neurona
NE

••
•••••••
receptor
ex, •••
~locus
.•• coeruleus

Figura 6-30C. Los receptores a.2 corticales inhiben la liberación de serotonina. Los heterorreceptoresa:-adrenérg1cosse s.túan
en los terminales axónicos de las neuronas serotoninérgicas.Cuandola noreomefrine se une al receptor al se impide la liberación
de serotonina (1).

265
Capítulo 6: Trastornos del humor

Figura 6­31. Principales proyecciones dopaminérgicas. La Figura 6­32. Principales proyecciones de la norepinefrina. La
dopa mina tiene amplias proyewones ascendentes que se originan norepinefrina tiene proyecciones ascendentes y descendentes. Las
predominantemente en el tallo cerebral (particularmente en el área proyecciones noradrenérgicas ascendentes se originan
ventral tegmental y subsconrio nigro) y se extienden vía hipotálamo principalmente en el locus coeruleus del ta lo cerebral; se extienden a
hasta el córtex prefrontal, prosencéfalo basal. estriado. nuc/eus múltiples regiones cerebrales. tal como aquí se muestra y regulan el
occumbens, y otras regiones. La neurotransmísión doparrurérqtce está humor, la activación, la cognición y otras funciones. Las proyecciones
relacionada con el movimiento, e placer y la recompensa, la cognición, noradrenérgicas descendentes se extienden hacia abalo de la
la psicosis, y otras funciones. Además, hay proyecciones directas desde médula espinal y regulan las vias del dolor. PFC. córtex pref­ontal; BF,
otras 1onas al tálamo, creando erssterna talámico doparntnérqko' prosencéfalo basal; S, estriado; l\:A, nucleus occumbens; T. tá amo; Hy,
que posiblemente interviene en la activación y en el sueño. PFC. córtex hipotálamo; A, amígdala; H. hipocampo: NT, centros
prefrontal; BF, prosencéfalo basal; S. estriado: NA. nucleus occumbens; T, neurotransmisores del tallo cerebral; SC rréduta espinal· C. cerebelo,
tálamo; Hy, hipotálamo; A, amígdala; H. hipocampo: NT, centros
neurotransmisores del tallo cerebral; SC. médula espinal; C. cerebelo. receptores desencadenan, incluida la regulación de la ex­
presión génica y el papel de los factores del crecimiento.
También hay un gran interés puesto sobre la influencia de
la natura versus nurtura (naturaleza frente a crianza) en los
circuitos cerebrales regulados por monoaminas, especial­
mente lo que ocurre cuando se combinan cambios epige­
néticos por experiencias vitales estresantes con la herencia
de diversos genes de riesgo que pueden hacer a un indivi­
duo vulnerable a esos factores de estrés ambientales.
La hipótesis sobre la depresión de los receptores de los
neurotransrn isores rnonoaminérgicos plantea que una
anomalía en dichos receptores lleva a la depresión (Figura
6­35). Así, si el déficit de neurotransmisores monoaminér­
gicos es el terna central de la hipótesis rnonoaminérgica de
la depresión (Figura 6­34B), la hipótesis de los receptores
de los neurotransmisores monoaminérgicos sobre la de­
''
presión lleva este tema un paso más allá: a saber, que el
Figura 6­33. Principales proyecciones serotoninérgicas. Como agotamiento de neurotransmisores causa una regulación
la norepinefrina, la serotonína tiene proyecciones ascendentes y
compensatoria al alza de los receptores postsinápticos de
descendentes. las proyecciones serotoninérgicas ascendentes se
originan en el tallo cerebral y se extienden a mucnas de las mismas dichos neurotransmisores (Figura 6­35). En general, tam­
regiones que las proyecciones noradrenérgicas, con proyecciones bién falta evidencia en este sentido. Los estudios post mor­
adicionales al estriado y nucleus occumbens. Esas proyecciones tem generalmente muestran un incremento en el número
ascendentes pueden regular el humor, la ansiedad, el sueño, y otras de receptores de serotonina 2 en el córtex frontal de pa­
funciones. Las proyecciones serotoninérgicas descendentes se cientes que se han suicidado. Además, algunos estudios de
extienden hacia abajo del tallo cerebral y a través de la médula
neuroimagen han identificado anomalías en los receptores
espinal; podrían regular el dolor. PFC. córtex prefrontal; BF.
prosencéfalo basal; S, estriado; NA, nucleus occumbens; T, cálamo; Hy, serotoninérgicos de pacientes deprimidos, pero esta apro­
hipotálamo; A, amígdala; H. hipocampo, NT, centros ximación no ha tenido éxito en la identificación de lesiones
neurotransmisores de1 tallo cerebral; SC. médula espinal; C, cerebelo. moleculares consistentes y replicables en receptores mono­

266
Capítulo 6: Trastornos del humor

Figura 6-34A. Hipótesis clásica de la


Hipótesis monoaminérgica de la depresión monoamina en la depresión, parte 1.
Cuando hay una cantidad "normal" de
actividad de neurotransmisor
monoarntnérqico, no hay presencia de
depresión.

estado normal - sin depresión

Figura 6-346. Hipótesis clásica de la


Hipótesis monoaminérgica de la depresión monoamina en la depresión, parte 2.
La brpotesis rnonoaminérqica de la
depresión propone que si la cantidad
"normal" de actividad de neurotransmisor
monoaminérgico se reduce, se agota. o
queda disfuncional por cualquier rnonvo.
la depresión podría aparecer

depresión - causada por


deficiencia de monoamina

arnínérgicos en la depresión. De este modo, no existen evi­ dencias claras y convincentes de que las anomalías en los
dencias claras y convincentes de que la deficiencia monoa­ receptores monoaminérgicos justifiquen la depresión.
minérgica justifique la depresión; esto es, no existe un Aunque la hipótesis rnonoaminérgica resulta obviamente
déficit monoaminérgico "real". Igualmente, no existen cvi­ demasiado simplista para explicar la depresión, sí ha per­

267
Capítulo 6: Trastornos del humor

Figura 6-35. Hipótesis del receptor


Hipótesis del receptor monoaminérgico en depresión monoaminérgico en depresión. Esta
hipótesis extiende la hipótesis clásica
de la rnonoarruna en depresion,
proponiendo que una actividad
deficiente de los neurotransmisores
monoaminérgicos causa
sobrerregulación de receptores de
neurotransmisores monoaminérgicos
postsinápticos, dando lugar a la
depresión.

sobrerregulación de receptores
por la falta de monoaminas

mitido focalizar la atención en los tres sistemas de neuro­ 6­37, 6­38). Jormalmente, el BDNF sustenta la viabilidad
transmisión monoarninérgica: norepinefrina, dopamina y de las neuronas cerebrales (Figura 6­37), pero bajo estrés,
serotonina, Esto ha llevado a una mejor comprensión del el gen del BDNF puede quedar reprimido (Figura 6­38).
funcionamiento fisiológico de estos tres neurotransmiso­ El estrés puede reducir los niveles de SHT y puede au­
res y especialmente de los variados mecanismos por los mentar de manera aguda, y después agotar, tanto la NE
que todos los antidepresivos conocidos actúan estimulan­ como la DA. Estos cambios del neurotransmisor monea­
do la neurotransmisión en uno o más de estos tres siste­ m i nérgico junto con cantidades deficientes de BDNF
mas, y cómo ciertos fármacos estabilizadores del humor pueden dar lugar a la atrofia y posible apoptosis de neu­
también podrían actuar sobre las monoaminas. Ahora la ronas vulnerables en el hipocampo y otras áreas cerebra­
investigación vuelve sobre la posibilidad de que en la de­ les como el córtex prefrontal (Figura 6­37). En las Figuras
presión puede haber una deficiencia de la señal de trans­ 6­39A y 6­39B se muestra una conceptualización artística
ducción aguas abajo del neurotransmisor monoaminérgi­ de la atrofia hipocampal relacionada con estrés crónico y
co y su neurona postsináptica que ocurre en presencia de con depresión mayor y diversos trastornos de ansiedad,
cantidades normales de neurotransmisor y receptor. Así, especialmente TEPT. Afortunadamente, parte de esta
el hipotético problema molecular en la depresión podría pérdida neuronal es reversible. Es decir, la restauración
residir en los eventos moleculares distales al receptor, en de las cascadas de transducción de señal relacionadas con
el sistema de cascada de transducción de la señal y en la monoaminas a cargo de antidepresivos (Figura 6­36)
expresión génica correspondiente (Figura 6­36). Existen puede aumentar el BDNF y otros factores tróficos (Figura
diferentes problemas moleculares que podrían contribuir 6­37) y potencialmente, restaurar la sinapsis perdidas. En
a la manía y el trastorno bipolar. algunas áreas del cerebro como el hipocampo, no solo se
puede potencialmente restaurar la pérdida sináptica sino
que también es posible que algunas neuronas perdidas
Estrésy depresión sean incluso reemplazadas por neurogénesis.
Las neuronas del área hipocampal y de la amígdala
Estrés, BON F y atrofia cerebral en depresión normalmente suprimen el eje hipotalámico­pituitario­
Un mecanismo que ha sido propuesto como el lugar de adrenal (HPA) (Figura 6­39A), de modo que si el estrés
un posible fallo en la transducción de la señal desde los provoca una atrofia de las neuronas hipocampales y de la
receptores monoamínérgicos es el gen objetivo del factor amígdala, con pérdida de su input inhibitorio al hipotá­
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (Figuras 6­36, lamo, esto podría dar lugar a sobreactividad del eje HPA

268
Capitulo6: Trastornos del humor

Figura 6-36. La señal de monoamina


La señal de monoamina aumenta la liberación del BDNF y la liberación del factor neurotrófico
que modifica la innervación monoaminérgica derivado del cerebro (BDNF). La
hipótesis neurotrófica de la depresión
establece que la depresión estaría
provocada por una reducción de la síntesis
de proteínas implicadas en la neurogénesis
y la plasticidad sioáptíca. El BDNF fomenta
el crecimiento y desarrollo de las neuronas
inmaduras, incluyendo las
monoam,nérgicas, refuerza la supervivencia
y función de neuronas adultas y ayuda a
\ mantener las conexiones smépticas Dado

ij que el BDNF es importante para la

l~t .
supervivencia neuronal, el descenso de sus
niveles podría contribuir a una atrofia
celular. En algunos casos, los bajos niveles
sinaptoqsnasls
~ M \ ;oplasticidad de BDNF pueden incluso causar pérdida
celular. Las monoaminas pueden aumentar
4___ / ~
~
@!:!
~rvivencia
celular
la disponibilidad de BDNí iniciando
cascaoas de transducción de señal que dan
ugar a su iberación. Así, si los niveles de
sa: __/ <, rnonoamina son bajos, entonces los niveles
o neurogénesis de BDNF podrían ser bajos en
consecuencia. CaMK, proteína quinasa
regulada por calcio/calmodulina; CREB,
proteína de unión a elemento de respuesta
cA.v\P; PKA, proteína quinasa A.

(Figura 6­39B). En depresión, las anormalidades del eje Para pacientes con esos circuitos cerebrales vulnerables
HPA han sido constatadas desde hace tiempo, incluyendo que después son expuestos a múltiples factores vitales de
niveles elevados de glucocorticoides e insensibilidad del estrés como adultos, el resultado puede ser el desarrollo
eje HPA a la inhibición del feedback (Figura 6­39B). de depresión (Figura 6­42). Así, la misma cantidad de es­
Contamos con evidencia que sugiere que los glucocorti­ trés que sería manejada sin desarrollar depresión en al­
coides a altos niveles podrían incluso ser tóxicos para las guien que no ha sufrido abuso infantil, hipotéticamente,
neuronas y contribuir a su atrofia bajo estrés crónico (Fi­ podría causar depresión en alguien con una historia an­
gura 6­39B). Se están ensayando nuevos tratamientos an­ terior de abuso infantil. Esto demuestra el impacto po­
tidepresivos que actúan sobre los receptores del factor de tencial del entorno sobre los circuitos cerebrales. Muchos
liberación de corticotropina 1 (CRF­1), los receptores de estudios de hecho confirman que en mujeres que han su­
vasopresina l B, y los receptores glucocorticoides (Figura frido abuso de niñas, la depresión puede detectarse hasta
6­39B), en un intento por detener e incluso revertir estas cuatro veces más frecuentemente que en mujeres que no
anormalidades del HPA en depresión y otros trastornos lo han sufrido. En teoría, los cambios epígenétícos causa­
psiquiátricos relacionados con el estrés. dos por estrés ambiental crean alteraciones moleculares
relativamente permanentes en los circuitos cerebrales en
Estrés y entorno: ¿cuánto estrés es el momento del abuso del niño que no causan depresión
per se, pero hacen los circuitos cerebrales vulnerables a
demasiado estrés? una carda en depresión ante la exposición a futuros fac­
En muchos sentidos, el cuerpo está construido para ges­ tores de estrés como adulto.
tionar el estrés, y de hecho una cierta cantidad de "carga
de estrés" en huesos, músculos y cerebro es necesaria para Estrés y vulnerabilidad genética:¿ nacido
el crecimiento y funcionamiento óptimo y puede incluso
estar relacionado con el desarrollo de resistencia a futuros con miedo?
factores de estrés (Figura 6­40). Sin embargo, determina­ Las modernas teorías de los trastornos del humor no
dos tipos de estrés como el abuso infantil pueden sensi­ proponen que un único gen pueda provocar depresión
bilizar los circuitos cerebrales y hacerlos vulnerables más o manía, pero tal como se explica para la esquizofrenia
que resistentes a futuros factores de estrés (Figura 6­41). en el Capítulo 4 (ver también Figura 4­33), los trastor­

269
Capítulo 6: Trastornos del humor

Figura 6-37. Producción de la


supresión del factor neurotrófico
derivado del cerebro (BDNF). E: BDNF
desernoeóa un papel importante en el
crecimiento correcto y el mantenim er to
de neuronas y conexiones neuronales
(derecha). S1 los genes del BDNF estan
desconectados izquierda). el descenso
resultante de BDNF podría comprometer
CJ
BONF
la capacidad del cerebro de crea· y
mantener las neuronas y sus conexiones.
Esto podr,a dar lugar a una pérdida
de sinapsis o incluso de neuronas enteras
por epoptosis.

nos del humor son teóricamente causados por una tra amígdala tiene más probabilidad de sobrerreaccio­
"conspiración" entre muchos genes con vulnerabilidad nar ante caras que den miedo (Figura 6­43), si es más
y muchos factores de estrés ambientales dando lugar a probable que desarrollemos depresión cuando nos ex­
la descomposición del procesamiento de información ponemos a múltiples factores de estrés vitales y que pro­
en circuitos cerebrales específicos y así los diversos sín­ babilidad tendrá nuestra depresión de responder a un
tomas de un episodio depresivo mayor o maniaco. Exis­ SSRI/S~RI o incluso si podemos tolerar un SSRI/S~RI
te un gran solapamiento entre los genes considerados de (Figura 6­43).
vulnerabilidad genética para la esquizofrenia y aquellos Específicamente, en la Figura 6­43 se muestra una
considerados de vulnerabilidad genética para el trastor­ reacción excesiva de la amígdala a caras de miedo para
no bipolar. Este libro no pretende incluir una discusión los portadores de la variante s del gen del SERT. Las caras
exhaustiva de los genes para el trastorno bipolar o la de­ de miedo pueden ser consideradas como una carga de
presión mayor, pero uno de los genes de vulnerabilidad estrés sobre la amígdala y sus circuitos y esto puede ser
para depresión es el gen que codifica el transportador de visualizado empleando las técnicas modernas de capta­
serotonina o SERT (es decir, la bomba de recaptación de ción de neuroimagen. Las personas con el genotipos del
serotonina), que es el lugar de acción de los antidepresi­ SERT tienen mayor probabilidad de desarrollar un tras­
vos SSRI y S~RI. El tipo de transportador de serotonina torno afectivo cuando se exponen a múltiples factores de
(SERT) con el que nacemos determina en parte si nues­ estrés y podrían tener atrofia hipocampal más síntomas

270
Capítulo 6: Trastornos del humor

Figura 6-38. Estrés y factor


neurotrófico derivado del cerebro
estrés (BDNF). Un factor Que poece ... ~ J ra

es~strés una potencial atrofia de cereo-e es e


impacto que puede tener el emes
crónico sobre el BDNF. que tiene un

m
lrnportante papel en el correcto
crecimiento y manrenlmtenro de

T
-..BDNF neuronas y conexiones neuronales.
Durante el estrés crónico, los genes del
gen
BDNr pueden quedar desconectados,
reduciendo potencialmente su
producción.

El eje hipotalámico - pituitaria - adrenal (HPA)

·r:i='
i,..,<P'I.
,f>º
~~~º

ACTH

I\ 1 \
Figura 6-39A. El eje hipotalámico-pituitaria-adrenal (HPA). La respuesta a estrés normal implica la activación del hipotálamo y un
aumento resultante del factor de liberación de corncotropma CRF que a su =2 est mula la liberación de la hormona adrenocorticotrópica
(ACTH) desde la pituitaria. La ACl- causa liberación glucocortico1de desde a g anoula adrenal, que alimenta de vuelta al hipotálamo e
inhibe la liberación de CRF. terminando la resouesta al estrés.

271
Capítulo 6: Trastornos del humor

Atrofia hipocampal y HPA hiperactlvo en depresión

~--------·

1ti;p__

ACí\­\

!\
Figura 6-398. Atrofia hipocampal y eje HPA hiperactivo en depresión. En situaciones de estrés crónico, la excesiva liberación de
g,ucocomcoide puede I egar a causar atrofia 1-i,pocampa Dado que e1 hipocampo inhibe el eJe LPA a atrofia en esta región podría dar lugar
a una activación crónica el eje HPA o que podría aumentar e riesgo de cesarrollar una enfermedad psiquiátrica. Dado que e e¡e HP.A es un
elemento central para el procesamiento de: estrés podría resultar que localiza nuevos objetivos para el tratamiento de los trastornos
inducidos por estrés en el eje. Los mecanismos aue están s;erido examinados incluyen e antagonismo de los receptores glucocor¡ colees.
los receptores del factor de liberación de corticotropina 1 ccqF- 1) y los receptores de vasooresina 1 B.

cognitivos y menos capacidad de respuesta o tolerancia menor probabilidad de descomponerse en un episodio


a tratamiento SSRI/S RI. La exposición a múltiples fac­ depresivo mayor al exponerse a múltiples factores de es­
tores vitales de estrés puede causar una sobreactividad y trés vitales, así como mayor probabilidad de responder o
procesamiento ineficiente de información de cargas tolerar SSRls/$1 Rls si desarrollamos un episodio depre­
afectivas en la amígdala (mientras que de otro modo per­ sivo (Figura 6­43).
manecería silente) hasta convertirse en un episodio de­ El hecho de tener el genotipo I o s del SERT tiene un
presivo mayor abierto (Figura 6­43), una interacción de peso escaso sobre el desarrollo de depresión mayor des­
sus genes con el entorno (natura más nurturay. La cues­ pués de experimentar múltiples factores de estrés vitales
tión es que el gen específico que tenemos para el trans­ y, por tanto, no se puede predecir quién tendrá depre­
portador de serotonina puede alterar la eficiencia del sión mayor y quién no. Sin embargo,este ejemplo sí prue­
procesamiento de información afectiva por parte de la ba la importancia de los genes en general y de los de las
amígdala y, consecuentemente, el riesgo de desarrollar neuronas serotonínérgicas en particular en la regulación
depresión mayor si experimentamos múltiples factores de la amígdala y en la determinación de las probabilida­
de estrés como adulto (Figura 6­43). Por otro lado, el ge­ des de desarrollar depresión mayor bajo estrés. Así, quizá
notipo l del SERT es un genotipo más resistente, con me­ podamos nacer sin miedo, pero vulnerables o resistentes
nos reactividad de la amígdala a caras que dan miedo, a desarrollar depresión mayor en respuesta a futuros fac­

272
Capítulo 6: Trastornos del humor

Desarrollo de resistencia al estrés

retirada

tiJ}~O~"~
del trauma trauma
emocional

circuitos
cerebrales

no provocado provocado, no provocado, provocado,


compensado compensado resistente

síntomas
Q síntomas leves
Q
sin síntomas
Q
sin síntomas
sin síntomas

hiperactivación
normal
línea basal
hipoactivación

Figura 6-40. Desarrollo de resistencia al estrés. En un individual sano, el estrés puede provocar una activación temporal de circuitos que
se resuelve cuando el factor de estrés es retirado. Como aquí se muestra, cuando el circuito no es provocado, no se producen síntomas. En
presencia de un factor de estrés como trauma emocional. el circuito es provocado pero puede compensar los efectos de' factor de estrés.
Mediante su capacidad de procesamiento de carga de información del entorno, puede evitar el producir síntomas. Cuando el factor de
estrés es retirado, el circuito vuelve a la línea basal de funcionamiento. Los individuos expuestos a este tipo de estrés a corto plazo pueden
incluso desarrollar resistencia al estrés. por la que la exposición a futuros factores de estrés provocará la activación del circuito, pero no dará
lugar a smrornas.

tores de estrés como adultos, especialmente si son cróni­ circuitos neuronales que pueden ser responsables de me­
cos, múltiples, y graves. diar los distintos síntomas de la depresión. Obviamente,
se requieren numerosos síntomas para el diagnóstico de
Síntomasy circuitosen depresión un episodio depresivo mayor (Figura 6­44). Cada sínto­
ma está hipotéticamente asociado con información defi­
La hipótesis monoarninérgíca de la depresión está siendo cientemente procesada en diversos circuitos cerebrales,
actualmente aplicada para determinar cómo el sistema de con síntomas diferentes topográficamente localizados en
neurotransmisión monoaminérgico regula la eficiencia regiones cerebrales específicas (Figura 6­45).
de la información procesada en una amplia variedad de

273
Capítulo 6: Trastornos del humor

Desarrollo de sensibilización al estrés

se detiene

A~¡m;,
el abuso

circuitos
cerebrales
--- lt. •J
~
infantil
repetidamente provocado no provocado;
no provocado y con abuso sensibilización
en infancia irreversible al estrés

síntomas

sin síntomas síntomas transitorios sin síntomas;


vulnerable;
sensibilizado al estrés

hiperactivación
normal
línea basal
hipoactivación

Figura 6-41. Desarrollo de sensibilización al estrés. La activación prolongada de circuitos debido a una exposición a factores de estrés
puede dar lugar a un estado conocido como "sensibilización al estrés" en el que los circuitos no solo se vuelven sobreactivados sino que
permanecen así incluso cuando se retira el factor de estrés. Así, un individuo con estrés grave en la infancia presentará síntomas transitorios
durante la exposición al estrés, con resolución de los síntomas cuando el factor de estrés se retire I os circuitos permanecen sobreactivados
en este modelo pero el individuo no presenta síntomas porque estos circuitos todavía pueden compensar de alguna manera esta carga
adicional. Sin embargo, el individuo con circuitos "sensibilizados al estrés· ahora es vulnerable a los efectos de futuros factores de estrés, de
modo que el riesgo de desarrollar síntomas psiquiátricos resulta aumentado. La sensibilización al estrés puede, por tanto, constituir un
estedo'presintornéticc'paraalgunos síntomas p~iquiátricos. Este estado podría ser detectable con escáneres funcionales del cerebro de los
circuitos pero no a partir de entrevistas psiquiátricas o de las quejas del paciente.

274
Progresión desde sensibilización al estrés hasta depresión

abuso
sin estrés
en infancia

trauma
emocional

estrés normal sensibilización al estrés


activación al estrés con pero sin síntomas
con recuperación recuperación de depresión

. múltiples factores
de estrés
en la vida adulta

hiperactivación
normal
línea basal
hipoactivación

sin trastorno depresión mayor


psiquiátrico

Figura 6-42. Progresión desde sensibilización al estrés hasta depresión. Puede ocurrir que el grado de estrés que uno experimenta
durante la infancia afecte sobre el desarrollo de los circuitos y. por tanto, sobre cómo un derermincldo indMduo responde al estrés en la vida
adulta. La falta de estrés durante la infancia puede dar lugar a un circuito que presente aCTi aoón norma· durante el estrés y que no conlleve
un riesgo aumentado de desarrollar un trastorno psiquiátrico. Es ·meresante constatar que e estres eve durante la infancia puede en realidad
causar que los circuitos exhiban una reactividad reducida al estrés en la vida adulta y así acortar resisrenoe a los factores de estrés como
adulto. Sin embargo, un estrés sobrepasado y/o crónico derivado de abuso infantil puede dar lugar a circuitos sensibilizados al estrés que
podrían resultar activados incluso en ausencia de un factor de estrés. Los individuos con sensibilización al estrés podrían no presentar
síntomas ft>notípicos, pero podrían tener un mayor nesgo de desarrollar una enfermedad mental si son expuestos a futuros factores de estrés.
275
Capítulo 6: Trastornos del humor

¿Nacido con miedo? Genética de la serotonina y factores de estrés vital


(Natura y Nurtura)

genotipo
SERTI

caras de miedo como


factor de estrés

l
circuito resistente circuito vulnerable

~..--~
\::v ~

o
bajo riesgo ~ múltiples
de depresión · ""- factores
---- de estrés ....
en la vida
adulta

si deprimido,
t cortisol mala respuesta
aSSRI
hiperactivación síntomas cognitivos atrofia cerebral
normal
línea basal
hipoactivación

Figura 6­43. Genética de la serotonina y factores de estrés vital. La investigacióngenética ha mostrado que el tipo de transportador de
serotonina (SERT) con el que nacemos puede afectaral modo en que procesamosestímulos de temor y quizá también cómo respondemos
al estrés. Específicamente,los individuos que son portadoresde la variantes del gen del SERT parecen ser más vulnerablesa los efectos de
estrés o ansiedad, mientras aquellos que portan la varianteI parecen ser másresistentes. Así, los portadores des presentan un aumento de la
actividad de la amígdala en respuestaa caras que dan miedo y también es más probable que puedan desarrollar un trastorno del humor o
de ansiedadtras sufrir múltiples factoresde estrés vital. E aumento del riesgode depresión también puede estar relacionado con una mayor
probabilidad de síntomas coqnrívos,atrofia cerebral, aumento ae cornsoí y, si estándeprimidos, malarespuestaa los inhibidores selectivos
de la recaptación de serotoruna(SSRls).

No solo es posible localizar cada uno de los nueve sín- cerebrales puede también vincularse con cada región ce-
tomas catalogados para el diagnóstico de un episodio de- rebral que inervan (Figuras 6-31 a 6­33). Esto crea un
presivo mayor en los circuitos cerebrales que teóricamen- conjunto de neurotransmisores monoaminérgicos que
te median estos síntomas, sino que la hipotética regulan cada región cerebral específica hipotéticamente
regulación trimonoaminérgica de cada una de estas áreas disfuncional. La actuación en cada región con fármacos

276
Dimensiones sintomáticas de un episodio depresivo mayor

ij apatía/
de ,,.
se requiere uno de estos

r perturbaciones d e1 - "
sueno psicomotor fatiga

se requieren
cuatro más

Q
I' '\
culpa de estos

inutilidad disfunción ejecutiva ~


'"
Figura 6-44. Síntomas de depresión. De acuerdo con el Manual Oiagnósrico y Estadtstico de los Itastomos Mema/es, cuarta edición (DSM-
IV), un episodio depresivo mayor consiste en humor deprimido o pérdida de interés y al menos cuatro de los siguientes: cambios en el
apetito/peso. insomnio o hipersomnia, agitación o retraso motor. fatiga. sentimientos de culpa o de inutilidad, disfunción ejecutiva e
ideación suicida.

Correspondencia de los síntomas de episodio depresivo mayor Figura 6-45. Correspondencia de los
del DSM-IV con los circuitos hipotéticamente disfuncionales síntomas de depresión con los
circuitos. Las alteraciones en la act vídad
neuronal y en la eficiencia del
fatiga psicomotora procesamiento de ,a información el'l cada
concentración (física) una de las once áreas cerebrales
interés/placer mostradas aquí puede dar lugar a los
síntomas de un ep sodio depresivo
mayor. La funcionalidad en cada área
cerebral esta hiporétlcarnente asociada
con una constelación diferente oe
síntomas. PFC cortex P't:frontal; ºB.
prosencéfa'o basa = estr'aoo: NA,
nuc'eus accumbers ­ ~ a""lo; l-)
h ootá amo; !. am'gda a ­ ,.., pocampo;
T Ce tros neurotreosro sores de: tronco
cerebra · SC. médu a espinal· C cerebelo.

que tengan efecto sobre los neurotransmisores relevantes cion procesada en los circuitos disfuncionales para cada
dentro del sistema de neurotransmisión monoarninérgi­ síntoma específico. Si tiene éxito, esta acción sobre las
co, puede potencialmente conllevar la reducción de cada monoaminas en áreas cerebrales específicas podría elimi­
síntoma individual experimentado por un paciente espe­ nar síntomas y permitir incluso la remisión de un episo­
cífico, mediante el refuerzo de la eficiencia de la informa­ dio depresivo mayor.

277
Capítulo 6: Trastornos del humor

humor
normal

afecto positivo afecto negativo


reducido aumentado

NE
humor deprimido
~ culpa/repulsión
humor deprimido temor/ansiedad
pérdida de la alegría, interés o placer hostilidad
pérdida de energía o entusiasmo irritabilidad
atención disminuida aislamiento
autoconfianza disminuida

DA

Figura 6-46. Afecto positivo y negativo. Los síntomas de depresión relacionados con el humor pueden ser caracterizados en términos de
su expresión afectiva -es decir, si causan una reducción del afecto positivo o un aumento del afecto negativo. Los síntomas que conducen a
una reoucción del afecto positivo incluyen humor deprimido; pérdida de la alegría, interés o place'; pérdida de energía o entusiasmo;
atención disminuida; y autoconfianza disminuida. ta reducción del afecto positivo puede estar hipotéticamente re acionada
con disfunción dopaminérgica, y también con una posible disfunción noradrenérgica. Los síntomas asociados ron aumento del erecto
negativo incluyen humor deprimido. culpa, repulsión. temor, ansiedad, hostilidad, irritabilidad y aislamiento. El aumento del afecto neqativo
puede estar hipotéticamente relacionado con la disfunción serotonínérqíce y quizás con la disfunción noradrenérgica

Muchos de los síntomas relacionados con el humor bién de la función noradrenérgica, puede mejorar el pro­
pueden ser categorizados como un afecto muy poco positi­ cesamiento de la información en los circuitos que teórica­
vo, o como un afecto excesivamente negativo (Figura 6­46). mente regulan este grupo de síntomas. Los pacientes con
Esta idea se asocia al hecho de que existen conexiones ana­ síntomas de ambos grupos pueden requerir tratamientos
tómicas difusas del sistema de neurotransmisión trimonoa­ de triple acción que potencien los tres neurotransmisores
rninérgico en todo el cerebro, con disfunción dopaminérgi­ monoaminérgicos.
ca difusa en este sistema que produce predominantemente
la reducción del afecto positivo, con disfunción serotoni­
nérgica difusa que produce predominantemente el aumen­ Síntomasy circuitosen la manía
to del afecto negativo, y con disfunción noradrenérgica, El mismo paradigma general de la regulación monoami­
que implica a ambos. Este afecto positivo reducido incluye nérgica de la eficiencia del procesamiento de la información
tanto síntomas de humor deprimido como pérdida de feli­ en circuitos cerebrales específicos puede aplicarse a lama­
cidad, alegría, interés, placer, concentración, energía, entu­ nía y a la depresión, aunque frecuentemente en la dirección
siasmo y autoconfianza (Figura 6­46, a la izquierda). El opuesta y en algunas áreas superpuestas, pero también en
aumento de la función dopaminérgica y posiblemente algunas áreas cerebrales diferentesa las de la depresión. Los
también de la función noradrenérgica puede mejorar el numerosos síntomas requeridos para el diagnóstico de un
procesamiento de la información en los circuitos que regu­ episodio maniaco se muestran en la Figura 6­47. Al igual
lan este grupo de síntomas. Por otro lado, el aumento del que en la depresión mayor, cada síntoma de manía también
afecto negativo no solo incluye humor deprimido, sino se asocia hipotéticamente a un procesamiento ineficiente
también culpa, repulsión, temor, ansiedad, hostilidad, irri­ de la información en varios circuitos cerebrales, con los di­
tabilidad y aislamiento (Figura 6­46, a la derecha). El re­ ferentes síntomas topográficamente localizados en regiones
fuerzo de la función serotoninérgica, y posiblemente tam­ cerebrales específicas (Figura 6­48).

278
Dimensiones sintomáticas de un episodio maniaco

f slruomss necesarios
para el diagnóstico

humor elevado/ humor irritable


expansivo

aumento de la actividad

elevación
dela actividades más de tres
de riesgo o más
de estos
síntomas
(cuatro si el
r (]/) ' humor es solo
irritable)

IIJíl­.-¡, distraiblelfalta

B de """".
verborrea/
discurso acelerado

Figura 6-47. Síntomas de manía. De acuerdo con el Manual O,agnósrico y Esradístico de los Tras romos Mema/es (DSM-IV), un episodio
maniaco consiste en humor elevado/expansivo o irritable. Además. al menos tres de los siguientes deben estar presentes (cuatro si el humor
es irritable): elevación de la autoestima/grandiosidad. aumento de la actividad dirigida a un objetivo o agitación, actividades de riesgo,
disminución de las necesidades de sueño, drstreibilídad discurso acelerado y pensamiento acelerado.

Correspondencia de cada síntoma diagnóstico de un episodio Figura 6-48. Correspondencia


maniaco con los circuitos cerebrales hipotéticamente disfuncionales de los síntomas de manía con
los circuitos. Las alteraciones en
pensamiento la neurotransrnisión dentro de
acelerado cada una de las once áreas
motor/agitación
actividad dirigida
pensamiento disminución del sueño/ activación cerebrales mostradas aqui puede
a un objetivo
acelerado estar hipotéricamente asociada a
grandiosidad
grandiosidad los distintos síntomas de un
distraibilidad ,. • • episodio maniaco. La

.
verborrea/ '------- -"' funcionalidad en cada área
discurso acelerado ~
.. .
s .•
cerebral puede asociarse con
diferentes constelaciones de

~t
{ PFC .: .: .. T ~
• • • • • ct N~• • •• • • •• • síntomas. PíC. córtex prefronta;
"'" '• BF • , .. • _, PB, prosencéfalo basal; E. estriado;
NA, nucleus accumbens; T tálamo;
disminución ~:\;:~~~:~; :: •• , -,
Hy, hipotálamo; A, amígdala
H, hipocampo; NT. centros
humo, »> ~/\: \ neurotransmisores del tronco
cerebral, SC médula espinal;
riesgos / hu~r C. cerebelo.
disminución
grandiosidad
verborrea/discurso acelerado del sueño/actívación
pensamiento acelerado

Generalmente, el funcionamiento ineficiente en estos porque algunos pacientes pueden tener simultáneamente
circuitos en la manía puede ser esencialmente lo opuesto síntomas depresivos y maniacos. Sin embargo, los trata­
a la disfunción planteada para la depresión, aunque la mientos de la manía normalmente reducen o estabilizan
descripción más apropiada puede ser "desafinado" más la regulación trimonoaminérgica de los circuitos asocia­
que simplemente excesivo o deficiente, especialmente dos con los síntomas de la misma.

279
Capítulo 6: Trastornos del humor

reducida, y la amígdala, relacionada con diversos sínto­


Neuroimagenen trastornosdel humor mas emocionales, incluido humor deprimido, puede te­
Actualmente, no resulta posible diagnosticar la depresión ner una actividad aumentada (Figura 6­49). Es más, los
o el trastorno bipolar con ninguna técnica de captación
test de provocación de pacientes con trastornos del hu­
de neuroimagen. Sin embargo, se están haciendo progre­
sos para localizar el procesamiento de información inefi­ mor pueden proporcionar una amplia perspectiva sobre
ciente en diversos circuitos en los trastornos del humor. la disfunción de circuitos cerebrales expuestos a un input
En la depresión, el córtex prefrontal dorsolateral, relacio­ ambiental, y por lo tanto requeridos para procesar esa in­
nado con síntomas cognitivos, puede tener una actividad formación. Por ejemplo, algunos estudios de pacientes

Activación cerebral en depresión:


Baja actividad en reposo en CPFDL y alta en CPFVM/Amígdala

normal - en reposo normal - en reposo

deprimido - en reposo deprimido - en reposo

Figura 6-49. Neuroimagen de la activación cerebral en la depresión. Los estudios de neuroimagen sobre la activación cerebral sugieren
que la actividad en reposo en el córtex prefrontal dorsolareral (CPi=OL) de los pacientes deprimidos está disminuida en comparación con la de
individuos no deprimidos (izquierda. arriba y abajo), mientras que la actividad en reposo en la amígdala y el córtex prefrontal ventromedial
(CPFVM) de pac.entes deprimidos está elevada en comparación con la de individuos no deprimidos (de-echa, arriba y abajo).

280
Capítulo 6: Trastornos del humor

Los pacientes deprimidos pueden responder más a la tristeza inducida


que a la felicidad inducida

deprimido - en reposo

Figura 6­50. Respuesta neuronal de pacientes deprimidos a la inducción de tristeza versus felicidad .. os~ +o­nas emooonaies como
la tristeza o la felicidad están regulados por el corte; orefronre .entrornedlal (CP-VM a a'T' gca a oos reg :,"es e" as que la aa ,11dad está
aumentada en el estado de reposo de pacientes cepnrmoos zquieroa ':s nteresante destaca' cue es ~~s­;; ce oro ocadón en los cuales se
inducen escas emociones, muestran que la aaividad reurona er a arn,goa a es soorerreactwa e- a ms:~ nc~c ca abajo a la derecha), pero
híporreacnva en la felicidad inducida (arriba a ,a derecna).

deprimidos demuestran que sus circuitos neuronales al cerebral especifica (Figura 6­51). En general, estos hallaz­
nivel de la amígdala son sobrerreactivos a la tristeza indu­ gos en la neuroimagen aportan una base para establecer la
cida pero hiporreactivos a la felicidad inducida (Figura 6­ correspondencia de síntomas con regiones cerebrales
50). Por otro lado, la neuroimagen del córtex orbitofrontal como se ha descrito previamente en este capítulo; sin em­
de pacientes maniacos muestra un fallo en la activación bargo, hay numerosas investigaciones en marcha que de­
apropiada de esta región cerebral en una prueba que re­ ben completarse antes de que los resultados de la neuroi­
quiere que supriman una respuesta, sugiriendo problemas magen puedan ser aplicados al diagnóstico o a las
con la impulsividad asociados a la manía y a esta región decisiones terapéuticas tomadas en la práctica clínica.

281
Capítulo 6: Trastornos del humor

Los pacientes maniacos no activan los circuitos orbitofrontales inhibitorios


en respuesta a la tarea No-Go

1 tarea no­qo 1 tarea no-qo

normal manía

Figura 6­51. Respuesta neuronal de pacientes maniacos a la tarea no-go. Los síntomas impulsivos de la manía, como actividades de
riesgo y discurso acelerado. se relacionan con la actividad del córtex orbirofromal (COf-). los datos de neuroimagen muestran que esta
región cerebral está h1poactiva en oaciemes maniacos parte inferior derecha) respecto a los individuos normales (parte inferior izquierda)
durante la tarea no­qo, que está diseñada para valorar a respuesta inhibitoria.

varios síntomas diferentes además de un síntoma del hu­


Resumen mor para hacer un diagnóstico de episodio depresivo ma­
Este capítulo ha descrito los trastornos del humor, inclui­ yor o episodio maniaco. Cada síntoma puede asociarse a
dos los del espectro bipolar. Con fines pronósticos y de un circuito neuronal hipotéticamente disfuncional. La hi­
tratamiento, es muy importante ser capaz de distinguir la pótesis monoaminérgica de la depresión plantea que la
depresión unipolar de la depresión del espectro bipolar. disfunción, generalmente debida a hipoactividad, de una
Aunque los trastornos del humor son en efecto alteracio­ o más de las tres monoaminas (DA, NE o SHT) del siste­
nes del humor, hay muchos más síntomas, y se requieren ma de neurotransmisión trimonoaminérgico puede estar

282
Capítulo 6: Trastornos del humor

relacionada con los síntomas de la depresión mayor. La brales hipotéticamente disfuncionales. El conocimiento
estimulación de una o más de dichas monoaminas en de la localización de los síntomas en circuitos, así como
regiones cerebrales específicas puede aumentar la efi­ los neurotransmisores que regulan estos circuitos en di­
ciencia del procesamiento de la información en dichas ferentes regiones cerebrales, puede establecer una base
regiones y reducir el síntoma causado por el mal funcio­ para la elección y combinación de tratamientos para
namiento de esa área. Otras áreas cerebrales asociadas cada síntoma particular de un trastorno del hwnor, con
con los síntomas de un episodio maniaco pueden de for­ el objetivo de disminuir todos los síntomas y conseguir
ma parecida ser vinculadas con distintos circuitos cere­ la remisión.

283
Antidepresivos

Principiosgenerales de la acción Antidepresivos de refuerzo 346


antidepresiva 285 L-5-Meti ltetra h id rofolato (L-metilfolato ):
Clasesde antidepresivos 289 modulador monoaminérgico 346
lnhibidores selectivos de la recaptación S-adenosil-metionina (SAMe) 350
de serotonina (SSRls) 290 Tiroide 350
lnhibidores de la recaptación/agonistas Estimulación cerebral : creación de la "tormenta
parciales de serotonina (SPARls) 300 perfecta" en circuitos cerebrales de pacientes
lnhibidores de la recaptación de serotonina- deprimidos 350
norepinefrina (SNRls) 302
Cómo elegir un antidepresivo 353
lnhibidores de la recaptación de norepinefrina-
Selecciones de antidepresivos basadas en la
dopamina (NDRls): bupropion 309
evidencia 353
lnhibidores selectivos de la recaptación
Selecciones de antidepresivos basadas en los
de norepinefrina (NRls) 312
síntomas 354
Agomelatina 313
Selección de un antidepresivo para mujeres en
Acciones antagonistas Alfa-2
función de su ciclo de vida 357
y mirtazapina 317
Selección de un antidepresivo en función de
lnhibidores de la recaptación/antagonistas
pruebas genéticas 361
de serotonina (SARls) 322
¿Las combinaciones de antidepresivos deben
Antidepresivos clásicos: inhibidores ser el estándar para el tratamiento del
de la MAO 326 trastorno depresivo mayor unipolar? 362
Mitos, desinformación y un manual
para los MAOls 331 Futuros tratamiento
s para trastorno
s del
humor 365
Antidepresivos clásicos: antidepresivos
tricíclicos 342 Resumen 369

Este capítulo repasa los conceptos farmacológicos que hay En este capítulo se explica el tratamiento con antide­
detrás del uso de la medicación antidepresiva.Hay muchas presivos a nivel conceptual, no pragmático. El lector de­
clases de antidepresivos diferentes y docenas de fármacos berá consultar manuales farmacológicos estándar (como
individuales. El objetivo de este capítulo es familiarizar al el libro compañero de esta obra, Psicojarmacologia esen­
lector con las ideas actuales de cómo funcionan los antide­ cial de Stahl: Guía del prescriptor) para obtener detalles
presivos. Explicaremos los mecanismos de acción de estos acerca de las dosis, efectos secundarios, interacciones far­
fármacos a través de conceptos farmacológicos generales macológicas y otros temas relevantes a la hora de prescri­
introducidos en capítulos previos. También se desarrollan bir estos fármacos en la clínica práctica. Aquí explicare­
conceptos sobre cómo usar estos fármacos en la practica clí­ mos cómo reunir una "cartera" de antidepresivos de dos
nica, incluyendo estrategias sobre qué hacer cuando los tra­ o más mecanismos de acción, lo que a menudo requiere
tamientos iniciales fallan y cómo combinar racionalmente más de un fármaco, como estrategia para pacientes que
dos antidepresivos entre sí o con un agente modulador. Fi­ no responden a un mecanismo farmacológico único. Esta
nalmente, presentaremosal lector varios nuevos antidepre­ estrategia de tratamiento para la depresión es muy dife­
sivos que se encuentran en fase de desarrollo clínico. rente a la de la esquizofrenia, donde la norma son los tra­

284
Capítulo 7: Antidepresivos

tamientos con fármacos individuales y la mejoría espera­ depresivo agresivamente y con prontitud, este objetivo
ble en sintomatología tan solo es de un 20%­30% de re­ del tratamiento puede ser difícil de alcanzar. De hecho, el
ducción de los síntomas y considerando que pocos, si es objetivo de la remisión no se alcanza usualmente con el
que alguno, pacientes llegan a quedar realmente asinto­ primer tratamiento antidepresivo.
máticos y con remisión. Por tanto, la posibilidad de al­
canzar un estado genuino de remisión mantenida y asin­ ¿Funcionan los antidepresivosmejoren los ensayos
tomática en depresión mayor es el reto para quienes clínicos?
intentan tratar este trastorno; este es el motivo para el Aunque la remisión (Figura 7­2) sin recaída o recurrencia
aprendizaje de los mecanismos de acción de tantos fárma­ (Figura 7­3) es el objetivo ampliamente aceptado del tra­
cos, el complejo fundamento biológico para la combina­ tamiento antidepresivo, cada vez hay mayores dificulta­
ción de conjuntos de fármacos específicos, y las tácticas des para demostrar en ensayos clínicos que los antidepre­
prácticas para adaptar una única cartera farmacológica sivos ­incluso los ya bien estudiados­ funcionan de hecho
que cubra las necesidades de cada paciente. mejor que el placebo. Este problema de trasladar los re­
sultados de los ensayos clínicos a la práctica clínica puede
Principiosgeneralesde la acción ser debido a la fluctuación en las tasas de respuesta al pla­
cebo, las cuales son en ocasiones tan altas como las tasas
de los antidepresivos de respuesta al antidepresivo en el marco de los ensayos
Los pacientes que sufren un episodio depresivo mayor y clínicos. Esto supone un encendido debate. Algunos ex­
reciben tratamiento con antidepresivos a menudo expe­ pertos proponen que se debe a problemas a la hora de las
rimentan una mejoría en sus síntomas, y cuando esta me­ valoraciones clínicas en el marco de los ensayos clínicos
joría llega a reducir los síntomas en un 50% o más recibe donde, a diferencia de la práctica clínica, los pacientes
el nombre de respuesta (Figura 7­1). Este solía ser el obje­ son examinados semanalmente (incluso durante horas),
tivo del tratamiento con antidepresivos: reducir los sínto­ independientemente de si reciben un antidepresivo o no;
mas sustancialmente, al menos un 50%. Sin embargo, el otros expertos señalan que los sujetos de los ensayos po­
paradigma del tratamiento con antidepresivos se hamo­ drían ser en realidad "voluntarios sintomáticos" que es­
dificado de forma importante en los últimos años, tanto tarían menos enfermos y serían menos complicados que
que ahora el objetivo del tratamiento es la completa re­ los pacientes "reales". Los críticos de la psiquiatría y de la
misión de los síntomas (Figura 7­2) y el mantenimiento psicofarmacologíaproclaman a partir de la evidencia clí­
de esta remisión completa, de forma que la depresión ma­ nica que los antidepresivos no funcionan y que sus efec­
yor del paciente no recidive poco después de la remisión tos secundarios y costes no justifican su empleo en abso­
y el paciente no sufra un episodio de recaída en el futuro luto. Este fenómeno de eficacia menguante y errática de
(Figura 7­3). Dados los límites conocidos de la eficacia de antidepresivos establecidos desde hace mucho tiempo así
los antidepresivos disponibles, especialmente cuando no como de los nuevos en ensayos clínicos también ha cau­
se llevan a cabo numerosas opciones de tratamiento anti­ sado el abandono por parte de la industria farmacéutica

Figura 7-1. Respuesta. Cuando e


tratamiento con anudepresvos supone al
menos una mejoría del 50% sobre los
smtornas habremos de respuesta. Estos
pac entes están mejor pero no bien de:
todo. Previamente este era el objetivo del
""" • • • • • • .. • ..., • HIPOMANÍA • • • • • • • • • • • tratamiento ant,depresivo.

respuesta

- .. - - ...
respuesta

285
Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7 -2. Remisión. Cuando el


tratamiento antidepresivo consigue
eliminar prácticamente todos los
síntomas se habla de remisión si es en los
primeros meses y de recuperación

­ ­­ ­
cuando han pasado ya al menos 6-12
meses. Estos pacientes no solo están
••a••••••••
mejor, están bien. Pero no están curados
remisión recuperación
en tanto que la depresión puede volver a

- aparecer. La remisión y la recuperación


son los objetivos actuales del tratamiento

·- - ­ ­ - ­ ­ ­ ­ ­ ­
de la depresión.
1

1
tratamiento 1 1

antidepresivo , : continuación : mantenimiento


semanas 4.9 meses 1 o más años
tiempo

Figura 7-3. Recaída y recurrencia.


Cuando la depresión reaoarece antes de
que haya una remisión completa de los
síntomas o en los primeros meses tras
una completa remisión de los síntomas,

....
se habla de recaída. Si se produce tras la
recuperación del paciente entonces
• • 111 • • • • • • • HIF- hablamos de recurrenoa.
recaida, recurrencia

tratamiento / • agudo
antidepresivo : 6­12 continuación: mantenimiento
tiempo semanas 4-9 meses 1 o más años

del desarrollo de nuevos antidepresivos. Incluso los pa­ rante un tiempo suficiente como para dar al fármaco la
cientes se ven afectados en este debate, incluso perdiendo posibilidad de funcionar.
su confianza en la eficacia de los antidepresivos, dado que Más allá de las causas de esta controversia sobre la efi­
hasta un tercio de los pacientes en la práctica clínica nun­ cacia de los antidepresivos en ensayos clínicos, no hay
ca llegan a completar su primera prescripción de antide­ más que fijarse durante un breve periodo en un entorno
presivos; de aquellos que lo hacen, quizá menos de la mi­ de práctica clínica para convencerse de que los antidepre­
tad llegan al segundo mes de tratamiento y quizá menos sivos son potentes agentes terapéuticos para muchos pa­
de una cuarta parte llevan a cabo un adecuado ensayo de cientes. No obstante, el debate ha tenido algunas conse­
tres meses o más. Hay una cosa segura con los antidepre­ cuencias útiles como la reintegración de las psicoterapias
sivos y es que, si no se toman, no funcionan. Por tanto, la con los antidepresivos, en búsqueda de nuevas técnicas
eficacia de un antidepresivo en la práctica clínica es redu­ de neuroestimulación no farmacológicas, o el estudio de
cida por esta falta de persistencia en el tratamiento du­ la combinación de los antidepresivos disponibles para

286
Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7-4. Tasas de remisión en TDM.


¿Qué proporción de casos de trastorno depresivo mayor remite? Aproximadamente un tercio de pacientes
deprimidos logrará la remisión durante el
tratamiento con cualquier antidepresivo
inicialmente. Desafortunadamente, con
cada ensayo, aquellos que no logran la
remisión. tienen menor probabilidad de
• • • • • • • • • • • HIPOMANIA • • • • • • • remisión con otro antidepresivo en
67% remisón
rnonoterepla. Así. tras un año de
después de
4 tratamientos
tratamiento con cuatro antidepresivos
sucesivos tomados durante 12 semanas
cada uno. solo dos tercios de los

­­­
pacíenres habrá logrado la remisión.

3 meses 3 meses 3 meses


tratamiento tratamiento tratamiento tratamiento
antidepresivonº 1 antidepresivonº 2 antidepresivo nº 3 antidepresivo nº 4

Figura 7·5.
Síntomas residuales más comunes en pacientes sin remisión

______ _._
• • • • • • • • • • • HIPOMt "

- ­­
síntomas residuales humor deprimido
.­.­­•menos comunes:¿ ideación suicida
~ retraso psicomotor

· insomnio
ás comunes ¿ fatiga/dolor
concentración/interés

antidepresivo

obtener mejores resultados, todo lo cual será expuesto en to con una secuencia de cuatro antidepresivos diferentes
este capítulo. administrados cada uno durante 12 semanas, solo cerca
de dos tercios de los pacientes deprimidos alcanzan la re­
¿Qué tal funcionanlos antidepresivos misión (Figura 7­4).
en el mundoreal? ¿Cuáles son los síntomas que persisten más común­
En los ensayos con antidepresivos en el "mundo real': es­ mente después del tratamiento antidepresivo ocasionan­
tos se prueban en el marco de la práctica clínica y se in­ do que no se alcance la remisión? La respuesta se muestra
cluyen pacientes normalmente excluidos de los ensayos ea la Figura 7­5, y los síntomas incluyen insomnio, fatiga,
clínicos comerciales, tal como es el ensayo de antidepre­ múltiples quejas de dolor físico (incluso aunque estas no
sivos STAR""D (alternativas de tratamiento secuenciado forman parte de los criterios diagnósticos de la depre­
para aliviar la depresión, por sus siglas en inglés). Estos sión), así como problemas de concentración y falta de in­
ensayos han aportado recientemente resultados discretos. terés o motivación. Los antidepresivos parecen funcionar
Solo un tercio de los pacientes remiten con su primer tra­ bastante bien mejorando el humor depresivo, la ideación
tamiento antidepresivo; incluso tras un año de tratarnien­ suicida y el retraso psicomotor (Figura 7­5).

287
Capítulo 7: Antidepresivos

¿Qué proporción de trastornos depresivos mayores recaen?

tras 1 tratamiento tras 2 tratamientos


0% 0%

ro ro
"O "O
·¡¡; ·¡¡;
o o remisión
....
Q) ~
Q) Q)
"O "O
ro ro
(/)
(/)
s ,g

3 6 12 3 6 12
meses meses meses meses meses meses

después de 3 tratamientos después de 4 tratamientos


0% 0%

en remisión
30%

remisión
remisión

3 6 12 3 6 12
meses meses meses meses meses meses

Figura 7-6. Tasa de recaída. La tasa de recaída en la depresión mayor es significativamente menor para aquellos pacientes que alcanzan la
remisión. Sin embargo. hay todav'a nesgo de recaer incluso en los que han alcanzado la remisión, siendo mayor la probabilidad cuantos más
tratamientos han sido precisos para que el paciente remita. Por tanto, la tasa de recaída en los pacientes que no remiten oscila entre el 100%
a los 12 meses de un tratamiento y el 70% a los seis meses de cuatro tratamientos; pero para aquellos que sí remiten solo oscila entre
el 33% a los 12 meses de un tratamiento y el 70% a los seis meses de cuatro tratamientos. En otras palabras. la naturaleza protectora de la
remisión prácticamente desaparece una vez que se necesitan cuatro tratamientos para alcanzar la remisión.

288
Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7-7. Antidepresivos a lo largo del


¿Cuándo comienzan y dejan de funcionar los antidepresivos a Jo largo ciclo vital. La eficacia, tolerabilidad y
del ciclo vital en el trastorno depresivo mayor? seguridad de los antidepresivos ha sido
estudiada sobre todo en individuos entre
mejor riesgo 25 y 64 años de edad. Los datos disponibles
beneficio/ para cada grupo de edad sugieren que el
mejor evidencia ratio riesgo/beneficio es más favorable para
adultos entre 25 y 64 años que para aquellos
entre 19 y 25, posiblemente por el mayor
riesgo de suicidio en adultos jóvenes. Los
escasos datos en niños y adolescentes
también sugieren un mayor riesgo de
suicidio; esto junto a una eficacia no clara de
los antidepresivos hace que la peor tasa
riesgo/beneficio se encuentre entre los
6 y 12 años de edad, con tasas intermedias
peor riesgo
entre las de los ruñes y los adultos jóvenes
peor beneficio/
evidencia ..__ _ para los adolescentes. Los pacientes de
niños adolescentes adultos jóvenes adultos adultos 65 años de edad o mayores no responderán
6-12 13-38 19-25 26-64 ~ 65 tan rápido ni tan bien al tratamiento
antidepresivo como el resto de adultos y
oueden también experimentar más efectos
secundarios que los adultos jóvenes.

¿Por qué deberíamos preocuparnos de qué paciente tualmente se debate la eficacia y seguridad de los anti­
ha alcanzado la remisión y cuál tiene unos pocos sínto­ depresivos (Figura 7­7).
mas persistentes? La respuesta está en la Figura 7­6, don­
de se recogen buenas y malas noticias sobre el tratamien­
Antidepresivos a lo largo del ciclo vital
to con antidepresivos a largo plazo. Las buenas noticias Los adultos entre 25 y 64 años parecen tener la mejor
son que si el antidepresivo logra que el paciente alcance oportunidad de responder bien al tratamiento así como
la remisión, este tiene una baja tasa de recaída. Las malas de mostrar una buena tolerancia (Figura 7­7). Sin embar­
noticias son que todavía hay recaídas muy frecuentes en go, por encima de los 65 años ya puede no haber una res­
los que han remitido y estas tasas de recaída son peores puesta tan rápida y fuerte a los antidepresivos, especial­
cuantos más tratamientos se necesitan para alcanzar la mente si el primer episodio depresivo aparece a esta edad
remisión (Figura 7­6). y con síntomas de falta de interés y disfunción cognitiva
Datos como estos han servido de revulsivo para más que humor depresivo, aunque no haya una mayor
que investigadores y clínicos traten a los pacientes has­ tendencia suicida por la administración del antidepresi­
ta lograr la remisión de todos los síntomas e intervenir vo. En el otro extremo del rango de la edad adulta, los
tan pronto como es posible en la depresión mayor, no menores de 25 podrían obtener beneficio de eficacia an­
solo por ser compasivos a la hora de intentar suprimir tidepresiva, pero con un riesgo de suicidio estadística­
el sufrimiento provocado por los síntomas depresivos, mente ligeramente superior (pero sin consumar suicidio)
sino también porque el tratamiento agresivo puede (Figura 7­7). La edad es, por tanto, una importante con­
prevenir la progresión de la enfermedad. El concepto sideración para determinar si hay que tratar a un paciente
de progresión de la enfermedad en la depresión mayor con antidepresivos,cuándo y cómo tratarlo, a lo largo de
es controvertido, provocador y no está probado, pero su ciclo vital, y también para determinar el riesgo poten­
muchos investigadores y clínicos están de acuerdo so­ cial frente al beneficio.
bre su existencia y fundamento basándose en su intui­
ción (Figura 6­23). La idea es que la cronicidad de la Clasesde antidepresivos
depresión mayor, el desarrollo de resistencia al trata­
miento y la historia de recaída podrían reducirse con El bloqueo de los transportadores de monoamina
un tratamiento agresivo de los episodios depresivos La acción antidepresiva clásica consiste en el bloqueo
mayores que lleve a la remisión de todos los síntomas, de uno o más de los transportadores de serotonina,
modificando, por tanto, el curso de la enfermedad. norepinefrina y/o dopamina. Esta acción farmacológi­
Esto puede plantear, especialmente, una dificultad en ca sobre los transportadores de monoaminas es consis­
el tratamiento de los pacientes más jóvenes, donde ac­ tente con la hipótesis de la monoamina en la depresión,

289
Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7­8. Curso de acción de los efectos


•• de los antidepresivos. Esra figura representa
•• los distintos cursos de acción para tres efectos
de los fármacos antidepresivos ­cambios
clínicos. cambios en el neurotransmisor (NT), y
• cantidad de NT cambios en lci sensibilidad del receptor. En
concreto, la cantidad de NT cambia de forma
sensibilidad • relativamente rápida después de introducir un
del receptor •: antidepresivo. Sin embargo, el efe< to clínico
• tiene un desfase, asi como la

desensibilización. o regulación a la baja,de los
receptores. Fsra correlación temporal de los
efectos clínicos y los cambios en la
sensibilidad del receptor ha dado lugar a la
hipótesis de que los cambios en la
sensibilidad del receptor median los efectos
efecto clínico clínicos de los fármacos antidepresivos. Estos
efectos clínicos no solo incluyen las acciones
se introduce el antidepresivo antidepresivasy ansiolíticas sino también el
desarrollo de la tolerancia a los efectos
secundarios agudos de los fármacos
antidepresivos.

la cual afirma que las monoaminas están de alguna for­ tos adversos puede ocurrir con el mismo curso temporal
ma agotadas (Figura 6­34B) y cuando son estimuladas aplazado.
con antidepresivos efectivos, remite la depresión (Figu­ Los cambios adaptativos en el número o sensibilidad
ra 7­8). Sin embargo, un problema para esta hipótesis de los receptores son probablemente resultado de altera­
es que la acción de los antidepresivos sobre los trans­ ciones en la expresión génica (Figura 7­1 O). Esto puede
portadores de monoaminas puede elevar bastante rápi­ no solo disminuir la síntesis de receptores de neuro­
do las concentraciones de estas en algunas áreas del ce­ transmisores sino también incrementar la síntesis de di­
rebro, y ciertamente antes de que los efectos clínicos versos factores neurotróficos tales como el factor neuro­
antidepresivos aparezcan, semanas después, en el pa­ trófico derivado del cerebro (BDNF) (figura 7­10), tal
ciente (Figura 7­8). ¿Cómo pueden estar relacionados como se expone en el Capítulo 6 y se ilustra en las Figu­
cambios inmediatos en los neurotransmisores con ac­ ras 6­36 a 6­38. Estos mecanismos pueden aplicarse am­
ciones clínicas observadas mucho más tarde? La res­ pliamente a todos los antidepresivos efectivos y pueden
puesta puede ser que los cambios agudos en los neuro­ proveer una vía final común para la acción de los anti­
transmisores producen de forma diferida cambios depresivos.
adaptativos en la sensibilidad de los receptores, lo cual
es consistente con el inicio de las acciones clínicas anti­
depresivas (Figura 7­8). Específicamente, la elevación lnhibidores selectivos de la recaptación
aguda de los niveles sinápticos de neurotransmisor (Fi­
gura 7­9A) puede llevar a una regulación a la baja y de serotonina (SSRls)
desensibilización de los receptores postsinápticos a lo En raras ocasiones una clase de fármacos ha logrado
largo del tiempo (Figura 7­9B). transformar un campo tan drásticamente como lo han
Este concepto del neurotransmisor como causante de hecho los SSRlss en el campo de la farmacología clínica.
cambios en la sensibilidad del receptor es consistente con Algunas estimaciones calculan hasta seis prescripciones
la hipótesis de que la depresión se produce en primer lu­ por segundo en EE.UU., en cualquier momento y duran­
gar por una regulación al alza de los receptores (Figura 7­ te todo el año. Con una sólida presencia ya en Europa,
9A). Así, teóricamente los antidepresivos revierten esta ahora están introduciéndose en Japón y por toda Asia,
regulación al alza patológica de los receptores con el con un aumento de su uso a nivel mundial. Las indicacio­
tiempo (Figura 7­9B). Además, el curso temporal en que nes clínicas de los SSRls van más allá del trastorno depre­
se produce la adaptación del receptor encaja con el inicio sivo mayor y llegan hasta el trastorno premenstrual dis­
de los efectos terapéuticos y la tolerancia a muchos efec­ fórico, muchos trastornos de ansiedad, trastornos
tos secundarios. Probablemente, hay muchos receptores alimentarios, etc. Hay seis agentes principales dentro de
diferentes que median estas diferentes acciones, pero el este grupo que comparten la propiedad de inhibir la re­
inicio de la acción terapéutica y de la tolerancia a los efec­ captación de serotonina, por lo que todos ellos forman

290
Capítulo 7: Antidepresivos

Hipótesis del receptor del neurotransmisor en la acción del antidepresivo

A el antidepresivo bloquea la bomba de recaptación B el incremento en NT produce que los receptores


produciendo que haya más NT en la sinapsis se regulen a la baja
Figura 7·9. Hipótesis del receptor de neurotransmisor como explicación de la acción de los antidepresivos. Aunque los
antidepresivos ocasionan una elevación inmediata de las monoaminas no tienen efectos terapéuticos inmediatos. Esto puede explicarse por
la hipótesis del receptor de la monoamina de la depresión, la cual anrma que la depresión es producida por una regulación al alza de los
receptores de monoam,na; por eso la eficacia de los antidepresivos estaría relacionada con la regulación a la baja de esos receptores, tal y
como se muestra aquí. (A) Cuando un antidepresivo bloquea una bomba de rccaptactón de monoaminas. esto provoca que se acumule más
neurotransmisor (en este caso norepinefrina) en la sinapsis. (B) La capacidad aumentada del neurotransmisor produce finalmente que los
receptores se regulen a la baja. El curso de acción es consistente con los efectos clínicos aplazados de los antidepresivos y con el desarrollo
de tolerancia a los efectos secundarios de los antidepresivos.

parte de la misma clase conocida como SSRI (Figura 12· explicar la acción de los SSRls (Figuras 7­13 a 7­17). Es
16). Sin embargo, cada uno de estos seis fármacos tiene decir, en el estado depresivo, la hipótesis monoaminérgica
propiedades farmacológicas únicas que los distinguen de de la depresión afirma que puede haber un déficit de se­
los demás. Primero expondremos los elementos en co­ rotonina, tanto en las áreas presinápticas somatodendríticas
mún de estos seis fármacos, y después exploraremos sus cerca del cuerpo celular (a la izquierda en la Figura 7­13)
diferencias individuales que permiten a los prescriptores como en la misma sinapsis cerca del axón terminal (a la
expertos emparejar los perfiles específicos de cada fárma­ derecha en la figura 7 ­13). Además, la hipótesis del recep­
co con el perfil de síntomas individuales de cada paciente. tor de neurotransmisor afirma que los receptores pre­ y
postsinápticos son regulados al alza, como se ilustra en la
Figura 7­13 que representa el estado depresivo antes del
¿Qué tienen en comúnlos seis SSRI? tratamiento. Las tasas de respuesta neuronal en esta neu­
Todos comparten una característica farmacológica prin­ rona pueden estar desreguladas en la depresión, contribu­
cipal: inhibición selectiva y potente de la recaptación de yendo a anormalidades regionales en el procesamiento de
serotonina, también conocido como inhibición del trans­ información y desarrollo de algunos síntomas específicos,
portador de serotonina o SERT (Figura 7­11). Este con­ dependiendo de la región afectada, como vimos en el Ca­
cepto básico fue explicado en el Capítulo 5 e ilustrado en pítulo 6 y mostramos en las Figuras 6­33 y 6­45.
la Figuras 5­14 y aquí se representa en la Figura 7­12. Cuando el SSRI es administrado de forma aguda, se
Aunque la acción de los SSRTs en el terminal axónico pre­ sabe que la SHT sube debido al bloqueo del SERT. Lo que
sináptico ya ha sido enfatizada clásicamente (Figura 7­12), es sorprendente, sin embargo, es que el bloqueo del SERT
ahora parece que los hechos que ocurren en la zona soma­ presináptico no da lugar inmediatamente a un gran in­
todendritica final de la neurona serotoninérgica (cerca del cremento de serotonina en muchas sinapsis. De hecho,
cuerpo celular) podrían ser más importantes a la hora de cuando se inicia el tratamiento con SSRI, la SHT sube

291
Capítulo 7: Antidepresivos

Hipótesis de la monoamina sobre la acción de los antidepresivos


en la expresión génica

......
.........

disminución de la síntesis
de receptores
aumento de la síntesis
de varias proteínas

aumento de la síntesis de BDNF

I
neurogénesis

Figura 7-1 O. Hipótesis de la monoamina en la acción de los antidepresivos sobre la expresión génica. Las adaptaciones en el
número o sensibilidad de los receptores son probablemente debidas a alteraciones en la expresión génica, tal y como se muestra aquí. El
neurotransmisor, en la parte superior. es presumiblemente incrementado por el antidepresivo. _a cascada de acontecimientos consiguiente
produce, en último término, un cambio de la expresión de genes críticos dirigida a provocar la respuesta antidepresiva. Esto Incluye la
regulación a la caja de algunos qenes. de forma que haya una disminución en la síntesis de receptores. así como una regulación al alza de
otros, y así tiene Jugar un incremento en la síntesis de proteínas críticas, tales como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).

292
Capítulo 7: Antidepresivos

SSRI Acción de los SSRls

SERT

Figura 7-11. lnhibidores selectivos de la recaptación de


serotonina. Aquí se muestra un icono que representa la
característica esencial de los inhib1dores selectivos de a
recaptación de serotonina (SSRI), a saber, la inhioición de ra
recaptación de serorontna Aunque los seis miembros de este
grupo tienen propiedades farmacológicas únicas, todos ellos
comparten la prooiedad común de inhibir el transportador de Figura 7-12. Acción de los SSRls. En este dibujo, la porción del
serotonioa (SERT). inhibidor de la receptaoón de serotonína (SRI) de la molécula del
SSRI está insertada en la bomba de recaptación de serotonina (el
transportador de serotonina o SERT), bloqueándolo y ocasionando
el efecto antidepresivo.

1.1 autorreceptor
Figura 7-13. Mecanismo de acción de
• 5HT1A los SSRls, parte 1. Aquí se ilustra una
lJ receptor neurona serotoninérgica (SHT) en un
postsináptico 5HT paciente deprimido. En la depresión, se
teoriza que la neurona SHT tiene un
~TSER
deficit relativo del neurotransmisor SHT.
También, el número de receptores SHT es
'<:) SSRI
regulado al alza, incluyendo los
aurorreceptores presinápticos SHT 1;.. así
como los SHT receptores.

Estado depresivo: baja 5HT, receptores regulados al alza,


bajan las señales en la neurona para liberar más 5HT

293
Capítulo 7: Antidepresivos

1J autorreceptor Figura 7-14. Mecanismo de acción de


• 5HT1A los SSRls, parte 2. Cuando se administra
f'--11 receptor un SSRI. este bloquea inmediatamente la
LJ pcstsioápnoo SHT bomba de recaprectón de serotomne ver
el icono del fármaco SSRI bloqueando la
t;JTSER bomba de recaptación. o transportador
de serotonina. SERT). Sin embargo.
~SSRI inicialmente, esto solo ocasiona una
elevación de serotonina en el área
sornatodendrlttca de la neurona
serotoninérgica (izquierda) y escasa en el
terminal axónico (derecha).

Acción antidepresiva: el antidepresivo bloquea la recaptación


de 5HT tanto en las dendritas como en el axón

mucho más en el área somatodendrítica localizada en el estos mismos receptores sean desensibilizados a lo largo
rafe mesencefálico (a la izquierda en la Figura 7­14), de­ del tiempo. El curso temporal de la desensibilización co­
bido al bloqueo allí del SERT, más que en áreas del cere­ rresponde con el inicio de la acción terapéutica de los
bro donde terminan los axones (a la derecha en la Figu­ SSRTs.
ra 7­14). Una vez que los autorreceptores 5HT IA somatoden­
El área somatodendrítica de la neurona serotoninér­ dríticos son desensibilizados, la SHT no puede conti­
gíca es, por tanto, donde primero aumenta la SHT (a la iz­ nuar inhibiendo de forma efectiva su propia liberación.
quierda en la Figura 7­14). Los receptores serotonínérgi­ Dado que la SHT ya no sigue inhibiendo su propia libe­
cos en esta área cerebral son farmacológicamente SHT !A• ración, la neurona serotonínérgica queda, por tanto,
como explicamos en el Capítulo 5 e ilustramos en la Fi­ desinhibida (Figura 7­16). El resultado de esto es una
gura 5­25. Cuando los niveles de serotonina aumentan en oleada de liberación de SHT y un incremento del flujo
el área somatodendrítica, estimulan los autorreceptores de impulso neuronal (mostrado como un rayo en la Fi­
5HT !A próximos (también a la izquierda en la Figura 7­ gura 7­16 y liberación de serotonina en el terminal axó­
14). Estas acciones farmacológicas inmediatas obviamen­ nico de la derecha). Esto es otra forma de decir que la
te no pueden explicar las acciones terapéuticas aplazadas liberación de serotonina está "encendida" en los termi­
de los SSRTs. Sin embargo, pueden explicar los efectos se­ nales axónicos. La serotonina que fluye ahora desde dis­
cundarios ocasionados cuando se inicia el tratamiento tintas proyecciones de las vías serotoninérgicas en el ce­
con SSRI. rebro es lo que teóricamente media las diversas acciones
Con el tiempo, la acción de los niveles SHT elevados de los SSRis.
sobre los autorreceptores 5HT IA somatodendríticos pro­ Mientras que los autorreceptores SHT 1 A sornatoden­
ducen una regulación a la baja de estos autorreceptores dríticos son desensibilizados (Figura 7­15), la serotonina
así como su desensibilización (a la izquierda en Figura 7­ se acumula en las sinapsis (Figura 7­16) y provoca que
15). Esta dcsensibilización ocurre porque el incremento los receptores postsinápticos serotoninérgícos se desen­
de 5HT es detectado por estos receptores presinápticos sibilicen también (Figura 7­17, a la derecha). Estos re­
5HT !A• y esta información es enviada al núcleo celular de ceptores serotoninérgicos postsinápticos envían infor­
la neurona serotoninérgica. La reacción del genoma a mación al núcleo celular de la neurona postsináptica
esta información es dar instrucciones que provocan que sobre la que actúa la serotonina (en el extremo derecho

294
Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7-1 S. Mecanismo de acción de


U autorreceptor
• SHT1A los SSRls, parte 3. La consecuencia del
I M
U
receptor
postsmáptico SHT
incremento de seroionína en la
parre somatodendritica de la neurona
serotoninérqka, mostrada en la
~TSER f-iguro 7-14, es que los autorreceptores
somatodendríticos SHT1i, se
~SSRI
desensiblflzan o se regulan a la baja
(círculo rojo).

El incremento de 5HT produce que se desensibilicen/regulen


a la baja los autorreceptores

Figura 7-16. Mecanismo de acción de


I U autorreceptor
• SHT1A los SSRls, parte 4. Una vez que se regulan
M receptor a la baja los receptores somatodendríticos.
U postsináptico5HT como se muestra en la Figura 7-15, no hay
más inhibición del impulso de flujo en la
t;JTSER neurona serotoninérgica (SHT). Por tamo.
el impulso de flujo neuronal se activa. La
consecuencia es la liberación de SHT en el
axón terminal (círculo rojo). Sin embargo,
esta liberación tiene un desfase respecto a
la liberación incrementada en áreas
somatodendríticas de la neurona
serotoninérgicas SHT, lo que se muestra en
la Figura 7-14. Este desfase es el resultado
del tiempo que tarda la SHT
somatodendrítica en regular a la baja los
autorreceptores 5HT1A y activar el impuso
de flujo neuronal en la neurona
serotoninérgica. Fste desfase puede
explicar por qué los antidepresivos no
aporran una remisión inmediata de la
depresión. También es la razón por la que
el mecanismo de acción de los
antidepresivos puede ser relacionado con
el incremento del impulso de flujo
La regulación a la baja de los autorreceptores produce que la neurona neuronal en neuronas serotorunérqrcas,
libere más 5HT en el axón con una elevación de 5HT en los
terminales axónicos anees de que los SSRls
puedan ejercer sus efectos antidepresivos.

295
Capítulo 7: Antidepresivos

U autorreceptor
Figura 7-17. Mecanismos de acción
11 5HT1A de los SSRls, parte S. Finalmente, una
M receptor vez os SSRls han bloqueado la bomba de
U postslnáptico 5HT recaptadón (o transportador de
serotonína. SERT, en la Figura 7-14),
"TSER incrementando la SHT somatodendrítica
(Figura 7-14), desensibilizando los
~SSRI autorreceptores somatodendriticos
SHT,A (Figura 7-15), activando el impulso
neuronal {Figu•a 7-16), e incrementando
la liberación de SHT desde terminales
axónicos (Figura 7-16), el paso ñnal
(mostrado aquí) puede ser la
desensibilización de los receptores SHT.
Esta desensibilización puede mediar la
reducción de los efectos secundarios de
los SSRls una vez se desarrolla tolerancia.

El incremento de SHT en el axón produce que los receptores postsinápticos


se desensibilicenlregulen a la baja, reduciendo los efectos secundarios

Figura 7­17). La reacción del genoma de la neurona post­ Más bien estas diferencias son apreciadas por los pres­
sináptica es también dar instrucciones para a su vez re­ criptores cuando tratan a sus pacientes individualmente,
gular a la baja o desensibilizar estos receptores. El curso donde algunos de ellos experimentan respuesta terapéu­
temporal de la desensibilización corresponde con el ini­ tica a un SSRI y no a otros, y otros pacientes toleran un
cio de la tolerancia a los efectos secundarios de los SSRis SSRI y no otros.
(Figura 7­17). Si el bloqueo del SERT explica las acciones compar­
Esta teoría sugiere un mecanismo farmacológico en tidas clínicas y farmacológicas,¿qué explica sus diferen­
cascada a través del cual los SSRis ejercen sus acciones cias? Aunque no hay una explicación general aceptada
terapéuticas: a saber, potente, aunque desfasada, desin­ que responda sobre fenómenos clínicos, tales como la
hibición de la liberación de serotonina en vías clave del diferente eficacia o tolerabilidad, comúnmente observa­
cerebro. Además, los efectos secundarios son hipotética­ dos en pacientes individuales con los diversos SSRI, tie­
mente causados por los efectos agudos de la serotonina ne sentido considerar las características farmacológicas
en las vías y receptores no deseados. Por último, los efec­ únicas de los seis SSRI que no son compartidas entre
tos secundarios pueden atenuarse a lo largo del tiempo ellos como opciones para explicar el amplio rango de
por la desensibilización de muchos receptores que los reacciones individuales a los diferentes SSRI (Figuras 7­
median. 18 a 7­23). Cada SSRI tiene acciones farmacológicas se­
cundarias aparte del bloqueo SERT, y no hay dos SSRI
Propiedades únicasde cada SSRI: los no con características farmacológicas secundarias iguales.
tan selectivos inhibidores de la recaptación Aún está por demostrar si los diferentes perfiles de
de serotonina unión pueden explicar las diferencias en eficacia y tole­
Aunque los seis SSRI comparten claramente el mismo rabilidad en cada paciente. Sin embargo, esto lleva a ge­
mecanismo de acción, perfiles terapéuticos y de efectos nerar hipótesis sugerentes y da una base racional a los
secundarios, a menudo pacientes concretos reaccionan psicofarmacólogos para poder probar más de uno de es­
muy diferente con un SSRI que con otro. Este no se ob­ tos agentes en lugar de pensar que "son todos iguales"
serva generalmente en los ensayos clínicos donde las di­ Algunas veces solo un ensayo empírico de los diferentes
ferencias entre dos SSRI del grupo son difíciles de ver SSRI llevará a la mejor elección de fármaco para el pa­
tanto a nivel de eficacia como de efectos secundarios. ciente individual.

296
Capítulo 7: Antidepresivos

Fluoxetina: un SSRI con propiedades fluoxetina también está aprobada en algunos países en
de antagonismo SHT2c combinación con la olanzapina para el tratamiento de la
depresión unipolar resistente al tratamiento y para la de­
Este SSRI tiene acciones antagonistas SHT zo las cuales presión bipolar. Dado que la olanzapina también tiene
pueden explicar muchas de sus propiedades clínicas úni­ accionas antagonistas SHT2c (Figura 5­46), su suma a la
cas (Figura 7­18). El antagonismo SHTzc se explica en el fluoxetina podría reforzar la liberación de DA y NE en el
Capítulo 5 y se ilustra en las Figuras 5­52A y 5­52B. En­ córtex para mediar las acciones antidepresivas de esta
tre otros antidepresivos con propiedades de antagonistas combinación. El antagonismo SHT zc también puede
5HT2c se incluye la mirtazapina y la agomelatina; varios contribuir al efecto antibulimia de dosis superiores de
antipsicóticos atípicos incluida la quetiapina con propie­ fluoxetina, el único SSRI aprobado para el tratamiento de
dades antidepresivas probadas, así como la olanzapina, este trastorno alimentario.
asenapina y clozapina, también tienen potentes acciones Las malas noticias son que el antagonismo SHT zc
antagonistas SHT zc­ El bloqueo de la acción de la sero­ puede ser activante por lo que estas acciones de la fluoxe­
tonina en los receptores SHT2c desinhibe (es decir, tina podrían contribuir a que este agente resulte menos
refuerza) la liberación de KE y DA (Figura 5­52B). El an­ adecuado para pacientes con agitación, insomnio y ansie­
tagonismo SHTzc puede contribuir no solo a las accio­ dad, que podrían experimentar una activación no desea­
nes terapéuticas de la fluoxetina sino también a su perfil da, e incluso un ataque de pánico si se añade otro agente
de tolerabilidad. que los active aún más.
Las buenas noticias derivadas de esta acción son que Otras propiedades únicas de la fluoxetina (Figu­
es generalmente actívadora y puede ser el porqué mu­ ra 7­18) son el bloqueo débil de la recaptación de norepi­
chos pacientes, incluso desde la primera dosis, detectan nefrina, que puede ser relevante a dosis muy elevadas. La
una mayor energía y un efecto de reducción de la fatiga fluoxetina tiene también una vida media larga (dos a tres
con la fluoxetina, mejorando asimismo la concentración días) y su metabolito activo aún mayor (dos semanas).
y la atención. Este mecanismo es quizá más adecuado Esta vida media larga le confiere la ventaja de disminuir
para pacientes con afecto positivo reducido, hipersomnia las reacciones de abstinencia observadas con la interrup­
y retraso psicomotor, apatía y fatiga (Figura 6­46). La ción de algunos SSRI, pero también significa que lleva
un tiempo prolongado el limpiar el fármaco y su meta­
bolito activo después de retirar la fluoxetina y esto impi­
fluoxetina de el uso inmediato de otros agentes, tales como los in­
hibidores de la MAO. La fluoxetina está disponible no
solo en una formulación de una única toma diaria, sino
también semanal.

Sertralina: un SSRI con inhibición del transportador


de dopamina (DAT)
Este SSRI tiene dos mecanismos posibles que lo diferen­
cian: la inhibición del transportador de dopamina (DAT)
y la unión a receptores Sigmal (cr1) (Figura 7­19). Las ac­
SERT ciones inhibidoras sobre el DAT son controvertidas al ser
más débiles que las acciones inhibidoras del SERT, lo que
hace que algunos expertos afirmen que no hay suficiente
ocupación del DAT como para que sea clínicamente rele­
vante. Sin embargo, como veremos más adelante en este
capítulo cuando hablemos de los inhibidores de la recap­
tación de dopamina y norepinefrina (NDRis), no parece
claro que sea preciso un nivel elevado de ocupación o in­
Figura 7-18. Fluoxetina. Adernás de la inhibición de la cluso que sea deseable para que se alcancen efectos anti­
receptación de serotonina la fiuoxetina inhibe la recaptación de depresivos Es decir, quizá una pequeña cantidad de inhi­
norepinefrina (NRI) y tiene acciones antagonistas serotontnérqicas bición DAT sea suficiente para producir una mejoría
2C (SHT2c). Los efectos actívadores de la fluoxerína pueden ser por
sobre la energía, motivación y concentración, especial­
sus acciones sobre los receptores serotoninérgicos 2C. La inhibición
de la recaptación de norepinefrina puede ser clínicamente
mente cuando se le añade otra acción como la inhibición
relevante solo a dosis elevadas. La fluoxetina también inhibe el CYP SERT. De hecho, la inhibición DAT de alto impacto es el
2D6y 3A4. efecto de los estimulantes reforzadores tales como la co­

297
Capítulo 7: Antidepresivos

sertralina paroxetina

SERT
SERT

Figura 7-19. Sertralina. La sertralina tiene inhibición de la


recaptación de dopamina (IRD) y unión a receptores cr1• además de
su acción inhibidora de la recaptación de serotonina (SRI). Se Figura 7-20. Paroxetina. Además de sus acciones de SRI,
desconoce la relevancia clínica de su IRD. aunque puede mejorar la la paroxetina tiene acciones ant.coítnérqkas suaves M 1)
motivación, la energía y ,a concentración. Sus acciones sigma que pueden tranquilizar e ncluso sedar acciones débiles
pueden contribuir a sus acciones ansiolíticas y ser útiles también en sobre la recaptación de \JE (NRI). la cuales pueden
pacientes con depresión psicótica. contribuir a sus acciones aniidepresivas, e nhibición de la
enzima óxido nitroso sirtetasa (NOS) que puede contribuir
a la disfunción sexual. También es un potente inhibidor del
(YP ;06.
caína y el metilfenidato, y no sería deseable en un antide­
presivo.
Anecdóticamente, los clínicos han observado las accio­
nes suaves y deseables de la sertralina en pacientes con "de­ producir más tranquilidad, incluso sedación, de forma
presión atípica': mejorando los síntomas de hipersomnia, temprana durante el tratamiento, en comparación con
baja energía y reactividad emocional. Una combinación las acciones más activadoras previamente vistas de la
preferida por algunos clínicos es añadir bupropion a la ser­ fluoxetina y la sertralina. Quizá las acciones suaves an­
tralina (es decir, Wellbutrin® a Zoloft®, conocido como ticolinérgicas de la paroxetina contribuyan a este perfil
"Welloft"), sumando los efectos ínhibitorios DAT débiles clínico (Figura 7­20). La paroxetina tiene también pro­
de cada fármaco. Los clínicos han observado también la piedades inhibidoras del NET débiles, lo cual podría
sobreactivación de algunos pacientes con ataques de páni­ contribuir a su eficacia en la depresión, especialmente a
co con la sertralína, por lo que se requiere un ajuste de do­ dosis altas. Las ventajas de la inhibición dual de la re­
sis más lento en algunos pacientes con síntomas de ansie­ captación de serotonina más norepinefrina se describen
dad. Todas estas acciones de la sertralina son consistentes más adelante en la sección de los inhibidores de la re­
con las acciones inhibidoras DAT débiles y contribuyen a captación de serotonina y noradrenalina (SNRI). Es po­
cartera de acciones clínicas. Las acciones o1 de la sertralina sible que la inhibición débil o moderada del ET con
aún no son entendidas del todo, pero pueden contribuir a paroxetina pueda contribuir de manera notable a sus ac­
sus efectos ansioliticos y sobre todo a sus efectos sobre la ciones antidepresivas.
depresión psicótica y delirante, donde la sertralina puede La paroxetina es un potente inhibidor de la enzima
tener ventajas terapéuticas frente a otros SSRI. Las acciones óxido nítrico sintetasa, la cual podría contribuir, espe­
cr1 pueden contribuir tanto a los efectos ansioliticos como cialmente en el hombre, a la disfunción sexual. La paro­
antipsicótícos, tal y como veremos más adelante en el apar­ xetina es también conocida por los efectos de abstinen­
tado dedicado a la fluvoxamina. cia que se producen cuando hay una interrupción súbita,
con síntomas como acatisia, inquietud, molestias gástri­
Paroxetina: un SSRI con acciones muscarínicas cas, mareo y hormigueo, especialmente cuando la inte­
anticolinérgicas e inhibidoras del transportador de NE rrupción es abrupta en un tratamiento a dosis altas y tras
(NET) largo tiempo. Esto es posiblemente debido no solo a las
Este antidepresivo es el preferido por muchos clínicos propiedades inhibidoras SERT, dado que todos los SSRis
para los pacientes con síntomas de ansiedad. Tiende a pueden causar reacciones de abstinencia, sino que cuan­

298
Capítulo 7: Antidepresivos

fluvoxamina citalopram

TA:18 SERT
SERT
A s

Figura 7-22. Citalopram. él draiopram está compuesto por dos


Figura 7-21. Fluvoxamina. Las acciones secundarias de la enanriómcros. R y S. La forma R tiene propiedades antihistamínicas
'luvoxamina incluyen acciones sobre los receptores cr1 que pueden débiles y es un débü 1nh1b1dor del CYP 206.
ser beneficiosas cara la ansiedad y la depresión psicótica, e
inhibición del CYP 1 A2 y 34A.

do la paroxetina es rápidamente retirada el efecto anti­ nistración en dosis única diaria, a diferencia de la formu­
colinérgico de rebote también puede contribuir. La pa­ lación de liberación inmediata, cuya corta vida media
roxetina está disponible en una formulación de libera­ hace que sea una administración en dos tomas diarias.
ción controlada, lo que puede mitigar algunos de sus Además, estudios recientes con la formulación de libera­
efectos secundarios, incluidas las reacciones derivadas ción controlada muestran resultados impresionantes en
de su interrupción. la remisión del trastorno obsesivo compulsivo y de ansie­
dad social, así como posiblemente menos sedación aso­
Fluvoxamina: un SSRI con propiedades de unión al ciada a los picos de la dosis.
receptor cr1
Citalopram: un antidepresivo con un enantiómero
Este SSRI estuvo entre los primeros que se lanzaron para
el tratamiento de la depresión a nivel mundial, pero nun­ especular "bueno" y uno "malo"
ca fue oficialmente aprobado para la depresión en Esta­ Este SSRI está compuesto por dos enantiómeros, R y S,
dos Unidos, donde se ha considerado que es más un cada uno de las cuales es la imagen especular del otro
agente para el tratamiento del trastorno obsesivo com­ (Figura 7­22). La mezcla de estas formas es conocida
pulsivo y de los trastornos de ansiedad. Una segunda ac­ como citalopram racémico o simplemente como citalo­
ción de la fluvoxamina, al igual que la sertralina, es la pram y tiene propiedades antihistamínicas suaves loca­
interacción con los receptores cr1, aunque es más potente lizadas en el enantiómero R (Figura 7­22). El citalo­
en este caso que con la sertralina (Figura 7­21). La fun­ pram racémico es uno de los SSRis mejor tolerado
ción fisiológica de las emplazamientos de o 1 es un mis­ generalmente y se ha encontrado que es útil en el trata­
terio, en ocasiones conocido como el "enigma sigma", miento de la depresión en ancianos. Sin embargo, tiene
pero ha sido relacionado tanto con la ansiedad como con acciones algo inconsistentes a dosis bajas, requiriendo
la psicosis. Aunque no está claro cómo definir un ago­ a menudo incrementos de dosis para optimizar el tra­
nista o antagonista de los emplazamientos cr1, estudios tamiento (lo cual tiene limitaciones por el potencial de
recientes sugieren que la fluvoxamina puede ser un ago­ prolongación del QTc). Por ello, se cree que puede no
nista o 1 y que esta propiedad puede contribuir a accio­ ser favorable que citalopram contenga el enantiómero
nes farmacológicas adicionales que ayuden a explicar las R. Esto puede ser debido a un descubrimiento reciente
bien conocidas propiedades ansiolíticas de la fluvoxami­ que sugiere que la forma R puede ser farmacológica­
na. La fluvoxamina ha mostrado también acciones tera­ mente activa sobre el SERT de forma que no lo inhibe
péuticas sobre la depresión psicótica y delirante donde, sino que de hecho interfiere con la capacidad de la for­
al igual que la sertralina, puede tener ventajas sobre ma S de inhibirlo. Esto puede conducir a una inhibi­
otros SSRI. ción reducida del SERT, SHT sináptíca reducida y po­
La fluvoxamina está disponible hoy en día en una for­ siblemente a acciones en red reducidas, especialmente
mulación de liberación controlada, que permite la admi­ a bajas dosis.

299
Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7-23. Escitalopram. Los


enantiórneros R y S de citalopram son
imágenes especulares el uno del otro.
pero tienen propiedades clínicas
ligeramente distintas. El enantiómero R
tiene propiedades aotíhrsterrurérqkes
débiles y débil inhibición de CYP 206,
mientras que el enantiómero S no rene
estas propiedades. También pueden
diferir en sus efectos en el SERT. El
enantiómero S de citalopram ha sido
desarrollado y comercializado como el
antidepresivo escitalopram.

Escitalopram: la quintaesencia de los SSRls vilazodona


La solución para mejorar las propiedades del citalo­
pram racérnico es eliminar la forma R del enantiómero
no deseada. El fármaco resultante es el conocido como
escitalopram, dado que solo contiene el enantiómero
activo S puro (Figura 7­23). Esto parece eliminar las
propiedades antihistamínicas, y se anulan las restric­
ciones de dosis para evitar la prolongación del QTc.
Además, la retirada de la forma R hace que sea prede­
cible la eficacia con la dosis más baja de escitalopram.
El escitalopram es, por tanto, el SSRI para el que la in­ SERT
hibición pura del SERT tendría mayor probabilidad de
explicar casi todas sus acciones farmacológicas. El esci­
talopram está considerado quizá como el SSRI mejor
tolerado con las menores interacciones farmacológicas
mediadas por el CYP.

Agonistas parciales/inhibidores agonista parcial/ inhibidor de la recaptación de serotonina


de la recaptación de serotonina Figura 7-24. Vilazodona. La vilazodona es un agonista parcial del
receptor SHT1A y también inhibe la receptacíón de seroronina; asi,
(SPARls) se lo denomina agonista parclal/inhibidor de la recaptación de
serotonina (SPARI). Sus efectos en los receptores SHT­; son iguales
Un nuevo antidepresivo introducido en EE. UU. es la vi­ o más potentes que sus efectos en los transportadores de
lazodona, que combina inhibición SERT con una segun­ serotonina.
da propiedad: agonismo parcial SHT !A· Por este motivo,
la vilazodona es considerada un SPARI (agonista parcial/
inhibidor de la recaptación de serotonina) (Figura 7­24).
La combinación de la inhibición de la recaptación de se­ ción del SERT combinada con agonismo parcial SHT !A
rotonina con agonismo parcial SHT lA es conocida desde ha sido lograda en el pasado añadiendo antipsicóticos
hace mucho tiempo por reforzar las propiedades antide­ atípicos con acciones de agonista parcial de 5HT1A
presivas y la tolerabilidad de SSRis/SNRTs en algunos como la quetiapina oel aripiprazol a los SSRiss/SNRls
pacientes. Aunque la vilazodona es el único agente se­ (explicado en el Capítulo 5: ver Figuras 5­47 y 5­62). La
lectivo aprobado solo para estas dos acciones, la inhibi­ administración de la vilazodona, sin embargo, no es

300
Capítulo 7: Antidepresivos

completamente idéntica a esta opción dado que losan­ res SHT IA tengan una ocupación y el SSRI es dosificado
tipsicóticos atípicos pueden tener muchas acciones far­ de modo que se bloquee en torno al 80% de los SERTs.
macológicas adicionales, algunas deseables y otras no Por otro lado, los estudios de captación de neuroimagen
(Figuras 5­47 y 5­62). en humanos sugieren que la vilazodona es dosificada de
Las acciones de agonista parcial de SHT lA más la in­ modo que SERTs y receptores SHT lA tengan una ocupa­
hibición del SERT también se pueden obtener reforzan­ ción del 50%. Se desconoce si esto supone diferencias clí­
do los SSRiss/SNRis con el agonista parcial de 5HT1A, nicamente significativas entre la administración de rno­
buspirona. Sin embargo, esto no es idéntico a las accio­ noterapia de vilazodona y el refuerzo de SSRls/SNRis
nes de la vilazodona dado que la buspirona y su meta bo­ con buspirona, pero podría tener que ver con la aparente
lito activo, 6­hidroxibuspirona, son agonistas parciales menor incidencia de disfunción sexual con vilazodona
de SHT lAs más débiles que la vilazodona y se cree que que con SSRis solos o con el refuerzo de la buspirona. No
ocupan menos receptores SHT1A, durante menos tiempo es seguro si la eficacia reforzada de buspirona combina­
dentro de las dosis administradas clínicamente que la vila­ da con SSRis para la depresión demostrada en ensayos
zodona. La buspirona y la 6­hidroxibuspirona también se clínicos para pacientes que no responden a monoterapia
unen a receptores 5HT1A con menor afinidad que la pro­ con SSRI también es aplicable a la vilazodona, ya que no
pia SHT, mientras la vilazodona se une a receptores SHT IA se han realizado ensayos clínicos adecuados para deter­
con mayor afinidad que SHT. Esto apunta a que la admi­ minarlo. En modelos animales, la adición del agonismo
nistración de buspirona como agente de refuerzo a un parcial 5HT1A a SSRis causa elevaciones más inmediatas
SSRJ/Sr RI probablemente da lugar a una ocupación del y sólidas de los niveles cerebrales de SHT que los SSRlss
receptor SHT IA que se da más sólidamente en estados de solos. Se cree que esto es debido al hecho de que los ago­
bajos niveles de SHT y no tan sólidamente en estados de nistas parciales de SHT lA son un tipo de "serotonina ar­
altos niveles de SHT, mientras la administración de vila­ tificial" selectivo especialmente para autorreceptores
zodona da lugar a la unión de receptores SHT IA incluso SHTlA presinápticos somatodendríticos y que la acción
en presencia de SHT. Otra diferencia entre la buspirona de agonista parcial de SHT lA ocurre inmediatamente
más un SSRI/SNRJ versus vilazodona es que cuando la después de la administración del fármaco (Figura 7­25}.
buspirona refuerza a un SSRI, esta es generalmente do­ Así, las acciones inmediatas de agonista parcial SHT lA
sificada de modo que en torno a un 10­20% de recepto­ son teóricamente acumulables o sínérgicas con una in­

U autorreceptor Figura 7-25. Mecanismo de acción de


• 5HT1A agonistas parciales/inhibidores de la

t;J SERT
recaptación de serotonina (SPARls),
parte 1. Cuando se administra un SPARI,
en torno a la mitad de transportadores de
0=3sPARI serotonina (SERTs) y la mitad de
receptores de seroronína 1 A (SHT1 ,) son
ocupados inmediatamente.

Acción del SPARI: primero, en torno a la mitad de SERTs y la mitad


de receptores 5HT1A son inmediatamente ocupados

301
Capítulo 7: Antidepresivos

~ autorreceptor Figura 7-26. Mecanismo de acción de


• SHT1A los agonistas parciales/ inhibidores de

t;J SERT
la recaptación de serotonina (SPARls),
parte 2. El bloqceo del transportador de
serotonioa (SERT) hace que la seroronina
b:i SPARI aumente inicialmente en el área
sornarocendruka de la neurona
serotoninérqtca (izquierda).

Acción del SPARI: segundo, SHT aumenta en los


receptores somatodendriticos 5HT1 A a la izquierda

hibición simultánea del SERT, dado que esto conduce a que lo respalden, porque el rápido aumento de seroto­
acciones más rápidas y más sólidas en los autorrecepto­ nina no es bien tolerado, especialmente debido a efectos
res somatodendríticos SHTIA (Figura 7­26) que con in­ secundarios gastrointestinales, y el ajuste de la dosis
hibición SERT aislada (Figura 7­14), incluyendo su regu­ debe ser ralentizado para llegar hasta la dosis plena, ra­
lación a la baja (Figura 7­27). Hipotéticamente esto lentizando también todo potencial de rápido inicio del
provoca una elevación más sólida y más rápida de la antidepresivo. Las acciones SPARI podrían dar lugar a
SHT sináptica (Figura 7­28) de Jo que es posible con una mayor eficacia antidepresiva que la inhibición se­
SSRis aislados (Figura 7­16). Además, el agonismo par­ lectiva del SERT, tal como sugiere el refuerzo de los
cial 5HT1A con el mecanismo SPARI de vilazodona tiene SSRiss con buspirona, aunque esto no ha sido aún de­
lugar inmediatamente en los receptores SHT1A postsí­ mostrado en ensayos uno a uno de vilazodona frente a
nápticos (Figura 7­26), con acciones en estos receptores un SSRI. Finalmente, las acciones SPART podrían resul­
que por lo tanto son más rápidas y con un tipo diferente tar en una menor disfunción sexual, debido a grados
de esti mulación respecto a las acciones desfasadas de menores de inhibición del SERT que SSRis más acciones
agonista pleno de la propia serotonina cuando se incre­ doparninérgicas posteriores más favorables. Se ha com­
menta por la inhibición aislada del SERT (Figura 7­16). probado una baja disfunción sexual para la vilazodona
Las acciones subsiguientes de los receptores SHT JA que en ensayos controlados por placebo, pero aún no se ha
dan lugar a un refuerzo de la liberación de dopamina probado que sea menor que en asociación con SSRTs en
(Figura 7­29), explicadas en el Capítulo 5 e ilustradas en ensayos uno a uno.
las Figuras 5­1 SC y 5­16C, serían hipotéticamente res­
ponsables de la reducción observada en la disfunción se­
xual de pacientes con la combinación de inhibición del
Recaptación de serotonina-norepinefrina.
SERT más las acciones de agonista parcial de SHT1A res­ lnhibidores de la recaptación de serotonina-
pecto a la inhibición del S.ERT aislada.
Teóricamente, las acciones SPARI podrían dar lugar norepinefrina (SNRls)
a un inicio más rápido del antidepresivo, si es que la rá­ Los SNRis combinan la sólida inhibición del SERT de los
pida elevación de SHT e tá vinculada a un rápido inicio SSRis con diversos grados de inhibición del transporta­
del antidepresivo. Sin embargo, no hay estudios clínicos dor de norepinefrina (o NET) (Figuras 7­30 a 7­33).

302
Capítulo 7: Antidepresivos

IJ autorreceptor
Figura 7-27. Mecanismo de acción de
• 5HT1A los agonistas parciales/inhibidores de
la recaptación de serotonina (SPARls),
~SERT
parte 3. La consecuencia del aumento
de serotonina en el área
03 SPARI
scmatodendrítica de la neurona de
serotonina (SHT), como se ilustra en la
Figura 7-26, es que los autorreceptores
SHT1A somatodendríticos se
desenslbillzan o se regulan a la baja
(circulo rojo).

Acción de SPARI: tercero, las acciones 5HT a la izquierdahacen que los


autorreceptores 5HT1 A se desensibilicen/regulen a la baja

IJ autorreceptor Figura 7-28. Mecanismo de acción de


• 5HT1A los agonistas parciales/ inhibidores de
la recaptación de serotonina (SPARls),
QSERT
parte 4. Una vez que los receptores
somatodendríticos se regulan a la bara,
como se ilustra en la Figura 7-27, deja de
~SPARI
haber inhibición de flujo de impulso en la
neurona de serotoruna (SHT). Así, e flujo
de impulso neuronal queda activado. La
consecuencia de esto es la liberación de
SHT en el terminal axóruco (círculo rojo),

Acción de SPARI: cuarto, la estimulación neuronal y la liberación de serotonina


son desinhibidas en la sinapsis, a la derecha

303
Capítulo 7: Antidepresivos

I lit autorreceptor Figura 7-29. Mecanismo de acción de

'1
5HT1A los agonistas parciales/ inhibidores de
la recaptación de serotonina (SPARls),
SERT parte 5. Finalmente, una vez que los
s:iARls han bloqueado el transpon:ador
Q:lSPARI
de serotonina (SERT) (Figura 7-25],
aumentado la serotonina
somatodendrítica (SHT) (Figura 7-26),
desensibilizando los aurorreceptores
somarodendríticos SHT A (Figura 7-27),
activado el flujo de impulso neuronal
(Figura 7 28), y aumentado la liberación
de SHT desde los terminales axónicos
cP (Figura 7-28), el paso final (aquí mostrado,
($)
<o11 cP <f'Q círculo rojo) sería la desensibilización de
<P <f'Q los receptores SHT oosrsmapncos. Este
($) I} marco temporal se correlaciona con la
<o acción antidepresiva. Ademas. el
<P <::'Q predominio de acciones SHT1~ daría
l}<o lugar a un subsiguiente refuerzo de la
liberación de dopamina (DA), lo cual
Acción de $PAR/: finalmente, las acciones antidepresivas comienzan podría mitigar la disfunción sexual.
y el subsiguiente refuerzo de liberación de DA podría mitigar la disfunciónsexual

Figura7-30. Venlafaxina y desvenlafaxina. La venlafaxina inhibe la recaptación de seroronina (SRI) y norepinefrina (NRI), combinando así
dos mecanismos terapéuticos en un agente. Las acciones serotomnérqícas de la venlafaxina están presentes a bajas dosis, mientras sus
acciones noradrenérgicas son progresivamente reforzadas conforme la dosis aumenta. La venlafaxina es convertida a su rnetabohto activo,
desvenlafaxina, por CYP 206. Como la venlafaxina, la desvenlafaxina inhibe la recaptaoón de serotonína (IRS) y norepmefrma (NRI), pero sus
acciones NRI son mayores que las IRS comparadas con la venlafaxina. La administración de venlafaxina usualmente provoca unos niveles en
plasma que son la mitad de los de la desvenlafaxina; sin embargo, esto puede variar dependiendo de polimorfismos genéticos de CYP 206 y
de si los pacientes toman fármacos inductores o inhibidores de esa enzima. De esta forma, el grado de inhibición del NET tras la
administración de venlafaxina puede ser impredecible. La desvenlafaxina ahora ha sido desarrollada como un fármaco individual. Tiene una
inhibición de la recaptación ae norepinefrina (NRI) relativamente superior que venlafaxina, pero sigue siendo más potente en el
transportador de serotonina.

Teóricamente, debería haber una ventaja terapéutica en de neurotransmisión rnonoaminérgica por más regiones
la adición de inhibición del NET más inhibición del cerebrales. Una indicación práctica de que los mecanismos
SERT, dado que un mecanismo añadiría eficacia al otro monoaminérgicos duales podrían aportar mayor eficacia
al ampliar el alcance de estos antidepresivos a los sistemas es el hallazgo de que el SNRI venlafaxina frecuentemente

304
Capítulo 7: Antidepresivos

duloxetina milnacipran

Figura 7­31. Duloxetina. La duloxetina inhibe la recaptación de


sero:onina (SRI) y norepinefrina (NRI). Sus acciones noradrenérgicas
podrían contribuir a su eficacia en síntomas de dolor físico. La
duloxetina es también un tnhíbidor de CYP 206. Figura 7­32. Milnacipran. El milnacipran inhibe la
recaptaoón de serotonina (SRI) y norepinefrina ,NRI) pero es
un inhib1dor más potente del transportador de norepinefrina
(NET) que del transportador de serotonína (SERT) Su sólida
parece tener mayor eficacia antidepresiva conforme la
inhibición NET podría contribuir a su eficacia en síntomas de
dosis aumenta, teóricamente debido al aumento progre­ dolor risico.
sivo de inhibición ET conforme se aumenta la dosis (es
decir, la "estimulación" noradrenérgica). Clínicos y ex­
pertos actualmente debaten si las tasas de remisión son dir otra teórica ventaja a la farmacología de los SNRI y a su
mayores con S RI en comparación con los SSRTs o qué eficacia en el tratamiento de la depresión mayor.
SNRJ es más efectivo para ayudar a pacientes que no han ¿Cómo la inhibición del ET libera DA en el córtex
respondido a SSRI. Un área donde los SNRis han esta­ prefrontal? La respuesta aparece en la Figura 7­34. En el
blecido una clara eficacia a diferencia de los SSRiss es en córtex prefrontal el NET y el SERT están presentes de
el tratamiento de síndromes de dolor múltiple. Los forma abundante respectivamente en las terminaciones
SNRis también pueden tener mayor eficacia que los nerviosas serotoninérgicas y noradrenérgicas, pero hay
SSRiss en el tratamiento de síntomas vasomotores rela­ pocos DAT en las terminaciones dopaminérgicas de
cionados con la perimenopausia, aunque esto no está tan esta parte del cerebro. (Figura 7­34). La consecuencia de
bien establecido. esto es que una vez la DA es liberada, es libre de cruzar
más allá de la sinapsis (Figura 7­34A). El radio de difu­
La inhibición del NET incrementa la liberación sión de la DA es, por tanto, más amplio (Figura 7­34)
de dopamina en el córtex que el de 1 E en el córtex prefrontal (Figura 7­34B),
Aunque los SNRI son comúnmente conocidos como agen­ dado que hay NET en la sinapsis NE pero no DAT en la
tes de "acción dual" norepinefrina­serotonina, de hecho sinapsis DA (Figura 7­34A). Esta disposición puede au­
tienen una tercera acción sobre la dopamina en el córtex mentar la importancia reguladora de la DA en el córtex
prefrontal, pero en ningún otro sitio del cerebro. Por eso prefrontal dado que puede interactuar con receptores
no son agentes con triple acción "plena: dado que no inhi­ DA en esta parte del cerebro no solo de su propia sinap­
ben el transportador de dopamina (DAT); pero los SNRI sis sino también a distancia, quizá incrementando la ha­
pueden quizá ser considerados como con "dos acciones y bilidad de la DA para regular la cognición en un área
media" y no solo dos. Es decir, los SNRl no solo estimulan entera dentro de su radio de difusión, no solo en una si­
la serotonina y la norepinefrina en todo el cerebro (Figura napsis aislada. Esto queda recogido en el Capítulo l e
7­33)sino también la dopamina específicamente en el cór­ ilustrado en la Figura 1­7.
tex prefrontal (Figura 7­34). Este tercer mecanismo de li­ La acción de la DA, por tanto, no es determinada por
beración de doparnina en un área importante del cerebro el DAT en el córtex prefrontal sino por otros dos meca­
asociada con varios síntomas de la depresión debería aña­ nismos. Es decir, la DA se difunde más allá de la sinap­

305
Capítulo 7: Antidepresivos

Acción del SNRI

Figura 7-33. Acciones de los SNRI. En esta figura, se muestra la acción dual de los inh1bidores de la recaptacíon de serotonina y
norepinefrina(SNRI). Ambasporcionesdel SNRl. la inhibidora de la receptaclón de serotoninay la de mhibtoón de recaotaoon de
noradrenalina están insertadasen sus respectivas bombas de recaptaoón Consecuenremenre.ambas bombas son bloqueadas y el ·ármaco
media un efecto antidepresivo.

sis hasta que encuentra la enzima COMT (enzima catecol Sin embargo, no tiene acciones significativas sobre otros
o metil transferasa) que la degrada (Figura 4­6) o una receptores. Existe controversia sobre si la venlafaxina u
bomba de recaptación de NE o ET que la transporta al otros S Rls tienen mayor eficacia en la depresión mayor
interior de la neurona NE (Figura 7­34A). Los NET tie­ que los SSRiss, ya sea en términos de mejores tasas de re­
nen de hecho una gran afinidad a la DA, mayor que a la misión, remisión más sólida mantenida en el tiempo con
NE, por lo que introducirán tanto NE como DA en las tratamiento a largo plazo, o mayor eficacia para depre­
terminaciones nerviosas NE, interrumpiendo la acción sión resistente al tratamiento, pero parece plausible,
de ambas. dados los dos mecanismos y la estimulación de las dos
Es interesante ver qué ocurre cuando el NET es inhi­ monoaminas. La venlafaxina está aprobada y es amplia­
bido en el córtex prefrontal. Como sería de esperar, su in­ mente empleada también en los trastornos de ansiedad.
hibición eleva los niveles de NE y su radio de difusión La adición de inhibición ET probablemente influya en
(Figura 7­34B). Pero algo sorprendente es que la inhibi­ dos efectos secundarios: sudoración y elevación de la
ción del ET también eleva la DA y su radio de difusión tensión arterial.
(Figura 7­34C). La conclusión es que su inhibición eleva La venlafaxina está disponible en una presentación de
la NE y DA en el córtex prefrontal. Por tanto, los SNRI liberación prolongada (venlafaxina XR), que no solo per­
tienen "dos mecanismos y medio", liberan serotonina por mite su administración en una única toma diaria sino que
todo el cerebro, liberan noradrenalina por todo el cerebro también reduce significativamente los efectos secunda­
y liberan dopamina en el córtex prefrontal (pero no en rios, especialmente las náuseas. A diferencia de otros fár­
otras áreas de proyección DA). macos psícotrópicos disponibles también en formulación
de liberación prolongada, la venlafaxina XR es una mejo­
Venlafaxina ra considerable sobre el fármaco de liberación inmediata,
Dependiendo de la dosis, tiene distintos grados de inhi­ que ha caído en desuso por las náuseas o los efectos se­
bición de la recaptación de SHT (más potente y presente cundarios asociados a su liberación inmediata, especial­
incluso a dosis bajas), versus recaptación de E (poten­ mente cuando se inicia o retira el tratamiento. Sin embar­
cia moderada y sólida solo a altas dosis) (Figura 7­30). go, incluso la forma XR de venlafaxina puede causar

306
Capítulo 7: Antidepresivos

reacciones de abstinencia, algunas bastante molestas, so­


Liberación normal de DA en PFC:
sin DAT, Difusión a NET
bre todo cuando se interrumpe después de un largo pe­
riodo de tratamiento con dosis elevadas. Pese a ello, la
preparación de liberación prolongada se prefiere por su
superior tolerabilidad.

Desvenlafaxina
La venlafaxina es un sustrato de CYP 2D6, que la convier­
te en un metabolito activo desvenlafaxina (Figura 7­30).
La desvenlafaxina tiene mayor inhibición NET respecto
a inhibición SERT en comparación con la venlafaxina.
A
Normalmente, tras la administración de venlafaxina, los
niveles plasmáticos de venlafaxina son aproximadamen­
NET bloqueado en PFC: te la mitad que los de desvenlafaxina. Sin embargo, esto
NE aumenta es muy variable, dependiendo de si el paciente toma otro
fármaco que sea inhibidor de CYP 206, lo que cambia
los niveles plasmáticos hacia más venlafaxina y menos
desvenlafaxina, reduciendo también la cantidad relativa
de inhibición NET. La variabilidad en los niveles plasmá­
ticos de venlafaxina versus desvenlafaxina también se
debe a polimorfismos genéticos de CYP 2D6, como que
los malos metabolizadores cambiarán el ratio de estos
dos fármacos hacia más venlafaxina parental y apartán­
dose del metabolito activo desvenlafaxina; así se reduce
la cantidad relativa de inhibición NET. Como resultado
B de estas consideraciones, es un tanto impredecible cuán­
ta inhibición NET tendrá una dosis determinada de ven­
lafaxina en un paciente y un tiempo concreto, mientras
que es más predecible para la desvenlafaxina. Algunos
expertos han aprendido a solucionar este problema con
hábiles ajustes de dosis de venlafaxina, pero el desarrollo
reciente de la desvenlafaxina como un fármaco diferente
ha dado una solución más completa dada la menor ne­
cesidad de ajustes de la dosis e inhibición del NET más
consistente con una dosis determinada para todos los
pacientes.
Los estudios de la desvenlafaxina han constatado efi­
cacia en la reducción de síntomas vaso motores (SVM) en
mujeres perimenopáusicas,ya estén deprimidas o no. Los
primeros estudios han mostrado resultados prometedo­
Figura 7-34. Bloqueo del transportador de norepinefrina y res, aunque inconsistentes, para SVM con algunos SSRis,
dopa mina en el córtex prefrontal. (A) Aunque hay abundantes así como con el agonist a2 clonidina e incluso con el
transportadores de serotonina (SERTs) y norepinefrina NE s) en e agente anticonvulsivo/dolor crónico, gabapentina. Sin
córrex prefrontal (PFC). hay muy pocos transportadores de
embargo, los resultados más prometedores hasta la fecha
dopamina (DATs). Esto significa que la dopamina puede efundirse
lejos de la sinapsis y, por tanto, ejercer sus acciones en un radio
parecen ser con SNRls, especialmente el SNRl desvenla­
mayor. Las acciones de la dopamina terminan en los terminales faxina.
axórucos de norepinefrina, porque la DA es captada por el NET. (B) Muchas mujeres perimenopáusicas desarrollan sofo­
El bloqueo del NET en el córtex prefrontal da lugar a un aumento cos y otros SVM, incluyendo sudoración nocturna, in­
en la norepinefrina sináptica, aumentando así el ­adío de dífustór' somnio, e incluso depresión, pero no desean someterse
de norepinefrina. (C) Dado que el NET capta tanto dopamina como a terapia de sustitución de estrógenos (ERT). La desven­
norepinefrina, e bloqueo del NET también da lugar a un aumento
en la dopamina slnáptka. aumentando aún más su radio de
lafaxina parece tener eficacia para reducir SVM en estas
difusión. Así, los agentes que bloquean el NET aumentan la mujeres y puede aportar una alternativa a ERT. Sin em­
norepmefrtna en todo el cerebro. y tanto norepinefrina corno bargo, esto no está formalmente aprobado.para este uso
doparnma en el córtex prefrontal,

307
Capítulo 7: Antidepresivos

a pesar de varios estudios positivos. Puede ser importan­ NET (Figura 7­31), ha transformado nuestra visión de
te tratar SVM no solo porque causan malestar, sino tam­ la depresión y el dolor. La línea clásica sostenía que la
bién porque pueden ser un elemento desencadenante de depresión causaba un dolor que era psíquico ("siento tu
la aparición o recaída de depresión mayor. En teoría, la dolor") y no somático ("¡ay!") y que el dolor psíquico
fluctuación de los niveles de estrógeno no solo puede era consecuencia de un sufrimiento emocional en de­
provocar SVM, sino también puede ser un desencade­ presión; por tanto, cualquier cosa que mejorara la de­
nante fisiológico de episodios de depresión mayor du­ presión, mejoraría el dolor psíquico de manera especí­
rante la perimenopausia. La desregulación de los siste­ fica. El dolor somático era concebido clásicamente
mas neurotransmisores de los centros hipotalámicos como un dolor diferente al psíquico en depresión, debi­
termorreguladores por una fluctuación irregular de los do a algún problema corporal y no de emociones. El
niveles de estrógeno puede dar lugar a deficiencias de dolor somático no era, por tanto, atribuible a la depre­
neurotransmisión que den lugar a SVM y depresión. Por sión, aunque la depresión podría hacerlo empeorar y
tanto, no es sorprendente que otros síntomas relaciona­ clásicamente el dolor somático no era tratado con anti­
dos con desregulacíón de neurotransmisores en el hipo­ depresivos.
tálamo puedan ocurrir en perimenopausia y en depre­ Estudios con duloxetina han cambiando toda esta
sión, concretamente insomnio, aumento de peso y visión. Este SNRI no solo alivia la depresión en ausencia
descenso de la libido. de dolor, sino que también alivia el dolor en ausencia de
En la posrnenopausia, a pesar de la ausencia de depresión. Todos los tipos de dolor mejoran con dulo­
fluctuaciones caóticas de estrógeno, muchas mujeres xetina, desde el dolor neuropático diabético periférico,
continúan experimentando SVM. Esto puede ser debido hasta fibromialgia, pasando por dolor musculoesquelé­
a la pérdida de expresión de un número suficiente de tico crónico, como el asociado a osteoartritis y proble­
transportadores de glucosa en el cerebro debido a bajas mas de la zona lumbar, Estas constataciones sobre la efi­
concentraciones de estrógeno. Teóricamente, esto cau­ cacia de la duloxetina para múltiples síndromes de
saría un transporte de glucosa ineficiente en el S re, que dolor también han validado que los síntomas de dolor
sería detectado en centros hipotalámicos que reacciona­ físico (somáticos) son un conjunto legítimo de síntomas
rían activando una alarma noradrenérgica, con respues­ que acompañan a la depresión y no solo una forma de
ta vasornotora, flujo cerebral incrementado e incremen­ dolor emocional. El empleo de SNRls como duloxetina
to compensador del transporte de glucosa en el cerebro. en síndromes de dolor se trata en el Capítulo 10. Así, la
La situación estaría potencialmente exacerbada en un duloxetina ha establecido su eficacia no solo en depre­
amplio número de mujeres menopáusicas con diabetes sión y en dolor crónico, sino también en pacientes con
y prediabetes. Presumiblemente, el tratamiento con síntomas de dolor crónico físico de depresión. Los sín­
SNRI podría reducir la hiperreactividad hipotalámica y tomas físicos dolorosos son frecuentemente ignorados
de esta forma minimizar los síntomas vasomotores con­ o pasan inadvertidos a pacientes y clínicos en el marco
siguientes. Una característica a señalar es que los SSRls de la depresión mayor, y hasta hace poco no se aprecia­
parecen funcionar mejor en mujeres cuando hay estró­ ba bien el vínculo de estos síntomas con depresión ma­
genos presentes que cuando no. De esta forma, los yor, en parte porque los síntomas físicos dolorosos no se
SSRls, pueden ser más fiables desde el punto de vista de incluyen en la lista de síntomas de los criterios formales
la eficacia en mujeres perimenopáusicas (que tienen ni­ de diagnóstico para la depresión. No obstante, ahora se
veles estrogénicos cíclicos normales) y en mujeres pos­ admite ampliamente que los síntomas físicos dolorosos
menopáusicas en tratamiento con terapia de sustitución están frecuentemente asociados a un episodio depresivo
estrogénica (ERT por sus siglas en inglés) que en aque­ mayor y también son uno de los principales síntomas
llas mujeres posmenopáusicas que no siguen la ERT. Por residuales tras el tratamiento con un antidepresivo (Fi­
el contrario, los SNRI parecen tener una eficacia consis­ gura 7­5). Parece que las acciones de SNRI dual de du­
tente en mujeres pre­ y posmenopáusicas tanto si reci­ loxetina y otros SNRis son superiores a las acciones
ben ERT como si no. De esta forma, el tratamiento de la serotoninérgicas selectivas de los SSRiss para el trata­
depresión en mujeres posmenopáusicas debería tomar miento de condiciones como dolor neuropático de dia­
en consideración si tienen síntomas vasomotores y si betes y dolor crónico físico asociado a la depresión. La
están recibiendo ERT antes de prescribir un SSRI o un función de inhibición del NET parece fundamental no
S~Rl. solo para el tratamiento de condiciones dolorosas sin
depresión, sino también para síntomas de dolor físico
relacionados con la depresión. La duloxerina ha tam­
Duloxetina bién ha mostrado eficacia en el tratamiento de síntomas
Este SNRJ, caracterizado farmacológicamente por una cognitivos de depresión que son prominentes en depre­
inhibición del SERT ligeramente más potente que el del sión geriátrica, posiblemente explotando las consecuen­

308
Capítulo 7: Antidepresivos

cías pronoradrenérgicas y prodopaminérgicas de la in­ trar generalmente dos veces al día, por su vida media más
hibición NET en el córtex prefrontal (Figura 7­34). corta.
La duloxetina se puede administrar una vez al día,
pero normalmente no es una buena idea después de que lnhibidores de la recaptación de
el paciente haya tenido la oportunidad de desarrollar to­
lerancia después de iniciarlo con dosificación de dos ve­ norepinefrina-dopamina (N DRls):
ces al día, especialmente durante la fase de ajuste a una
dosis superior. La duloxetina puede tener una menor in­
bupropion
cidencia de hipertensión y reacciones de abstinencia más Durante muchos años el mecanismo de acción del bupro­
suaves que la venlafaxina. pion no ha estado claro, y todavía sigue siendo algo con­
trovertido. La hipótesis principal del mecanismo de ac­
Milnacipran ción de bupropion es que inhibe tanto la recaptación de
Es el primer S RI que salió al mercado en Japón y mu­ DA (inhibición del DAT) como de r E (inhibición del
chos otros países europeos, como Francia, donde se co­ NET) (Figuras 7­35 y 7­36). No han sido identificadas
mercializa actualmente como antidepresivo. En EE.UU., consistentemente otras acciones específicas o potentes
el milnacipran no está aprobado para la depresión, pero para este agente.
sí para la fibromialgia. Es curioso que milnacipran no El bupropion es metabolizado en varios metabolitos
esté aprobado para el tratamiento de la fibromialgia en activos, algunos de los cuales no son tan sólo inhibidores
Europa. El milnacipran es de alguna forma un S)IRl atí­ del NET más potentes que el mismo bupropion, e igual
pico que actúa como un inhibidor NET más potente que de potentes inhibidores del DAT, sino que también se en­
SERT (Figura 7­32), mientras que los otros son inhibí- cuentran concentrados en el cerebro. De alguna forma,
dores SERT más potentes que ET (Figura 7­30 y 7­31). por tanto, el bupropion es tanto un fármaco activo como
Este perfil farmacológico único puede explicar en cierto un precursor para otros fármacos activos (es decir, un
modo el perfil clínico del milnacipran en comparación
con otros SNRI. Dado que las acciones noradrenérgicas NDRI
pueden ser tan o más importantes para el tratamiento de
los síntomas asociados al dolor que sus acciones seroto­
n ínérgícas, la potente inhibición JET del milnacipran
sugiere que puede ser particularmente útil en aquellas si­
tuaciones que van de los síntomas físicos dolorosos aso­
ciados con la depresión al dolor crónico neuropático de
la fibromialgia.
La potente inhibición NET de milnacipran también
sugiere un perfil farmacológico potencialmente favorable
para el tratamiento de los síntomas cognitivos, incluyen­
do los de la depresión, así como aquellos frecuentemente
asociados con la fibrornialgia, conocidos como "fibrofog".
Otras observaciones clínicas relacionadas con la potente
inhibición ET del milnacipran son que puede ser más
activador y energetizante que otros Sr RI. Los síntomas
residuales comunes después de tratamiento con un SSRI
incluyen no solo síntomas cognitivos, sino también fati­
ga, falta de energía y de interés, entre otros síntomas (Fi­
gura 7­5). Hay un enantiómero activo, levo­milnacipran,
en desarrollo clínico como antidepresivo y busca actuar
sobre la fatiga y la falta de energía como ventaja clínica
potencial debido a su más potente inhibición NET.
La inhibición NET podría estar relacionada con las
observaciones de que milnacipran puede causar más su­ Figura 7-35. Icono del inhibidor de la recaptación de
norepinefrina y dopamina (NDRI). Otro grupo de antidepresivos
doración y dubitación en la micción que otros S Rls. Para
son los rnhíbíoores de la recaptactón de NE y DA, cuyo agente
pacientes con dubitación en la micción, generalmente de­ prototípico es el bupropion. El buoropíon tiene acciones débiles
bido teóricamente a fuertes acciones pronoradrenérgicas sobre el bloqueo de la recapración de NE y DA pero es un
en los receptores a1 de la vejiga, un antagonista a1 puede antidepresivo eficaz, lo que puede ser explicado en parte por las
reducir estos síntomas. El milnacipran se debe adrninis­ acciones inhibitorias más potentes de sus metabolitos activos.

309
Capítulo 7: Antidepresivos

Acción de los NDRI

Figura 7-36. Acciones de los NDRls. En esta figura la porción del inhibidor de la recaptación de NE de la molécula NDRI
(parte izquierda) y la porción del inhibidor de recaptación de DA de la molécula NDRI (parte derecha) del fármaco están
insertadas en sus respectivas bombas de recaptación. En consecuencia, ambas bombas están bloqueadas y el fármaco desarrolla
su efecto antidepresivo.

profármaco para múltiples metabolitos activos). El más rapéuticas y efectos secundarios mediados por la ­E en
potente es el enantiómero + del metabolito 6­hidroxi de estos agentes con tan solo un 50% de ocupación del
bupropion, también conocido como radafaxina NET.
¿Pueden los efectos del bupropion sobre el NET (Fi­ Además, parece que puede haber algo como "dema­
gura 7­37A y B) y el DAT (Figura 7­37C) influir en sus siada ocupación DAT': Es decir, cuando el 50% o más del
acciones clínicas sobre pacientes deprimidos a dosis tera­ DAT es ocupado rápidamente y brevemente, esto puede
péuticas? Si se cree que se requiere un 90% de ocupación llevar a acciones clínica no deseadas, tales como euforia
del transportador DAT y NET para lograr acciones anti­ y exceso de mecanismos de refuerzo. De hecho la rápida,
depresivas, la respuesta sería que no. El PET en humanos corta y alta ocupación DAT es la característica farmaco­
sugiere a dosis terapéuticas de bupropion tan solo entre lógica de los estimulantes de abuso como la cocaína,
un 10%­15% y quizá no más del 20%­30% del DAT estria­ explicados en el Capítulo 14 sobre abuso de drogas y re­
tal está ocupado. Se supone que la ocupación del NET compensa. Cuando el 50% o más de los DAT son ocupa­
está en el mismo rango. ¿Es esto suficiente para explicar dos más lentamente y de forma más permanente, espe­
sus acciones antidepresivas? cialmente con preparaciones de liberación prolongada,
Mientras que para muchos estudios está claro que los estimulantes actúan menos como drogas de abuso y
los SSRis deben ser dosificados para ocupar una frac­ son más útiles para el trastorno de déficit de atención e
ción sustancial del SERT quizá el 80%­90% de estos hiperactividad (TDAH), explicado con más detalle en el
transportadores para poder ser antidepresivos eficaces, Capítulo 12. El punto a considerar aquí es si un nivel más
está menos claro en el caso de la ocupación NET o DAT, bajo de inicio y una ocupación más prolongada de los
particularmente en fármacos con mecanismos farmaco­ DAT es la solución ideal para que este mecanismo sea útil
lógicos adicionales que pueden ser sinérgicos a la inhi­ como antidepresivo: no demasiado rápido o demasiada
bición NET o DAT. Es decir, cuando la mayoría de los cantidad de inhibición de DAT y por tanto no abusable,
SNRI son administrados en dosis que ocupan un 80%­ no demasiada poca cantidad de inhibición de DAT y por
90% del SERT, son ocupados sustancialmente menos lo tanto no inefectivo... sino solo lo suficiente para que
NET; sin embargo hay evidencia de ambas acciones te­ sea un antidepresivo.

310
Capítulo 7: Antidepresivos

acción del IRND en el córtex prefrontal: el bloqueo TNE incrementa la NE y la DA


difusión
NE normal

NE

difusión de
DA normal
el bloque
del TNE
incrementa
la difusión
B .............. ¡;;...,~~--.__~~....::::a...deDA
A

acción del IRND en el estriado: el bloqueo


del TOA incrementa la DA
el bloqueo
del TOA

difusión
de DA

e TOA

Figura 7-37. A, By C. Acciones de los IRND en el córtex prefrontal y el estriado.! os inhibidores de la recaptación de NE y DA bloquean
el NET y el DAT(transportadores de NE y DA respectivamente). (A) El bloqueo del NET en el c.órtex prefrontal lleva a un incremento de la
norepinefrina en la sinapsis, incrementando por consiguiente su radio de difusión (B) Dado que en el córtex prefrontal se carece de DAT y el
NET transporta tanto NE como DA, su bloqueo lleva a un incremento también en la DA sináptica a nivel del córtex prefrontal, incrementado
además su radio de difusión. Así, a pesar de la ausencia de DAT en el córtex prefrontal, los IRND incrementan la dopamina en el córtex
prefrontal. (C) Los DAT están presentes en el estriado y, por tanto, su inhibición incrementa allí la disfunción de doparruna.

El hecho es que se sabe que el bupropion no es conoci­ binándose con igual acción en los NET (Figuras 7­37A y
do por ser particularmente empleado como droga de abu­ B). Las observaciones clínicas de los pacientes deprimidos
so, no figura como tal, y sin embargo ha demostrado ser son consistentes también con la acción del bupropion a tra­
efectivo para el tratamiento de la adicción a la nicotina, lo vés de la inhibición DATy NET, puesto que este agente pa­
cual es consistente con la posibilidad de que la ocupación rece ser especialmente útil a la hora de reducir los síntomas
del DAT en el estriado y en el nucleus accumbens sea sufi­ del "afecto positivo reducido" dentro del espectro afectivo
ciente para mitigar el craving, o ansiedad por abstinencia, (ver Figura 6­46), incluyendo mejoras en los síntomas de
pero no para provocar abuso (Figura 7­37C). Esto se expli­ pérdida de alegría, diversión, interés, placer, energía, entu­
ca en el Capítulo 14 con más detalle, capítulo que trata so­ siasmo, estado de alerta y confianza en uno mismo.
bre el abuso de sustancias y la recompensa. Quizá es así En Estados Unidos, el bupropion fue inicialmente
también como el bupropion trabaja en la depresión, com­ lanzado al mercado como un antidepresivo con una p:­e­

3
Capítulo 7: Antidepresivos

sentación de liberación inmediata que requería su ad­ SNRI


ministración tres veces al día. La aparición más reciente
de un preparado que requiere la administración dos ve­
ces al día y otro de administración diaria única (bupro­ reboxetina
pion XL) no solo ha reducido la frecuencia de convul­
siones en los picos de fármaco en plasma, sino que ha
incrementado el cumplimiento y la comodidad. Así, el
uso del bupropion de liberación inmediata ha sido
/
abandonado, a favor de los preparados de liberación
prolongada. Ahora que bupropion SR y XL son genéri­
cos en E.E. UU., hay cierta controversia sobre si las tec­
nologías de liberación controlada en genéricos son tan
consistentes como las de la marca original, y es posible
que se reduzca la dosis y que pueda resultar ineficaz en
algunos pacientes. .:
/
edivoxetina
El bupropion es generalmente un activador o inclu­
so estimulante. Curiosamente, no produce la disfun­
ción sexual que sí ocurre con otros inhibidores del
atomoxetina
SERT, quizá porque carece de un componente seroto­
ninérgico significativo en su mecanismo de acción. Por Figura 7-38. Icono de un inhibidor selectivo
de la recaptación de norepinefrina. La reboxeuna. la atornoxetma
tanto, el bupropion ha demostrado ser un antidepresi­ y la edivoxetina son antidepresivos que tifnen acciones selectivas
vo eficaz no solo en pacientes que no toleran los efectos en el transportador de norepinefrina (NET).
secundarios de los SSRis sino en aquellos en los que no
hay estimulación de serotonina producida por los
SSRls. Como explicábamos previamente, dado su perfil
farmacológico, el bupropion está especialmente indica­
do para combatir los síntomas del "síndrome de defi­ El primer inhibidor realmente selectivo de la recapta­
ciencia de dopamina" y el "afecto positivo reducido" ción de norepinefrina que salió al mercado en Europa y
(Figura 6­46). Casi todos los clínicos activos saben que otros países fue la reboxetina, en Estados Unidos fue la
los pacientes que tienen síntomas residuales tras trata­ atomoxetina (Figura 7­38). Ambos compuestos son inhi­
miento con SSRI o SNRI, o efectos secundarios tras bidores selectivos de la recaptación de norepinefrina que
ambos tratamientos relacionados con el afecto positivo carecen de las otras propiedades de unión de los tricícli­
reducido, mejoran cuando se cambian a bupropion o cos. La reboxetina ha sido aprobada como antidepresivo
cuando se potencian esos tratamientos con bupropion. en Europa, pero no en Estados Unidos. En Estados Uni­
La combinación de un SSRI o un SNRI con bupropion dos, estudios amplios sugieren una eficacia inconsistente
es, en teoría, una estrategia racional para cubrir la car­ en la depresión mayor con la posibilidad de menor efica­
tera completa de síntomas tanto de reducción de afecto cia que los SSRis, por lo que se abandonó su desarrollo
positivo como de aumento de afecto negativo ( Figu­ como antidepresivo. La atomoxetina no salió al mercado
ra 6­46). como antidepresivo sino como tratamiento para el tras­
torno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en
Estados Unidos y otros países. Los tratamientos del
TDAH se explican en el Capítulo 12.
lnhibidores selectivos Muchos conceptos importantes sobre la inhibición
de la recaptación de norepinefrina NET ya han sido explicados en la sección previa de los
SNRI. Estos incluyen que la inhibición NET no solo eleva
(SNRls) la NE de forma difusa a lo largo de todas las proyecciones
Aunque algunos antidepresivos tricíclicos ( desipramina, NE sino también los niveles de DA en el córtex prefrontal
maprotilina ... ) bloquean más potentemente la recapta­ (Figura 7­34). También incluye los efectos terapéuticos y
ción de NE que la de serotonina, no son realmente selec­ los secundarios de la inhibición NET. Hay dudas acerca
tivos, dado que todavía bloquean muchos otros receptores de si la inhibición NET sola tiene el mismo perfil que
como los a1­adrenérgicos, muscarínicos colinérgicos e cuando va simultáneamente junto a la inhibición SERT
histamínicos H1, tal y como todos los tricíclicos hacen. Se como cuando se administra un SNRI o un SNRI junto a
abordará más adelante en este capítulo el apartado de los un SSRI. Algo que puede ser diferente es que los inhibi­
antidepresivos tricíclicos. dores selectivos NET se administran a dosis que produ­

312
Capítulo 7: Antidepresivos

cen una mayor proporción de ocupación NET próxima a vación de secreción de cortisol a lo largo del día y tam­
la saturación, en comparación con la ocupación ET que bién reducción de la secreción de melatonina que nor­
se produce con las dosis de S TRI o de NDRI, menciona­ malmente alcanza su máximo por la noche y en la oscu­
dos previamente, que pueden ocupar menos T E a dosis ridad (Figura 7­40). Las elevaciones de secreción de
antidepresivas clínicas efectivas. Este alto grado de ocu­ cortisol y las anomalías del eje HPA (hipotalárnico­pitui­
pación Tl E de los inhibidores selectivos TNE puede ser taria­adrenal) en depresión también se explican en el
necesario para la óptima eficacia tanto en la depresión Capítulo 6 (ver Figuras 6­39A y 6­39B). Otros ritmos cir­
como el TDAH si no hay simultáneamente inhibición cadianos normales que pueden verse afectados en depre­
SERT o DAT con la que sumarse o establecer sinergia. Un sión incluyen una reducción en el BDNF y la neurogéne­
hecho interesante es que altos niveles de inhibición selec­ sis que normalmente alcanza su máximo por la noche
tiva T E, aunque a menudo son activadores, pueden (también expuestos en el Capítulo 6: ver Figuras 6­36 a
también ser sedantes en algunos pacientes. Quizá esto es 6­38). La desincronización de procesos biológicos es tan
debido a una "sobreafinación" de la señal de entrada nor­ incisiva en depresión que es plausible caracterizar la de­
adrenérgica en las neuronas piramidales corticales, como presión como fundamentalmente una enfermedad circa­
se explica en el Capítulo 12 sobre TDAH. diana. Es posible que la depresión se deba a una "rotura"
Hay menos documentación que respalde que la inhi­ del reloj circadiano. Hay numerosos genes que operan de
bición T E sea tan útil para los trastornos de ansiedad manera circadiana, sensibles a los ritmos de luz­oscuri­
como la inhibición del SERT y ninguno de los S [Rls an­ dad; se los denomina "genes de reloj" Las anomalías en
teriormente expuestos cuenta con aprobación para los estos genes han sido relacionadas con trastornos del hu­
trastornos de ansiedad, aunque la atornoxetina sí lo está mor. También para respaldar la noción de que la depre­
para el TDAH en el adulto, que frecuentemente presenta sión es una enfermedad con una rotura del reloj circadia­
comorbilidad con otros trastornos de ansiedad. Hay un no, contarnos con la reciente demostración de que
nuevo inhibidor selectivo del ET, a veces denominado mecanismos farmacológicos específicos ­concretamente,
NERI (inhibidor de la recaptación de norepinefrina) y acciones melatoninérgicas combinadas con monoami­
conocido como edivoxetina, que está en fase de ensayo nérgicas­ pueden resincronizar los ritmos circadianos en
como agente de refuerzo para los SSRlss en depresión depresión, esencialmente arreglando el reloj circadiano y
(Figura 7­38). ejerciendo así un efecto antidepresivo.
La agornelatina es un antidepresivo aprobado en mu-
chos países fuera de EE. UU.; tiene acciones agonistas so­
Agomelatina bre los receptores mclatonina 1 (MT 1) y melatonina 2
La depresión puede alterar el ritmo circadiano, provocan­ (MT 2) y acciones antagonistas sobre los receptores
do un desfase en el ciclo de sueño/vigilia (Figura 7­39). SHT2c (Figura 7­41). Las acciones antagonistas SHT2e
El grado de este desfase se corresponde con la gravedad son explicadas en el Capítulo 5 y son una propiedad de
de la depresión. También se alteran numerosas medicio­ los antidepresivos fluoxetina y mirtazapina y los antipsi­
nes fisiológicas del ritmo circadiano, desde aplanamiento cóticos atípicos con acciones antidepresivas quetiapina y
del ciclo de temperatura corporal durante el día hasta ele­ olanzapína. Los receptores SHT zc no solo se localizan en

Figura 7-39. La depresión causa


La depresión causa desfase en el ritmo circadiano desfase en el ritmo circadiano de los
de los ciclos de sueño-vigilia ciclos de sueño-vigilia. El ritmo
circadiano describe eventos que ocurren
. "desfase" en un ciclo de 24 horas. Muchos sistemas
biológicos siguen un ritmo circadiano; en
particular, el ritmo circadiano es clave
para la regulación del ciclo de
sueño/vigilia. l:n pacientes con
depresión, el ritmo circadiano suele estar
"desfasado", lo que significa que debido a
que la vigilia no es estimulada por la
mañana, estos pacientes tienden a
dormir más tarde. También uenen
problemas para dormirse por la noche. lo
sueño sueño que incita aún más la sensación de
7am 11 pm 7 am 11 pm 7 am letargo durante el día.

313
Capítulo 7: Antidepresivos

Las mediciones fisiológicas del ritmo circadiano se ven Figura 7-40. Las mediciones
alteradas en la depresión fisiológicas del ritmo circadiano se ven
alteradas en la depresión. El ritmo
~ circadiano es evidente en múltiples
o
~ funciones biológicas, incluyendo
8 temperatura corporal, niveles
ro 37.2
Control saludable hormonales. tensión arterial.
2 c3'37.0 metabolismo, regeneración celular, ciclos
~·­368
(1) •
de sueño/vigilia y trascripción y
g- 36.6
Depresión
traducción del ADN. La coordinación

­
~ 36.4
interna ordenada por el ritmo circadiano
E es esencial para una salud óptima. En la
220
o, depresión, hay una alteración de las
E. 170 mediciones fisiológicas de los ritmos
o 120 circadianos, incluyendo menos
·2
o
o 70 fluctuación en la temperatura corporal a
lo largo del ciclo de 24 horas, el mismo
20
parrón pero niveles de cortisol en
24 horas y la ausencia de pico de niveles
de melatonina por la noche.

·~1~------------------~~~~~~~~-----
6 am mediodía 6 pm medianoche 6 am mediodía

en el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo, el


agomelatina "marcapasos" del cerebro, donde interactúan con los re­
ceptores de melatonina (Figuras 7­42A a 7­42D). La reti­
na detecta la luz durante el día y esta información viaja
hasta el SCN vía el tracto retinohipotalámico (Figura 7-
42A), que normalmente sincroniza muchos ritmos circa­
dianos posteriormente desde el SCN. Por ejemplo, los re­
ceptores de melatonina y los receptores SHT2c fluctúan
de manera circadiana en el SCN, con una alta expresión
de receptor por la noche/oscuridad y baja expresión de
receptor en día/luz. Esto tiene sentido, puesto que la me­
laton ina solo es secretada por la noche en la oscuridad
(Figura 7­428). En la depresión, sin embargo, los ritmos
circadianos se encuentran desi ncron izados, incluyendo
baja secreción de melatonina por la noche entre otros
muchos cambios (Figuras 7­39, 7­40, 7­42C). La agome­
latina, mediante la estimulación de receptores de melatoni­
na en el SCN y simultáneando el bloqueo de los receptores
SHT zc también parece resincronizar el ritmo circadiano,
invierte el desfase de la depresión y ejerce así un efecto
Figura 7-41. Agomelatina. La melatonina endógena es secretada por antidepresivo (Figura 7­42D).
la glándula pineal y actúa en el núcleo supraquiasmático para regular Las acciones melatoninérgicas no son suficientes para
los ritmos circadianos. Hay tres tipos de receptores de rnelatonma MT1 y este efecto antidepresivo, ya que la propia melatonina y
MT2, que intervienen en el sueño y MTY que es en realidad la enzima
los agonistas de los receptores selectivos melatoninérgi­
NRH: quinina óxido reductasa 7 y no se cree que intervenga en la
fisiología del sueño. La agomelatina no solo es un agonista de los cos MT 1 y MT2 no tienen una acción antidepresiva de­
receptores MT· y MT2• sino también un antagonista de los receptores mostrada. Se ha demostrado que el antagonismo SHT zc
5HT 2C y SHT28 y está disponible como antidepresivo en Europa. interactúa con el agonismo de melatonina MT1/MT2
afectando a la secreción de melatonina por la glándula pi­
el rafe mesencefálico y córtex prefrontal donde regulan la neal, especialmente mediante la regulación de la supre­
liberación de dopamina y norepinefrina (ver Figuras S­ sión de secreción de melatonina por la luz. La combina­
52A y 5­52B); los receptores SHT2c también se localizan ción de antagonismo SHT2c más agonismo MT1/MT2

314
Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7-42A. Establecimiento del ritmo circadiano, parte 1. Aunque hay diversos factores que pueden afectar el establecimiento del rimo
circadiano, la luz es el sincronizador más potente. Cuando la luz entra a través del ojo, viaja vía el tracto retinohipotalámico hasta el núcleo
supraquiasmátiro (o SCN) en el hipotálamo. El SCN, por su parte, avisa a la glándula pineal para que detenga la producción de rnelatonína.

Figura 7-428. Establecimiento del ritmo circadiano, parte 2. Durante los periodos de oscuridad, no hay input desde el tracto
retlnohlpotalárnko al núcleo supraquiasmálico 'SCN) en el hipotálamo. As, la oscuridad indica a la glándula pineal que produzca
melatonina. a melatoruna, por su parte puede actuar sobre el SCJ\J para reestsblec er los ritmos circadianos.

315
Capítulo 7: Antidepresivos

"desfase"
'

sueño sueño
7am 11 pm 7 am 11 pm 7 am

Figura 7­42C. Establecimiento del ritmo circadiano, parte 3. En pacientes ron depresión, los r tmos c rcadianos suelen estar
"desfasados': lo que significa que dado que la vigilia no es estimulada por la mañana, esos pac iente>s tienden a dorm,r más tarde. Tar1bién
tienen problemas para dormirse por la noche. lo que fomenta aún más la sensación de letargo durante el día. El desfase observado en la
depresión podría estar relacionado con el hecho de que, incluso en la oscuridad. parece haber falta de oroducción de melatoruna en el
cerebro de los pacientes con depresión.
depresión

agomelatlna

tJ
sueño sueño
7 am 11 pm 7 am 11 pm 7 am

Figura 7­420. Establecimiento del ritmo circadiano, parte 4.1 a aqornelauna, que actúa como agonista en los receptores de melaronina
1 y 2, puede resincronizar los ritmos circadianos a actuar como "sustituto de la me atonina" Así, incuso en ausencia de producción de
melatoruna en la glándula pineal, la agornelatira se une a los receptores de melatonina 1 y 2 en el ,úcleo supraquiasmático SCN) para
reestablecer los ritmos circadianos. Además, mediante el bloqueo de receptores de serotonina 2C en el área ventral teqrnental \AVT) y locus
coeruleus (LC), la agomelatina fomentan la liberación de dopam,na (DA) y norepinefrina (NE) en el córtex prefrontal (ver Figuras 5-52A.
5-578, 7-43).

316
Capítulo 7: Antidepresivos

La agomelatina libera norepinefrina y dopamina en el córtex prefrontal


~
--
}R.
~
ro 250 cii 350
U)
- agomelatina U)

C'il C'il
- vehículo .D 300
.D
o 200
o
ro
>
cii
> 250
Cl)
Q)
­o ­o
(J) 200
(J)
Cl)
Q)
­o 150 -o
o
:.o ­ºE
.D
150
100
E
C'il 100 C'il
o
o
<t
LIJ
z o 60 120 180 e o 60 120 180
tiempo (min) tiempo (min)
liberación NE liberación DA

~
~ ~

córtex prefrontal

I• hiperactivación I

Figura 7-43. La agomelatina libera norepinefrina y dopamina en el córtex prefrontal. Normalmente, la unión de serotonina en loe;
receptores SHT x de las lntemeuronas ácido v-arnínobunrco GABAl en el tallo cerebra nhíbe ,a liberación de norepmefrina y de dopa mina
en el córtex prefrontal. Cuando un antagonista 5~ x como la aoornelanne se une a receptores 5HT zc er ,as interneuronas GABA (círculo
rojo inferior). impide la unión de serotonina y evita asi a inhibición de la líberaoón de noreoine'r'oa > oe dopamina en el córtex prefrontal,
en otras palabras desinhibe su liberación (círculos rojos superiores).

crea numerosos efectos biológicos que no son desencade­ multánea de receptores MT 1 y MT 2, la agomelatina apa­
nados por ningún mecanismo aislado: concretamente, re­ rentemente resincroniza los ritmos circadianos, lo que
forzando neurogénesis y BDNF, reestableciendo fases de potencialmente optimiza estos cambios en rnonoaminas
sueño/vigilia y oscuridad/luz, disminuyendo la libera­ (Figura 7­43).
ción de glutamato inducida por el estrés, regulando las
cascadas de transducción de señal aguas abajo y los genes Acciones Alfa-2 antagonistas y mirtazapina
de reloj, resincronizando ritmos circadianos y, funda­ El antagonismo Alfa­2 (cx2) es otra forma de reforzar la li­
mentalmente, con acciones antidepresivas. El antagonis­ beración de monoaminas y ejercer una acción antidepre­
mo SHT zc no solo eleva la norepinefrina y la dopamina siva. Recordemos que la norepinefrina desactiva su propia
en el córtex prefrontal, sino que con la estimulación si­ liberación al interactuar con autorreceptores cx2 presináp­

317
Capítulo 7: Antidepresivos

ticos en las neuronas noradrenérgicas (explicado en el tente acción antidepresiva que pueden desarrollar, po­
Capítulo 6 e ilustrado en las Figuras 6­28 y 6­29). Por tan­ niendo al paciente "en órbita" fuera de las profundidades
to, cuando se administra un antagonista a2 la norepine­ de la depresión.
frina no puede seguir apagando su propia liberación y, Aunque no hay antagonistas a2 disponibles como
por tanto, se desinhiben las neuronas noradrenérgicasde antidepresivos si hay varios fármacos con propiedades
sus terminales axónicos, como los del rafe y el córtex (Fi­ CJ.2 prominentes, incluyendo la mirtazapina, la mianseri­
gura 7­44A). na y algunos antipsicóticos atípicos que se vieron en el
Recordemos también que la norepinefrina desactiva Capítulo 5 (Figura 5­37). Aunque la mirtazapina no blo­
la liberación de serotonina interactuando con los hete­ quea ningún transportador de monoaminas, tiene po­
rorreceptores a2 presinápticos sobre las neuronas sero­ tentes acciones antagonistas sobre los receptores SHT2A,
toninérgicas (Figura 6­30C). Los antagonistas Alfa­2 SHT2c, SHT3 y los receptores histaminérgicos H1 (Figu­
bloquean la desactivación de la liberación de serotonina ra 7­45). Hay otros dos antagonistas o:2 comercializados
por parte de la norepinefrina porque los heterorrecepto­ en algunos países como antidepresivos (pero no en los
res a2 de los terminales axónicos serotoninérgicos están Estados unidos), concretamente la mianserina (en todo
bloqueado incluso en presencia de norepinefrina (Figura el mundo salvo en Estados Unidos) y la setiptilina (Ja­
7­44B). Por tanto, las neuronas serotoninérgicas quedan pón). A diferencia de la mirtazapina,la mianserina tiene
desinhibidas y se refuerza la liberación de serotonina potentes propiedades antagonistas a1 que tienden a mi­
(Figura 7­448). Es como si los antagonistas a2 que actú­ tigar su capacidad de reforzar la liberación de serotoni­
an en los terminales axónicos serotoninérgicos "corta­ na, por lo que este fármaco eleva predominantemente la
ran el cable del freno" de la inhibición noradrenérgica neurotransmisión noradrenérgica, aunque con propie­
(y la E pisando el freno para evitar la liberación de dades antagonistas 5HT2A, 5HT2c, SHT3 y antihistami­
SHT, mostrado en la Figura 6­30C, es bloqueada en la na H1 (Figura 7­45).
Figura 7­448). La acción de antagonista 5HTzc como potencial
Hay un segundo mecanismo para incrementar la li­ mecanismo antidepresivo ha sido presentada anterior­
beración de serotonina después de que se administre un mente respecto a la agomelatina y también en el Capí­
antagonista a2 que es incluso más importante. Recorde­ tulo 5, y deberían teóricamente contribuir al efecto an­
mos que las neuronas noradrenérgicas del Iocus coeru­ tidepresivo de la mirtazapina y la mianserina también,
leus invernan los cuerpos celulares de las neuronas sero­ mientras que sus acciones antihistamínicas H 1 (Figura
toninérgicas del rafe mesencefálico y estimulan la 7­45) deberían aliviar el insomnio por la noche y me­
liberación de serotonina desde los terminales axónicos jorar la ansiedad durante el día, pero también podrían
serotoninérgicos vía el recetor postsináptico a1 (Figu­ causar cierto letargo durante el día. Combinadas con
ra 6­308). Así, cuando la señal noradrenérgica es desin­ las propiedades de antagonismo 5HT 2c anteriormente
hibida en la vía noradrenérgica que va al rafe (Figura 7­ descritas, las acciones antihistamínicas H I de la rnirta­
44A, cuadro 2), se incrementará la liberación de NE en zapina también podrían provocar aumento de peso
esa zona, estimulando los receptores a1 y provocando (Figura 7­45).
más liberación de serotonina (Figura 7­44B, cuadro 2).
Esto sería equivalente a apretar el acelerador de seroto­
Acciónantagonista5HT3
nina. De esta forma, los antagonistas a2 pueden tanto
"cortar el cable del freno" como "apretar el acelerador" Los receptores SHT3 se localizan en la zona de activación
de la liberación de serotonina (Figura 7­44C). Por tanto, quimiorreceptora del tallo cerebral, donde median náu­
las acciones antagonistas Alfa­2 producen un refuerzo sea y vómito y en el tracto gastrointestinal, donde median
dual de la liberación tanto de SHT como de NE, pero, a náusea, vómito y diarrea/motilidad intestinal cuando son
diferencia de los SNRI, logran este efecto mediante un estimulados. El bloqueo de estos receptores puede, por
mecanismo independiente del bloqueo de los transpor­ tanto, proteger contra efectos secundarios gastrointesti­
tadores de monoamina. Estos dos mecanismos, el blo­ nales inducidos por la serotonina que suele acompañar a
queo de los transportadores de monoaminas y el antago­ agentes que aumentan la liberación de SHT.
nismo a2 son sinérgicos, por lo que bloqueándolos de Los receptores SHT 3 en el cerebro también regulan la
forma simultánea se obtiene una señal desinhibitoria so­ liberación de diversos neurotransmisores, especialmente
bre estos dos neurotransmisores más potente que si solo norepinefrina y acetilcolina (Figura 7­46A), pero tam­
se bloquease uno de los mecanismos. Por esta razón, el bién posiblemente serotonina, dopamina e histamina. La
antagonista CJ.2 mirtazapina es, a menudo, combinado serotonina que actúa en los receptores SHT 3 reduce la li­
con $1 Rls para tratar pacientes que no responden a un beración de estos neurotransmisores (Figura 7­468), por
SNRI solo. Esta combinación a veces recibe el nombre de lo que el bloqueo de receptores SHT3 causa la desinhibí­
"combustible para cohetes de California" debido a lapo­ ción de los mismos neurotransmisores y refuerza así su

318
Capítulo 7: Antidepresivos

El antagonismo Alfa-2 aumenta la liberación de norepinefrina en el rafe y el córtex

receptor a.2

2 1

liberación
NE""-
"'-.neurona
mirtazapina
NE
/
... receptor o.2

.: •••
...·
neurona
NE
••
..••.•·•·
..
••
..
J_ locus
••• coeruleus

Figura 7-44A. El antagonismo Alfa-2 aumenta la liberación de norepinefrina en el rafe y el córtex. Los receptores Cl.radrenérgicos
son autorreceptores presináptico y así, hacen de "frenos· en las neuronas noradrenérgicas. Un antagonista a2 (por ej., mirtazapina) puede, por
tanto, aumentar la liberación de norepinefrina mediante su unión a estos receptores en el locus coeruleus (2) y en el córtex (1).

319
Capítulo 7: Antidepresivos

El antagonismo Alfa-2 aumenta la liberación de serotonina y norepinefrinaen el córtex

2
liberación
SHT"'
liberación
"<,neurona NE
NE neurona SHT - receptor o.2
-,

..
...:
...1
••
••••
..··•··
••
.......!­ locus
•••• coeruleus

Figura 7-448. El antagonismo Alfa-2 aumenta la liberación de serotonina y norepinefrina en el córtex. ésta figura muestra cómo la
neurotrensrrusión noradrenérgica y la serotoninérgica son reforzadas por antagonistas a2. La neurona noradrenérgica está desinhibida en e1
córrex porque un anraqorusta o.2 está bloqueando sus aurorreceprores a.2 presinápricos. Esro tiene el efecto de 'cortar el cable del freno· para
la liberación de noreplncfrina (NE) Además, los arnaqonístas a.2 "corran el cable del freno SHr cuando los heterorreceprores a2
preslnépticos son bloqueado en e terminal axónico SHT. dando así lugar a una liberación reforzada de serotonína.

320
Capítulo 7: Antidepresivos

El antagonismo Alfa·2 en el rafe estimula la liberación de serotonina en el córtex

receptor c:x2

­receptor o:2
receptor o:2

2 liberación
SHT
-,
"-neurona - receptor a2
NE

.. . receptor a2
.

••
neurona NE
.....
.....·•·
receptor o.2 •
.....
.
mirtazapina
••
_¡!_
.... •
..•
locus
coeru/eus

Figura 7·44C. El antagonismo Alfa-2 en el rafe estimula la liberación de serotonina en el córtex. La neurona noradrenérgica está
desinhibida en sus terminales axónicos en el tallo cerebral porque un antagonista <l: esta bloqueando sus autoneceprores ex, prestnápticos
(2). Esto tiene el efecto de 'cortar el cable del freno· de la liberación de norepir-efr'na NE La norcptnetnne puede entonces estimular los
receptores a 1 en las neuronas serotonmérqtcas, dando lugar a liberación de serotonina en el eón ex (1 ).

321
Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7-45. Mirtazapina y


mianserina. La mirrazapina a veces se
denomina antidepresivo noradrenérqíco
y serotoninérgico especifico (NaSSA)
Su acción terapéutica principal es el
antagonismo a,. como se muestra en las
Figuras 7-44A a 7-44C. También bloquea
tres receptores de serotoruna (51 ff):
SHl iA• SH l zc y SHl 3­ Finalmente,
bloquea los receptores de histamina l
(H1). La mianserina es también un \JaSSA
y tiene un perfil de unión similar a
la rrunazapína. con la única diferencia de
tener efectos adicionales en los
receptores a I

liberación (Figura 7­46C). Así, agentes como la mirtaza­ son usadas frecuentemente para el tratamiento del in­
pina con propiedades antagonistas SHT 3 deberían refor­ somnio. Estas dosis bajas explotan las potentes acciones
zar la liberación de diversos neurotransmisores y esto po­ antagonistas 5HT 2A de la trazodona así como las antago­
dría contribuir a acciones antidepresivas. La mianserina nistas histamina H1 y a1 adrenérgicas aunque no adecua­
tiene propiedades antagonistas SHT 3, tal y como algunos damente sus propiedades de inhibición del SERT o de
antipsicóticos atípicos. El potente antagonismo SHT3 es 5HT2c, que son más débiles (Figura 7­48). Como expli­
también una de las cinco acciones farmacológicas multi­ camos en el Capítulo 5 y Figura 5­38, el bloqueo del sis­
modales de un antidepresivo experimental, la vortioxeti­ tema de activación del cerebro con el antagonismo hista­
na, en su última fase de ensayos clínicos. mina 1 y cx1 puede producir sueño o sedación; junto a sus
propiedades antagonistas SHT iA• esto puede explicar el
mecanismo por el que una dosis baja de trazodona puede
lnhibidores de la recaptación/antagonistas funcionar como hipnótico (Figura 7­48). Dado que el in­
somnio es uno de los más frecuentes síntomas residuales
de serotonina (SARls) de la depresión tras el tratamiento con un SSRT (tal y
El fármaco prototipo que bloquea los receptores de sero­ como explicamos previamente en este capítulo y en la Fi­
tonina 2A y 2C (5HT 2A y 5HT 2c) así como de recapta­ gura 7­5), a menudo es necesario un hipnótico para los
ción de serotonina es la trazodona, clasificada como in­ pacientes con un trastorno depresivo mayor. Un hipnóti­
hibidor de la recaptación/antagonista de serotonina co puede no solo potencialmente hacer remitir el insom­
(SARI), o, de forma más completa, como antagonista de nio sino ­sino como sugieren datos recientes­ el trata­
serotonina 2A/2C e inhibidor de la recaptación de sero­ miento del insomnio en pacientes con depresión mayor
tonina (Figura 7­47). La nefazodona es otro SARI con só­ también incrementa las tasas de remisión debido a la me­
lidas acciones antagonistas SHT 2A y más débil antagonis­ jora de otros síntomas, como la pérdida de energía y el
ta SHT 2c e inhibición SERT, pero ya no se suele emplear humor depresivo. Esta capacidad de las dosis bajas de la
por una posible rara toxicidad hepática (Figura 7­47). La trazodona de mejorar el sueño en pacientes deprimidos
trazodona es un agente muy interesante, ya que actúa puede ser de esta forma un importante mecanismo por el
como dos fármacos diferentes, dependiendo de la dosis y que la trazodona puede potenciar la eficacia de otros an­
La formulación. Hemos expuesto una situación muy simi­ tidepresivos.
lar en el Capítulo 5 para La quetiapina y queda ilustrado La trazodona inhibe los receptores SHT iA práctica­
en las Figuras 5­47 a 5­50. mente con cualquier dosis clínica, pero para obtener
una acción antidepresiva la dosis debe ser elevada hasta
¿Diferente fármacoa diferentes dosis? lograr la inhibición del SERT y elevar así los niveles de
Las acciones combinadas de antagonismo SHT2A/SHT2c serotonina (Figura 7­48). Sin embargo, lo que ocurre
con inhibición SERT solo ocurren con dosis de trazodona cuando la trazodona eleva Los niveles de serotonina es
moderadas a altas (Figura 7­48). Dosis de trazodona más distinto a lo que pasa cuando lo hace una SSRI/SNRI.
bajas que aquellas efectivas para su acción antidepresiva Concretamente, el SSRI/SNRI eleva los niveles de sero­

322
Capítulo 7: Antidepresivos

neurona GABA neurona GABA


neurona
NE- /\ neuronaACh Neurona
/\ ­­­
neuronaACh

f
;lsHT~
línea basal ¡feceptoÍ ( \ liberación
línea basal
liberación NE ~ ------- 1 iberación
'­..._ /liberación
\ de ACh
A Ch
receptor reducida
I
receptor 5HT3 5HT3

neurona 5HT
­ neurona 5HT

A B

neurona GASA
neurona
NE- /\ neurona ACh

aumento
aumento de liberación
de liberación deACh
de NE ­I0­4:~=: .':;::;~~~L.) I

neurona SHT

e
Figura 7-46. Los antagonistas SHT 3 aumentan la liberación de norepinefrina y acetilcolina. (A) Las neuronas serotoninérgicas
establecen la sinapsis con neuronas noradrenérqices neuronas colinérgicas e interneuronas GABAérgicas; todas ellas contienen receptores
serotonlna 3 (SHT3). (8) Cuando se libera seroionina, se une a receptores SHT3 en neuronas GABAérgicas. que liberan GABA en neuronas
noradrenérqicas y coltnéroicas. reduciendo así la lberacíón de norepinefrina (NE) y acetíkoltna (ACh), respectivamente. Además, la
serotonlna se puede unir a los receptores 5HT3 en neuronas noradrenérgicas y colinérgicas. reduciendo aún mas la liberación de esos
neurotransmisores (C) La unión de un antagonista 5HT3 en las neuronas GABAérgicas inhibe la libera::ión GABA. que a su vez desinhibe .o
activa) las neuronas noradrenérqícas y colinérgicas, dando lugar a líberaoón de norepínefrína y acetilcolina, respectivamente. Del mismo
modo. un antagonista 5HT3 que se une directamente en as neuronas noradrené'gicas y colinérgicas impide la unión de serotonma ahí e
inhibe la liberación de sus neurotransmisores.

323
Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7·47. Antagonistas/inhibidores


de la recaptación de serotonina. Aquí se
muestran los iconos de dos
antagonista/inhibidores de la recapración
de serotonina 7A (5HT2~) (SARls): trazodona
y nefazodona. Estos agentes tienen una
acción dual, pero los dos mecanismos son
diferentes de la acción dual de los
inhibidores de la recapreoón de
serotonina-norepinefrina (SNRls). Los SARls
actúan mediante un potente bloqueo de
receptores 5HT lA además del bloqueo
deoendiente de dosis de receptores 5HT2c
y el transportador de serotonlna. Los SARls
también bloquean los receptores
adrenérgicos a1• Además, la trazodona tiene
la propiedad única del antagonismo del
receptor de histamina 1 (H1) y la nefazodona
tiene la propiedad única de la inhibición de
la recaptecón de norepinefrina (NRI).

Trazodona como antidepresivo: Trazodona como hipnótico: Figura 7·48. Trazodona a diferentes
antagonista/inhibidor de la recaptaclón antagonista neurotransmisor dosis. Para que la trazodona tenga
de serotonlna (SAAI) multifuncional
acciones antidepresivas se requieren altas
dosis que obtengan una saturación del
transportador de serotonína (es decir, 150­
600 mg) (icono de la izquierda). A esta
dosis antidepresiva alta, la rrazodona es un
agente multifuncional serotoninérgico con
~H1 acciones antagonistas en los receptores
5HT lA y 5HTzc también. Así, sus acciones
antidepresivas son atribuidas a estas
propiedades serotoninérgicas. La
trazodona es también un antagonista a1 y
H1 a estas dosis. A dosis menores de
trazodona (es decir 25­150 mg). no satura
el transportador de serotonina; así, pierde
sus acciones antídepres'vas mientras que
dosis antidepresiva (150-600 mg) dosis hipnótica (25-150 mg)
retiene las acciones antagonistas en los
receptores 5HT2A, o:1 y H1, y la
correspondiente eficacia hipnótica 1icono
de la derecha). Las selectividades relativas
de la trazodona de cuatro zonas de unión
Selectividades relativas de trazodona a diferentes dosis claves ,e muestran en el gráfico en la parte
inferior de la figura.
100.000
o
8
o 10,000 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 1 mg
X
(ti
-~
ro 1.000
~
'O
(ti
'O
-­­­­ 50mg
:~ 100
-­­-­ 150 mg
u
­­­- -
Q)
Q) 300mg
(J'J 10

H1 SERT a, 5HT2A

324
Capítulo 7: Antidepresivos

Acción SSRI Acción SARI

\ntkJep,e,;~I
t t
SHT1A

v~ep,e,;~¡
5HT2A 5HT2C SHT2A 5HT2C

disfunción sexual
disl~ón
s_ ual
insomnio
ansiedad -- ........ so
ie

A B
Figura 7-49. SSRI versus SARI. (A) La inhibición del transportador de serotonína (SERT) por un inhibidor selectivo de la recapiactón
de serctonina 'SSRI) en la neurona presináptica aumenta la serotonina en todos los receptores con acciones antidepresivas mediadas
por SHT A pero también disfunción sexual, insomnio y ansiedad mediadas por SHT iA y SHTx- (B) La tnhtokion del SERT por un
antagonista/ inhibidor de la recaptación de serotonina 2A (SHT2J (SARI} en la neurona presmáptíca aumenta la serotonina en los
receptores SHT1". donde da lugar a acciones antidepresivas. Sin embargo. la acción SARl también bloquea las acciones de la serotonina
en receptores SHT2.,_ y SHT2c, no logrando así causar disfunción sexual, insomnio, o ansiedad. De hecho, estas acciones de bloqueo
en los receptores SHT2• y SHT2c pueden mejorar el insomnio y la ansiedad, y teóricamente pueden ejercer acciones
antidepresivas propias.

tonina para actuar en todos los receptores de serotonina, somnio/ansiedad. El mismo perfil clínico es aplicable a
tanto teóricamente con acciones terapéuticas de estimu­ otros agentes con propiedades antagonistas SHT lA
lación de los receptores SHT lA' como con efectos secun­ como los antipsicóticos atípicos y la mirtazapína, cuando
darios como "el precio a pagar" por la estimulación si­ se añaden a SSRls/S Rls, lo que cambia el perfil clínico
multánea de receptores SHT ac y SHT 2A que en teoría de SSRis/SNREs administrados como monoterapias (Fi­
causa disfunción sexual, insomnio y activación/ansie­ gura 7­49). También, la combinación de antagonismo
dad, así como otros receptores SHT (Figura 7­49A). Sin SHT iA con estimulación 5HT IA causa refuerzo degluta­
embargo, con la trazodona, los receptores SHT IA son mato y de liberación de dopamina subsiguiente, como se
estimulados mediante la elevación de los niveles de se­ explica en el Capítulo 5 y queda ilustrado en las Figuras
rotonina cuando el SERT es inhibido, pero los recepto­ 5­15 y 5­16, lo que también podría contribuir al perfil
res SHT 2A )' 5HT zc son bloqueados por la trazo dona antidepresivo de agentes que bloquean simultáneamente
(Figura 7­49B). Este perfil farmacológico altera el perfil los receptores SHT 2A y estimulan los receptores SHT 1.­1.,
clínico de la trazodona, y explica por qué la trazodona como la trazodona, la mirtazapina, algunos antipsicóti­
no está relacionada con la disfunción sexual o insom­ cos atípicos y la combinación de SSRis/SNRis con estos
nio/ansiedad y es de hecho un tratamiento para el in­ diversos fármacos que son antagonistas SHT2As.

325
Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7-50. Trazodona IR versus XR


Trazodona IR versus XR administrada una vez por la noche
administrada una vez por la noche.
Aquí se muestran estimaciones estables
2.2
de los niveles de trazodona en plasma a
2 partir de la dosificación hipnótica de
1.8
SO, 75 o 100 mg una vec al día por la
noche de rrazodona de liberación
1.6 inmediata (IR) durante nueve días. Las
conccnrraciones máximas del fármaco se
1.4 alcanzan rápidamente con una carda
1.2 300 mg XR qhs igualmente rápida durante la noche. Los
niveles mínimos estimados para obtener
~ acciones antidepresivas de trazodona se
~ alcanzan. como mucho, de manera
o.e rranstroria mediante dosiñcaoón
hipnótica. Por el contrario, 300 mg de
0.65
trazodona de liberación prolongada (XR)
0.5 adminiscrada una vez por Id noche
genera niveles en plasma que aumentan
0.3 lentamente y nunca caen por debajo de
0.1 concentraciones antidepresivas mínimas.
Los picos de trazodona XR con 300 mg
o son más o menos lo mismo que los
23:30 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 23:30 níveles máximos de trazodona IR con
horas lOOmg.

¿Diferente fármaco según las diferentes formulaciones? inmediata durante el día, y así son antidepresivos sin se­
dación, lo que resulta ideal para un antidepresivo (Figura
La trazodona no suele emplearse a altas dosis como anti­
7­50). Por motivos desconocidos, las altas dosis de trazo­
depresivo porque tiene una vida media corta que requiere
dona en formulaciones de liberación controlada no son
múltiples dosis al día y puede ser muy sedante a ciertos
tan extensamente empleadas en la práctica clínica como
niveles de dosificación de antidepresivos. La trazodona
la combinación de trazodona a bajas dosis con SSRls/
viene en una formulación de liberación inmediata (IR) y
SNRis, que resulta farmacológicamente similar. Quizá los
en diversas formulaciones de liberación controlada en di­
clínicos desconocen que las propiedades adicionales de la
ferentes países (Figura 7­50). La formulación de libera­
trazodona sumadas a SSRis/SNRls probablemente no
ción inmediata de trazodona tiene un inicio de acción re­
solo sirvan para reforzar la eficacia de los SSRis/SNRis en
lativamente rápido y corta duración de acción y en dosis
depresión y ansiedad, sino también para tener un efecto
bajas como hipnótico; los pacientes solo necesitan tomar­
más que hipnótico. Estos efectos terapéuticos también
la una vez al día por la noche (Figura 7­50). Los niveles
serían posibles con las formulaciones más tolerables de li­
de trazodona suben rápidamente y después bajan desde
beración controlada de trazodona como monoterapia a
su máximo rápidamente tras provocar sedación en el pico
altas dosis.
de dosis, haciendo que las acciones hipnóticas tengan un
inicio rápido, pero con desaparición antes de la mañana,
sin efecto de resaca (Figura 7­50). Estas propiedades far­ Antidepresivos clásicos: inhibidores
macológicas hacen que la trazodona a bajas dosis sea un
hipnótico ideal pero no un antidepresivo ideal. de la MAO
A dosis altas de antidepresivo administradas una vez Los primeros antidepresivos clínicamente eficaces que se
al día por la noche, puede haber efecto de resaca a la ma­ descubrieron fueron los inhibidores de la monoamino­
ñana siguiente; dividir la dosis del antidepresivo en dos o oxidasa (MAO). Fueron descubiertos por accidente cuan­
tres veces al día sigue dando lugar a acumulación de los do se vio que un fármaco antituberculoso, la iproniacida,
niveles de trazodona y sedación diurna inaceptable (Fi­ ayudaba en la depresión que coexiste en algunos pacien­
gura 7­50). Por el contrario, altas dosis de formulaciones tes con tuberculosis. Se descubrió que este fármaco fun­
de liberación controlada administradas una vez al día por cionaba en la depresión inhibiendo la enzima MAO. Sin
la noche no alcanzan los picos sedantes de la liberación embargo, esta inhibición de la MAO no estaba relaciona­

326
Capítulo 7: Antidepresivos

da con sus acciones antituberculosas. Aunque son bien ejemplo serotonina y norepinefrina) mientras que la for­
conocidos como potentes antidepresivos, los MAOis son ma B metaboliza preferentemente aminas traza como la
también agentes terapéuticos altamente efectivos para al­ feniletilamina. Ambas MAOS, A y H, metabolizan la do­
gunos trastornos de ansiedad como el trastorno de páni­ pamina y la ti ramina. Ambas se encuentran en el cerebro.
co y la fobia social. Los inhibidores de la MAO tienden, Se cree que las neuronas noradrenérgicas (Figura 6­26) y
sin embargo, a infrautilizarse en la práctica clínica. Hay dopaminérgicas (Figura 4­6) contienen tanto la forma A
muchas razones que explican esto, incluyendo el hecho como la B, con quizá un predominio de la forma A,
de que hay muchas otras opciones terapéuticas hoy en día mientras que se cree que las neuronas serotoninérgicas
y una carga de desinformación y mitología que hace que solo contienen la forma B (Figura 5­14). Fuera del cere­
los clínicos actuales no lleguen a familiarizarse con su bro, con la excepción de las plaquetas y los linfocitos que
empleo. tienen MA0-8, la MAO­A es el subtipo mayoritario (Ta­
Los inhibidores de la MAO fenelcina, tranilcipro­ bla 7­1).
mina e isocarboxazida (Tabla 12­4) son todos ellos La MAO­A cerebral debe ser inhibida para que los
inhibidores enzimáticos irreversibles y por eso la acti­ antidepresivos sean eficaces con tratamiento de MAOI
vidad enzimática no reaparece hasta que una nueva en­ (Figura 7­51). Esto no es sorprendente, dado que esta es
zima es sintetizada, unas 2­3 semanas más tarde. La el subtipo de la MAO que metaboliza preferentemente la
anfetamina es en sí misma un inhibidor débil de la serotonina y la norepinefrina, dos de los tres componen­
MAO. Algunos inhibidores de la MAO como la tranil­ tes del sistema de neurotransrnisión trimonoaminérgico
cipromina tienen estructuras químicas modeladas a relacionado con la depresión y las acciones antidepre­
partir de la anfetamina; por lo que, aparte de sus pro­ sivas, y cuyos niveles cerebrales se elevan tras la inhibi­
piedades inhibidoras de la MAO también tienen pro­ ción de la MAO­A (Figura 7­51). La MAO­A, junto a la
piedades semejantes a las de la anfetamina de libera­ MAO­B, también metaboliza dopamina, pero la inhibi­
ción de dopamina. La selegina no tiene por sí misma ción de la MAO­A sola no parece llevar a incrementos
propiedades semejantes a las de la anfetamina pero se importantes en los niveles cerebrales de dopamina, pues­
metaboliza a /­anfetamina y l­metaanfetamina. De esta to que la MAO­B puede todavía metabolizar dopamina
forma, hay una unión estrecha entre los mecanismos de (Figura 7­51).
algunos inhibidores de la MAO y acciones adicionales La inhibición de la MAO­B no es útil como antide­
de liberación de dopamina a la anfetamina. Por eso presivo, dado que no tiene efectos directos sobre el
no es sorprendente que uno de los agentes potenciado­ metabolismo de la serotonina ni de la norepinefrina y
res empleados para reforzar la acción de los inhibidores debido a la acción continua de la MAO­A se acumula
de la MAO en pacientes resistentes al tratamiento sea poca o ninguna dopamina (Figura 7­52) ¿Cuál es, por
la anfetamina, administrada con gran precaución a car­ tanto, el valor terapéutico de la inhibición de la
go de expertos, mientras se monitoriza la presión arte­ MA0­8? Cuando esta enzima se inhibe selectivamente
rial. puede incrementar la acción de la levodopa adminis­
trada concomitantemente en la enfermedad de Parkin­
Subtiposde MAO son. Se cree también que la MAO­B transforma algu­
Hay dos subtipos de MAO, la MAO A y la B (Tabla 7­1). nos sustratos de aminas ambientales, denominados
La forma A rnetaboliza preferentemente las rnonoaminas protoxinas, en toxinas que pueden producir daño a las
más estrechamente relacionadas con la depresión (por neuronas y posiblemente contribuir al declive funcio­
nal de la enfermedad de Parkinson. La inhibición de la
MAO­B puede, de esta forma, alterar este proceso, y se
especula si esto podría ralentizar el curso de varios
trastornos degenerativos, incluyendo la enfermedad de
Tabla 7-1 Subtipos de MAO
Parkinson. Dos inhibidores de la MAO, la selegilina y
MAO-A MAO-B la rasagilina, administrados oralmente en dosis selec­
tivas para inhibir la MAO­B han sido aprobados para
Sustratos Serotonina
su uso en la enfermedad de Parkinson, pero no son
Norepinefrina
Dopamina Dopamina efectivos a estas dosis selectivas de la MAO­B como
Tiramina Tiramina antidepresivos.
Feniletilarruna Quizá el papel más importante de la MAO­B en psi­
cofarmacología es cuando se inhibe simultáneamente
Distribución tisular Cerebro, intestino, Cerebro, plaquetas, con la MAO­A. En ese caso, hay una potente liberación
hígado, placenta, linfocitos
de dopamina así como de serotonina y norepinefrina (Fi­
piel
gura 7­53). Esto podría, teóricamente, aportar la eficacia

327
Capítulo 7: Antidepresivos

La MAO es inhibida

@
Acción antidepresiva

la SHT es aumentada
a altas

inhibición
dela MAO·A >

( la MAO·B solo
~ destruye la
SHT a altas
concentraciones

la NE es aumentada
a altas

inhibición
>
de la MAO·A

DA aumentada en
concentraciones
destruye

'ª~~

Figura 7-51. Inhibición de la monoaminooxidasa A (MAO-A). La enzima MAO·A metaboliza la serotoruna (SHT) y la norepinefrina (NE)
as, como a dopamina (recuadros de la izquierda) Esto significa que la inhibición de la MAO·A eleva la SHT. la NE y la DA (recuadro de la
derecha) pero el incremento de dopa mina no es tan grande como el de SHT o NE porque la MAO·B puede continuar metabolizando la DA
(recuadro infencr derecho).La inhibición de la MAO·A es una estrategia antidepresiva eficaz.

328
Capítulo 7: Antidepresivos

La MAO es inhibida

@
No acción antidepresiva

neuronaSHT neurona SHT

inhibición),
de la MAO-B

~'~
laMAO-A
destruye ,a SHT
... inhibición
irrelevante
de la MAO·B

inhibición

tii'
de la MAO-B

f,~ '
laMAO-A
~ laMAO·A destruyela NE
V ~destruyelaNE
' laMAO-B ... inhibición
solodestruyela V irrelevante
NE a altas de la MAO·B
concenlraciones
DA aumentada

a MAO·A
destruy~e,
la DA

'-MA~B
inhibición e,/ (7 ~
.
laMAO-A
l 9 ~, de~~e
~ la MAO-B
destruyela DA

Figura 7-52. Inhibición de la monoaminooxidasa B {MAO-B). Los ínhibidores selectivos de la MAO·B no tienen eficacia antioepresiva.
Esto es porque la MAO-B sólo metabohza la SHT y la !\JE a altas concentraciones (dos recuadros superiores de la izquierda). Puesto que el
papel de la MAO·B en el rnetabo isrno de la SHT y de la NE es pequeño. su inhibición no parece ser relevante para la concentración de estos
neurotransmisores (dos recuadros derechos superiores). La inhibición selectiva de la MAO·B también tiene de alguna forma efectos limitados
sobre las concentraciones de dopamína. dado que la MAO·A continúa rnetabohzándola. Sin embargo, la inhibición de la MAO·B sí
incrementa la DA en cierto grado, lo cual puede resultar terapéutico en otros trastornos como la enfermedad de Parkinson.

329
Capítulo 7: Antidepresivos

Las MAO-A y MAO-B se inhiben

@@
potente acción antidepresiva, incluyendo
la acción dopaminérgica
neurona SHT la 5HT es aumentada

B
B
gB
neurona NE la NE es aumentada

inhibición
de 11 >
MAO AB

@~ (.~
--~-- ~ laMAO·A
destruye la NE
• ,laMAO-B
solo destruye la
NE a altas
concentraciones

neurona DA DA aumentada en
la MAO-A concentraciones
destruye

'·~~ inhibí ió').

<f)j;IAB
dela

~ ~aMAO·A
~ destruye
O ~ laDA
laMAO·B
destruye la DA

Figura 7-53. Inhibición combinada de la monoaminooxidasa A MAO-A y de la monoaminooxidasa B MA0-8. La inhibición


combinada de la MAO-A y de la MAO-B puede 1ener potentes efectos antidepresivos gracias al incremento, no solo de la serotonina (SHT), y
de la norepinefrina (NE) sino también de la dopamina (DA). La inhibición tanto de la MAO-/\, que metaboliza la SHT, la NE y la DA, como de la
MAO B. que rnctaboñze fundamentalmente la DA (recuadros de la i1quierdil), lleva a mayores Incrementos de estos tres neurotransmisores
que la inhibición aislada de una de las dos enzimas.

330
Capítulo 7: Antidepresivos

antidepresiva más potente en todo el rango de síntomas Mitos, desinformacióny un manual


depresivos, desde el afecto positivo disminuido al negati­
vo incrementado (ver Figura 6­46). De esta forma, la in­ para MAOls
hibición de la MAOA junto a la MAO­B es una de las po­ Para prescribir MAOis en la práctica clínica, es necesario
cas estrategias terapéuticas disponibles para elevar la comprender cómo gestionar dos elementos: dieta e inter­
doparnina en la depresión y, por tanto, tratar los síntomas acciones farmacológicas. Las siguientes tablas organizan
refractarios del afecto positivo disminuido. Esta es una estos elementos en varios gráficos para corregir mitos y
buena razón para que los especialistas en psicofarrnaco­ desinformación sobre los MAOls, aportando una pers­
logía se sumen a la práctica de la administración de inhi­ pectiva real y proponiendo un soluciones para la gestión
bidores de la MAO, puesto que pueden disponer de una clínica que denominaremos el "Manual del usuario" de
estrategia adicional dentro de su arsenal para pacientes MAOI.
con síntomas resistentes al tratamiento o afecto positivo
disminuido, lo cual es un problema muy común en la La interacción alimentaria de la ti ramina
práctica especializada.
Uno de los mayores obstáculos para el empleo de los in­
hibidores de la MAO ha sido tradicionalmente el riesgo
de que un paciente que tome estos fármacos pueda de­
¿Es el aumentode actividadde la MAO-A la causa
sarrollar una reacción hipertensiva tras incrementar la ti­
de la deficienciade monoamina en algunos pacientes ramina en su dieta (Tabla 7­2). El cuerpo, normalmente
con depresión? tiene una impresionante capacidad para procesar la tira­
Una hipótesis para los bajos niveles de monoaminas en mina y una persona cualquiera es capaz de gestionar bien
depresión viene de recientes estudios de neuroimagen una ingesta de cerca de 400 mg de ti ramina antes de que
de la MAO­A que muestran elevados niveles de activi­ se eleve la presión arterial. Además, una comida "rica en
dad de la MAO­A en pacientes deprimidos. Esto servi­ tirarnina" representa solo cerca de 40 mg de tiramina (Fi­
ría para predecir una reducción de la disponibilidad gura 7­54). Sin embargo, la tiramina en presencia de in­
funcional de los neurotransmisores monoaminérgicos. hibición de MAO­A puede elevar la tensión arterial por­
Los SSRis no reducen los niveles de MAO­A, pero por que la norepinefrína no se destruye de manera segura
supuesto si lo hacen los MAOls. Algunos estudios su­ (Figura 7­55). De hecho, se precisa tan solo una ingesta
gieren que los pacientes que se recuperan de su depre­ de 10 mg de tiramina para elevar la presión arterial cuan­
sión con tratamiento SSRI, pero no recuperan simultá­ do la MAOA está inhibida (Figura 7­55). Dado el peligro
neamente niveles normal de MAO­A, mantienen su potencial de una crisis hipertensiva por una reacción de
vulnerabilidad a la recaída. El tratamiento con inhibi­ tiramina en pacientes que toman MAOis irreversibles, se
dores de la MAO­A únicamente reducirá las elevaciones
en la actividad de la MAO­A en comparación con cual­
quier otro antidepresivo y por tanto sería preferible para
algunos pacientes con depresión. Incluso es posible que Tabla 7-2 Crisis hiperrensiva
los altos niveles de MAO­A estén relacionados con cier­ Definida por tensión arterial diastólica > 120 mmHg
tos tipos de resistencia al tratamiento. Para respaldar el Reacción potencialmente fatal caracterizada por:
potencial papel de una actividad de la MAO­A anormal
como causa potencial de depresión o de algunas formas Dolor de cabeza occipital que puede irradar
de resistencia al tratamiento, entra en juego el descubri­ frontalmente
miento de una proteína denominada Rl (represor 1) Palpitación
que controla la expresión de MAO­A. La Rl puede estar
agotada tanto en la depresión tratada como en la no tra­ Rigidez o dolor en cuello
tada, provocando una falta de represión de síntesis de
Nausea
MAO­A y así un aumento en la actividad de la MAO­A
en la depresión, con el consiguiente descenso en mono­ Vomito
aminas. Actual mente, no es posible identificar de ante­
Sudoración (a , -eces con fiebre)
mano a los pacientes que podrían beneficiarse de trata­
miento con MAOI y estos test aún no están disponibles Pupilas dilatadas, fotofobia
en la práctica clínica, pero señala el potencial de cono­
Taquicardia o bradicardia, que puede estar relacionado
cer cómo usar los MAOls para el tratamiento de la de­
con dolor pectoral constrictivo
presión.

331
Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7-54. La tiramina incrementa


La tiramina, presente la liberación de norepinefrina. La
entre otros en el queso,
t ramina es una amina presente en varios
incrementa la liberación
de NE (1) siendo alimentos, incluido el queso. En esta
destruida la que figura se indica como una comida rica en
está en exceso trarnma (40 mg mostrados aquí como
por la MAO·A queso) produce un incremento de la
en la neurona liberación de norepinefrina (NE) (1). Sin
emoargo, en circunstancias normales, la
enzima monoaminooxidasa A (MAO-A)
destruye fácilmente el exceso de NE.
liberado por la mamina (2). y no se
produce ningún daño (por ejemplo
vasoconstricción y elevación de la
presión arterial).

no vasoconstricción,
no aumento
de la presión arterial

~= 40 mg comida
rica en tiramina L
Figura 7-55. lnhibidores de la
Aquí, la tlramlna incrementa
la liberación de NE (1) y el monoaminooxidasa A (MAO-A) y
inhibldor irreversible de tiramina. Aquí, la tiramina está liberando
la MAO·A produce que norepincfrina (1) tal como mostrábamos
la enzima MAO deje en la Figura 7-54. Sin embargo, la MAO·A
de destruir la NE (2).
Este Incremento está siendo también inhibida por un
de NE (3) puede inhibrdor irreversible de la MAO·A (2).
llevar a @ Esto produce que se detenga la
elevaciones El inhibidor de la MAO·A destrucción de NE (2). Como
peligrosas hace que la enzima MAO
de la PA
indicábamos en la Figura 12·65, el
deje de destruir NE inhibidor de la MAO-A produce ya por sí
mismo un incremento de la NE, cuando
tiene lugar esa inhibición a la vez que
está presente la tiramina, esta
combinación puede conducir a una
acumulación peligrosa de NE (3). Tal
acumulación de NE puede llevar a una
estimulación excesiva de los receptores
vasoconstricción adrenergicos postsináptlcos (3) y, por

'L
de hipertensión tanto, a una peligrosa vasoconstricción y
elevac ón de la presión arterial.

ha desarrollado cierta mitología sobre la cantidad de ti­ pacientes en tratamiento con un inhibidor de la MAO de­
ramina que contienen diversos alimentos y, por tanto, ban evitar el vino o la cerveza. La cerveza enlatada o em­
cuáles son las restricciones dietéticas necesarias (Tabla 7­ botellada es baja en tiramina; generalmente solo se debe
3). Puesto que en ocasiones la reacción a la tíramina es evitar la cerveza de barril y las no pasteurizadas; y mu­
denominada "reacción al queso" hay un mito de que se chos vinos, en realidad, son bajos en tiramina. Por su­
debe restringir todo el queso. Sin embargo, esto es solo puesto, cada prescriptor debería aconsejar a los pacientes
cierto para quesos muy curados, pero no para la mayoría que toman los inhibidores de la MAO clásicos sobre la
del queso procesado o de los quesos empleados en las piz­ dieta y estar al día del contenido en tiramina de los ali­
zas de las cadenas comerciales. Tampoco es cierto que los mentos que el paciente desea comer (Tabla 7­3).

332
Capítulo 7: Antidepresivos

Tabla 7-3 Directrices alimentarias para pacientes que toman inhibidorcs de la MAO

El mito

Si tomas un MAOI, no puedes comer queso, ni beber vino, ni cerveza; tampoco muchos otros alimentos que contienen
tira mina, o de lo contrario puedes desarrollar crisis hipertensiva.

la verdad

Hay pocas cosas a evitar (y son fáciles de recordar), pero en la práctica la dieta no es realmente un problema ...
. . . a menos que te vayas a comer media arroba de queso azul.

Manual del usuario

Alimentos a evitar' Alimentos permitidos

Secos, curados, ahumados, fermentados, carne, ave Carne, ave o pescado fresco o procesado; pescado
o pescado pasado o mal almacenado bien almacenado, marinado o ahumado

Judías Resto de verduras

Quesos curados Lonchas de queso procesado, queso couaqe, queso ncoua,


yogurr, queso cremoso

Cerveza de barril y no pasteurizada Cerveza enlatada o embote' 1ada y arcoho

Levadura de cerveza (Marmite) y levadura de panadería

Sauerkraut, kimchee

Productos de soja/tofu Cacahuetes

Cáscara de plátano Plátanos, aguacates, frambuesas

Suplementos alimenticios que contengan tiramina


"No necesario para selegilina 6 mg transdérmica o baJa dosis oral.

De hecho, hay dos MAOis que no requieren restric­ alimentarias de tiramina. A dosis altas de selegilina
ciones alimentarias. La selegilina es un inhibidor selecti­ transdérrnica, hay probablemente algo de inhibición en
vo de la MAO­B a bajas dosis orales; la administración el tubo digestivo de la MAOA, siendo prudente cierta
de bajas dosis orales de selegilina no conlleva restriccio­ restricción de tiramina.
nes alimentarias, pero también es cierto que no inhibe la Otro mecanismo para reducir teóricamente el riesgo
MAO­A en el cerebro, y por tanto no es un antidepresivo. de reacciones a la ti ramina es el empleo de inhibidores re­
Una alta dosis oral de selegilina sí inhibe la MAO­A, y versibles de la MAO­A (RIMAs). La inhibición irreversi­
por tanto tiene efectos antidepresivos, pero requiere la ble de MAO­A, como con los ~O Is más antiguos (Figu­
restricción de tiramina. Sin embargo, cuando se trata de ra 7­54), impide que la MAO­A entre en funcionamiento
selegilina con parche transdérmico, esta solución permi­ de nuevo; la actividad enzimática vuelve solo después de
te la inhibición de MAO­A y MAO­.B en el cerebro mien­ que la enzima es sintetizada. Los RlMAs, por otro lado,
tras que se evita ampliamente la inhibición de MAO­A pueden ser eliminados de la enzima mediante inhibición
en el intestino (Figura 7­56). Es decir, la administración competitiva por sustratos de la MAO­A (Figura 7­57).
transdérrnica es como una perfusión intravenosa sin la Así, cuando la tiramina libera norepinefrina, hay una
aguja, llevando el fármaco directamente al torrente san­ competición por la unión a MAO­A, y si los niveles de
guíneo, llegando al cerebro en altas dosis y evitando un norepinefrina son lo suficientemente altos, pueden des­
primer paso por el hígado (Figura 7­56). Para cuando el plazar el RIMA de la MAO­A y la actividad enzima que­
fármaco recircula al intestino e hígado, tiene unos nive­ da restaurada, permitiendo la normal destrucción de la
les mucho más reducidos e inhibe significativamente norepinefrina extra y reduciendo así el riesgo de una re­
solo la MAO­B en estos tejidos. Esta acción es suficien­ acción a la tiramina (Figura 7­.57). Sin embargo, el RIMA
temente sólida y selectiva a bajas dosis de selegilina moclobemida sigue teniendo las advertencias de restric­
transdérrnica, y por tanto no son necesarias restricciones ción alimentaria de los MAOis irreversibles. Un nuevo

333
Capítulo 7: Antidepresivos

¿Cómo reduce la selegilina transdérmica el riesgo de reacciones a la tiramina?

e/dilema: la solución:

parche transdérmico
de selegilina
./

alta distribución cerebral

debe inhibir la MAO-A la inhibición simultánea


(
y la MA0-8 en el cerebro de la MAO-A en el hígado
para lograr su acción y la mucosa intestinal
antidepresiva aumenta el riesgo
de reacciones a la tiramina acciones antidepresivas no hay riesgo de reacciones
de tiramina a dosis bajas

Figura 7-56. Selegilina transdérmica. El inhibidor selectivo de la MAO-B selegilina tiene eficacia antidepresiva solo cuando se da a dosis
lo suñoemernenre altas como para inhibir la MAO-A; pero cuando se administra oralmente a estas dosis puede producir una reacción a la
ti ramina. ¿Cómo puede este inhibidor ejercer sus efectos antidepresivos, inhibiendo la MAO A y B del cerero, evitando la reacción a la
tírarruna que se produce por su ínhrblcrón de la MAO-B en el intestino? La administración transdérmica de selegilina distribuye el fármaco
directamente en el torrente sanguíneo. alcanzando al cerebro en dosis altas y teniendo de esta forma efectos aruídepresívos, pero evitando
el primer paso a través del hígaoo y reduciendo así el riesgo de una reacción a la tlramína,

Figura 7-57. Inhibición reversible de


En el caso de un inhibidor
reversible de la MAO-A la NE la monoaminooxidasa A. Aquí se
liberada por la tirarnina (1) muestra la combinación de un inhibidor
puede desplazar al IRMA de la MAO-A y de la tiramina. Sin
(2) permitiendo la embargo, aquí se trata de un subtipo de
destrucción normal
de la NE extra (3) inhibidor de la familia de los reversibles
(IRMA). La acumulación de la NE liberada
por la ti ramina (1) puede desplazar al
IRMA (2) permmendo la destrucción
normal de la NE extra (3).

no vasoconstricción,
no aumento de la
presión arterial

L
334
Capítulo 7: Antidepresivos

RIMA en última fase de ensayos clínicos es TriRima mente sea mejor emplear antihistaminas, que son segu­
(CX157) que se espera no requiera restricciones alimen­ ras con la excepción de aquellas que también son inhibi­
tarias. dores de la recaptación de serotonina (por ej., bromfeni­
ramina yclorfeniramina) (Tabla 7­4). Las medicinas para
la tos con expectorantes o codeína son seguras, pero hay
Interaccionesfarmacológicas con MAOJs que evitar el dextrometorfano, un débil inhibidor de la
Aunque los inhibidores de la MAO son famosos por sus recaptación de serotonina.
reacciones a la tiramina, la verdad es que las interacciones
farmacológicas son clínicamente más importantes que las
que se producen con la dieta porque son potencialmente Interaccionesde MAOI con anestésicos
más comunes, y en algunos casos pueden ser mucho más Tanto los anestésicos de anestesia general como anestesia
peligrosas e incluso fatales. Las interacciones farmacoló­ local que contienen epinefrina pueden provocar cambios
gicas con los MAOls no son bien comprendidas por mu­ en la tensión arterial (Tabla 7-4). Así, para un paciente
chos clínicos. Dado que muchos candidatos para trata­ que toma un inhibidor de la MAO y que necesita un
miento con MAOTs requerirán tratamiento concomitante anestésico local, habría que escoger un agente que no
de muchos fármacos con el tiempo, incluyendo trata­ contenga vasoconstrictores (Tabla 7­5). Para cirugía pro­
miento para resfriados y catarros, así como para dolor, gramada, conviene terminar el lavado del inhibidor de la
esto puede hacer que muchos farmacólogos decidan no MAO 10 días antes de la cirugía (Tabla 7­5). Para cirugía
prescribir un MAOI si no saben qué fármacos son segu­ urgente o programada cuando el paciente aún está to­
ros y cuáles ha que evitar. mando un inhibidor de la MAO, se puede emplear con
Hay dos tipos generales de interacciones farmacoló­ precaución una benzodiacepina, mivacurium, rapacuro­
gicas con los MAOis potencialmente peligrosas: las que nium, morfina o codeína (Tabla 7­5).
pueden elevar la tensión arterial por acciones simpatomi­
méticas, y las que pueden provocar un síndrome seroto­
ninérgico fatal por inhibición de la recaptación de sero­ Evitar los MAOls con agentesserotoninérgicos
tonina. Una combinación potencialmente mucho más peligrosa que
la de los estimulantes adrenérgicos y las MAOis es la combi­
nación de agentes que inhiben la recaptación de serotonina
MAOls y simpatomiméticos
a evitar o administrar con los que inhiben la MAO. La inhibición del transportador
con precaución serotonina (SERT) da lugar a niveles terapéuticos de aumen­
Cuando se añaden a un MAOT fármacos que potencian la to de la disponibilidad sináptica de serotonina (Figura 7­
estimulación adrenérgica mediante un mecanismo dis­ 59A), al igual que la inhibición de MAO­A (Figura 7­59B).
tinto a la inhibición MAO, pueden darse reacciones hi­ Sin embargo, en combinación, estos dos mecanismos pue­
pertensivas potencialmente peligrosas. Por ejemplo, los den provocar excesiva estimulación de los receptores sero­
descongestivos estimulan los receptores postsinápticos toninérgicos postsinápticos, con potencial de causar un sín­
o:1 directamente o indirectamente (Figura 7­58A); esto drome serotoninérgico fatal o toxicidad por serotonina
constriñe los vasos sanguíneos nasales, pero típicamente (Figura 7­59C). Las características clínicas generales de la to­
no eleva la tensión arterial a dosis terapéuticas cuando xicidad de serotonina pueden ir desde migrañas, mioclono,
los descongestivos son administrados de forma aislada. agitación y confusión, en la parte leve del espectro, hasta hi­
Los MAOis elevan la norepinefrina, pero esto por sí solo pertermia, convulsiones, coma, colapso cardiovascular,
no suele elevar la tensión arterial tampoco (Figura 7­ daño cerebral hipertérmico permanente e incluso muerte,
58B). Sin embargo, la estimulación a1 directa de un des­ en la parte grave del espectro. Los primeros criterios de diag­
congestivo combinada con la elevación de norepinefrina nóstico para toxicidad por serotonina (síndrome) fueron
que ocurre cuando se toma un MAOI podría ser suficien­ desarrollados por Sternbach basándose en el examen de in­
te para causar hipertensión o incluso crisis hipertensivas formes de casos publicados (Tabla 7­6). Sin embargo, estos
(Figura 7­ 58C). Esto es menos probable con la adminis­ criterios pueden carecer de sensitividad y especificidad. Las
tración tópica/intranasal y menos probable en sujetos que limitaciones aparentes de los criterios de Sternbach para to­
no son vulnerables a hipertensión, pero debe ser contro­ xicidad por serotonina llevó al grupo de Gilman en Austra­
lado en cualquier paciente que tome un descongestivo lia a desarrollar un conjunto de criterios de diagnóstico de­
con un MAO!. Otros agentes que pueden aumentar la ac­ nominados Hunter Serotonin Toxicity Criteria basados en
tividad noradrenérgica incluyen estimulantes, algunos análisis retrospectivos de más 2.200 pacientes que experi­
antidepresivos y otros que aparecen en la Tabla 7­4. Para mentaron sobredosis de un fármaco serotoninérgico (Tabla
pacientes con resfriados/ infecciones de las vías respira­ 7­7). Solo cinco de las características clínicas asociadas a to­
torias superiores que están tomando MAOTs, probable­ xicidad por serotonina eran necesarios para hacer un diag­

335
Capítulo 7: Antidepresivos

Interacción de los descongestivos y los inhibidores de la MAO

descongestión nasal sola inhíbidores de la MAO solos

laMAO-A
destruye NE

~'·
fil~ ,.~
--~~- ~ la ~AO-A
"'( ~ destruye NE

'la MA0-8
destruye NE

A descongestión nasal, B no vasoconstrucción


vasoconstricción leve. de aumento de la PA
no aumento de la PA

acciones combinadas de los descongestivos y de los IMAO

~ =NE

(? = fenilefrina
M = receptor alfa 1
e vasoconstricción
e hipertensión
t
Figura 7-58. Interacciones de los descongestivos y los inhibidores de la monoaminooxidasa MAO. Los descongestivos que estimulan
los receptores a posrslnapticos como la fenilefrina, pueden interactuar con los inh1bidorcs de la MAO e incrementar el riesgo de una
reacción a .a t,ramina Los desconqesttvos funcionan produciendo vasoconstrkcíón de los vasos nasales, pero a las dosis empleadas
habitualmente no producen elevación de la presión arterial (A). Un inhibidor de la MAO dado solo (y sin la ingesta de tiramina) eleva la
norepinefrina pero no produce habitualmente ni vasoconstrícción ru elevación de la presion arterial (B). Sin embargo, las acciones
noradrenérgicas cel inhib,dor de la MAO combinadas con la estírnu.aoón directa a1 de un descongestivo pueden ser '.>UÍl< lemes pa,a causar
hipertensión o incluso c6sis hipertens,vas (C).

336
Capítulo 7: Antidepresivos

Tabla 7-4 Fármacos que potencian la norepinefnna y que deben ser usados con precaución con inhibidores de la MAO

El mito

Si se está tomando un MAOI, no se puede tomar nada que tenga inhibición de la recaptación de norepinefrina. lo que
significa:
(1) No se puede hacer una anestesia local o general; por eso, los pacientes que necesitar intervenciones dentales, suturas,
o cirugía no pueden tomar un MAOI.
(2) No se pueden tomar medicaciones para el resfriado, como descongestivos, antihistaminas, o antitusivos; por eso los
pacientes que se resfrían no pueden tomar MAOls.
(3) No se pueden tomar estimulantes; por eso, los pacientes que necesitan estimulanres no pueden tomar MAOls.

La verdad

Precaución al usar anestésicos locales que contengan epinefrina y al usar anestesia general, dado que puede provocar
cambios en la tensión arterial.
Los descongestivos y estimulantes simpatomiméticos deben emplearse con precaución, con control de la tensión arterial
en pacientes para los que los beneficios son superiores a los riesgos y tan so.o deben evitarse en poblaciones de alto
riesgo/bajo beneficio.

Manual del usuario: usar con precaución*

Descongestivo Estimulantes Antidepresivos con inhibición Otros


de la recaptación de norepinefrina

Fenilefrina Anfetamina La mayoría de los tricíclicos Fentermina

Pseudoefedrina Metilfenidato NRls Anestésicos locales que


contienen vasoconstrictores
Modafinilo SNRls Trarnadol tapentadol
Armodafinil NDRls Cocaína, metanfetamina
"Algunos de estos fármacos también pueden tener propiedades serotoninérgicas que requieren contraindicación con MAOls.
NDRI. inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina; NRI, inhibidor de la recaptación de norepinefrina; SNRI, inhibidor de la
recaptación de serotonlna-norepinefrina.

Tabla 7-5 Manual del usuario: empleo de anestésicos Tabla 7-6 Toxicidad por serotonina: criterios de Sternbach

Anestesia Cirugía Cirugía urgente Adición reciente o refuerzo de un agente serotoninérgico


local programada o programada conocido
cuando el
Ausencia de otras posibles etiologías (infección,
paciente todavía
abuso de sustancias, abstinencia, etc.)
toma un inhibidor
de la MAO Sin adición reciente o refuerzo de un agente neuroléptico
Elegir un agente Hacer lavado Usar con Por lo menos tres de los siguientes:
que no contenga del inhibidor precaución una , Agitación
vasoconstrictores de la MAO benzodiacepina,
Mioclono
1 O días antes mivacurium,
Hiperreflexia
de la cirugía rapacuronium,
• Diaforesis
morfina, o codeína
• Escalofríos
• Temblores
• Diarrea
• Ataxia/descoordinación
nóstico exacto: clonus, agitación, diaforesis, temblores e hi­
• Fiebre
perreflexía, Además, hipertonicidad e híperpírexía estaban
presentes en todos los casos de toxicidad por serotonina con
peligro para la vida. También desarrollaron normas de deci­ En la Tabla 7­8 se recogen los fármacos a evitar en
sión para diagnóstico, basadas en la presencia o ausencia de combinación con los MAOls para evitar la toxicidad por
las siete características clínicas (Tabla 7­7). serotonina. Esencialmente, nunca se puede combinar

337
Capítulo 7: Antidepresivos

niveles de serotonina tras la inhibición del SERT niveles de serotonina tras la inhibición
de la MAO·A y MAO·B

la MAO·A
destruye SHT

~~Aj

­­­·"'­­.....
~® ~~:
­

UAJ
:~­­.....:~­~ ~A A la-.MAO·j~
g ~~~AJdestruye


1
g g \~14 SHT

SERT J;fL g
S"ye5HT
~ la MAO·B

A B

niveles de serotonina tras la Inhibición del TSER, MAO-A y MAO·B

~ =5HT

- =5HT2A

Figura 7-59. Interacción de un inhibidor de la monoaminooxidasa MAO y un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI). la
inhibición del transportador de serotonina conduce a una actividad incremenrada de la serotonina en la sinapsis (A). Igualmente, la
inhibición de la 'v1AO también eleva los niveles de serotoruna (8). Estos dos mecanismos combinados pueden causar excesiva estimulación
de los receptores serotonlnérqicos postsínépttcos, lo que puede llevar a hipertermia, convulsiones. coma, colapso cardiovascular e incluso la
muerte (C).

338
Capítulo 7: Antidepresivos

Tabla 7-7 Toxicidad por seroronina: criterios de Hunter agentes que tengan una potente inhibición de la recapta­
ción de serotonina con agentes administrados en dosis que
Características Normas de decisión: en presencia causen inhibición sustancial de la MAO. Esto incluyecual­
clínicas de un agente serotoninérgico
quier inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
Clonus SI {clonus espontáneo= SO (SSRI), cualquier inhibidor de la recaptación de serotoni­
ENTONCES toxicidad por serotonina = Sí na­norepinefrina (SNRI) y el antidepresivo tricíclico clo­
mipramina. Los opioides que bloquean la recaptación de
Agitación O TAMBIÉN SI {clonus inducible =SOY serotonina, especial.mente la meperidina, pero también
{agitación = SO O {diaforesis = SO
tramado! y dextrometorfano, también deben ser evitados
ENTONCES toxicidad por serotonina = Sí
cuando se administra un inhibidor de la MAO (Tabla7­8).
Diaforesis O TAMBIÉN SI {clonus ocular= SO Y Varios fármacos de abuso también bloquean la recaptación
(agitación = SO O (diaforesis = SO de serotonina: así, es necesario preguntarse conveniente­
ENTONCES toxicidad por serotonina = Sí mente sobre el uso/abuso del fármaco cuando se vaya a
O TAMBIÉN SI (temblores= SO Y
prescribir un MAOI (Tabla 7­8). Aunque se suele pensar
Temblores
(hiperreflexia = SO ENTONCES serotonina que el agonismo parcial de serotonina lA o las acciones
toxicidad = Sí proserotoninérgicasdel litio también podrían contribuir al
síndrome serotoninérgico en combinación con un MAOI,
Hiperreílexia O TAMBIÉN SI (hipertónico= SO Y estos mecanismos en realidad no son contraindicaciones,
(temperatura > 38 º() Y (clonus ocular= SO y esas medicacionespueden ser administradascon precau­
O (clonus inducible - SO EtiíONCES
ción por expertosen combinación con un MAOI.
toxicidad por serotonina = Sí

Hipertonicidad O TAMBIÉN toxicidad por serotonina = NO MAOI interacciones con TCAs


Los MAOls están formalmente contraindicadosen la in­
Hiperpirexia formación de prescripciónpara pacientes que toman anti­
depresivosque son inhibidoresde la recaptación de norepi­
nefrina, como la mayoría de los antidepresivos tricíclicos.

Tabla 7-8 Fármacos para evitar en combinación con un tntubidor de la MAO debido al riesgo de síndrome serotoninérgico/toxicidad

El mito
No se pueden tomar medicamentos que bloqueen la recaptación de serotonina, lo que significa que no puedes tomar
medicaciones psicotrópicas. Dado que todos los pacientes que son candidatos a un MAOI necesitan medicaciones
concomitantes, nadie puede tomar un MAOI.
Además, no puedes empezar en tu situación, porque para empezar a tomar un MAOI, tienes que interrumpir el resto de
medicaciones durante dos semanas después del ajuste. Y, si tienes que interrumpir un MAOI para volver a la medicación
psicotrópica, tienes que estar sin medicación durante otras dos semanas. Este es un riesgo inaceptable y una molestia.

La verdad
Solo hay que evitar agentes que bloqueen la recaptación de serotonina. Hay muchas opciones no solo para enlazar los
inhibidores de la recaptación de serotonina y MAOls, sino también los MAOls de refuerzo.

Manual del usuario: no usar

Antidepresivos Fármacos de abuso Opioides Otros

SSRls MOMA (éxtasis) Meperid'na Sumatriptan no subcutáneo

SNRls Cocaína Clorfeniramina

Clomipramina Metanfetamina Mera dona Bromfeniramina

Hipérico Anfetamina a altas dosis o inyectada =encanil Procarbazina?

Dextrometorfano
MDMA, 3.4-metilenodioximetanfetamina; SNRI, 1nh1b1dor de la recaptacion de serotontna-norepíncfrtna; SSRI, inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina.

339
Capítulo 7: Antidepresivos

Esto es debido a la brusca adición de recaptación del blo­ norepinefrina, y por tanto se pueden emplear con pre­
queo noradrenérgico en sujetos que reciben un MAOI y caución (Tabla 7­9).
puede dar lugar a un reacción hipertensiva. Sin embargo,
con la excepción de la clornipramina, potente inhibidor Interacciones de los MAOls con los opioides
de la recaptación de serotonina, otros tricíclicos antide­ En contra de la opinión popular, no hay interacción far­
presivos pueden ser combinados con los MAOis con pre­ macológica peligrosa entre los MAOls y mecanismos
caución en pacientes graves resistentes al tratamiento, opioides, sin embargo, el motivo por el que hay que evitar
siempre a cargo de expertos y con un estricto seguimien­ algunos opioides es que ciertos agentes (especialmente la
to (Tabla 7­9). Si se elije esta opción, se debería iniciar el meperidina y posiblemente la metadona y el trarnadol)
inhibidor de la MAO al mismo tiempo que los tricíclicos tienen una inhibición de la recaptación de serotonina
antidepresivos (ambos a bajas dosis) tras un adecuado la­ concomitante, mientras que otro (tapentadol) tiene inhi-
vado del fármaco; después, habría que aumentar alterna­ bición de recaptación de norepinefrina (Tabla 7­10). Los
tivamente la dosis de estos agentes entre muy pocos días analgésicos, incluyendo los opioides, que son seguros
a una semana según se tolere. El MAOI no se debería in­ para administrar con un MAOI son aquellos que carecen
troducir en primer lugar. de propiedades de inhibición de recaptación de serotoni­
La cíclobenzaprina, la carbamazepina y la oxcarba­ na, como la aspirina, el acetaminofeno, los fármacos an­
zepina están estructuralmente relacionados con los anti­ liinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), la codeína, la
depresivos tricíclicos, y por tanto hay quien piensa que hidrocodona, y algunos otros (Tabla 7­1 O).
no pueden ser empleados con los MAOis; sin embargo,
estos agentes no bloquean la recaptación de serotonina o Cambio desde y a los MAOls y cómo enlazarmedicaciones
durante los cambios
Tabla 7-9 Manual del usuario: uso de anudepresivos tricíclicos Debido al riesgo de toxicidad por serotonina, es necesario
con lnhíbrdores de la MAO un lavado completo de un fármaco serotoninérgico antes
de iniciar un inhibidor de la MAO (Figura 7­60). Hay
Contraindicado Usarcon precaución
que esperar por lo menos cinco vidas medias después de
Clomipramina Otros antidepresivos tricíclicos interrumpir el fármaco serotoninérgico antes de iniciar el
Ciclobenzaprina inhibidor de la MAO. En la mayoría de fármacos, esto
Carbamacepina significa esperar 5­ 7 días; una notable excepción es la
Oxcarbacepina fluoxetina, para la que hay que esperar cinco semanas de­

Tabla 7-1 o Combinación de inhibidores de la MAO y medicaciones para el dolor

El mito
Si se está tomando un MAOI. no se pueden tomar analgésicos porque te pueden matar; de modo que los pacientes con
un esguince de tobillo, dolor muscular, extracciones dentales, o cirugías no pueden tomar MAOls, ya que deben evitar
todo analgésico opioide y no opioide.

La verdad
Hay pocas cosas a evitar (y son fáciles de recordar) y en la práctica, no supone un problema.

Manual del usuario


Sin mayor problema Con precaución A cargo de expertos No recomendado Estrictamente prohibido

Acetaminofeno Buprenorfina Hidromorfona Fentanil Meperidina

Aspirina Butofanol Morfina Metadona

NSAIDs Codeína Oxicodona Tapentadol

Hidrocodona Oximorfona Tramado!

Nalbufina

Pentazocina

340
Capítulo 7: Antidepresivos

bido a su larga vida media y la larga vida media de su me­ Tabla 7-11 Manual del usuario: cómo enlazar las medicaciones
tabolito activo, norfluoxetina.
Usar estos fármacos con precaución y estrecho
Cuando se cambia en la otra dirección, concretamen­
seguimiento mientras se espera para iniciar un MAOI
te de un MAOI a un inhibidor de la recaptación de sero­
o cuando se vaya a interrumpir un MAOI
tonina, hay que esperar por lo menos 14 días tras la inte­
rrupción del inhibidor de la MAO antes de iniciar el Benzodiacepinas
fármaco serotonínérgico para permitir la regeneración de
Fármacos Z hipnóticos
suficiente enzima MAO (Figura 7­61).
Dado que hay que dejar un espacio en el tratamiento Trazodona
antidepresivo cuando se hace el cambio desde o hacia un
inhibidor de la MAO, los clínicos podrían preocuparse so­ Lamotrigina
bre la gestión de los síntomas durante ese periodo de tiem­ Val proa to
po. Hay muchas opciones de medicación, dependiendo de
la situación de cada paciente individual. Estas incluyen las Gabapentina, pregabalina, topiramato, carbamacepina,
benzodiacepinas, los hipnóticos sedantes tipo fármaco Z oxcarbacepina
(por ej., zolpídem, eszopiclona, zaleplon), la trazodona, la­ Estimulantes
motrigina, valproato,algunosotros anticonvulsivos,estimu­
lantes y antipsicóticos atípicos (Tabla7­11 ). Concretamente, Antipsicóticos atípicos
aunque la trazodona tiene inhibición de la recaptación de
serotonina en dosis antidepresivas(es decir, 150 mg o su­

Cambio de un fármaco serotoninérgico a un MAOI Figura 7-60. Cambio de un fármaco


serotoninérgico a un MAOI. Dado el
riesgo de toxicidad por serotonina, es
vidas medias· necesario el lavado completo de un
fármaco serotoninérgico antes de iniciar
un MAOI. Hay que esperar por lo menos
MAOI..
fármaco 5HT c neo vidas medias tras interrumpir el
fármaco serotomnérqtco antes de iniciar
el MAOI. Para la mayoría de fármacos.
esto significa esperar 5­7 días; una
notable excepción es la fluoxetina, para la
c.ial hay que esperar cinco semanas
2 3 4 5 debido a su larga vida media.
'5-7 dias para la mayoría de los fármacos;
5 semanas para la fluoxetina
"el programa de ajuste para MAOI puede diferir dependiendo del agente concreto

Cambio de un MAOI a un fármaco serotoninérgico Figura 7-61. Cambio de un MAOI a un


fármaco serotoninérgico. Si se cambia
de un MAOI a un 'nhlbldor de la
semanas recaptacton de serotonina, hay que
esperar por lo menos 14 días tras la
interrupción del MAOI antes de iniciar el
MAOI
SHT fármaco· fármaco serotoninérgico.

·e1 programa de ajuste para fármaco SHT puede dilerir dependiendo del agente concreto

341
Capítulo 7: Antidepresivos

perior), esta propiedad no es clínicamente relevante con las


bajas dosis empleadas para insomnio mientras se enlaza TCA
con un inhibidor de la MAO. El antipsicótico atípico zipra­
sidona también tiene inhibición de la recaptación de sero­ bloqueante
del canal
tonina y probablemente sea mejor evitarlo.

Balance de los MAOls


Los M A OIs no deben ser descartados como un valioso
tratamiento entre las opciones para la depresión resisten­
te al tratamiento y algunos trastornos de ansiedad resis­
tente al tratamiento como el trastorno de pánico y el tras­
torno de ansiedad social. Aunque el empleo de un MAOI
requiere vigilancia sobre la ingesta alimentaria, las res­
tricciones no son tan extensas como se puede creer. Del
mismo modo, aunque las interacciones farmacológicas
pueden ser graves y hay que controlar de forma estricta A
el uso de medicación concomitante, hay creencias erró­
neas sobre la amplitud de los mecanismos de medicación bloqueante
del canal
que deben ser evitados. Armados con el conocimiento del
mecanismo terapéutico, alimentario, y de interacción far­
macológica de los MAOI, los clínicos podrán recuperar
estos agentes como herramientas terapéuticas en la lucha
contra la depresión resistente al tratamiento y la ansiedad.

Antidepresivos clásicos: tricíclicos


antidepresivos
Los antidepresivos tricíclicos (TCAs) son denominados
así por su estructura química que contiene tres anillos
B

Tabla 7-12 Algunos antidepres vos tnciclicos todavía en uso

Nombre genérico Nombre comercial bloqueante


del canal
Clomipramina Anafranil

lmipramina Tofranil

Amitriptilina Elavil; Endep; Tryprizol; Loroxil

Nortriptilina Pamelor; Endep; Avemil

Protriptilina Vivaail

Maprotilina Ludiomil

Amoxapina Asendin

Doxepin Sinequan; Adapin


e 5HT2C 5HT2A

Desipramina Norpramin; Pertofran


Figura 7-62. Iconos de antidepresivos tricíclicos. Todos los
Trimipramina Surmontil
antidepresivos rricfclicos bloquean la recaptación de norepinefrina
Dotiepina Protiaden y son antagonistas de los receptores histamina 1, ex i­adrenérqtcos y
muscarínicos colinérgicos; también bloquean los canales de sodio
Lofepamina Deprimyl; Gamanil sensibles a voltaje (A. By C). Algunos son también potentes
inhibidores de la bomba de recaptacíón de serotoruna (A) y
"íaneptina Coaxil; Stablon algunos pueden ser además antagonistas de los receptores
serotoninérgicos 2A y 2C (C).

342
Capítulo 7: Antidepresivos

(Tabla 7­12; Figura 7­62). Los TCAs fueron sintetizados cos son igual o más potentes inhibidores de la bomba de
más o menos al mismo tiempo que otras moléculas de recaptación de serotonina (por ejemplo la clomiprarni­
tres anillos que mostraron ser eficaces tranquilizantes na, Figuras 7­62A); otros son más selectivos para la nor­
en la esquizofrenia (es decir, los primeros fármacos neu­ epinefrina que para la serotonina (por ejemplo desipra­
rolépticos antipsicóticos como la clorpromacina). Los mina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, Figura
antidepresivos tricíclicos fueron una decepción cuando 7­628). La mayoría, sin embargo, bloquean en alguna
se probaron como antipsicóticos. Incluso aunque tenían medida tanto la norepinefrina como la serotonina. Ade­
una estructura de tres anillos, no eran efectivos para el más, algunos antidepresivos tricíclicos tienen acciones
tratamiento de la esquizofrenia y fueron prácticamente antagonistas sobre los receptores SHT lA y SHT re que
descartados. Sin embargo durante las pruebas para su podrían contribuir a su perfil terapéutico (Figuras 7-
uso en la esquizofrenia, se descubrió que eran antide­ 62C, 7­65, 7­66).
presivos. Tiempo después de que se observaran sus pro­ La principal limitación de los antidepresivos tricícli­
piedades antidepresivas, se descubrió que los antidepre­ cos nunca ha sido su eficacia; dado que son agentes bas­
sivos tricíclicos bloqueaban la bomba de recaptación de tante eficaces. El problema con este grupo de fármacos es
norepinefrina (I ET) o las de norepinefrina y serotoni­ el hecho de que todos ellos comparten al menos cuatro
na (SERT) (Figuras 7­62, 7­63, 7­64). Algunos tricícli­ otras acciones farmacológicas no deseadas que se mues­

IRS insertado Figura 7-63. Acciones terapéuticas


de los antidepresivos tricíclicos
(TCAs), parte 1. En esta figura el icono
del ATC aparece con su porción
inhibidora de la receptactón de
serotonina IRS insertada en el
transportador de serotonina (SER-),
bloqueándolo y produciendo un efecto
antidepresivo.

levanta la depresión

IRN insertado Figura 7-64. Acciones terapéuticas


de los antidepresivos tricíclicos,
parte 2. En esta figura, el icono de
amidepresivo tricíclico aparece con su
porción inhibidora de la recaptación de
norepinefrina (NRI) insertada en el
transportador de norepinefrina :NET),
bloqueándolo y ocasionando un efecto
antidepresivo. De esta forma tanto la
porción recaptadota de seroron'na como
la porción recaptadote de norepinefrina
del ATC actúan farmacológicamente para
levanta la depresión
producir un efecto amidepresivo.

343
Capítulo 7: Antidepresivos

5HT2Ainsertado Figura 7-65. Acciones


terapéuticas de los antidepresivos
tricíclicos, parte 3. En esta figura.
aparece la porción SHTA del icono del
ATC insertadaen el receptor SHT2A,
bloqueándolo y produciendo un
efecto antidepresivoasí como
mejorando el sueño.

levanta la depresión

mejora el sueño

Figura 7-66. Acciones


terapéuticas de los antidepresivos
5HT2C insertado tricíclicos, parte 4. En esta figura. el
icono de los ATC aparececon su
porción SHT2c insertadaen el
receptor SHTx­ bloqueándolo y
produciendo un efeno antidepresivo

levanta la depresión

tran en la Figura 7­62: el bloqueo de los receptores mus­ ceptores adrenérgicos a.1 causa hipotensión ortostática y
carínico colinérgicos, histamina H1, a1­adrenérgicos y de mareo (Figura 7­69). Los antidepresivos tricíclicos tam­
los canales de sodio sensibles a voltaje (Figuras 7­67 bién bloquean débilmente los canales de sodio sensibles
a 7­70). a voltaje del cerebro y el corazón; en caso de sobredosis,
El bloqueo de los receptores de histamina H1, tam­ se cree que esta acción es la causante del coma y las con­
bién llamado acción antihistamínica, produce sedación y vulsiones debido a sus acciones sobre el sistema nervioso
puede ocasionar ganancia de peso (Figura 7­67). El blo­ central SNC, así como de arritmias cardiacas, paradas
queo de los receptores muscarínicos colinérgicos M1, cardiacas y fallecimiento debido a sus acciones periféricas
también conocido como acciones anticolinérgicas, puede cardiacas (Figura 7­70).
producir sequedad bucal, visión borrosa, retención uri­ Los antidepresivos tricíclicos no son tan solo antide­
naria y estreñimiento (Figura 7­68). El bloqueo de los re­ presivos, dado que uno de ellos (clomipramina) tienen

344
Capítulo 7: Antidepresivos

H1 insertado Figura 7-67. Efectos secundarios


de los antidepresivos tricíclicos,
parte 1. En esta figura la porción
antihistamina H del antidepresivo
tncíchco aparece insertada en e1
receptor histaminérgico H1•
produciendo ganancia de peso.
somnolencia y sequedad bucal.

aumento de peso somnolencia

M1 insertado Figura 7-68. Efectos secundarios


de los antidepresivos tricíclicos,
neurona colinérgica parte 2. En esta figura ,a porclón
enncouoérqíca/enumuscanmcaM
AC~ estreñimiento visión del icono de los antidepresivos
borrosa

íl LAXANTE!
tricíclicos aparece insertada en los
receptoresde acerilcolina.
produciendo los efectos secundarios
de estreñimiento, visión borrosa,
sequedad bucal y somnolencia.
~

~. ij somnolencia

a, Insertado Figura 7-69. Efectos secundarios


de los antidepresivos tricíclicos,
parte 3. En esta ngura la porción
neurona de norepinefrina antagonista adrenérgica <X, de icono
de los antidepresivos tncíclicos
NE~ aparece insertada en os receptores
cx1 adrenérgicos. produciendolos
efectos secundarios de mareo.
disminución de la tensión arterial
mareo y somnolencia.

somnolencia

bajada de
tensión arterial

345
Capítulo 7: Antidepresivos

Sobredosis Figura 7­70. Efectos secundarios


de los antidepresivos tricíclicos,
parte 4. En esta figura la porcic n
bloqueadora de os canales de sodio
sensibles a voltajedel icono de íos
antidepresivos trícklkos aparece
~coma nsertada en los canales de sodio
sensibles a voltaje del cerebro (arriba)
y corazón (abajo) producíendo. en
~convulsiones caso de sobredosis. coma,
convulsiones,arritmia e nciuso la
muerte.

~arritmia

~muerte

efectos sobre el trastorno obsesivo­compulsivo y muchos dores del humor. Ahora mencionamos diversos produc­
otros tienen efectos antipánico a dosis antidepresivas y tos naturales, hormonas, terapias de neuroestimulación
eficacia para dolor neuropático y lumbalgia a bajas dosis. y psicoterapias como alternativas o como refuerzo de an­
Debido a sus efectos secundarios y su letalidad potencial tidepresivos.
en sobredosis, los antidepresivos tricíclicos han sido rele­
gados a una segunda línea dentro de su uso como trata­
miento de la depresión.
L-5-Metiltetrahidrofolato (L-metilfolato ):
Antidepresivosde refuerzo modulador monoaminérgico
Hoy en día se utilizan una serie de agentes, dispositivos El metilfolato, sintetizado en el organismo a partir del fo­
y procedimientos de refuerzo de manera aislada o en lato o dihidrofolato en la dieta (Figura 7­71) o disponible
combinación con antidepresivos estándar para potenciar como suplemento alimenticio con prescripción (Deplin®
la eficacia antidepresiva en pacientes que no alcanzan la en EE. UU.), es un importante regulador de un cofactor
remisión total. El empleo de antipsicóticos atípicos como fundamental para la síntesis del neurotransmisor mono­
agentes de refuerzo para antidepresivos y el hipotético amina, concretamente la tetrahidrobiopterina o BH4 (Fi­
mecanismo de su acción en depresión, queda amplia­ gura 7­72). Las enzimas sintéticas de monoamina que re­
mente expuesto en el Capítulo S. Anteriormente, hemos quiere BH4 como cofactor son triptófano hidroxilasa, la
mencionado la combinación del agonista parcial de enzima limitadora de caudal para la síntesis de serotoni­
SHT IA buspirona con SSRls en la sección sobre la vila­ na y tirosina hidroxilasa, la enzima limitadora de caudal
zodona. El litio se trata en el Capítulo 8 sobre estabiliza­ no solo la síntesis de dopamina sino también para la sin­

346
Capítulo 7: Antidepresivos

Formación de L-metilfolato (MTHF) desde el ácido fólico Figura 7-71. Formación de

C)
L-metilfolato a partir de ácido
fólico {F). EL M íHF es un
modulador monoaminérgico
sintetizado naturalmente a partir
ácido fólico (sintético) de la vitamina folato para su uso
dentro del sistema nervioso
\ DHF reductasa central. El ácido fólico sintético

é
., (dihidrofolato reductasa) se convierte en dihidrofolato

8
{DHF) gracias a la enzima
dihidrofolato reductasa DHF-R y
seguidamente el DHF se
convierte en tetrahidrofolato
(THF) gracias a la misma enzima.

11
H H
H H La serina hidroxi-metil
dihidrofolato (dieta) rransferasa SHMT convierte
entonces el THF en metileno

\DHFR CH2
/
::::r:i:~::;,~,ato
reductasa)
THF. Por último. la metileno
tetrahídrofolero reduccasa
SHMT MTHFR convierte el rneuleno
H H H H

8
(serin hidroxi -HF en i-rnenlfolaro (MTH~).
metil transferasa)

H H H H
tetrahidrofolato

Cofactor BH4 para la síntesis de neurotransmisores de trimonoaminas

tirosina hidroxilasa

~BH

BH -..-..DA-.. NE

e tirosina e) e tirosina e)

triptófano hidroxilasa

~BH

-..-.. SHT

( triptófano O ( triptófano 'g


Figura 7-72. Cofactor tetrahidrobiopterina {BH4) para la síntesis de los neurotransmisores monoaminérgicos. EL BH'1 es un cofacror
enzimático fundamental para la tirosma hidroxilasa la enzima llrnitadora de caudal de la síntests de dopamma y norepinefrina, y de la
tríptótano hidroxilasa, la enzima limitante de la síntesis de serotonína Dado que el L-5-metil-tetrahidrofolato MTHF regula la producción de
BH.1. este Juega un papel indirecto en la regul<1cionde a síntesis y concentraciones de las trimonoaminas.

347
Capitulo 7: Antidepresivos

Figura 7-73. Deficiencia de folato y

"e
monoaminas. (A) Dado que el
t-rnerílfolato (L·MF) regula indirectamente
la síntesis de neurouansmisores
CH monoaminérgicos, el déficit de folato, del
SHT SHT H cual proviene, puede llevar a niveles
neurona neurona reducidos de monoaminas y de esca

... ­­~
forma a síntomas de depresión. La síntesis
H H reducida de monoaminas puede significar
... que, incluso en presencia de un inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina
(SSRI), los niveles de serotonina podrían
seguir siendo bajos. De hecho, los
estudios muestran que los niveles bajos
de folaro o L·MF podrían estar
relacionados con la depresión en a gunos
pacientes. (B) La administración de L-MF,
SSRI inefectivo ahora SSRI es efectivo
folsto. o ácido fólico en conjunción con
un antidepresivo puede potenciar los
efectos terapéuticos de la monoterape
A B
antidepresiva. Altas dosis de L-MF oral
podría ser la forma más eficaz para la
producción de BH4 en el sistema nervioso
central, y así reforzar los niveles de
neorotransmisores monoaminérgicos en
el cerebro.

tesis de norepinefrina (Figura 7­72). Los niveles bajos de ¿Qué podría causar problemas en la disponibilidad de
t­rnetilfolato derivados de causas genéticas y/o ambien­ t­metilfolato que podrían dar lugar a un funcionamiento
tales/alimentarias teóricamente pueden dar lugar a una ineficiente de los neurotransmisores de monoamína? Al­
baja síntesis de monoaminas (Figuras 7­73 y 7­74) y con­ gunos pacientes tienen deficiencias alimentarias graves
tribuir a la depresión o la resistencia de algunos pacientes suficientes para producir en bajos niveles de folato (o re­
al tratamiento con antidepresivos. Es decir, antidepresi­ cíprocamente, altos niveles de homocisteína). En otros, la
vos como SSRis/S [Rls y otros se basan en la síntesis deficiencia en L- metilfolato puede ser más funcional que
mantenida de monoaminas para funcionar (Figura 7­ lo que se manifiesta como bajos niveles en sangre y estar
73A). Si no hay monoaminas liberadas, el bloqueo de la re­ relacionada más bien con variantes genéticos en el meta­
captación es inefectivo (Figura 7­73A). Sin embargo, la re­ bolismo del folato. Hay varias variantes genéticas en las
posición de síntesis de monoamína por el L­metilfolato enzimas que regulan los niveles del t­metilfolato:
teóricamente permitiría que esos pacientes obtuvieran res­ • Metileno tetrahidrofolato reductasa: MTHFR C677T;
puesta a los antidepresivos (Figura 7­73B). Un segundo MTHFR Al298C
mecanismo donde interviene el r­metilfolato teóricamente • Metionina sintasa: MTR A2756G
influye sobre los niveles de monoamina. Es decir, la metí­ • Metionina sintasa reductasa: MTRR A66G
lación de genes los silencia, tal como se explica en el Capí­ La herencia de variantes de estas enzimas que dan
tulo 1 y se ilustra en la Figura 1­30. El 1.­metilfolato aporta lugar a menos disponibilidad de t­rnetilfolato puede po­
al grupo metilo esta silenciación, de modo que si el nivel de tencialmente comprometer los niveles de monoamina
t­rnetilfolato es bajo, la potencial silenciación de diversos impactando su síntesis y metabolismo (Figuras 7­73 y 7­
genes también podría ser baja. Específicamente,si la silen­ 74). A su vez, esto podría contribuir a la causa de depre­
ciación del gen para la enzima COMT (catecol­0­metil­ sión o a ciertos síntomas de depresión, o estar relacio­
transferasa) es baja, se hacen más copias de esta enzima y la nado con resistencia al tratamiento. La evidencia de esto
actividad enzimática sube, provocando que desciendan los se va acumulando, incluyendo la determinación de
niveles de dopamina, particularmente en el córtex prefron­ quiénes serían los mejores candidatos con depresión
tal, lo que potencialmente compromete el procesamiento para el tratamiento con L­metilfolato (en contraste con
de información y provoca síntomas como la disfunción folato) y superar las variantes genéticas. Una pista viene
cognitiva (Figura 7­74A). En teoría, la silenciación de la de estudios de MTHFR y COMT en la esquizofrenia
síntesis COMT por el L­metilfolato podría dar lugar a ni­ (expuestos en el Capítulo 4) y apunta a que los efectos
veles más altos de dopamina en el córtex prefrontal y me­ de algunas variantes genéticas sobre la eficiencia del
jorar síntomas relacionados con la deficiencia dopami­ procesamiento de información podrían ser mayores si
nérgica, corno el déficit cognitivo (Figura 7­74B). las variantes de dos o más genes particulares se heredan

348
Capítulo 7: Antidepresivos

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Figura 7-74A. L-Metilfolato y COMT, parte 1. E ..-Metilfolato
(L-MF} asiste en la formación de tetreludrobroptenne (biopterina:
que es un cofactor fundamental para la síntesis de monoaminas
incluyendo dopamina. Además, el t-rnetlltolato podría
hipotéticamente dar lugar a metilación del promotor para el gen
Figura 7-748. L-Metilfolato y COMT, parte 2. Cuando el
-metilfolato L-MF esta presente puede asistir en la formación de
tetrahldroblopterina (biopter na, que es un cofacior fundamental
para la síntesis de dopamina: así, os niveles de dopa mina
aumentarán. Además. e1 .-metilfoiato puede, hipotéticamente.
de la enzima COMT (catecol-0-metil-transferasa'.. que inactiva la aumentar ,a me•ilación del promotor del gen de la enzima COMT
dopamina y norepinefrina. Esta metilación silencia el gen y reduce (cateco ­Ornenl­transfe­ase). que inactiva la dopamina. Esta
la síntesis de la enzima COMT. reduciendo el metabolismo de la metilación suenoa el gen COMTy disminuye así la
dopamina y ,a norepinefrina. Cuando el L-metilfolato es deficiente, síntesis de COM-. reduc endo el metabolismo de dopamina.
la formación de biopteríne se reduce y 5U presencia no es suficiente y aumentando sus niveles.
para activar la enzima que sintetiza dopamina, y los niveles de
dopamina quedan reducidos. Además. en ausencia de
t-rnettltotato. la mecilación del gen para COMT queda reducida.
dando lugar a la activación de este gen y aumentando así ia síntesis
de COMT. A su vez, esto aumenta el metabolismo de la dopamlna,
reduciendo aún más los niveles dopaminérgicos.

349
Capítulo 7: Antidepresivos

a la vez (ver Figura 4­44). Los efectos de dos o más ge­


nes de riesgo que funcionan juntos para aumentar el
Estimulacióncerebral: creación
riesgo de una enfermedad como la depresión se deno­ de la "tormenta perfecta" en circuitos
mina epistasis. Hay evidencia de que la variante T de
MTHFR "conspira" con la variante Val de COMT para cerebrales de pacientes deprimidos
reducir la eficiencia del procesamiento de información Terapia electroconvulsiva
en el córtex prefrontal dorsolateral {CPFDL) durante La terapia electroconvulsiva (TEC) es la forma clásica de
una carga cognitiva en la esquizofrenia ("tener T con estimulación cerebral para la depresión. La TEC es una te­
Val" en el Capítulo 4 y en Figura 4­44). Esta observación rapia altamente efectiva para la depresión cuyo mecanis­
sugiere la posibilidad de que la misma interacción gené­ mo de acción permanece siendo un misterio. El fracaso en
tica podría estar en juego en algunos pacientes con de­ la respuesta a varios antidepresivos aislados o combinados
presión, o depresión resistente al tratamiento, o incluso es un factor clave para considerar la TEC, aunque también
depresión con síntomas cognitivos, y está siendo explo­ puede utilizarse en circunstancias de urgencia o de alto
rado como marcador genético potencial para determi­ riesgo de discapacidad tales como la psicosis, el suicidio y
nar los mejores candidatos a tratamiento con t­rnetílfo­ las depresiones posparto. La TEC es el único agente tera­
lato en depresión. péutico (con la posible excepción de agentes experimen­
tales como la quetamina, la escopolamina y la privación
del sueño) para la depresión que tiene un inicio de acción
5-adenosil-metionina(SAMe) rápido y sus acciones terapéuticas pueden comenzar in­
cluso después de un único tratamiento y típicamente en
El metilfolato es convertido en metionina y finalmente en
unos pocos días. El mecanismo es desconocido, pero se
SAMe, que es el donante directo de metilo para reaccio­ cree que se relaciona con la probable movilización de neu­
nes de metilación. Si hay deficiencia de t­rnetilfolato,
rotransmisores producida por las convulsiones. La pérdi­
también la habría de SAMe y es posible administrar me­
da de memoria y el estigma social son los problemas prin­
tionina o SAMe a esos pacientes así como L­metilfolato.
cipales asociados a la TEC, lo que limita su empleo. Puede
Sin embargo, la administración de metionina o SAMe
haber además diferencias llamativas entre los distintos
puede provocar acumulación del metabolito no deseado
países en su frecuencia y las distintas técnicas.
homocisteína, que teóricamente interferiría con mecanis­
mos epigenético y puede también llegar a agotar los pre­
cursores de SAMe. No obstante, altas dosis de SAMe se­ Estimulaciónmagnética transcraneal
rían efectivas en antidepresivos de refuerzo en pacientes La estimulación magnética transcraneal (EMT) es otro tra­
con depresión mayor. tamiento de estimulación cerebral aprobado para la depre­
sión; emplea una corriente alterna que pasa rápidamente a
través de una espiral localizada en el cuero cabelludo. La
EMT genera un campo magnético que induce una corrien­
Hormonastiroideas te eléctrica en las áreas cerebrales subyacentes. Esta corrien­
Las hormonas tiroideas actúan mediante unión a ligan­ te eléctrica despolariza las neuronas corticales afectadas,
dos de receptores nucleares para formar un factor de produciendo de esta forma que fluyan impulsos eléctricos
transcripción nuclear activado por ligando. Las altera­ por las áreas cerebrales subyacentes (Figura 7­75). Durante
ciones en los niveles de hormona tiroidea se han asocia­ el tratamiento, el paciente permanece despierto y conforta­
do desde hace tiempo con la depresión y diversas formas blemente recostado en una silla mientras la espiral se ajusta
de dosificaciones de hormonas tiroideas han sido utili­ cómodamente contra su cuero cabelludo. Hay muy pocos
zadas desde hace tiempo como agentes de refuerzo de los efectos secundario; en todo caso, tal vez dolor de cabeza.
antidepresivos tanto para potenciar su eficacia en pa­ El aparato de EMT se sitúa de forma que crea un im-
cientes con respuesta inadecuada como para acelerar su pulso eléctrico sobre el córtex prefrontal dorsolateral. Pre­
inicio de acción. Las hormonas tiroideas tienen muchas sumiblemente, la estimulación diaria de esta área cerebral
acciones celulares complejas, incluyendo acciones que durante una hora a lo largo de varias semanas produce la
pueden estimular los neurotransmisores rnonoarninérgi­ activación de varios circuitos cerebrales que conducen al
cos como consecuencia de la capacidad conocida de las efecto antidepresivo (Figura 7­75). Si este procedimiento
hormonas tiroideas de regular la organización neuronal, activa un circuito cerebral que comienza en el córtex pre­
la arborización y la formación de sinapsis, contribuyen­ frontal dorsolateral y conecta con otras áreas cerebrales, ta­
do a explicar cómo las hormonas tiroideas tienen la ca­ les como el córtex prefrontal ventromedial y la amígdala,
pacidad de aumentar la acción antidepresiva en algunos con conexiones con los centros cerebrales del sistema mo­
pacientes. noaminérgico cerebral, el resultado final podría ser un

350
Capítulo 7: Antidepresivos

Estimulación magnética transcraneal (EMT)


¿Un potenciador monoaminérgico?

Figura 7-75. Estimulación magnética transcraneal. La estimulación magnética transcraneal es un tratamiento en el que una corriente
alterna pasa rápidamente a través de una pequeña espiral localizada en el cuero cabelludo. Esto genera un campo magnético que induce
una corriente eléctrica en las áreas subyacentes del cerebro (córtex prefrontal dorsotaterai CPFDL, Las neuronas afectadas envían entonces
una señal a otras áreas del cerebro. Presumi::>lemente la estimulación de áreas del cerebro en las que hay un déficit de monoarnmas llevaría
a un incremento en a actividad de las monoaminas y de esta forma a un alivio de los síntomas depresivos.

modulador monoaminérgico,especialmente para pacien­ de neuronas en algunas áreas cerebrales ha demostrado


tes que responden inadecuadamente al tratamiento con ser eficaz para el tratamiento de las complicaciones mo­
antidepresivos (Figura 7­75, flecha 2). De esta manera, la toras de la enfermedad de Parkinson y está en estudio
EMT actuaría a través de un mecanismo distinto al de los para el tratamiento de la depresión resistente al trata­
antidepresivos químicos conocidos. Sin embargo, la EMT miento. El dispositivo de estimulación es un generador
también libera neurotransmisores localmente, en el área de impulsos a batería implantado en la pared torácica,
del imán, despolarizándolos y liberando neurotransmiso­ como un marcapasos. Uno o dos electrodos son llevados
res desde sus terminales axónicos en CPFDL (Figura 7­75, por debajo del cuero cabelludo hasta el cerebro, guiándo­
flecha l). Este es un segundo mecanismo, distinto al de los se al hacerlo por técnicas de neuroirnagen y pruebas de
antidepresivosquímicos y podría explicar por qué la EMT neuroestimulación para facilitar su emplazamiento exac­
puede ser efectiva en pacientes que no responden a antide­ to en el área cerebral determinada. La punta de cada elec­
presivos químicos. Finalmente, dado que todos los efectos trodo está formada por varias áreas de contacto que
de la EMT están en el cerebro, no hay efectos secundarios usualmente se extienden secuencialmente para cubrir
periféricoscomo náuseas, aumento de peso, cambios de ten­ partes adicionales del objetivo anatómico. El generador
sión arterial o disfunción sexual. La falta de efectossecun­ de pulsos produce pulsos breves y repetidos de corriente,
darios periféricos más la capacidad de ayudar a pacientes que se ajusta según la impedancia de cada tejido indivi­
que no responden a químicos antidepresivos parece tener dual. Los efectos secundarios más frecuentes son los de­
ventajas concretas para el uso de la EMT en la depresión. rivados del propio procedimiento.
Hay debate sobre dónde emplazar los electrodos
Estimulacióncerebralprofunda para tratar la depresión y cómo funcionan para tratar la
La estimulación cerebral profunda (ECP) es un trata­ depresión en pacientes que no responden a antidepresi­
miento experimental para las formas más graves de de­ vos. Actualmente, una localización habitual para los
presión (Figura 7­76). La estimulación cerebral profunda electrodos en el tratamiento de la depresión mediante

351
Capítulo 7: Antidepresivos

Estimulación cerebral profunda (ECP): ¿un potenciador monoaminérgico? Figura 7-76. Estimulación cerebral
profunda. La estimulación cerebral
profunda implica un generador de
impulsos implantado
en la pared rorádca. Uno o dos
electrodos son llevados directamente al
electrodo
cerebro. La terminal envía entonces
impulsos repetidos brevesal cerebro.
CPFDL que pueden dar lugar a un incremento
. .. ····/
.. ...
de la actividad monoaminérgica
aliviando de esta forma los síntomas

. depresivos.

CPFVM
OFC
hiperactivación
normal
línea basal
hipoactivación

estimulación cerebral profunda es el área subgenual del tamiento de los trastornos psiquiátricos, o que su combi­
córtex cingulado anterior, parte del córtex prefrontal nación pueda producir una sinergia terapéutica. La psi­
ventromedial (Figura 7­76). Esta área cerebral tiene co­ coterapia, corno otras muchas formas de aprendizaje,
nexiones importantes con otras áreas del córtex pre­ puede hipotéticamente inducir cambios epigenéticos en
frontal, incluyendo otras áreas del córtex prefrontal circuitos cerebrales que pueden reforzar la eficiencia del
ventrornedial, el córtex orbitofrontal, y el córtex pre­ procesamiento de información en neuronas con disfun­
frontal dorsolateral así como la amígdala (Figura 7­76). ción para mejorar síntomas en trastornos psiquiátricos,
Es factible que la estimulación cerebral de esta área ce­ de forma análoga a los fármacos.
rebral produzca la activación de circuitos que llevan a Las psicoterapias pueden, por tanto, ser consideradas
los centros monoaminérgicos, actuando de esta forma como "fármacos" epigenéticos, o cuanto menos como
como un modulador monoarninérgico para estos pa­ agentes terapéuticos que actúan epigenéticamente de ma­
cientes. Algunas informes sobre estos tratamientos son nera similar o complementaria a los fármacos. El procesa­
esperanzadores. miento ineficiente de información en circuitos específicos
se correlaciona con síntomas psiquiátricos específicos.
Psicoterapia como "fármaco" epigenético Los genes y fármacos psicotrópicos no solo pueden mo­
La psicoterapia ha competido tradicionalmente con la dificar diversos sistemas neurotransmisores para alterar
psicofarmacología. Conforme los fármacos se han con­ la actividad de estos circuitos y así crear o aliviar sínto­
vertido en el tratamiento dominante, las estrategias far­ mas psiquiátricos cambiando la eficiencia del procesa­
macológicas ha sido progresivamente criticadas y limita­ miento de información de estos circuitos, pero también
das en su enfoque, careciendo de resultados sólidos y con pueden las experiencias ambientales como el estrés (ver
una influencia demasiado fuerte de la industria farma­ Figuras 6­40 a 6­43), el aprendizaje y posiblemente in­
céutica. Sin embargo, fármacos y psicoterapia podrían te­ cluso la psicoterapia. Los fármacos pueden cambiar la
ner un vinculo neurobiológico común ya que ambos pue­ expresión génica en circuitos cerebrales como conse­
den cambiar los circuitos cerebrales. No es sorprendente, cuencia de sus propiedades moleculares inmediatas,
por tanto, que tanto la psicoterapia como la psicofarma­ pero también el entorno, incluyendo hipotéticamente la
cología puedan resultar clínicamente efectivas para el tra­ psicoterapia. Es decir, las experiencias buenas y malas

352
Capítulo 7: Antidepresivos

pueden generar la producción de cambios epigenéttcos terapia a pacientes y que emplean una estrategia de 12 a
en la expresión génica y los cambios epigenéticos en 24 semanas que sigue una progresión con un principio,
transcripción genética parecen tener detrás los recuer­ una fase intermedia y un final. La nueva "terapia basada
dos a largo plazo, buenos y malos. Los malos recuerdos en un juicio" descrita por De Oliveira es una versión de
de un trauma infantil pueden desencadenar trastornos psicoterapia cognitivo que es intuitiva, bien adaptada por
psiquiátricos provocando cambios desfavorables en cir­ psiquiatras que no tienen porque ser sofisticados tera­
cuitos cerebrales; los buenos recuerdos formados duran­ peutas cognitivo conductualesy que incluso puede ser di­
te la psicoterapia pueden alterar favorablemente los mis­ vertida. En la terapia basada en un juicio, el paciente lite­
mos circuitos cerebrales que son objetivo de los ralmente somete sus síntomas psiquiátricos y creencias
fármacos y reforzar de manera similar la eficiencia del básicas a juicio. Esta idea se basa en el principio universal
procesamiento de información y así aliviar los síntomas descrito por Franz Kafka en El proceso, por el que ser hu­
(Figuras 6­40 a 6­43). mano es por naturaleza autoacusatorio y esto puede dar
Los ensayos en animales demuestran mecanismos lugar a confusión, ansiedad y sufrimiento existencial. De
epigenéticos vinculados no solo a la formación de la me­ hecho, el personaje central de esta novela, Joseph K., es
moria espacial sino también al condicionamiento del arrestado, procesado y condenado sin llegar a saber el cri­
miedo y de la recompensa, los modelos para los trastor­ men del que es acusado. La técnica de De Oliveira con­
nos del humor, ansiedad y abuso de sustancias. Tanto fár­ sisten en tomar esta verdad universal y adaptarla a un
macos como psicoterapia pueden facilitar la formación paradigma de tribunal moderno. Aquí, durante la psico­
de nuevas sinapsis que bloqueen recuerdos de temor o re­ terapia ambulatoria, las autoacusaciones del paciente son
compensa )' aportar una explicación potencial no solo de sometidas a juicio como esquemas distorsionados y cre­
cómo la psicoterapia puede hipotéticamente cambiar sín­ encias básicas que han sido desarrollada sobre el yo por
tomas alterando los circuitos neuronales, sino de cómo el "fiscal interior" del paciente, quien convence al pacien­
combinar fármacos que faciliten la neurotransmisión po­ te de que estas creencias son verdaderas y por ello el el pa­
tencialmente reforzaría la eficacia de la psicoterapia en el ciente sufre. La terapia basada en un juicio busca hacer
cambio de los circuitos neuronales, y así reducir los sín­ ver al paciente que sus síntomas y sufrimiento se deben a
tomas. creencias básicas que pueden ser contrarrestadas activan­
Si fármacos psicotrópicos y psicoterapia convergen do su "abogado defensor interior" para ver las cosas de
en los mismos circuitos cerebrales, tal vez su combina­ una forma más equilibrada y realista, y aliviando así los
ción se asentaría firmemente con una eficacia reforzada síntomas. En teoría, cuando esta estrategia tiene éxito, se
y mejores resultados para pacientes con trastornos psi­ forma una sinapsis de la nueva perspectiva del "abogado
quiátricos. La pregunta es cómo asentar el potencial de defensor interior" para contrarrestar e inhibir el circuito
esta estrategia y dirigirla de la manera más efectiva hacia que media la activación del primer aprendizaje, concre­
el alivio de síntomas psiquiátricos. ¿Cuáles son las técni­ tamente la creencia básica distorsionada del "fiscal inte­
cas, cuál es la función del terapeuta, qué formación se ne­ rior" La terapia basada en un juicio es solo una de las psi­
cesita, cómo se puede normalizarlo y hacerlo más eficien­ coterapias potenciales para combinar con antidepresivos
te con el tiempo para que tenga el inicio de acción más en el tratamiento de la depresión mayor y avanzar más
rápido, cómo medir los resultados neurobiológicos y sin­ allá del escenario de la farmacoterapia actual. La combi­
tomáticos de esta estrategia, cómo asegurar que se man­ nación de psicoterapia con antidepresivos tiene el poten­
tengan los posibles progresos? Aún no sabemos cuándo cial de obtener un resultado total superior a la suma de
podremos esperar un mayor beneficio de la psicoterapia las partes, es decir: 1 + 1 = 3, una "mala cuenta" exquisita,
aislada, de las medicaciones aisladas, o de su combina­ fruto de la sinergia terapéutica.
ción, pero por lo menos ahora disponemos de una base
conceptual para el empleo de ambas e incluso para su
combinación, ya que las dos estrategias convergen neuro­
biológicamente. Esas y otras muchas preguntas configu­ Cómo elegirun antidepresivo
rarán la agenda de la investigación para impulsar esta es­
trategia como aspecto central de las terapias clínicas en Selecciones de antidepresivos basadas
psiquiatría.
Los mejores candidatos de psicoterapia para su com­
en la evidencia
binación con fármacos, particularmente para el trata­ En teoría, la mejor forma de seleccionar un tratamiento
miento de la depresión, son la terapia cognitivo conduc­ para la depresión sería seguir la evidencia. Desafortuna­
tual y la terapia interpersonal, que suelen estar a cargo de damente, hay pocas evidencias de la superioridad de una
terapeutas que han leído un manual de formación, que opción sobre otra y mucha controversia sobre los meta­
han recibido una supervisión en la administración de esta análisis que comparan los antidepresivos entre sí Un

353
Capítulo 7: Antidepresivos

principio en el que la mayoría de prescriptores y pacien­ gura 7­79). Por último, las opciones de tratamiento dis­
tes están de acuerdo es en cuándo cambiar a otro antide­ ponibles que actúan sobre estos mecanismos neurofar­
presivo y cuándo potenciarlo. Así, se prefiere cambiar macológicos son elegidas para eliminar los síntomas uno
cuando no hay respuesta o no se toleran los efectos se­ a uno (Figura 7­79). Cuando los síntomas persisten se
cundarios y potenciarlo cuando hay una respuesta par­ cambia o añade un tratamiento con un mecanismo dife­
cial. Otras posibles disyuntivas tienen poca evidencia a la rente. No hay evidencia alguna de que esta estrategia sea
hora de decir si una opción es mejor que otra. Todos los superior; más bien se apela no solo a la intuición clínica
tratamientos después del primero parecen tener resulta­ sino también al razonamiento neurobiológico.
dos peores a la hora de alcanzar la remisión (Figura 7­4) Por ejemplo, en un paciente con los síntomas de "pro­
o mantener la remisión (Figura 7­6). De forma que los al­ blemas de concentración" e "interés reducido" además de
goritmos basados en la evidencia no son capaces de pro­ "fatiga': esta estrategia sugiere actuar sobre la NE y sobre
veer indicaciones claras sobre cómo elegir una antidepre­ la DA con antidepresivos de primera línea más agentes
sivo y qué hacer si un antidepresivo no funciona. de refuerzo que actúen sobre estos neurotransmisores
(Figura 7­79). Esto también puede suponer la retirada del
Selecciones de antidepresivos basadas SSRI si esta es parcialmente la causa de estos síntomas.
Por otro lado, para el "insomnio': este síntoma está hipo­
en los síntomas téticamente relacionado con un circuito disfuncional to­
El psicofarmacólogo con buena base neurobiológica po­ talmente distinto regulado por neurotransmisores dife­
dría optar por adaptar una estrategia basada en los sínto­ rentes (Figura 7­78); por tanto, el tratamiento de este
mas a la hora de elegir o combinar varios antidepresivos síntoma requiere una estrategia diferente, concretamente
(Figuras 7­77 a 7­82). Esta estrategia permite construir el empleo de hipnóticos que actúen sobre el sistema
una cartera de múltiples agentes para tratar todos los sín­ GABA o antidepresivos sedantes que bloqueen, en lugar
tomas residuales de la depresión unipolar hasta que el pa­ de estimular, el sistema de serotonina o histamina (Figu­
ciente alcance una remisión mantenida. ra 7­79). Es posible que cualquiera de estos síntomas
En primer lugar, los síntomas llevan a un diagnóstico, mostrados en la Figura 7­79 pudiera responder a cual­
y después de nuevo se deconstruyen como síntomas es­ quier fármaco administrado, pero esta estrategia adapta­
pecíficos que un paciente individual está experimentan­ da a los síntomas puede ajustar la cartera de tratamiento
do (Figura 7­77). A continuación, se empareja estos sín­ a cada individuo, encontrando posiblemente una forma
tomas con los circuitos cerebrales que hipotéticamente más rápida de reducir los síntomas específicos con selec­
los median {Figura 7­78) y con la regulación neurofarrna­ ciones de tratamiento más tolerables para ese paciente
cológica de estos circuitos por los neurotransmisores (Fi­ que una estrategia puramente aleatoria.

Algoritmo basado en los síntomas para los antidepresivos, parte 1 Figura 7­77. Algoritmo basado en
Síntomas diagnósticos residuales más comunes los síntomas para los
antidepresivos, parte 1. Aquí se
muestra e diaqnósttco de: trastorno
depresivo mayor deconstruido en sus
síntomas (definidos en el DSMIV). De
estos. .os problemas de concentración,
las alteraciones de sueño y la fatiga
fatiga son los síntomas diagnósticos
resíduaies más comunes.

psicomotor

culpa/inutilidad

conducta apetito/peso
suicida

354
Capítulo 7: Antidepresivos

Algoritmo basado en los síntomas para los antidepresivos, parte 2: Figura 7-78. Algoritmo basado en
los síntomas para los
Correspondencia de los slntomas diagnósticos residuales más comunes con antidepresivos, parte 2. En esta
circuitos cerebrales con hipotética disfunción figura, los síntomas residuales más
comunes de la depresión mayor se
interés fatiga (física) asocian a los hipotéticos circuitos
concentración fatiga/energía.-- cerebrales que no funcionan
adecuadamente. El insomnio puede
interés "" •*• asociarse con el hipotálamo. los
fatiqa (menta~··. •• \ problemas de concentración con el

.. córtex prefrontal dorsolateral (PFC) la


disminución de interés con el PFC y el
..

....
• PFC nucleus occumbens (NA) y la fatiga con

­.\:~: ('\
el PFC. estriado (S), NA y médula
...... .... espinal (SC). (PFC), el interés reducido
con el PFC y nucleus accumbens (NA) y

·
la fatiga con el PFC, estriado (S), NA y
médula espinal (SC) .

...
••
• se - fatiga (física)
insomnio •t

Algoritmo basado en los síntomas para los antidepresivos, parte 3:


Actuación sobre los neurotransmisores reguladores con mecanismos farmacológicos seleccionados

Figura 7-79. Algoritmo basado en


los síntomas para los
antidepresivos, parte 3. Los síntomas
residuales de la depresión pueden
vincularse con los neurotransmisores
que los regulan, y de esta forma.
seguidamente, con los mecanismos
farmacológicos. La fatiga y a
concentración están reguladas en
mayor medida por la noradrenalina y la
doparruna, que se ven afectadas por
numerosos antidepresivos, incluyendo
los IRND, SNRI, SNRI e MAOls. los
agentes potenciadores que arectan a
NDRI la DA o la NE son el modafinilo.
NRI estimulantes. ASO. litio, hormona
SNRI tiroidea, M~HF y agonistas
MAOI seroronínérqicos SHT1;,.. La alteración
+ modafinilo det sueño se regula a través del SHT.
5HTIGA~ + estimulante GABA e hrstarnma y puede ser tratada
con hipnóticos sedantes,
histamin;fV ~ + antipsicótico atípico
antidepresivos sedantes como la
+ Li/tiroide/L-metilfolato trazodona o deteniendo el
hipnóticos (por ej., eszopiclona) + SHT1 A agonista antidepresivo actívante.
antidepresivos sedantes
(por ej., trazodona, mirtazapina)
detener antidepresivo activante

La estrategia basada en los síntomas para la selección siedad, dolor, somnolencia diurna excesiva /hipersom­
de antidepresivos también puede aplicarse para tratar los nia/problemas de activación y alerta, disfunción sexual y
síntomas comunes de depresión asociados que no son síntomas vasomotores (en mujeres) (Figuras 7­80 a 7­82).
componentes de los criterios formales de diagnóstico para Las vías para los cinco síntomas no diagnósticos adi­
depresión (Figura 7­80). Cinco de estos síntomas son an­ cionales son mostradas en la Figura 7­81. Se dice en oca­

355
Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7­80. Algoritmo basado en


Algoritmo basado en síntomas para los antidepresivos, parte 4: síntomas para los antidepresivos,
Deconstrucción en síntomas residuales comunes no pertenecientes al DSM­IV parte 4. Hay varios síntomas
frecuentes en la depresión que, s.n
embargo, no son parte de los criterios
diagnósticos formales del trastorno
depresivo mayor. Incluyen los smrornas
físicos dolorosos, somnolencia diurna
excesfva/hipersomníe con problemas a
nivel de activación o del estado de
alerta. ansiedad síntomas vasomotores
y disfunción sexual.

psicomotor

humor
deprimido interés/
placer

conducta
suicida apetito/peso

siones que para que un buen clínico consiga que los pa­ blemas con el mecanismo de activación en algunos pa­
cientes alcancen la remisión, debe abordar al menos 14 cientes con somnolencia/hipersomnia también pueden
de los 9 síntomas de la depresión. alterar la alerta y la función cognitiva, y esos pacientes
Afortunadamente, los tratamientos psiquiátricos far­ pueden responder a los mismos agentes que son efectivos
macológicos no respetan los criterios diagnósticos for­ en los trastornos del sueño, como los agentes que estimu­
males de los trastornos psiquiátricos. Los tratamientos lan la DA, NE, y/o histamina (Figura 7­82). Ya hemos ex­
que actúan sobre mecanismos farmacológicos en circui­ puesto los síntomas físicos dolorosos y los síntomas vaso­
tos cerebrales específicos lo hacen sin importar qué tras­ motores en la sección sobre los SNRls anterior, ninguno
torno psiquiátrico está asociado con el síntoma con el que de los cuales se incluye en los criterios de diagnóstico
guarda relación el circuito. Así, los síntomas de un trastor­ para la depresión mayor; no obstante, ambos suelen estar
no psiquiátrico pueden tratarse con un agente ya probado relacionados con depresión, y pueden ser tratados con
que se sepa que trata el mismo síntoma en otro trastorno SNRis y otras estrategias (Figura 7­82). Finalmente, la
psiquiátrico. Por ejemplo, la ansiedad puede reducirse en disfunciónsexual puede ser un problema complicado con
pacientes con depresión mayor que no cumplen todos los muchas causas y puede ir desde falta de libido, pasando
criterios de un trastorno de ansiedad con los mismos me­ por problemas con la activación de genitalia periférica, y
canismos serotoninérgícos o GABAérgicos que funcio­ hasta falta de orgasmo/eyaculación. El aumento de la DA
nan en los trastornos de ansiedad (Figura 7­82). La som- o la reducción de la SHT son las estrategias usuales para
noiencia/hipersomnia es un síntoma frecuente asociado a este conjunto de problemas ya tenga el paciente depre­
la depresión, pero no tan frecuentemente detectado dado sión mayor o no (Figura 7­82). En resumen, el algoritmo
que los pacientes que tienen este problema, sorprenden­ basado en los síntomas para la selección y combinación
temente, a menudo no se quejan de él, mientras que los de antidepresivos y para la construcción de una cartera
pacientes con insomnio lo hacen mucho más. Los pro­ de mecanismos hasta que se elimine cada diagnóstico y

356
Capítulo 7: Antidepresivos

Algoritmo basado en los síntomas para los antidepresivos, parte 5:


Correspondencia de síntomas comunes residuales no pertenecientes al DSM-IV
Circuitos cerebrales hipotéticamente con disfunción
dolor
líbido somnolencia/hipersomnia
disfunción sexual ~ alerta
somnolencia/hipersomnia ••• /
alerta •• •
~ "­­:(
.
.~·· ...­2~
..
. .....~~.:
:' PFC
•• . . ..

•• .. NA!:
( • "/ • :,
..
J
somnolencia/hipersomnia
~ ····· ..•:
• • •• •
alerta ~-··
ansiedad
dolor
...
'•
se.­ dolor sexual
vasomotor .slnt.omas . •t disfunción
somnoíencía/hipersornnia
alerta
Figura 7-81. Algoritmo basado en los síntomas para los antidepresivos, parte S. En esta figura los síntomas residuales frecuentes de la
depresión mayor que no forman parte de los criterios diagnósticos se asocian con el hipotético mal 'unclonamienro de los circuitos
cerebrales. Los síntomas físicos dolorosos se asocian con la médula espinal (SC), el iálarno (D y las porciones ventrales del córtex prefrontal
(PFC), mientras que la ansiedad se asocia con el PFC ventral. Los síntomas vasomotores son mediados por el hipotálamo (H) y ,a dlsfuncion
sexual por la SC y el nucleus accumbens (NA). Los síntomas del sueño que son parte de los criterios diagnósticos de la depresión incluyen, en
la mayor parte de los casos, insomnio, asociado al hipotálamo; sin embargo. aquí se muestran problemas de hipersomnia y sedación diurna
excesiva. que van más allá de los síntomas incluidos en los criterios diagnósticos y que se asocian con problemas con las vías de la act vaoón
y el estado de alerta o vigilia no solo del hiporálamo sino también del tálamo (T), el prosencéfalo basal (BF) y el córtex pre'rontal (PFC).

síntoma asociado de depresión, es la estrategia del psico­ res tienen la misma frecuencia de depresión que los hom­
farmacólogo moderno para la depresión mayor. Esta es­ bre antes de la pubertad y después de la menopausia. Sin
trategia sigue las nociones contemporáneas de enferme­ embargo, durante sus años fértiles, cuando los estrógenos
dad neurobiológica y mecanismos farmacológicos, están altos y van variando de forma cíclica, la incidencia
siendo el objetivo del tratamiento la remisión mantenida. en mujeres es de dos a tres veces más alta que en hombres
(comparar Figuras 7­84 y 7­85). La selección de un anti­
depresivo para mujeres en la perirnenopausia o después
Selección de un antidepresivo para mujeres de la menopausia se expone en la sección sobre los S Rls.
en función de su ciclo de vida
Los niveles de estrógenos varían drásticamente a lo largo
El tratamiento de la depresión durante
del ciclo vital de la mujer y en relación a diversos aconte­ el periodo fértil y el embarazo
cimientos reproductivos (Figura 7­83). Esos cambios es­ Una de las áreas más controvertidas y aún no definidas
tán asociados al inicio de recurrencias de episodios de­ de la psicofarmacología moderna es la selección de in­
presivos mayores (Figura 7­83). En los hombres, la tervenciones terapéuticas para el trastorno depresivo ma­
incidencia de depresión aumenta en la pubertad y se yor y prevención de recurrencia de depresión en muje­
mantiene esencialmente constante a lo largo de la vida, a res durante sus años fértiles, cuando están embarazadas
pesar de un lento declive en los niveles de testosterona o bien podrían quedarse embarazadas. ¿Qué hay de los
desde los 25 años en adelante (Figura 7­84). Por el con­ riesgos del tratamiento para el bebé? Algunos antide­
trario, en mujeres la incidencia de depresión en gran par­ presivos pueden plantear riesgos para el feto, incluyen­
te varía a la par que los cambios estrogénicos a lo largo do mayor riesgo de malformaciones congénitas graves
del ciclo vital (Figura 7­85). Es decir, conforme los niveles si se administran durante el primer trimestre y mayor
de estrógenos aumentan en la pubertad, la incidencia de riesgo de otras anomalías fetales y de síntomas de absti­
depresión se dispara, para posteriormente caer después nencia fetales tras el nacimiento si se administran du­
de la menopausia (Figura 7­85). De esta forma, las muje­ rante el tercer trimestre; también mayor riesgo de naci­

357
Capítulo 7: Antidepresivos

Algoritmo basado en los síntomas para los antidepresivos, parte 6:


Actuación sobre los neurotransmisores reguladores con mecanismos farmacológicos seleccionados

+ estrógeno?
SSRI/SNRI
SNRI (por ej., desvenlafaxina)
MAOI
+ benzo SHT/NE/
+ antagonista cx2 dual
+ antipsicótico atipico

\¿::A

SHT/NE /
dual/
\oA
1) NDRI \
2) antagonista a2

t
SNRI 3) SARI
+ et.2Delta 4) MAOI
(gabapentina/ 5) adición de estimulante
pregabalina) 6) retirada de SSRI/SNRI
NE
DA
histamina

+ modafinilo
+ estimulante
retirada de antihistaminico,
antimuscarínico,
Bloqueadores e,
Figura 7-82. Algoritmo basado en los síntomas para los antidepresivos, parte 6.1 os síntomas residuales de la depresión pueden
asociarse con neurotransmisores que los regulan y seguidamente con mecanismos farmacológicos. Los síntomas físicos dolorosos están
mediaaos por la "lorepinefrina (NE) y en menor medida por a serctonína (5HT) y pueden tratarse con ính'bídores de la recapcación de
nor adrenalina y serotoruna SNRI o ligandos o.28 (pregaba1ina. qabapentina). La ansiedad se relaciona con la SHT y el GABA y puede tratarse
con inhibidores selectivos de la recaptectón de serotonina SSRI, SNRI o inhibidores de la MAO (MAOI) como rnonorerapta, y pueden ser
potenciados con benzodtacepinas. antagonistas a.2, antagonistas serotoninérgicos doparnmérqicos (ASO o agonistas parciales
doparnméroícos OPA Los síntomas vasornorores pueden modularse por la NE y la SHT y tratarse con S!\RI: siendo una opción reforzar con
terapia hormona, esrrogénica de sustitución La disfunción sexua es regulada principalmente por la dopamina (DA} y puede tratarse con
inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina IRND, antagonistas ex2. antagonistas 2Ninhibidores de la recaotaclón de
serotonina {IRAS). MAOls. antagonistas SHT , ,x, agonistas 5HT 1 t., añadiendo un estimulante o deianco de tomar un SSRI o un SNRI. La
rupersornnla y los problemas de activación y del estado de vigilia son regulados por la DA la NE y la hrstamma, y pueden tratarse con
agentes actlvadcres e orno el rnodañrulo o esnmu.antes. o dejando los agentes sedantes con propiedades antihístarrunkas. antimuscarinkas
y/o de bloqueo ex .

358
Capítulo 7: Antidepresivos

Riesgo de depresión a lo largo del ciclo de vida en la mujer

magnificación

I
menstrual
PMS
mayor mayor mayor
riesgo

I
riesgo

estrógeno

/
nacimiento pubertad embarazo posparto embarazo posparto perimenopausia menopausia

10-14 18-40 37-55 51-100


media =51
Figura 7-83. Riesgo de depresión a lo largo del ciclo de vida de la mujer. Aquí se muestran varios momentos de importancia a la hora
de ver la vulnerabilidad de la mujer en relación cor el inicio y recurrencia de la depresión Estos incluyen la primera aparición en la pubertad
o edad adulta joven, el síndrome premensrrual o la magnificación Menstrual como marcadores de futuros episodios o estados de
recuperación incompleta de episodios previos de depresión. Hay dos periodos de vulnerabilidad especialmente alta para primeros episodios
o recurrencias depresivas: el periodo del postparto y el perimenopáusico. TSF, terapte de sustuudón estrogénica.

PORCENTAJE DE
ÍNDICE DE DEPRESIÓN ESPECÍFICO PRODUCCIÓN DE
SEGÚN EDAD TESTOSTERONA

,,,, ,,,, ,,, ,,,,


0.025 -"T"'""-------------...,....-,-------------------------.100

,,, ,,,,, ,,,,,,


,,, ,,,,
0.02~-+-----------------------.;.&,1~,----------------t75 ,,, ,,,
,,,,,,,,
,,,
0.015-+-----------------------------.......;::.&a....------150 ,,,,
,,,,
0.01 ~-i---------------------------------------. . .---t25

0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 80-100

edad en la aparición de la depresión


Figura 7-84. Incidencia de la depresión a lo largo del ciclo de vida del hombre. En los hombres, la incidencia de la depresión se eleva
en la pubertad y se mantiene básicamente constante a .o largo de la vida, a pesar de un lenco declive en los niveles de testosterona desoe
los 25 años en adelante.

359
Capítulo 7: Antidepresivos

PORCENTAJE DE
PRODUCCIÓN DE
ESTRÓGENO

0.02

.
.......
........
0.015

o.o
..•..

o
0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 80-100
edad en la aparición de la depresión
Figura 7-85. Incidencia de la depresión a lo largo del ciclo vital de la mujer. La incidencia de la depresión en la mujer varía a la
par que los cambios estrogénicos a lo largo del ciclo vital. Conforme los niveles de estrógenos aumentan en la pubertad, también lo
hace la incidencia de la depresión; cae en la menopausia a la par oue los estróqenos. Así. antes de la pubertad y después de la
menopausia, las mujeres tienen la misma frecuencia de depresión que os hombres (Figura /-84). Durante los años de fertilidad, sin
embargo, cuando los estrógenos están altos y cíclico, la incidenoa de depresión es de dos a tres veces más alta que en hombres
(Figura 7-84).

miento prematuro, bajo peso al nacer y posibles anoma­ De esta forma, parece que los psicofarmacólogos
lías de neurodesarrollo a largo plazo si se administran serán "culpables" si tratan y también si no tratan a las
en cualquier momento del embarazo (Tabla 7 ­13). Al mujeres embarazadas con antidepresivos (Tabla 7­13).
mismo tiempo, la ausencia de tratamiento durante el Sin claras guías, se aconseja a los clínicos que evalúen
embarazo no carece de riesgos para la madre y el feto el riesgo/beneficio para la madre y el feto basándose en
(Tabla 7­13). Para la madre con una depresión no trata­ cada caso. Para los casos de depresión leves, la psico­
da los riesgos incluyen la recaída o el empeoramiento de terapia y el apoyo psicosocial pueden ser suficientes.
la depresión, disminución del cuidado personal y auto· Sin embargo, en muchos casos, los beneficios de con­
lesiones. No solo existe un riesgo incrementado de sui­ tinuar el tratamiento antidepresivo durante el embara­
cidio cuando se trata a las madres jóvenes con antide­ zo supera los riesgos. Actualmente se administra t­rne­
presivos, también existe ese riesgo incrementado tilfolato y folato como vitaminas prenatales de forma
cuando no se trata con antidepresivos a madres de cual­ casi generalizada y se consideran seguros por la mayo­
quier edad gravemente deprimidas (Tabla 7­13). Hay ría de expertos. Puesto que los pacientes con depresión
también numerosos riesgos para el bebé si no se trata a unipolar o bipolar (especialmente niños y adolescen­
la madre con antidepresivos, incluyendo los malos cui­ tes) pueden ser propensos a conductas impulsivas, es
dados neonatales derivados de la falta de motivación de una buena idea que las niñas y mujeres en edad fértil
la madre, el riesgo de bajo peso y retraso temprano en que toman antidepresivos reciban asesoramiento y po­
el desarrollo, disrupción del vínculo madre­hijo en ma­ siblemente anticonceptivos para reducir el riesgo de
dres con depresión no tratada, e incluso el riesgo de embarazos no planificados y para reducir los riesgos
daño al niño por madres gravemente deprimidas en el de la exposición del feto a antidepresivos en el primer
período del posparto (Tabla 7­13). trimestre.

360
Capítulo 7: Antidepresivos

Tabla 7-13 Riesgos del empleo de antidepresivos durante el en algunas pacientes con depresión o psicosis posparto,
embarazo y situaciones en los que deben evitarse todavía está en fase experimental y debería reservarse
su empleo únicamente para solo aquellos casos de pa­
"Culpable por tratar ... "
cientes resistentes a los antidepresivos.
• Malformaciones cardiacas congénitas (especialmente Mientras que el riesgo de exponer al niño a pequeñas
en el primer trimestre con paroxetina) cantidades de antidepresivos en la leche materna está
• Hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido empezando a ser determinado ahora, está bastante claro
(tercer trimestre con SSRls) que una madre con una depresión posparto previa que
• Síndrome de abstinencia neonatal (tercer trimestre rechaza tomar antidepresivos en el siguiente embarazo
con SSRls) tiene un riesgo de recurrencia del 67% si no los toma, y
• Nacimiento prematuro, bajo peso al nacer
solo una décima parte de ese riesgo si los toma. También,
• Anormalidades en el neurodesarrollo a iargo plazo
• Riesgo incrementado de suicidio por empleo de hasta un 90% de todas las psicosis y episodios bipolares
antidepresivos (hasta los 25 años) posparto ocurren dentro de las primeras cuatro sema­
• Riesgos médico-legales derivados del uso de nas del parto. Un riesgo tan elevado requerirá un trata­
antidepresivos miento apropiado del trastorno del humor, por lo que la
decisión es si dar o no el pecho, no si hay que tratar a la
"Culpable por no tratar ... "
madre.
• Recaída de depresión mayor
• Riesgo incrementado de suicidio debido a su no
empleo Selección de un antidepresivo en función
• Pobre cuidado personal
• Motivación escasa para el cuidado prenatal de las pruebas genéticas
• Disrupción del vínculo madre-hijo La pruebas genéticas tienen el potencial de ayudar en el
• Peso bajo al nacer, retraso en el desarrollo de los niños diagnóstico de enfermedades psiquiátricas y en la selec­
de mujeres con depresión no tratada ción de fármacos psicotrópicos. La determinación del
• Autolesiones
genotipo ya está introduciéndose en otras especialidades
• Daños al bebé
• Riesgos médico legales por el no empleo de de la medicina, y pronto se empleará en la práctica de la
antidepresivos salud mental de forma rutinaria. En un futuro no muy
lejano, los expertos prevén que la mayoría de los pacien­
tes tendrán el registro de su genoma como parte de la in­
formación personal permanente en archivos electrónicos.
Entretanto, ya es posible obtener de diversos laborato­
La depresióny su tratamientoduranteel posparto rios el genotipo de muchos genes que podrían estar rela­
y la lactancia cionados con diagnósticos psiquiátricos y respuestas far­
¿Qué hay del tratamiento con antidepresivos durante el macológicas.
periodo de posparto, cuando las madres son lactantes Por ejemplo, es posible obtener varias formas genéti­
y pueden estar dando el pecho? Este es un periodo de cas del citocromo P450 (CYP) para predecir altos o bajos
elevado riesgo de inicio de episodios depresivos mayo­ niveles farmacológicos de agentes sustrato (especialmen­
res en las mujeres (Figura 7­83) ¿debería una madre te CYP 2D6, 2Cl 9, y 3A4). Combinado con el seguimien­
con depresión evitar los antidepresivos para evitar el to de los niveles reales de fármaco terapéutico, estos ge­
riesgo de exponer al bebé a los antidepresivos en la le­ notipos CYP pueden potencialmente explicar los efectos
che materna? ¿Qué pasa con una madre con depresión secundarios y la falta de efectos terapéuticos en algunos
pasada, ya en remisión, y que está evaluando el riesgo pacientes.
de recaída frente al riesgo de exponer al bebé a los an­ Las respuestas al tratamiento no son un fenómeno de
tidepresivos de la leche materna? En estas circunstan­ "todo o nada", y los marcadores genéticos en psicofarma­
cias no hay indicaciones claras que encajen con todos cología podrán potencialmente explicar la mayor o me­
los posibles casos y hay que calcular el riesgo­beneficio nor probabilidad de respuesta, no respuesta, o efectos se­
para cada situación, teniendo en cuenta el riesgo de re­ cundarios, pero no valdrá para decir al clínico qué
currencia de la madre si no toma antidepresivos (te­ fármaco hay que prescribir para un sujeto específico. Es
niendo en cuenta su historia personal y familiar) y el más probable que la información permita determinar si
riesgo de alterar el vínculo materno si no puede dar el el paciente tiene una "inclinación" hacia la respuesta o no,
pecho o el riesgo para el bebé de exponerse a los restos si tolera o no el tratamiento y junto con la respuesta pa­
de antidepresivos en la leche materna. Aunque la tera­ sada al tratamiento el clínico podrá configurar un futura
pia de sustitución estrogénica ha demostrado ser eficaz recomendación de tratamiento con una probabilidad su­

361
Capítulo 7: Antidepresivo
s

Tabla 7- 14 Pruebas genéticas: genes que podrían ayudar en la toma de decisiones terapéuticas

Gen Proteína Función biológica Potenciales implicacione


s terapéuticas

variación SLC 6A4 SERT Recaptación de serotonina Mala respuesta, respuesta lenta, mala
tolerabilidad de SSRls/SNRls

variación 5HT2, receptor 5HT2, Regula liberación DA & NE Mala respuesta, mala tolerabilidad de
antipsicóticos atípicos

variación DRD2 receptor D2 Media síntomas positivos Mala respuesta, mala tolerabilidad de
de psicosis, movimientos antipsicóticos atípicos
en Parkinson

variación COMTVal enzima COMT Regula niveles de DA en PFC; Funcionamiento ejecutivo reducido
metaboliza DA y NE

variación MTHFR T enzima MTHFR Regula niveles de L-metilfolato Funcionamiento ejecutivo reducido,
y metilación especialmente con Val COMT (T con Val)

perior de éxito, aunque no se pueda garantizar que resulte de la depresión no es tanto si se deben administrar múl­
efectivo y bien tolerado. Algunos denominan este proce­ tiples mecanismos farmacológicos y/o fármacos de ma­
so el "peso de la evidencia" y otros "equipoise", donde la nera simultánea para pacientes con resistencia al trata­
información genética enriquecerá la decisión de pres­ miento, sino si estos se deben administrar mucho antes
cripción, pero no dictará necesariamente una única op­ en la secuencia del tratamiento, o incluso desde el mo­
ción obligada. mento del tratamiento inicial. En las figuras 7­86 a 7­88
En la Tabla 7­14 se recogen ejemplos para varios ge­ se muestran varias sugerencias específicas de combina­
nes candidatos que potencialmente son útiles para pon­ ciones de antidepresivos o "combos" Pueden construir­
derar diversas opciones de tratamiento para pacientes se otras muchas pero estas combinaciones particulares
con depresión resistente al tratamiento. Esta es un área de cuentan con un amplio uso, aunque no haya pruebas ba­
la psicofarmacología en rápida expansión y probable­ sadas en la evidencia de ensayos clínicos que muestren
mente tendrá un fuerte impacto sobre la selección de fár­ que son superiores en eficacia. Sin embargo, pueden ser
macos en los próximos años. útiles para los clínicos a la hora de emplearlas en algu­
nos pacientes.
Las monoterapias de una sola acción yde acción múl­
¿Se deberían considerarlas combinaciones tiple han sido ya explicadas extensamente en este capítu­
lo, y se han mencionado varias combinaciones de
de antidepresivoscomo el estándar para el SSRls/SNRis con otros agentes, desde antipsicóticos atí­
picos (también explicados extensamente en el Capítu­
tratamientodel trastornodepresivo mayor lo 5), hasta litio, buspirona, trazodona, hipnóticos, hor­
unipolar? monas tiroideas, L­metilfolato, SAMe, neuroestimulación
Dado el decepcionante número de pacientes que alcan­ y psicoterapia. Varias combinaciones adicionales ­Ilarna­
zan la remisión tras un episodio depresivo mayor inclu­ dos "combosheroicos" porque tienen un fuerte experien­
so después de cuatro tratamientos consecutivos (Figura cia anecdótica de eficacia en algunos casos de depresión
7­4) y que pueden mantener la remisión a largo plazo resistente al tratamiento­ se muestran en la Figura 7­86 a
(Figura 7­6) el paradigma de tratamiento para la depre­ 7­88, incluyendo varias en las que se añaden dos antide­
sión mayor está cambiando rápidamente de uno a múl­ presivos.
tiples mecanismos farmacológicossimultáneos, a menu­
do con dos o más agentes terapéuticos. En este sentido,
el modelo que se sigue es el del tratamiento del trastor­
Combode triple-acción:SSRI/SNRI ± NDRI
no bipolar que habitualmente requiere la administra­ Si la estimulación de un neurotransmisor es una acción
ción de más de un agente y de enfermedades como la positiva, y la de dos es muy positiva, quizá la estimulación
infección por VIH (virus de la inmunodeficiencia hu­ de tres sea aún mejor (Figura 7­86). La terapia antidepre­
mana) o la tuberculosis. La cuestión en el tratamiento siva de triple acción con modulación de los tres sistemas

362
Capítulo 7: Antidepresivos

Combinaciones de triple-acción
SSRI + NDRI

(j =SSRI

d =NDRI

NDRI NDRI
A

a
SNRl+NDRI

=SNRI

d =NDRI

NDRI SNRI NDRI


B

Figura 7-86. Combinaciones heroicas, parte 1: SSRI/SNRI más NDRI. Un inhibidor selectivo de la recapractón de serotomna (SSRI. más
un inhibidor de la recaptacíón de norepmefrína-dopamína (NORI) produce una estímulec ión sencilla de serotonlna (SHT). norepmefnna NE)
y doparnlna (DA). Un inhibidor de la recaptaoón de serotonina-norepinefrina (SNRI) más un inhibidor de la recapración de oorepínefrma-
dopamina (NORI) produce una estimulacíón sencilla de serotoruna (SHT), una esurnulación doble de norepinefrina (NE) y una esnrnolaoón
sencilla de dopamina (DA).

de neurotransmisores monoarninérgicos (SHT, DA y NE) debido a las acciones del SNRI junto a las acciones desin­
se lograría combinando un SSRI con un DRI, quizá hibidoras del SHT ac de mirtazapina sobre la liberación
la combinación de antidepresivos más utilizada en la de dopamina. Esta combinación puede proveer una ac­
psicofarmacología antidepresiva en Estados Unidos, o ción antidepresiva muy poderosa para algunos pacientes
mediante la combinación de un SNRI con un DRI, con episodios depresivos mayores. Las combinaciones de
aportando incluso más acción noradrenérgica y dopami­ mirtazapina con diversos SSRis y SNRis también han
nérgica. sido estudiadas como tratamientos potenciales para el
inicio de terapia en la depresión mayor.
El combustible para cohetes de California: SNRI más
mirtazapina Combos activantes
Esta combinación de gran potencial utiliza la sinergia far­ Las quejas frecuentes de fatiga residual, falta de energía,
macológica alcanzada a través de la adición de la libera­ de motivación, de apetito sexual, y problemas de concen­
ción incrementada de serotonina y norepinefrina produ­ tración/alerta pueden abordarse combinando un estimu­
cida por el SNRI a través de la inhibición dual de la lante o modafinilo con un SNRI para integrar una triple
recaptación de norepinefrina y serotonina, más la desin­ acción monoaminérgica y específicamente un refuerzo
hibición de la liberación de la serotonina y norepinefrina de dopamina (Figura 7­88). El estimulante lisdexanfeta­
por las acciones antagonistas a2 de la mirtazapina (Figu­ mina, que une el aminoácido lisina con el estimulante
ra 7­87). Es incluso posible que resulten acciones prodo­ d­anfetamina, y que ralentiza la disponibilidad y poten­
paminérgicas adicionales de la combinación del bloqueo cialmente reduce la capacidad de abuso de d­anfetamina
de la recaptación de norepinefrina en el córtex prefrontal tras su toma oral, está en su última fase de ensayos clíni­

363
Capítulo 7: Antidepresivos

Combustible para cohetes de California


SNRI + mirtazapina

c:f
a =SNRI

= mirtazapina

-;,
/ mirtazapina
SNRI /~/ SNRI mirtazapina mirtazapina

~A5HT~

Figura 7-87. Combinaciones heroicas, parte 2: combustible para cohetes de California. Un mnibidor de la recaptación de seroionma
norepinefnna (SNRI) más rnírtezapína es una combinación con un alto grado de sinergia teórica: bloqueo de recaptación de norepinefrina
mas bloqueo cx2, recaptadón de serotonina (SHT) más antagonismo SHT2A y SH­2c y así muchas acciones SHT más acciones NE.
Específicamente, la SHT tiene una estimulación cuádruple (con bloqueo de recaotaoón, antagonismo a2, antagonismo SHT A y
antagonismo 5HT2C); la NE tiene una estimulación cuádruple (con bloqueo de recaoracrón. antagonismo cx2, antagonismo 5HT2A
y antagonismo 51--T~c) y puede incluso haber una estimulación doble de dopamina (con antagonismo SHT2A y SHT2c).

Combinaciones activantes
SNRI + estimulante

c:K =SNRI

Q = estimulante

SNRI estimulante estimulante


A

SNRI + modafini/o

q=SNRI

O = modafinilo

SNRI modafinilo
B
Figura 7-88. Combinaciones heroicas, parte 3: SNRI más estimulante o modafinilo. Un inhibidor de la recaptación de serotonma-
norepinefrina (SNRI) más un estimulante significa que la serotonina (SHT) y dopamma (DA) tienen una estimulación sencilla y norepinefrina
(NE), doble. Con un SNRI en combinación con modafinilo, serotonina (SHT) y norepinefrina (NE) tienen una estimulación sencilla producida
por el SNRI rruenras que la dopa mina (DA) tiene una estimulación sencilla producida por el modafmilo.

364
Capítulo 7: Antidepresivos

cos como agente de refuerzo para SSRJs/S Ris en depre­ vortioxetina


sión resistente a tratamiento.

Futurostratamientos para trastornos


del humor
Tal como se menciona en el Capítulo 6 }' queda ilustrado
en la Figura 6­39B, hay una serie de agentes dirigidos a
combatir el estrés y el eje HPA que están en ensayos clíni­
cos, incluyendo antagonistas glucocorticoides, antagonis­ SERT
tas CRF­1 (factor de liberación de corticotropina) y anta­
gonistas vasopresina­1 B.
Los inhihidores triples de la recaptacién (TRis) o los
inhibidores de la recaptación de serotonina­norepinefri­
na­dopamina (SNDRis) están en ensayos clínicos para
confirmar si un mecanismo es positivo (es decir, SSRl) y
si dos mecanismos son aún mejor (es decir, Sr RI), y si
entonces actuar sobre los tres mecanismos del sistema
neurotransmisor trimonoaminérgico sería lo mejor en Figura 7-89. Vortioxetina. La vcrtíoxetina es un antidepresivo
términos de eficacia. Varios inhibidores triples de la actualmente en desarrollo. Es un inhibidor de la recaptación de
recaptación (por ej., amitifidina, GSK­372475, BMS­ serotonina y también tiene acciones sobre varios receptores
serotoninérgicos, incluyendo SHT-A (agonista parcial), 5HT18!0
820836, tasofensina, PRC200­SS, SEP­225289 y otros) (agonista parcial), SHT 3 (antagonista) y SHT­ (antagonista).
están en desarrollo clínico, algunos con propiedades far­
macológicas adicionales (como LuAA24530 con propie­
dades antagonistas SHTzc­ SHT3, SHT iA y CX1A), todos ra 7­24). Otro agente multimodal en su última fase de
distintos en cuanto a la cantidad de bloqueo de cada uno desarrollo clínico es la vortioxetina (LuAA21004) (Figu­
de los tres transportadores de monoamina SERT, NET y ra 7­89). La vortioxetina actúa a través de los tres modos
DAT. Parece que demasiada actividad dopaminérgica con una combinación de cinco acciones farmacológicas:
puede dar Jugar a un fármaco de abuso y que un bloqueo modo de bloqueo de recaptación (SERT), modo de recep­
DAT insuficiente significa que el agente es esencialmente tor de proteína G (agonista parcial SHT lA y SHT lB/D• an­
un SNRI. Quizá el perfil deseable es una sólida inhibición tagonista 5HT7) y modo de canal iónico (SHT3 antago­
del transportador de serotonina y una inhibición sustan­ nista). En modelos animales, la vortioxetina aumenta la
cial del transportador de norepinefrina, como los SNRis liberación de cinco neurotransmisores diferentes: no solo
conocidos, más una "guinda para el pastel" consistente en triple acción monoarninérgica sobre la liberación de SHT,
una inhibición del DAT del 10%­25%. Son necesarios E, y DA, sino también aumento en la liberación de ace­
más ensayos clínicos para aclarar si alguno de los "triples" tilcolina e histamina. Las propiedades clínicas de la vor­
representará un avance sobre los SSRis o SNRis en el tra­ tioxetina sugieren una eficacia antidepresiva sin disfun­
tamiento de la depresión. ción sexual y las propiedades farmacológicas sugieren el
potencial de efectos procognitivos, o refuerzo de la efi­
Agentesmultimodales cacia antidepresiva en comparación con agentes con me­
Parece que la combinación de múltiples modos de acción nos modos de acción y efectos sobre menos neurotrans­
monoaminérgica podría reforzar la eficacia de algunos misores. Serán necesarios ensayos clínicos mantenidos
pacientes con depresión. Esto puede incluir bloqueo de la para ver si la vortioxetina cumple su promesa teórica
recaptación {en SERT, DAT, NET) con acciones sobre los como antidepresivo.
receptores de proteína G (por ej., SHT lA• SHTzo SHT7, re­
ceptores a2) con acciones en los receptores de canal iónico BloqueoNMDA
(receptores SHT 3 y posiblemente receptores NMDA). Uno Uno de los desarrollos más interesantes en los últimos
de esos agente ya expuesto es la vilazodona (combinación años ha sido la observación de que las perfusiones de do­
de acciones SERT más agonista parcial de 5HT1A) (Figu­ sis subanestésicas de quetamina pueden ejercer un efecto

365
Capítulo 7: Antidepresivo
s

quetamina La quetamina (Figura 7­90) actúa como un inhibi­


dor del canal abierto en los receptores de glutamato
MDA (Figura 7­91) y causa liberación posterior de
glutamato (Figura 7­92). Las acciones de quetamina en
los receptores NMDA no son distintas de lo que se creía
que ocurriría debido a anomalías del neurodesarrollo
en la sinapsis MDA en esquizofrenia (Figura 4­29B).
Esto no es sorprendente, dado que la quetamina produ­
ce un síndrome parecido a la esquizofrenia en huma­
nos. Cuando se administra en perfusión a dosis sub­
anestésicas en el estudio de pacientes deprimidos, la
quetamina no induce psicosis, pero se cree que produce
liberación posterior de glutamato (Figura 7­92), lo cual
estimula subtipos de receptores de glutamato AMPA y
mGluR mientras los receptores DMA quedan blo­
queados por las acciones de quetamina. Una hipótesis
para explicar por qué la quetamina tiene acciones anti­
depresivas propone que la estimulación de receptores
AMPA primero activa la cascada de transducción de se­
ñal ERK/AKT (Figura 7­93A). Esto a continuación
desencadena la vía mTOR (objetivo de rapamicina en
mamíferos) (Figura 7­93A) y eso causa la expresión de
proteínas sinápticas dando lugar a un aumento de la
densidad de espinas dendríticas (Figura 7­93B), que
puede ser observado poco después de la administra­
ción de quetamina en animales. En teoría, es este au­
mento de espinas dendríticas lo que causa el efecto an­
<J'; NET MU SERT
tidepresivo de inicio rápido.

+I+ +I+ Así, los investigadores buscan otros agentes que libe­
ren las posibilidades farmacológicas de la quetamina,
desde el bloqueo de receptores NMDA, hasta la estimu­
lación de AMPA y diversos receptores mGlu, pasando
por la indución de la vía mTOR y un aumento en las es­
pl nas dendríticas. Un candidato para una "quetarnina
Figura 7-90. Quetamina. La quetamina se está estudiando por su oral" que actúa sobre los receptores MDA es la medici­
potencial utilidad terapéutica en la depresión. La quetarnína es un na para la tos dextrometorfano (Figura 7­94). La queta­
receptor antagonista NMDA (N-metil-o-aspartato), con débiles mina y el dextrometorfano comparten acciones no solo
acciones adiciona es sobre los receptores a1, el transportador de en los receptores NMDA, sino también en los receptores
norepinefrina (NET), receptores µ-opióides, y el transportador de
serotonina (SERT).
a, receptores µ­opioides, SERT y NET, pero con diferen­
tes afinidades (comparar Figuras 7­90 y 7­94). El dextro­
metorfano combinado con la quinidina (para evitar su
metabolismo a dextrorfano, que no penetra en el cerebro
antidepresivo inmediato en pacientes con depresión uni­ efectivamente) está disponible en EE. UU. para tratar el
polar o bipolar resistente al tratamiento y pueden reducir humor inestable conocido como afecto pseudobulbar y
inmediatamente los pensamientos suicidas. Desafortuna­ teóricamente actuaría en otros trastornos de humor y del
damente, los efectos no se mantienen más allá de unos afecto ­aunque son necesarios muchos más ensayos clí­
pocos días, pero esto ha llevado a los investigadores a nicos. Hay otros muchos agentes que actúan sobre los re­
buscar un agente oral de tipo quetamina que pueda tener ceptores TMDA como antidepresivos de tipo quetamina
inicio de acción rápido y eficacia mantenida en pacientes con potencial acción rápida; estos se encuentran en la pri­
resistentes al tratamiento. mera fase de los ensayos clínicos.

366
Zona de acción de la quetamina: se une al canal abierto en la zona PCP Figura 7­91. Zona de acción de la
para bloquear el receptor NMDA quetamina. La quetamina se une a a

o o conformación del canal abierto del


receptor N-metil-o-aspartato (NMDA).
Específicamente, se une a una zona
dentro del canal de calcio de este
receptor, que suele denominarse zona
PCP porque también es ahí donde la
fenciclidina (PCP) se une. El bloqueo
de receptores NMDA puede impedir
las acciones excitadoras del g:utamato,
zona PCP quetamina lo cual sería un mecanismo
(en el canal terapéutico para el tratamiento de la
iónico) depresión. En realidad, la quetamina
ha demostrado efectos antidepresivos
rápidos a corto plazo en modelos
animales y en humanos.

\o
Figura 7­92. Mecanismo de acción
de la quetamina. Aquí se muestran
dos neuronas piramidales
glutamatérgicas corticales y una
interneurona GABAérgica.(1) Si un
receptor N-metil-J-aspartato (NMDA)
de la interneurona GABAérgica es
bloqueado por la quetamina, se
impiden las acciones excitadoras del
glutamato (Glu) en esa zona Así, la
neurona GABA queda mactivada y no
,, , produce liberación GABA(indicado
, mediante el borde punteado de la
,,
neurona). (2) La unión GASA en la
segunda neurona prrarmdal
glutamatérg1cacornea' normalmente
inhibe la liberación de qlutarnato: así,
la ausencia de GABAahí significa que
la neurona está destnhibrda y se
aumenta la liberación de glutamato.

f l: /
·r: ~;.:
. f;:,;

' .·. ..·.·..


'' ~:

. . . ..
\
\
, :
Glu \
\
\
\
\ ~:
................
::;:.

..
.·­ ­ .. ­ ­ ­ ­ . . . . .

367
Capítulo 7: Antidepresivos

recepto.L ------~receptor NMDA


AMPA bloqueado por
quetamina

ERK.AKT

1
mTOR

receptor
AMPA-

B
Figura7-93. Quetamina, receptores AMPA y mTOR. La actividad glutamatérgica modula en gran medida la potenciación sináptica; esto
se hace específicamente a través ce receptores NMDA (N-metil-o-aspartato) y AMPA (ácido a-amino- 3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-
propiónico). La queramine es un antagonista del receptor NMDA; sin embargo, sus rápidos efectos antidepresivo también pueden estar
relacionados con efectos indirectos sobre la señalización del receptor AMPA y la vía del objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR). (A)
Puede ser que e1 bloqueo del receptor NMDA dé lugar a una rápida acnvaoón de las vías de señalización AMPA y mTOR. (B) A su vez, esto
daría lugar a una rápida potenciac on sináprka mediada por AMPA. Los antidepresivos tradicionales también causan potenciación sináptica:
sin embargo. lo hacen vía cambios posteriores en la scnaleación intracelular. Por tanto, esto puede explicar la diferencia en el íruclo de la
acción enndeoresva entre la quetamina y los antidepresivos tradicionales.

368
Capítulo 7: Antidepresivos

dextrometorfano Resumen
En este capítulo, comenzamos con una presentación ge­
neral de la respuesta antidepresiva, remisión, recaída y
síntomas residuales tras un tratamiento con antidepresi­
vos. Se ha explicado y analizado la hipótesis principal
empleada para explicar la depresión mayor en los últimos
40 años: la hipótesis monoaminérgica. También se han
presentado los mecanismos de acción de los fármacos an­
tidepresivos, incluyendo docenas de agentes individuales
que funcionan a través de numerosos mecanismos de ac­
ción únicos. Se han descrito las acciones farmacológicas
agudas de estos agentes sobre receptores y enzimas, así
como la hipótesis principal ­modulación de serotonina,
dopamina y norepinefrina­ que intenta explicar cómo
funcionan en último término todos los antidepresivos ac­
tuales.
Los agentes antidepresivos específicos que ahora el
lector debería comprender son los SSRls, o inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina, los SNRI, o in­
hibidores de la recaptación de noradrenalina y serotoni­
na, los IRND, o inhibidores de la recaptación de noradre­
nalina y dopamina, los S RJ, o inhibidores selectivos de
SERT la recaptacíón de noradrenalina, los antagonistas o:2, los
NET IRAS o, inhibidores de la recaptación/antagonistas de se­
+++ ++ rotonina, los inhibidores de la MAO, los antidepresivos
tricíclicos y los antidepresivos melatoninérgicos/rnonoa­
minérgicos. También hemos explicado numerosas tera­
pias con refuerzo de antidepresivos: antipsicóticos atípi­
cos, t­rnetílfolato, SAMe, tiroide, litio, agonistas parciales
5HT1A, neuroestimulación, psicoterapia, estimulantes, y
la combinación de dos antidepresivos. Hemos aportado
Figura 7-94. Dextrometorfano. El dextrornetorfano es un débil
algunas pautas sobre cómo seleccionar y combinar anti­
antagonista receptor de N-metil-o-aspanaco (NMOA). con una
afinidad de unión más fuen:e al transportador serotonina (SERT).
depresivos siguiendo un algoritmo basado en los síntomas
receptores a1. y el transportador de norepinefrina (NET. También para pacientes que no remiten con su primer antidepresi­
tiene cierta afinidad a receptores u-opíotces. El dexrrornetorfano vo. Hemos ilustrado algunas opciones para combinar fár­
está aprobado para tratar el afecto pseudobulbar (en cornbínadón macos para tratar a estos pacientes y hemos echado un
con la quinidina, que aumenta su b1odisponibilidad) y puede tener vistazo al futuro mencionando distintos antidepresivos
también utilidad terapéutica en la depresión. novedosos que se perfilan en el horizonte.

369
Estabilizadoresdel humor

Definición de estabilizador del humor: una Antidepresivos: ¿te hacen bipolar? 382
etiqueta inestable 370 Estabilizadores del humor en la práctica
Litio, el estabilizador del humor clásico 371 clínica 382
Anticonvuls ivos como estabilizadores ¿Cómo elegimos un estabilizador
del humor 373 del humor? 382
Anticonvulsivos con eficacia demostrada en el Tratamientos de primera línea
trastorno bipolar 373 en el trastorno bipolar 383
Anticonvulsivos con eficacia incierta
Las combinaciones de estabilizadores
o dudosa en el trastorno bipolar 377
del humor son el estándar para el
Antipsicóticos atípicos como estabilizadores del tratamiento del trastorno bipolar 383
humor: no solo para la manía psicótica 380 Trastorno bipolar en la mujer 385
Otros agentes empleados en el trastorno
Niños, trastorno bipolar y estabilizadores
bipolar 381
del humor 386
Benzodiacepinas 381
Modafinilo y armodafinilo 381 Futuros estabilizadores del humor 386
Hormonas y productos naturales 381 Resumen 387

En este capítulo, definimos los estabilizadores del humor manía y prevenía su recurrencia, "estabilizando" así el
y revisamos los diversos mecanismos de acción farmaco­ polo maniaco del trastorno bipolar. Más recientemente,
lógica propuestos para los estabilizadores del humor. el concepto de estabilizador del humor ha sido definido
Además, se expondrán conceptos útiles acerca de cuál es de una manera más amplia, desde "algo que actúa como
la mejor forma de usar estos fármacos en la práctica clí­ el litio" hasta "un anticonvulsivo empleado en el trata­
nica, incluyendo estrategias a tener en cuenta si los trata­ miento del trastorno bipolar" o "un antipsicótico atípico
mientos iniciales fallan y cómo combinar racionalmente usado en el tratamiento del trastorno bipolar': con la con­
un estabilizador del humor con otro fármaco. El trata­ sideración de los antidepresivos como "desestabilizadores
miento con estabilizadores del humor se desarrolla a un del humor". Con toda esta competición de definiciones
nivel conceptual en este capítulo, no a nivel pragmático. diferentes y la explosión del número de fármacos para el
El lector debería consultar los manuales de farmacología tratamiento del trastorno bipolar, el término estabilizador
habituales (como el texto compañero Psicofarmacologia del humor se ha vuelto tan confuso que las autoridades y
esencial de Stahl: Guía del prescriptor) para detalles refe­ algunos expertos ahora sugieren que sería más adecuado
rentes a dosis, efectos secundarios, interacciones farma­ usar otro término para los agentes que se emplean en el
cológicasy otros asuntos relevantes a la hora de prescribir tratamiento del trastorno bipolar.
estos fármacos en la práctica clínica. Más que usar el término estabilizadores del humor, al­
gunos autores argumentarían que lo que existen son fár­
Definiciónde un estabilizador macos que tratan alguna o las cuatro fases diferentes de
la enfermedad (Figuras 8­1 y 8­2). Así, un fármaco puede
del humor:una etiquetainestable estar principalmente "orientado al polo maniaco" y "tra­
"No existe eso que se denomina estabilizador del humor" ­ FDA tar desde arriba" para reducir los síntomas de la manía
"larga vida a los estabilizadores del humor" ­ prescriptores y/o "estabilizar desde arriba" para prevenir recaídas y re­
¿Qué es un estabilizador del humor? Originalmente, un currencias de manía (Figura 8­1). Por otro lado, hay fár­
estabilizador del humor era un fármaco que trataba la macos que están predominantemente "orientados al polo

370
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

Figura 8­1. Tratamientos orientados a


¿Qué es un estabilizador del humor:
Tratamientos orientados a la manía la manía. Aunque el 'estabilizador del
humor· ideal trataría tanto la manía
tratar desde arriba
­­­ como la depresión bipolar, a la vez que
prevendría los episodios de cada polo. en
realidad no hay todavía suficiente

­­­­­­
evidencia en la actualidad que sugiera
que ningún agente alcance todos estos
objetivos de forma consistente. Fn vez de
eso, lo que encontramos son diferentes
agentes que pueden ser eficaces para
diferentes fases del trastorno bipolar.
Como se muestra aquí, algunos agentes
parecen estar orientados al polo maniaco
siendo así capaces de "tratar desde arriba"
• • • • • • • • • • • OISTI ~IA • • • • • • • • • • •
y/o 'estabilizar desde arriba" ­en otras
palabras, reducen y/o previenen síntomas
de la manía.
------------------~~------------------

Figura 8­2. Tratamientos orientados a


¿Qué es un estabilizador del humor: la depresión. Aunque el "estabilizador
Tratamientos orientados a la depresión del humor· ideal trataría tanto la manía
como la depresión bipolar a la vez que
orevendría los episodios de cada polo,
como se menciona en la ilustración
anterior, en realidad no hay todavía
suficiente evidencia en la actualidad que
• • • • ... • • • • • • HIPOMA\IIA • • • • • • • • • • • sugiera que ningún agente alcance todos
estos objetivos de forma consistente. En
ve1. de eso. lo que encontramos son
diferentes agentes que pueden ser
eficaces para diferentes fases del

­­­­­­
+ • trastorno bipolar. Como se muestra aquí,
estabilizar desde abajo algunos agentes parecen estar
orientados al polo depresivo. siendo así
capaces de "tratar desde abajo"y/o
'esrabíuzar desde abajo·­en otras
palabras, reducen y/o previenen síntomas
tratar desde abajo de la depresión bipolar.

depresivo" para "tratar desde abajo" los síntomas de la de­


presión bipolar y/o "estabilizar desde abajo" para prevenir
Litio,el estabilizadordel humorclásico
recaídas y recurrencias de depresión (Figura 8­2). No to­ El trastorno bipolar ha sido tratado clásicamente con litio
dos los fármacos que han demostrado funcionar en el durante más de SO años, El litio es unión cuyo mecanis­
trastorno bipolar tienen las cuatro acciones terapéuticas. mo de acción no está claro. Son candidatos para su me­
En este capítulo se exponen fármacos que tienen una o canismo de acción diversos sitios de transducción de se­
más de estas acciones en el trastorno bipolar; por razones ñal localizados más allá de los receptores de los
históricas y para simplificar, se denominará a estos agen­ neurotransmisores (Figura 8­3). Esto incluye segundos
tes "estabilizadores del humor': mensajeros, como el sistema del fosfatidil inositol, donde

371
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

Posible mecanismo de acción del litio en posteriores Figura 8-3. Mecanismo de acción del
cascadas de transducción de señal litio. Aunque el litio es el tratamiento más
antiguo para el trastorno bipolar, su
neurotrofina mecanismo de acción todavía no se
-, comprende bien del todo. Se
~
~ ­·' .....' '
..,••, contemplan varios mecanismos de
... '
. '
'\ . acción posibles que se muestran aquí. El
litio puede actuar afectando a señales de
transducción. quizá a través de la
inhibición de enzimas de segundos
mensajeros como la inositol
monofosf a tasa (derecha), modulando las

\
proteínas G (centro) o mediante la
interacción en varios sitios en las
posteriores cascadas de transducción de

Jf!J­\ señal (izquierda).

GSK-3 \

fomenta la neuroprotección
plasticidad a largo plazo
antimaniaco/estabilizador del humor

el litio inhibe a la enzima inositol rnonofosfatasa: modu­ mor. El litio tiene igual o mejor eficacia en el trastorno
)ación de las proteínas G; y, más recientemente, regula­ bipolar que el valproato para episodios maniacos, de­
ción de la expresión de genes que codifican factores de presivos o mixtos, aunque el valproato suele ser prescrito
crecimiento e intervienen en los procesos de plasticidad más frecuentemente. Los anticonvulsivos que incluyen
neuronal, incluyendo la interacción con cascadas de valproato han sido controvertidamente, y de manera no
transducción mediante la inhibición de la glucógeno sin­ del todo convincente, relacionados con conducta suici­
tasa quinasa 3 (GSK3) y la proteína quinasa C (ilustrado da, mientras el litio en realidad reduce el suicidio en pa·
en la Figura 8­3. cientes con trastorno bipolar. De hecho, algunos intere­
Sin embargo, el litio funciona, está probada su efec­ santes estudios desde Austria hasta Texas, pasando por
tividad en episodios maniacos y en la prevención de re· Japón, sugieren que cuanto más litio se moviliza por la
currencias, especialmente para episodios maniacos y lluvia de las rocas y el terreno, que después queda di­
quizá, en menor medida, para episodios depresivos. El suelto en el agua potable, menor es la tasa de suicidio
empleo del litio está bien establecido para la prevención en la población general también. Otro empleo potencial
del suicidio en pacientes con trastornos del humor. del litio surge de la noción de que la inhibición de GSK­3
También se usa en el tratamiento de la depresión en el por el litio podría teóricamente inhibir la fosforilación
trastorno bipolar como agente de refuerzo de los anti­ de proteínas tau (1) y así ralentizar la formación de pla­
depresivos para la depresión unipolar, como se explica cas y ovillos en la enfermedad de Alzheimer. Algunos
en el Capítulo 7, pero no está formalmente aprobado estudios han sugerido que el litio puede prevenir la pro­
para estos usos. Diversos factores han llevado a un des­ gresión desde deficiencia cognitiva leve hasta la enfer­
afortunado declive en el uso de litio en los últimos años, medad de Alzheimer y reducir los niveles de 1fosfori­
incluyendo la introducción de numerosas opciones de lado, especialmente si se administra durante un largo
tratamiento en el arsenal terapéutico para el trastorno periodo de tiempo(> 1 año), incluso a bajas dosis. Esto
bipolar, los efectos secundarios del litio y la carga de se­ aún resulta controvertido y necesita replicación en
guimiento que conlleva la prescripción del litio. El uso estudios mayores, pero ciertamente es un interesante
moderno del litio a manos de expertos parte de un uso desarrollo a seguir.
clásico como monoterapia a altas dosis para manía eu­ Los efectos adversos del litio son bien conocidos e
fórica, siendo hoy utilizado como un elemento más incluyen síntomas gastrointestinales, como dispepsia,
dentro de una cartera de tratamientos, y que suele per­ nauseas, vómitos y diarrea, así como aumento de peso,
mitir su administración una vez al día y a dosis meno· caída del cabello, acné, temblor, sedación, reducción
res cuando se combina con otros estabilizadores del hu· de la función cognitiva y descoordinación. Hay ade­

372
Capítulo 8: Estabilizador
es del humor

más efectos adversos a largo plazo sobre el tiroides y el Anticonvulsivos con eficacia demostrada
riñón. El litio tiene un estrecho marco terapéutico, y
requiere monitorización de los niveles plasmáticos del en el trastorno bipolar
fármaco. El tratamiento moderno suele conllevar una
Acidovalproico
dosificación en el extremo más bajo del marco tera­
péutico y la combinación de litio con otros estabiliza­ Como es el caso de todos los anticonvulsivantes, el meca­
nismo exacto de acción del ácido valproico (también val­
dores del humor.
proato sódico o valproato) es incierto; sin embargo, casi
se conoce aún menos acerca del mecanismo de acción del
Anticonvulsivoscomo estabilizadores valproato que del de muchos otros anticonvulsivantes.
Aquí se expondrán varias hipótesis que se resumen en las
del humor Figuras 8­4 a 8­7. Al menos existen tres posibilidades
Basándose en la teoría de que la manía puede "ericen­ para explicar cómo actúa el ácido valproico: inhibiendo
der" más episodios de manía, se estableció un paralelis­ canales de sodio sensibles a voltaje (Figura 8­5), poten­
mo lógico con los trastornos comiciales, ya que las crisis ciando las acciones del neurotransmisor ácido y­amino­
convulsivas pueden precipitar o despertar más crisis. De butírico (GABA) (Figura 8­6) y regulando cascadas de
esta manera, se emplean varios anticonvulsivantes en el transducción de seña] (Figura 8­7). No se sabe si estas ac­
trastorno bipolar, algunos con mejor eficacia que otros ciones explican el efecto estabilizador del humor, las ac­
(Tabla 8­1). Desde que los primeros ensayos con anti­ ciones anticonvulsivantes, las acciones antimigrañas o los
convulsivantes, a saber carbamacepina y ácido valproi­ efectos adversos del ácido valproico. Obviamente, esta
co, probaron su efectividad en el tratamiento de la fase simple molécula tiene múltiples y complejos efectos clí­
maniaca del trastorno bipolar, se ha sospechado que nicos; las investigaciones actuales están dirigidas a deter­
cualquier anticonvulsivante podría ser un estabilizador minar cuáles de las distintas posibilidades explican el
del humor, especialmente para la manía. Sin embargo, efecto estabilizador del ácido valproico, de esta manera se
esto no ha sido probado. Más adelante se describen di­ podrían desarrollar nuevos agentes con mayor eficacia y
versos anticonvulsivantes, incluyendo no solo aquellos menos efectos adversos actuando sobre los mecanismos
que tienen eficacia probada en diferentes fases del tras­ farmacológicos específicos para el trastorno bipolar.
torno bipolar sino también aquellos de dudosa eficacia Otra hipótesis para explicar el efecto antimaniaco es­
(Tabla 8-1 ). tabilizador del humor es la posibilidad de que el valproa­

Tabla 8-1 Anticonvulsivos estabilizadores del humor

Agente Supuestas acciones clínicas

Epilepsia Orientado a manía Orientado a depresión

Tratar desde Estabilizar Tratar desde estabilizar


arriba desde arriba abajo desde abajo

Valproato ++++ ++++ ++ + +/-

Carba mace pina ++++ ++++ ++ + +!-

Lamotrigina ++++ +/- ++++ +++ ++++

Oxcarbacepina/ ++++ ++ + +/- +/-


licarbacepina

Riluzol + + +/-

Topiramato ++++ +/- +/-

Zonisamida ++++ +/- +!-


Gabapentina ++++ +/- +/-

Pregabalina ++++ +/- ­r/­

Levetiracetam ++++ +/- +/-

373
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

Ácido valproico acción en el que el valproato causa la potenciación del


GABA, pero hay evidencias de que los efectos del val­
proato sobre las cascadas de segundo mensajero en últi­
ma instancia resultan en una mayor actividad del GABA
y, por tanto, en mayor neurotransmisión inhibitoria, lo
que posiblemente se relaciona con su acción antima­
niaca.
Por último, en los últimos años se ha descrito un im­
portante número de acciones sobre las cascadas de trans­
ducción de señal (Figura 8­7). Como el litio, el valproato
es un posible inhibidor de la GSK­3, pero además puede
actuar sobre otros lugares de las cascadas metabólicas:
desde el bloqueo de la fosfoquinasa C (PKC) y el sustrato
de quinasa C rica en alanina miristoilada (MARCKS), a
la activación de varias señales que promueven acciones
de neuroprotección y plasticidad a largo plazo, como la
quinasa regulada por señales extracelulares (ERK qui na­
sa), el gen de la proteína citoprotectora del linfoma/leu­
cemia de células B­2 (BCL2), el GAP43, y otros (Figura
8­7). Los efectos de estas cascadas de transducción de se­
ñal se están aclarando hoy día, y todavía no se sabe cuáles
Figura 8-4. Acido valproico. Aquí se muestra un icono de las de estos posibles efectos del valproato podrían ser rele­
acciones farmacológicas del ácido valproíco, un anticonvulsivante vantes en las acciones de estabilización del ánimo.
empleado en el rrararmento del trastorno bipolar. E, ácido valproico La efectividad del valproato en la fase aguda maniaca
(también valproato) puede actuar interfiriendo con los canales de
del trastorno bipolar está probada. Además, es habitual­
sodio sensibles a voltaje, potenciando las acciones inhibidoras del
ácido aminobutírico (GASA) y regulando las cascadas de mente usado a largo plazo para prevenir la recurrencia de
transducción de señal. aunque no está claro cuáles de estas la manía, aunque sus efectos profilácticos no han sido
acciones pueden estar relacionadas con la estabilización del ánimo. adecuadamente establecidos. Las acciones antidepresivas
FI valproato puede también interactuar con otros canales iónicos. del valproato no han sido bien establecidas ni han sido
como con los canales tórucos de calcio sensibles a volteje, y convincentemente demostradas las acciones estabilizado­
también bloquea indirectamente las acciones del glutamato.
ras contra episodios depresivos recurrentes. Algunos ex­
pertos creen que el ácido valproico es más efectivo que el
to actúe disminuyendo el exceso de neurotransmisión litio para los casos de delación rápida y para los episodios
mediante la disminución del flujo de iones a través de los mixtos de manía. En realidad, tales episodios son muy di­
canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs) (Figura 8­5). fíciles de tratar y las combinaciones de dos o más estabi­
Los VSSCs se exponen en el capítulo 3 y se ilustran en las lizadores del humor, incluyendo litio más valproato, son
Figuras 3­19 a 3­21. No se ha podido determinar un locus empleadas habitualmente. Como se mencionó para el li­
molecular específico para el valproato, pero es posible tio, el valproato puede usarse también una vez al día en
que el valproato pueda cambiar la sensibilidad de los ca­ dosis cercanas al límite inferior del rango terapéutico, en
nales de sodio alterando la fosforilación de los VSSCs combinación con otros estabilizadores del humor, para
uniéndose directamente al VSSC, a sus unidades de regu­ incrementar la tolerabilidad y el cumplimiento. Porrazo­
lación o mediante la inhibición de enzimas fosforilantes nes de eficacia, sería conveniente aumentar la dosis, pero
(Figura 8­5). Si pasa menos sodio al interior de la neurona, ningún fármaco actúa cuando el paciente se niega a to­
se produce una disminución de liberación de glutamato, marlo, y el ácido valproico tiene a menudo efectos secun­
y por tanto a una menor neurotransmisión excitadora, darios inaceptables como alopecia, aumento de peso y se­
pero esto sólo en teoría. Puede haber efectos adicionales dación. Algunos de estos inconvenientes pueden ser
del valproato sobre otros canales iónicos sensibles a vol­ evitados si se disminuye la dosis, pero esto generalmente
taje, pero estas acciones apenas han sido caracterizadas y conlleva una disminución de la eficacia; por lo que, cuan­
pueden estar relacionadas tanto con efectos adversos do el valproato es administrado a dosis bajas, puede que
como con efectos terapéuticos. sea necesario combinarlo con otro estabilizador del hu­
Otra idea es que el valproato potencia las acciones del mor. Otros efectos adversos están relacionados con la ex­
GABA, tanto incrementando su liberación, como dismi­ posición crónica más que con la dosis administrada y es­
nuyendo su recaptación o ralentizando su inactivación tos no pueden ser evitados con la reducción de la dosis.
metabólica (Figura 8­6). Todavía se desconoce el lugar de Estos incluyen advertencias hepáticas y pancreáticas, to­

374
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

Posibles zonas de acción del valproato en los VSSCs

/~ /
¿} \ ¿}
/ /

.....­­.
_

~.\ ...
­­­
,,/ ~­/

d = valproato

Figura 8-5. Posibles zonas de acción del valproato en los canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs). El valproato puede ejercer
efectos antimaniacos cambiando la sensibilidad de los VSSCs. quizá uniéndose directamente a subunídades del canal o inhibiendo las
enzimas rosforilantes que regulan la sensibilidad de estos canales lónkos, La lnhíbioón de los VSSCs daría lugar a una reoucción del
influjo de sodio y, esto a su vez, a la reducción de la neurotransmisión excitadora glutamatérgica. lo que es un posible mecanismo eficaz
para la manía.

xicidad fetal como defectos del tubo neural, aumento de lada y administración en dosis única diaria. Aunque tanto
peso y complicaciones metabólicas y posible riesgo de el ácido valproico como la carbarnacepina actúan sobre la
amenorrea y ovarios poliquísticos en mujeres en edad fase maniaca del trastorno bipolar (Tabla 8­1 ), parece que
fértil. En este grupo de mujeres se asocia al tratamiento tienen mecanismos de acción diferentes y también dife­
con ácido valproico un síndrome caracterizado por tras­ rentes perfiles de efectos secundarios. Se cree que la car­
tornos de la menstruación, ovarios poliquísticos, hipe­ bamacepina actúa bloqueando canales de sodio sensibles
randrogenisrno, obesidad y resistencia a la insulina. a voltaje (VSSCs) (Figura 8­8) en una zona en el interior
del propio canal que se conoce como subunidad alfa de los
Carbamacepina VSSCs (Figura 8­9). Los VSSCs han sido expuestos en el
La carbamazepina (Figura 8­8) en realidad fue el primer Capítulo 3 e ilustrados en las Figuras 3­19 a 3­21. La ac­
anticonvulsivante en mostrarse efectivo en la fase maniaca ción hipotética de la carbamacepina sobre la subunidad
del trastorno bipolar, pero no recibió la aprobación de la alfa de los VSSCs es diferente de la acción del valproato so­
FDA hasta una reciente formulación de liberación contro­ bre estos canales de sodio (Figura 8­9), pero compartida

375
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

Posibles zonas de acción del valproato sobre el GABA des acerca de la lamotrigina como estabilizador del hu­
mor. Primero, la FDA no ha aprobado su uso en depre­
sión bipolar, aunque la mayoría de los expertos cree que
neurona GABA
la larnotrigina es útil para esta indicación. De hecho, dada
la creciente preocupación por el hecho de que los antide­
presivos podrían inducir manía, causar inestabilidad del
ánimo e incrementar el riesgo de suicidio en el trastorno
bipolar, la lamotrigina ha reemplazado extensamente a
los antidepresivos y se ha posicionado como tratamiento
de primera línea para la depresión bipolar. En este senti­
do, la lamotrigina ha transformado el tratamiento de esta
complicada fase del trastorno bipolar al ser uno de los
pocos agentes que parecen ser efectivos para la depresión
bipolar, según los resultados obtenidos en la práctica clí­
nica más que a partir de evidencia derivada de ensayos
clínicos.
Un segundo aspecto interesante acerca de la lamo­
trigina, es que aunque tiene algunos mecanismos de ac­
ción que se solapan con los de la carbamacepina, con­
cretamente la unión a la conformación de canal abierto
de los VSSCs (Tabla 8­9 y Figura 8­11), no está aproba­
da para la manía bipolar. Quizá sus acciones en los
VSSCs no son lo suficientemente potentes, o quizá el
I Q = valproato 1 ~
largo periodo de ajuste requerido para iniciar el trata­
miento hace que sea difícil que muestre alguna efectivi­
dad en la manía, que generalmente requiere fármacos
Figura 8-6. Posibles zonas de acción del valproato sobre el
ácido gamma aminobutírico (GABA). Los efectos antimaniacos que actúen rápidamente.
del valoroato pueden ser debidos a la potenciación de la Un tercer aspecto de la lamotrigina, que es inusual
neurotransmisión qabaérqka, quizá mediante la inhibición de la para un antidepresivo estabilizador del humor, es su
recaptadón de GASA, potenciando su liberación o ,nterfrnendo en perfil de tolerabilidad. La lamotrigina es generalmente
el metabolismo del GASA a través de la GABA- T (GASA bien tolerada a diferencia de otros anticonvulsivantes,
transaminasa).
excepto por su propensión a causar rash cutáneo, inclu­
yendo (infrecuentemente) el síndrome de Stevens­Iohn­
son (necrólisis epidérmica tóxica), que conlleva un con­
con los anticonvulsivantes oxcarbacepina y eslicarbacepi­ siderable riesgo vital. El rash cutáneo causado por la
na, el metabolito activo de la oxcarbacepina. lamotrigina puede ser minimizado con un ajuste muy
Aunque tanto la carbamaccpina como el valproato lento del fármaco durante el inicio de la terapia, evitan­
son anticonvulsivantes y son empleados para tratar la do o manejando las posibles interacciones farmacológi­
manía desde arriba, hay muchas diferencias entre estos cas, como con el valproato, que eleva los niveles de la­
dos agentes. Por ejemplo, el valproato tiene efectividad motrigina, y sabiendo cómo identificar y manejar este
probada en la migraña, mientras que la carbamazepina grave rash cutáneo; esto incluye el ser capaz de distin­
tiene efectividad probada en el dolor neuropático. Ade­ guirlo de otros tipos de rash benigno (ver el apartado de
más, la carbamazepina tiene un perfil de efectos secun­ la lamotrigina en Psicofarmacología esencial de Stahl:
darios diferente al del valproato, como efectos supresores Guía del prescriptor).
sobre la médula ósea, lo que requiere la monitorización Finalmente, la lamotrigina parece tener una propie­
de recuentos sanguíneos, y una notable inducción de la dad única en su mecanismo de acción (Figura 8­11). Se
enzima 3A4 del citocromo P450. La carbamazepina es se­ trata de su capacidad para disminuir la liberación del
dante y puede causar toxicidad fetal, provocando defectos neurotransmisor excitador glutamato. No está claro si
en el tubo neural. esta acción es consecuencia del bloqueo de la activación
de los VSSCs (Figura 8­11) o si es una acción sináptica
Lamotrigina adicional. La reducción de la neurotransmisión excitado­
La lamotrigina (Figura 8­1 O) está aprobada como estabi­ ra glutamatérgica, especialmente si esta es excesiva en la
lizador del humor para la prevención de recurrencias tan­ depresión bipolar, puede ser una acción única de la lamo­
to de manía como de depresión. Son varias las curiosida­ trigina y podría explicar por qué tiene un perfil clínico

376
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

Figura 8-7. Posibles zonas de acción


Posibles zonas de acción del valproato en las cascadas
del valproato en las cascadas de
de transducción de señal posteriores
transducción de señal posteriores. El
valproaro ha demostrado tener múltiples
efectos sobre las cascadas de
transducción de señal posteriores, lo que
podría intervenir en sus efectos
antimaniacos. El valproato inh be a
glucógeno sinrasa qumesa 3 (GSK-3), la
proteína qui nasa C (PKC) y y el sustrato
de qumasa C rica en alanina runsroñaoa
(MARCKS). Además. el valprosto activa
señales que fomentan la neuroproteccíon
y la plasticidad a largo plazo, como ia
\~f/MEK oumasa regulada por serial extracelular

d1}\
1GSK-3
ó'

!ctivación
ERK
(ERK). el gen citoprotector protema 2 de
la lcucerne/líntorne de células B (BCL2) y
GAP43.
\
¡
fomenta la neuroprotección
plasticidad a largo plazo~ PKC 1'

d = valproato
antimaniaco/estabilizador del h~r

1
/ '\ M~'
activación activación

ti
BCL2 GAP43

t)
= genoma neuronal

carbamacepina

diferente como estabilizador del humor desde abajo en


depresión bipolar.

Anticonvulsivos con eficacia incierta


o dudosa en el trastorno bipolar
Oxcarbacepina/eslicarbacepina
La oxcarbacepina está estructuralmente relacionada con
la carbamacepina, pero no es un metabolito de la carba­
macepina. La oxcarbacepina no es la forma activa del fár­
maco sino un profárrnaco que inmediatamente es trans­
GASA
formado en su derivado 10­hidroxi, también llamado
unidad a derivado monohidroxi; más recientemente ha sido deno­
del canal Na• minado licarbacepina. La forma activa de la licarbacepina
Figura 8-8. Carbamacepina. Aquí se muestra un icono que es el enantiómero S, conocido como eslicarbacepina. De
representa las acciones farmacológicas de la carbamacepina, un esta manera la oxcarbacepina realmente actúa tras su
anticcnvulsivante empleado en el trastorno bipolar. La conversión en eslicarbacepina.
carbarnacepina puede actuar uniéndose a la subunidad o: de los La oxcarbacepina es bien conocida corno anticonvul­
canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs) y podría tener acciones sivante con un presunto mecanismo de acción anticon­
sobre otros canales tónicos de calcio y de potasio. Mediante la
vulsivante igual al de la carbamacepina, a saber, unién­
interferencia en los canales lónkos sensibles a voltaje, la
carbamacepina puede potenciar la acción inhibitoria del ácido dose a la conformación del canal abierto del VSSC en un
gamma aminobutírico (GABA). lugar en el interior del propio canal denominado subu­

377
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

Figura 8-9. Zona de unión de la


carbamacepina. Se cree que la
carbarnazepma tiene una zona de unión
localizada en la conformación del canal
de sodio sensible a voltaje (VSSC).

carbamacepina

lamotrigina Posibles zonas de acción de la lamotrigina


en la liberación de glutamato

neurona de glutarnato

unidad a
del canal Na·

Figura 8-1 o. Lamotrigina. Aquí se muestra un icono de las acciones


farmacológicas de la lamotrigina, un anticonvulsivante empleado en Figura 8-11. Posibles zonas de acción de la lamotrigina en la
el tratamiento del trastorno bipolar. La lamotrigina parece actuar liberación de glutamato. Es posible que la lamotrigina reduzca la
bloqueando la suburudad a de los canales de sodio sensibles a voltaje liberación de qlutarnato a través del bloqueo de canales de sodio
(VSSCs) y podría también tener acciones en otros canales iónicos para sensibles a voltaje (VSSCs). Alternativamente, la lamotrigina puede
el calcio y el potasio. Se cree también que la lamotrigina reduce la tener estos efectos mediante acciones sinápticas adicionales que
liberación del neurotransmisor excitador glutamato.
no han sido todavía identificadas.

378
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

nidad alfa (Figura 8­9). Sin embargo, la oxcarbacepina Gabapentinay pregabalina


parece diferir en algunos aspectos importantes de la car­ La gabapentina y la pregabalina parecen tener poca o nin­
barnacepina, como su menor efecto sedante, la menor zuna acción estabilizadora del ánimo, aunque son trata­
e
toxicidad medular y también tiene menos interacciones mientos eficaces para diversos cuadros dolorosos, desde el
con el CYP 3A4, haciendo que sea un agente mejor tole­ dolor neuropático a la fibromialgia, y diversos trastornos
rado y más fácil de dosificar. Pero por otro lado, la ox­ de ansiedad; se exponen con más detalle en los Capítulos 9
carbacepina nunca ha demostrado eficacia como estabi­ y 1 O, sobre ansiedad y dolor. La gabapentina y la pregaba­
lizador del humor. No obstante, dado su mecanismo de lina se clasifican ahora como ligandos ai8, ya que se sabe
acción supuestamente similar y mejor perfil de tolerabi­ que se unen selectivamente con una alta afinidad al sitio
lidad, la oxcarbazepina ha sido utilizada "fuera de ficha" ai8 de los canales de calcio sensibles a voltaje (VSCCs) (ver
por muchos clínicos, especialmente en la fase maniaca explicación en el Capítulo 1 O y Figuras 10­14 a 10­18). Pa­
del trastorno bipolar. Ahora se está investigando la frac­ rece que el bloqueo de estos VSCCs cuando están abiertos
ción activa eslicarbacepina como potencial estabilizador y en uso causa mejoría del dolor pero no una estabilización
del humor. del ánimo. Es decir, el bloqueo de los VSCCs "sujeto al uso"
impide la liberación de neurotransmisores como el gluta­
mato en vías relacionadas con la ansiedad y el dolor y tam­
Topiramato
bién previene convulsiones, pero no parece que afecte al
El topiramato es otro compuesto aprobado como anticon­ mecanismo que interviene en el trastorno bipolar ya que
vulsivante y para la migraña, y recientemente en combina­ los ensayos clínicos de estos agentes en el trastorno bipolar
ción con bupropion para la pérdida de peso en obesidad. muestran resultados poco convincentes en la estabilización
El topírarnato ha sido ensayado también en trastorno bi­ del ánimo. Sin embargo, muchos pacientes bipolares expe­
polar, pero los resultados han sido ambiguos (Tabla 8­1). rimentan dolor crónico, ansiedad e insomnio, y la gaba­
Sí parece estar asociado a la pérdida de peso y a veces se pentina y la pregabalina pueden ser útiles tratamientos co­
administra como coadyuvante a otros estabilizadores del adyuvantes a los estabilizadores del humor efectivos,
humor que causan aumento de peso, pero esto puede incluso aunque no parezcan tener un sólido efecto estabi­
causar una inaceptable sedación en algunos pacientes. El lizador del humor por sí mismos. Esto no es sorprendente,
topiramato también se está probando en diversos trastor­ dado el mecanismo de acción tan diferente de estos com­
nos por abuso de sustancias, incluyendo el abuso de esti­ puestos como ligandos selectivos <Xiº sobre los canales de
mulantes y el alcoholismo. Sin embargo, el topiramato no calcio (Figuras 10­14 a 10­18), comparado con el mecanis­
es claramente efectivo como estabilizador del humor, ni mo de estabilizadores del humor de eficacia probada como
por la evidencia basada en ensayos aleatorizados contro­ valproato, carbamacepina y lamotrigina sobre los canales
lados (que no son consistentemente positivos) ni por la de sodio, tal y como se ha explicado anteriormente.
experiencia en la práctica clínica.
La razón por la que el topiramato puede no tener la
Bloqueadores del canal de calcio (L·tipo)
sólida eficacia del valproato o la carbarnacepina, en la
fase maniaca, o de la lamotrígína, en la fase depresiva o Hay varios tipos de canales de calcio, no solo los canales N
o P/Q vinculados a la secreción de neurotransmisores, que
de mantenimiento del trastorno bipolar, es su mecanismo
de acción diferente al de cualquiera de estos agentes. El son el blanco de los ligandos a28 (explicados en el Capítulo
3, Figuras 3­23 y 3­24), sino los canales L localizados en el
lugar exacto de actuación del topiramato se desconoce
(Figura 10­19), pero este agente parece potenciar la fun­ músculo liso vascular que son el blanco de diversos fárma­
cos antihipertensivos y antiarrítmicos comúnmente deno­
ción del GABA y reducir la función del glutamato inter­
firiendo en los canales sensibles a voltaje tanto de sodio minados "bloqueadores del canal de calcio': Los canales de
tipo L se ubican en neuronas donde su función aún está
como de calcio, pero de una forma diferente y en un lugar
distinto que los anticonvulsivantes descritos anterior­ siendo discutida, y hay cierta evidencia anecdótica que
apunta a que los bloqueadores del canal de calcio, especial­
mente. Además, el topiramato es un débil inhibidor de la
mente del tipo dihidropiridina, podrían ser útiles para al­
anhidrasa carbónica. El topiramato en la actualidad es
gunos pacientes con trastorno bipolar.
considerado como un tratamiento coadyuvante en el
trastorno bipolar, quizá útil para el aumento de peso, in­
somnio o ansiedad, o posiblemente para el abuso cornór­ Riluzol
bido de sustancias pero no necesariamente como estabi­ Este azente
e tiene acciones anticonvulsivantes en los mo­
lizador del humor per se. También se está estudiando en delos preclínicos, pero fue desarrollado para ralentizar la
combinación con la fentermina, como tratamiento para progresión de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA o en­
la pérdida de peso en la obesidad, como se explica en el fermedad de Lou Gerhig). En teoría, el riluzol se une a los
Capítulo 14. VSSCs e impide la liberación de glutamato con un meca­

379
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

nismo de acción similar al postulado para la lamotrigina gura 5­36). De hecho, las teorías acerca de las acciones
(Figura 8­11). La idea es que disminuyendo la liberación farmacológicas de los antipsicóticos atípicos en el tras­
de glutamato en la ELA se podría prevenir la supuesta ex­ torno bipolar están menos desarrolladas que aquellas
citotoxicidad que causa la muerte de neuronas motoras en acerca de su funcionamiento en la esquizofrenia, tal y
esta enfermedad. La excesiva actividad glutarnatérgíca pue­ como se explica en el Capítulo 5. Es más, es todavía un
de no solo ocurrir en la ELA sino que también es una des­ misterio el cómo el propio trastorno bipolar puede dar
tacada hipótesis de la desregulación de la neurotransmisión lugar a síntomas aparentemente opuestos durante las di­
en el trastorno bipolar, aunque no necesariamente tan grave ferentes fases de la enfermedad así como combinaciones
como para causar una pérdida neuronal extendida. de síntomas maniacos y depresivos simultáneamente.
Debido al mecanismo de acción putativo del riluzol Las teorías sobre la existencia de disfunciones en circui­
en la prevención de liberación de glutarnato, ha sido en­ tos cerebrales en la fase depresiva del trastorno bipolar
sayado en series de casos de numerosos estados resisten­ (expuesto en el Capítulo 6 e ilustrado en la Figura 6­45)
tes al tratamiento e hipotéticamente relacionados con un contrastan con las diferentes disfunciones que en teoría
exceso de actividad glutamatérgica, incluyendo no solo la se producen en los mismos circuitos, y en otros diferen­
depresión bipolar sino también la depresión unipolar re­ tes, durante la fase maniaca de la enfermedad ( como se
sistente al tratamiento y en trastornos de ansiedad, con desarrolla en el Capítulo 6 y se ilustra en la Figura 6­48).
resultados prometedores en algunos casos. Se precisa con Más que conceptualizarlo como una actividad "demasia­
urgencia otro agente que tenga los mismos efectos clíni­ do baja" en depresión y "demasiada elevada" en manía,
cos que la lamotrigina. El problema con el riluzol es que la idea es que los circuitos disfuncionales en el trastorno
es bastante caro y con frecuencia se asocia su uso a ano­ bipolar tienen una actividad "desafinada" y caótica. De
malías de la función hepática. acuerdo con esta noción, los estabilizadores del humor
tienen la capacidad de "afinar" los circuitos disfunciona­
Antipsicóticos atípicos como les, aumentando la eficiencia del procesamiento de in­
formación en los circuitos sintomáticos y disminuyendo
estabilizadoresdel humor:no solo así la producción de síntomas, ya sean maniacos o depre­
sivos.
parala manía psicótica Si esto es así, el antagonismo D2 o las propiedades
Cuando los antipsicóticos atípicos fueron aprobados para agonistas parciales de los antipsicóticos atípicos así como
la esquizofrenia, no fue ninguna sorpresa que estos agen­ de los antipsicóticos convencionales pueden explicar la
tes fuesen útiles también para los síntomas psicóticos reducción de los síntomas psicóticos en manía, pero las
asociados a la manía, ya que las acciones antagonistas D2 propiedades antagonistas 5HT2A de los antipsicóticos atí­
predicen eficacia en la psicosis en general ( como se expo­ picos pueden explicar la reducción de los síntomas ma­
ne en el Capítulo 5). Sin embargo, sí fue sorprendente que niacos no psicóticos y de los síntomas depresivos. Esto
estos agentes probaran su efectividad en los síntomas nu­ podría ocurrir vía reducción de la hiperactividad gluta­
cleares no psicóticos de la manía y como tratamientos de matérgíca en unas neuronas piramidales excesivamente
mantenimiento para prevenir la recurrencia de manía. activas mediante antagonismo 5HT2A (expuesto en el Ca­
Estas últimas acciones son similares a las de los estabili­ pítulo 5 e ilustrado en la Figura 5­15). Así se reducirían
zadores del humor como el litio o los anticonvulsivantes, los síntomas asociados con la hiperactividad del glutama­
que actúan a través de mecanismos muy diferentes a to, que pueden ser tanto maniacos como depresivos, de­
como lo hacen los antipsicóticos. Además, datos más re­ pendiendo de los circuitos involucrados. Las acciones
cientes sugieren que algunos antipsicóticos atípicos son antiglutamato de los antipsicóticos atípicos están en con­
efectivos en la depresión bipolar y en la prevención de re­ sonancia con los mecanismos farmacológicos conocidos
currencias de depresión. La pregunta que surge es ¿por de varios anticonvulsivantes que tienen también eficacia
qué mecanismos los antipsicóticos atípicos se comportan como estabilizadores del humor. La combinación de di­
como estabilizadores del humor? También, ¿actúan por el ferentes mecanismos que disminuyen la excesiva activi­
mismo mecanismo farmacológico como estabilizadores dad glutamatérgica podría explicar los beneficios tera­
del humor que como antipsicóticos? Y finalmente, ¿actú­ péuticos observados de la combinación de antipsicóticos
an sobre los síntomas de manía por el mismo mecanismo atípicos con los anticonvulsivantes estabilizadores del
farmacológico que para la depresión bipolar? humor.
Hay otros mecanismos posibles que explican cómo
Supuesto mecanismo de acción de los antipsicóticos ciertos antipsicóticos atípicos actúan mejorando los sín­
atípicos en la manía y ladepresión bipolar tomas de la fase depresiva del trastorno bipolar (Capítulo
La respuesta a la pregunta de cómo los antipsicóticos atí­ 5, Figuras 5­36, 5­37, 5­52, 5­60, 5­61). Así, numerosos
picos actúan en la manía es que realmente no se sabe (Fi­ mecanismos de los diferentes anti psicóticos atípicos pue­

380
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

den aumentar la disponibilidad de los neurotransmisores de las benzodiazepinassobre los receptores GABAA se ex­
monoaminas serotonina, dopamina y noradrenalina, que pone con más detalle en el Capítulo 9.
se saben que son críticos en la acción de antidepresivos
en la depresión unipolar. Los antipsicóticos atípicos pre­ Modafinilo y armodafinilo
sentan propiedades farmacológicas muy diferentes si se
Los agentes de estimulación de la vigilia, modafinilo y el
comparan entre sí, lo que podría explicar no solo por qué
enantiómero activo armodafinilo han sido probados en la
algunos antipsicóticos atípicos tienen diferentes acciones
depresión bipolar con resultados positivos. Amplios ensa­
en el trastorno bipolar con respecto a otros, sino también
yos rnulticentro de armodafinilo como tratamiento adjun­
por qué algunos pacientes bipolares responden a un an­
to a antipsicóticos atípico en la depresión bipolar se
tipsicótico atípico y no a otro. Así, todos los antipsicóti­
muestran prometedores. Estos agentes, a veces clasifica­
cos atípicos están aprobados para la esquizofrenia y la
dos como estimulantes, pero que se sabe son bloqueado­
mayoría para la manía, pero solo uno para la depresión
res del transportador de dopamina (DAT), son tratados
bipolar (quetiapina), con otro que cuenta con múltiples
con más detalle en el Capítulo 11.
ensayos clínicos positivos en depresión bipolar (lurasido­
na). Esto puede ser, en parte, un artefacto resultado de
consideraciones comerciales y de la falta de realización de
Hormonas y productos naturales
suficientes ensayos clínicos para algunos de los agentes Los ácidos grasos omega­3, ácido eicosapentanoico
más nuevos, pero también puede reflejar las diferentes (EPA) y ácido docosahexanoico (DHA) han sido pro­
carteras de acciones farmacológicas entre aquellas pro­ puestos como estabilizadores del humor o como produc­
piedades que podrían tener efectos antidepresivos (Figu­ tos naturales que pueden potenciar las acciones de esta­
ra 5­36). Se deben completar más estudios para determinar bilizadores del humor de eficacia probada con pocos o
la razón por la que los antipsicóticos atípicos pueden ser ningún efecto adverso. El EPA es un ácido graso esencial
eficaces en la manía o la depresión bipolar. Por ahora, estos que se metaboliza a DHA; es un componente normal de
agentes como clase constituyen el grupo de eficacia más una dieta rica en pescado. Tanto el EPA como el DHA se
amplia disponible en el trastorno bipolar, ciertamente más encuentran en grandes cantidades en el cerebro, especial­
amplia que para la mayoría de los anticonvulsivantes y mente en las membranas celulares. Recientes investiga­
comparable o mejor que para el litio. Cada vez es más co­ ciones sugieren que los ácidos grasos omega­3 pueden in­
mún tratar el trastorno bipolar con dos o más agentes y que hibir la proteína fosfoquinasa C (PKC), de manera no
uno de ellos sea un antipsicótico atípico. diferente a las acciones descritas anteriormente para el
valproato e ilustrado en la Figura 8­7. Se están llevando a
Otros agentes empleados cabo estudios con ácidos grasos omega­3 y son promete­
dores, pero estos agentes todavía no han probado su efec­
en el trastornobipolar tividad en el trastorno bipolar.
El inositol es un producto natural vinculado a siste­
Benzodiacepinas mas de segundos mensajeros y cascadas de transducción
Aunque las benzodiacepinas no están aprobadas formal­ de señal, especialmente para el fosfatidil inositol relacio­
mente como estabilizadores del humor, son anticonvulsi­ nado con diversos receptores de neurotransmisores como
vantes, ansiolíticas, sedantes e hipnóticas por lo que el receptor SHTiA· El inositol ha sido estudiado en el tras­
constituyen un valioso tratamiento coadyuvante a los esta­ torno bipolar y la depresión bipolar resistente al trata­
bilizadores del humor de eficacia probada. En situaciones miento, donde puede ser tan eficaz como un agente de re­
de emergencia, la administración oral o intramuscular de fuerzo de antidepresivos como los estabilizadores del
benzodiacepinas puede tener una acción tranquilizadora humor aprobados, tales como la lamotrigina y la risperi­
rápida y proporcionar un valioso tiempo a estabilizadores dona. Son necesarios más estudios con inositol.
del humor con un inicio de acción más prolongado. Ade­ La forma centralmente activa de la vitamina folato,
más, las benzodiacepinas son bastante útiles usadas a de­ L­metilfolato, queda expuesta extensamente en el Capí­
manda en pacientes con agitación intermitente, insomnio o tulo 7 e ilustrada en las Figuras 7­71 a 7­74. Para poten­
incipientes síntomas maniacos. Un uso intermitente con la ciar la función neurotransmisora de las trimonoaminas
adecuada destreza de estos agentespuede apoyar las acciones en el trastorno bipolar,sobre todo en la depresión bipolar,
estabilizadoras de los estabilizadores del humor empleados el MTHF puede ser útil, pero no ha sido estudiado en la
concomitantemente y prevenir la irrupción de síntomas depresión bipolar como agente potenciador del trata­
más graves, y posiblemente impedir la rehospitalización miento antidepresivo de forma tan exhaustiva en ensayos
también. Por supuesto, las benzodiacepinas deben admi­ controlados. Sin embargo, hay fundamentos adicionales
nistrarse con precaución, especialmente en pacientes con para usar MTHF en el trastorno bipolar ya que varios an­
abuso de sustancias comórbido. El mecanismo de acción ticonvulsivantes interfieren en la absorción o el rnetabo­

381
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

lismo del folato. De esta manera, pacientes bipolares que trigina, litio y/o un antipsicótico atípico en monoterapia
son parcialmente respondedores al tratamiento con anti­ o en combinación (Figura 8-12). Todavía se debate si se
convulsivantes estabilizadores del humor (especialmente debería o no añadir un antidepresivo a estos agentes en
con larnotrigina, valproato y carbamacepina pero quizá pacientes con depresión bipolar que no han obtenido una
con otros anticonvulsivantes también) o que han perdido respuesta adecuada a los agentes de primera elección.
la respuesta, pueden ser candidatos a tomar suplementos Muchas guías de tratamiento aconsejan el uso de antide­
de MTHF. presivos en combinación con estabilizadores del ánimo
Algunos investigadores han apuntado que la hormo- ( quizá el bupropion como mejor opción y los tricíclicos
na tiroidea, especialmente T3, podría estabilizar a algu­ como la peor) pero cuándo hacer esto es todavía contro­
nos pacientes con trastorno bipolar. Esto no está bien in­ vertido, dependiendo de alguna manera del resultado de
vestigado y de alguna manera resulta controvertido, los estudios en curso, de dónde realice uno su práctica
sobre todo en tratamientos a largo plazo. clínica y de dónde provenga su formación. De esta mane­
ra, la mejor práctica actual consiste en aplicar el sentido
común, integrar la experiencia personal y mantenerse al
Antidepresivos:¿te hacen bipolar? día con la permanente evolución de esta área de la psico­
Cada vez más, parece que los antidepresivos o no funcio­ farmacología.
nan correctamente o empeoran a algunos pacientes bi­
polares, provocando desestabilización del estado de áni­
mo con inducción de manía o hipomanía, delación
Estabilizadoresdel humor
rápida o estados mixtos, o incluso riesgo de suicidio. De en la prácticaclínica
hecho, hay un debate abierto acerca de si los antidepre­
sivos pueden causar en ciertas personas trastorno bipo­ ¿Cómo elegimos un estabilizador
lar aunque no presentaran esta condición antes de tomar
un antidepresivo, planteando si el trastorno bipolar po­
del humor?
dría ser una complicación derivada del tratamiento an­ Aunque muchas monoterapias demuestran ser efecti­
tidepresivo. Aunque esta posibilidad está todavía bajo vas para una o más fases del trastorno bipolar, pocos
investigación, se debate ahora la posibilidad de que los pacientes con trastornos del espectro bipolar se pueden
antidepresivos puedan activar un trastorno bipolar en mantener con monoterapia. Desafortunadamente para
pacientes que tengan un trastorno conocido del espectro el psicofarmacólogo en ejercicio, casi toda la evidencia
bipolar. de la eficacia de los estabilizadores del humor procede
A partir de la evidencia actual, parece probable que los de estudios en monoterapia, mientras la mayoría de los
pacientes que desarrollan el trastorno bipolar tras tomar pacientes con trastorno bipolar precisan combinacio­
un antidepresivo ya presentaran el trastorno previamente, nes de agentes terapéuticos. A pesar de la extensa evi­
pero este podría estar no diagnosticado o erróneamente dencia a cerca de la eficacia de las monoterapias y de
diagnosticado, siendo entonces "desenmascarado" pero toda clase de prácticas empíricas con combinaciones de
no causado por el tratamiento antidepresivo. Este es un tratamientos, el trastorno bipolar continúa siendo un
asunto particularmente problemático en pacientes jóvenes trastorno altamente recurrente, sobre todo la enferme­
que pueden acudir primeramente con síntomas depresivos dad depresiva, con frecuentes comorbilidades y sínto­
unipolares antes de presentar algún síntoma maniaco o hi­ mas residuales. ¿Cómo obtener, entonces, los mejores
pomaniaco, siendo particularmente susceptibles a errores resultados para un paciente con trastorno bipolar? La
diagnósticos, y a activación y riesgo de suicidio inducidos respuesta propuesta aquí consiste en aprender los me­
por antidepresivos. canismos de acción de los estabilizadores del humor
¿Cómo se puede saber entonces a quién se puede ad­ conocidos y putativos y de sus tratamientos comple­
ministrar un antidepresivo? Las recomendaciones para el mentarios y coadyuvantes, familiarizarse con su efica­
uso de antidepresivos en pacientes que tienen un trastor­ cia y seguridad en los ensayos en monoterapia y des­
no bipolar conocido, que tienen riesgo de desarrollar un pués diseñar una cartera de tratamientos única para
trastorno bipolar o que han presentado episodios de ma­ cada paciente individual en cada momento. Así, los tra­
nía inducidos por antidepresivos están todavía en tamientos basados en la evidencia para el manejo del
desarrollo. El uso de antidepresivos en individuos en es­ trastorno bipolar en la vida real con combinaciones de
tas situaciones debe ser considerado individualmente. La estabilizadores del humor están relativamente poco es­
mayoría de los expertos están de acuerdo en que el uso de tudiados. Muchos estudios muestran que diversos an­
antidepresivos en rnonoterapia debería ser evitado en es­ tipsicóticos atípicos añadidos a litio o valproato pueden
tos individuos y que el tratamiento de la depresión bipo­ reforzar la eficacia antimaniaca. Sin embargo, hay po­
lar debería ser iniciado con otras opciones, como lamo­ cos estudios de otras combinaciones.

382
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

cuántos agentes tome. Además, a veces las dosis de cada


Tratamientos de primera línea agente pueden ser reducidas hasta niveles más tolerables,
en el trastorno bipolar a la vez que la sinergia entre los diferentes mecanismos
terapéuticos aporta una eficacia más sólida que un único
No todos los pacientes bipolares son complicados, espe­
agente incluso a dosis altas.
cialmente al inicio de la enfermedad y cuando se presen­
Varias sugerencias específicas de combinación de es­
tan por primera vez en atención primaria en la fase de­
tabilizadores del humor o "combos" cuentan con una es­
presiva. De esta manera, antes de buscar soluciones
pecial difusión, aunque para muchas de ellas en la actua­
complicadas, la mejor elección de tratamiento para pa­
lidad hay escaso respaldo con evidencia procedente de
cientes bipolares no complicados debería de ser en pri­
ensayos clínicos que demuestren una eficacia superior
mer lugar no dañar y evitar prescribir antidepresivos en
(Figura 8­12). Debido al gran peso de la "medicina basada
monoterapia sin importar cuáles sean los síntomas actua­
en la eminencia'' (a veces con recomendaciones conflicti­
les. Esto comienza con una prudente determinación de
vas de diferentes expertos), y no de la "medicina basada
cuándo los síntomas depresivos son debidos a una depre­
en la evidencia" para las combinaciones de tratamientos,
sión bipolar y cuándo a una unipolar; si es bipolar, se po­
algunas de las combinaciones aquí comentadas tiene un
dría optar por el uso de lamotrígina o un antipsicótico
toque más bien de rareza o extravagancia. Sin embargo, el
atípico, o la combinación de ambos, mientras se evita el
tratamiento del trastorno bipolar con combinaciones ra­
empleo de antidepresivos.
cionales y empíricamente útiles es una cuestión seria y el
Además, debería apreciarse que "manía leve" no es un
lector puede encontrar que varias de las sugerencias son
oxímoron, y algunos pacientes bipolares se presentan en
útiles en la práctica clínica para el tratamiento de algunos
este estado, lo que sugiere que el tratamiento con val­
pacientes.
proato, litio o un antipsicótico atípico en monoterapia o
Las combinaciones con mayor grado de evidencia son
en combinación puede reducir sustancialmente los sínto­
la asociación de litio o valproato a un antipsicótico atípi­
mas de la manía. En atención primaria, puede haber una
co (Figura 8­12). Aunque el litio, la lamotrigina y el val­
tendencia a evitar el empleo de valproato y litio, e incluso
proato están disponibles desde hace mucho tiempo, es
de lamotrigina debido a una falta de familiarización con
notable la escasez de estudios controlados acerca de su
estos agentes, y se suele empezar con un anti psicótico atí­
empleo conjunto. o obstante, cada uno tiene un meca­
pico (evitando el uso de un antidepresivo), con deriva­
nismo de acción y un perfil clínico diferente en las diver­
ción a un especialista si el resultado del tratamiento no es
sas fases del trastorno bipolar; de ahí que puede ser útil
satisfactorio.
su combinación en la práctica clínica dada la evidencia
Esta es la parte fácil. ¿Qué pasa con la mayoría de las
basada en la práctica, por ejemplo de Ii­vo (litio­valproa­
pacientes que acuden al psicofarmacólogo con síntomas
to), la­vo (larnotrigina­valproato), la­li (lamotrigina­li­
graves, recurrentes, mixtos, ciclación rápida, abundante
tío), o incluso la combinación triple la­Ii­vo (lamotrigi­
comorbilidad e inadecuada respuesta al tratamiento con
na­litio­valproato) (Figura 8­12). Las combinaciones de
múltiples síntomas residuales después de recibir todos los
larnotrigina y valproato deben de monitorizarse cuidado­
tratamientos descritos anteriormente?
samente ante la posibilidad de interacciones entre ambos,
especialmente de elevación de los niveles de lamotrigina
Las combinaciones de estabilizadores y la posibilidad del aumento de riesgo de rash cutáneo,
incluido rash grave, si no se disminuye la dosificación de
del humor son el estándar para el lamotrigina a la mitad. La carbamacepina, aunque sedan­
te, tiene menos aumento de peso que muchos otros agen­
tratamiento del trastorno bipolar tes y puede ser combinada con lamotrigina a pesar de la
Dado el decepcionante número de pacientes que alcan­ relativa falta de estudios controlados de combinaciones
zan la remisión de cualquiera de las fases del trastorno bi­ de la carbamacepina con otros agentes. Atención al hecho
polar después de recibir un único tratamiento en mono­ de que la carbamacepina es un inductor del CYP 3A4: ge­
terapia o secuencia de tratamientos en monoterapia, que neralmente significa que no hay que combinarla con fárma­
puedan mantener la remisión a largo plazo y que puedan cos que sean sustratos de 3A4, como ciertos antipsicóticos
tolerar el tratamiento, no es sorprendente que la mayoría atípicos, incluyendo lurasidona, clozapína, quetiapina,
de los pacientes con trastorno bipolar requieran varias arlpiprazol e iloperidona (ver Figuras 2­20 y 2­21).
medicaciones para su tratamiento. Más que tener a un Larni­quel combina los dos agentes con probablemen­
paciente con régimen de tratamiento con un único esta­ te la mejor evidencia como monoterapias. La lamotrigina
bilizador del humor a altas dosis con efectos adversos por sí sola es una estrategia "furtiva" para tratar la depre­
pero sin alcanzar la remisión, hoy en día parece preferible sión bipolar, dados los prolongados tiempos de ajuste (dos
llevar al paciente a una remisión sintomática sin importar meses o más) y latencia de inicio de acción una vez que se

383
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

Combos para trastorno bipolar Figura 8· 12, Combinaciones para


trastorno bipolar. La mayoría de
pacientes con trastorno bipolar
Combos basados en la evidencia para bipolar
requerirán tratamento con dos o más
agentes. Las combinaciones con el mayor
'o, + (> grado de evidencia incluyen la adición de
un antípstcóuco atípico al litio (combo
atlpico-litio atípico litio atípico-litio) o al valproato (combo
combo atípico-valproarol Las combinaciones

d
que no están bien estudiadas en ensayos
+ controlados, pero que tienen cierta
~
evidencia basada en la práctica. incluyen
atipico-valproato val proa to
combo atípico litio más valproato (li-vo), el empleo con
precaución de lamotrigina más valproato
Combos basados en la práctica para bipolar (la-vol. lamotngina más litio (la-li), el
empleo con precaución de la
(> + d combinación de lamotriqtna. litio y
velproato (la h vo) y la combmaoon de
litio valproato litio más quetiapina (larni quel). Los
Li-Vo expertos divergen en sus opinlones sobre

e d
cómo tratar la depresión bipolar,

lamotrigina
+
val proa to
&
precaución
particularmente cuando se trata de
antidepresivos. Algunos creen que
incluso cuando se requiere tratamiento
de combinación. nunca debería implicar

e <:>
el empleo de un antidepresivo
+ (Preparado bipolar de Boston), mientras
que otros recomiendan la adición con
La-U lamotrigina litio precaución de un antidepresivo a uno o
más estabilizadores del humor (Coctel

La-Li-Vo
e
lamotrigina
+ (>
litio
+ d
valproato
&
precaución
con precaución de California). Para
pacientes que desarrollan síntomas de
activación durante el tratamiento con un

o o
antidepresivo para depresión unípolar,
algunos expertos sugieren la adición de
+ un annpskóuco atípico más que
interrumpir el antidepresivo (abrillantador
lamotrigina quetiapina del humor de Tennessee).
lami-quel

Combos basados en la geografía para bipolar

<:>
Preparado bipolar de Boston
(aialquier combo
excep:oantldepresrvo)

Cóe'.el de precaución
o
IJ
~
<::;
d

d +
ªº®
o
º &
de Cal forma (cualquier antidepresivo precaución
combo con antidepresivo) ~

PreparadoblpoJaide Bos1on
(cualquier combo
+ o
exceptoanbdep¡esivo) atípico antidepresivo

alcanza la dosificación adecuada (hasta otros tres meses). del humor al poco del inicio del tratamiento. En lugar de
Así, la eficacia puede tener un aspecto "clandestino" que se añadir un antidepresivo a la lamotrigina cuando hay una
va consolidando poco a poco en el paciente a lo largo de respuesta inadecuada, o esperar durante meses para que la
tres o cuatro meses en lugar de un drástica estimulación larnotrigina actúe sola, una estrategia alternativa sería re­

384
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

forzar con quetiapina (la combinación denominada "lamí­


quel" en la Figura 8­12) o con cualquier otro antipsicótico
Trastorno bipolar en la mujer
atípico (por ejemplo, lurasidona para la depresión bipolar o Aunque el papel del género ha sido menos investigado en el
risperidona inyectable en depot de acción prolongada para el trastorno bipolar que en la depresión unipolar, se incluye
trastorno bipolar de cidación rápida). Otros fármacos pue­ una breve discusión de las consideraciones relevantes cono­
den ser útiles como adyuvantes para ayudar a tratar los sín­ cidas hoy día acerca del trastorno bipolar en la mujer. Por
tomas asociados, pero no para los estabilizadores del humor ejemplo, en mujeres, el curso del trastorno bipolar suele ser
per se, incluyendo agentes para abuso de sustancias (naltre­ más depresivo que en hombres con la misma condición,
xona, acamprosato, vareniclina), pérdida de peso (zonisami­ con más intentos de suicidio, manía mixta y delación rápi­
da, topiramato), dolor, ansiedad y sueño (gabapentína, pre­ da que los hombres. Las mujeres suelen presentar con ma­
gabalina), agitación (benzodiacepinas) y muchos otros. yor frecuencia que los hombres disfunciones tiroideas y al­
El armodafinilo se perfila como otra alternativa potencial gunos expertos sostienen que el refuerzo de pacientes
para combinar con anti psicóticos atípicos y/o lamotrigina en bipolares con hormona tiroidea (T 3) ­en hombres pero
pacientes con depresión bipolar con respuesta insuficiente a particularmente en mujeres­ puede mejorar la estabilidad
estos otros agentes aislados. Algunas de las combinaciones incluso en ausencia de disfunciones tiroideas explícitas. Las
más innovadoras, aunque "basadas en la eminencia" proce­ mujeres con mayor frecuencia que los hombres refieren
dentes de expertos de diversas regiones geográficas también síntomas vegetativos atípicos o invertidos durante la fase
son empleadas con frecuencia (Figura 8­12). Estas incluyen depresiva, sobre todo aumento de apetito y peso. Los tras­
el preparado bipolar de Boston (Figura 8­12), así denomi­ tornos de ansiedad y de trastorno de la conducta alimenta­
nada porque varios expertos, la mayoría con formación o ria comórbidos son más frecuentes en la mujer; los trastor­
que ejercen en Boston, son los que proponen esencialmente nos de abuso de sustancias son más frecuentes en hombres.
nunca utilizar un antidepresivo para pacientes bipolares. Así, Hay cierta evidencia limitada de que el trastorno bipo­
el "preparado bipolar de Boston" es cualquier combinación lar puede empeorar durante la fase premenstrual en algu­
de estabilizadores del humor que no incluya un antidepresi­ nas mujeres, tal y como la depresión unipolar empeora pre­
vo. Por el contrario, el cocktail con precaución de Califor­ menstrualmente. El embarazo no tiene un poder protector
nia (Figura 8­12), procedente de expertos de California, sobre los episodios de alteración del estado de ánimo del
proponen la posibilidad de que los pacientes "se ganen" el trastorno bipolar, y el posparto es un periodo de muy alto
derecho de asociar un antidepresivo, pero con precaución, riesgo para que se desarrolle el primer episodio o una recu­
una vez agotadas otras opciones para la depresión bipolar en rrencia depresiva, maniaca, mixta y episodios psicóticos.
pacientes que no han alcanzado la remisión. Un "cocktail Hay pocos estudios empíricos acerca del trastorno bipolar
con precaución de California" es la asociación de un antide­ en mujeres perirnenopáusícas o posmenopáusicas, pero hay
presivo a uno o más estabilizadores del humor, particular­ dalos que sostienen que las recurrencias del trastorno bipo­
mente incluyendo uno o más de los que tienen una eficacia lar son más comunes durante la perimenopausia y que los
sólida contra la manía y la recurrencia de manía. Finalmen­ estrógenos pueden estabilizar el estado de ánimo en muje­
te, el abrillantador del humor de Tennessee (Figura 8­12) res perimenopáusicas con trastorno bipolar. Ningún estu­
es otra opción para el tratamiento de la depresión bipolar, dio muestra qué intervenciones específicas hay que llevar a
cuando al administrar un antidepresivo el paciente tiene cabo en mujeres bipolares perimenopáusicas con síntomas
efectos adversos activadores o nos encontramos con resis­ vasomotores o en mujeres peri­ o posmenopáusicas que
tencia al tratamiento, o se produce un cambio de diagnóstico presentan síntomas de inestabilidad anímica y que no están
de depresión unipolar a bipolar a medida que la condición bajo terapia de sustitución de estrógenos, o se han hallado
evoluciona. En este caso, en lugar de suspender el tratamien­ diferencias entre géneros en cuanto a la eficacia de los esta­
to antidepresivo, se puede asociar un anti psicótico atípico. bilizadores del humor, pero hay diferencias en efectos ad­
Las combinaciones experimentales y "fu era de ficha" versos, incluido el posible riesgo de síndrome del ovario po­
para la depresión bipolar con cierta evidencia, pero todavía liquístico con amenorrea, hiperandrogenisrno, aumento de
sin aprobación regulatoria, incluyen la combinación de la­ peso y resistencia a la insulina con valproato en mujeres.
motrigina con un agonista dopa.minérgico como pramipe­ Durante el embarazo, la mayoría de los anticonvulsí­
xol o ropinirol. Finalmente, una vez probadas todas estas vantes y el litio están asociados a riesgo de toxicidad fetal.
opciones, de persistir la mala respuesta en depresión bipo­ En algunos casos, este riesgo se puede mitigar con la co­
lar, se requiriría no sin renuencia, refuerzo de lamotrigina adrnin istración de folato. Sin embargo, se debe ser pru­
o una combinación de lamotrigina con un antidepresivo. dente a la hora de considerar estabilizar a mujeres bipo­
Teniendo en cuenta los datos prometedores con la lurasido­ lares con antipsicóticos atípicos durante el embarazo. Si
na y el armodafinilo, estos agentes junto con la lamotrigina se decide interrumpir el tratamiento con estabilizadores
probablemente deberían ser probados antes de usar antide­ del humor durante el embarazo, no se debe hacer de for­
presivos. ma abrupta o se incrementará el riesgo de recurrencias.

385
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

Por supuesto, el no tratar una enfermedad bipolar tiene adolescencia es con más frecuencia de tipo eufórico pero
sus consecuencias también, como ya se expuso para la aún así tiene síntomas más característicos de la de co­
abstención de tratamiento en depresión unipolar durante mienzo en la infancia que la de comienzo en la edad adul­
el embarazo en el Capítulo 7, con los problemas princi­ ta. De hecho, "la manía mixta': que afecta del 20% al 30%
pales señalados en la Tabla 7­13. Muchas de las conside­ de los adultos con manía bipolar, suele tener comienzo si
raciones apuntadas en dicho capítulo se pueden aplicar se hace una historia retrospectiva en la infancia o adoles­
también en el tratamiento de la mujer bipolar durante el cencia, con las características adicionales de tendencia a
embarazo, incluido lo referente a la decisión de mantener un curso crónico, mayores tasas de suicidio, pobre res­
o retirar los estabilizadores del humor durante el emba­ puesta al tratamiento e historia más temprana de sínto­
razo, durante el periodo del posparto o durante la lactan­ mas cognitivos indicativos de TDAH. De esta manera, la
cia. Estas decisiones deberían tomarse en cada caso indi­ manía pediátrica puede desembocar en una manía mixta
vidualmente después de sopesar los riesgos y beneficios en la edad adulta. En la infancia, los síntomas de manía
para cada paciente en particular. En general, se recomien­ se solapan considerablemente con los de TDAH y se ha
da no estar en tratamiento con litio durante la lactancia, estimado que más de la mitad (y posiblemente más del
mientras que se puede considerar con precauciones el 90%) de los pacientes con manía pediátrica tienen tam­
tratamiento con valproato, lamotrigina, carbamacepina o bién TDAH. Esto no es solo debido a la "distraíbilidad,
antipsicóticos atípicos, con un estrecho seguimiento del hiperactividad motora y verborrea': síntomas diagnósti­
neonato y, si es necesario, tomando los niveles de fármaco cos que se solapan en ambos trastornos, sino a una ver­
en sangre de bebé. dadera comorbilidad. En tales pacientes, parece ser nece­
sario estabilizar primero la manía antes de tratar el
TDAH para obtener los mejores resultados, y también
Niños, trastornobipolary estabilizadores combinar estabilizadores del humor con los tratamientos
del TDAH.
del humor En la infancia, los trastornos de conducta también es­
Esta es una de las áreas más controvertidas de la psicofar­ tán fuertemente asociados a la manía. La mayoría de los
macología en la actualidad. Aunque este libro no se centra pacientes con manía cumplen criterios para el diagnósti­
en la psicofarmacología infantil, aquí solo se mencionarán co de trastorno de la conducta, lo que hace esta asocia­
algunos puntos clave. Las controversias del tratamiento ción muy controvertida si da lugar al empleo de fármacos
de la depresión unipolar en niños y adolescentes con an­ antipsicóticos en todos los niños con trastornos de la
tidepresivos ya se expusieron en el Capítulo 6 y 7. En el conducta. Sin embargo, hay diferencias entre los sínto­
caso del trastorno bipolar incluso se debate si es una en­ mas de ambos grupos, con inquietud física y pobre juicio
fermedad que se pueda desarrollar en la infancia y si los de la realidad más común en los casos de trastornos de la
síntomas atribuibles a un trastorno bipolar deberían ser conducta comórbidos con manía que en los casos de ma­
siquiera tratados con potentes medicaciones psicotrópi­ nía aislada. Finalmente, los trastornos de ansiedad, espe­
cas. En realidad, cada vez está más claro que las manías cialmente el trastorno de pánico con agorafobia, son fre­
prepuberales y en adolescencia existen y son más fre­ cuentemente comórbidos con la manía en la infancia.
cuentes de lo que se ha estimado en el pasado; sin embar­ Para el tratamiento del trastorno bipolar en niños y
go, los síntomas son diferentes a los de la manía "clásica" adolescentes, las mejores opciones son las que han sido
en adultos. La manía prepuberal se caracteriza por una probadas en adultos, pero hay una llamativa falta de evi­
grave irritabilidad y ausencia de episodios diferenciados, dencia acerca de cómo tratar el trastorno bipolar en niños
aunque con "tormentas afectivas" periódicas con graves y y adolescentes. Son necesarios más estudios acerca del
persistentes explosiones de violencia, comportamiento empleo de los estabilizadores del humor en niños y ado­
agresivo e ira. Los síntomas tienden a ser crónicos y con­ lescentes.
tinuos más que episódicos y agudos. El humor rara vez es
eufórico, pero hay altos niveles de hiperactividad y sobre­
actividad. Parece cada vez más evidente que la manía pe­ Futurosestabilizadoresdel humor
diátrica no es tan infrecuente y que es difícil de diagnos­ Dado que los objetivos farmacológicos de los estabiliza­
ticar y de diferenciar del trastorno por déficit de atención dores del humor no están bien desarrollados, los nuevos
e hiperactividad (TDAH), de los trastornos de la conduc­ estabilizadores del humor tienden a partir de las mismas
ta y de la desregulación del temperamento, una condición áreas que los fármacos actuales: concretamente, nuevos
recientemente propuesta. Es más característico un curso antipsicóticos y nuevos anticonvulsivos. La nueva inves­
crónico caracterizado predominantemente por humor tigación se está centrando también en nuevas formas
irritable y manía mixta con depresión que la manía eufó­ para bloquear la acción glutamatérgica o unirse a la
rica de curso episódico y bifásico. La manía de inicio en zona de sigrna­I (cr1). Tanto la quetamina como el dex­

386
Capítulo 8: Estabilizadores del humor

trometorfano actúan en estas zonas y son tratados en el mos de acción que actúan como estabilizadores del hu­
Capítulo 7 (ver también Figuras 7­90 a 7­94). mor, especialmente el litio, diversos anticonvulsivantesy
antipsicóticos atípicos. Sin embargo, por razones de esca­
sa eficacia o tolerabilidad de los actuales estabilizadores
Resumen del humor, la terapia combinada es la regla y la monote­
Los estabilizadores del humor han evolucionado signifi­ rapia con un estabilizador,la excepción. La evidencia está
cativamente en los últimos años. Estos incluyen agentes evolucionando para determinar cómo combinar agentes
orientados a la manía, que la tratan y previenen sus re­ para aliviar todos los síntomas del trastorno bipolar y
caídas, así como agentes orientados a la depresión, que prevenir las fases, pero el tratamiento del trastorno bipo­
tratan la depresión bipolar y previenen las recaídas de­ lar sigue siendo más una cuestión de arte psicofarrnaco­
presivas. Hay numerosos agentes con diversos rnecanis­ lógico que de ciencia.

387
Trastornosde ansiedady ansiolíticos

Dimensiones sintomáticas en los trastornos Ligandos Alfa-2-delta como ansiolíticos 403


de ansiedad 388 Serotonina y ansiedad 405
¿Cuándoes la ansiedad un trastorno de
Hiperactividad noradrenérgica
ansiedad? 388
en la ansiedad 406
Solapamiento de síntomas de la depresión
mayor y los trastornos de ansiedad 389 Condicionamiento del miedo versus extinción
Solapamiento de síntomas de diferentes del miedo 408
Condicionamiento del miedo 408
trastornos de ansiedad 391
Nuevas estrategias para el tratamiento
La amígdala y la neurobiología del miedo 392 de los trastornos de ansiedad 411
Circuitos córtico-estriado-tálamo-cortical (CSTC) Tratamientos para subtipos de trastornos
y la neurobiología de la preocupación 395 de ansiedad 414
GABA y benzodiacepinas 397 Trastorno de ansiedad generalizada 414
Subtipos de receptor GABAA 399 Trastorno de pánico 415
Benzodiacepinas como moduladores Trastorno de ansiedad social 416
alostéricos positivos o PAMs 403 Trastorno de estrés postraumático 417
Benzodiacepinas como ansiolíticos 403 Resumen 419

Este capítulo proporcionará una breve visión de conjunto para dolor crónico (como ciertos anticonvulsivantes), se re­
de los trastornos de ansiedad y sus tratamientos. Se inclu­ mite al lector al Capítulo 1 O. La discusión en este capítulo
yen descripciones de cómo los diferentes subtipos de los es a nivel conceptual, y no a nivel pragmático. El lector de­
trastornos de ansiedad se superponen entre sí y con el tras­ berá consultar guías farmacológicas estándar (tales como
torno depresivo mayor. Las descripciones clínicas y los cri­ Psicofarmacología esencial de Stahl: Guía del prescriptor)
terios formales para diagnosticar los subtipos de trastornos para datos concretos sobre dosis, efectos secundarios, inter­
de ansiedad solo se mencionan superficialmente. El lector acciones farmacológicas, y otros aspectos relevantes para la
deberá consultar las fuentes estándar de referencia para prescripción de estos fármacos en la práctica clínica.
este material. La explicación aquí presentada enfatizará
cómo el descubrimiento del funcionamiento de varios cir­
cuitos cerebrales y neurotransmisores ­especialmente aque­
Dimensionessintomáticas
llos centrados en la amígdala­afecta a nuestra comprensión en los trastornosde ansiedad
del miedo y de la preocupación, síntomas que traspasan el
espectro completo de los trastornos de ansiedad. ¿Cuándo es la ansiedad un trastorno
El objetivo de este capítulo es dar a conocer al lector
ideas de los aspectos clínicos y biológicos de los trastornos de ansiedad?
de ansiedad para aclarar los mecanismos de acción de los La ansiedad es una emoción normal en circunstancias
diversos tratamientos para estos trastornos. Algunos de es­ amenazadoras y se considera que forma parte de la reac­
tos tratamientos se explican extensamente en otros capítu­ ción evolutiva de supervivencia de "lucha o huida" Aun­
los. Para detalles de los mecanismos de los agentes ansiolí­ que puede ser normal o incluso adaptativo estar ansioso
ticos usados también para el tratamiento de la depresión (es cuando un tigre dientes de sable (o su equivalente actual)
decir, determinados antidepresivos), se remite al lector al nos está atacando, hay muchas circunstancias en las que
Capítulo 7; para los agentes ansiolíticos usados también la presencia de ansiedad constituye una mala adaptación

388
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Solapamiento del TDM y los trastornos de ansiedad

humor
preocu- ataques de pánico
deprimido interés/
placer culpa/ pación
inutilidad evitación
fóbica
conducta apetito/ irritabilidad t . • compulsiones
suicida peso ension
muscular

trastorno depresivo mayor trastornos de ansiedad


Figura 9-1. Solapamiento del TDM y los trastornos de ansiedad. Aunque los síntomas nucleares de los trastornos de ansiedad
(ansiedad y preocupación) se diferencian de los síntomas principales de la depresión mayor (falta de interés y humor deprimido). existe un
considerable solapamiento con el resto de los síntomas asociados a estos trastornos (compárese el puzzle delos trastornos de ansiedad de
la derecha con el ouuie del TDM" de la izquierda). Por ejernpío. la fatiga. las alteraciones del sueño y los problemas de concentración sor
comunes a ambos tipos de trastornos.

y un trastorno psiquiátrico. La idea de la ansiedad como cleares de alguna forma de ansiedad o miedo unida a al­
un trastorno psiquiátrico está evolucionando rápidamen­ guna forma de preocupación, pero con el tiempo su his­
te. Se caracteriza por el concepto de síntomas nucleares toria natural los transforma de uno en otro, evolucionan
de miedo y preocupación excesivos (los síntomas en el hacia una expresión sindrómica completa de los síntomas
centro de los trastornos de la ansiedad de la Figura 9­1) de los trastornos de ansiedad (Figura 9­1) y después, des­
en comparación con la depresión mayor, la cual se carac­ cienden a niveles subsindrómicos solo para reaparecer
teriza por síntomas nucleares de humor deprimido o pér­ otra vez como el trastorno de ansiedad original, un tras­
dida de interés (síntomas en el centro del trastorno de­ torno de ansiedad diferente (de la Figura 9­2 a la 9­5) o
presivo mayor en la Figura 9­1). una depresión mayor (Figura 9­1). Si todos los trastornos
Los trastornos de ansiedad tienen un considerable so­ de ansiedad comparten síntomas nucleares de miedo y
lapamiento sintomático con la depresión mayor (véase preocupación (Figura 9­ l y 9­6) y, como se explica más
estos síntomas alrededor de las características nucleares tarde en este capítulo, todos se tratan básicamente con los
mostradas en la Figura 9­1 ), particularmente con las al­ mismos fármacos, incluyendo muchos de los fármacos
teraciones del sueño, los problemas de concentración, la que tratan la depresión mayor, la pregunta que surge es:
fatiga, y síntomas psicomotores/de excitación. Cada tras­ ¿cuál es la diferencia entre un trastorno de ansiedad y
torno de ansiedad tiene además una gran cantidad de sín­ otro?, o también: ¿cuál es la diferencia entre la depresión
tomas que se solapan con otros trastornos de ansiedad mayor y los trastornos de ansiedad? ¿Todos estos concep­
(de la Figura 9­2 a la 9­5). Los trastornos de ansiedad tos realmente diferencian trastornos o son simplemente
conllevan además una gran comorbilidad, no solo con la diferentes aspectos de la misma enfermedad?
depresión mayor sino también entre ellos, ya que muchos
pacientes tienen con el tiempo un segundo o incluso un Solapamiento de síntomas de la depresión
tercer trastorno de ansiedad concomitante. Finalmente,
los trastornos de ansiedad son con frecuencia cornórbi­ mayor y los trastornos de ansiedad
dos de otras muchas patologías como el abuso de sustan­ Aunque los síntomas nucleares de la depresión mayor
cias, el trastorno de déficit de atención con hiperactivi­ (ánimo deprimido o pérdida de interés) difieren de los
dad, el trastorno bipolar, trastornos del dolor, trastornos síntomas nucleares de los trastornos de ansiedad (ansie­
del sueño, y más. dad/miedo y preocupación), existe un gran solapamiento
¿Qué es, por tanto, un trastorno de ansiedad? Todos de los otros síntomas considerados diagnósticos de un
estos trastornos parecen mantener las características nu­ episodio depresivo mayor y de distintos trastornos de an­

389
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Figura 9-2. Trastorno de ansiedad


generalizada (TAG). Aquí se muestran
los síntomas típicamente asociados al
TAG. Estos incluyen los síntomas
nucleares de ansiedad generalizada y
preocupación así como incremento de
la excitación, fatiga, dificultades de
concentración, problemas de sueño,
irritabilidad y tensión muscular. Algunos
de estos síntomas, incluyendo los
sínromas nucleares, también se
presentan en otros trastornos de
ansiedad.

irritabilidad

Figura 9­3. Trastorno de pánico.


Aquí se muestran lo síntomas
característicos de los trastornos de
pánico e incluyen los síntomas
principales de ansiedad anticlpatoria así
como preocupación por los ataques de
pánico; los síntomas asociados son los
inesperados ataques de pánico en sí
mismos y la evitación fóbica u otros
cambios conductuales asociados a la
preocupación por los ataques de
pánico.

evitación
fóbica/
cambio
conductual
<.

siedad (Figura 9­1 ). Estos síntomas solapados incluyen episodio depresivo mayor más síntomas de ansiedad
problemas de sueño, concentración, y fatiga además de (pero no un trastorno de ansiedad) respecto a un pa·
síntomas psicomotores/de excitación (Figura 9­1 ). Es por ciente que actualmente tiene un episodio depresivo
tanto fácil de ver cómo la ganancia o la pérdida de mayor más un trastorno de ansiedad comórbido con
tan sólo unos pocos síntomas adicionales puede transfor­ todos los criterios de síntomas de ansiedad. Aunque
mar un episodio depresivo mayor en un trastorno de an­ puede ser útil hacer diagnósticos específicos para se­
siedad (Figura 9­1) o un trastorno de ansiedad en otro guir a los pacientes en el tiempo y para documentar la
(Figuras 9­2 a 9­5). evolución de los síntomas, el énfasis desde un punto de
Desde un punto de vista terapéutico, el diagnóstico vista psicofarmacológico para los pacientes con cual­
específico dentro de este espectro de trastornos puede quiera de estos trastornos se centra cada vez más en
ser poco relevante (Figuras 9­1 a la 9­5). Es decir, los disponer de una estrategia terapéutica basada en los
tratamientos psicofarmacológicos pueden no ser muy síntomas, ya que el cerebro no está organizado según el
diferentes para un paciente que actualmente tiene un DSM, sino según circuitos con una localización topo­

390
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Figura 9-4. Trastorno de ansiedad


social. Los síntomas del trastorne de
ansiedad social aquí mostrados
incluyen los síntomas nucleares de
ansiedad o miedo ante el rendimiento
social, más la preocupación ame una
exposicion social. Los síntomas
asociados son los ataques de pánico
que son predecibles y esperados en
determinadas situaciones sociales así
como la evitación fóbica de esas
situaciones.

Figura 9-5. Trastorno de estrés


postraumático (TEPT). Aqu: se
muestran los síntomas característicos
del TEPT. Estos incluyen los síntomas
nucleares de ansiedad mientras que el
evento traumático esté siendo
reexoenmentado así como
preocupación por tener los otros
síntomas del TEPT. tales como
incremento de la excuactón y
respuestas de sobresalto. dificultades
de sueño incluyendo pesadillas, y
conductas evuatívas.

zráfica
o de función. Es decir, tratamientos específicos
pueden ser adaptados a un paciente concreto decons­
Solapamiento de síntomasde diferentes
truyendo cualquier trastorno que el paciente tenga en trastornos de ansiedad
una lista de los síntomas específicos que el paciente está Aunque hay distintos criterios diagnósticos para los dife­
experimentando (ver de las Figuras 9­2 a la 9­5) y des­ rentes trastornos de ansiedad (de la Figura 9­2 a la 9­5),
pués uniendo estos síntomas a hipotéticos circuitos ce­ están en cambio continuo, y muchos ni siquiera conside­
rebrales disfuncionales regulados por neurotransmiso­ ran el trastorno obsesivo­compulsivo como trastorno de
res específicos con objeto de seleccionar racionalmente ansiedad (el TOC se trata en el Capítulo 14 sobre impul­
y combinar tratamientos psicofarmacológicos para eli­ sividad).Todos ellos tienen síntomas de ansiedad/miedo
minar todos los síntomas y llevar al paciente a la remi­ que se solapan con preocupación (Figura 9­6). Se ha con­
sión. seauido un proo­reso considerable al entender el circuito
o o

391
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Figura 9-6. Ansiedad: el fenotipo. La


Ansiedad: el fenotipo
ansiedad puede deconstruirse, o
descomponerse, en los dos síntomas
principales de miedo y preocupación.
Estos síntomas están presentes en codos
los tastornos de ansiedad, aunque lo que
los desencadena puede ser distinto de un
trastorno a otro.

deconstruír el síndrome ...

ansiedad

miedo
- pánico
- fobia

preocupación
... en síntomas - tristeza ansiosa
- expectación
aprensiva
- obsesiones

que hay en la base de los síntomas nucleares de la ansie­ termitente pero catastrófico de una forma inesperada en
dad/ miedo basado en una explosión de la investigación el trastorno de pánico (Figura 9­3) o de forma esperada
neurobiológica de la amígdala (Figuras 9­7 a 9­14). A lo en ansiedad social (Figura 9­4). El mal funcionamiento
largo del resto de este capítulo se describen las relaciones de los circuitos puede ser de origen traumático y condi­
entre la amígdala, los circuitos del miedo, y los tratamien­ cionado en trastorno de estrés postraumático (TEPT: Fi­
tos para los síntomas de ansiedad y miedo dentro del es­ gura 9­5).
pectro de los trastornos de ansiedad.
La preocupación es el segundo síntoma nuclear com­ La amígdalay la neurobiología
partido en el espectro de los trastornos de ansiedad (Fi­
gura 9­7). Este síntoma está hipotéticamente relacionado del miedo
con el funcionamiento de los circuitos córtico­estriado­ La amígdala, un centro cerebral con forma de almendra
talámico­corticales (CETC). Las relaciones entre los cir­ localizado cerca del hipocampo, tiene importantes cone­
cuitos CETC, "circuitos de la preocupación", y los trata­ xiones anatómicas que le permiten integrar información
mientos para el síntoma de la preocupación dentro del sensitiva y cognitiva y después determinar si habrá una
espectro de los trastornos de ansiedad se explican tam­ respuesta de miedo. Específicamente, el afecto o senti­
bién en este capítulo (ver también Figuras 9­15 a la 9­17, miento de miedo puede ser regulado a través de las cone­
9­26 y 9­29). Veremos que lo que diferencia un trastorno xiones recíprocas que la amígdala comparte con áreas
de ansiedad de otro puede no ser la localización anató­ clave del córtex prefrontal que regulan emociones, asa­
mica ni los neurotransmisores que regulan el miedo y la ber el córtex orbitofrontal y el córtex cingulado anterior
preocupación (Figura 9­6 y Figura 9­ 7) sino más bien la (Figura 9­8). No obstante, el miedo no es solo un senti­
naturaleza específica del mal funcionamiento de estos miento. La respuesta de miedo puede incluir también res­
mismos circuitos en diversos trastornos de ansiedad. Es puestas motoras. Dependiendo de las circunstancias y del
decir, en el trastorno de ansiedad generalizada (TAG), el temperamento del individuo, esas respuestas motoras
mal funcionamiento de los circuitos de preocupación en pueden ser de lucha, de huida o de paralizarse en el lugar.
la amígdala y CSTC podría ser hipotéticamente persis­ Las respuestas motoras del miedo están reguladas en par­
tente, y sin remisión, pero no grave (Figura 9­2), mien­ te por conexiones entre la amígdala y el área gris peria­
tras el mal funcionamiento puede ser teóricamente in­ cueductal del tronco cerebral (Figura 9­9).

392
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Figura 9-7. Uniendo síntomas de


Asociación de síntomas de ansiedad con regiones cerebrales
ansiedad con circuitos. La ansiedad y
y circuitos que los regulan los síntomas de rruedo (e¡., pánico. fobias)
se regulan por un circuito centrado en a
amígdala. La preocupación, por otro lado.
se regula por un circuito córtlco-estriado-
talár1ico-cortical (CETC). Estos circuitos
pueden intervenir en todos los trastornos
circuito centrado de ansiedad. con los diferentes fenotipos

-:
en la amígdala reflejándose no en un único circuito sino
más bien en un mal funcionamiento
miedo divergente en esos circuitos.
- pánico
- fobia

preocupación
- tristeza ansiosa
- expectación
aprensiva
- obsesiones
circuito córneo- ___,,.-
estriado-talámico-cortical

Evitación

Afecto del miedo

PAG

respuestas motoras
I• hiperactivación ! sustancia gris
periacueductal
• hiperactivación
lucha/huida
o
parálisis
miedo
Figura 9-9. Evitación. Los sentimientos de miedo pueden ser
Figura 9-8. Afecto del miedo. Los sentimientos del miedo están expresados mediante conductas como la evitación, que es
regulados por conexiones recíprocas entre la amígdala y el córtex parcialmente regulada por conexiones recíprocas entre la arr1gdala
cinqulado anterior (ACC) y la arnlqdala y el córtex orbitofrontal y ,a sustancia periacueducral grb (PAG). La evitación en este sentido
(OFC). Específicamente, es posible que la hlperactlvacíón de estos es una respuesta motora y puede ser análoga a paralizarse bajo una
circuitos produzca ios sentimientos del miedo. amenaza. Otras respuestas motoras son luchar o escaparse (huir}
para sobrevivir a las amenazas del entorno.

393
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Producción endocrina del miedo Producción respiratoria

. . .. .
' ••~.tn ..
PBN amígdala
~espuestade miedo

• hiperactivación hipotálamo
tcortisol respiratorio
tenfermedad de la arteria núcleo parabraquial
coronaria
t diabetes tipo 2
tapoplejía
I• hiperactivación ! tí ndice respiratorio
+ dificultades respiratorias
tasma
Figura 9­1 O. Producción endocrina del miedo. La respuesta de
Figura 9­11. Producción respiratoria. Durante una respuesta de
miedo puede caracterizarse, en parte, por efectos endocrinos tales miedo pueden ocurrir cambios en la respiración; estos cambios
corno incrementos del cornsoí, que ocurre por la activación por la
están regulados por la activación del núcleo parabraquial (NPB)
amígdala del eje hipotalámico­pituitario­adrenal 'HPA). Una
mediante la amígdala. Una activación inapropiada o excesiva del
activación prolongada del HPA y la liberación del cortisol pueden NPB puede llevar no solo a incrementos en el indice respiratorio,
tener implicaciones significativas en la salud, tales corno riesgo
sino también a síntomas como dificultades respiratorias,
incrementado de daño arterial coronario, diabetes t po 2 y apoplejía
exacerbación del asma, o sensación de asfixia.

Hay también reacciones endocrinas que acompañan al


miedo, en parte debido a conexiones entre la amígdala y el reales­ del sistema cardiovascular. Estas respuestas auto­
hipotálamo, provocando cambios en el eje hipotalámíco­pi­ nómicas y cardiovasculares están mediadas por conexio­
tuitaria­adrenal (HPA) y por tanto en los niveles de cortisol. nes entre la amígdala y el locus coeruleus, donde se ubican
Un aumento rápido del cortisol puede aumentar la supervi­ los cuerpos celulares noradrenérgicos (Figura 9­12; las
vencia cuando la persona se encuentra ante una amenaza neuronas noradrenérgicas se explican en el Capítulo 6 y las
real pero de corta duración. lo obstante, una activación cró­ neuronas y vías noradrenérgicas se ilustran en la Figura 6­
nica y persistente de este aspecto de la respuesta del miedo 25 a 6­30, y 6­32). Cuando las respuestas autonómicas son
puede llevar al incremento de la comorbilidad médica, lo repetitivas ­esto es, cuando son provocadas de forma in­
que incluye tasas incrementadas de enfermedad arterial co­ apropiada o crónica como parte de un trastorno de ansie­
ronaria, diabetes tipo 2 e infarto cerebral (Figura 9­10), y po­ dad,­ esto puede incrementar ocasionalmente el riesgo de
tencialmente también atrofia hipocampal (Capítulo 6, Figu­ arteriosclerosis, isquemia cardiaca, hipertensión, infarto
ra 6­39). La respiración también puede cambiar durante una de miocardio, e incluso muerte súbita (Figura 9­12). Estar
respuesta de miedo, regulada en parte mediante la conexión "muerto de miedo" puede no siempre ser una exageración
entre la amígdala y el núcleo parabraquial del tronco cere­ o una forma de hablar ... Finalmente, la ansiedad puede ser
bral (Figura 9­11). Una respuesta adaptativa al miedo es ace­ provocada internamente por recuerdos traumáticos alma­
lerar la frecuencia respiratoria en el curso de una reacción cenados en el hipocampo y activados por conexión con la
de lucha/huida para aumentar la supervivencia; en exceso, amígdala (Figura 9­14), especialmente en circunstancias
no obstante, esto puede llevar a síntomas indeseables de res­ como el trastorno por estrés postraumático,
piración entrecortada, exacerbación del asma, o a una falsa El procesamiento de la respuesta del miedo es regulado
sensación de asfixia (Figura 9­11) ­todos los cuales son co­ por las numerosas conexiones neuronales que fluyen dentro
munes durante la ansiedad y especialmente durante ataques y fuera de la anúgdala. Cada conexión utiliza neurotransmi­
de ansiedad como los ataques de pánico. sores específicos que actúan en receptores específicos (Figu­
El sistema nervioso autónomo está en consonancia con ra 9­14). Lo que se sabe de estas conexiones es que no solo
el miedo y es capaz de provocar respuestas ­tales como in­ intervienen varios neurotransmisores en la producción de
crementar el pulso y la tensión sanguínea para las reaccio­ síntomas de ansiedad en el nivel de la amígdala, sino que nu­
nes de lucha/huida y la supervivencia durante amenazas merosos fármacos ansiolítícos tienen acciones en estos sis­

394
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Producción autonómica del miedo El hipocampo:


un distribuidor interno del miedo

I•
cardiovascular
hiperactivación j locus coeruleus Figura 9-13. Hipocampo y reexperimentación. La ansiedad
t aterosclerosis puede desencadenarse no solo por un estímulo externo sino también
t isquemia cardiaca por la memoria individual. Las memorias traurnátkas almacenadas en
tBP el hipocampo pueden activar la amígdala, provocando a la amígdala,
,¡, variabilidad FC de hecho, activar otras regiones cerebrales y generar una respuesta de
tlM miedo. Esto es llamado reexperimentación y es una característica
muerte súbita particular del trastorno de estrés postraumático.
Figura 9-12. Respuesta autonómica del miedo. Las respuestas
autonómicas están típicamente asociadas con sentimientos de miedo. cavilaciones, obsesiones y delirios, todos síntomas corres­
Estas incluyen incrementos en la frecuencia cardiaca FC) y en la
pondientes a pensamientos recurrentes.Varios neurotrans­
tensión arterial (TA), las cuales se regulan por conexiones recíprocas
entre la amígdala y el locus coeruleus (LC). Una actívacíón prolongada misores y reguladores modulan estos circuitos, incluyendo
de este circuito puede llevar a un incremento del riesgo de serotonina, GABA, dopamina, norepinefrina, glutamato, y
arteriosclerosis, isquemia cardiaca, cambios en la ~A, variabilidad canales iónicos sensibles a voltaje (Figura 9­15). Algunos de
decreciente de la FC, infarto de miocardio (IM), o incluso muerte súbita. estos neurotransmisorestienen funcionesreguladorassola­
padas con los neurotransmisoresy reguladores que modu­
temas de neurotransmisoresespecíficospara aliviar los sín­ lan la amígdala (Figura 9­14). Dado que diferentesgenoti­
tomas de ansiedad y de miedo (Figura 9­14). Los regulado­ pos para la enzima COMT (catecol­0­metil­transferasa)
res neurobiológicos de la amígdala, incluyendo los neuro­ regulan la disponibilidad del neurotransmisor dopamina
transmisores GABA, 5HT y 1E, los canal de calcio sensibles en el córtex prefrontal, las diferencias en la disponibilidad
a voltaje, y los ansiolíticos que actúan sobre estos neuro­ de dopamina pueden afectar al riesgo de padecer preocu­
transmisorespara mediar sus acciones terapéuticas,son ex­ pación y trastornos de ansiedad y pueden determinar si se
puestos específicamente más adelante en este capítulo. "nace preocupado" y vulnerable a desarrollar un trastorno
de ansiedad, particularmentebajo estrés (Figura 9­17).
Circuitoscórtico-estriado-talámico- Los que luchan versus los que se preocupan
cortical(CSTC) y la neurobiología En el Capítulo 4, fue analizado el impacto de las variantes
genéticas del COMT en el funcionamiento cognitivo en
de la preocupación relación con la esquizofrenia. Específicamente, los con­
Dopamina y nacer preocupados troles normales con la variante Met de la COMT tienen
El segundo síntoma nuclear de los trastornos de ansiedad, un procesamiento de la información más eficiente en el
preocupación, implica a otro circuito único (Figura 9­15). córtex prefrontal dorsolateraJ (CPFDL) durante una tarea
La preocupación, que puede incluir tristeza ansiosa, expec­ cognitiva tal como el test n­back. Estos sujetos tienen me­
tativas aprensivas, pensamiento catastrófico, y obsesiones, nor actividad de COMT debido a su variante genética es­
está relacionada con los circuitos defeedback córtico­estria­ pecífica de la enzima, niveles más elevados de doparnina,
do­talámico­corticales en el córtex prefrontal (Figuras 9­15 y presumiblemente mejor procesamiento de la informa­
y 9­16). Algunos expertos creen que hay circuitos de feed­ ción durante tareas de funcionamiento ejecutivo que re­
back CSTC similaresque regulan los síntomas asociadosde quieren de circuitos en el CPFDL. Debido a un procesa­

395
Capítulo 9:Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Unión de síntomas de ansiedad con las regiones cerebrales, circuitos Figura 9-14. Unión de
síntomas de ansiedad a
y los neurotransmisores que los regulan circuitos y a
neurotransmisores. Los
síntomas de ansiedad/miedo
están relacionados con una
disfunción de .os drcu'tos
centrados en la amígdala, los
SHT
GABA neurotransmisores que regulan
esto) circuitos incluyen

j / / glutamato
serotonina (SHT). écído
y-aminobutirico (GABA},
qlutemato. factor de liberación
de cortlcotropíne (CRF y
circuito centrado norepinefrina (NE). entre otros.
CRF/HPA
en la amígdala Además, los canales .órucos
regulados por voltaje
intervienen en la
miedo
neurotransrntstón dentro de
• pánico
- fobia \ ~NE estos circuitos.

canales iónicos
regulados por voltaje

Unión de síntomas de preocupación con las regiones cerebrales, Figura 9-15. Unión de
síntomas de preocupación
circuitos y neurotransmisores que los regulan con circuitos y
neurotransmisores. Los
síntomas de preocupación
están asociados con un
malfuncionarruento de los
circuitos cómco­estnado­
SHT

j ¡BA DA
talámko corticales, los cuales
se regulan por serotornna
(SHT}, ácido y-aminobutírico
(GASA}, dopamina (O.A},
norepinefrina (NE). glutamato, y
canales íónícos dependientes
circuito córtico-estriaoo- /
de voltaje.
talámico-cortical NE
"circuito de preocupación"

preocupación
- tristeza ansiosa
- expectación .: \ ~utamato
aprensiva
• obsesiones canales iónicos regulados
por voltaje

miento cognitivo de la información más eficiente, dichos dad de COMT, y elevados niveles de dopamina, los facto­
sujetos además tienen un riesgo menor de sufrir esquizo­ res de estrés pueden producir una excesiva actividad do­
frenia que sujetos que son portadores Val de COMT (Fi­ paminérgica, la cual produce una disrupción del proce­
gura 4­44). samiento de la información bajo estrés y crea síntomas de
A primera vista, parecería que todas las ventajas bio­ ansiedad y preocupación (son los "nacidos preocupa­
lógicas son para aquellos con la variante Met de COMT. dos"). Bajo estrés, por tanto, parece que los portadores
o obstante, esto no es necesariamente verdad cuando se Val de COMT tienen una superior actividad enzimática
trata de procesar factores de estrés que originan libera­ y menores niveles de dopamina, lo que les permite ges­
ción de dopamina. Con el genotipo Met y su baja activi­ tionar el aumento de dopamina que acompaña al estrés,

396
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Figura 9-16. Circuito de la


Preocupación/obsesiones preocupación y las obsesiones. Aquí se
muestra un orcuíto córtko-estrlado-
telárrnco cortical que se origina y ;naliza
en el córtex prefrontal dorsolateral
(CPrDI ) Uno sobreactívación de este
circuito puede llevar a la preocupación o
a obsesiones.

I• hiperactivación I

optimizando su procesamiento de información; por lo neuronas presinápticas, el GABA es transportado dentro


tanto son "guerreros" que no tienen miedo ni están preo­ de vesículas sinápticas mediante transportadores vesicu­
cupados bajo estrés. La dopamina es solo uno de los re­ lares de aminoácidos inhibidores (VIAATs),donde se al-
guladores potenciales de los circuitos de preocupación y macena el GA BA hasta que es liberado a la sinapsis du­
CSTC. rante la neurotransmisión inhibidora (Figura 9­18). Las
acciones sinápticas del GABA se terminan mediante el
transportador presináptico del GABA (GAT), también
GABA y benzodiacepinas conocido como bomba recaptadora del GABA (Figura 9­
19), análogo a transportadores similares para otros neu­
El GABA (ácido y­aminobutírico) es uno de los neuro­ rotransmisores explicados en este texto. La acción del
transmisores claves involucrados en la ansiedad y en la G.ABA puede también terminarse mediante la enzima
acción ansiolítica de muchos fármacos empleados para GABA transaminasa (GABA­T), que convierte al GABA
tratar el espectro de los trastornos de ansiedad. El en una sustancia inactiva (Figura 9­19).
GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del Hay tres tipos principales de receptores GABA y nu­
cerebro y normalmente cumple un importante papel merosos subtipos de receptores GABA. Los principales
regulador reduciendo la actividad de muchas neuronas, tipos son los receptores GABAA, GABA8 y GABAc (Fi­
incluyendo aquellas de la amígdala y de los circuitos gura 9­20). Los receptores GABAA y GABAc son canales
CETC. Las benzodiacepinas, quizá los ansiolíticos me­ iónicos regulados por ligando y son parte de un comple­
jor conocidos y más extensamente utilizados, actúan jo macromolecular que forma un canal inhibitorio del
aumentando las acciones del GABA a nivel de la amíg­ cloro (Figura 9­21). Distintos subtipos de receptores
dala y del córtex prefrontal en los circuitos CETC para GABAA son objetivos de benzodiacepinas, sedantes hip­
aliviar la ansiedad. Para entender cómo el GABA regula nóticos barbitúricos, y/o alcohol (Figura 9­21) e inter­
los circuitos cerebrales en la ansiedad y cómo las ben­ vienen en la neurotransmisión inhibitoria tanto tónica
zodiacepinas ejercen sus acciones ansiolíticas, es im­ como fásica en la sinapsis del GABA (Figura 9­22). El
portante entender el sistema de neurotransmisión de papel fisiológico de los receptores GABAc no está aún
GABA, su síntesis, y cómo termina su acción en la si­ claro, pero no parecen ser objetivo de las benzodiacepi­
napsis, y también las propiedades de los receptores de nas. Los receptores GABA8, por el contrario, son miem­
GABA (Figura 9­18 a 9­24). bros de una clase diferente de receptores, a saber, recep­
Específicamente, el GABA es producido, o sintetiza­ tores ligados a proteína G. Los receptores GABA8
do, a partir del aminoácido glutamato (ácido glutámico) pueden unirse a canales de calcio y/o potasio y pueden
mediante las acciones de la enzima ácido glutámico de­ intervenir en el dolor, la memoria, el ánimo y otras fun­
carboxilasa (TAG) (Figura 9­18). Una vez formado en las ciones del S C.

397
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

¿Nacido preocupado? Genes COMT y factores de estrés vitales

cognición normal

n-back

tarea cognitiva

genotipo Val genotipo Met


de COMT de COMT

~CPFDL

genotipo Val
­~
de COMT el que se preocupa-
riesgo de trastorno
de ansiedad

múltiples factores
de estrés vitales
como adulto

Figura 9- 17. Genes COMT y factores de estrés vitales.La actividad en el circuito córttco-esrrtedo-talérruco-corticat (CSTC) puede variar
durante la ejecución de tareas cognitivas dependiendo de la variante de catecol-0-metil-transferasa (COMT) que tiene un individuo (porción
superior de la figura). Por tamo, aquellos con el genotipo Met del COMT (por eJ., aquellos que tienen menor acnvídad COMT y por tanto
mayores niveles de dopamina) pueden tener una activación "norrnal'y no tener problemas con la realización de una tarea cognitiva,
mientras que aquellos con el genotipo Val pueden presentar un procesamiento cognitivo ineficaz de la información, requieren una
hiperaaivación ce este circuito, y realizan potencialmente más errores durante la misma tarea. Estos últimos individuos pueden incluso
presentar un nesgo incrementado de padecer esquizofrenia. De manera similar, la variante COMT que tiene un individuo puede afectar a la
respuesta al estrés, ya que el circuito CETC también regula a preocupación. En este caso, no obstante, el genotipo beneficiado puede
revertirse. ts decir, dado que los individuos con el genotipo Met tienen menor actividad COMT y por tanto mayores niveles de dopamina, la
liberación de dopa mina en respuesta al estrés puede ser excesiva y contribuir a la preocupación y riesgo de padecer trastornos de ansiedad.
Aquellos individuos con el genotipo Val, por otro lado, pueden ser menos reactivos al estrés porque el COMT puede destruir el exceso
de dopamina.

398
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Producción de GASA
Subtipos de receptor GABAA
glutamato
Los receptores GABAA tienen un papel crítico mediando
la neurotransmisión inhibitoria y como objetivo de las


/ benzodiacepinas ansiolíticas, La estructura molecular de
los receptores GABAA se muestra en la Figura 9­21. Cada
j subunidad de un receptor GABA­A tiene cuatro regiones
transmembrana (Figura 9­21A). Cuando cinco subunida­
des se agrupan juntas, forman un receptor intacto GA­
BAA con un canal de cloro en el centro (Figura 9­21B).
Hay muchos subtipos diferentes de receptores GABAA,
dependiendo de qué subunidades estén presentes (Figura
9­21C). Las subunidades de los receptores GABAA a ve­
ces se llaman también isoformas y estas pueden ser alfa
(con seis isoformas, de cx.1 a cx.6), B (con tres isoformas, de
B1 a B3), y (con tres isoforrnas, de y1 a "(3), 8, e, 7t, 9 y p
(con tres isoformas, de p1 a p3) (Figura 9­21C). Es im­
portante para esta explicación el hecho de que, depen­
diendo de qué subunidades estén presentes, las funciones
de un receptor GABAA puede variar de manera significa­
tiva.

l
... GABA
Receptores GABAA insensibles a benzodiacepina
Los GABAA insensibles a benzodiacepina son aquellos
Figura 9-18. Genes COMT y factores de estrés vitales. El con subunidades CX­1,, cx.6, y1, o 8 (Figura 9­21C). Los recep­
aminoácido qíuramero, un precursor del GABA, es convertido a
tores GABAA con una subunidad ó y no subunidad y,
GABA mediante el enzima ácido glurámico descarboxilasa (TAG).
Después de la síntesis, el GABA es transportado dentro de vesículas más subunidades cx4 o cx.6, no se unen a benzodiacepinas.
sinápricas mediante transportadores vesiculares de aminoácidos
inhibidores (VIAATs) y almacenado hasra que es liberado en la
sinapsis durante la neurotransmísión.

Terminación de la acción de GABA Figura 9-19. La acción del ácido


y-aminobutírico (GASA) se termina. La
acción del GABA puede termínarse por
múltiples mecanismos. El GABA puede
transportarse fuera de la hendidura
sináptica y regresar a la neurona
presináptica a través del transportador de
GASA (GAT). donde puede
reempaquerarse para un uso futuro.
Alternativamente, una vez que el GASA
ha sido transportaoo de vuelta hacia la
célula, puede convertirse en una
sustancia inactiva por la enzima GABA
rransaminasa (GABA--).

~
GABA-T
~ destruye GABA

r>: ... GASA


399
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Receptores GASA Figura 9-20. Receptores de ácido


y-aminobutírico (GABA). Aquí se
muestran receptores para los GABA que
regulan su neuro:ransmisión. Estos
incluyen el transportador GABA (GAT) así
como tres tipos principales receptores
GABI' postsloápricos: GABAA, GABA8 y
G.A.BAc Los receptores GABAA y GABAc
son canales tónicos regulados por
ligando; son parte de un complejo
macromolecular que forma un canal
inhibitorio de cloro. Los receptores
GABA8 son receptores acoplados a la
proteína G que pueden unirse a canales
de calcio o potasio.

complejo
receptor
complejo complejo
GABAS
receptor receptor
GABAA GABAc

Estos receptores GABAA se unen a otros moduladores, a por receptores postsinápticos GABAA sensibles a benzo­
saber los neuroesteroides endógenos, así como a alcohol diacepinas (Figura 9­22). Esta inhibición tónica puede ser
y a algunos anestésicos generales (Figura 9­21C). El sitio regulada por los niveles ambientales de moléculas GABA
de unión para estos moduladores no benzodiacepínicos extracelulares que escapan de la recaptación presináptica
se localiza entre las subunidades a. y 8, habiendo un sitio y de la destrucción enzimática. Se cree que la inhibición
por cada complejo receptor (Figura 9­21C). Dos molécu­ tónica establece el tono global y la excitabilidad de la neu­
las de GABA se unen en cada complejo receptor en sitios rona postsináptica y es importante en determinados even­
localizados entre las subunidades a y p, y algunas veces tos reguladores, tales como la frecuencia de la descarga
se lo denomina sitio agonista del GABA (Figura 9­21C). neuronal en respuesta a señales excitatorias.
Como el sitio para los moduladores está en una localiza­ Dado que los receptores GABAA que modulan esta
ción distinta que los sitios agonistas para el GABA, el si­ acción no son sensibles a las benzodiacepinas, no es pro­
tio modulador se llama a menudo alostérico (literalmente bable que intervengan en las acciones ansiolíticas de las
"otro sitio"), y los agentes que se unen allí, moduladores benzodiacepinas en distintos trastornos de ansiedad. No
alostéricos. obstante, diversos hipnóticos actuales así como los anes­
Los subtipos de receptores GABAA insensibles a las tésicos tienen como objetivo estos receptores extrasináp­
benzodiacepinas (con subunidades 8 y a.4 o a.6) se locali­ ticos GABAA insensibles a las benzodiacepinas, y es po­
zan fuera de la sinapsis, donde captan no solo el GABA sible que los modernos neuroesteroides sintéticos que
que se difunde fuera de la sinapsis sino también neuroes­ también se dirigen a los subtipos de receptores GABAA
teroides sintetizados y liberados por la glía (Figura 14· insensibles a las benzodiacepinas puedan algún día llegar
21). Fuera de la sinapsis, los receptores GABAA insensi­ a ser ansiolíticos novedosos. De hecho, la ansiedad puede
bles a las benzodiacepínas están pensados para mediar un depender en parte de conseguir la cantidad adecuada de
tipo de inhibición en la neurona postsináptica que es té­ inhibición tónica en áreas anatómicas claves como la
nica, en contraste con la inhibición de tipo fásico mediada amígdala y las áreas corticales de los circuitos CECT.

400
Estructura de receptores GABAA

cuatro regiones transmembrana forman una subunidad


cadenas de amino
ácido extracelular

región
transmembrana

A /
circuito citoplásmico

el canal de cloro
cinco subestructuras forman el complejo receptor está en el centro

...
B inhibició~

Subtipos principales de receptores GABAA

GASA GASA SZ GASA


SZ
sitio de unión sitio de unión sitio de unión sitio de unión

-anestésicos generales

a(1-6)~(1-3) y2, a1 y 2, (cx2, cx3) 6 (a4, a6)


(y 1-3 or &:ne) -sedante -ansiolítico -inhibición tónica
-inhibición fásica -inhibición fásica -extrasináptico
e -sináptico
Figura 9-21. Receptores ácido y-aminobutírico (GABAA). (A) Aquí se muestran las cuatro regiones rransmembrana que forman una
subunidad de un receptor GAf3AA· (B) Hay cinco copias de estas subunidades en un receptor GABAA completamente constituido, en cuyo
centro hay un canal de cloro. (C) Diferentes tipos de subunídades (también llamadas isoformas o subtipos) pueden combinarse para forma' un
receptor GABAA. Estas incluyen seis isoformas alfa (a) diferentes. tres isomorfas beta (~) diferentes, tres isoformas gamma (y) diferentes, delta
(6), eosílon (e), pi (n). treta (0), y tres isoformas rho (p) diferentes. El último tipo y función de cada subtipo de receptor GABAA dependerá de
qué subunídades contenga. Los receptores GABAA sensibles a las benzodiacepinas (los dos del medio) contienen subunidades yy a (del 1 al
3) y media la inhibición fásica activada por concentraciones pico de GABA liberado en la sinapsis. Los receptores GABAA sensibles a las
benzodiacepinas que contienen subunidades a1 intervienen en el sueño (segundo por la derecha), mientras que aquellos que contienen
subunidades a2 y/o a3 io hacen en la aosíedad (segundo por la derecha). los receptores GABAA que contienen subunidades a4, ~. 1, o y o
(más e la derecha) son insensibles a las oenzodiacepinas. se localizan fuera de la sinapsis, y regulan la inhibición tónica.

401
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Dos tipos de inhibición mediante GABAA Figura 9-22. Mediación GABAA de la


inhibición tónica y fásica. Los
receptores GABAA sensibles a las
oenzodiacepinas (aquellos que
neurona GASA contienen las subunidades yy o.1•3) son
célula glial -eceptores oostsínápticos que median la
colesterol mitocondria .nhíbloón fásíca. lo cual ocurre en
explosiones desencadenadas por
~_.­y concentraciones pico de GABJ\ lioerado
!
regnenolo a
sináptkarnente. Los receptores GABA.;
insensibles a las benzodiacepinas
(aquellos que contienen subunldades a1,
1 CX6, Y1, o <5) son exrrasínépricos y capturan
el GABA que se difunde hacia fuera de la
sinapsis así como los neuroesteroides
que son sintetizados y liberados por la
glía. Estos receptores median la inhibición
tónica por e¡., mediada por niveles
ambientales del GJ\BA extracelular que
escapa de la sinapsis).

GABAA
s (o:4-o:6)
extrasináptico
postsináptico
inhibición <¡
tónica e
¡
e
¡

Además, los neuroesteroides naturales pueden ser impor­ Se cree que los subtipos de receptores GABAA sensi­
tantes en establecer ese tono inhibitorio en áreas cerebra­ bles a las benzodiacepinas (con las subunidades y y a.11213)
les claves. Si este tono comienza a desregularse, es posible se localizan postsinápticamente y que median un tipo de
que la excitabilidad neuronal anormal pueda ser un fac­ inhibición en la neurona postsináptica que es fásica, lo
tor en el desarrollo de diversos trastornos de ansiedad. que ocurre en la inhibición desencadenada por concen­
traciones pico de GABA liberado en la sinapsis (Figura 9-
ReceptoresGABAA sensiblesa benzodiacepina 22). En teoría, las benzodiacepinas que actúan en estos
Los receptores GABAA tienen diversas características receptores, sobre todo en los subtipos a213 agrupados en
estructurales y funcionales que les hacen distintos de los los sitios GABA postsinápticos, deberían ejercer un efec­
receptores GABAA insensibles a las benzodiacepinas. En to ansiolítico debido al incremento de la inhibición fásica
contraste con los receptores GABAA insensibles a las ben­ postsináptica. Si esta acción ocurre sobre las neuronas de
zodiacepinas, un receptor GABAA, para ser sensible a las salida sobreactivadas de la amígdala o de los circuitos
benzodiacepinas y así ser objetivo de los ansiolíticos ben­ CETC, esto podría en teoría producir acciones ansiolíti­
zodiacepínicos, debe tener dos unidades ~ y una unidad cas, con una reducción tanto del miedo como de la preo­
y del subtipo y2 o 't» más dos unidades a de los subtipos cupación.
a1, a2 o a3 (Figura 9­21C). Las benzodiacepinas se unen No todos los receptores GABAA sensibles a las benzo­
a la región del receptor que se encuentra entre la subuni­ diacepinas son iguales. En particular, aquellos receptores
dad Y213 y la subunidad a 11213, una molécula de benzodia­ GABAA sensibles a benzodiazepinas con subunidades a1
cepina por cada complejo receptor (Figura 9­21C). El pueden ser más importantes para regular el sueño y son
GABA por sí mismo se une con dos moléculas de GABA los supuestos objetivos de numerosos agentes sedantes
por complejo receptor a los sitios agonistas GA BA en hipnóticos, incluyendo moduladores positivos alostéricos
las regiones del receptor entre las unidades a y ~ (Figu­ benzodiacepínicos y no benzodiacepínicos del receptor
ra 9-21C). GABAA (Figura 9-21C). El subtipo a1 del receptor

402
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

GABAA y los fármacos que se unen a él se explican en el del cloro pero no incrementa el paso del cloro a través de
Capítulo 11 dedicado al sueño. Algunos de estos agentes los canales individuales de cloro ni incrementa la dura­
son selectivos sólo para el subtipo cx1 del receptor GABAA' ción de la apertura del canal. El resultado final es más in­
Por otro lado, los receptores GABAA sensibles a las hibición. Más inhibición supuestamente produce más ac­
benzodiacepinas con subunidades a2 (y/o a3) pueden ser ción ansiolítica. ¿Cómo ocurre esto? La respuesta es que
más importantes para regular la ansiedad y son los su­ las benzodiacepinas actúan como agonistas en el sitio
puestos objetivos de las benzodiacepinas ansiolíticas (Fi­ modulador alostérico de la unión de GABA. Son modu­
gura 9­21 C). No obstante, actualmente las benzodiacepi­ ladores positivos alostéricos, o PAMs, pero no tienen ac­
nas disponibles son no selectivas para los receptores tividad por ellas mismos. Por tanto, cuando las benzodia­
GABAA con diferentes subunidades ex. Por este motivo, zepinas se unen al sitio alostérico modulador, no tienen
existe una investigación en curso de los agentes a213 se­ actividad cuando el GABA no está simultáneamente uni­
lectivos que podrían utilizarse para tratar trastornos de do a sus sitios agonistas (comparar las Figuras 9­23A y C).
ansiedad en el hombre. Estos agentes serían, en teoría, Por tanto ¿cómo actúan las benzodiacepinas como
ansiolíticos sin llegar a ser sedantes. Los agonistas parcia­ PAMs? Esto solo puede ocurrir cuando el GABA se une a
les selectivos para las subunidades 2/3 de los receptores sus sitios agonistas. La combinación de benzodiacepinas
GABAA sensibles a las benzodiacepinas hipotéticamente en el sitio alostérico más el GABA en sus sitios agonistas
producirán menos euforia, producirán un menor refuer­ incrementa la frecuencia de apertura del canal de cloro
zo, y por tanto, presentarán menor potencial de abuso, hasta un nivel que no es posible con el GABA solo (com­
producirán menos dependencia y menos problemas en su parar las Figuras 9­238 y D).
retirada. Dichos agentes están siendo investigados, pero Las acciones agonistas de las benzodiacepinas ansío­
todavía no se han introducido en la práctica clínica. Una líticas PAMs pueden ser revertidas por el antagonista de
expresión anormal de las subunidades Y2, a2 o b se asocia las benzodíacepinas conocido como flumacenilo (Figura
con diferentes tipos de epilepsia. La expresión del subtipo 9­24). El flumacenilo es un antagonista de las benzodia­
de receptor puede cambiar en respuesta a la administra­ cepinas, de corta acción, que se administra por vía intra­
ción crónica de benzodiacepinas y su retirada, y podría venosa, que puede revertir sobredosis o la sedación de las
alterarse, en teoría, en pacientes con diversos subtipos de benzodiacepinas, pero que también puede producir con­
ansiedad. vulsiones o abstinencia en pacientes dependientes de las
benzodíacepinas.

Benzodiacepinascomo moduladores Benzodiacepinascomo ansiolíticos


alostéricospositivos (PAMs) En la Figura 9­25 se muestra una noción simplificada de
Dado que el receptor complejo GABAA sensible a benzo­ cómo los ansiolíticos benzodiacepínicos pueden modular
diacepinas es regulado no solo por el propio GABA sino una producción excesiva de la amígdala durante las res­
también por benzodiazepinas en un sitio de unión de mo­ puestas de miedo en los trastornos de ansiedad. Una ac­
dulación alostérica altamente específico (Figura 9­23), tividad excesiva de la amígdala (Figuras 9­8 a 9­12 y Fi­
esto ha llevado a la noción de que puede haber una sínte­ gura 9­25A) se reduce teóricamente aumentando las
sis "endógena" o natural de benzodiacepinas en el cerebro acciones fásicas inhibitorias de las benzodiacepinas en los
(¡el propio alprazolarn cerebral'). o obstante, aún no se receptores GABAA postsinápticos dentro de la amígdala,
ha identificado ninguna de estas sustancias. Además, debilitando así las respuestas asociadas al miedo (Figura
ahora se sabe que los fármacos sintéticos que no tienen 9­258). Las benzodiacepinas también modulan teórica­
una estructura benzodiacepínica también se unen al re­ mente la excesiva producción de los circuitos de la preo­
cupación (Figura 9­26A) reforzando las acciones de in­
ceptor benzodiacepínico. Estos desarrollos han llevado a
una continua confusión con la terminología, ya que las terneuronas inhibitorias en circuitos CSTC (Figura
no benzodiacepinas también se unen al "receptor benzo­ 9­268), y reduciendo hipotéticamente el síntoma de la
diaccpina" Por tanto, muchos expertos llaman ahora al preocupación.
"sitio benzodiacepíníco" el sitio modulador a/ostérico
GABAA y a cualquier cosa que se una a este sitio, inclu­ LigandosAlfa-2-deltacomo
yendo las benzodiacepi nas, moduladores alostéricos.
Actuando solo, el GABA puede incrementar la fre­ ansiolíticos
cuencia de apertura del canal de cloro, pero solo hasta Los canales de calcio sensibles a voltaje (VSCCs) y espe­
cierto punto (comparar las Figuras 9­23A y B). Se piensa cíficamente los subtipos presinápticos N y P/Q de los
que la combinación de GABA con benzodiacepinas au­ VSCCs y su papel en la liberación excitatoria de neuro­
menta la frecuencia de apertura de canales inhibitorios transmisores se analizan en el Capítulo 3 (ver Figuras 3­

403
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Figura 9-23. Modulación alostérica


positiva de los receptores GABAA. (A)
Los receptores GABAA sensibles a las
benzodiazepinas. como el que se
muestra aquí. están formados por cinco
subunidades con un canal de cloro
central y tienen sitios de unión no solo
para el GABA sino también para los
moduladores alosréricos positivos (por eJ ..
benzodiacepinas). (B) Cuando el GABA se
une a sus sitios en el receptor GABAA, se
incrementa la frecuencia de apertura del
canal de cloro y esto permite que pase
más cloro. (C) Cuando un modulador
alostérico positivo tal como las
benzodiacepinas se une al receptor
GABAA en ausencia de GASA. esto no
tiene efecto en el canal de cloro. (D)
Cuando un modulador alosrérico positivo
corno las benzodiacepinas se une al
receptor GABAA en la presencia de GABA,
esto produce la apertura del canal con
más frecuencia incluso que cuando solo
A B
está presence el GABA.

e D

......­­­­­­\.¡J
..-=GASA
... = benzodiacepina

19 y 3­22 a 3­24). La gabapentina y la pregabalina, tam­ pentina actúan de manera parecida para ejercer acciones
bién conocidas como ligandos a.2o, dado que se unen a la ansiolíticas, especialmenteen el trastorno de ansiedad so­
o
subunidad cx2 de los subtipos presinápticos y P/Q del cial y en el trastorno de pánico, y ya hay agentes probados
VSCCs bloquean la liberación de neurotransmisores ex­ para el tratamiento de la epilepsia y determinados proce­
citatorios como el glutamato cuando la neurotransmisión sos dolorosos, incluyendo el dolor neuropático y la fibro­
es excesiva. En algunas áreas cerebrales, como en la amíg­ mialgia. Las acciones de los Ligandos cx.28 en los VSCCs se
dala esto causa miedo (Figura 9­25A) y en los circuitos analizan en el Capítulo 10 sobre el dolor y se ilustran en
CETC, preocupación (Figura 9­26A). Los ligandos a.2 o las Figuras 10­17 a 10­19. Dado que los ligandos a2 tie­ o
podrían hipotéticamente unirse para abrir YSCCs sobre­ nen claramente diferentes mecanismos de acción compa­
activados en la amígdala (Figura 9­25C) para reducir el rados con los inhibidores de la recaptación de serotonina
miedo, y en los circuitos CSTC (Figura 9­26C) para redu­ o las benzodiacepinas, pueden ser útiles para pacientes a
cir la preocupación. Los ligandos a2o pregabalina y gaba­ los que no les van bien los SSRis/SNRI o las benzodiace­

404
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Figura 9-24. Flumacenilo. El


antagonista de recep or
benzodiacepinico ftumacenno es capaz
de revertir un agonista rota
benzodiaccpínicoactuando en su sn.o de
unión en el receptor GABAA. Esto puede
ser util para revenir los efectos sedantes
de los agonistas totales
benzodiacepínicos cuando se
administran con ñres anesteslcos o
cuando un paciente los toma en
flumazenilo sobredosis.

... =GASA
... = benzodiacepina
Q = flumacenilo

pinas. Además, puede ser muy útil combinar los ligandos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina;
cx28 con SSRI/SNRI o benzodiacepinas en pacientes que explicados en el Capítulo 7; sus mecanismos de acción se
son parcialmente respondedores y no alcanzan la remi­ ilustran de la Figura 7­12 a la 7­17), así como los SNRI
sión. (inhibidores de la recaptación de serotonina y norepine­
frina, también explicados en el Capítulo 7; sus mecanis­
mos de acción se ilustran de las Figuras 7­12 a la 7­17, y
Serotoninay ansiedad 7­33 a 7­34).
Dado que los síntomas, circuitos y neurotransmisores li­ Un agonista parcial de la serotonina lA (5HT IA), la
gados a los trastornos de ansiedad se solapan de manera buspirona, es reconocido como ansiolítico general, pero
extensa con aquellos del trastorno depresivo mayor (Fi­ no como tratamiento para los subtipos de los trastornos
gura 9­1), no sorprende que fármacos desarrollados de ansiedad. Los agonistas parciales de SHT IA como
como antidepresivos hayan demostrado ser tratamientos agentes potenciadores para los antidepresivos se discuten
eficaces para los trastornos de ansiedad. De hecho, hoy en el Capítulo 7, como los antidepresivos que combinan
en día los tratamientos más importantes para los trastornos agonismo parcial 5HT IA con inhibición de la recaptación
de ansiedad son con más frecuencia fármacos desarro­ de serotonina (es decir, SPARis y vilazodona: Figuras 7­
llados como antidepresivos en su origen. La serotonina 25 a 7­29), que deberían ser teóricamente ansiolíticos
es un neurotransmisor clave que inerva la amígdala, así además de antidepresivos. Las acciones agonistas parcia­
como los elementos de los circuitos CSTC (córtex pre­ les de la serotonina lA de muchos antipsicóticos atípicos
frontal, estriado y tálamo) y puede regular el miedo y la se analizan en el Capítulo 5 y se ilustran en las Figuras 5­
preocupación (vías serotoninérgicas explicadas en los 15, 5­16, 5­25 y 5­26.
Capítulo 5 y 6 e ilustradas en la Figura 6­33). Los antide­ Las potenciales acciones ansiolíticas de la buspirona
presivos que pueden incrementar la producción de sero­ teóricamente podrían deberse a las acciones agonistas
tonina bloqueando el transportador de serotonina parciales 5HT IA en los receptores presinápticos y postsi­
(SERT) son también eficaces para reducir los síntomas nápticos (Figura 9­27 y Figuras 5­15, 5­16, 5­25 y 7­25 a
de ansiedad y miedo en cada uno de los cinco trastornos 7­29), con acciones en ambos sitios que dan lugar a la
de ansiedad ilustrados de las Figuras 9­2 a la 9­5; a saber, potenciación de la actividad serotoninérgica en las pro­
TAG, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social y yecciones a la amígdala (Figura 9­250), córtex prefron­
TEPT. Estos agentes incluyen los bien conocidos SSRI tal, estriado y tálamo (Figura 9­260). Los SSRis y los

405
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Figura 9-25. Potenciales acciones


Amígdala hiperactiva y miedo terapéuticas de los ansiolíticos sobre
la ansiedad/miedo. (Al La ansiedad y el
miedo patológicos puede producirse por
una hiperactivación de los circuitos de la
amígdala. (B) Los agentes GABAérgicos
como las benzodiacepinas pueden aliviar
la ansiedad/miedo, reforzando las
acciones ínhlbídoras fás1cas en los
receptores GABAA postsmápncos en la
• amígdala. (C) Los agentes que se unen a
• la subunidad u28 de los canales oe calcio
/· .... sensibles a voltaje N y P/Q presinapticos
• pueden bloquear la liberación excesiva
..... ·i:6
) •••• •
PBN
.-
,·, áreas de
hiperactivación
de qlutarnaro en la amígdala y ast reducir
los síntomas de ansiedad. (D) La amígdala
recibe señales de las neuronas
A serotoninérgicas, que pueden terer un
efecto inhibitorio sobre alguna de sus
funciones. Por tanto, los agentes
serotoninérgicos pueden aliviar la
Acciones terapéuticas de las benzodiacepinas ansiedad y el miedo aumentando la señal
de la serotonlns en la amígdala .

•• ••
•• ••
••

• - áreas de

neurona
•• -~acción GA~: activación
normalizada

B
GASA >@o

SNRTs teóricamente hacen lo mismo (Figuras 9­250 y 9­


260). Debido a que el comienzo de la acción ansiolítica
Hiperactividadnoradrenérgica
de la buspirona es retardado, tal y como lo es para losan­ en ansiedad
tidepresivos, se cree que los agonistas SHT IA ejercen sus La norepinefrina es otro neurotransmisor con un impor­
efectos terapéuticos debido a hechos adaptativos neuro­ tante control regulador en la amígdala (Figura 9­28) así
nales y eventos en los receptores más que simplemente como en muchas de las áreas de proyección de la amíg­
por la ocupación aguda de los receptores 5HT1A por el dala (Figura 9­29). Una producción excesiva de noradre­
fármaco (Figuras 7­12 a 7­17 y 7­25 a 7­29). En este sen­ nalina del locus coeruleus puede producir no solo nume­
tido, el presunto mecanismo de acción de los agonistas rosas manifestaciones periféricas de hiperactivación
parciales 5HT IA es análogo al de los antidepresivos, los autonómica, como se vio anteriormente y se ilustra en
cuales se presupone que actúan mediante adaptaciones las Figuras 9­8 a la 9­12, sino que también puede desen­
en los receptores de los neurotransmisores, y distinto del cadenar numerosos síntomas centrales de ansiedad y
de los ansiolíticos benzodiacepínicos, los cuales actúan miedo, como pesadillas, estados de hiperalerta, [las­
de manera aguda ocupando los receptores de benzodia­ hbacks y ataques de pánico (Figura 9­28A). El exceso de
cepinas. actividad noradrenérgica también puede reducir la efi­

406
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Figura 9-25. (conr.)


Acciones terapéuticas de los ligandos Alfa-2-Delta

• - áreas de

I
,J
activación
normalizada

e ligando cx28

Acciones terapéuticas de los agentes serotoninérgicos

••
•• •• 1

•••• ••
.•••• ••. ' . • ••••

· ... -~ • ••

·­
5HT

•.~~···
neurona •t ·~·
~·"'•,,
.
I
r­, " ·•·.,;
.
•­ áreas de
• ­­ ' 1 J
• ' ~ ...... _ ~ activación
•• / ~ 5HT acclon normalizada

D
@o

ciencia del procesamiento de información en el córtex bién llamados NET o inhibidores del transportador de
prefrontal y por tanto, en los circuitos CSTC, y causar te­ norepinefrina). Los efectos clínicos de los inhibidorcs
óricamente preocupación (Figura 9­29A). Hipotética­ del NET pueden ser confusos, ya que los síntomas de an­
mente, estos síntomas pueden mediarse en parte me­ siedad puede empeorar transitoriamente inmediatamen­
diante una entrada excesiva noradrenérgica a los te después del inicio de un SNRI o inhibidor selectivo del
receptores adrenérgicos cx1 y ~1 en la amígdala (Figura NET, cuando aumenta la actividad noradrenérgica ini­
9­28A) o córtex prefrontal, porque en algunos pacientes cialmente pero los receptores sinápticos aún no se han
estos síntomas pueden reducirse mediante tratamiento adaptado. Sin embargo, estas mismas acciones inhibito­
con bloqueadores beta adrenérgicos a1, como la prazo­ rias del ET, si se mantienen, terminan por regular a la
sina (Figura 9­28B); los síntomas del miedo (Figura 9­ baja y desensibilizar receptores NE postsinápticos como
28C) y preocupación (Figura 9­29B) pueden reducirse los receptores ~1, y de hecho reducen los síntomas de
con inhibid ores de la recaptación de norepinefrina (tarn­ miedo y preocupación a largo plazo (Figura 9.29B).

407
Circuitos CSTC hiperactivos y preocupación

neurona
GABA preocupación

Acciones terapéuticas Acciones terapéuticas


de las benzodiacepinas de ligandos Alfa-2-Delta
preocupación

neurona
GABA

B
e acción o.26

Acciones terapéuticas
de los agentes serotoninérgicos

D neurona
SHT
Figura 9-26. Acciones terapéuticas potenciales de los ansiolíticos sobre la preocupación. (A La preocupación patológica ouede estar
causada por hiperactivación de los circuitos córtico-estriado-tálamo-cortical (CSTC). (8) Los agentes GABAérgicos como as benzodiacepinas
pueden aliviar la preocupación reforzando las acciones de las interneuronas GASA inhibidoras en e1 córtex pre'ronral, 'C Los agentes que se
unen a la subunicad a26 de canales de calcio sensibles a voltaje presinápricos N y P/Q pueden bloauear la liberación excesiva de qlutarnato
en los circuitos CSTC y reducir así los síntomas de preocupación. (D) El córtex prefranral. estriado y tálamo reciben inpur desde las neuronas
serotoninérgicas, que pueden tener un efecto inhibitorio sobre la producción. Así, los agentes serotorunéroícos pueden aliviar la
preocupación reforzando e' ·npur de serotonina en los circuitos CSTC.

Condicionamientodel miedo versus como una patada se empareja con un estímulo neutro
como una campana, el animal aprende a asociar los dos y
extincióndel miedo tendrá miedo cuando escuche una campana. En los huma­
nos, el miedo se aprende durante experiencias estresantes
Condicionamientodel miedo que se asocian con traumas emocionalesy está influido por
El condicionamiento del miedo es un concepto tan viejo la predisposición genética, así como por la exposición pre­
como los perros de Pavlov. Sí un estímulo aversivo tal via del individuo a factores ambientales de estrés que pue­

408
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Figura 9-27. Acciones del


Acciones del agonista parcial de 5HT1A (SPA) en la ansiedad
agonista parcial de SHT1A
en la ansiedad. Los agonistas
receptor parciales de SHT,,,_ como ,a
presináptico receptor buspirona pueden reducir la
5HT1A <, postsináptico ansiedad mediante acciones
5HT1A en los eurorreceptores
presmápticos y
somarooendrmcos (izquierda I
y en los receptores
postsinápricos (derecha). El
inicio de acción de la
buspirona, como el de los
antidepresivos, nene desfase, lo
que sugiere que los efectos
terapéuticos en realidad están
relacionados con cambios
adaptativos posteriores más
que con acciones agudas en
estos receptores.

den causar sensibilización al estrés de los circuitos cerebra­ La amígdala interviene en "recordar" los diversos
les (por ej., abuso infantil: ver Capítulo 6 y Figuras 6­40 a estímulos asociados con una situación atemorizante de­
6­43). A menudo, las situaciones atemorizantes se resuel­ terminada. Esto lo consigue incrementando la eficiencia
ven con éxito y después se olvidan. Debido a que es crucial de la neurotransmisión de las sinapsis glutamatérgicas
para la supervivencia el miedo ante situaciones realmente de la amígdala lateral, la cual actúa corno entrada sen­
peligrosas, el mecanismo de aprendizaje del miedo, llama­ sorial de esos estímulos que proceden del tálamo o del
do condicionamiento del miedo, ha sido extremadamente córtex sensorial (Figura 9­30). Esta entrada pasa des­
bien conservado a lo largo de la evolución de las especies, pués a la amígdala central, donde el condicionamiento
incluido el hombre. o obstante, los miedos pueden ser al miedo también mejora la eficiencia de la neurotrans­
también "aprendidos" y, si no pueden ser "olvidados': pue­ m isión en otra sinapsis del glutamato (Figura 9­30).
den progresar hacia trastornos de ansiedad o un episodio Ambas sinapsis son reestructuradas y se fija un apren­
depresivo mayor. Este es un gran problema, ya que por lo dizaje permanente en este circuito mediante los recep­
menos un 30% de la población desarrollará un trastorno tores NMDA, produciendo una potenciación a largo
de ansiedad, debido en gran parte a entornos estresantes, plazo y una plasticidad sináptica, de modo que las en­
incluyendo la exposición a situaciones atemorizantes du­ tradas posteriores al córtex sensorial y tálamo serán
rante las actividades normales en la sociedad del siglo XXI, procesadas eficazmente para disparar la respuesta al
pero en particular durante las guerras y los desastres natu­ miedo como salida desde la amígdala central cada vez
rales. Escuchar una explosión, oler goma quemada, ver que existe una entrada sensorial asociada con la situa­
una fotografía de un civil herido, y ver o escuchar riadas de ción atemorizante original (Figura 9­30; ver también Fi­
agua son todas experiencias sensoriales que pueden dispa­ guras 9­8 a 9­13).
rar una reexperimentación traumática y una hiperactiva­ La entrada a la amígdala lateral está modulada me­
ción generalizada y miedo en TEPT. En el trastorno de an­ diante el córtex prefrontal, especialmente el córtex ven­
siedad social el pánico asociado a situaciones sociales tromedial prefrontal (CYMPF), y mediante el hipocam­
"enseñará" al paciente a sentir pánico en situaciones socia­ po. Si el CVMPF es incapaz de suprimir la respuesta al
les. En un trastorno de pánico, el pánico asociado al azar a miedo a la altura de la amígdala, se desarrolla el condi­
un ataque que ocurre entre una multitud de gente, sobre cionamiento del miedo. El hipocampo recuerda el con­
un puente o en un centro comercial disparará también otro texto del condicionamiento del miedo y asegura que el
ataque de pánico cuando se encuentre el mismo ambiente. miedo se dispara cuando se encuentra el estímulo aterno­
Estos y otros síntomas de los trastornos de ansiedad son rizante y todos sus estímulos asociados. Los tratamientos
todos formas de aprendizaje conocidos como condiciona­ psicofarmacológicos más actuales para la ansiedad y el
miento del miedo (Figura 9­30). miedo actúan suprimiendo la producción del miedo de la

409
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Hiperactividad noradrenérgica en ansiedad,


miedo e hiperactivación autonómica

I
1
; -­
' locus receptor ~1
coeruleus

' NE~~~)
­­ ­ ­ ­~~J
amígdala receptor a1

miedo/ataques de pánico
temblores
sudoración
taquicardia
hiperactivación
pesadillas
A

Acciones terapéuticas de antagonistas Alfa-1 Acciones terapéuticas de los inhibldores NET


sobre las pesadillas y la hiperactivación sobre la ansiedad, el miedo y la hiperactivación

I
1
; -­ lnhibldor NET

I
1
;

' locus receptor ~1


' tocus
regulado a la baja
receptores ~ 1
coeruteus coeruleus

amígdala receptor a.1


'
­­ ­ - ­~~./
NE~;~)

amígdala receptor al
bloqueador 0.1

B e
Figura 9·28. Hiperactividad noradrenérgica en la ansiedad/miedo. (A) La norepinefrina aporca inpur no solo a la amígda,a sino también
a muchas regiones a las que se proyecta la amígdala; por tanto, desempeña un importante papel eri la respuesta al miedo. La
hiperactivación noradrenérgica puede dar lugar a ansiedad. ataques de pánico. temblores. sudorac ión, taquicardia. hipcractivación y
pesadillas. Los receptores a1­ y P1-adrenérgicos pueden participar específicamente en estas reacciones. (B) La hiperactividad noradrenérgica
puede estar bloqueada por la administración de bloqueadores a1-adrenérgicos, lo que puede dar lugar al alivio de la ansiedad y otros
síntomas del estrés. (C) La hiperactividad noradrenérgica también puede estar bloqueada por la administración de un inhibidor del
transportador de norepinefrina (N[T), lo que puede tener un posterior efecto en la regulación a la baJa de receptores p ­adrenérqkos. La
reducción de estimulacion vía receptores p1 adrenérgicos podría, por tanto, dar lugar al alivio de la ansiedad y síntomas de estrés.

410
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Circuitos CSTC hiperactivos y preocupación


Nuevas estrategias para el tratamiento
de los trastornos de ansiedad
Una vez se instala el condicionamiento del miedo, puede
ser muy difícil de revertir. No obstante, habría dos for­
mas de neutralizar el condicionamiento del miedo: faci­
litando un proceso denominado extinción, o mediante el
bloqueo, un proceso llamado reconsolidación.
( .. Extinción del miedo
La extinción del miedo es la progresiva reducción de
respuesta a un estímulo atemorizan te y ocurre cuando
el estímulo se presenta repetidamente sin consecuen­
cias adversas. Cuando ocurre la extinción del miedo,
parece que el condicionamiento al miedo original no
se ha "olvidado" realmente incluso aunque la respuesta
A al miedo pueda reducirse profundamente pasado el
tiempo mediante el proceso activo de extinción del
miedo. Más que revertir los cambios sinápticos descri­
tos más arriba para el condicionamiento del miedo,
Acciones terapéuticas desfasadas parece que ocurre una nueva forma de aprendizaje con
de inhibidores NET
cambios sinápticos adicionales en la amígdala durante
la extinción del miedo. Estos cambios pueden supri­
preocupación
mir síntomas de ansiedad y miedo inhibiendo el
aprendizaje original pero no retirándolo {Figura 9­
30). Específicamente, la activación de la amígdala por
el CY M PF ocurre mientras que el hipocampo "recuer­
da" el contexto en el que el estímulo atemorizante no
generó ninguna consecuencia adversa (Figura 9­30) y
el miedo no se activa entonces. La extinción del miedo
ocurre cuando entradas del CVMPF y del hipocampo
activan neuronas glutamatérgicas en la amígdala late­
ral que se unen con interneuronas inhibitorias gabaér­

locus
/ \urona NE
gicas localizadas en la masa celular de la amígdala (Fi­
gura 9­30). Esto establece una puerta en la amígdala
central, con una respuesta de miedo si el circuito de
B coeruleus condicionamiento del miedo predomina y sin respues­
Figura 9-29. Hiperactividad noradrenérgica en preocupación. ta de miedo si lo que predomina es el circuito de la ex­
(A) la preocupación patológica podría estar causada por tinción del miedo.
hiperactivación de circuitos córtico-estriado-tálamo cornea! (CSTC). La extinción del miedo predomina cuando el refuer­
Específicamente, una excesiva actividad noradrenérgica en estos
zo sináptico y la potenciación a largo plazo en el nuevo
circuitos puede reducir la eficiencia del procesamiento de
información y teóricamente causar preocupación. (8) La circuito es capaz de producir vías gabaérgicas inhibitorias
hiperactividad noradrenérgica en circuitos CSTC pueden ser que pueden superar a la vía glutamatérgica excitatoria
bloqueados mediante la administración de un inhibidor del producida por el circuito preexistente de condiciona­
transportador de norepinefrina (NI: T), que tendría el efecto miento del miedo (Figura 9­30). Cuando la extinción del
posterior de regular a la baja los receptores ~1-adrenérgico. La miedo existe simultáneamente con el condicionamiento
estimulación reducida vía receptores ~1-adrenérgicos podría, por
del miedo, está presente la memoria para ambos, pero el
tanto, dar lugar al alivio de la preocupación.
resultado dependerá de qué sistema sea más "fuerte': me­
jor "recordado': y tenga la eficiencia sináptica más sólida.
amígdala (Figuras 9­25 y 9­28), y por tanto no hay cura­ Esto determina qué puerta se abrirá, la que tiene la res­
ciones, ya que el aprendizaje neuronal fundamental sub­ puesta al miedo o la que mantiene bajo llave la respuesta
yacente al condicionamiento del miedo en estos pacientes al miedo. Desafortunadamente, pasado el tiempo, el con­
permanece intacto. dicionamiento del miedo puede tener la supremacía so­

411
Condicionamiento del miedo versus extinción del miedo

(CPFVM)
(cPFVM) e hipocampo )
e hipocampo )
e córtex sensorial)
e tálamo)

sin respuesta al miedo

;:: glutamato

;::GASA

condicionamiento
del miedo

nuevo aprendizaje

renovación
olvido

no respuesta al miedo
respuesta al miedo!!!

Figura 9-30. Condicionamiento del miedo versus extinción del miedo. Cuando un individuo se ve sometido a una experiencia estresante o
atcmonzanre. la señal sensorial es enviada a la amígoala. donde se integra con señales del cónex ventromedial prefromal (CVMPF) y del
hipocampo. por lo que una respuesta de miedo puede tanto generarse como suprimirse.la amígdala ouecc'rccordar" los estímulos asociados
con esa experiencia incrementando la eficiencia de la neurotransrruson del glutamato de modo que en fut.Jras exposiciones a los estímulos, la
respuesta al miedo sea activada mas eficientemente. Si esto no es 'renado por una serial de CVMPF para suprimir la respuesta al miedo. se
produce el condicionamiento del miedo. El condicionamiento del miedo no se revierte -ácilmente. pero puede inhibirse a travé~ de un nuevo
aprendizaje. Este nuevo aprendizaje se llama extncon de' miedo y es la reducción progresiva de la respuesta a un estimulo temeroso que se
presenta repetídar-iente sin consec.iendes adversas. Por tanto. el CVMP~ y el hipocampo aprenden un nuevo contexto para el estímulo temeroso
y envían señales a ,a amígdala para suorlrnir la respuesta de miedo. No obstante la "memoria" del miedo condicionado está todavía presente.

412
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

bre la extinción del miedo. A diferencia del condiciona­ aprendizaje de extinción mediante un refuerzo farma­
miento del miedo, la extinción del miedo es lábil y tiende cológico de las sinapsis del lado de la extinción del
a revertir todo el tiempo. Por tanto, el condicionamiento miedo de la puerta de la amígdala desproporcionada­
del miedo puede volver si el antiguo miedo se presenta en mente con respecto a las sinapsis del lado condiciona­
un contexto diferente que aquel "aprendido" para supri­ do del miedo de la puerta de la amígdala. ¿Cómo se
mir el miedo durante la extinción del miedo, un proceso podría lograr esto?
en constante renovación. A partir de experimentos de aprendizaje de extinción
Nuevas intervenciones terapéuticas para los tras­ que han tenido éxito en animales, una de las ideas, mos­
tornos de ansiedad, las terapias cognitivo conductuales trada en la Figura 9­31, consiste en potenciar la activa­
que usan técnicas de exposición y que requieren que el ción de los receptores NMDA al mismo tiempo que el pa­
paciente afronte el estímulo inductor del miedo en un ciente recibe exposición sistemática a un estímulo que
ambiente seguro pueden acercarse mejor al aprendiza­ terne durante sesiones de terapia cognitivo conductual.
je de la extinción del miedo en la amígdala (Figura 9­ Esto se puede hacer con agonistas de acción directa como
30). Desafortunadamente, debido a que el hipocampo n­cícloserina o con agentes de refuerzo indirecto de gli­
"recuerda" el contexto de esta extinción, dichas tera­ cina, como los inhibidores selectivos de la recaptación de
pias son específicas al contexto y no siempre se gene­ glicina (SGRis). Esta estrategia para reforzar la actividad
ralizan al mundo real una vez que el paciente está fue­ en las sinapsis NMDA se trata en el Capítulo 5 en relación
ra del ambiente terapéutico seguro; así, el miedo y la con la esquizofrenia y se ilustra en la Figura 5­90. En su
preocupación pueden llegar a "renovarse" en el día a aplicación a una nueva terapia ansiolítica, la idea consiste
día. La investigación actual en psicoterapia está estu­ en que, a medida que avanza la terapia, el aprendizaje tie­
diando cómo ciertos fármacos podrían reforzar el ne lugar porque se provoca la liberación de glutamato en

Figura 9­31. Extinción del miedo con


activación del receptor NMDA. El
refuerzo de sinapsis que lntervlener en la
extinción del miedo podría ayudar a
reforzar el desarrollo del aprendizaje de
extinción del miedo en a amígdala y

U
reducir los síntomas de trastornos de
célula ansiedad. La administración del coagonisra
glial N-metil-o-aspartato (NMDA) o-cicloserina
al tiempo que el paciente recibe terapia de
SGRI exposición podría aumentar la eficiencia
de la neurotransmisión de glutamato eri la
D-cicloserina • O O
~-glicina
sinapsis implicada en la extinción del
.. 1 miedo. Del mismo modo, la administración
'Glu O C} C} de agentes de refuerzo indirecto de glicina
como los ,nhibidores selectivos de a
recaptación de gliona (SGRls) durante la
terapia de exposición podña potenciar la
activación cie receptores i\JMDA Si esto da
luqar a potenciación a largo plazo y
elasticidad sináptica mientras las smapsis
sin respuesta al miedo son activadas por terapia de exposición.
podría dar lugar a cambios estructurales en
la amígdala retacío-iadoscon la vía de
extnoón del miedo y así el predominio de
la vía de extinción sobre la vía
condicionada del miedo.
sin respuesta al miedo

413
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

la amígdala lateral y en la masa celular intercalada de las recuerdos emocionales y así aliviar los síntomas de ansie­
neuronas GABA inhibidoras mediante la psicoterapia. Si dad. Estamos en los primeros pasos en términos de la
los receptores NMDA en estas dos sinapsis glutamatérgi­ aplicación de este concepto en entornos clínicos, pero
cas pudieran ser potenciados farmacológicamente para esta noción apoya la idea creciente de que la psicoterapia
desencadenar una sólida potenciación a largo plazo de y psicofarmacología pueden funcionar en sinergia. Aún
forma desproporcionada y plasticidad sináptica, sincro­ queda mucho por aprender sobre cómo explotar esta teó­
nizado para que ocurra exactamente al mismo tiempo de rica sinergia.
este aprendizaje y terapia, que es exactamente cuando es­
tas sinapsis son selectivamente activadas, teóricamente Tratamientosparalos subtipos
podría dar lugar a un predominio de la vía de extinción
sobre la vía condicionada. Los estudios en animales res­ de trastornode ansiedad
paldan esta posibilidad y los primeros estudios clínicos
son alentadores aunque no siempre sólidos o consistentes Trastorno de ansiedad generalizada
hasta el momento. Entretanto, los psicofarmacólogos Los tratamientos para el trastorno de ansiedad generali­
prudentes refuerzan su actual cartera de fármacos ansio­ zada se superponen en gran medida con los de otros tras­
lítico con psicoterapia concomitante, dado que muchos tornos de ansiedad y depresión (Figura 9­33). Hoy, los
pacientes ya han obtenido un beneficio terapéutico refor­ tratamientos de primera línea incluyen SSRI e S Rl así
zado a partir de esta combinación. como benzodiacepinas, buspirona y ligandos a28 como
pregabalina y gabapentina. Algunos prescriptores son
Reconsolidación reacios a administrar benzodiacepinas para los trastornos
La reconsolidación del bloqueo de los recuerdos del mie­ de ansiedad en general y para el TAG en particular debi­
do es un segundo mecanismo que teóricamente podría do a la naturaleza a largo plazo del TAG y a la posibilidad
ser terapéutico para pacientes con trastornos de ansie­ de dependencia, abuso, y reacciones de abstinencia de las
dad. Aunque, clásicamente, se creía que los recuerdos benzodiacepinas.
emocionales que han estado condicionados por el miedo Aunque no es una buena idea administrar benzodia­
duraban para siempre, recientes experimentos en anima­ cepinas a un paciente con un TAG que abusa de otras sus­
les muestran que los recuerdos emocionales pueden de tancias, particularmente alcohol, las benzodiacepinas
hecho ser debilitados o incluso borrados en el momento pueden ser útiles al iniciar un SSRI o un SNRI, ya que es­
en que se reexperimentan. Cuando el miedo es condicio­ tos agentes serotoninérgicos son a menudo activadores,
nado por primera vez, se dice que ese recuerdo queda difíciles de tolerar inicialmente, y tienen un inicio de ac­
"consolidado", un proceso molecular que algunos han ción retardado. Los ligandos cx28 son una buena alterna­
considerado esencialmente permanente. Las pistas sobre tiva a las benzodiacepinas en algunos pacientes. Las ben­
el mecanismo de la consolidación inicial del condiciona­ zodiacepinas, por tanto, tienen un papel en algunos
miento del miedo partieron de observaciones de que los pacientes al inicio del tratamiento con otro agente que
bloqueadores ~ y opioides potencialmente podían miti­ podría tener una acción más lenta o incluso ser activante.
gar el condicionamiento del recuerdo traumático origi­ En otros pacientes que han experimentado solo un alivio
nal, incluso en humanos; y algunos estudios muestran parcial de los síntomas, las benzodiacepinas pueden ser
que estos agentes pueden potencialmente reducir la pro­ útiles para "rellenar" la dosis de un SSRI o un IRl'\iS. Las
babilidad de desarrollar TEPT tras una lesión traumática benzodiacepinas también puedes ser útiles para un uso
(Figura 9­32). Además, una vez que los recuerdos emo­ intermitente ocasional cuando surgen los síntomas y es
cionales han sido consolidados como condicionamiento necesario un alivio rápido.
del miedo, los experimentos en animales ahora demues­ Debería señalarse que la remisión de todos los sín­
tran que no son necesariamente permanentes, sino que tomas en pacientes con TAG que están tomando un
pueden cambiar cuando se recuperan. La reconsolida­ SSRI o un IRSN puede ser más lenta en su inicio que en
ción es el estado en el que la reactivación de un recuerdo la depresión y puede demorarse seis meses o más. Si un
consolidado del miedo lo hace lábil y requiere una sínte­ paciente con TAG no obtiene respuesta tras varias se­
sis de proteínas para mantener el recuerdo intacto. Los manas o meses de tratamiento, se puede plantear el
bloqueadores beta interrumpen la reconsolidación de los cambo a otro SSRT/TRS o a buspirona o potenciar con
recuerdos del miedo así como la formación de condicio­ una benzodiacepina o un ligando cx28. Una falta de res­
namiento del miedo (Figura 9­32). La investigación futu­ puesta a los tratamientos de primera línea puede llevar
ra intenta determinar cómo usar la psicoterapia para pro­ a ensayos antidepresivos sedantes como la mirtazapina,
vocar recuerdos emocionales y reactivarlos al producir trazodona, o los antidepresivos tricíclicos o incluso an­
un estado en el que se pueda administrar un agente far­ tihistamínicos sedantes como la hidroxicina. Aunque
macológico para interrumpir la reconsolidación de estos no está bien estudiado, el SPARI vilazodona podría, teó­

414
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

Los bloqueadores beta impiden el condicionamiento del miedo Figura 9-32. Bloqueo del
condicionamiento y
y la reconsolidación del miedo reconsolidación del miedo.
Cuando el miedo es
condicionado por primera vez,
decimos que el recuerdo queda
consolidado"vía un proceso
experiencia
traumática molecular que antes se creía que
era permanente. Sin embargo,
hay investigaciones que sugieren
experiencia que la administración de
IJI traumática bloqueadores ~-adrenérgicos u
opiáceos< recuperada opioídcs puede potencialmente
mitigar el condicionamiento del
recuerdo traumático original.
Además, la investigación también
demuestra ahora que incluso
cuando los recuerdos

rece:
bloqueador ~1 emocionales han sido
consolidados como
condicionamiento del miedo,
poorían cambiar cuando son
recuperados. La reconsolidación
es el estado en el que la
reactivación de un recuerdo
consolidado del miedo lo hace
sin respuesta al miedo más labil. Esto requiere una
síntesis de proteínas para
mantener el recuerdo intacto y,
como en el condicionamiento
del miedo. también podría ser
interrumpido oor
bloqueadores ~-


ricamente, tener eficacia para el TAG y podrían ser con­


siderados como agentes de segunda línea. Tratamientos
Trastorno de pánico
adyuvantes que pueden añadirse a las terapias de prime­ Los ataques de pánico ocurren en muchos estados, no
ra y de segunda línea del TAG incluyen hipnóticos para solo en el trastorno de pánico, y el trastorno de pánico es
el insomnio persistente; antipsicóticos atípicos para los comórbido con frecuencia con los otros trastornos de an­
síntomas graves, refractarios e incapacitantes que no siedad y con depresión mayor.Por esto no es sorprenden­
responden a tratamientos agresivos y psicoterapia cog­ te que los tratamientos actuales para el trastorno de pá­
nitivo conductual. Tratamientos desfasados para la an­ nico se solapen significativamentecon aquellos para los
siedad, como los barbitúricos y el meprobamato, no se otros trastornos de ansiedad y para la depresión mayor
consideran apropiados en la actualidad, ya que conta­ (Figura 9­34). Los tratamientos de primera línea incluyen
mos con otras opciones como las que se muestran en la SSRI e IRSN, ligandos a2o, así como benzodiacepinas,
figura 9­33. aunque las benzodiacepinas se usan a menudo corno op­

415
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

atípico

n
hipnótico CBT anti psicótico

/ o 9 7
adjunto

TCA mirtazapina trazodona SPARI

L ~
~ 4 ~
7
2ª línea

o; o
a2b SSRI BZ SNRI buspirona

~
o 7
1ª línea

Farmacia del TAG

Figura 9-33. Farmacia del trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Los tratamientos de pnmera línea para el TAG incluyen ligandos a28.
inhibidores selectivos de la recapteción de serotorune (SSRI), tenzodiecepinas, inhibidores de la recapraoón de serotoruna y noradrenalina (IRSN).
y ouspirona. Los tratamientos de segunda línea incluyen gabapentina o pregabalina, antidepresivos trkídkos (ATC), minazapina y trazodona.
Fármacos adyuvantes que pueden ser útiles incluyen los hipnóticos o un ennostcónco atípico; la terapia cognitivo conductual también es un
componente importante del tratamiento para la ansiedad.

ción de segunda línea, durante el inicio de W1 tratamiento torno de pánico en particular. 1 o obstante, estos agentes
con un SSRI/IRSN, como uso de emergencia durante un pueden tener una potente eficacia en el trastorno de pá­
ataque de pánico, o por una respuesta incompleta a un nico y deberían ser considerados cuando fallan los agen­
SSRI/IRSN. Los ligandos cx28 están aprobados para el tra­ tes de primera línea y diversas estrategias de potencia­
tamiento de ansiedad en Europa y en otros países, pero ción.
no en EE.UU. La terapia cognitivo conductual puede ser una alterna­
Los tratamientos de segunda línea incluyen agentes tiva o un refuerzo para potenciar las medidas psicofarma­
más antiguos como los antidepresivos tricíclicos. La mir­ cológicas, modificar distorsiones cognitivas, y ­rnediante
tazapina y la trazodona son antidepresivos sedantes que la exposición­ disminuir conductas evitativas fóbicas.
pueden ser útiles en algunos casos y se usan ocasional­
mente como agentes potenciadores de los SSRI/IRSN
cuando estos agentes de primera línea consiguen solo una Trastorno de ansiedad social
respuesta terapéutica parcial. Los inhibidores de la MAO, Las opciones terapéuticas para este trastorno de ansiedad
analizados en el Capítulo 7, suelen quedar relegados en la (Figura 9­35) son muy similares a las del trastorno de pá­
psicofarmacología en general y en el tratamiento del tras­ nico, con algunas diferencias notorias. Los SSRI y los

416
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

anti psicótico

u
hipnótico CBT atípico

/ o 9 7
adjunto

TCA mirtazapina trazodona

o 4
MAOI

2ª línea
/ ~ ~ 7
cx2o SSRI BZ SNRI

/ 0---0 o ~
7
1ª línea

farmacia del trastorno de pánico

Figura 9-34. Farmacia del trastorno de pánico. Los tratamientos de primera línea para el trastorno de pánico incluyen ligandos a2ci,
ínhíbídores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI). benzodiacepinas e inhibidores de ,a recaptación de serotonina y noradrenalina
(IRSN). Los tratamientos de segunda línea incluyen gabapentina o pregabalina. inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOls). antidepresivos
tncíclicos (ATC), nirtazapina y trezodona. La terapia cogn'tivo conductual (CBT) puede ser beneficiosa para muchos pacientes. Además.
existen medicaciones adyuvantes para los síntomas residuales que incluyen híonóncos o un antíps.cotíco atípico.

IRSN, así como los ligandos cx28, son ciertamente terapias acamprosato, ya que muchos pacientes pueden descubrir
de primera linea, pero la utilidad de la rnonoterapia con la utilidad del alcohol para aliviar sus síntomas de ansiedad
benzodiacepinas para el tratamiento de primera línea no social y desarrollar dependencia/abuso. La psicoterapia
está, en general, tan ampliamente aceptado como sería en cognitivo conductual puede ser una potente intervención,
el TAG y el trastorno de pánico. Hay también menos evi­ a veces mejor que los fármacos para ciertos pacientes, y a
dencia de la utilidad de antidepresivos más antiguos para menudo útil en combinación con fármacos.
el trastorno de ansiedad social, particularmente los anti­
depresivos triciclicos, pero también otros antidepresivos
sedantes como la mirtazapina y la trazodona. Los beta
bloqueadores, a veces con benzodiacepinas, pueden ser Trastorno de estrés postraumático
útiles para algunos pacientes con tipos leves de ansiedad Aunque se muestran bastantes tratamientos en la Figura
social, como la ansiedad por el rendimiento. En la lista de 9­36, los tratamientos psicofarmacológicos para el TEPT
tratamientosadyuvantes encontramos agentes para la de­ en general pueden no ser tan efectivos como lo son en
pendencia/abuso de alcohol, como la naltrexona y la otros trastornos de ansiedad. Además, el TEPT tiene una

417
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

anti psicótico

a u
CBT acamprosato atípico

o Q
naltrexona hipnótico

/
o 7 adjunto

o
betabloqueante BZ MAOI

/ ~ o 7 2ª línea

o a;
a26 SSRI SNRI

/
(y 7
1ª línea

farmacia de la ansiedad social

Figura 9-35. Farmacia de la ansiedad social. Los tratamientos de primera línea para el trastorno de ansiedad social incluyen inhibidores
selectivos de la recaptadón de- serotonina (SSRI). benzodiacepinas e inhibidores de la recaptacíón de serotonina y noradrenalina (IRSN). Los
inhibidores de la monoarninooxidase (MAOls: se han mostrado beneficiosos y pueden ser una opción de segunda línea; otras opciones de
segunda línea incluyen gabapentina/pregabalina y ~-bloqueantes. Algunas medicaciones pueden usarse como adyuvantes para los
síntomas residuales; también puede ser útil la terapia coqrunvo conducwal (TCC).

comorbilidad tan alta que muchos de los tratamientos la administración de un antagonista a:1 por la noche para
psicofarmacológicos son más efectivos cuando se cen­ prevenir pesadillas. El tratamiento preventivo con beta
tran en los estados comórbidos como depresión, insom­ bloqueadores u opioides está explicado anteriormente,
nio, abuso de sustancias y dolor, en lugar de los síntomas pero no es una opción terapéutica probada o práctica en
centrales del TEPT Los SSRI y los IRSN son probada­ este punto. Se necesitan tratamientos mucho más efica­
mente efectivos y son considerados tratamientos de pri­ ces para el TEPT.
mera línea, pero generalmente dejan al paciente con sín­ Gran parte del avance en el tratamiento del TEPT
tomas residuales, incluyendo problemas de sueño. Por procede del uso de fármacos para tratar comorbilidades
tanto, la mayoría de pacientes con TEPT no se tratan con y psicoterapias para tratar síntomas centrales. La terapia
monoterapia. Las benzodiacepinas deben usarse con de exposición es quizá la mas efectiva de las psicoterapias,
precaución, no solo por su limitada evidencia de eficacia pero se están investigando y empleando muchas formas
a partir de ensayos clínicos en el TEPT sino también de CBT en la práctica clínica, dependiendo de la forma­
porque algunos pacientes con TEPT abusan del alcohol ción del terapeuta y las necesidades específicas del indi­
y otras sustancias. Un tratamiento único para el TEPT es viduo.

418
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos

lrt . &
mi azapma precaución
acamprosato
¿antipsicótico betabloqueante
(preventivo)
antagonista

u
CBT atípico? CI. 1
naltrexona

~ ~
t) ~
Q
~unto

& TCA

o o
a28
precaución MAOI
BZ

¿ o ~
7
2ª línea

q
SSRI SNRI

1ª línea
~ ~ 7

farmacia del TEPT

Figura 9-36. Farmacia del trastorno de estrés postraumático (TEPT). Los tratamient?s de primera. línea para el TF~T incluyen
inhibioores selectivos de la recapración de serotonina (SSRI) e inhibidores de la recaoteoon de serotoruna y noradrenaline (SNRI). [n el TEPT.
al contrario que en otros trastornos de la ansiedad. las benzodiacepinas no han mostrado utilidad, aunque pueden considerarse con .
precai.oón como una opción de segunda línea. Otros tratamientos de segunda línea incluyen ligandos cx2ó. gabapentina o pregabahna,
antidepresivos rricíclicos (ATC). e lnhlbldores de la monoemlnooxídasa :MAOls). Algunas medicaciones pueden emplearse como adyuvantes
para les síntomas residuales. y también está típicamente rec omendada la terapia cocrunvo conductual.

na, la norepinefrina, los ligandos cx28 para los canales de


Resumen calcio regulados por voltaje, y otros reguladores de los
Los trastornos de ansiedad tienen unas características circuitos de ansiedad son también analizados como op­
nucleares de miedo y preocupación que traspasan el es­ ciones para el tratamiento de los trastornos de ansiedad.
pectro completo de los subtipos de trastornos de ansie­ Un nuevo concepto que describe la producción de sínto­
dad, desde el trastorno de ansiedad generalizada al tras­ mas de ansiedad así corno una posible nueva estrategia
torno de pánico, pasando por el trastorno de ansiedad para tratar los síntomas de ansiedad es el de las acciones
social y el trastorno de estrés postraumático. La amígdala opuestas del condicionamiento al miedo versus la extin­
tiene un papel central en la respuesta al miedo, y se cree ción del miedo en los circuitos de la amígdala, y aporta
que los circuitos córtico­estriado­talámico­corticales lo una base para nuevas aplicaciones terapéuticas que com­
tienen en los síntomas de preocupación. umerosos neu­ binen psico­ y farrnacoterapia. Hay disponibles numero­
rotransmisores participan en la regulación de los circui­ sos tratamientos para los trastornos de ansiedad, la ma­
tos que subyacen en los trastornos de ansiedad. El GABA yoría de los cuales son similares para todo el espectro de
(ácido y­aminobutírico) es un neurotransmisor clave en los trastornos de ansiedad y también se usan para el tra­
la ansiedad así corno los ansiolíticos benzodiacepínicos tamiento de la depresión.
que actúan en este sistema neurotransmisor. La serotoni­

419
Trastornosdel sueño y de la vigilia
y ~u tratamiento

Neurobiología del sueño y de la vigilia 445 Agonistas de dopamina y ligandos a2 para o


El espectro de la activación 445 insomnio relacionado con el síndrome de
El interruptor del sueño/vigilia 445 piernas inquietas (RLS) 461
Histamina 450 Tratamientos conductuales del insomnio
Insomnio e hipnóticos 452 Regulación del sueño de onda lenta 462
¿Qué es el insomnio? 452 Antagonistas de orexina como nuevos
¿Tratamiento crónico para el insomnio hipnóticos 463
crónico? 452 Somnolencia diurna excesiva (hipersomnia)
Hipnóticos benzodiacepínicos 454
y agentes que fomentan la vigilia 465
Moduladores alostéricos positivos GABAA
¿Qué es la somnolencia? 465
(PAMs) como hipnóticos 454
¿Qué tiene de malo el tener sueño
Insomnio psiquiátrico y los PAMs GABAA 455
continuamente? 465
Hipnóticos melatoninérgicos 457
Mecanismo de acción de los agentes que
Hipnóticos serotoninérgicos 457
fomentan la vigilia 466
Antagonistas de histamina H1 como
hipnóticos 459 Resumen 469

En este capítulo se realiza una revisión de la psicofarma­ vez más a considerar el sueño como una "constante vital"
cología de los trastornos del sueño y de la vigilia. Se in­ psiquiátrica, razón por la que se piensa que cualquier pro­
cluye una pequeña exposición sobre los síntomas, los cri­ blema que se detecte en relación con el sueño requerirá una
terios diagnósticos y los tratamientos que a su vez pueden evaluación rutinaria y un tratamiento sintomático. Se trata
estar asociados con el origen del insomnio, de la somno­ de algo similar a lo que se muestra en el Capítulo 10 en re­
lencia diurna excesiva o de ambos. Se hace una mención lación al dolor, igualmente considerado como una "cons­
somera de las descripciones clínicas y de los criterios for­ tante vital" psiquiátrica. Por tanto, los trastornos del sueño
males que sirven para diagnosticar los trastornos del sue­ (y del dolor) son tan importantes, tan frecuentes, y apare­
ño. Para completar estos aspectos clínicos, se recomienda cen de forma transversal en tantos cuadros en psiquiatría,
al lector la consulta de las fuentes habituales de referen­ que su resolución ­sin importar el trastorno psiquiátrico en
cia. A lo largo de la exposición se enfatiza la relación exis­ el que estén presentes­ se considera imprescindible para
tente entre algunos circuitos cerebrales, con sus neuro­ conseguir la completa remisión sintomática del paciente.
transmisores, y las alteraciones que causan insomnio o Muchos de los tratamientos que aparecen en este ca­
somnolencia. El objetivo de este capítulo es proporcionar pítulo se comentan también en capítulos anteriores. Para
al lector las ideas sobre los aspectos clínicos y biológicos encontrar más detalles sobre los mecanismos de acción
que intervienen en el sueño y en el estado de vigilia, co­ de tratamientos del insomnio que también son utilizados
nocer los mecanismos con los que se pueden alterar esos en la depresión se remite al lector al Capítulo 7. Para
procesos y cómo muchos tratamientos nuevos y actual­ aquellos tratamientos del insomnio que comparten el
mente en investigación pueden resolver los síntomas de mismo mecanismo de acción con los ansiolíticos benzo­
insomnio y de somnolencia asociados. diacepínicos, se remite al lector al Capítulo 9. Para diver­
La detección, evaluación y tratamiento de los trastornos sos tratamientos de la h ipersom n ia, especial mente con
del sueño/vigilia forman parte de la valoración psiquiátrica estimulantes, el lector es remitido al Capítulo 12 sobre
habitual. Los psicofarmacólogos modernos tienden cada TDAH, r al Capítulo 14 sobre abuso de drogas y uso y

444
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

abuso de estimulantes. El contenido de este capítulo tiene que lo requiera. En las Figuras 11­1 a 11­3 vemos cómo
carácter conceptual, no pragmático. El lector deberá con­ el espectro de estados de activación está determinado por
sultar manuales de farmacología estándar (como Psico­ la acción de cinco neurotransmisores en los cerebros que
farmacología Esencial de Stahl: Guía del prescriptor) para aparecen en esas figuras (histamina, dopamina, noradre­
obtener más detalles sobre dosis, efectos secundarios, nalina, serotonina y acetilcolina). A veces, la suma de es­
interacciones y otras cuestiones relevantes a la hora de tos circuitos se conoce con el nombre de sistema reticular
prescribir estos fármacos en la práctica clínica. activador ascendente, pues se sabe que trabajan de forma
conjunta para regular el estado de activación. Este mismo
· sistema neurotransmisor ascendente es bloqueado en va­
Neurobiologíadel sueñoy de la vigilia rios puntos por diferentes agentes que causan sedación.
El mecanismo de acción de los fármacos sedantes sobre
El espectro de la activación estos cinco neurotransmisores se comenta en el Capítulo
Aunque muchos expertos se aproximan al estudio del in­ 5 y aparece ilustrado en la Figuras 5­38. En la Figura 11­1
somnio y de la somnolencia tratando de buscar las alte­ se muestra que una activación excesiva puede superar el
raciones que los originan, otros muchos psicofarmacólo­ insomnio para llegar hasta el pánico, alucinaciones e inclu­
gos más pragmáticos consideran el insomnio y la so psicosis abierta ( en el extremo derecho del espectro.
somnolencia diurna excesiva como síntomas clave pre­
sentes en muchas situaciones y que aparecen a lo largo de
un espectro que va desde el estado de activación deficien­ El interruptor del sueño/vigilia
te al de activación excesiva (Figura 11­1). De esta forma, Hemos comentado cómo los sistemas de neurotransmi­
una persona despierta, activa, creativa y con capacidad sores ascendentes desde el tallo cerebral pueden regular
para resolver problemas, presenta un balance adecuado el sistema de activación cortical gradualmente, como si se
entre los estados extremos de activación excesiva y acti­ tratara del modulador del volumen en la radio o de un
vación deficiente (funcionamiento cerebral basal en gris reostato en un sistema de iluminación. Existe, además,
en la mitad del espectro, en la figura 11­1). Conforme au­ otro conjunto de circuitos en el hipotálamo que regulan
menta la activación más allá de lo normal durante el día, el sueño y la vigilia de manera discontinua, como un in­
se pasa a un estado de hipervigilancia (Figura 11­1); si terruptor de encendido y apagado. De hecho no sorpren­
este incremento ocurriese durante la noche, se hablaría de que a este sistema se lo denomine "interruptor del sue­
de insomnio (Figura 11­1 y sobreactivación en el cerebro, ño­vigilia" (Figura 11­4). El interruptor de "encendido" se
en rojo en el lado derecho del espectro en la Figura 11­2). conoce como "promotor del despertar" y se localiza en el
Por tanto, desde una perspectiva terapéutica, el insomnio interior de los núcleos tuberornarnilares (NTM) del hipo­
puede ser considerado como un estado de activación tálamo (Figura l l­4A). El interruptor de "apagado" seco­
nocturna excesiva, desde el que tratamos de desplazar al noce como "promotor del sueño" y está localizado en los
paciente que lo padece hacia el estado de sueño a través núcleos preópticos ventrolaterales (POVL) del hipotála­
de la utilización de sustancias hipnóticas ( Figura 11­2). mo (Figura 11­4B).
En el otro extremo, cuando aparece una disminución Otros dos conjuntos de neuronas que actúan también
en el nivel de activación, los síntomas pueden pasar pro­ como reguladoras del mecanismo de sueño/vigilia se
gresivamente de una simple atención deficiente a formas muestran en la Figura 11­4: las neuronas que contienen
más graves de disfunción cognitiva, llegando al estado de orexina en el hipotálamo lateral (LAT) y las neuronas
somnolencia diurna excesiva, en el que se pueden sufrir sensibles a la melatonina de los núcleos supraquiasmáti­
crisis de sueño (Figura 11­1, e hipoactívación del cerebro cos (NSQ). El hipotálamo lateral sirve para estabilizar y
en azul, en el lado izquierdo del espectro, Figura 11­3). estimular el despertar a través de un neurotransmisor que
Desde la perspectiva del tratamiento, el sueño podría ser se conoce con dos nombres diferentes: orexina e hipocre­
entendido, por tanto, como un trastorno por estado de ac­ tina. Estas neuronas del hipotálamo lateral )' la orexína
tivación deficiente durante el día en el que los agentes que que contienen se pierden en la narcolepsia, especialmente
fomentan la vigilia tratarán de mover al paciente desde en la narcolepsia con cataplexia. Más adelante, en este ca­
ese estado de activación pobre a un estado de vigilia don­ pítulo, veremos algunos nuevos hipnóticos (antagonistas
de el nivel de activación esté normalizado (Figura 11­3). de la orexina) que bloquean los receptores de estos neu­
En la Figura 11­1 se explica cómo esa distorsión cog­ rotransmisores. El SQ es el reloj interno del cerebro y
nitiva es el resultado tanto de una activación deficiente regula los ciclos circadianos del sueño y de la vigilia res­
como excesiva, en consonancia con el hecho de que las pondiendo a Jo programado por hormonas, como la me­
neuronas piramidales del cortex puedan estar "afinadas" latonina, y por el ciclo de luz y oscuridad. Los ritmos cir­
óptimamente cuando haya que realizar una actividad im­ cadianos y el r SQ se presentan en el Capítulo 7 sobre los
portante o "desafinadas" cuando no haya una actividad antidepresivos y se ilustra en las Figuras 7­39 a 7­42.

445
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Espectro de activación del sueño y de la vigilia

(]b
desatento

disfunción cognitiva
despierto
alerta
creativo hipervigilante/
resolución de problemas insomnio

disfunción cognitiva
/
e
(infraestimulación) ( sobreesti mu lación)

excesiva somnolencia/
sedación diurna

{dZ
vz dormido alucinaciones/
psicosis

activación deficiente activación excesiva

hiperactivación
normal
línea basal
hipoactivación

Figura 11-1. Espectro de activación del sueño y de la vigilia. El estado de acuvaoón va más allá del simple ester'desoterto'y'corrrudo. Podría
parecerse más el un dial con múltiples fases que se extenderían a lo largo de un espectro. La fase del espectro que determina el estado de v1911ia está
condicionada por la acción de cinco neurotransmisores clave: (HA), dopamina (DA), norepinefrina (NE), serotonina (SHT) y acetilcolina (ACh). Cuando
se da un balance adecuado entre los estados extremos de sueño y de alerta [representado por la línea basal de color gris en la figura del cerebro] uno
esté despierto. alerta y es capaz de funcionar adecuademente, Conforme nos movemos hacia la derecha del dial, existe un estado de mayor alerta
que puede provocar h1pervígilancia } como consecuencia, insomnio durante la noche. Cuando el estado de ac:ivación se incrementa aún más.
pueden originarse disfunciones cognitivas. pánico e incluso. en casos extremos, se podrían llegar a producir alucinaciones. En el lado contrario,
cuando el estado de alerta disfl"l1nuye. los sujetos pueden presentar déficit de atención, alteraciones cognitivas, somnolencia y finalmente el sueño.

El sistema circadiano de vigilia se muestra en la Figu­ menta el impulso de dormir conforme avanza el día, pro­
ra 11­5 en dos ciclos completos de 24 horas. En la Figura bablemente debido al cansancio acumulado y disminuye
11­5 también aparece el ciclo de sueño ultradiano (un ci­ por la noche con el descanso. El nuevo neurotransmisor
clo más corto que el de día completo, en el que se entra y adenosina se asocia con el ciclo homeostático y parece ser
se sale del sueño REM ­movimientos ocular rápido­ y que se acumula conforme este regulador se incrementa
del sueño de onda lenta en múltiples ocasiones a lo largo durante el día y disminuye durante la noche. Se sabe que
de la noche. También se muestra el impulso homeostático la cafeína es un antagonista de la adenosina, lo que puede
de sueño en la Figura 11­5, en la que se observa cómo au­ explicar en parte esta capacidad para despertar y reducir

446
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

¿Excesiva activación nocturna? Figura 11­2. Insomnio: ¿Excesiva


activación nocturna? El insomnio
puede ser entendido como un estado
insomnio------- ...
de activación durante la noche. lo que
representamos aqu, como un cerebro
PAMs GASA,. (fármacos Z)
__ ____..____ benzodiacepinas en rojo (sobreactivado). Los agentes
antagonistas H 1 que reducen la activación del cerebro
anta onlstas SHT2A/2C como los moduladores elosténcos
positivos de los receptores GABA (como
por ejemplo, las benzodiacepinas. los
•fármacos Z1, los antagonistas de la
hrstarnma 1 y os antagonistas de la
seroronína 2N20 pueden trans'orrnar
el estado de hiperacnvadón en sueño.

hiperactivación activación excesiva


1 normal
activación deficiente

línea basal
1 hipoactivación

Somnolencia diurna excesiva : ¿activación diurna deficiente? Figura 11­3. El sueño excesivo
diurno puede entenderse como un
despierto estado de hipoactivación diurna,
alerta que se representa aquí como un
creativo cerebro en azul (hipoactivo). Los
resolución de problemas agentes que aumentan
la activación cerebral como los
estimu,antes, el modafinilo y la cafeína
pueden hacer variar el estado de
activación desde la ripoactividad hasta
la vigilia con un estado normal de
alerta.

modafinilo
cafeina

somnolencia diurna
excesiva

ij

activación deficiente
hiperactivación NE activación excesiva
normal
línea basal
hipoactivación

447
Interruptor del sueño/vigilia "On"y despierto

cortex

TMN
··----------------
VLPO ':
.
Promotor. neurona ,-'. promotor :
,,.,
de la vigilia,).
" '~'!~­;..
GASA
ji;:::'
,>-·' del sueño:
;
­­­­­­­··':.­:.­:,':.':.··­:..­:.­:.­:.~ \:::··:::::····················'

~Él·········/

ON

A interruptor sueño/Vigilia

Interruptor del sueño/vigilia "Off" y dormido

( córtex 1
:
• 1

:... ~------------·-·"'
-.. ':
:

Z
1 1

'Z ../?.:.,~.~
\ ,~.. ,

z neurona

····-----------.':t.~::::-"' • .. ::::::.. -------- ....


( TMN ,',::::,r .. VLPO
: ;"'1· !
: promotoa..) : neurona promotor
_.
.
de/sueño
: de la vigilia~
:.. ... : GASA

\ Él__/'

OFF

B interruptorsueño/vigilia
Figura 11 ·4. Interruptor del sueño/vigilia. El hipotálamo es el centro de control del sueño y la vigilia y el circuito específico que lo
controla se denomina interruptor del sueño/vigilia. El interruptor de •apagado" (off), o promotor del sueño, se localiza en el núcleo preóptico
ventrolateral del hipotálamo (POVL); Mientras que el interruptor de "encendido" (on), promotor de la vigilia, se locahza en el núcleo
tuberomamilar del hipotálamo (NTM). Dos neurotransmisores clave regulan este interruptor: la histamina desde el NTVi y el GASA desde el
núcleo POVL. (A) Cuando el NI M está activo y descarga histamina en el córtex y en el núcleo POVL, el promotor de la vigilia permanece
activado y el del sueño, por tanto, inhibido. (B) Cuando el POVL se activa y el GABA ~e descarga en el NTM, el promotor
del sueño permanece encendido y el de la v1gil1a, inhibido. El interruptor sueño/vigilia también se regula por medio de las neuronas de
orexina/hipocretina del hipotálamo lateral (LAT), que estabiliza el estado de vigilia y por el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo
que es el reloj interno del cuerpo que es activado por la rnelatonlna, la luz y la ar tlvídad para promover tanto el sueno como la vigilia.

448
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Figura 11 -s. Procesos de regulación


Procesos de regulación del sueño del sueño. Aquí se representan vanos
procesos que regulan el ciclo
sueño/vigilia. El impulso circadiano de la
vigilia es el resultado de los estímulos (de
la luz, de la mela tonina y de la actividad o
del movimiento) en los núcleos
ultradiano
supraquiasmáticos. La función
(ciclo de sueño)
homeostática reguladora del sueño se
. ,,. ecuva durante el periodo de vigilia y
desciende su activación durante el sueño.
Conforme progresa el día, el impulso
'\ circadiano de la vigilia disminuye y la
homeostático actividad homeostática del sueño
(impulso del sueño) 1.
aumenta hasta que se alcanza un punto
extremo en el que se dispara el promotor
del sueño de los núcleos preópticos
venrrolatera es (POVL) que descargan
circadiano GASA en los núcleos tuberomamilares
(impulso de la vig,..:.:il::ia'!...)
­­­­­­­­=~­~­'­­­­­­­~!!,,_,..t.~~­ (NTM) y se inhibe el estado de vigilia. El
sueño sueño sueño consiste en si mismo en la suma
7am 11 pm 7am 11pm 7am de múltiples 'ases como esta que se
repiten de forma cíclica; este proceso se
conoce como ciclo uluadiano y se
muestra en la parte superior de la figura.

el cansancio en oposición a la regulación endógena de la neuronas de dopamina, especialmente mediante el blo­


adenosina en el control homeostático del sueño. queo del transportador de dopamina (DAT).
Dos neurotransmisores clave regulan el interrup· Por otra parte, los trastornos caracterizados por el in­
tor sueño/vigilia: la histamina desde los NTM y el GABA somnio se explican como una activación del interruptor
desde los POVL. De esta manera, cuando el interruptor del sueño/vigilia durante la noche. El insomnio se puede
sueño/vigilia está activado, el promotor de la vigilia se ac­ tratar tanto con agentes que refuerzan la acción GABA,
tiva y se descarga la histamina. Cuando el día va pasando, inhibiendo así el promotor de la vigilia, como a través de
las vías circadianas del despertar van disminuyendo y los agentes que bloquean la acción de la histamina liberada
circuitos homeostáticos del sueño se incrementan (Figu­ desde el promotor de la vigilia que actúa sobre los recep­
ra 11­4). Esto ocurre tanto en el córtex para proporcionar tores H1 postsinápticos.
activación, como en el POVL para inhibir el promotor de Los trastornos asociados a una alteración en el ritmo cir­
la vigilia. Conforme avanza el día, el impulso circadiano cadiano se pueden explicar tanto por una "fase retrasada':
de vigilia disminuye y el impulso del sueño homeostático, con el promotor del sueño y el interruptor del sueño/vigilia
aumenta (Figura 11­5); finalmente, se alcanza un punto activados demasiado tarde en un ciclo normal de 24 horas),
extremo y el promotor del sueño de los POVL se dispara, como por una "fase avanzada': con el promotor de la vigilia
el interruptor sueño/vigilia pasa a estado de apagado y se y el interruptor sueño/vigilia activados demasiado pronto en
libera GABA en los NTM para inhibir la vigilia (Figu­ un ciclo normal de 24 horas. Es decir, los individuos que tie­
ra 11­4). nen una fase retrasada, incluidos muchos pacientes ancianos
Los trastornos caracterizados por la somnolencia con depresión y muchos adolescentes, tienen todavía apaga­
diurna excesiva se pueden explicar como una descone­ do el interruptor del sueño/vigilia cuando ya es hora de des­
xión del interruptor sueño/vigilia durante el día. Los tra­ pertarse (ver explicación en Capítulo 7 y Figura 7­39). Si se
tamientos para fomentar la vigilia, como el modafinilo, administra luz matinal o melatonina nocturna, se logra rea­
que se administran durante el día pueden variar el balan­ justar el reloj circadiano en el SQ lo que hace que la perso­
ce del estado de vigilia a través de la liberación de hista­ na se despierte antes. Otros sujetos pueden tener avance de
mina desde las neuronas de los NTM. Se desconoce el fase como acune con frecuencia en personas mayores. Si se
mecanismo exacto para esta estimulación de la secreción le da a estos sujetos luz nocturna o melatonina por la maña­
de histamina mediante modafinilo u otros estimulantes, na, se puede reajustar su SQ y así favorecer que el interrup­
pero existe la hipótesis de que es la consecuencia de la ac­ tor del sueño/vigilia permanezca apagado algún tiempo
ción de estas sustancias promotoras de la vigilia sobre las más, recuperando de esta forma el ritmo normal.

449
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Producción de histamina Terminación de la acción de histamina


transportador de
histidina
\
N-MIAA
(inactivo)
'­o

\

g __
HA ~N-metil
HDC c-rhistamina
HA Me
NMT

HA (histamina)

Figura 11-6. Producción de histamina. La histidina, un precursor Figura 11­7. Terminación de la acción de la histamina. La
de la histarnina, es transportada al interior de las terminaciones histamina puede descomponerse tnrracelularrnerue en dos
nerviosas de neuronas histaminérgicas y transformada en enzimas. La histamina N-metil-transferasa (h'stamina NM
histamina a través de la enzima hísudloa decarboxilasa (HDC). Tras convierte la histamina en N-metil-histamina, que despues es
la síntesis, la histamina queda incluida en vesículas donde se convertida por la rnonoarnmooxtdasa B (MAO-B) en la sustanoa
almacena hasta ser liberada en la sinapsis durante la inactiva ácido N-metil-indoleacético (N-MIAA).
neurotransmíslón.

bre los receptores de histarnina, activa la proteína G


Histamina asociada al sistema de segundo mensajero que activa al
La histamina es uno de los neurotransmisores reguladores fosfatidil inositol y el factor de transcripción cFOS,
principales de la vigilia y es el objetivo de muchos fármacos dando Jugar al estado de vigilia, de alerta normal y de
promotores de la vigilia (mediante liberación de histami­ actividad procognitiva (Figura 11­9A). Cuando se blo­
na) y promotores del sueño (antíhistarnínicos). La histami­ quean estos receptores H1 en el cerebro, se interfiere la
na se produce a partir del aminoácido histidina que es función promotora de la vigilia de la histamina y de
transportado al interior de las neuronas histamínicas y esta manera se puede producir sedación, somnolencia
convertido en histarnina a través de la enzima histidina de­ o sueño (Figura 11­98).
carboxilasa (Figura 11­6). La histamina se inactiva con la Los receptores de histamina 2 (H2), conocidos por su
actuación de dos enzimas secuenciales: histamina­N­metil acción en la secreción ácida del estómago y por ser el ob­
transferasa, que transforma histamina en N­metil­histami­ jetivo de múltiples fármacos antiulcerosos, también apa­
na y MAO­B, que transforma N­rnetil­histamina en recen en el cerebro (Figura 11­10). Estos receptores post­
N­MIAA (ácido N­metil indolacético), una sustancia inac­ sinápticos también activan la proteína G del sistema de
tiva (Figura 11­ 17). Otras enzimas, como la diamina oxi­ segundo mensajero con cAMP, fosfoquinasa A y el pro­
dasa, pueden también inactivar la acción de histamina fue­ ducto genético CREB. La acción de los receptores H2 en
ra del cerebro. Hay que señalar que aparentemente no el cerebro todavía está siendo determinada pero aparen­
existe bomba de recaptación para la histamina. Por tanto, temente no parece estar asociada directamente con el es­
la histamina se difunde ampliamente desde su sinapsis, tado de alerta.
como ocurre con la dopamina en el prefrontal. Existe un tercer receptor de histamina en el cerebro
Existen muchos receptores de histamina (Figuras que se llama receptor H3 (Figuras 11­8 y 11­11). Los re­
11­8 a 11­11). El receptor postsi náptico de la histamina 1 ceptores de histamina tipo 3 son presinápticos (Figu­
(H1) es el mejor conocido (Figura 11­9 A) porque es la ra 11­11 B) y funcionan como autorreceptores (Figura 11­
diana de los "antihistamínicos" (por ej., antagonistas 11 B ). Es decir, cuando la histamina se une a estos re­
H1) (Figura l l­9B). Cuando la histamina H1 actúa so­ ceptores se produce un descenso de su liberación (Figu­

450
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Receptores histaminérgicos Figura 11­8. Receptores de


histamina. Aquí se muestran los
receptores de histamina que regulan su
neurotransmlslón.
Los receptores de histarnina 1 y 2 son
neurona de neurona de oostsmápncos, mientras que los
histamlna giutamato receptores de hísternina 3 sor
autorrecepcores oresmépncos. También
existe un sirio de unión a ,a tustarnina
en los receptores NMDA -puede actuar
en el lugar de la poliamina. que actúa
como modulador alostérico.

! /' !
•glu
HA-

/~ /
emplazamiento
receptor de poliamina
H2 (modulador alostérico)

Figura 11­9. Receptores de


neurona de neurona de histamina 1. (A) Cuando la hrstamína
histamlna histamina se une a los receptores postsmépncos
H1• activa un sistema de segundo
mensajero asociado a la prote na G que
produce fosfatldi: ínosnol y e factor de
transcripción cFOS. Así se produce
el estado de vigilia y de alerta normal.
(B) Los antagonistas de la hisramina 1
evitan la activación de este segundo
mensajero y, oor tanto, pueden
provocar sornnotencía.

! antagonista
V"'~ HA H1"""

'[m
~~~

despierto dormido
A procognitivo B
alerta

451
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

neurona de Insomnio e hipnóticos


histamina
¿Qué es el insomnio?
El insomnio tiene muchas causas, incluidos tanto los tras­
tornos del sueño como los trastornos psiquiátricos. El in­
somnio puede además influir en el inicio, el agravamiento
o las recaídas de muchos trastornos psiquiátricos y está aso­
ciado a diversas disfunciones médicas. El insomnio prima­
rio se caracteriza por un estado de activación excesiva tanto
por la noche como durante el día y por esa razón puede ser
l una forma de insomnio en la que el paciente no tiene sueño
HA~ --- durante el día a pesar de haber dormido mal por la noche.
El insomnio primario puede ser también un síntoma que
s puede evolucionar a un primer episodio depresivo mayor .
CREB / ¿Entonces, el insomnio es un síntoma o es un trastorno? La

I ..­C>,r
PKA OcAMP
respuesta parece ser afirmativa en ambos casos .

I ¿ Un tratamiento crónico para


otras acciones SNC
el insomnio crónico?
Figura 11-1 O. Receptores de histamina 2. Los receptores de Recientemente, se ha actualizado el concepto de insomnio
histamina 2 están presentes tanto en el cuerpo como
entre los expertos y se ha llegado a un consenso según el cual
en el cerebro. Cuando la histamina se une a los receptores
tipo 2 se artíva una proteína G asociada al sistema de segundo
el insomnio puede ser crónico y puede requerir tratamiento
mensajero con cAMP. fosfoquinasa A, y el producto génico CREB. crónico. Esto marca una distancia con la idea que se sostenía
La función de los receptores de blstarnine tipo 2 en el cerebro hasta hace poco tiempo según la cual el insomnio debía tra­
todavía no se ha determinado. tarse actuando sobre su causa subyacente y no con un trata­
miento de "enmascaramiento sintomático" con hipnóticos de
forma crónica. Las pautas antiguas que recomendaban el uso
ra 11­llB). Una novedosa aproximación de los fármacos de hipnóticos a corto plazo para el insomnio eran producto
para promover el estado de alerta y las funciones cogniti­ de la preocupación por la seguridad de los tratamientos, pri­
vas consiste en bloquear estos receptores de histamina y mero con los barbítúrícos y después con las benzodiacepinas.
permitir de esta forma que la hístamina actúe en los re­ Otro problema asociado con el uso a largo plazo de los
ceptores H1 para producir los efectos deseados (figura hipnóticos tiene que ver con los fármacos de vida media
11­11 C). Hay varios antagonistas H 3 en desarrollo clíni­ prolongada, que les impide ser idóneos para esta indicación
cos actualmente. (Figura l l­13A, By C). Así, todavía muchos agentes tradi­
Hay un cuarto tipo de receptor de la histamina, H4, cionalmente utilizados como hipnóticos tienen una vida
pero se desconoce si actúa en el cerebro. Finalmente, la media demasiado larga (Figura l l­13A y B). Esto puede ha­
histamina actúa también en los receptores NMDA (Figu­ cer que se acumulen r que se favorezcan, por ejemplo, los
ra 11­8). Resulta interesante que la histamina cuando se traumatismos nocturnos con fracturas de cadera, especial­
difunde lejos de su sinapsis hacia una sinapsis de gluta­ mente en las personas mayores, cuando se utilizan todas las
mato con receptores MDA, puede actuar en un empla­ noches (Figura l 1­ l 3A). Un fármaco con una vida media
zamiento modulador alostérico, denominado emplaza­ prolongada puede producir también sedación y efectos al
miento de la poliamina, y con ello modificar la acción del día siguiente, además de problemas de memoria, debidos a
glutamato en los receptores MDA (Figura 11­8). El pa­ los niveles residuales duraderos del fármaco (Figura l I­
pel de la histamina y la función de esta acción no está del 13A y B). Otros agentes hipnóticos tienen una vida media
todo aclarado. tan corta que pueden finalizar su efecto antes de llegar la
Todas las neuronas de histamina surgen de una pe­ hora normal de despertarse provocando problemas en el
queña área del hipotálamo conocida como el núcleo tu­ mantenimiento del sueño y despertares nocturnos, así
beromamilar (TMN), que es parte del interruptor de sue­ como cansancio y sueño no reparador en algunos pacientes
ño/vigilia ilustrado en la Figura 11­4. Así, la histarnina (figura 1 l­13C). Sin embargo, actualmente, los hipnóticos
desempeña un importante papel en la activación, la vigi­ que se utilizan más de forma crónica son aquellos que han
lia y el sueño. El TM es un pequeño núcleo bilateral que logrado optimizar la vida media alcanzando tanto un inicio
aporta input histaminérgico a la mayoría de las regiones rápido de acción como unos niveles en plasma por encima
cerebrales y a la médula espinal (Figura 11­12). de la concentración mínima efectiva, pero solo hasta la hora

452
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

neurona de Figura 11-11. Histamina 3


histamlna receptores. Los rereprores
de hístarnína 3 son autorreceptores
presínápncos (A), lo que significa que
cuando ra histarnina se une a estos
receptores anula la liberación de
histarnina (B). Los antagonistas de estos
receptores, en desarrollo, por tanto
desinhioen la liberación de hlstarnina (C)
y podrían hipotéticamente reforzar la
acnvaoón y la cognición.

~ g-
e =soo ,
g il <, antagonista H3

.e~
la unión de H3 por HA
desinhibe
inhibe liberación de HA "ff l"b .. d HA

de despertarse. (Figura l l­13D). Por tanto, parece que el nos hipnóticos no benzodiacepínicos podrían no presen­
uso terapéutico de la psicofarmacología en esta área de­ tar estos problemas (Figura 11­lSB). Estos incluyen los
pende en gran medida de los niveles del fármaco en plas­ moduladores alostéricos positivos GABAA (PAMs), a ve­
ma y, por tanto, de la farrnacocinética del agente que se ces también llamados fármacos "Z" (porque todos ellos
usa como hipnótico. Esto puede estar en relación con el empiezan con la letra Z: zaleplon, zolpidem, zopiclona)
sistema de activación y con el interruptor del sueño/vigi­ (Figura 11­16). Parece que los estudios mejor desarrolla­
lia, lo que requieren una acción farmacológica suficiente dos a largo plazo se han realizado con la eszopiclona, que
para alcanzar el punto crítico en el que el interruptor se ha mostrado una mínima o ninguna tolerancia, depen­
pone en "off" y se inicia el sueíi.o, pero solo por la noche. dencia o efectos de abstinencia en su uso durante meses
Otra razón a la que se ha aludido en el pasado para (Figura 11­lSB). Esta es, probablemente, la razón para el
restringir el uso de las benzodiacepinas como hipnóticos uso a largo plazo de zolpidem, z.olpidem CR y del agente
en periodos cortos de tiempo (Figura 11­14) tiene que ver melatoninérgico ramelteon, así como para el uso "fuera
con sus efectos a largo plazo, incluida la pérdida de efica­ de ficha" del antidepresivo sedativo trazodona, ninguno
cia (tolerancia) y los efectos de abstinencia, como el in­ de los cuales tiene restricciones en su uso crónico. Por
somnio de rebote, que en algunos pacientes llegaba a ser eso, en la actualidad, se reconoce que el insomnio crónico
más grave incluso que su insomnio original (Figura 11­ puede necesitar tratamiento crónico con hipnóticos espe­
1 lA). Investigaciones recientes han mostrado que algu­ cíficos.

453
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Proyecciones histaminérgicas desde el hipotálamo te de donde se une el propio GABA a su receptor. Las
benzodiacepinas son también un tipo de PAMs GABAA
(se explican en el Capítulo 9 y se representan en la Figura
9­23). Incluso los barbitúricos son otro tipo diferente de
PAM GABAA. Sin embargo, no todos los PAMs GABA­A
son lo mismo, ya que existen muchas diferencias en la
forma en que los distintos agentes se unen al receptor
GABAA, lo que influye tanto en la seguridad como en la

•• eficacia de los distintos tipos de PAMs GABAA .
•• Los PAMs zaleplon, zolpidem y zopiclona (Figura 11­
16) parecen unirse al receptor GABAA de tal manera que
no se produce un alto grado de tolerancia, dependencia o
efectos de discontinuación de tratamiento a largo plazo.
., Por el contrario, las benzodiacepinas (Figura 11­14) se
-sc unen de tal forma que cambian la conformación del re­
tt .. ceptor GABAA, lo que hace que se produzca tolerancia,
el centro de la histamina está en el hipotálamo (TMN. así como cierto grado de dependencia y de efecto de abs­
núcleo tuberomamilar), que aporta input a la mayor tinencia, especialmente para algunos pacientes y para al­
parte de las regiones cerebrales y a la médula espinal gunas benzodiacepinas. Además, para algunos fármacos
Figura 11­12. Proyecciones histaminérgicas desde el "Z" existe especificidad para el subtipo cx1 de receptor
hipotálamo. En el cerebro, la histamina (HA) es producida GABAA (Figura 11­16). Los subtipos de receptores
únicamente por células en el núcleo tuberomamilar (TMN) del GABAA se exponen en el Capítulo 9 y se ilustran en la
hipotálamo (Hy). Desde el TMN, las neuronas hlsrarnínéroícesse
Figu­ra 9­21. Existen seis subtipos de subunidades ex de
proyectan a diversas regiones cerebrales incluyendo el córtex
prefronral (PFC). el prosencéfalo basal (BF), el estriado (S) y nucleus los receptores GABAA y las benzodiacepinas se unen a
occumbens (NA), a amígdala (A) e hipocampo (H). centros cuatro de ellos (a1, a2, a3 y a5) (Figura 11­14), al igual
neurotransmisores del tallo cerebral (NT) y la médula espinal (SC). que lo hacen la zopiclona y la eszopiclona (Figura 11­16).
El subtipo cx1 se caracteriza por ser clave para producir la
sedación y por eso es diana de los hipnóticos efectivos
MAP GABAA. El subtipo a1 también se asocia a sedación
Hipnóticos benzodiazepínicos diurna, efectos anticonvulsivantes y posible amnesia. Las
adaptaciones que sufre este receptor en los tratamientos
Existen por lo menos cinco benzodiacepinas aprobadas hipnóticos crónicos que lo activan pueden explicar su to­
en Estados Unidos específicamente para el tratamiento lerancia y abstinencia. Los subtipos cx2 y a3 de los recep­
del insomnio (Figura 11­14), aunque hay muchas otras tores se asocian a efecto ansiolítico, relajante muscular y
aprobadas en otros países. Hay diversas benzodiacepinas efectos potenciadores del alcohol. Finalmente, el subtipo
usadas en el tratamiento de la ansiedad que se utilizan cx5, gue se sitúa mayoritariamente en el hipocampo, se
con frecuencia también en el tratamiento del insomnio. puede asociar con las funciones cognitivas. El zaleplon y
Los ansiolíticos benzodiacepínicos se explican en el capí­ el zolpidem son selectivos de la subunidad a1 (Figu­
tulo 9 y su mecanismo de acción se ilustra en la Figura 9­23. ra 11­16). El significado funcional de esta selectividad to­
Dado que las benzodiacepinas no tienen una vida media davía no es bien conocido, pero puede que contribuya al
ideal para muchos pacientes (Figuras l l ­ l 3A,B y C) y menor riesgo de tolerancia y dependencia de estos agentes.
pueden producir problemas a largo plazo (Figura 11­ Existen modificaciones recientes de dos de los agen­
lSA) generalmente son consideradas agentes de segunda tes Z, zolpidem y zopiclona. Para el zolpidem ha apare­
línea en su uso como hipnóticos. Sin embargo, cuando cido una nueva fórmula de liberación controlada cono­
los agentes de primera línea no funcionan, las benzodia­ cida como zolpidern CR (Figura 11­16), que amplía la
cepinas aún tienen un papel en el tratamiento del insom­ duración de la acción del zolpidem de liberación inme­
nio, en especial para el insomnio asociado a diversas en­ diata de entre dos y cuatro horas (ver Figura ll­13B) a
fermedades psiquiátricas o médicas. una más optimizada de seis a ocho horas, mejorando el
mantenimiento del sueño (ver figura 11­130). Se ha di­
Moduladores alostéricos positivos (PAMs) señado una formulación alternativa de zolpidem para
administración sublingual, con un inicio de acción más
GABAA como hipnóticos rápido y administrada como una fracción de la dosis
Estos hipnóticos actúan en los receptores GABA para re­ nocturna habitual, de modo que está disponible para su
forzar la acción del GABA uniéndose en un lugar diferen­ toma en el medio de la noche para pacientes con insorn­

454
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Los hipnóticos de vida media ultralarga causan acumulación del fármaco (toxicidad) Figura 11-13. Vida media de
noche día los hipnóticos. La vida media de
J. J. los hipnóticos puede tener un
importante impaao en su períl
de rolerabilidad y eficacia. (A) Los
5
hipnóticos de vida media muy
prolongada (superior a 24 horas:
4 por ej., ílurazeoam o quazepam)
pueden acumularse si se usan de
concentración forma crónica. Esto puede
de fármaco 3 producir un deterioro que se
concentración puede asociar a un aumento del
2 mínima efectiva riesgo de caídas. especialmente en
las personas mayores. (B) Los
~:::,,,.-=t--~~-+-~~~"""':""-+-~:---'-~~
/ hipnóticos con vida media
moderada (de 13 a 30 horas;
estazolarn. ternazeparn la mayoría
de los antídepresivos tnciclicos
o 24 48 72 96 120 144 (ADT). mirtazapina, olanzaome) no
horas (tomado por la noche) se eliminan hasta después de que
vidas medía: 24-150 horas el sujeto necesita levantarse y por
ejemplos: flurazepam (Dalmane }
eso puede tener efectos "resaca
A quazepam (Doralª}
(sedación, problemas de
memoria). (C) Los hipnóticos con
Los hipnóticos de vida media moderadamente larga no se vida media ultra corra (1-3 horas;
eliminan hasta después de levantarse (resaca) mazolarn, zaleplon, zoíproem,
melatonina, rarnelteon) pueden
eliminarse anees de que se
5 cumplan las necesidades de sueño
del sujeto y así producir un
deficiente rne-uenírnícnto del
4 mismo. {D) Los hlpnotkos con
vida media corta pero no
concentración de
resaca, altos niveles hasta ultracorta (aproximadamente seis
fármaco 3
después d~. levantarse horas: eszoptclona. zolpidem CR, y
concentración quizá dosis bajas de trazooona o
2
/ mínima efectiva doxepina) pueden lograr una
acción rápida y alcanzar niveles en
­­­~......___,.__......___,.__­­'­­/ plasma por encima de la
concentración mínima efectiva
solo para la duración de una
noche normal de sueño.
O 24 48 72 96 120 144
horas (tomado por la noche}
vidas medias:15-30 horas
ejemplos: estazolam (ProSom~)
temazepam (Restorilª}
mayoría TCAs
mirtazapina (Hemercn')
B olanzapina (Zyprexa~)

nio de este tipo. Para la zopiclona, se ha producido una


mezcla racémica de zopiclona R y S, con la introducción
Insomnio psiquiátrico y los PAMs GABAA
del enantiómero S, más conocido como eszopiclona (Fi­ En muchos aspectos, la introducción de los "fármacos Z"
gura 11­16). Las diferencias entre el enantiómero activo ha contribuido al replanteamiento del tratamiento del in­
y la mezcla racémica son discutidas, pero las ventajas del somnio crónico. Así las características farmacocinéticas
enantiómero específico eszopiclona sobre la mezcla ra­ de duración de acción (Figura 11­130) junto a estudios
cérnica se expone en la Tabla 11­16. Aún se debate sobre sobre seguridad a largo plazo sin alta incidencia de tole­
las diferencias clínicamente significativas entre el enan­ rancia o dependencia (Figura 11­lSB) han abierto las
tiómero activo y la mezcla racémica. puertas al tratamiento crónico del insomnio crónico. Sin

455
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Figura 11 -13. (conr.)


Hipnóticos de vida media ultracorta se eliminan antes de despertarse
(pérdida de mantenimiento del sueño)

4
pérdida de sueño
concentraciónde mantenimiento de niveles bajos
fármaco 3 antes de despertarse

2 concentración
mínima efectiva

~--!~~~.,__~~~~~.,,/

O 24 48 72 96 120 144
horas (tomado por la noche) vidas medias: 1-3 horas
ejemplos: triazolam (Hatcton")
zaleplon (Sonata®)
zolpidem (Ambíen'')
melatonina
e ramelteon (Rozerern")

Duración de acción optimizada

4 mantenimiento del sueño

concentración de
fármaco 3

2
concentración
/ mínima efectiva
-1-4-~+-'l--~,-...4-~4--4-~+4-~-+.-+--,J.'--~-

O 24 48 72 96 120 144
horas (tomadopor la noche)
vidas medias/duraciónde acción: 6 horas
ejemplos:eszopiclona{Lunesta")
zolpidemGR (Ambie~ GR)
? bajas dosisde trazodona (Desyref')
? bajas dosis de doxepina (Sileno~)
? bajas dosis de quetiapina (seroquet")
D ? bajas dosis de difenhidramina(Benadry/!'')
embargo, la mayoría de los estudios se han realizado en diversos fármacos para diferentes trastornos psiquiátri­
insomnio primario, no en insomnio asociado a trastor­ cos. Por ejemplo, estudios recientes han mostrado que los
nos psiquiátricos, por lo que contamos con muy pocas di­ hipnóticos pueden conseguir la remisión tanto en pacien­
rectrices claras sobre el tratamiento del insomnio en si­ tes con depresión mayor que tienen insomnio como en
tuaciones de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno aquellos con trastorno de ansiedad generalizada (TAG)
bipolar, etc. que tienen insomnio (Figura 11­17). No solo los síntomas
Actualmente, los investigadores están empezando a de insomnio mejoran según lo esperado cuando el TAG
abordar el uso adecuado, incluido el uso a largo plazo, de o la depresión mayor son tratados con eszopiclona aso­

456
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Benzohipnóticos quiasmático (NSQ) para regular los ritmos circadianos


(tratado en Capítulo 7 e ilustrado en la Figuras 7­42A a
7­420). Las Figuras 7­42A y 7­42B muestran los efectos
de la luz y la oscuridad, respectivamente, sobre la mela­
tonina. El antidepresivo melatoninérgico agomelatina
(Figuras 7­41, 7­42D, 11­18) cambia los ritmos circadia­
Ct2 a2
nos en sujetos deprimidos con desfase (Figura 7­42C). La
propia melatonina, así como los agonistas selectivos del
flurazepam (Dalrnanet) quazepam (Doral=)
receptor de melatonina como ramelteon o tasimelteon
(Figura 11­18), tienen acciones parecidas en el cambio de
los ritmos circadianos en individuos sin depresión pero
que tienen desfase (muchos adolescentes normales) o
avance de fase (mucha gente mayor normal), o en aque­
llos que experimentan jet lag por cambios índucidos por
a2 viajes en los ritmos circadianos. También se sabe que la
triazolam (Halcton') melatonina y los agonistas selectivos del receptor de me­
latoni na (Figura 11­18) son hipnóticos efectivo para el
inicio del sueño. La melatonina está disponible sín receta
en EE. UU., en dosis que aún no siempre son fiables. La
melatonina en formulación de liberación controlada se
comercializa fuera de EE. UU.
o.2 Ct2 La melatonina actúa en tres sitios diferentes, no solo
estazolam (ProSom~) temazepam (Restoril!)) en los receptores de melatonína 1 (MT1) y melatonina 2
Figura 11-14. Benzohipnóticos. Aquí se muestran cinco (MLT2) sino también en un tercer sitio a veces llamado
benzodiacepinas que están aprobadas en EE.UU. para el insomnio: melatonina 3 que es conocido por ser la enzima NRH:
f urazepam y quazepam. con vidas medias ultralargas; triazolam. qui nona oxirreductasa 2 y que probablemente no participa
con vida media ultracorte: y estazoram y temazepam. con vidas en la fisiología del sueúo (Figura 11­18). La MT 1 media
medias moderadas. la inhibición de las neuronas en los núcleos supraquias­
máticos (NSQ) lo que puede ayudar a mejorar el sueño al
disminuir las acciones de los "relojes" o "marcapasos" cir­
cadianos que funcionan en ese lugar atenuando los signos
activadores de los NSQ, lo que permite la preponderancia
de los estímulos de sueño, que finalmente se induce. Se
ciada a un SSRI (por ej., fluoxetina o escitalopram) sino
que mejoran los síntomas de TAG y la depresión lográn­ piensa que los cambios de fase y los efectos de los ritmos
circadíanos en el ciclo normal de sueño/vigilia están me­
dose un alto grado de remisión (Figura 11­17). Se desco­
diados primariamente por los receptores MT2, que intro­
noce aún en qué medida esta mejoría ocurre solo con los
fármacos Z o si es más bien cualquier hipnótico, con di­ ducen estas señales en los NSQ.
Un hipnótico que está validado como tal y con las
ferentes mecanismos de acción, asociado a un antidepre­
pautas bien establecidas es el agonista MT¡IMT2 ramel­
sivo, lo que consigue mejorar el insomnio. La medida en
teon (Figura 11 /18). Este agente facilita la conciliación
que el tratamiento del insomnio contribuye también a
del sueño, sobre todo cuando se usa durante varios días
prevenir episodios futuros de depresión o de TAG tam­
poco se conoce, pero si consideramos que el insomnio es seguidos. Se desconoce si ayuda también en el manteni­
miento del sueño, pero está reconocida su capacidad para
quizá el síntoma residual más frecuente tras el tratamien­
to con un antidepresivo (explicado en el Capítulo 7 e ilus­ inducirlo en sujetos que padecen sobre todo dificultad
trado en la Figura 7­5), tendría sentido utilizar hipnóti­ para el inicio del sueño.
cos como agentes potenciadores de tratamientos de
primera línea para los trastornos de depresión o de ansie­
dad y, si es necesario, utilizarlos de forma crónica para Hipnóticos serotoninérgicos
eliminar los síntomas de insomnio.
Uno de los hipnóticos más conocidos entre los psicofar­
macólogos es el antidepresivo trazodona. Este antidepre­
Hipnóticos melatoninérgicos sivo sedante, con vida media de solo seis a ocho horas, fue
La melatonina es el neurotransmisor secretado por la reconocido hace mucho tiempo por los clínicos por ser
glándula pineal y actúa especialmente en el núcleo supra­ altamente efectivo como hipnótico cuando se da a dosis

457
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Efectos a largo plazo de los benzohipnóticos Figura 11-15. Efectos a largo plazo
de los hipnóticos. (A) A corro olazo,
acciones las benzodiacepinas pueden ser
hipnóticas efectivas eficaces en el tratamiento del
,/
insomnio. Sin embargo, si se usan a
normal largo plazo, las benzodíaceplnas
recuperación de insomnio pueden producir tolerancia y s· se
función / retiran pueden causar abstinencia así
GABAA como insomnio de rebote. 'B) Los
moduladores alostéricos positivos
insomnio
. ' .
insomnio
(MAPs) en los receptores GABA.,. a
corto plazo son eficaces en el
insomnio y a largo plazo. no parecen
producir tolerancia ni efectos de
abstinencia.

benzoterapia

A tiempo

Efectos a largo plazo de GABAA PAMs ("fármacos Z")


acciones
hipnóticas efectivas
/

normal
recuperación de insomnio
función /
GABA
A
vuelta de insomnio
insomnio
/
I
insomnio

terapia fármaco Z
1 1

B tiempo

más bajas que cuando se usa como antidepresivo, y admi­ Las contribuciones del antagonismo H1 y a1 adrenérgico
nistrándolo una sola vez al día por la noche (ver explica­ se explican en el Capítulo 5 y están ilustradas en las Fi­
ción en Capítulo 7, Figuras 7­47 a 7­50). De hecho, la tra­ guras 5­38.
zodona nunca fue aprobada o comercializada como Por ensayo y error, o quizá por casualidad, los clínicos
hipnótico, pero llega a representar hasta la mitad de las han comprobado que la vida media de la trazodona resul­
prescripciones de hipnóticos. ta ser una gran ventaja cuando el fármaco se administra
¿Cómo actúa la trazodona? En el Capítulo 7 se expli­ como hipnótico (Figura 7­50). Sus efectos sedativos du­
ca el mecanismo de acción como antidepresivo de la tra­ rante el día, que son muy evidentes cuando se administra
zodona; se ilustra en las Figuras 7­47 a 7­50. Está claro a altas dosis dos veces al día para la depresión, pueden ser
que para actuar como antidepresivo, la dosis de trazodo­ controlados cuando este agente de vida media corta se
na debe ser lo suficientemente alta para cumplir no solo pauta solo por la noche y a dosis reducida (Figura 7­48).
sus propiedades más potentes como antagonista 5HT 2A, Sin embargo, al hacerlo, la trazodona pierde sus propie­
sino también su capacidad bloqueadora de la recapta­ dades bloqueantes de la recaptación de la serotonina y su
ción de serotonina (Figura 7­48 y Figura 7­49). A estas acción antidepresiva, pero retiene su acción bloqueante
dosis, la trazodona puede ser muy sedativa dadas sus a1 así como antagonista H1 y algunas de sus acciones de
propiedades como antihistamínico H1 y antagonista a1. antagonista SHT2c (Figura 7­48).

458
Capítulo 11: Trastornosdel sueño y de la vigilia y su tratamiento

PAMs GABAA· "Fármacos Z" Figura 11-16. Moduladores


alostéricos positivos (PAMs) GABAA.
Aquí se muestran varios MAPs o fármacos
·z. Se incluye la zopiclona racémica (no
disponible en Estados Unidos),
eszopiclona, zaleplon y zolpidem CR. El
za.eplon, el zolpidem y el zolpidem CR
son específicos de los receptores GABAA
que contienen la subunidad o:1; sin
-9 3- ­9 3­ embargo, la zopiclona y eszopiclona no

t/fl~~as
tienen esa especificidad.
a1 a1 t/!J~~~a5
a2 a3 a2 es
R,S-zopiclona eszopiclona
(Stillnox" - no en EE.UU.) (Lunesta')

.
.
¡;, 9'
­9 3· ­9 3· -9 3­

(;·i'
'
(;· 9'
a1 a1 a1

zaleplon zolpidem zolpidem CR


(Sonata=) (Ambien) (Ambien CR"')

Figura 11-17. Tratamiento del


insomnio psiquiátrico. El insomnio es

..................... .....¡;
.,. . =,éi~ ..
un síntoma residual común de los
trastornos psiquiátricos, incluyendo la
' . depresión y el trastorno de ansiedad

-
generalizada (TAG}. Las últimas

--- depresión con insomnio/


TAG con insomnio SSRI + fármaco Z
SSRI aislado
33% remisión
averiguaciones revelan que las tasas de
remisión podrían aumentar en la
depresión o el TAG con insomnio cuando
se añade un hipnótico a un tratamiento
42% remisión
antidepresivo de primera línea y que esto

­­ ­­­
~ es atribuible no solo a una mejoría en el
insomnio sino también en otros
síntomas.

tratamiento

gura 11­19). Y puesto que han sido muy utilizados duran­


Los antagonistas de la histamina H1 como te mucho tiempo se ha ex­tendido la idea errónea que las
hipnóticos propiedades de un agente clásico como la difenhidramina
En general, se acepta ampliamente la idea de que losan­ se pueden aplicar a cualquier sustancia con propiedades
tihistamínicos son sedantes. Son bien conocidos como antihistarnínicas. De esta manera también se piensa que
facilitadores del sueño sin receta (sobre todo aquellos que todos los antihistamínicos tienen efectos secundarios
contienen difenhidramina/Benadryl® o doxilamina) (Fi­ "antícolinérgícos"; como visión borrosa, estreñimiento,

459
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Agentes melatoninérgicos Figura 11-18. Agentes


melatoninérgicos. La rnelaroruna
endógena es segregada por la glándula
pineal y actúa mayormente en los
núcleos suoreouiesméncos para regular
los ritmos orcadíanos. Hay tres tipos de
receptores para la melatonina: 1 y 2.
relacionados ambos con el sueño, y 3.
que constituye realmente la enzimc1
ramelteon NRH: qumona oxidoreductasa 2, que no
tasimelteon parece estar relacionada con la
fisiología del sueño. Existen muchos
agentes distintos que actúan en los
receptores del sueño, como se muestra
aquí. La melatonina misma, disponible
sin receta. actúa en los receptores 1 y 2
as: como en íos de tipo 3. El ramelteon
es un tipo de melaronina agonista de
los receptores 1 y 2 Que está disponible
con prescripción y que parece ayudar a
cene iar el sueño. pero no
necesariamente al mantenimiento de
este. La agomelanna no es solamente
aqon.sta de los receptores 1 y 2 sino
también antagonista de los receptores
de serotonina 2( y 28 y está disponible
como antidepresivo en Furopa.
agomelatina

Figura 11-19. problemas de memoria o sequedad bucal; efectos de re­


Difenilhidramina. La saca al día siguiente de la toma nocturna, tolerancia a su
difenilhidramina es un acción hipnótica y producen ganancia de peso.
¿Cuál es el mecanismo de la antagonista de lo)
difenilhidramina (Benadryl®) Ahora parece ser que todas esas creencias sobre los
receptores de
como hipnótico? efectos de los antihistamínicos se deben al hecho de que
histamina 1 Sin
ernba-qo, este agente la mayor parte de los agentes con propiedades antihista­
no es específico de los mínicas desde la difenhidramina, a los antidepresivos tri­
receptores de la cíclicos (Capítulo 7, Figuras 7­62 a 7­70), mirtazapina
histamina 1 y también (Capítulo 7, Figura 7­45), quetiapina (presentada en el
tiene acciones Capítulo 5 como el "osito" ­Figuras 5­47 a 5­50), y mu­
farmacológicas
aoícíonaies. En
chos otros precisamente no tienen una acción específica
concreto, ,a sobre los receptores H 1 a dosis normales y que muchas de
difenilhidram1na es las propiedades poco deseables que se asocian clásica­
difenilhidramina
también un antagonista mente a su uso son debidas probablemente a la acción so­
de los receptores bre otros receptores, no a la acción como antagonistas de
muscanrucos y por esa H1• En concreto, la difenhidramina y muchos de los
razón tiene erectos
agentes clasificados como antihistamínicos son también
anticclinérgicos visión
borrosa. cstrerurruenro, potentes antagonistas muscarínicos (Figura 11­19), por
problemas de memoria. lo que no resulta fácil diferenciar sus acciones antihista­
sequedad bucal). mínicas de las antimuscarínicas en el uso clínico. Lo mis­

460
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Figura 11-20. Doxepina. La doxepina


¿Cuál es el mecanismo de la doxepina como hipnótico? es un antidepresivo tncíchco TCA) que, a
dosis antidepresiva'> (150 300 mg/día).
intube la recaptac ón de serotonina y
norepinefnna y es un antagonista de los
receptores de htstamme . muscarinico 1
y adrenérqkos a1 A bajas dosis
(1-6 mg/dia), sin embargo. la doxepma es
bastante selecnva para los receptores de
hrstamina 1 y por eso puede ser
empleado como hipnotico.

dosis antidepresivas (150-300 mg) dosis hipnóticas (1-6 mg)

mo ocurre con la mayoría de los antidepresivos tricíclicos Aunque resulta plausible que dosis bajas de doxepina,
que tienen propiedades antimuscarínicas y también de que antagonizan selectivamente los receptores H1 de his­
bloqueo o:1 adrenérgico sumadas a sus propiedades anti· tamina, actúen como hipnóticos específicos, estudios clí­
histamínicas (Figuras 7­62, 7­68, 7­69). nicos recientes están revelando que la administración de
Están empezando a surgir algunos descubrimientos doxepina a largo plazo produce una inducción rápida del
interesantes de la investigación clínica sobre los antago­ sueño que se mantiene toda la noche sin efectos al día si­
nistas específicos H1 como hipnóticos. El prototipo de guiente y sin producir tolerancia o ganancia de peso. La
este mecanismo puede ser el producido por dosis bajas eliminación de la acción de bloqueo de los receptores o:1
del antidepresivo tricíclico doxepina (Figura 11­20). adrenérgicos y colinérgicos muscarínicos puede explicar
Dada la elevada afinidad de la doxepina a estos receptores la reducción de efectos secundarios anticolinérgicos y la
H1, es posible pensar en este agente como un antagonista falta de tolerancia a los efectos hipnóticos. Aunque los
selectivo H 1 a dosis bajas (Figura 11­20). Este agente es agentes con propiedades antagonistas de los receptores de
tan específico a dosis bajas que está siendo utilizado in­ histamina H1 pueden producir ganancia de peso, aparen­
cluso como ligando en la tomografía por emisión de po­ temente, el antagonismo selectivo H1 sin antagonismo
sitrones (PET) con diana específica en los receptores H1 5HT zc no debería asociarse con esa ganancia de peso. Es­
de los NSQ. Con dosis correspondientes a solo una parte tos mecanismos en relación a la ganancia de peso se ex­
de la que sería necesario para una acción antidepresiva, plican en el Capítulo 5 y se ilustran en las Figuras 5­36 y
la doxepina puede ocupar un número importante de los 5­41 a 5­44, y en el Capítulo 14 (Figura 14­21).
receptores H 1 de los NSQ (por ej., l a 6 mg de doxepina
para un efecto hipnótico en comparación con 150­300 Agonistas de la dopamina y ligandos cx28
mg de doxepina como antidepresivo) (Figura 11­20).
Además, la doxepina es el resultado de una mezcla de dos para insomnio relacionado con el síndrome
formas químicas, una de las cuales y sus metabolitos ac­
tivos tiene una vida media más baja (8 a 15 h) que la otra,
de piernas inquietas (RLS)
que tiene la vida media más larga, propio de los antide­ Una causa común de insomnio es que ni el insomnio pri­
presivos tricíclicos de 24 horas. Funcionalmente, la mez­ mario, ni el insomnio consecuencia de una enfermedad
cla de los dos agentes se traduce en una reducción del psiquiátrica es insomnio consecuencia de un síndrome
efecto residual en los niveles en plasma del fármaco a la de piernas inquietas (Tabla 11­1). Más que emplear se­
mañana siguiente, en comparación con los tricíclicos de dantes hipnóticos tradicionales para el insomnio deriva­
vida media de 24 horas, y, por tanto, en una reducción de do del RLS, el tratamiento de primera línea es con ago­
los efectos secundarios diurnos. nistas de dopamina como el ropinirol o el pramipexol y

461
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Tabla 11-1 Síndrome de piernas inquietas (SPI) versus trastorno Tabla 11-2 Buena higiene del sueño
por movimientos periódicos de las extremidades (PLMD)
Evitar "cabezadas"
Se diagnostica clínicamente como la necesidad de mover
las piernas que aumenta con la inactividad, se alivia en Usar la cama para dormir, no para leer, ver la televisión ...
parte con el movimiento y empeora por la noche
Evitar el alcohol, la cafeína y la nicotina antes de dormir
Puede impedir o retrasar la activación del sueño. El sueño
Evitar el ejercicio fuerte antes de acostarse
se interrumpe si aparece SPI y al día siguiente suele haber
somnolencia y cansancio Dedicar el tiempo que se está en la cama a dormir
(levantarse si no se duerme en 20 minutos y después
Puede ser idiopático o sintomático (asociado al embarazo,
volver a la cama)
enfermedad renal avanzada, fibromialgia, déficit de hierro,
artritis, neuropatía periférica, radiculopatía) No mirar el reloj
Se puede activar con el alcohol, la nlcotina o la cafeína Adoptar hábitos regulares en los horarios de dormir y
despertar
La mayoría de los pacientes con SPI padece PLMD, pero solo
algunos de los que padecen PLMD tienen SPI. En ambos Evitar la exposición a la luz fuerte por la noche y buscarla
casos, se puede asociar a déficit de dopamina o de hierro por la mañana
Los pacientes con SPI deberían mantener hierro
plasmático y reserva de hierro suficiente con niveles Tabla 11-3 Tratamientos conductuales para el insomnio
adecuados de ferritina (la ferritina es un cofactor de la
Terapia de control de estímulos (ir a la cama solo cuando
tirosina hidroxilasa, que sintetiza DA)
se renga sueño)
El SPI no es PLMD, que ocurre durante el sueño y se
Relajación muscular progresiva (tensar y relajar músculos
diagnostica a través de polisomnografía; no aparece la
desde arriba hacia abajo)
sensación imperiosa de moverse mientras se está despierto
Restricción del sueño (consolidar el sueño mediante
Tratamiento para el SPI
prolongación progresiva del tiempo de sueño)
Primario:
Práctica de visualización (intentando permanecer
• Agonistas de DA (ropinirol, pramipexol) (pueden despierto lo más posible)
producir somnolencia, náuseas)
• Suplementos de hierro Biofeedbock (aprender a reconocer la activación con
• Levodopa (tiene una rápida pero corta feedback de monitores en piel, músculos y cerebro)
duración -puede simplemente retrasar el inicio del SPI
si no se vuelve a administrar nueva dosis) Terapia cognitiva (eliminar creencias y actitudes
equivocadas sobre el sueño)
Secundario:
Educación de la higiene del sueño (comprender la
• Gabapentina/pregabalina, especialmente si aparece
interacción entre estilo de vida, entorno y sueño)
dolor en SPI; opiáceos de baja potencia (propoxifeno,
codeína)
• BZD o MAPs GABAA los pacientes con insomnio tienen un sueño de onda lenta
alterado, y no todos los pacientes con sueño de onda lenta
alterado tienen insomnio. Sin embargo, algunas observa­
el tratamiento de segunda línea es con ligan dos o:28 como ciones clínicas empíricas sugieren que un sueño de onda
la gabapentina o la pregabalina (Tabla 11­1). lenta alterado puede contribuir a una reducción del sueño
Tratamientos conductualesdel insomnio reparador y a la aparición de cansancio diurno. Se ha ob­
servado que muchos pacientes que sufren procesos doloro­
No debemos olvidar la mejora de la higiene del sueño (Ta­
bla 11­2), ni las estrategias cognitivo conductuales (Tabla sos y asocian un sueño de onda lenta alterado pueden ex­
perimentar un empeoramientosubjetivo del dolor durante
11­3), como tratamientos adjuntos del insomnio por cual­
quier causa y como tratamientos de primera línea para in­ el día; asimismo, pacientes con trastornos depresivos y sue­
somnio primario, ya que pueden ser bastante efectivos en ño de onda lenta deficientepueden sufrir un empeoramien­
determinados pacientes con diversos tipos de insomnio. to de síntomas de fatiga, apatía o de disfunción cognitiva.
Por tanto, intuitivamente, parece deseable el conseguir un
Regulación del sueño de onda lenta sueño de onda lenta suficientemente reparador, pero aún
La función exacta que desarrollan las fases 3 y 4 del sueño no conocemos la medida o cantidad recomendable y las
(sueño delta o de onda lenta) continúa en estudio. No todos consecuencias del sueño de onda lenta alterado.

462
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Figura 11-21. Proyecciones


Proyecciones de orexina desde el hipotálamo
desde el hipotálamo. El
neurotransmisor orexina (también
llamado hipocrenna) se compone de
células localizadas en el hipotálamo.
específicamente en el área lateral
hipotalárnka (1 HA) y el hipotálamo
perifornical y posterior (PH). La orexina A
,,¡'
y orexina B producida por estas células es
. ',
liberada en diversas áreas cerebrales .
),/ incluyendo centros neurotransmisores
.
,' PFC
,,
­­­­­­ monoaminérgicos en el núcleo
hipotalámico tuberomamilar (TMN; para
' la histamina) y en el ta lo cerebral como
' T ,'
'' ,' el área ventral teqmenrat (AVT; para la
'' doparnlna). el locus coeruleus (LC; para la
'' norepinefrina), los núcleos tegmentales
'
'
pedúnculo­pontines teqrnentales y
laterodorsales (PPT/LDT; para la
--~ acetilcolina) y núcleo del rafe (para la
•. serotonína),

Se sabe que algunos fármacos como los antidepresi­ ceptor de orexina 2 (Figura 11­22). Los receptores de ore­
vos serotoninérgicos (SSRI, SNRI), estimulantes o anti­ xina 1 tienen una expresión particularmente alta en el lo-
depresivos estimulantes (IR D) pueden interferir en el cus coeruleus del tallo cerebral, sitio de neuronas nor­
sueño de onda lenta, y también se conocen algunos agen­ adrenérgicas: los receptores de orexina 2 tienen una alta
tes que son capaces de mejorar el sueño de onda lenta. Es­ expresión en el TM (núcleo tuberomamilar), sitio de las
o
tos incluyen los ligandos cx2 como la pregabalina o la ga­ neuronas histaminérgicas. Se cree que el efecto de la ore­
bapentina; el inhibidor de la recaptación de GABA xina sobre la vigilia es en gran parte mediado por la acti­
tiagabina; antagonistas SHT 2A/SHT2c incluyendo la tra­ vación de las neuronas histaminérgicas TM que expresan
zodona y GHB (el agente de refuerzo de GABAB e hidro­ los receptores de orexina 2. Por tanto, presumiblemente,
xobutirato, también conocido como oxibato de sodio). los receptores de orexina 2 desepeñan un papel central,
Por tanto, potenciando el tratamiento de la fatiga o del donde los receptores de orexina 1 tienen una función adi­
dolor con agentes que mejoran el sueño de onda lenta se cional en la regulación del sueño/vigilia. Las orexinas
podrían asimismo reducir estos síntomas. median conductas además de la vigilia y la alerta; tam­
bién regulan la alimentación de la conducta y recompen­
Antagonistas de orexina como nuevos sa, quizá concretamente por medio de los receptores de
orexina l.
hipnóticos La falta de orexina está relacionada con la narcolepsia.
Las neuronas de orexina se localizan exclusivamente en El bloqueo farmacológico de los receptores de orexina
ciertas áreas hipotalámicas (área lateral hipotalámica, pe­ ha sido investigado no solo como nuevo mecanismo
rifornical e hipotalámica posterior) (Figura 11­21). Estas hipnótico, sino también para pérdida de peso y para tra­
neuronas de orexina forman los neurotransmisores ore­ tar el abuso de sustancias. Específicamente, tanto losan­
xina A y orexina B, que son liberados desde sus proyec­ tagonistas duales del receptor de orexina (DORAs) para
ciones neuronales por todo el cerebro, pero especialmen­ los receptores de orexina 1 y 2, como los antagonistas
te en los centros neurotransmisores monoaminérgicos en sencillos del receptor de orexina (SORAls y SORA2s),
el tallo cerebral (Figura 11­21). Las acciones postsinápti­ selectivos tanto para receptores de orexina 1 como para
cas de las orexinas son mediadas por dos receptores lla­ receptores de orexina 2, han sido desarrollados (Figura
mados orexina 1 y orexina 2 (Figura 11­22). El neuro­ 11­23) y se están probando extensamente en este mo­
transmisor orexina A interactúa con los receptores de mento. DORA.s como el almorexant, SB­649868, y el su­
orexina 1 y 2 pero la orexina B interactúa solo con el re­ vorexant (también conocido como MK­4305) cuentan

463
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Figura 11­22. Receptores de orexina. La


desde hipotálamo
neurotransmisión de orexina es mediada por dos
(LHA/PH)
tipos de receptores postsinéptlcos acoplados a
proreína G, orexina 1 (Oxl R) y orexina 2 (Ox2R). La
orexina A es capaz de interactuar con Oxl R y
Ox2R, mientras que la orexina B se une

©
selectivamente a Ox2R. La unión de orexma A a
receptores Ox 1 R produce un aumento del calcio
intracelular así como la activación del
intercambiador de sodio/calcio. La unión de

@
orexina A y B a Ox2R da lugar a un aumento de la
expresión de receptores de glutamato NMDA
(N-metil-J-aspartato) así como la inactivación de

-
canales de potasio con rectificación interna
regulados por proteína G (GIRKJ. El Ox 1 R tienen
_C) una expresión particularmente alta en el /ocus
orexina A orexina B
coetuleus noradrenérgico, mientras que el Ox2R
la tienen en el núcleo tuoeromarrular
h1staminérgico (TMN).

#
Na+

despierto

con evidencia prel i rn inar de eficacia en el tratamiento tran su actuación sobre receptores de orexina 2. Los
del insomnio y algunos están avanzando en ensayos clí­ SORA ls que centran su actuación sobre los receptores de
nicos, en especial el suvorexant. Otros DORAs incluyen orexina l están en desarrollo como posible tratamiento
MK­6096, DORA l, DORA 5 y DORA 22; también es­ para reducir el ansia de consumo de fármacos o alimen­
tán en desarrollo SORAs de acción sencilla con agentes tos (ver explicación en el Capítulo 14).
SORA 1 (por ej., SB­334867, SB674042, SB408124, Hasta la fecha, el DORA suvorexant parece mejorar
SB410220) que no demuestran una gran solidez en in­ el inicio y el mantenimiento del sueño en humanos, sin
somnio, pero que cuentan con prometedores resultados los efectos secundarios esperables de una benzodiacepina
preclínicos preliminares para agentes SORA2 (por ej., o de un fármaco Z hipnótico, concretamente sin depen­
EMPA, JNJl 0394049). dencia, abstinencia, rebote, marcha inestable, caídas,
Especialmente la localización de receptores de orexi­ confusión, amnesia o depresión respiratoria (Figuras 11­
na 1 y 2, junto con la falta de efectos preclínicos de algu­ 23 y 11­24). Hasta ahora, la posibilidad teórica de que los
nos antagonistas de orexina 1 sobre el sueño, apunta a DORAs pudieran causar una forma reversible de narco­
que los efectos de promoción de la vigilia de las orexinas lepsia con alucinaciones hipnagógícas, parálisis del sueño
son mediados principalmente por receptores de orexina y cataplexia no ha sido observada. Parece que el bloqueo
2 o una combinación de receptores de orexina 1 y 2 (Fi­ de los receptores de orexina de tipo agudo, breve y tem­
gura 11­24). Así, los hipnóticos son DORAs que centran poral intermitente es bien tolerado sin inducción de un
su actuación sobre ambos receptores o SORA2s que cen­ síndrome de tipo narcolépsico.

464
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Figura 11-23. Antagonistas del


receptor de orexina. Diversos
antagonistas del receptor de orexina
están siendo actualmente probados
como hipnóticos. Los antagonistas del
receptor de orexina sencillos (SORAs)
trabajan selectivamente en los
SORA1 SORA2 receptores de orexíne 1 (SORA 1) o en los
receptores de orexina 2 (SORA2). Los
antagonistas de orexina duales (DORAs)
que se unen tanto a los receptores de
orexina 1 como de orexina 2 también
están siendo estudiados.

DORA

ción de la capacidad de rendimiento equivalente a la into­


Somnolenciadiurna excesiva xicación etílica y no resulta infrecuente que se asocie a ac­
(hipersomnia)y agentes que cidentes de tráfico y otras desgracias. Por esta razón, parece
importante evaluar estos síntomas aunque los pacientes no
fomentan la vigilia se quejen directamente de ellos cuando los padezcan. La
evaluación de pacientes con somnolencia requiere que par­
¿Qué es la somnolencia? te de la información sea obtenida a partir del acompañante
Somnolencia es un término utilizado en ocasiones como si­ del paciente, en concreto, del compañero de cama. Lama­
nónimo de hipersomnia. Aquí expondremos los síntomas yoría de los trastornos se pueden evaluar a partir de la en­
de la somnolencia diurna excesiva, sus causas y especial­ trevista directa con el paciente y con el compañero, pero a
mente su tratamiento centrándonos en tres agentes promo­ veces se utilizan cuestionarios de evaluación subjetiva de la
tores de la vigilia: la cafeína, el modafinilo y los estimulan­ somnolencia como la escala de somnolencia de Epworth, así
tes. La causa más frecuente de una somnolencia diurna como objetiva, por ejemplo con polisomnografía durante la
excesiva es la privación de sueño y su tratamiento consiste noche y test de latencia múltiple del sueño al día siguiente
en dormir, no en tomar fármacos. Otras causas de una som­ y/o test de mantenimiento de la vigilia (Tabla 11­15).
nolencia diurna excesiva son los problemas de sueño noc­
turno, trastornos psiquiátricos, determinados fármacos y
enfermedades médicas (Tabla 11­4). Aunque muchas veces ¿Qué hay de malo en estarsomnoliento?
en nuestra sociedad se infravalore la importancia del sueño Los pacientes con excesivo sueño diurno tienen proble­
y muchas personas puedan pensar que solo los débiles se mas con sus funciones cognitivas. Por ejemplo, cuando
quejan de somnolencia, está claro que una somnolencia los pacientes con narcolepsia o con privación de sueño
diurna excesiva no es beneficiosa y puede llegar a ser inclu­ tratan de realizar un test cognitivo pueden activar, con
so letal. Es decir, la pérdida de sueño produce una reduc­ mucho esfuerzo, su córtex prefrontal dorsolateral

465
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

desde el hipotálamo Figura 11-24. El bloqueo de los


(LHA/PH) receptores de orexina. El bloqueo de
los receptores de orexma por los SORAs y
DORAs se supone que da lugar al
bloqueo de los efectos excnatorios de los
neurotransmisores de orexine.
fomentando así el sueño.

c;;:¡z
vz
dormido

(CPFDL) normalmente, pero no pueden mantenerlo ac­ lateral, lo que conlleva la liberación de histamina y orexi­
tivo. Cuando estos mismos pacientes toman un estimu­ na. Sin embargo, tanto la activación del hipotálamo lateral
lante o rnodafinilo, tienen la capacidad de mantener su como la liberación de orexina no parecen ser requisitos
CPFDL activado y también de mantener su rendimiento imprescindibles para que el modafinilo pueda funcionar,
cognitivo sin pérdidas. Presumiblemente, esta mejoría es dado que se ha observado cómo el modafinilo también
el resultado de la optimización y del incremento de ac­ fomenta la vigilia en personas con narcolepsia con pérdi­
ción de la dopamina en los circuitos del CPFDL. da de neuronas de orexina hipotalámicas. Podría decirse
que la activación de los 1 TM y de las neuronas del hipo­
tálamo lateral es secundaria de los efectos del modafinilo
Mecanismo de acción de los agentes en las neuronas de doparnina.
que fomentan la vigilia El lugar más probable de unión de la molécula de
modafinilo es el transportador de dopamina (DAT o
Modafinilo bomba de recaptación de DA, Figura 11­25). El modafi­
Este fármaco está validado como agente promotor de la nilo es un inhibidor débil del DATy la concentración del
vigilia y su mecanismo de acción exacto aún está en de­ fármaco alcanzado tras una dosis oral resulta bastante
bate. Se sabe que activa con relativa especificidad neuro­ elevada y suficiente para lograr una acción sustancial so­
nas de los NTM promotores de la vigilia y del hipotálamo bre el DAT. De hecho, la farmacocinética sugiere que el

466
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Tabla 11-4 ¿Qué produce somnolencia? Tabla 11-5 ¿Cómo se realiza la valoraoón de la somnolencia?

Privación de sueño Método subjetivo


Trastornos del sueño Escala de somnolencia de Epworth
Narcolepsia • Ocho preguntas autoevaluadas en una escala de 0­3
Apnea obstructiva del sueño (OSA) Método objetivo

Síndrome de piernas inquietas Cuestionario de latencia múltiple del sueño (MSLT)


Trastorno por movimientos periódicos de las • Polisomnografía nocturna
extremidades (PLMD) • Cinco intentos de cabezada con el sujeto tumbado en
una habitación oscura y tranquila, en intervalos de dos
Alteraciones del ritmo circadiano (trabajo a turnos, horas, -con indicación de no resistirse a dormir
desfase horario (jet lag), retraso de fase) • Tiempo hasta conciliar sueño definido por EEG
Hipersomnia primaria • tiempo máximo 20 minutos
Mala higiene del sueño • despertar al paciente a los 1 5 minutos del inicio del
sueño
Enfermedades psiquiátricas
Cuestionario de mantenimiento de la vigilia (MWT)
Medicaciones psiquiátricas y de otros tipos
• Polisomnografía nocturna
Uso/abuso de sustancias • Cinco intentos de cabezada con el sujeto tumbado
Trastornos médicos en una habitación oscura y tranquila, en intervalos de
Obesidad dos horas, ­con indicación de resistirse al sueño
• Con frecuencia a la mañana siguiente de una noche
Resistencia a la insulina/diabetes con polisomnografía

Mecanismo de acción del modafinilo Figura 11-25. Modafinilo. El mecanismo de acción


preciso del modafinilo todavía está por descubrir. Se
sabe que se une al transportador de la dopamina
(DAT) y de hecho necesita su presencia para poder
actuar. La baja afinidad del modafinilo al DAT ha
llevado a plantearse en qué medida esta unión es
relevante. Sin embargo, dado que los niveles de
modafinilo en plasma son elevados, esto 'compense'
los bajos niveles de afinidad en la unión. Se piensa que
el aumento de la dopamina sináptica que sigue al
bloqueo de DAT lleva a un aumento de la activación
tónica y a efectos posteriores de los neurotransmisores
implicados en la vigilia, incluidos la hístamma y la
bomba de orexina/hipocretina.
recaptación de DA

DA

©
\
G)
\
G)
\
G)

<. aumento de activación tónica,


posterior aumento de HA
y activación de circuitos asociados
a la vigilia

467
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

modafinilo actúa a través de elevaciones lentas de los ni­ Básicamente, los estimulantes con las dosis para tratar
veles de plasma y de niveles mantenidos durante seis u la somnolencia o el TDAH incrementan la eficacia si­
ocho horas con ocupación incompleta del DAT; estas náptica de la dopamina y de la noradrenalina, y, por
propiedades parecen ser ideales para mejorar la activi­ tanto, mejoran el estado de vigilia.
dad de la dopamina y fomentar la vigilia (Figura 11­25)
en contraste con una acción secuencial de la dopamina
que pueda facilitar conductas de refuerzo y el abuso (ver Cafeína
explicación en Capítulo 14 sobre abuso de sustancias). La cafeína es una sustancia sin receta increíble, muy po­
Una vez que se facilita la liberación de la dopamina por pular en muchas bebidas, pero ¿cómo actúa? Original­
modafinilo y el córtex se activa, se puede desencadenar mente, se pensó que trabajaba como inhibidor de la enzi­
la liberación de la histamina de los TM y, de esta ma­ ma fosfodiesterasa, pero ahora se piensa que actúa más
nera, activar el hipotálamo lateral con la liberación de bien sobre unos neurotransmisores endógenos llamados
orexina que estabiliza la vigilia. Lo mismo parece que purinas, entre los que destaca la adenosina, a nivel de los
ocurre tras la administración de los estimulantes anfeta­ receptores purínicos (Figura 11­26). Algunos receptores
mina y metilfenidato. de purina están acoplados funcionalmentea los recepto­
Un nuevo agente promotor de la "Vigilia es el enantió­ res de dopamina, de tal forma que las acciones de la do­
mero R de modafinilo llamado armodafinilo (Nuvigil®). pamina en los receptores D2 (Figura l 1­26A) son anta­
El armodafinilo se caracteriza por necesitar un largo pe­ gonizadas cuando la adenosina se une a su receptor
riodo de tiempo hasta llegar a niveles pico, por tener una (Figura ll­26B). No sorprende, por tanto, que cuando
vida media más larga y por alcanzar unos niveles más al­ está presente un antagonista de la adenosina como la ca­
tos en plasma hasta 6­14 horas después de su administra­ feína, se promueva indirectamente la acción de la dopa­
ción oral que la forma comercializada de modafinilo, que mina (Figura ll­26C).
es una mezcla racérnica de modafinilo R más S. Las pro­
piedades farmacocinéticas del armodafinilo podrían me­
jorar teóricamente el perfil clínico del modafinilo, al con­
seguir una mayor liberación fásica de dopamina, lo que GHB
eliminaría la necesidad de una segunda dosis diaria, El gammahidroxibutirato o GHB se conoce también
como se requiere frecuentemente con el modafinilo racé­ como oxibato de sodio o como Xyrem®. Este agente está
mico. aprobado para el tratamiento de la somnolencia diurna
excesiva asociada a narcolepsia así como cataplexia. Pa­
rece promover el estado de vigilia actuando profunda­
Estimulantes mente sobre el sueño de onda lenta durante la noche, ha­
Los dos principales estimulantes utilizados como ciendo que el paciente descanse más y, de esta forma, esté
agentes promotores de la vigilia son el metilfenidato y más alerta al día siguiente. Debido a su potencial riesgo
la anfetamina, especialmente la d­anfetamina. Existen de abuso y a su pintoresca historia, está catalogado como
muchas formas de estos estimulantes disponibles en la sustancia controlada y su suministro está estrechamente
actualidad y se repasan en detalle en el Capítulo 12, so­ regulado a través de una farmacia central en Estados Uni­
bre el trastorno por déficit de atención e hiperacti­ dos. Ha sido etiquetado como la droga de la "violación en
vidad (TDAH) y en el Capítulo 14 sobre el abuso de la primera cita" por la prensa, pues ha sido utilizada mez­
sustancias. La anfetamina funciona como activador clada con el alcohol con este propósito. Dado que mejora
competitivo y sustrato para el DAT y también como li­ en profundidad el sueño de onda lenta y por ende la se­
berador de la dopamina e inhibidor del transportador creción de la hormona del crecimiento que acompaña
vesicular de la monoamina (TVMA2). El metilfenidato esta fase del sueño, ha sido utilizada (de forma abusiva)
también es conocido como inhibidor del DAT, que ac­ por los atletas como una droga para mejorar el rendi­
túa de forma no muy diferente a los antidepresivos miento, especialmente en la década de 1980, cuando se
IR D (inhibidores de la recaptación de norepinefrina vendía sin receta en tiendas de alimentos saludables. En
y dopamina) explicados en el Capítulo 7 sobre TDAH. algunos países europeos se utiliza el GHB para el trata­
El mecanismo del metilfenidato se explica también en miento del alcoholismo. Recientemente el GHB ha sido
el Capítulo 12. A las dosis empleadas para tratar la reconocido como indicación en el tratamiento de lanar­
somnolencia y el TDAH, en ambos casos dosis mucho colepsia y la cataplexia dada la mejoría observada en el
más bajas que las empleadas por los adictos a los esti­ sueño de onda lenta. A veces se utiliza "fuera de ficha"
mulantes, la anfetamina y el metilfenidato también para tratar casos refractarios de fibromíalgía (ver Capítu­
bloquean el transportador de norepinefrina ( ET), es­ lo 10 sobre síndromes de dolor como fibrorníalgía y su
pecialmente formulaciones de liberación controlada. tratamiento).

468
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Figura 11­26. Cafeína. La cafeína es un


Mecanismo de acción de la cafeína: La adenosina y las purinas endógenas antagonista de los receptores de purina y
acciones DA en receptores 02 reducen la unión de DA en concreto de los receptores de
adenosina. (A) Estos receptores están
acoplados funcionalmente con
receptores oostsínápncos tipo 2 de
dopamina, a los que se une la dopamina
produciendo un efecto cstírnurante. '8)
Cuando la adenosina se une a estos
receptores, se reduce la sensibilidad de
los receptores de 02. ( C) El efecto
antagonista de la cafema en los
receptores de adenosina impide la union
de la adenosina a dichos receptores y,
adenosina por tanto, aumenta la acción
dopaminérgica.

A B

La cafeína antagoniza lla unión de la adenosina


y refuerza las acciones de la DA

cafeína .
~(Jadenos1na

En realidad, el GHB es un producto endógeno pre­ neuronas promotoras de la vigilia en los núcleos tubero­
sente en el cerebro, con sus propios receptores GHB, so­ mamílares que utilizan histamina como neurotransmisor
bre los que actúa (Figura 11­27). El GHB se forma a par­ y neuronas promotoras del sueño en los núcleos preópti­
tir del neurotransmisor GABA y también actúa sobre los cos ventrolaterales que utilizan GABA como neurotrans­
receptores GABAB como agonista parcial (Figura 11­27). misor, ambas estabilizadas por los neurotransmisores
péptidos orexina A y B. En este capítulo se revisa la sínte­
sis, el metabolismo, receptores y vías del neurotransmisor
Resumen histamina. También se realiza una breve visión del in­
La neurobiología de la vigilia está asociada a un sistema somnio, al igual que de los mecanismos de acción de va­
de activación que utiliza los cinco neurotransmisores: rios hipnóticos, desde las benzodiacepinas hasta los po­
histamina, doparnina, norepinefrina, acetilcolina y sero­ pulares "fármacos Z" que actúan como moduladores
tonina como componentes del sistema reticular activador alostéricos positivos o MAPs para los receptores GABAA-
ascendente. El sueño y la vigilia también están regulados Otros hipnóticos incluyen trazodona, hipnóticos melato­
por un interruptor de sueño/vigilia en el hipotálamo, con ninérgicos )' antihistaminas, incluyendo los nuevos anta­

469
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento

Figura 11-27. Oxibato de sodio.


Mecanismo de acción del oxibato de sodio (Xyrem®, GHB) Gamma hídroxtbuurato 'GHB, también
denominado oxíbaro de sodio) se forma
a partir del neurotransmisor GABA y
actúa como agonista de receptores
Gi\BAci. Está aprobado para su
uso tanto en la cataplexia como en la
somnolencia excesiva. y mejora el sueño
de onda lento.

...
Xyrem

GABA 1 ~

"- ~

/J/
receptor de
GABA9

J, cataplexia
t sueño de onda lenta
.J,. somnolencia diurna excesiva

gonistas duales del receptor de orexina (DORAs), actual­ motores de la vigilia: rnodafinilo, cafeína y estimulantes.
mente en fase de ensayos clínicos. También se explica la acción del gamma hidroxibutarato
Tambiénse revisa, brevemente, la somnolencia excesi­ (GHB) junto con varios fármacos nuevos en desarrollo clí­
va diurna y los mecanismos de acción de los fármacos pro­ nico estudiados como promotores del sueño y de la vigilia.

470
Trastornopor déficit de atención
e hiperactividady su tratamiento

Síntomas y circuitos
: el TDAH como trastorno Tratamiento 487
del córtex prefrontal 471 ¿Qué síntomas se deben tratar primero? 487
TDAH como trastorno de "afinación" Tratamiento estimulante del TDAH 487
ineficiente del córtex prefrontal por Tratamiento noradrenérgico del TDAH 493
dopamina y norepinefrina 475 Futuros tratamientos para el TDAH 500
Neurodesarrollo y TDAH 480 Resumen 502

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad


(TDAH) cada vez se considera más no tan solo como un
Síntomas y circuitos:el TDAH
trastorno de la atención, ni como un trastorno exclusiva­ como trastornodel córtex
mente infantil. Los cambios en el paradigma están alte­
rando las opciones de tratamiento en el rango completo prefrontal
de síntomas del TDAH, desde la falta de atención hasta la El TDAH se define por una triada de síntomas: inaten­
impulsividad. Este capítulo aporta una breve revisión de ción, hiperactividad e impulsividad (figura 12-1). Ac­
la psicofarmacología del TDAH, incluyendo solo una so­ tualmente, existe la hipótesis de que todos estos sínto­
mera discusión de los síntomas y tratamientos para el mas surgen en parte por anomalías en varias partes del
TDAH, por lo que deberá obtenerse una información córtex prefrontal (Figuras 12­2 a 12­8). Específicamen­
más detallada de la descripción clínica completa y los cri­ te, los síntomas más prominentes de inatención en el
terios formales para diagnosticar y valorar el TDAH y sus TDAH, en concreto síntomas de disfunción ejecutiva e
síntomas consultando otras fuentes de referencia están­ incapacidad para la atención sostenida y por tanto para
dar. Aquí, la explicación enfatiza la relación entre diver­ la resolución de problemas, se relacionan hipotética­
sos circuitos cerebrales y sus correspondientes neuro­ mente con un procesamiento de la información insufi­
transmisores con los diversos síntomas y comorbilidades ciente en el córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL) (Fi­
del TDAH. El objetivo de este capítulo es dar a conocer al guras 12-2, 12-3, 12-7). El CPFDL puede activarse
lector ideas acerca de los aspectos clínicos y biológicos de mediante test de función ejecutiva, como el test n­back,
la atención, impulsividad, hiperactividad, hipoexcitación, que puede ser controlado en pacientes vivos que se so­
hiperexcitación y algunos de los aspectos relevantes en el meten a un escáner cerebral mediante resonancia mag­
tratamiento de los adultos con este trastorno. Para deta­ nética funcional (fMRI) (explicado en Figura 12­3). Los
Ues de dosis, efectos secundarios, interacciones entre fár­ problemas para activar esta parte del cerebro concurren
macos y otros aspectos relativos a la prescripción en la en varios síndromes que comparten los síntomas de dis­
práctica clínica para TDAH, el lector deberá consultar función ejecutiva, no solo TDAH sino también esquizo­
manuales de farmacología de referencia (como Psicofar­ frenia (mencionada en el Capítulo 4), depresión mayor
macologia esencial de Stahl: Guía del prescriptor). (mencionada en el Capítulo 6), la manía (mencionada en

471
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

TDAH: deconstrucción del Síndrome en Síntomas Diagnósticos Figura 12-1. Síntomas del TDAH. Hay
tres categorías principales de
síntomas relacionados con el trastorno
por déficit de atención e hiperactividad
TDAH (TD/\H): inatención, hiperactividad e
impulsividad. La inatención puece ser
dividida en dificultad con la atención
selectiva y dificultad con atención
mantenida y resolución de problemas.

slntomas de inatención

atención mantenida
atención resolución
selectiva de problemas

síntomas hiperactivos síntomas impulsivos

TDAH: correspondencia de los síntomas del TDAH Figura 12-2. Correspondencia de los
con sus circuitos síntomas del TDAH con sus circuitos ..
Se cree que los problemas con la
atención selectiva se relacionan con un
CCAdoIB~ CPFDL procesamiento de la información ineficaz

\ atención mantenida
/ en el córtex dorsal cingulado anterior
(CCA). mientras que los problemas con la
atención mantenida se relacionan con un
procesamiento de la información
atención insuficiente en el córrex prefrorual
resolución
selectiva dorsolateral (CPrDI J. La
de problemas
hiperactividad se modula mediante la
corteza motora prefrontal y la
impulsividad mediante la corteza
orbítofronral

síntomas de hiperactividad síntomas de impulsividad

/
córtex motor córtex
prefrontal orbitofrontal

472
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Evaluación de la atención mantenida y de la resolución Figura 12­3. Atención mantenida y


de problemas con el test n-Back resolución de problemas: el test n·
back. La atención mantenida es
n-back test hipotéticamente modulada por un
circuito co.nco­esuteoo­tetamccortceí
(CSTC) que implica al córrex prcfronte
oorsolateral (CPFDL) y se proyecta al
desatento complejo estnata! La activación
ineficiente del CPFDL puede dar lugar a
dificultad para seguir o acabar tareas,
desorganización y problemas para
mantener un esfuerzo mental. Las tareas
como el test n-back son empleadas para
medir la atención mantenida y la
capacidad para la resolución de
problemas. En la variante 0-back del test
n-back, el participante se fiJa en un
número en la pantalla y pulsa un botón
para indicar qué número es. En la variante
1 -back, el participante solo mira el primer
número. y cuando aparece el segundo
número, debe pulsar el botón
correspondiente al primer número. Los
valores más altos de n corresponden a
una mayor dificultad en el test.

hiperactivación
normal
línea basal
hipoactivación

Evaluación de la atención selectiva con la tarea Stroop Figura 12­4. Atención selectiva: tarea
Stroop. La atención selectiva se modu,a
La tarea hipotéticamente mediante un circuito
Stroop córtíco-estneoo-tatamico-corucal que se
origina en el córtex dorsal c1ngulado
IUUI anterior (CCA) y se dinge a la parce
inferior del estriado, después al tálamo. y
inatento regresa al CCA dorsal. Una activación
deñoente y/o ineficaz en esta región del
Naranja
cerebro puede derivar en síntomas como
Rojo prestar poca atención a los detalles.
cometer errores por descuido, no
Verde escuchar. perder objetos, distracción y
olvidar cosas. Un ejemplo de una tarea
que implica la atención selectiva, y por
tanto debería activar el CCA dorsal. es el
test de Stroop, que requiere qui> los
participantes nombren el color con el
que está escrita una palabra en lugar de
decir la propia palabra. En este caso, por
ejemplo, la palabra "azul" está escma en
naranja. La respuesta correcta es por lo
tanto"naranja: y•azul'sería incorrecto

hiperactivación
normal
línea basal
hipoactivación

473
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

La impulsividad está modulada por el córtex orbitofrontal Figura 12-5. Impulsividad. La


impulsividadeste relacionadacon un
circu,to córtko­estriado­tatamocortkel
(CSTC) que integra al cortex oronofrontal
(OFC). el complejo estrtataí y e1 tálamo.
Los ejemplosde síntomas impulsivosen
e1 OAH incluyer- hablarexcesivamente,
expresar ideas sin pensar, no esperar el
impulsividad turno e interrumpir.

hiperactivación
normal
línea basal
hipoactivación

el Capítulo 16), la ansiedad (explicada en el Capítulo 9), función ejecutiva descrita arriba). El síntoma de dificul­
los trastornos del dolor (explicados en el Capítulo 10) y tad para concentrarse está hipotéticamente relacionado
los trastornos del sueño y de la vigilia ( explicados en el con un procesamiento de información ineficiente en
Capítulo 11). Se puede observar lo ineficiente del proce­ una parte diferente del cerebro, concretamente el cór­
samiento de información en este circuito concreto del tex cingulado anterior dorsal (dACC) (Figuras 12­2,
CPFDL cuando al someterlo a una "carga" cognitiva se 12­4, 12­7). El dACC puede activarse mediante test de
puede relacionar con el mismo síntoma en muchos tras­ atención selectiva, como el test de Stroop ( explicado en
tornos psiquiátricos diferentes. Por eso ahora el diagnós­ la Figura 12­4). Los pacientes con TDAH suelen fallar al
tico en psiquiatría se desplaza desde la descripción de activar esta parte del cerebro cuando deben focalizar su
síndromes categóricos que mezclan muchos síntomas atención, o activan esta parte del cerebro de forma muy
(como el DSM y TIC), hacia una caracterización de cam­ ineficaz y solo con un gran esfuerzo y se fatigan muy rá­
pos sintomáticos individuales como disfunción ejecutiva pidamente.
que traspasan muchos trastornos psiquiátricos, a veces Otras áreas del córtex prefrontal que hipotéticamente
denominados criterios de campo de investigación (Rese­ no tienen un funcionamiento eficiente en el TDAH son
aren Domain Criteria, RDoC) para futuros esquemas de el córtex orbitofrontal (OFC), relacionado con síntomas
diagnóstico que se establecen para una mejor correlación de impulsividad (Figuras 12­2, 12­5, 12­7) y el área mo­
con los avances mediante neuroimagen e investigación tora complementaria, relacionada con síntomas de hipe­
genética. ractividad motora (Figuras 12­2, 12­6, 12­7). El OFC está
Otro síntoma del TDAH es la inatención selectiva, o hipotéticamente relacionado con una amplia variedad de
no ser capaz de concentrarse (difiriendo así de la dís­ síntomas que traspasan diversos estados psiquiátricos, in­

474
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

La hiperactividad motora es modulada por el córtex prefrontal El TDAH como trastornode "afinación"
ineficientedel córtex
prefrontal por dopamina
y norepinefrina
hiperactividad Los pacientes con TDAH generalmente no pueden acti­
var las áreas del córtex prefrontal adecuadamente en res­
puesta a tareas cognitivas de atención y funcionamiento
ejecutivo. Algunos estudios sugieren que esto se debe a
que la desregulación de dopamina (DA) y norepinefrina
(NE) en el TDAH impide la "afinación" normal de neu­
ronas piramidales en el córtex prefrontal. En el caso de
neuronas DA y NE, su activación normal en la línea basal
se considera lenta y "tónica': estimulando unos pocos re­
ceptores en las neuronas postsinápticas y permitiendo
una óptima transmisión de señal y posterior activación
neuronal (Figura 12­9). Unos niveles modestos de libera­
ción NE hipotéticamente pueden mejorar la función cor­
tical prefrontal estimulando los receptores postsináptico
a2A, pero unos altos niveles liberación r E darían lugar a
una memoria de trabajo deficiente cuando intervienen
también los receptores cx1 y ~1 (Figura 12­9). Igualmente,
unos niveles modestos de DA primero estimularán a los
receptores D3, ya que son más sensibles a DA que los re­
hiperactivación ceptores D1 o D2 (Figura 12­9). En teoría, unos niveles de
normal estimulación del receptor de D 1 entre bajos y moderados,
línea basal pero no altos, pueden ser beneficiosos para optimizar el
hipoactivación
funcionamiento cortical prefrontal.
Las neuronas dopaminérgicas en particular también
Figura 12·6. Hiperactividad. La actividad motora, al igual que la
hiperactividad y la agitación o el retraso ps.cornorores, puede ser pueden presentar explosiones de activación, llamada fá­
modulada mediante un circuito córtko-estrtatal-talámico-corucal sica (Figura 12­10). La liberación de DA fásica reforza­
que va desde el córtex motor prefrontal al putarnen (estriado ría el aprendizaje y el condicionamiento de recompensa,
lateral), después al tálamo y regresa al córtex prefrontal motor. aportando la motivación para buscar naturalmente ex­
Enrre los síntomas comunes de hiperactividad en los niños se periencias de recompensa como la educación, el reco­
incluye no parar de moverse, levantarse del asiento, correr/trepar,
nocimiento, el desarrollo profesional, conexiones fami­
estar constantemente en marcha y tener dificultad para juqar
tranqullarncnte. liares y sociales enriquecedoras, etc. Cuando el sistema
DA fásico queda sujeto a los fármacos, puede inducir
una activación DA descontrolada que refuerce la re­
compensa del abuso del fármaco y dar lugar a conductas
cluyendo impulsividad en el TDAH (Figuras 12­2, 12­5, compulsivas como la búsqueda autodestructiva e in­
12­7), impulsividad y violencia en la esquizofrenia (ex­ consciente del fármaco (tratado en Capítulo 14). Así, la
puestos en el Capítulo 4), conducta suicida en la depresión afinación adecuada de la recompensa DA vía nucleus
(expuesto en el Capítulo 6), impulsividad en la manía (tra­ accumbens y sus conexiones con la amígdala y córtex
tado en Capítulo 6) e impulsividad/compulsividad en el prefrontal mediante la obtención de un bajo nivel de ac­
abuso de sustancias (explicado en el Capítulo 14). Los tivación fásica en relación a la activación tónica teórica­
síntomas impulsivos en otros estados psiquiátricos co­ mente dará lugar al correcto funcionamiento de este
múnmente comórbidos con el TDAH también están hi­ complejo sistema.
potéticamente relacionados con el córtex orbitofrontal, En el TDAH, los desequilibrios en los circuitos E y
como trastorno conductual, trastorno de oposición des­ DA en el córtex prefrontal hipotéticamente causan un
afiante y trastorno bipolar (Figura 12­8). La impulsividad procesamiento ineficiente de la información en los cir­
se expone ampliamente en el Capítulo 14 (ver Tablas 14­1 cuitos prefrontales y así los síntomas del TDAH (como se
a 14­8 y Figuras 14­1 a 14­5). muestra para los circuitos en las Figuras 12­2 a 12­8). A

475
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Figura 12-7. TDAH:


Síntomas centrales del TDAH: córtex prefrontal desafinado.
Problemas regionales de "afinación" del PFC
Diferentes áreas cerebrales son
hipotéticamente importantes en
los síntomas del TDAH. Se cree que
las alteraciones del córtex
orbitofrontal (OFC) dan lugar a
problemas de impulsividad o
hiperactividad. Una afinación
inadecuada del CPFDL o del dACC
puede, respectivamente, dar lugar
a síntomas de atención martenída
o selectiva. Cada vez está más claro
que la disfunción en áreas
cognitivo cerebrales específicas da lugar a

___./\
síntomas específicos. como las
anomalías en las redes de

~­­~
motivación orbuofrontales-bmbicas
observadas en niños con trastorno
Interrumpir no escucha descuidado, no termina de conducta, mientras que las
hablar sin reflexionar distraído tareas, desorganizado, aberraciones en la red cognitiva
no esperar turno olvidadizo evita esfuerzo mantenid dorsolateral han sido observadas
en niños con problemas de
impulsividad hiperactividad problemas de
problemas de atención mantenida.
atención selectiva
atención mantenida
& resolución de problemas

Síntomas de TDAH comórbidos: Figura 12-8. TDAH y síntomas


Problemas adicionales en el PFC comórbidos. Las comorbilidades
asociadas con el TDAH suelen ser e:
resultado de disfunciones sirnhares
o adicionales en la red del córtex
prefronral-lfmbico. Muchos
trastornos del humor son
cornórbldos con 1 DAH tanto en
niños como en adultos y se 11a
sugerido que los síntomas en
adultos podrían ser más
dtscapacnarues si las
comorbilidades ya estuvieran
presentes en el niño. Esto enfatiza
la importancia de tratar todos los

!
síntomas en la poblacion más
joven de pacientes con TOA:..¡ para
maxirruzar sus probabilidades de
llevar una vida adulta ·regular.
límbico CPFVM, córtex prefrorusl
ventromedial.

robar un coche rabietas


crueldad discutidor
manía
meterse en peleas ansiedad desobediente
agresivo

trastorno de conducta espectro trastorno de


bipolar/ansiedad oposición desafiante

476
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

La activación neuronal basal de NE y DA es tónica Figura 12-9. Activación basal tónica.


La modulación de la función prefrontal
PFC cortical. y por tanto la regulación de la
atención y conducta, se basa en la
neurona neurona liberacion optima de dopamina (DA) y
NE DA norepinefrina (NE). fn condiciones
normales. la NE y la DA liberada en el
córtex prefrontal estimula unos pocos
receptores en las neuronas postsinápucas
permitiendo una transmisión de serial y

VMAT2 'i) VMAT2~


activación neuronal óptimas. A niveles
más modestos, la NE puede mejorar ,a
función cortical prefrontal al estimular los
receptores postsínéptícos a.2A, pero esto
llevará a una memoria de trabajo
deficiente a altos niveles cuando los
receptores a1 y ~1 también participen De
forma similar, los niveles modestos de DA
primero estimularán los receptores D:1 ya
que estos son más sensibles a DA que los
receptores D¡/0,. Los niveles entre bajos
y moderados, pero sm llegar a altos. de
estimulación del receptor de D1 pueden
ser beneficiosos para el funcionamiento
cortical prefrcntal, En el caso de los
sistemas DA y NE, la moderación es
(±) (±) e oerternente clave.
1 1 l
(±) @ e
1 J 1
(±) (±) ®

l1
activación
NE/DA
1 1 1 1 1 1 1
activación tónica

nivel de JE y sinapsis DA en el córtex prefrontal, la seña­ comórbidos con el TDAH. particularmente en adoles­
lización deficiente en las vías corticales prefrontales de centes y adultos.
DA y NE se refleja en una disminución de la neurotrans­ Por tanto, ¿está desafinado el córtex prefrontal
misión y así una estimulación reducida de receptores cuando el nivel de 1 E y DA es demasiado alto o bajo?
postsinápticos (Figura 12­11). Los agentes que pueden La respuesta parece ser que tanto demasiada como
dar lugar a un aumento de liberación de estos dos neuro­ poca estimulación por JE o DA puede provocar un
transmisores o a un aumento de activación tónica de es­ procesamiento de información ineficiente, porque
tas serán hipotéticamente beneficiosos en pacientes con para que el córtex prefrontal funcione correctamente,
TDAH al devolver la actividad prefrontal a los niveles óp­ las neuronas cortical piramidales tienen que estar afi­
timos. Por otro lado, el TDAH también puede estar hipo­ nadas. lo que significa una estimulación moderada de
téticamente asociado con una excesiva señalización en las receptores a2A por E y D1 por DA, ni demasiado alta
vías DA y r E corticales prefrontales, particularmente en ni demasiado baja. En teoría, la función de la NE es au­
adolescentes y adultos (Figura 12­12). Es decir, el estrés mentar la señal entrante permitiendo una mayor co­
puede activar circuitos NE y DA en el córtex prefrontal, nectividad de las redes prefrontales, mientras que la
dando lugar a altos niveles de liberación de DA y NE y función de la DA es reducir el ruido impidiendo cone­
causar así exceso de activación NE y DA fásica (Figura xiones inadecuadas. La función de la célula piramidal
12­12). Esta excesiva neurotransmisión de NE)' DA pue­ es óptima en la parte superior de esta curva con forma
de ser la causa subyacente del desarrollo de abuso de dro­ de U invertida, cuando la estimulación de los recepto­
gas y alcohol. impulsividad, inatención y ansiedad, todos res a2A y D1 es moderada (Figura 12­13). Si la estimu­

477
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

La saliencia provoca activación neuronal DA lación en los receptores a2A y D 1 es demasiado baja
fásica en los centros de recompensa (parte izquierda de la Figura 12­13 ), todas las señales
Nucleus Accumbens entrantes son iguales, impidiendo que el individuo se
centre en una tarea única ( atención no dirigida).
Cuando la estimulación es demasiado alta (parte dere­
neurona cha de Figura 12­13) las señales se mezclan conforme
DA
se integran receptores adicionales, lo que también con­
funde la atención. Una estimulación equilibrada y mo­
derada de receptores o.2A y D1 es, por tanto, funda­
mental para una correcta interpretación de las señales
entrantes.
En el córtex prefrontal, los receptores a2A y D1
suelen estar localizados en las espinas de las neuro­
nas corticales piramidales y puede así dejar paso a
VMAT2,~ las señales entrantes (Figuras 12­14 a 12­18). Los re­
ceptores alfa 2A están relacionados con la molécula
cíclica adenosina monofosfato (cAMP) vía la proteí­
na G inhibitoria, o Gi (Figura 12­14). Los receptores
01, por otro lado, están relacionados con el sistema
de señalización cAMP vía la proteína G estimúlate­
! DA ria (Gs) (Figura 12­14). En ambos casos, la molécula
cAMP une los receptores a los canales catión icos
(HCN) regulados por nucleótido cíclico y activados
por hiperpolarización. Un canal abierto dará lugar a
una resistencia de membrana, desviando los input
fuera de la espina. En presencia de un canal abierto,
la señal tiene fugas y termina perdiéndose. Sin em­
bargo, cuando estos canales están cerrados, la señal
entrante sobrevive y puede ser direccionada hacia la
l l neurona para reforzar la conectividad de red de neu­
_ 03
0 00 8 ronas similares y dar lugar a la señal y respuesta ade­
l l l l cuadas.
G) G)G) G) Cuando la NE, o un agonista noradrenérgico, se une
l l l l a un receptor de o.2A, el sistema unido a Gi activado in­
©©©© hibe cAMP, cerrando así el canal HC (Figura 12­15). El
cierre del canal permite que la señal pase por la espina
hasta la neurona, reforzando así la conectividad de red
activación con neuronas similares (Figura 12­15). Así, en general, en
NE/DA el córtex prefrontal la estimulación de receptores cx2A re­
1 1 1 111111111111111 1 1
fuerza las señales entrantes.
activación tónica con irrupción de Por el contrario, la estirnulación de receptores D1 da
activación fásica lugar a un debilitamiento de la señal (Figura 12­16). Es
Figura 12­1 o. Activación fásica provocada por saliencia. decir, cuando la DA, o un agonista DA, se une a un recep­
Mientras que la activación tónica, como se ha visto en e córtex tor D1, el sistema unido a Gs activado dará lugar a un au­
prefrontal sue!e ser preferible en los sistemas neuronales. un poco
de activación 'ás1ca de las neurona DAs en el nucleus accumbens mento de la estimulación ­o apertura­ de canales HC .
puede ser bueno. La arrívaríón íásica dará lugar a irrupciones de La apertura de los canales HCN, especialmente si es ex­
liberación de DA y cuando esto ocurre de manera controlada cesiva, dará lugar a una fuga de señal, desviando cual­
puede reforzar el eprendízaie y condicionamiento de la quier input fuera de la espina. De modo que una excesiva
recompensa. lo cual puede aportar la motivación para buscar de estimulación de receptores D1, en contraste con la esti­
forma natural experiencias sattsfactorías (por ej., educación,
mulación de receptores o.2A, resultará en la disipación y/o
desarrollo profesional, etc). Cuando es1e sistema, sin embargo, esté
fuera de límite. puede inducir una activación DA descontrolada que debilitamiento de la señal. El mecanismo de acción de re­
refuerza la recompensa de tomar drogas de abuso, por ejemplo, en ceptores o.2A (Figura 12­15) y D1 (Figura 12­16) explica
cuyo caso el circuito de recompensa puede quedar retenido y los en general por qué es preferible la estimulación modera­
impulsos van seguidos del desarrollo de conductas compulsivas da de ambos tipos de receptores (Figura 12­14) para re­
descontroladas para buscar esas sustdncids.

478
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

TDAH y activación deficiente: Figura 12-11. TDAH y activación


señales débiles de NE y DA deficiente. Además de ser un factor
fundamental en las vías de activación, el
PFC córtex prefrontal es también la principal
área del cerebro donde los desequilibrios
neurona neurona en los sistemas NE y DA hipotéticamente
NE DA
ocurren en TDAH. Una señalización
deficiente en las vías prefrontales
corticales de DA y NE se refleja en una
reducción de la esumulacíón de
receptores postsínápucos. Los agentes
que pueden dar lugar a (1) aumento de
liberación de estos dos
VMAT2~
neurotransmisores. o (2) aumento de la
activación tónica de estas neuronas,
serán hipotéticamente beneficiosos
en pacientes con TDAH al devolver
la actividad prefrontal al nivel óptimo.

forzar la ratio señal/ruido en las neuronas corticales pre­ ción de receptores DI y a..2A en las espinas de estas
frontales (Figura 12­17). neuronas piramidales (Figura 12­18)? Un input defi­
¿Qué ocurre tras una esti mulación concurrente de ciente de DA y NE teóricamente dará lugar a un ma­
receptores cx2A y D1 por NE y DA, respectivamente (Fi­ yor ruido y menor señal, respectivamente, impidien­
gura 12­17)? Mientras la localización y densidad exac­ do así el envío de una señal coherente (Figura 12­18).
ta de receptores cx2A y D1 en diversas áreas corticales En teoría, esto causaría hiperactividad, inatención,
aún están en intensa investigación, es posible imaginar impulsividad, o alguna combinación de síntomas, de­
la misma neurona piramidal recibiendo input NE des­ pendiendo de la localización de la neurona pirami­
de el locus coeruleus (LC) en una espina e input DA dal desafinada en el córtex prefrontal (Figuras 12­3
desde el área ventral tegmental (AVT) en otra espina. a 12­8). Además, si un neurotransmisor está bajo
Si los sistemas son correctamente "afinados", la esti­ mientras el otro está alto, el sujeto en cuestión podría
mulación del receptor Dl puede reducir el ruido y la presentar todo un conjunto de síntomas diferentes.
estimulación del receptor a2A puede aumentar la señal Al conocer los niveles de neurotransmisión DA y NE
dando como resultado un correcto funcionamiento del y el área específica de las posibles perturbaciones, al­
córtex prefrontal (Figura 12­17). Teóricamente, daría gún día tal vez será posible predecir el grado y el tipo
lugar a una atención dirigida adecuada (Figura 12­13 ), de síntomas que padecerá un paciente. Con esto en
una concentración en una tarea específica y un ade­ mente, las Figuras 12­7 y 12­8 muestran cómo las
cuado control de emociones e impulses. piramidales en diferentes áreas cerebrales serían res­
¿Qué ocurre, sin embargo, cuando hay una baja li­ ponsables de las diferentes presentaciones sintomáti­
beración de DA y NE y, por tanto, una baja estimula­ cas en el TDAH.

479
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

TDAH y activación excesiva: córtex prefrontal que comienzan antes de los 7 años de
impacto del estrés y comorbllidades edad pero que duran toda la vida (Figura 12­19). Las si­
napsis aumentan rápidamente en el córtex prefrontal a
PFC
los 6 años, y después más de la mitad de ellas se eliminan
neurona neurona rápidamente durante la adolescencia (Figura 12­19). El
NE DA tiempo de inicio del TDAH sugiere que la formación de
sinapsis y, quizá lo más importante, la selección de sinap­
sis a eliminar del córtex prefrontal durante la infancia,
puede contribuir al comienzo y patofisiología durante
toda la vida de este trastorno (Figura 12­19). Aquellos
que son capaces de compensar estas anormalidades pre­
frontales mediante la formación de nuevas sinapsis serán
los que "crezcan fuera de su TDAH", y esto explicaría por
qué la prevalencia del TDAH en adultos es sólo la mitad
que en niños y en adolescentes.
¿Qué causa estos problemas en los circuitos del córtex
prefrontal en el TDAH? Actualmente, las principales hi­
pótesis proponen que las anomalías del neurodesarrollo
ocurren en los circuitos del córtex prefrontal en el TDAH
(Figuras 12­2 a 12­8). De hecho, los genes que codifican
sutiles anomalías moleculares podrían ser tan importan­
tes para la etiología del TDAH como lo son para la etio­
logía de la esquizofrenia. Muchas de las ideas sobre la
base del neurodesarrollo de la esquizofrenia, como for­
mación anormal de sinapsis y neurotransmisión sinápti­
ca anormal, sirven como marco conceptual y modelo
neurobiológico para el TDAH también. Los factores ge­
néticos relacionados con la esquizofrenia son expuestos
abuso del alcohol/ inatención/ ansiedad por ampliamente en el Capítulo 4. Los genes principales que
impulsividad problemas de excesiva activación intervienen en el TDAH son aquellos que se relacionan
concentración por con el neurotransmisor dopamina, aunque también está
excesiva activación en intensa investigación la relación con genes del receptor
Figura 12-12. TDAH y activación excesiva. Los adultos con a iA adrenérgico, receptores de la serotonina y otras pro­
TDAH no tratado pueden, a menudo, estar estresados cuando
teínas. Inevitablemente, hay factores ambientales que
intentan qestionar su trastorno al mismo tiempo que intentan
contribuyen al TDAH, tal y como ocurre en otros mu­
rendir tanto como sus iguales. Desafortunadamente, el estrés
puede activar circuitos NE y DA en el córtex prefrontal, dando chos trastornos psiquiátricos. Estos incluyen factores
lugar a un exceso de activación fásica de NE y DA. Estas como el parto prematuro, madres fumadoras durante el
excesiva neurotraosnusíón de N: y DA pude albergar el embarazo y otros.
desarrollo de impulsividad, ínatenoón y comorbihdades El impacto del neurodesarrollo sobre los patrones de
relacionadas con el TDAH como la ansiedad y el abuso de
síntomas específicos del TDAH se muestra en la Figu­
sustancias. Esto e-ifatiza la noción de que es necesario el
tratamiento de teces los trastornos cornórbidos para lograr
ra 12­20. Los síntomas de inatención no se ven realmen­
buenos resultados para el paciente. te en niños preescolares con TDAH, quizá porque no tie­
nen un córtex prefrontal lo suficientemente maduro
como para manifestar estos síntomas de una manera
anormal respecto al desarrollo normal. El TDAH en pre­
Neurodesarrolloy TDAH escolares y su tratamiento son conceptos actualmente
El TDAH ha sido considerado tradicionalmente un tras­ controvertidos porque la mayoría de los estudios de es­
torno infantil, pero esta perspectiva está cambiando rápi­ timulantes incluyen a niños mayores de 6 años. Una vez
damente; el TOA H se ve ahora también como un trastorno que la inatención comienza a ser un síntoma prominente
psiquiátrico mayor de los adultos, con algunas caracterís­ del TDAH, esta permanece durante toda la vida del in­
ticas diferenciales mayores respecto del infantil y del de dividuo (Figura 12­20). No obstante, la hiperactividad
los adolescentes (Tabla 12­1). No obstante, la forma clá­ desciende notablemente durante la adolescencia y el co­
sica del TDAH tiene su inicio a la edad de 7 años, posi­ mienzo de la edad adulta, mientras que otras cornorbili­
blemente relacionada con anomaüas en los circuitos del dades reconocidas se disparan en frecuencia una vez que

480
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Afinación de neuronas piramidales corticales en el TDAH Figura 12· 13. TDAH y ratios
señal/ruido mal adaptativos. Para que
el córtex prefrontal funcione
correctamente, se requiere una
esnmulación moderada de receptores a,
por N[ y de receptores D por la DA. En
teoría, la función de la NE es aumentar la
señal entrante permitiendo una mayor
conectividad de las redes prefrontales
mientras la funciór de la DA es reducir el
ruido impidiendo las conexiones
inadecuadas. En la parte superior de la
curva con forma de U invertida aquí
representada la estímulación de
receptores <:1.1.P y D1 es moderada y la
función de la célula piramidal es óptima.
Si la estírnclaoón en los receptores a2.,_ y
D1 es demasiado baja (lado ízquíerdo.,
todas las señales entrantes son iguales.
haciendo que sea difícil para el individuo
concentrarse en una carea única
D 1, CJ.2A demasiado alta; (atención no dirigida). Si la estímulecón
estirnulación a1 requerida
es demasiado alta (lado derecho). las
señales entrames se mezclan conforme
'>e integran receptores adicionales. dando
lugar a una falta de dirección de la
atención.

Distribución de señal en una espina dendrítica Figura 12· 14. Distribución de señal
en una espina dendrítica.! a ubicación
de los receptores a , y O l en las espinas
dendríticas de neuronas corticales
piramidales en el córtex prefrontai es
permite regular la entrada de senaies. Los
receptores a2A y D1están relacionados
pérdida de señal/ con la molécula monofosfato adenosina
fuga cíclica (cAMP). Los efectos sobre la cAMP
NE de la unión Ne y DA a sus respectivos
receptores son opuestos (inhibitorios en
el caso de NE y excita torios en el caso de
DA). En ambos casos. la molécula cAMP
une los receptores a los canales
canónkos (HCN) regulados por
----:::=::=-- ~----- . .+-- información
entrante
nucleótido cíclico y activados por
hiperpolarización. Cuando los canales
HCN se abren, las señales entrantes se
pierden anees de que puedan pasar haera
delante. Sin embargo. cuando estos
canales están cerrados, la señal entrante
sobrevive y puede ser dirigida a la
pérdida de señal/ neurona.
fuga DA
fuerza de
señal
superviviente

481
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Figura 12-15. Las acciones NE en


Las acciones NE en receptores Alfa-2A refuerzan la señal
receptores a2A refuerzan la señal
entrante. Los receprores au, están
relacionados con la cAMP vía una
proteína G inhibitoria (Gi). Cuando la NE
ocupa estos receptores a2,;. el sistema
unido a Gi activado inhibe la cAMP y el
canal 1-'CN se cierra. ·mpidiendo la
pérdida de la señal entrante.

n ormac en
emrarfe

+
señal
reforzada

Las acciones NE en receptores Alfa-2A refuerzan la señal entrante Figura 12- 16. Las acciones DA en los
receptores D1 debilitan la señal
entrante. Los receptores 01 están
re,ac,onados con ,a cAMP vía una
proteína estimuladora G (Gs). Cuando la

t DA ocupa estos receptores 01• el sistema


unido a Gs activado activa la cAMP.
dando lugar a la apertura de íos canales
HCN La apertura de canales HCN.
especialmente s' es excesiva, provocará
pérdida de la señal entrante antes de que
pueda pasar adelante.

mtormac ón
entrante

DA

señal debilitada
ó perdida

482
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Figura 12·17. Dopamina y


"Afinación" hipotética del PFC por DA y NE: norepinefrina "afinan" el PFC. La misma
aumento de señal y reducción del ruido
neurona piramidal puede recibir inpuc NE
desde el locus coeruleus (LC) en una
espina e input DA desde el área
tegmental ventral (AVT) en otra espina.
Cuando está correctamente "afinado, la
estimulación del receptor 01 reduce el
ruido mientras que la estimulación del
receptor o.2A aumente la señal, dando
lugar a un funcionamiento adecuado del
córtex prefrontal, atención dirigida.
concentración en una tarea específica y
control de emociones e impulsos.

reduccióndel ruido aumento de la señal

"Afinación" hipotética del PFC por DA y NE: Figura 12-18. Dopamina y


NE bajo y DA bajo: TDAH con reducción de señal norepinefrina "afinan"
y aumento de ruido incorrectamente el PFC en el TDAH. El
déficit de DA teóricamente da lugar a .m
aumento del ruido, rn.enrras el déficit de
input NE causa un descenso en la serial
entrante. En teoría, esta afinación
incorrecta del PFC por DA y NE puede dar
lugar a hiperactividad, o inatención, o
ambas. Dependiendo de los niveles
relativos de DA y NE, una persona puede
presentar un amplio abanico de síntomas
LC clínicos.

AVT

aumento del ruido reducción de la señal

los pacientes con TDAH entran en la edad adulta (Figu­ posible que menos de uno de cada cinco adultos con
ra 12­20). TDAH sea diagnosticado y tratado (Tabla 12­1). Las ra­
La prevalencia del TDAH en adultos debe ser solo la zones para esto son múltiples, comenzando por el reque­
mitad que en niños, pero no se reconoce tan a menudo rimiento diagnóstico de que los síntomas del TDAH de­
como en niños, posiblemente porque es más difícil de ben iniciarse a la edad de 7 años. Los adultos a menudo
diagnosticar y, con frecuencia, sus síntomas no se tratan. tienen dificultades para hacer diagnósticos retrospectivos
Mientras que se cree que la mitad de todos los niños y precisos, especialmente si la enfermedad no se identificó
adolescentes con TDAH son diagnosticados y tratados, es y trató cuando eran niños. No obstante, muchos expertos

483
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Tabla 12· 1 Diferencias en el TDAH de adultos versus niños y adolescentes


Niños 6· 12 años/adolescentes 13-17 años Adultos> 18

7%-8% de prevalencia 4%·5% de prevalencia

Fácil de diagnosticar Difícil de diagnosticar


• Recuerdo retrospectivo del comienzo inexacto
• Comienzo a la edad de 7 años demasiado estricto
• Inicio tardío, igual genética, comorbilidad y limitación

Diagnosticado por pediatras, psiquiatras infantiles, Diagnosticado por psiquiatras de adultos, profesionales de la
psicólogos infantiles salud y salud mental de adultos

Altos niveles de identificación y tratamiento: Bajos niveles de identificación y tratamiento: < 20% tratados
> 50% tratados
Los estimulantes se prescriben de primera y A menudo se prescriben no-estimulanres de primera línea
de segunda línea

Dos tercios del uso de estimulantes es en menores Un tercio del uso de los estimulantes es en adultos de
de 18 años, la mayoría en menores de 13 años 18 años o mayores

Un tercio del uso de la atomoxetina es en menores, Dos tercios del uso de atomoxetina es en adultos de
la mayoría mayores de 12 años de 18 años o mayores

se cuestionan ahora si es apropiado excluir del diagnósti­ que el TDAH no se diagnostica nunca formalmente, ni se
co del TDAH a esos adultos cuyos síntomas de TDAH co­ trata específicamente.
menzaron después de los 7 afias, llamados por ello Hay también muchas diferencias en cómo se trata el
TDAH de comienzo tardío. Muchos casos han comenza­ TDAH en niños y adolescentes en comparación con los
do después de los 12 años de edad y algunos después de adultos (Tabla 12­1). Por ejemplo dos tercios de todos los
los 45. ¿Tienen TDAH estos pacientes? Hay estudios ge­ estimulantes usados para el TDAH se emplean en pacien­
néticos que sugieren que el síndrome completo del tes por debajo de 18 años de edad, y la mayoría de estos
TDAH que comienza después de los 7 años tiene cornor­ por debajo de los 13 años. El uso de estimulantes dismi­
bilidad psiquiátrica, déficit funcional, y una transmisión nuye en adolescentes y después disminuye más en adul­
familiar similar a aquel TDAH con inicio a los 7 años. Por tos. Solo un tercio de todos los estimulantes usados para
eso hay un debate abierto para considerar el criterio del el TDAH se emplea en adultos. Por otro lado, dos tercios
DSM­IV de la edad de inicio demasiado estricto para el de todo el uso de atomoxetina se emplea en adultos, y
diagnóstico de TDAH en adultos. solo un tercio se emplea en menores de 18 años, la mayo­
Las diferencias en las tasas diagnósticas en niños ver­ ría adolescentes (Tabla 12­1). ¿Por qué estas diferencias?
sus adultos pueden ser explicadas posiblemente por dife­ Una razón podría ser que a muchos médicos que tratan
rencias en modelos de referencia y en la especialidad de adultos no les gusta prescribir sustancias que requieren
los médicos que tratan niños respecto de aquellos que receta médica como los estimulantes. Otro factor podría
tratan adultos. La mayoría de los niños con TDAH son ser las diferencias en las tasas de comorbilidad en niños
diagnosticados y tratados por pediatras, psiquiatras in­ versus adultos con TDAH y en los tipos de trastornos co­
fantiles, y psicólogos infantiles y son derivados por pa­ mórbidos de los niños versus adultos con TDAH. De esta
dres y profesores con un alto grado de sospecha diagnós­ manera, las frecuentes comorbilidades de abuso de sus­
tica, generalmente solicitando un tratamiento con un tancias, trastornos de ansiedad y estados bipolares o mix­
estimulante, y a menudo estos son pacientes sin comor­ tos pueden limitar la utilidad y tolerabilidad de estimu­
bilidad. Por otro lado, la mayoría de los adultos con lantes en el típico paciente adulto de TDAH con estas
TDAH acuden a consulta por petición propia y son valo­ comorbilidades. Puede ser preferible aumentar los anti­
rados por psiquiatras y profesionales de salud mental de depresivos y ansiolíticos con no estimulantes. Hay, ade­
adultos; la mayoría de los casos de adultos tienen un tras· más, mucho más uso fuera de ficha del antidepresivo
torno comórbido que es el foco del tratamiento, no el NDRI bupropion, los diversos SNRis y el agente poten­
TDAH. De esta manera, los médicos que tratan adultos ciador de la vigilia modafinilo en adultos que en niños, a
deben priorizar el tratamiento de estas otras patologías menudo como agentes potenciadores en el TDAH adulto
antes que el TDA H (ver Figura 12­21) hasta el punto de comórbido.

484
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Sinaptogenesis en el córtex prefrontal y el desarrollo


de funciones ejecutivas

edad en la que
los síntomas de
inatención del
6 años de edad TDAH se hacen
notables

})~ 1 14-60 años de edad

.. •••••
·~·-i·
i. •• surgen las destrezas de
• Y• planificación; habilidad
para sostener la atención
en una tarea pero no
perseverar; memoria
• • de reconocimiento;
formación de conceptos
abstractos

surge el
funcionamiento
surge la ejecutivo
memoria de expansión rápida de las
trabajo funciones ejecutivas

atender a una tarea


preescolar: pequeña mientras se ignoran
habilidad para sostener estímulos irrelevantes;
la atención en una tarea: flexibilidad cognitiva e
fácilmente distralble por inhibición; funcionamiento
estímulos irrelevantes de la memoria verbal

nacimiento 5 10 15 20 40 60 80 100

años
Figura 12-19. Sinaptogénesis en el córtex prefrontal y el desarrollo de funciones ejecutivas. La sínaproqénesís en el córtex prefrontal
podría ser responsable de conexiones alteradas que podrían predisponer el cerebro para el TDAH. El desarrollo de las funciones ejecutivas
ocurre durante la infancia y la adolescencia. La memoria de trebejo surge al año de edad aproximadamente. En la edad preescolar, los niños
no tienen mucha capacidad para mantener la atención y sed straen fácilmente por estimulas irrelevantes. Alrededor de los 6-7 años, los
niños corníenzan a s:>r capaces de mantener la atención y desarrollan destrezas de planificación: es en esta edad cuando los síntomas de
matenoón pueden comenzar a ser notables. Este es también el momento en el que las sinapsis. que hasta ahora han aumentado
rápidamente. comienzan a ser rápidamente eliminadas. proceso que ocurre en la adolescenc.ia temprana. Estas anormalidades en la
seleccíon sínépnce pueden justificar l'I inic io del TDAH y afectar al futuro desarrollo de las funciones ejecutivas.

485
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Impacto del desarrollo en el TDAH Figura 12-20. Impacto del desarrollo


sobre el TDAH. La evolución de síntornas
a lo largo de la vida muestra que aunque
inatención la hiperactividad y la impulsividac son
síntomas clave en la infancia. la
inatención se hace prevalenre conforme
el paciente se hace mayor.
Adicionalmente, los 'ndices de
comorbilidades reconocidas aumentan
con el tíernpo. Esto ooona deberse al
impulsividad hecho de que las cornorbi idades no
fueron detectadas en n'ños con -::>AH, o
porque el TDAH nunca fue diagnosticado

1·· . .
en algunos pacíerues que presentaban
sutiumorsi { problemas de ansiedad o eprendizaje.
Podernos decir que "el jurado todavía está
deliberando"sobre la causa

• •
preescolar edad escolar adolescencia edad universitaria edad adulta

problemas • problemas de · problemas · fracaso académico • fracaso ocupacional


de comportamiento académicos • dificultades • autoestima
comportamiento • problemas • dificultad con ocupacionales • problemas de relación
académicos las interacciones · autoestima • dai'lolaccidentes
• dificultad con las sociales • abuso de sustancias • abuso de sustancias
Interacciones • autoestima · daílos/accidentes
sociales • problemas
· autoestima legales. fumar,
y daños

¿Qué debería tratarse primero? Figura 12-21. TDAH y


comorbilidades: ¿Qué debería tratarse
primero? ¿Oué debería hacer el
psicofarmacólogo con un paciente con
TDAH y trastornos cornórbídos? Una vez
• abuso de alcohol / estimulantes I sustancias alcanzado el diagnóstico adecuado. o
primero es tratar todos los trastornos
convenientemente, empezando por los
que causen una mayor imitación. En
• trastornos del humor algunos pacientes lo primero será
estabilizar el abuso de alcoho y en otros
puede que los síntomas del OAH sean
o,...o.: más discapacltarues que e trastorno de
6>1') • trastornos de ansiedad a"lsiedad subyacente Ademas. algunas
0'6> medicaciones empleadas para tratar
¡,..~
~ estos trastornos podrían exaceroar la
~/él dolencia comórbida. Así. hay que tener
">io
CJidado para elegir el tratamiento
·TDAH adecuado. Hay que establecer un plan
individualizado para cada paciente.
dependiendo de su cartera sintomatica.

· dependencia de nicotina

i i
el tratamiento el tratamiento en
en adultos niños/adolescentes
suele terminar aquí suele empezar aquí

486
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Actualmente, el reconocimiento y tratamiento del respuesta eficaz al tratamiento con estimulantes (Figu­
TDAH en adultos, adaptando las consideraciones diag­ ra 12­21). En adultos, puede ser tan difícil tratar el abuso
nósticas y psicofarmacológicasa las características úni­ de sustancias, los trastornos del humor y los trastornos
cas de esta enfermedad en adultos, está aumentando a de ansiedad, que la atención terapéutica nunca se centra
paso rápido. Por tanto, existe una demanda de un mayor en el TDAH ni por supuesto en la dependencia nicotíni­
reconocimiento de que el TDAH es solo la mitad del ca. Una vez que mejora el trastorno del humor o de an­
problema en la mayoría de los adultos comórbidos, y siedad, el tratamiento puede mantenerse o pararse. Muy
que el tratamiento del TDAH en adultos generalmente a menudo la atención de la gestión psicofarmacológica
significa tratamiento concomitante del TDAH con uno se centra en el trastorno del humor o de ansiedad, con
o más trastornos adicionales, y generalmente con una exclusión de un TDAH comórbido (o dependencia nico­
combinación de fármacos para los distintos trastornos. tínica). Esto es, el TDAH puede considerarse una mera
Se está reconociendo rápidamente que la atomoxetina contingencia secundaria a considerar si los síntomas
(u otro inhibidor ET) y el incremento de antidepresi­ cognitivos no remiten una vez que el foco primario de la
vos y ansiolíticos puede no solo mejorar los síntomas atención terapéutica ­a saber, un trastorno del humor o
cognitivos del TDAH sino que también tiene potencial de ansiedad­ es tratado. Es interesante señalar que el
para mejorar los síntomas de ansiedad, síntomas depre­ TDAH raramente es el foco de tratamiento en adultos a
sivos, y quizá incluso el consumo excesivo de alcohol. Es no ser que se presente sin patología comórbida. Dado
posible que el agonista selectivo a2A adrenérgico guan­ que la falta de comorbilidad en adultos con TDAH es
facina ER, aprobado para su uso en niños, pueda ser útil rara, esto explicaría por qué la mayoría de adultos con
para el tratamiento fuera de ficha también en adultos. TDAH no están tratados.
Los estimulantes de larga duración pueden ser también La psicofarmacología moderna y sofisticada debe
útiles en adultos, y no solo aquellos estimulantes espe­ mantener un alto índice de sospecha de TDAH en los
cíficamente aprobados para adultos sino también los trastornos del humor, de ansiedad y en el abuso de sus­
nuevos agentes probados y empleados primero en ni­ tancias, especialmente en los adultos, siempre buscan­
ños, que pueden ser usados para tratamientos fuera de do una remisión sintomática completa en los pacientes
ficha en adultos. que están bajo tratamiento. En la práctica, esto significa
explorar el uso de tratamientos del TDAH situando en
la primera línea de tratamiento los trastornos del hu­
Tratamiento mor, la ansiedad y el abuso de sustancias y no al revés.
¿Qué síntomas deberían ser tratados Esto además significa para la gestión a largo plazo del
TDAH tratar la dependencia nicotínica una vez que los
primero? síntomas del TDAH están bajo control (Figura 12­21).
A la hora de gestionar el TDAH resulta útil priorizar qué Los adultos con TDAH fuman tan frecuentemente
síntomas se deben tratar primero con tratamientospsico­ como los adultos con esquizofrenia, el doble de la me­
farmacológicos, a expensas incluso de retrasar el trata­ dia de la población adulta normal de Estados Unidos.
miento de algunos trastornos, o haciéndolos empeorar Esto puede ser porque la nicotina mejora subjetiva­
transitoriamente mientras que se tratan primero otros mente los síntomas del TDAH, especialmente en los
síntomas (Figura 12­21). Aunque no hay estudios defini­ pacientes que no están tratados por su TDAH. La nico­
tivos sobre este planteamiento, la experiencia clínica de tina aumenta la liberación de DA y la excitación, por lo
algunos expertos sugiere que en algunos casos complejos que no es sorprendente que pueda ser subjetivamente
puede ser muy difícil un progreso terapéutico si el pa­ efectiva para los síntomas del TDAH. La dependencia
ciente continúa abusando del alcohol o de estimulantes; nicotínica y los tratamientos para dejar de fumar se ex­
de modo que los problemas de abuso de sustancias deben ponen más detalladamente en el Capítulo 14 sobre abu­
tratarse en primera instancia (Figura 12­21). El trata­ so de drogas.
miento del TDAH quizá tenga que esperar también a la
mejoría de los tratamientos de los trastornos del humor
y de la ansiedad, considerando el TDAH como un ajuste Tratamientodel TDAH con estimulantes
más exacto dentro de la carpeta de síntomas del paciente
(Figura 12­21). Principiosgenerales
Hay problemas, no obstante, con este planteamiento Tal como se explica anteriormente y tal como queda ilus­
de prioridades sobre los síntomas y trastornos a tratar trado en las Figuras 12­11 y 12­13, cuando la DA y la t E
primero. Por ejemplo, en muchos niños se trata primero tienen niveles demasiado bajos la fuerza de producción
su TDAH y quizá aisladamente, sin evaluar necesaria­ en el córtex prefrontal también es muy baja, dando lugar
mente comorbilidades posibles hasta que no logran una a una reducción de señal y un aumento del ruido (Figura

487
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

La importancia de los niveles de NE y DA en el PFC en el TDAH Figura 12­22. La importancia de los


niveles de NE y DA en el PFC en el
TDAH: hipotéticamente bajo nivel de la señal TDAH. Cuando los nivele, de DA y NE
y/o alto nivel del ruido en PFC son demasiados bajos, es decir, a la
izquierda de la curva en U invertida, la
e:
:2 intensidad de producción en el cortex

.;­,
u
u. § prefrontal e~ demasiado baja, dando
Q.
.,e
"O
o lugar a reducción di> la señal y aumento

!:\
a. fr
s ­8 o.
­g g
del ruido (A, parre derecha). la
'fl:, incapacidad para permanecer sentado y

ruido señal
¡
.,
:;¡
"'
e:
o
concentrado suelen ser manifestaciones
"O
'; clínicas de este desequilibrio de ratio
"O concentración de NE concentración de DA
"'
:2
señal/ruido (A. izquierda). Para tratar estos
"' nivel bajo de NE - reducción de la señal
e síntomas, es necesario aumentar la
.~ nivel bajo de DA - aumento del ruido intensidad de producción (B. parte
derecha, hacia la derecha de la curva en
A U invertida), elevando las
concentraciones de DA y NE hasta
Tratamiento: aumentar NE, aumentar DA alcanzar la dosis óptima (parte superior
de la U invertida).
u u
u. u.

m m
Q. o.
g e:

~
e
s"'...,
u
::, ::,

ruido señal "8 "O


[
a.
..
o
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"O
"O
,:¡
­o

~"' concentración de NE ""


;;, concentración de DA
e: "'
e:
';"'
S!
sentado/ s
concentrado
nivel de NE optimizado - aumento de la señal
B nivel de DA optimizado - reducción del ruido

12­22A). Conductualmente,esto se traduciría en que una información ineficiente (Figura 12­23A). Sin embargo,
persona no sea capaz de permanecer sentada y centrarse, conforme el estrés se hace crónico, los niveles de NE y
estando inquieta y con la atención de un sitio a otro (Fi­ DA terminan por caer en picado debido a su agotamiento
gura 12­22A). Para tratar estos síntomas, es necesario re­ con el tiempo, pero sin alivio en términos de producción
forzar la producción de señal ajustando la liberación de pobre de señal (Figura 12­23B). En última instancia, el
DA y NE hasta que alcancen niveles óptimos (Figura 12­ tratamiento adecuado consiste en aumentar las concen­
22B). Esto se puede hacer mediante estimulantes y me­ traciones de 1 E y DA para permitir la normalización de
diante algunos agentes noradrenérgicos, tal como se ex­ la conducta (Figura 12­23C: el ruido se reduce y la señal
plica a continuación. Se cree que el refuerzo prefrontal aumenta).
cortical es beneficioso para recuperar la capacidad del Los clínicos experimentados son muy conscientes de
paciente para separar las señales importantes de las no que estos pacientes con exceso de DA y E (representado
importantes y para poder permanecer sentado y concen­ en la Figura 12­23A), carencia de DA y NE (representado
trado. en la Figura 12­23B), o con una combinación de estos es­
¿Qué pasa si las señales de 'E y DA son excesivas? tados en diferentes vías, pueden ser muy difíciles de tra­
Tanto la activación excesiva como deficiente de E y DA tar. Por ejemplo, en los niños los tics que generalmente
en el córtex prefrontal puede dar lugar a TDAH tal como representan un exceso de activación de DA pueden ser
se explica arriba, concretamente aumentando el ruido y muy difíciles de tratar simultáneamente en pacientes con
reduciendo la señal (Figura 12­13). La teoría es que en un TDAH que tienen una activación de DA deficiente y re­
primer momento el estrés añadido del hecho de padecer quieren estimulantes. Los estimulantes pueden ayudar a
TDAH, más otros factores de estrés ambiental, puede in­ los síntomas del TDAH pero hacer que los tics empeoren.
cluso ajustar más al alza el ruido y reducir la señal, resul­ Los niños y adolescentes que tienen trastornos de con­
tando en una alta liberación de E y DA, y todavía pro­ ducta, trastornos de oposición, trastornos psicóticos, y/o
vocando señales reducidas y un procesamiento de manía bipolar o estados mixtos (teóricamente asociados

488
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Efectos del estrés crónico en el TDAH Figura 12­23. Estrés crónico en TDAH.
Una activación excesiva de NE y DA en e
TDAH y estrés: hipotéticamente bajo nivel cortex prefrontal (PFC) puede dar lugar a

Jl ~b¡b
de la señal y/o alto nivel del ruido en PFC TDAH aumentando el ruido y reduciendo
la señal. Pnmero, el estrés añadido del
Primero, nivel de NE y DA elevado sufrimiento por el trastorno ouede e'evar
<.)
u.
<.)
u.
aún más el ruido y reducir a señal A:
concentración elevada de NE y DA dar:do
~ ~ lugar a reducción de producción).

l//\f//\
Conforme se establece el estrés crónico,
ruido señal los niveles de NE y DA caen en picado B:
baja concentración de NE y DA también
ai 0.'
dando lugar a producción rcduode), pero
.s concentración de NE .s concentración de DA
sin alivio en términos de producción de
alto nivel de NE - reducción de la señal
señal. Los tratamientos que aumentan las
A alto nivel de DA - aumento del ruido concentraciones de NE y DA podrían
normalizar la conducta (C: se reduce el

Jl
Estrés crónico ruido y se aumenta la señal ..

¡ik\(k\
b¡b
Eventualmente, agotamiento de NE y DA
fr f(

1 ­§
\ señal

~ concentración de NE .s concentración de DA

bajo nivel de NE-reducción de la señal


B bajo nivel de DA-aumento del ruido

Tratamiento: aumentar NE, aumentar DA

llm llm
~ ~

.s concentración de NE .s concentración de DA

nivel optimizado de NE-aumento de la señal

e nivel optimizado de DA-reducción del ruido

con una activación de la DA excesiva: Figura 12­8) co­ esta combinación aprovecha el hecho de que los antipsi­
mórbidos con TDAH (teóricamente asociado con una cóticos atípicos liberan simultáneamente DA en el córtex
activación de la DA deficiente: Figura 12­7) son los pa­ prefrontal al estimular los receptores D 1 de esta zona,
cientes más difíciles para los clínicos que tratan pacien­ mientras que en áreas lírnbicas bloquean los receptores
tes jóvenes. D2. Este mecanismo de acción de los antipsicóticos atípi­
Los trastornos que resultan de una activación excesi­ cos se explica extensamente en el Capítulo 5. En pacientes
va de DA sugieren tratamiento con un antipsicótico atí­ que pueden requerir tratamiento con antipsicóticos atípi­
pico, sin embargo el TDAH sugiere tratamiento con un cos para síntomas psicóticos o maniacos y que tienen un
estimulante. ¿Pueden combinarse estos dos agentes? De TDA H, es posible reforzar el anti psicótico atípico con
hecho, en casos extremos, los estimulantes pueden com­ cautela con un estimulante, aumentado de ese modo la li­
binarse con antipsicóticos atípicos. El fundamento para beración de DA para actuar en los receptores D1 en el

489
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

córtex prefrontal, reduciendo los síntomas del TDAH, d,I· metilfenidato


mientras que se bloquea la estimulación de DA en áreas
límbicas lo suficiente como para impedir el empeora­
miento de la manía o de la psicosis. Esta aproximación es
controvertida y se deja a expertos para tratar pacientes di­
fíciles que no mejoran adecuadamente con monoterapia.
Para adultos con TDAH y ansiedad, puede ser difícil
o incluso contraproducente intentar tratar la ansiedad
con SSRis/S 1Rls o benzodiacepínas mientras se admi­
nistra simultáneamente un estimulante para mejorar el
TDAH, lo cual solo puede empeorar la ansiedad. En
adultos con TDAH y abuso de sustancias, tiene poco sen­
tido dar estimulantes para tratar el TDAH. En estos ca­
sos, potenciar la terapia antidepresiva o ansiolítica con un
activador tónico de los sistemas DA y/o NE como un in­
hibidor de larga duración del NET (inhibidores de la re­
d-metilfenidato
captación de norepinefrina, SN Rls), o un agonista a2A
adrenérgico en lugar de un estimulante, puede ser un
planteamiento efectivo a largo plazo para la ansiedad co­
mórbida, depresión o abuso de sustancias con TDAH. Al­ Figura 12­24. d,/-metilfenidato. La forma racémica oe
gunos estudios de los inhibidores NET indican mejoría metilfenidato incluye los isómeros d y I. d,/-metilfen,dato dará
tanto en los síntomas del TDAH como de la ansiedad, y lugar a un aumento de la liberaclón de DA en el nucleus occumbens
y NE y DA en el córtex prefrontal por el bloqueo de las bombas de
otros estudios indican mejoría tanto en el TDAH como
recaptactón. DATy NET. Los mismos efectos son causados por e1
en el abuso de alcohol. Son necesarios más estudios con­ d-metilfenidato. El metilfenidato está disponible en muchas
trolados para comprobar la respuesta del TDAH y pato­ formulaciones diterenres,como comprimidos de liberación
logías comórbidas al tratamiento con inhibidores del inmedia:a normales y masticables, comprimidos nuevos y antiguos
NET o agonistas a2A adrenérgicos. de liberación prolongada, nuevas cápsulas de liberación
prolongada y soluciones orales, así como en parche transdé­rnico,
Metilfenidato La 'ormulación transdérmica podría no solo conferir un menor
potencial de abuso sino también reforzar el cumplimiento del
El mecanismo de acción de los estimulantes se muestra
tratamiento.
en las Figuras 12­24 a 12­31. La administración oral de
dosis clínicamente aprobadas del estimulante metilfeni­
dato bloquea los transportadores de NE y DA (NET y
DAT) (Figuras 12­25, 12­30, 12­31). [ormalmente, la do­ está disponible como el enantiómero único d­metilfenida­
pamina es liberada (flecha l en la Figura 12­25A) y des­ to, en preparaciones de liberación inmediata y de libera­
pués recogida de vuelta en la neurona dopaminérgica por ción controlada.
el DAT (flecha 2 en la Figura 12­25A), y finalmente alma­
cenada en la vesícula sináptica por el VMAT (flecha 3 en Anfetamina
la Figura 12­25A). El metilfenidato bloquea el DAT y La administración oral de dosis clínicamente aprobadas
JET alostéricamente, deteniendo la recaptación de dopa­ del estimulante anfetamina, al igual que del metílfenida­
mina vía DAT (Figura 12­258) y norepinefrina vía ET to, también bloquea los transportadores de KE y DA
(Figura 12­25C), sin acciones sobre el VMAT (Figuras (NET y DAT), pero de manera diferente (Figuras 12­26,
12­258 y 12­25C). El metilfenidato bloquea el NET y el 12­27, 12­28, 12­30, 12­31). A diferencia del metilfenida­
DAT de forma muy parecida a la manera en que los anti­ to y los antidepresivos, la anfetamina es un inhibidor
depresivos los bloquean (ver explicación en el Capítulo 7 competitivo y pseudosustrato del NET y DAT (Figura 12­
y Figura 7­36), concretamente mediante unión al NET y 28), teniendo su unión en el mismo sitio que donde las
al DAT en sitios distintos a aquellos donde las monoami­ monoaminas se unen al transportador, inhibiendo así la
nas se unen al ET y DAT, es decir, alostéricamente. Así, recaptación de NE y DA (Figura 12­28). En las dosis de
el metilfenidato detiene las bombas de recaptación de anfetamina empleadas para el tratamiento del TDAH, las
modo que no se transporta nada de metilfenidato a la diferencias clínicas en las acciones de anfetamina versus
neurona presináptica (Figuras 12­25B )' 12­25C). El me­ metilfenidato pueden ser relativamente pequeñas. Sin
tilfenidato es un isómero d­ y l­ (Figura 12­24), siendo el embargo, en las altas dosis de anfetamina empleadas por
d­isómero mucho más potente que el /­isómero en la los adictos a los estimulantes, se desencadenan acciones
unión al ET y al DAT (Figura 12­30). El metilfenidato farmacológicas adicionales de anfetamina. Después de la

490
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Regulación del transporte y disponibilidad de DA sináptica Figura 12-25A. Regulación del


transporte y disponibilidad de DA
sináptica. Para corrprender cómo
funcionan los estimulantes, es necesario
saber cómo se elimina DA de la
hendidura sináptica y su
almacenamiento. La regulación de DA
sinapuca depende del correcto
íuncionamiemo de dos transportadores,
concretamente del transportador de
dopamina (DAT) y del transportador de
monoamina vesicular (VMAT). Una vez
liberada la DA (1) puede actuar en los
receptores postsmáoncos o puede ser
transportada de vuelta al terminal vía DAT
(2) Una vez dentro del terminal. la DA es
'encapsulada en vesículas vía VMAT (3).
Estas vesículas rellenas de DA entonces
pueden fusionarse con la membrana y
dar lugar a más liberación de DA Esta
precisa maquinaria asegura que los
niveles de DA nunca alcancen niveles

j tóxicos en la sinapsis, ni en el terminal

~­­­·~
CD DA. A, envolver" la DA en vesículas la
neurona de DA puede garantizar la
dopamina (DA) viabilidad de DA

=
1 liberación de DA
2 = transporte DAT de DA
=
3 transporte VMAT de DA

inhibición competitiva del DAT (Figura 12­28A) la anfe­ La anfetamina tiene un isómero d- )' otro 1- (Figuras
tamina es en realidad transportada de forma pasiva (en 12­26, 12­27, 12­30). El d­isómero es más potente que el
"autostop") hasta el terminal DA presináptico, una acción /­isómero para la unión a DAT, pero los isómeros d- y t.
no compartida por el metilfenidato o los antidepresivos anfetamina tienen una potencia más igualada en sus ac­
(Figura 12­28A). Una vez que alcanza cantidades sufi­ ciones sobre la unión al NET. Así, las preparaciones de
cientes, como ocurre con las dosis con fines de abuso, la d­anfetami11a tendrán relativamente más acción sobre el
anfetamina es también un inhibidor competitivo del DAT que sobre el ET; las sales mixtas d- y de l­anfeta­
transportador vesicular (VMAT2) para DA y NE (Figura mina tendrán relativamente más acción sobre el NET que
12­28B). Una vez que la anfetamina hace autostop para la d­anfetamina pero en conjunto más acción sobre el
otro trayecto a las vesículas sinápticas, desplaza a la DA DAT que sobre el ET (ver Figura 12­30). Estos meca­
que allí se encuentra, provocando una fuerte liberación nismos de acción farmacológica de los estimulantes en­
de DA (Figura 12­28C). Conforme la DA se acumula en tran en juego particularmente a dosis terapéuticas más
el citoplasma de la neurona presináptica, hace que el OAT bajas utilizadas para el tratamiento del TDAH. La d­an­
invierta las direcciones, derramando DA intracelular en fetamina también viene en una formulación relacionada
la sinapsis y también abriendo canales presinápticos para con el aminoácido lisina (Figura 12­27) que no es absor­
continuar la liberación de DA, llevando la corriente hasta bida hasta que lentamente pasa a ser d­anfetamina activa
la sinapsis (Figura 12­280). Estas acciones farmacológi­ en el estómago, y también lentamente absorbida.
cas de altas dosis de anfetamina no están relacionadascon
ninguna acción terapéutica en el TDAH sino con refuer­
Estimulantes de liberación lenta versus liberación rápida
zo, recompensa, euforia y abuso continuado. Las acciones
de altas dosis de anfetamina, metanfetamina y cocaína, y el misterioso DAT
administradas oralmente en formulaciones de liberación Los niveles de ocupación del DAT rápidos y altos por es­
inmediata o intranasalmente, intravenosamente, o fuma­ timulantes pueden causar euforia y dar lugar a abuso,
das, se exponen con más detalle en el Capítulo 14 sobre mientras que el inicio lento y grados menores de ocupa­
abuso de drogas. ción del DAT corresponden más bien a acciones antide­

491
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Mecanismo de acción del metilfenídato Mecanismo de acción del metilfenidato

neurona DA Neurona NE

'
,,,,, J \, ~

,,,,,,' metilfenidato
Figura 12-25C. Mecanismo de acción del metilfenidato:
metilfenidato

neuronas noradrenérgicas. El metilfenidato funciona en el NET de


Figura 12-258. Mecanismo de acción del metilfenidato: manera similar a sus acciones en el DAT, concretamente mediante
neuronas dopaminérgicas. El rnetllfenidato funciona en el DAT de el bloqueo de la recaotaoón de NE en el terminal. El metilfenidato
forma similar a CO'TIO los inhibidores selectivos de la recaptactón de congela el transportador en e tiempo. impidiendo la recaptación
serotonina 'SSRls) funcionan en el transportador de serotoruna de NE y dando así lugar a una mayor disponibilidad slnéptica de NE.
(SERT). concreterrente mediante el bloqueo de la recaoreoón de A diferencia de la anfetamina, el metilfenidato no entra en el
DA en 1a terminal. E: metilfcnidato básicamente conge,a el rerminal NE vía el transportador.
transportador en el tiempo, impidiendo la recaptaoón de DA y
dando así lugar una mayor disponibilidad smepnca de DA. A
dferencía de a anfetamina, el rnetílferudaro no entra
en el mecanismo de acción, y más en la naturaleza del
en el terminal DA vía el transportador.
misterioso DAT, que tiene respuestas clínicas muy dife­
rentes a diferentes rutas de administración y dosis y a
cómo de rápido, de fuerte o hasta qué punto es bloqueado
el DAT. Cuando se emplean estimulantes para tratar un
presivas y mejora de la atención en TDAH. Por eso deci­ paciente puede ser preferible obtener un nivel del fárma­
mos que el DAT se muestra como un objetivo misterioso co que aumente lentamente, de forma constante y en es­
para los fármacos, dando un conjunto de respuestas si la tado continuo (Figura 12­29A). En esas circunstancias el
ocupación por un determinado estimulante es rápida, sa­ patrón de activación de DA será tónico, regular y no es­
turan te, y de acción breve (concretamente, dando lugar a tará a merced de la fluctuación de los niveles de DA. Cier­
"subidones", refuerzo, e incluso uso compulsivo) (Figu­ ta activación pulsátil está bien, especialmente cuando in­
ra 12­30) y a un conjunto completamente diferente de terviene en el refuerzo del aprendizaje y la saliencia
respuestas si la ocupación por el mismo estimulante de (Figura 12­1 O). Sin embargo, como se observa en la Figu­
ese mismo objetivo del DAT aumenta lentamente, con ra 12­13, la estimulación de DA sigue una curva en U in­
una saturación incompleta y durante un tiempo prolon­ vertida, de forma que demasiada DA replicaría las accio­
gado (dando lugar a acciones terapéuticas en el TDAH y nes de DA en estrés (Figura 12­12) a dosis superior, o el
depresión sin "subidones" o abuso) (Figura 12­31 ). Así, abuso de sustancias con la dosis más alta (Figura 12­29B).
las consideraciones farmacocinéticas parecen ser tan im­ Así, una administración pulsátil del fármaco que causa li­
portantes para las acciones de estimulantes en general, y beración intermitente de DA, en lugar de liberación
en el TDAH en particular, como lo son sus mecanismos constante, dará lugar a los efectos placenteros de refuerzo
farmacodinámicos. elevado propio de las drogas de abuso.
Clínicos, padres y pacientes a menudo preguntan si En los últimos años hemos asistido a una explosión
hay diferencia entre el empleo de estimulantes en el tra­ de nuevas actividades de desarrollo de fármacos encami­
tamiento del TDAH y el abuso de estimulantes en tras­ nadas a optimizar las características de administración de
tornos por uso de sustancias. La diferencia reside menos estimulantes para el TDAH. No se trata de meros trucos

492
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

d,/­anfetamina Lisdexanfetamina

lisina

Figura 12-27. Lisdexanfetamina. La hsdexanfetamina es el


d­anfetamina profármaco de d­anfetam,na. relacionado con el aminoácido lisina
Solo es r eruralrnerue activo como d­anfetamina una vez adherido
en el estómaqo como los compuestos activos d­anfetamina más
t­hslna libre.
Figura 12-26. d,/­anfetamina. d,1­anfetamina incluye
enerulómeros d-y l-. Igual que la d­anfetamina, la d,/­anfetamina es
un inh bidor competitivo del DAT, NET y VMAT Hay sin embargo.
diferercias sutiles. Por ejemplo. el d­isómero es más potente para prolongada antes de descender y eliminarse, el paciente
unión di DAT y los isómeros d- y/­ son equípotentes para unión a1 logra una mejora de los síntomas de TDAH, horas de ali­
NET Esto se traduce en Id~ siguientes acciones de estos vio y no euforia (Figura 12­30). La administración tónica
compuestos: ,ad­anfetamina tendrá relativamente más acción de estimulantes amplifica el aumento tónico deseado en
sobre el DATque sobre el NET, mientras que las sales mixtas de d y
/­anfetam·na tendrán relativamente más acción sobre el NE que el la acción de la DA y NE para la mejora del TDAH duran­
a­isómero, pero en conjunto más acción sobre el DATque el i\JET. te varias horas. Por otro lado, la Figura 12­31 muestra
Estas pequeñas diferencias son especialmente apreoeb es con las cómo no tratar TDAH con estimulantes: concretamente
dosis Más bajas de d­anfetamina y d,lanfetamina y en algunos con altas dosis frecuentes y administración pulsátil de es­
pacientes concretos. ­íay varias formulaciones de d,/­anfetam,na timulantes de acción breve, lo que se aproxima mucho a
aprobadas para e tratamiento del TDAH en niños y adu tos.
1
la mejor forma de uso de estos agentes para euforia y re­
fuerzo con amplificación de señales fásicas de NE y DA
(Figura 12­31).
de extensión de patentes, ni de meras características de
conveniencia, aunque ciertamente es una ventaja para un Tratamiento noradrenérgico del TDAH
niño no tener que tomar una segunda dosis de un estimu­
lante en medio de su jornada escolar. Más importante Atomoxetina
aún, los estimulantes de "dosis lentas': mostrados en la Fi­ La atomoxetina es un inhibidor selectivo de la recapta­
gura 12­30, optimizan el caudal, la cantidad y el tiempo ción de norepinefrina, o NRI selectivo. A veces también
que el estimulante ocupa el NET y el DAT para uso tera­ se los llama inhibidores NET; los NRI selectivos tienen
péutico en el TDAH. La optimización para el TDAH sig­ propiedades antidepresivas bien conocidas (Capítulo 7).
nifica ocupar bastante el ET en el córtex prefrontal con En términos de su mecanismo terapéutico en el TDAH,
un inicio lo suficientemente lento y con una duración de dado que el córtex prefrontal no tiene altas concentracio­
acción suficientemente prolongada para reforzar la seña­ nes de DAT, la DA está inactivada en esta parte del cere­
lización NE tónica vía receptores a2A y para aumentar la bro por el NET. Así, la inhibición del NET aumenta la DA
señalización DA tónica vía receptores D 1, pero ocupando y NE en el córtex prefrontal (Figuras 12­32 y 12­33; y Ca­
lo suficientemente poco del DAT en el nucleus accumbens pítulo 7, Figura 7­34). No obstante, ya que solo hay unas
como para no aumentar la señalización fásica vía recep­ cuantas neuronas NE y ETs en el nucleus accuinbens, in­
tores D2 (Figura 12­30). Parece que los pacientes con hibir el NET no conduce a un aumento ni de NE ni de DA
TDAH tienen una mejora terapéutica con estimulantes allí (Figura 12­32). Por esta razón, en pacientes con
gracias a cómo de rápido, cuánto y durante cuánto esos TDAH con activación deficiente y señales de NE y DA
estimulantes ocupan el ET y el DAT. Cuando se logra débiles en el córtex prefrontal, un 1 RT selectivo como la
hacer esto de manera ideal con un inicio lento, niveles de atomoxetina aumenta la NE y la DA en el córtex prefron­
fármaco sólidos pero subsaturados y duración de acción tal, aumentando la señalización tónica de ambos, pero no

493
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Mecanismo de acción de la anfetamina:


El yin y el yang

3 = transporte VMAT
de anfetamina

anfetamina

A B

, ,'

4 = anfetamina 5 = DA alta abre el canal


desplazamiento y se sale
de dopamina 6 = DA alta invierte
los transportes de DA
hacia fuera

e D
Figura 12­28. Mecanismo de acción de anfetamina: el yin y el yang. El yin -administración terapéutica y controlada del fármaco causa
aumentos tónicos; el yang­ dosis abusivas y administración pulsátil del fármaco causa aumentos fásicos. Aqu' se muestra la anfetamina
actuando como inhibidor competitivo en el DAT,compitiendo así con DA (1 ), o NE en el NET (no mostrado). Esta es una diferencia de las
acciones del metilfenidato en el DAT y el NE: f, que no son competitivas. Además, dado que la anfetamina también es un inhibidor
competitivo del IVMAT(una propiedad que no tiene el metilfenidato) en realidad es llevada al terminal DA vía DAT (2), donde puede también
ser envasada en vesículas (3). A niveles altos, la anfetamina dará lugar al desplazamiento de DA desde las vesículas a la terminal (4). Además,
una vez que se alcanza un umbra crítico de DA, la DA es expedida desde el terminal por medio de dos mecanismos: la apertura de canales
para permitir una entrada masiva de DA en la sinapsis (5) y la inversión del DAT (6). Esta rápida liberación de DA dará lugar al efecto eufórico
experimentado tras la toma de anferarruna.

incrementa la JE ni la DA en el nucleus accumbens. Por bupropion y de la atomoxetina (también explicado en


tanto, la atomoxetína no tiene potencial de abuso. el Capítulo 7: Figuras 7­35 a 7­37). Varios antidepresi­
La atomoxetina es el único agente de este tipo apro­ vos tricíclicos, tales como la desipram i na y la nortrip­
bado para su uso en el TDAH, pero otros agentes tienen tilina, tienen acciones NRI notables. Todos estos agen­
acciones SNRI, incluyendo el antidepresivo SNRI aproba­ tes con propiedades INR han sido utilizados en el
do, reboxetina (fuera de los Estados Unidos) (Figura 12­ tratamiento del TDAH con éxito variable, pero solo la
48), y los diferentes TRS , que no solo tienen acción NRl atomoxeti na se ha investigado bien y se ha aprobado
sino también propiedades de inhibición de la recaptación para este uso en niños y adultos.
de serotonina (Figura 7­30 a 7­34). La acción hipotética de la atomoxetina en pacientes
El bupropion es un NRI débil y también un inhibi­ con TDAH con estrés y comorbilidad relacionados presu­
dor DAT débil, conocido como inhibidor de la recapta­ miblemente con una liberación excesiva y fásica de NE y
ción de norepinefrina y dopamina (de la Figura 12­45 DA se muestra conceptualmente comparando los estados
a la 12­47). La Figura 12­34 compara las acciones del no tratados en la Figura 12­12 con los cambios que teóri­

494
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Administración del fármaco pulsátil versus lenta/mantenida: Figura 12-29. Administración del
implicaciones para estimulantes fármaco pulsátil versus
lenta/mantenida. La diferencia entre
estimulantes como tratamientos y
estimulantes como drogas de abuso
concentración
reside menos en su mecanismo de
del fármaco acción que en la vía de administración y
la dosis y, por tanto, en cómo de rápido y
1 tiempo cómo de completo sea el bloqueo del
dosis DAT. Cuando se usan estimulantes para
tratar a un paciente puede ser preferible
obtener un nivel de fármaco con un
aumenro lento, constante y estable (A).
activación
En esas circunstancias el patrón de
DA
activación de DA será tónico, regular y no
11 1 1 a merced de niveles fluctuantes de
A
tiempo dopamina. Mientras que cierta activación
pulsátil puede ser beneficiosa,
especialmente cuando interviene en el
concentración refuerzo del aprendizaje y la saliencia, una
del fármaco dosrs superior de DA replicará las
acciones de DA en estrés y el abuso de
drogas en las dosis más altas (B). A
diferencia de una administración
1 1 1 1 tiempo
dosis dosis dosis dosis constante de DA, la administración
pulsánl de DA puede dar lugar a los
efectos tan placenteros de refuerzo
activación propios de las drogas de abuso y uso
DA compulsivo y adicción.

B
tiempo

camentc se producen tras tratamientos crónicos con ato­ están ya indicadas por las primeras investigaciones clínicas
moxetina en la Figura 12­33. Es decir, el TDAH unido a de este mecanismo de acción NRT selectiva en el TDAH,
trastornos que se asocian con estrés crónico y cornorbili­ pero es necesario más trabajo para establecer con certeza
dades es causado teóricamente por circuitos 1 E y DA so­ los efectos a largo plazo de la acción de los SNRI, las dife­
breactivados en el córtex prefrontal, provocando un exceso rencias en resultados (si las hay) comparadas con la acción
de actividad fásica NE y DA (Figura 12­12). Cuando hay de estimulantes de larga duración, y el mejor perfil de pa­
un comienzo lento, de larga duración y una inhibición ciente para elegir para el mecanismo S RI. Los S RI ge­
NET perpetua en el córtex prefrontal debido a la atornoxe­ neralmente tienen menor alcance de efectos para reducir
tina, esto teóricamente restituye la señalización tónica de los síntomas de TDAH que los estimulantes en ensayos a
D1 postsináptica y a"l.Aadrenérgica, disminuye las acciones corto plazo, especialmente en pacientes sin comorbilidad.
fásicas NE y DA, y desensibiliza los receptores postsinápti­ No obstante, los NRI no son necesariamente inferiores en
cos NE y DA. Las posibles consecuencias de esto son una pacientes con TDAH que no han sido tratados previamen­
reducción de la sobreactivación crónica del eje HHS, revir­ te con estimulantes o en pacientes con TDAH que han sido
tiendo de ese modo potencialmente la atrofia cerebral de­ tratados a largo plazo (más de 8­12 semanas). Los NRI
bida al estrés e incluso induciendo una neurogénesis que pueden, en realidad, ser preferibles a los estimulantes en
podría proteger al cerebro. Estos cambios bioquímicos y pacientes con comorbilidades complejas.
moleculares podrían asociarse con la reducción de sínto­
mas de TDAH, disminución de recaídas, y descenso de an­ Agonistas o. iA adrenérgicos
siedad, depresión y abuso de alcohol. A diferencia del uso Los receptores noradrenérgicos se explican en el Capítulo
de los estimulantes, donde las acciones terapéuticas están 6 y se ilustran de la Figura 6­27 a 6­30. Hay numerosos
en función de niveles farmacológicos plasmáticos y ocupa­ subtipos de receptores rx­adrenérgicos, desde los autorre­
ciones momentáneas de NET/DAT, las acciones de los NRI ceptores presinápticos, generalmente de los subtipos alfa
de larga duración dan 24 horas de alivio sintomático de la a2A (Figuras 6­27, 6­28, 6­29), hasta los subtipos postsi­
misma manera que los SSRI y los SNRI lo dan para el tra­ nápticos a2A, a28, a2c y a1 (Figura 6­27). Los receptores
tamiento de la depresión y la ansiedad. Estas posibilidades a2A están ampliamente distribuidos por el S C, con ele­

495
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Los estimulantes con "dosis lentas" amplifican las señales tónicas de NE y DA

córtex prefrontal nucleus accumbens

neurona neurona neurona


NE DA DA

d » /-metilfenidato 1 (} 1 DAT- ¿ \
d = /-anfetamina DA
}J /:J d » /-metilfenidato
d > /-anfetamina

o<2A 01
J \
© ©
J \
e ©
1 \
© ©
1 \
© ©

estimulantes a dosis lentas

OROS - metilfenidato. LA - metilfenidato, XR - d-metilfenidato, metilfenidato transdérmico


spansules d-anfetamina. XR • d,I sales mixtas de anfetamina, XXR · d,I sales mixtas de anfetamina
profármaco d·anfetamina (lisdexanfetamina)
Figura 12-30. Las dosis lentas de estimulantes amplifican las señales tónicas de norepinefrina y dopamina. Hipotéticamente, el
potencial de abuso de una sustancia depende de cómo afecte a la vía DA. En otras palabras. las propiedades farmacodinámicas y
farmacocinétic as de los estimulantes afectan a sus perfiles terapéuticos y de abuso. Los estimulantes orales de liberación prolongada y
también el metilfenidaco transdérmico y el nuevo profármaco d-anfetamina, pueden amplificar las señales tónicas de NE y DA, que se
presuponen son bajas en el TOAH. Hacen esto bloqueando el transportador de no·epinefrina (NETl en el córtex prefrcmal y el transportador
de dopamir 1a (DAT en el nucleus oaumoens. Más específicamente, los isómeros d de rnetl'fenidato y anfetamina son más potentes que los
isómeros 1 para el DAT mientras que el d mctllferudaro es más potente que el /-metilfenidato para el N[T y ambos e:­ y/- anfetamina son
iguale~ de potentes para el NET t os estimulantes "a bajas· dosis ocupan el NET en el cortex prefronral con un inicio suficientemente lento y
con una duración suficiente para aumentar la senaüzacióo tónica de NE y DA via receptores cx2A y D1, respectivamente, pero no ocupan el
DAT lo suficientemente rápido o prolongadamente en el nucleus occumbens para aumentar la señallzaclón fásica vía receptores 02. Esto
úlumo sugiere e'l principio, un reducido potencial de abuso.

vados niveles en el cortex y en el locus coeruleus. Se piensa y contribuyendo a una deficiencia cognitiva. Por tanto,
que estos receptores son los principales mediadores de los los SNRI primero incrementarán la actividad en los re­
efectos de E en el córtex prefrontal regulando los sínto­ ceptores o:2A postsinápticos para mejorar el rendimien­
mas de inatención, hiperactividad e impulsividad en el to cognitivo, pero a dosis elevadas pueden inundar la
TDAH. Los receptores o:28 están en concentracionesele­ sinapsis con demasiada NE y provocar sedación, defi­
vadas en el tálamo y podrían ser importantes para mediar ciencia cognitiva o ambas. Los pacientes con estas res­
las acciones sedantes de TE, mientras que los receptores puestas a SNRJ pueden beneficiarse disminuyendo la
o:2c son más abundantesen el estriado. Los receptores o:1 dosis.
generalmente tienen acciones opuestas a los receptores Los receptores o:2­adrenérgicos están presentes en al­
a.2, con los mecanismos a2 predominando cuando la tas concentraciones en el córtex prefrontal, pero solo en
liberación de NE es baja o moderada (es decir, para bajas concentraciones en el nucleus accumbens. Hay dos
la atención normal), pero con los mecanismos o:1 predo­ agonistas de acción directa para los receptores o:2 emplea­
minando en las sinapsis NE cuando la liberación de NE dos para tratar el TDAH, la guanfacina (Figura 12­35) y
es elevada (por ej., asociada con estrés y comorbilidad) el clonidina (Figura 12­36). La guanfacina es relativa­

496
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Los estimulantes pulsátiles amplifican las señales tónicas


y fásicas de NE y DA

córtex prefrontal nuc/eus accumbens

neurona neurona
NE DA

metilfenidato
l j DAT "'¡ \ metilfenidato

ººº 1º?0 q
~\)
-, ~
',, O
' 1 l

estimulantes pulsátiles

oral de liberación inmediata, intravenosa, intranasal, fumado, d-anfetamina,


sales de d,I anfetamina, metilfenidato, d-metilfenidato, cocaína,
metanfetamina
Figura 12-31. Los estimulantes pulsátiles amplifican las señales tónicas y fásicas de norepinefrina y dopamina. Los estimulantes
orales de liberación inmediata de forma similar a los estimulantes por vía intravenosa, fumados. o esnifados (que son considerados
estimulantes pulséttlesi- dan lugar a un rápido aumento de los niveles de NE y DA la amplificación rápida de la activación neuronal fásíca
de DA y NE está relacionada con euforia y abuso. Mientras que el metilfenidato y la anfetamina tienen mecanismos de acción ligeramente
distintos, ambas medicaciones pueden dar lugar a un liberación masiva de DA Este aumento de la liberación de DA puede también
contribuir al abuso potencial de estimulantes de liberación inmediata, debido al aumento de señal fásica as1 como tónica de DA

mente más selectiva para receptores a2A (Figura 12­35). nes de la clonidina en los receptores cx2A presentan poten­
Recientemente, la guanfacina ha sido formulada en un cial para el tratamiento del TDAH, sus acciones en otros
producto de liberación controlada, guanfacina ER, que receptores podrían aumentar sus efectos secundarios. La
permite su administración una vez al día y menores efectos clonidina está aprobada para el tratamiento de la hiper­
secundarios por pico de dosis que la guanfacina de libera­ tensión, pero no del TDAH, trastorno conductual, tras­
ción inmediata. Solo la versión de liberación controlada de torno de oposición desafiante, o síndrome de Tourette,
guanfacina está aprobada para el tratamiento del TDAH. para los que se suele emplear "fuera de ficha"
La clonidina es un agonista relativamente no selectivo Por el contrario, la guanfacina es un agonista a2A
de los receptores o:2, con acciones sobre receptores o:2A, adrenérgico más selectivo (15­60 más para receptores
o:2s y a2c (Figura 12­36). Además, la clonidina tiene ac­ 0:2A que para a28 o o:2c). Además, la guanfacina es 10 ve­

ciones en receptores de la imidazolina, lo que podría ser ces más débil que la clonidi na en su acción sedativa y po­
responsable de algunas de las acciones sedativas e hipo­ der hipotensivo, aunque 25 veces más potente para refor­
tensivas de la clonidina (Figura 12­37). Aunque las accio­ zar la función cortical prefrontal. Así, se puede decir que

497
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Atomoxetina en el TDAH con señales de NE


y DA pretrontal débiles

córtex prefrontal nucleus accumbens - sin acción

neurona neurona neurona


NE DA DA

VMAT2 ~ VMAT2

DA
DA
­­­..

01
\(±)
(±)
I \
(±) (±)
I \
(±) (±)
I \
'+I (±)

inhibidores NET

atomoxetina, reboxetina, bupropion (NDRI), venlafaxina (SNRI),


duloxetina (SNRI), desvenlafaxina (SNRI). milnacipran (SNRI),
desipramina (TCA), nortriptilina (TCA)
Figura 12-32. Atomoxetina en el TDAH con señales de norepinefrina y dopamina prefrontales débiles. Se ha sugerido que la
atornoxetína puede tener efectos terapéuticos en el TDAH sin potencial de abuso. Como bloqueador de la recapracón de norepinefrina. la
aromoxetína causa aumento de los niveles de NE y DA en el córtex prefrontal, donde la macuvaoón de estos dos neurotransmisores se debe
ampliamente al NET (a la izquierda) Al mismo tiempo, la relativa falta de NETs en e nucleus accumbens evita que la atornoxetlna aumente los
niveles de NE o DA en el área cerebral, reduciendo así el riesgo de abuso (a la derecha). Así. tal como se muestra en la Figura 12­22.
aumentando los nivele, de NE y DA hasta sus niveles óptimos en el córtex prefrontal (parte superior de la curva en U invertida), la
arornoxetina podría aumentar la atención y disminuir la hiperactividad en pacientes con TOAH.

la guanfacina presenta eficacia terapéutica con un redu­ en la neurotransmisión DA (Figura 12­38). Esto podría dar
cido perfil de efectos secundarios en comparación con la lugar a señales mezcladas que se pierden en el ruido de fon­
clonidina. Los beneficios terapéuticos de la guanfacina do, lo que, conductualmente, se traduce en hiperactividad,
están relacionados con los efectos directos del fármaco impulsividad e inatención (Figura 12­38A). En este caso, el
sobre los receptores postsinápticos en el PFC, que dan lu­ tratamiento con un agonista a2A selectivo daría lugar a un
gar al refuerzo de inputs de red y a mejoras conductuales, awnento de señal vía estirnulación directa de receptores
como se observa en las Figuras 12­38 y 12­39. postsinápticos y esto se traduciría en que el paciente sería
¿Quiénes son los mejores candidatos para monoterapia capaz de concentrarse, permanecer sentado y comportarse
con guanfacina ER? En teoría, los síntomas del TDAH po­ adecuadamente (Figura 12­38B). Actualmente, no hay for­
drían estar causados en algunos pacientes por niveles bajos ma de identificar a estos pacientes de forma precoz, aparte
de NE en el córtex prefrontal, sin deficiencias adicionales de la realización de un ensayo empírico de guanfacina ER.

498
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Tratamiento crónico con atomoxetina en el TDAH Comparación de las acciones moleculares


con señales excesivas de NE y DA prefrontal de la atomoxetlna y el bupropion

córtex prefrontal
señales excesiva NE y DA

~li\~ TDAH ansiedad abuso de


substancias
tratamiento crónico
con atomoxetina

neurona neurona
NE DA

VMAT2 i>

~· "'~
<,
atomoxetina

1 -- ~ .....

\ I
RESPUESTA

Figura 12-33. Tratamiento crónico con atomoxetina en el


TDAH. El estrés combinado con señalización excesiva de NE y
DA puede dar lugar a TDAH, ansiedad, o abuso de sustancias.
Una forma de reducir la excesiva estimulación puede consistir en
desensibilizar los receptores postsínáptkos de DA y NE y así
permitir que las neuronas vuelvan a una activación tónica Figura 12-34. Comparación de las acciones moleculares de la
normal con el tiempo. Mediante el bloqueo del NET. la atomoxetina y el bupropion. La tornoxetina es un inhibidor
atornoxeuna tiene la capacidad de hacerlo. La ramificación más seíecnvo de la recaptacíón de norepine'rina o NRI, mientras que el
visible de ese tratamiento sería una reducción de la ansiedad, bupropion es un mhtbícor de la receptactón de norepinefrina-
reducción del consumo excesivo de alcohol, y una reducción en dopamina o NDRI. Ambos agentes tienen propiedades
recaídas de abuso de sustancias. farmacológicas en común y ambos fármacos pueden tener efectos
terapéuticos en el rrararnlerro del TDAH.

Los pacientes con TDAH y síntomas de oposición


pueden ser discutidores, desobedientes, agresivos, y timulante reforzado con un agonista a2A (Figura 12­
presentar episodios de rabietas (Figuras 12­8 y 12­39). 39C) hipotéticamente solucionará el problema al opti­
Estas conductas están hipotéticamente relacionadas mizar los niveles de NE, reforzando así la señal, en pre­
con niveles muy bajos de NE y bajos niveles de DA en sencia de una producción de DA ya optimizada.
el córtex prefrontal ventromedial (CPFVM), dando así Conductualmente, esto puede hacer que el paciente coo­
lugar a una señal muy reducida y a un mayor ruido (Fi­ pere y se comporte adecuadamente. La guanfacina ER
gura 12­39A). Mientras que el tratamiento con un esti­ ha sido aprobada como agente de refuerzo para pa­
mulante mejorará la situación reduciendo el ruido, este cientes con respuesta inadecuada a estimulantes, y po­
no resolverá las fuertes deficiencias E (Figura l 2­ dría ser especialmente útil en pacientes con síntomas
39B), mejorando solo parcialmente la conducta. Un es­ de oposición.

499
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

guanfacina clonidlna

cx28

imidazolina
Figura 12-35. Guanfacina. La guanfacina es mucho más
selectiva de los receptores a:.,, que .a oonidina y tarnbrér­
presenta eficacia terapéutica con un reoucido perfil de efectos
secundarios en comparación con ,a donídína Los ceneficlos
terapéuticos de a guanfacina están re acíonados con su
refuerzo del funcionamiento cortical prefrontal, que da lugar a Figura 12-36. Clonidina. El agonista a,-adrenérgico no
mejoras conductuales. La toterabüídad y convenlencía también selectrvo dorudma se une a receptores a2A, a ,8 y CJ.x:
son reforzadas mediante ,a formulación oral de hoerac ón Ademéis. la doruoma :ambién se une a receptores de
controlada una vez al día. imidazol na. lo que contribuye a sus efectos sedantes e
hiootensívos La clonidina está aprobada para el tratamiento
de a tupertenston, pero se suele ernprear fuera de ficha para
el tratamiento de TDAH. trastorno conductual trastorno de
oposición desafiante y síndrome de loureue.
Futuros tratamientos para el TDAH
Hay varios nuevos mecanismos sobre los que se trabaja
para los síntomas del TDAH que también son objetivo
para síntomas cognitivos en otros trastornos, incluyendo
la esquizofrenia y demencia de Alzheimer. El refuerzo de en la Figura 7­46 como mecanismo para aumentar la ace­
las acciones de la histamina en el córtex prefrontal me­ tilcolina en el córtex. La vortioxetina, un nuevo antide­
diante el bloqueo de su autorreceptor presináptico H3 se presivo multifuncional con acciones de antagonista
trata en el Capítulo 11 y queda ilustrado en la Figura 11­ SHT3, inhibición del SERT y otras múltiples acciones far­
11. Varios antagonistas H3 están siendo probados para re­ macológico, explicado en el Capítulo 7 e ilustrado en la
forzar la función cognitiva en el TDAH. Figura 7­89, también aumenta los niveles de acetilcolina
La estimulación de la función de acetilcolina en el en modelos experimentales y tiene un teórico interés
córtex prefrontal es otra estrategia procognitiva. Los como agente procognitivono solo en depresión sino tam­
agonistas muscarínicos tienden a ser mal tolerados, pero bién en otros trastornos como el TDAH. Los agonistas de
hay varias estrategias emergentes para estimular los re­ otro receptor nicotí n íco, el receptor nicotínico o:4~2• se
ceptores colinérgicos nicotínicos. Se están probando va­ explican en el Capítulo 14 sobre abuso de sustancias y es­
rios agonistas del receptor a.¡­nicotínico (por ej., EVP­ tán siendo probados también para potenciales acciones
6124, TC5619, DMXB­A/GTS21, MEM3454, R4996/ precognitivas (por ej., vareniclina, ABT560, también un
MEM63908, AZD0328, ABT560, JN403, RG3487), algu­ agonista a4~2).
nos con prometedores resultados clínicos iniciales en el Otros mecanismos procognitivos en fase inicial de
TDAH. Las investigaciones actuales tratan el posible ensayos en el TDAH y otros trastornos son las AMPA­
desarrollo de tolerancia a los agonistas totales sin acciones quinas, que estimulan la neurotransmisión de glutamato
alostéricas, eficacia insuficiente en agonistas parciales, y en los receptores AMPA (por ej.,CXl 739, CS717,
cómo tratar a fumadores que>'ª estimulan sus receptores LY451395), antagonistas SHT6 (por ej., PRX03140,
nicotínicos. Un agente multifuncional es RG3487, que es PRX07034, SAM­315, SAM­531, SB742457, SYN114,
tanto agonista parcial CX¡­nicotínico y como antagonista SYNJ 20) e inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4) (por
SHT3, este último explicado en el Capítulo 7 e ilustrado ej., HT0712).

500
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Mecanismo de acción de la clonidina y la guanfacina Figura 12­37. Mecanismo de acción


y cómo afecta a los tres receptores Alfa-2 de la clonidina y la guanfacina. Los
receptores «, -adrenergico esran
córtex prefrontal presentes en airas concentraciones en
e cortex prefrorual (PFC). pero solo en
neurona neurona bajas concentraciones en el nucleus
NE DA accumbens. Los receotores a2 tienen
tres presentaciones. a2A, a2s, y C1.2e E
subtipo más prevale-ne en e' córtex
prefrontal es el receptor a. ;.., y
aparentemente rneoía os síntomas de
inatención, hiperactividad e
1mpulsiv1dad del TDAH regulando el
PFC. Los receptores a...a están
principalmente local zados en el tálamo
y están relacionados con efectos
sedantes. Los receptores ax se suúa-i
en el tocos coeruleus, siendo escasos en
el PFC. Aparre de estar relacionados con
efectos brpotensfvos, también tienen
sedación- acciones sedantes. En la TDAH, la
hipotensión clonidina y la quanfacma -al estimular
los receptores postsínáprícos­ pueden
receptor aumentar la señalización de NE hasta
niveles normales. La falta de acción en
los receptores posrsináprico de DA es
paralela a su ·alta de potencia' de
abuso.

Efectos sobre un agonista Alfa-2A en el TDAH Figura 12­38. Efectos de un


agonista a.2A en el TDAH. Los síntomas
de TDAH podrían hipotéticamente ser
debidos a bajos niveles de NE en el PFC
TDAH: hipotéticamente señales bajas debido a NE baja sin deficiencias adicionales en la
neurotransrnlsión de DA. El resultado de
t2
a..
g señales mezcladas podría manifestarse
,§ como hiperactividad, impulsividad e

(/\\
inatención (A). El tratamiento con un
agonista a2..; selectlvo (B) daría lugar a
ruido ' \ señal
una señal aumentada vía estlrnu.ación
directa de receptores posts.népncos.
."s concentración NE concentración DA resultando en mayor capacidad de
permanecer sentado y concentrado.
NE bajo - señal reducida

DA optimizado - ruido reducido

Tratamiento con Alfa-2A agonista

:f 1t
i ~
·! ~
ruido ' señal

permanecer sentado
comportarse
trnim
1ii concentración NE ~ concentración DA

NE optimizado - señal reforzada


prestar atención
DA optimizado - ruido reducido

501
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Cómo tratar el TDAH y síntomas de oposición Figura 12-39. Cómo tratar el TDAH y
síntomas de oposición. Los pacientes
con TDAH suelen ser discutidores,
TDAH y síntomas de oposición:
desobedientes y agresivos y presentan
hipotéticamente señales muy bajas en CPFVM
síntomas de oposición. Esras conductas
podrían ser teóricamente debidas a baJOS

1010
i g
niveles de DA y niveles muy bajos de NE
en el CPFVM en algunos pacientes,
dando así lugar a una señal muy reducida
y au-nenro del ruido (A). Mientras que el

i concentración NE ~ concentración DA
NE muy baja - señal muy reducida
tratamiento con un estímulante puede
reducir el ruido, no resolverá las fuertes
DA baja - ruido aumentado deficiencias de NE {B) y, por tanto, solo
mejorará parcialmente la conducta. E,
refuerzo de un estimulante con un
Tratamiento: estimulantes agonista o.2A (C) podría optimizar los
niveles de NE, reforzando la seña.. en
~ !E

l/\\ln\
i ! presencia de una producción ya
optmízede de DA
ruido señal

~ concentración NE J: concentración DA
NE aún baja - señal aún reducida
DA optimizada - ruido reducido

Tratamiento: refuerzo de
estimulante con agonista Alfa-2A
u
!!:
e

ln\i/t\
Q

ruido señal

~-
j concentración NE la concentración DA
NE optimizada - señal aumentada
optimizada DA · ruido reducido

dades y emplear no estimulantes, están recibiendo una


Resumen atención creciente en psicofarmacología. Los mecanis­
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad mos de acción, tanto farmacodinámicos como farmaco­
(TDAH) tiene síntomas nucleares de inatención, impul­ cinéticos, de los tratamientos estimulantes para el
sividad e hiperactividad relacionados teóricamente con TDAH quedan explicados en detalle. El objetivo es am­
circuitos neuronales disfuncionales específicos en el plificar las acciones noradrenérgicas y dopaminérgicas
córtex prefrontal. El TDAH puede también ser concep­ tónicas y no las fásicas en el TDAH, controlando la tasa
tualizado como un trastorno de desregulación de nor­ de liberación de los estimulantes, el grado de ocupación
epinefrina (NE) y dopamina (DA) en el córtex prefrontal, de los transportadores y la duración de la ocupación de
incluyendo algunos pacientes con NE y DA deficiente y los transportadores por los estimulantes. Se discute el
otros con NE y DA excesiva. Los tratamientos teórica­ teórico mecanismo de acción de los inhibidores selecti­
mente devuelven a los pacientes a estados normales de vos de la recaptación de norepinefrina como la atomo­
procesamiento de la información en los circuitos cere­ xetina y sus posibles ventajas en adultos con estrés cró­
brales prefrontales. Existen diferencias importantes nico y comorbilidades asociadas. También quedan
entre niños y adultos con TDAH, y las consideraciones presentadas las acciones de un nuevo agonista o:2A adre­
especiales para adultos, tales como tratar las comorbili­ nérgico, la guanfacina ER.

502
Demencia y su tratamiento

Causas, patología y características clínicas Vacunas e inmunoterapia 521


de la demencia 503 lnhibidores de la y-secretasa 521
Enfermedad de Alzheimer: placas p-amiloides lnhibidores de la P-secretasa 522
y ovillos neurofibrilares 505 Actuación sobre la acetilcolina como
La hipótesis de la cascada amiloide 505 tratamiento sintomático actual
ApoE y riesgo de enfermedad de Alzheimer 509 de la enfermedad de Alzheimer 522
Tres fases de la enfermedad Acetilcolina y la base farmacológica
de Alzheimer 510 de tratamientos con colinesterasa para la
Primera fase de la enfermedad de Alzheimer: demencia 522
preclínica (amiloidosis asintomática) 5ll Hipótesis de la deficiencia colinérgica
Segunda fase de la enfermedad de Alzheimer: de la amnesia en la enfermedad de
deficiencia cognitiva leve (MCI) (fase Alzheimer
sintomática, predemencia de amiloidosis más y otras demencias 524
algún grado de neurodegeneración) 515 lnhibidores de la colinesterasa 525
Tercera y última fase de la enfermedad Actuación sobre el glutamato 527
de Alzheimer: demencia (amiloidosis Tratamientos para los síntomas psiquiátricos
con neurodegeneración más declive y conductuales en la demencia 531
cognitivo) 519
Otros objetivos propuestos para
Actuación sobre los amiloides como futuro la demencia 533
tratamientode modificación de la
Resumen 536
enfermedad en Alzheimer 520

Este capítulo ofrece una breve presentación de las diver­ lógicos, así como a los mecanismos de acción de los fár­
sas causas de las demencias y sus patologías, incluyendo macos que tratan dichos síntomas. Para una descripción
los criterios de diagnóstico más recientes y la integración detallada de las dosis indicadas, efectos adversos, interac­
emergente de biomarcadores en la práctica clínica para la ciones farmacológicas y otros aspectos relevantes en la
enfermedad de Alzheimer. La descripción clínica com­ prescripción de estos fármacos en la práctica clínica, el
pleta y los criterios formales para el diagnóstico de los lector deberá consultar los manuales farmacológicos es­
numerosos trastornos conocidos como demencias debe­ tándar ( como la Psicofarmacología Esencial de Stahl: Guía
rían obtenerse mediante la consulta de los textos de refe­ del Prescriptor).
rencia habituales. El presente texto se centra en la relación
existente entre los distintos mecanismos patogénicos, cir­
cuitos cerebrales y neurotransmisores y los diferentes sín­ Causas, patología y características
tomas característicos de la demencia, especialmente
aquellos presentes en la enfermedad de Alzheimer. El ob­ clínicas de la demencia
jetivo de este capítulo es poner en conocimiento del lec­ La demencia se caracteriza por una alteración de la memo­
tor los aspectos clínicos y biológicos de la demencia y los ria (amnesia) asociada a déficit de otras funciones como el
tratamientos aprobados en la actualidad, así como las nu­ lenguaje (afasia), la capacidad motora (apraxia), el
merosas alternativas terapéuticas en desarrollo. Se presta reconocimiento de estímulos (agnosia) o la función ejecu­
especial atención a las bases biológicas de los síntomas de tiva, como la memoria de trabajo o la resolución de proble­
demencia y de su alivio mediante agentes psicofarmaco­ mas. También puede haber cambios en la personalidad, a

503
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Tabla 13­ 1 Características patogénicas de las demencias Tabla 13­2 No todas las alteraciones de la memoria
degenerativas más importantes corresponden a una enfermedad de Alzheimer: características
clínicas de algunas demencias degenerativas
Trastorno Patogenia
Demencia Características clínicas
Enfermedad de Alzheimer Amiloidopatía/taupatía
Enfermedad de Alzheimer Pérdida de memoria
Demencia por cuerpos Alfasinucleinopatía Afasia
de Lewy Apraxia
Demencia en enfermedad Agnosia
de Parkinson
Atrofia multisistémica Demencia por cuerpos Pérdida de memoria
de Lewy Atención fluctuante
Demencia frontotemporal Taupatía Signos extrapiramidales
Parálisis supranuclear Psicosis (alucinaciones)
progresiva
Degeneración corticobasilar Demencia frontoternporal Pérdida de memoria
Trastornos del
Enfermedad de Huntington Repetición de trinucleótidos discurso/lenguaje
Ataxia espinocerebelosa Desinhibición
Hiperoralidad
Enfermedad de Wilson (cobre) Tóxica/metabólica
Hallervorden-Spatz (hierro) Enfermedad de Huntington Pérdida de memoria
Oísfunoón ejecutiva
Leucodistrofia metacromática Leucodistrofia
Corea
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Demencias relacionadas con Pérdida de memoria
Enfermedad de
Variantes de Creutzfeldt-Jakob priones Ataxia
Creutzfeldt-Jakob
(encefalopatía espongiforme Mioclonías
bovina) Alteraciones del lenguaje
Enfermedad de Gerstmann-
Straussler Sheinker Demencia mixta: solapamiento de Alzheimer
Insomnio fatal familiar con otras demencias
(demencia talámica)

Alzheimer
veces incluso antes de que el deterioro de la memoria haya 60-70%
comenzado. Existen muchas causas de demencia (Tablas
13­1 a 13­3). Los mecanismos patogénicos asociados con
las demencias más importantes se enumeran en la Tabla 13­1.
El conocimiento de los mecanismos patogénicos no implica
que exista un tratamiento disponible, ya que a menudo no demencia vascular
10-20~0
es posible traducir la información disponible, acerca de la
disfunción cerebral existente en cada caso, a tratamientos
farmacológicos específicos. El mayor avance se está produ­
ciendo probablemente en el área de la patología amiloide,
donde los nuevos tratamientos intentan interferir el meta­
bolismo del amiloide en la enfermedad de Alzheimer, como
se expondrá más adelante en este capítulo.
Figura 13­1. Demencia mixta. Hay varios tipos de demencias; se
El mero hecho de que un paciente presente alteraciones distinguen por el proceso paroqéruco subyacente que las
de la memoria no significa que presente una enfermedad de provoca. De ellas, la enfermedad de Alzheimer es la más frecuente
Alzheimer (Tabla 13­2). La demencia de tipo Alzheimer es F.s posible tener más de un tipo de demencia al mismo tiempo, y de
quizá la más común y mejor conocida, pero son con fre­ hecho muchos pacientes tienen tanto enfermedad de Alzheimer
cuencia los otros síntomas asociados a la pérdida de memo­ como demencia por cuerpos de LelJVY o demencia vascular.
ria los que ayudan a alcanzar el diagnóstico clínico (Tabla
13­2). Para complicar aún más las cosas, muchos pacientes En tales casos el diagnóstico clínico se complica y el diag­
manifiestan demencias de origen mixto, particularmente nóstico definitivo en muchas ocasiones tiene que esperar a
enfermedad de Alzheimer más demencia por cuerpos de los estudios post mortem. El diagnóstico definitivo de lama­
Lewy, o Alzheimer más demencias vasculares (Figura 13­ l ). yoría de las demencias es realmente patológico y no clínico.

504
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Tabla 13-3 Demencias no degenerativas


Enfermedadde Alzheimer:
Vascular Demencia rnultiinfarto
Demencia por infarto único estratéqico
placas ~-amiloides y ovillos
Enfermedad de vasos sanguíneos pequeños
Hipoperfusión en áreas limírrofes
neurofibrilares
Sin la introducción de tratamientos que modifiquen el
Infecciosa Demencia VIH curso de la enfermedad, los casos de enfermedad de Alz­
Neurosífilis heimer se incrementarán exponencialmente con toda
Enfermedad de Whipple probabilidad a lo largo del mundo, calculándose que en
Leucoencef alopatía multifocal progresiva los próximos 40 años se cuadruplicará el número de pa­
Tuberculosis
cientes, afectando a 1 de cada 85 personas en el mundo:
Hongos/protozoos
Sarcoídosis unos 100 millones de personas en 2050. Afortunadamen­
te, se están realizando grandes progresos en la compren­
Desmielinizame Esclerosis múltiple sión de las causas de la enfermedad de Alzheimer y se es­
tán diseñando nuevos tratamientos que interfieren en los
Endocrina Hipotiroidismo
procesos patogénicos conocidos en la actualidad con el
Síndrome de Cushing
Insuficiencia suprarrenal objetivo de detenerlos, parar la progresión de la enferme­
Hipoparatiroidismo dad y revertirla potencialmente antes de que se produzca
Hiperparatiroidismo una pérdida irreversible de neuronas. Para entender la
enfermedad de Alzheimer, es necesario comprender
Daño cerebral Posranóxica cómo se desarrollan en el cerebro los dos elementos dis­
Postencefalitica
tintivos de este trastorno, las placas de amiloide y los ovi­
Hematoma subdural crónico
llos neurofibrilares.
Deficiencias 812, 81, folato. niacina
de vitaminas

Vasculitis Lupus eritematoso La hipótesis de la cascada amiloide


Enfermedad de Sjbgren
La principal teoría actual acerca de las bases biológicas
Tóxicos Enfermedades por acúmulo de metales de la enfermedad de Alzheimer se centra en la forma­
pesados (arsénico, mercurio, plomo) ción de placas de amiloide que resultan tóxicas y que es­
Toxinas industriales/ambiemales {fertilizantes, tán originadas por un procesamiento anormal de los
pesticidas} péptidos de amiloide procedentes de la proteína precur­
Medicamentos sora de amiloide (PPA) en formas tóxicas de péptidos
Alcoholismo crónico/abuso de sustancias
Abeta (A~) (Figuras 13­2 a 13­9). ¿Por qué se produce
Síndrome de Wernicke-Korsakoff
Enfermedad de Marchiaf ava-Bignami A~ en primer lugar? Aunque esto no está del todo claro,
los péptidos AP no tóxicos tienen propiedades antioxi­
Fallo orgánico Encef alopatía hepática dantes, pueden quelar iones metálicos, regulan el trans­
Encefalopatía urémica porte de colesterol y pueden intervenir en la reparación
Insuficiencia pulmonar de los vasos sanguíneos, como sellante en lugares de
Otras causas Pseudodemencia depresiva daño o fuga, posiblemente protegiendo de daño cerebral
Hidrocefalia normotensiva agudo. Desde el punto de vista teórico, la enfermedad de
Estatus epiléptico no convulsivo Alzheimer es un trastorno en el que se forman péptidos
Porfiria aguda intermitente AP, dando lugar a un depósito de amiloide que acaba
destruyendo neuronas en todo el cerebro; se podría decir
que de forma similar a como el depósito de colesterol
causa arteriosclerosis.
Una amplia variedad de demencias son considera­ De esta manera, la enfermedad de Alzheimer puede
das no degenerativas y se enumeran en la Tabla 13­3. La ser esencialmente un problema de exceso de formación
mayoría de ellas son tratables si se descubre la causa de péptidos A~ o un defecto en su eliminación. Otro ha­
subyacente que las provoca, pero otras no. Se precisa llazgo es que las neuronas de algunos pacientes destina­
una extensa evaluación clínica y de pruebas de labora­ dos a desarrollar la enfermedad de Alzheimer tienen de­
torio que debe descartar estas causas antes de concluir fectos en los genes que codifican la PPA o en las enzimas
que un caso de demencia es debido a la enfermedad de que escinden este precursor en péptidos más pequeños.
Alzheimer. La PPA es una proteína transmembrana con el termi­

505
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Figura 13-2. Procesamiento de la


Procesamiento de la proteína precursora
proteína precursora de amiloide en
de amiloide en péptidos solubles péptidos solubles. La forma en la que se
procesa la proteína precursora de
amiloide (PPA) puede ser determinante
en si una persona desarrolla la
enfermedad de Alzheimer o no. En esta
figura se ilustra una vía metabólica no
tóxica para procesar la PPA. La PPA es una
proteína trensrnernbrana con el terminal
C dentro de la neurona y el terminal N en
el exterior de la misma. La enzima
o:-secretasa corra la PPA cerca de donde
esta sobresale de la membrana y forma
dos péptidos: o:-PPA. que es soluble, y un
péptido de 83 aminoácidos que
permanece en el interior de la
membrana. Una segunda enzima,
COOH y-secre:asa, escinde el péptído
1
rransmembrana en dos cépndos más
pequeños, p? y p3, que no tienen
capacidad 'arnllo.doqénka'y, por ramo,
no son tóxicos para la neurona.

a secretasa

o
a secretasa

------------
NH2
NH2
APP NH2

aPPA

nal C en el interior de la neurona y el terminal N fuera de dentro de la misma por la y­secretasa (Figura 13­3). Esto
la misma. Una de las maneras de metabolizar la PPA es libera péptidos A~ de 40, 42 o 43 aminoácidos, que son
mediante la acción de la enzima cx­secretasa, lo que no "amiloidogénicos", especialmente el péptido A~42 (Figu­
produce péptidos tóxicos para la neurona (Figura 13­2). ra 13­3).
La n­secretasa corta la PPA justo por donde esta sobresa­ En la enfermedad de Alzheimer pueden existir alte­
le de la membrana, formando dos péptidos: un fragmento raciones genéticas que den lugar a una PPA anormal que,
soluble conocido como a­PPA y otro péptido, de 83 ami- cuando es procesada por la segunda vía metabólica que
noácidos, que queda inmerso en la membrana hasta su eli­ incluye la acción de la ~­secretasa, provoque la formación
minación final en el interior de la membrana de la neurona de péptidos más pequeños que son especialmente tóxi­
por la acción de una segunda enzima, gamma­secretasa (Fi­ cos. En los individuos que no desarrollan la enfermedad
gura 13­2). Dicha enzima, a su vez, da lugar a dos pequeños de Alzheimer se forman péptidos que no son muy tóxicos
péptidos, p7 y p3, que en principio no son "amíloidogéni­ o tienen mecanismos de eliminación de los mismos muy
cos" y, por tanto, no son tóxicos (Figura 13­2). eficientes que los previenen de la acción neurotóxica. La
La otra manera de metabolizar la PPA puede produ­ hipótesis de la cascada de amiloide de la enfermedad de
cir péptidos tóxicos que forman placas de amiloide (es Alzheimer comienza teóricamente, por tanto, con una
decir, péptidos "amiloidogénicos"). En este caso, una en­ PPA genéticamente anormal que es procesada en pépti­
zima diferente, ~­secretasa, corta la PPA por encima del dos más pequeños, en péptidos que son tóxicos o amiloi­
área por donde la PPA sobresale de la membrana, for­ dogénicos. Se cree que esto desencadena en última ins­
mando dos péptidos: un fragmento soluble conocido tancia una cascada bioquímica letal que resulta en el
como ~­PPA y un péptido, de 91 aminoácidos, que que­ desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Figuras 13­3
da incrustado en la membrana hasta que es dividido hasta 13­8).

506
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Procesamiento de la proteína precursora de amiloide en péptldos A~ Figura 13­3. Procesamiento de la


proteína precursora de amiloide en
péptidos A~. La forma en la que la
proteína precursora de arníloíde (PPA) es
procesada puede determinar si un
individuo desarrolla la enfermedad de
Alzhelmer o no. En esta ftgura se ilustra
una vía metabólica para procesar la PPA
que resulta tóxica. La PPA es una proteína
transmembrana con PI terminal C dentro
de la neurona y el terminal N en el
exterior de la misma. La enzima
13-secretasa cona la PPA en un lugar fuera
de la membrana para formar dos
péptidos: la 13-PPA, que es soluble. y un
pépttdo de 91 aminoácidos que
COOH permanece en la membrana. La gamma-

' secretase entonces corta el péptido


transmembrana; esto libera péptldos Al3
de 40, 42 o 43 aminoáetdos. Estos
péptidos resultan tóxicos
(amiloidogénicos) y forman las placas de
amiloide.
91 et. secretasa

NH2

APP
NH2 ~a NH2
~APP

Hipótesis de la cascada de amiloide: parte 1:


Incremento de la producción de A~-42

Concretamente, los genes anormales u otras influen­


cias causan la formación de una PPA alterada, o de un
procesamiento alterado en demasiados péptidos tóxicos
A~42 {Figura 13­4). Después, los péptidos A~42 forman
oligómeros (agregados de unas cuantas copias de AB­42;
Figura 13­5). Estos oligómeros pueden interferir en la
función sináptica y la acción de neurotransmisores,
como las de la acetilcolina, pero no son necesariamente
letales para las neuronas. Al final, los oligómeros de AB-
42 forman placas de amiloide, grandes agrupaciones de
péptidos AB­42 adheridos entre sí junto a otras molécu­
las (Figura 13­6). A continuación, tiene lugar una serie
de reacciones bioquímicas perniciosas, incluyendo re­
puestas inflamatorias, activación de microglía y astroci­
tos, y liberación de tóxicos quí micos como citoquinas y Figura 13-4. Hipótesis de la cascada de amiloide, parte 1:
radicales libres (Figura 13­6). En teoría, son estos even­ incremento de la producción de AP­42. Una teoría acerca oe la
'ísiopacogenia de la enfermedad de Alzheimer postula la existencia
tos los que inician la formación de ovillos neurofibrilares
de anomalías genéticas en la proteína precursora dP amiloide (PPA),
en el interior de las neuronas al alterar la función de va­ que propicia, que, cuando esta es procesada por la vía metabólica
rias quinasas y fosfatasas, lo que causa una hiperfosfori­ que precisa de la acción de la betasecretasa, se produzcan pépudos
lación de las proteínas tau y, como consecuencia, la más oequeños que son tóxicos (especialmente el A~-42, como se
transformación de los microtúbulos de la neurona en muestra aqu).

507
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Hipótesis de la cascada de amlloide, parte 2: Figura 13-5. Hipótesis de la cascada


se forman oligómeros AP42 que interfieren en la función sináptlca de amiloide, parte 2: se forman
oligómeros AP42 que interfieren en la
función sináptica. Los pepndos de AP'i2
se reúnen y se agregan en oligómeros

-~­
que interfieren en la función sínépttca y la
oligómeros A~42
acción de los neurotransmisores, pero
que no son necesariamente retales para
la neurona.
~~_,,,,. cev
O A~42'[p/'
o

Hipótesis de la cascada de amiloide, parte 3: Figura 13-6. Hipótesis de la cascada


formación de placas de amiloide que causan inflamación de amiloide, parte 3: formación de
placas de amiloide que causan
procesos inflamatorios. Los oligómeros

~,,,,,.. '
placa de AP42 se agrupan entre s1 y con otras


oligómeros Af,42 amiloide molécules para formar placas de
amiloide. Estas placas pueden causar
respuestas inflamatorias, activación de la
minoglia y astrocltos, y liberación de
/ sustancias tóxicas como cüoqumas y
~/
radicales libres.

ovillos (Figura 13­7). Finalmente, la disfunción sináptica dores creen que la enfermedad de Alzheimer puede ex­
generalizada provocada por los oligómeros de AP42, y la tenderse de neurona a neurona, con tau fosforilado pa­
disfunción y muerte neuronal (Figura 13­8) producida tológico transportado por los axones, liberado en las si­
por las placas de amiloide, en el exterior de la neurona, y napsis y después llevado hasta las células vecinas. El tau
los ovillos neurofibrilares, en el interior, dan lugar a la patológico entonces se adheriría al tau normal en las
degeneración difusa del córtex y la implacable progre­ neuronas conectadas, desencadenando la formación de
sión de los síntomas de Alzheimer: amnesia, afasia, ag­ nuevo tau patológico mal plegado, desde una neurona
nosia, apraxia y disfunción ejecutiva. Algunos investiga­ afectada a la siguiente.

508
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Figura 13-7. Hipótesis de la cascada


Hipótesis de la cascada de amiloide, parte cuatro:
de amiloide, parte 4: las placas de
las placas de amiloide inducen la formación de ovillos neurofibrilares
amiloide inducen la formación de
ovillos neurofibrilares. Las placas de
amiloide y las reacciones bioquímicas
asociadas inducen la activación de
quinasas. causando la fosforilación de las
proteínas tau y conviniendo los
microtúbulos en ovillos en el interior de
las neuronas.

microtúbulo

La hipótesis de la cascada de amiloide se ha desarrolla­ hallar otras formas de procesamiento anómalo del amiloide
do a partir de los hallazgos obtenidos del estudio de los re­ que las identificadas para los casos hereditarios e, incluso
lativamente infrecuentes casos genéticos de la enfermedad en estos casos no familiares, podrían converger múltiples
de Alzheimer, formas de herencia autosómica dominante. anomalías en una vía final común. No obstante, de lo que
Los casos esporádicos (es decir, los no hereditarios) supo­ no hay duda es de que la evidencia sugiere que existe una
nen la inmensa mayoría de los casos de enfermedad de Alz­ disfunción en la cascada de amiloide en la enfermedad de
heimer, pero los casos heredados son los que han aportado Alzheimer. Si esto es así, significa que evitando la forma­
las claves acerca de lo que va mal en los casos esporádicos ción de péptidos amíloidogénícos se podría prevenir la en­
de enfermedad de Alzheimer. Los poco comunes casos fa- fermedad de Alzheimer.
miliares de enfermedad de Alzheimer tienen un inicio pre­
coz (antes de los 65 años) y se han vinculado a mutaciones Apo-E y el riesgo de enfermedad
en genes de al menos tres cromosomas diferentes: 21, 14 y l.
La mutación en el cromosoma 21 codifica una PPA defec­
de Alzheimer
tuosa, que da lugar al incremento de depósito de ~­amiloi­ Como corolario de la hipótesis de la cascada de amiloide,
de. Recordemos que el síndrome de Down es un trastorno se incluye la posibilidad de un mal funcionamiento de la
asociado también a este mismo cromosoma (concretamen­ proteína que se encarga de fijarse al amiloide para facili­
te una trisomía del cromosoma 21 ), y virtualmente todas tar su eliminación (Figura 13­9). Esa proteína recibe el
estas personas desarrollan enfermedad de Alzheimer si sus nombre de Apo­ E. La Apo­E "buena" es capaz de unirse
vidas pasan de los 50 años. Una mutación diferente en el al ~­amiloide para que sea eliminado, previniendo el
cromosoma 14 codifica una forma alterada de una proteína desarrollo de enfermedad de Alzheimer y de la demencia
llamada presenilina 1, un componente de la enzima ­y­se­ (Figura 13­9A). En el caso de la Apo­E "mala", es una
cretasa. Una tercera mutación, en el cromosoma l, codifica anomalía genética en la formación de la Apo­E la que
una forma patológica de presenilina 2, componente de una hace que esta sea inefectiva a la hora de unirse al beta­
forma diferente de la y­secretasa. Aún no se ha aclarado si arniloide. Esto provoca que el beta­amiloíde se acumule
cualquiera de estas tres mutaciones halladas en estos infre­ en las neuronas, lo que desemboca en el daño neuronal
cuentes casos de formas familiares se encuentran también que causa la enfermedad de Alzheimer (Figura 13­9B).
en la base fisiopatogénica de los frecuentes casos esporádi­ Los distintos genes que codifican la Apo­E están aso­
cos, no familiares y de comienzo tardío de la enfermedad ciados a diferentes grados de riesgo de desarrollar enfer­
de Alzheimer, o en el mecanismo en el que las neuronas co­ medad de Alzheimer. Hay tres alelos (o variantes) del gen
linérgicas son dañadas. Pero todo indica que el procesa­ que codifica esta apolipoproteína, llamados E2, E3 y E4,
miento anómalo de PPA en péptidos ~­amiloidogénicos es y cada uno tiene dos alelos. Uno de estos genes que codi­
una de las causas de la demencia, lo que es consistente con fica a la Apo­E, localizado en el cromosoma 19 ("Apo­E
la hipótesis de la cascada de amiloide. Teóricamente, en los malo"), está relacionado con un gran número de casos de
casos esporádicos de enfermedad de Alzheimer se pueden enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, la forma usual

509
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Hipótesis de la cascada de amiloide, parte cinco: Figura 13-8. Hipótesis de la cascada


disfunción neurosináptica generalizada, de amiloide, parte cinco: disfunción y
déficit de neurotransmisor y pérdida neuronal pérdida neuronal. El efecto de as placas
de amiloide y del acúmulo de ovillos
neuroflbrilares conduce ínalmente a la
disfunción y muerte neuronal.

<.;
\1
­­~\ / »>

de esta enfermedad. La Apo­E está también relacionada


con el transporte de colesterol y con otras funciones de la
Tres fasesde la enfermedadde Alzheimer
neurona, incluyendo la reparación, crecimiento y mante­ La forma tradicional de diagnóstico de demencia de Alz­
nimiento de las vainas de mielina y de las membranas ce­ heimer consistía en una prueba neurológica y neuropsico­
lulares. Tener una o dos copias del alelo E4 incrementa el lógica para intentar un diagnóstico clínico de posible o
riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer. De he­ probable enfermedad de Alzheimer y después la evalua­
cho, algunos estudios muestran que hay un 50%­90% de ción post mortem para confirmación del diagnóstico de
probabilidades de desarrollar Alzheimer a los 85 años si Alzheimer en su caso. En 2011, los criterios de diagnóstico
se es homocigoto E4 (es decir, si se tienen dos copias de fueron revisados de dos formas principales: primero, se ex­
E4); la probabilidad es del 45% si se es heterocigoto para pandió la noción de enfermedad de Alzheimer en tres fases
E4, frente al riesgo del 20% en la población general. Los para reflejar el modelo de secuencia dinámica de cambios
pacientes con Alzheimer con el gen E4 tienen mayor can­ estructurales y funcionales del cerebro a lo largo del tiem­
tidad de depósitos de amiloide y progresan más rápida­ po en ancianos que al principio tienen un nivel cognitivo
mente a demencia que los que no los tienen. La variante normal, después tienen cambios cognitivos leves y, final­
E2 podría, de hecho, ser en cierto modo protectora. mente, desarrollan la enfermedad de Alzheimer (Figura 13­
10). Segundo, los nuevos criterios diagnósticos han incor­

510
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Figura 13-9. Apo-E y enfermedad de


Alzheimer. Otra versión de la hipótesis
de la cascada de amiloide es la
posibilidad de que algo provoque un mal
oligómeros AP42 funcionamiento de la protema Apo E. (A)
/ La Apo-E que funciona correctamente
(*buena") se une a p-amiliode y
~º~ ApoE "buena" se une a AP42 contribuye a su eliminación. previniendo
así el desarrollo de la enfermedad oe
y lo extrae
Alzheimer y de demencia (B) Una
alteración genética puede conducir a la
formación de una versión defectuosa o
"mala" de la proteína Apo-E, de tal manera
que es ineficaz a la hora de unirse al
amiloide. Esto impediría la correcta
eliminación del arutoide, permitiendo su
acúmulo y el daño neuronal, con e
consiguiente desarrollo de enfermedad
de Alzheimer.

la ApoE "mala" no se puede unir a AP42 y


se acumula como oligómeros y placas

ºo
C'
~~
oligómeros AP42
/ vlaca de amiloide

parado bíomarcadores. Los cinco biomarcadores de los amiloide al cerebro. Las primeras placas, de hecho, parecen
nuevos criterios de demencia de Alzheimer incluyen bio­ ser relativamente asintomáticas, pero en algún punto, se
marcadores de amiloidosis/acwnulación amiloide y bío­ alcanza una acumulación suficiente que desencadena la
marcadores de neurodegeneración (Tabla 13­4). neurodegeneración, o por lo menos está relacionada con
la neurodegeneración, que lleva hasta la demencia. o
Primera fase de la enfermedad de Alzheimer: está claro si el amiloide es un epifenómeno del proceso
neurodegenerativo, o si el amiloide es lo que impulsa el
preclínica(amiloidosisasintomática) proceso neurodegencrativo. Los biomarcadores de ami­
Parece obvio que la demencia de la enfermedad de Alz­ loide están, sin duda, ayudando en el proceso de diagnós­
heimer no ocurre nada más llegar la primera placa de tico para identificar las primeras fases de la enfermedad

511
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Las tres fases de la enfermedad de Alzheimer

amiloide PET

11 CSF A beta

<, 1
amiloidosis ~
asintomático
.____ __, PETde FDG
100%-¡--------------r.--------------------=:;::=-

(iMRI
l. preslntomátlco

Lº\enemclónL­­tft
11. MCI memoria episódica
sin demencia

0%
enfermedad neurodegeneración diagnóstico actual
inicio (amiloidosis) aparente realizado y tratamientos
y aparición de síntomas sintomáticos administrados

Figura 13- 1 O. Las tres fases de la enfermedad de Alzheimer. Durante la fase I de la enfermedad de Alzheimer (presntométce),la cognición
está intacta a pesar de los ntveles elevados de erruloídc cerebral como queda evidenciado por la tomografía por emisión de positrones de
amiloide positiva (PET) y reducidos niveles de péotldos A~ tóxicos en el líquido cefalorraquídeo (CSF). Los signos clínicos de deficiencia
cognitiva en la forma de déficit de memoria episódica comienzan a manifestarse durante la fase 11 (deficiencia cognitiva leve, MCI). E inicio de
síntomas clínicos en la fase II parece estar correlacionado con neurodegeneración. como refleja el elevado tau en CSF el tupornetaboñsmo de la
glucosa cerebral en escáneres PET de fluorodeoxiglucosa (FDG­PE. T) y la pérdida de volumen en regiones cerebrales clave en escáneres con
resonancia magnética (MRI). Durante la fase 111 de la enfermedad de Alzheimer (demencia). el déficit cognitivo puede ser grave Anualmente. el
tratamiento de los síntomas de Alzheimer no comienza típícarnente hasta la fase 111, mucho después del inicio de la enfermedad en sí.

de Alzheimer. La terapéutica, expuesta a continuación, el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo,


incluye muchos agentes en fase de ensayos clínicos que la falta de evidencia convincente de beneficio clínico de
interfieren con la acumulación de arniloide, con la hipó­ esta estrategia hasta la fecha apunta a que otro proceso se­
tesis de que el amiloide impulsa la neurodegeneración, y ría el responsable de provocar la neurodegeneración
que la intervención con amiloidosis detendrá o retrasará mientras se acumula el amiloide.

512
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Tabla 13-4 Biomarcadores integrados en los criterios de de amiloide (Figura 13­llC), pero la otra mitad mues­
diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer tra deposición de amiloide moderada (Figura 13­llD)
o grave (Figura 13­llE). Casi el 100% de pacientes con
Biomarcadores de Biomarcadores de
enfermedad de Alzheimer clínicamente probable
acumulación de amiloide neurodegeneración
muestran una fuerte deposición de amiloide (Figura
Retención de marcador Tau en CSF elevado (tau 13­llF).
radioactivo anormal en total y fosforilado) Así, la patología A~ amiloide no es específica para la
escáneres PET de amiloide fase de demencia de la enfermedad de Alzheimer, pero
Bajos niveles amiloides en Captación reducida podría significar que el fusible ya está encendido en la
CSF de A~42 de FDG en PET fase presintomática. Los escáneres de amiloide en serie
muestran un aumento anual de hasta el 4% de amiloide
Atrofia en resonancia en pacientes con enfermedad de Alzheimer probable.
magnética estructural Aunque el amiloide puede ser observado en la fase pre­
• atrofia hipocampal
sintomática de la enfermedad de Alzheimer, por definí·
• ensanchamiento
ción, los cambios clínicos no son detectables en esta fase,
ventricular
• adelgazamiento supuestamente porque no hay demasiada neurodegene­
cortical ración todavía. No son las placas de amiloide per se, sino
la neurodegeneración a la que van asociadas más tarde,
CSF, líquido cefalorraquídeo; FDG, íluorodeoxiglucosa; PET, lo que parece estar correlacionado con la aparición de
tomografía por emisión de positrones.
síntomas en la segunda y tercera fase de la enfermedad de
Alzheimer.
Más preocupante para la eventual progresión de la
enfermedad de Alzheimer presintomático a la fase sin­
Aquí explicamos cómo el escáner de amiloide está tomática MCI de la enfermedad es el hecho de que al­
reforzando la exactitud del diagnóstico de la enfermedad gunos estudios sugieren que la deposición de AP en la
de Alzheimer en sus primeras fases. La primera fase del fase preclínica ya está relacionada con cierto grado de
Alzheimer ahora se considera preclínica y silente, pero atrofia de materia gris en el hipocampo y el giro cíngu­
el problema empieza a fraguarse (Figuras 13­10 y 13­11). lado posterior que puede ser demostrada con escáner
Ese problema es ]a lenta, pero imparable, deposición de MRI estructural (Figura 13­12). Los ancianos con fun­
péptidos A~ en el cerebro (en lugar de ser eliminados vía ción cognitiva normal con el genotipo E4 tienen una
el CSF, plasma e hígado). Esta fase presintomática ahora mayor pérdida de volumen del hipocampo que los an­
puede ser identificada con biomarcadores (Tabla 13­4; cianos con función cognitiva normal sin E4. Además,
Figuras 13­10 y 13­11): por ejemplo, los niveles en CSF los ancianos con función cognitiva normal con el geno·
de A~ son bajos porque A~ está empezando a depositar­ tipo E4 presentan una atrofia más rápida, de modo que
se en el cerebro en lugar de abandonar el cerebro. Ade­ tanto los niveles elevados de AP y como el genotipo E4
más, la amiloidosis es detectable con la PET en la fase están relacionados con atrofia de materia gris incluso en
presintomática usando captación de neuroimagen con sujetos sin disfunción cognitiva. Es posible identificar
marcadores radioactivos que etiquetan las placas de ami­ una clara atrofia y adelgazamiento cortical en el hipo­
loide (Figura 13­11). Los marcadores se unen a la forma campo y en las cortezas entorrinal, temporal y parietal
fibrilar de amiloide y así etiquetan las placas neuríticas en individuos asintomáticos casi una década antes del
maduras que pueden ser observadas con la PET tras la inicio de demencia.
administración de un químico radioactivo que se une al Ahora que los biomarcadores están aclarando esta
amiloide. primera fase de la enfermedad de Alzheimer presintomá­
Curiosamente, el amiloide casi nunca se detecta en tica, se empieza a ver cómo el borde de ataque de un pro­
los cerebros de individuos de menos de 50 años, incluso ceso continuo de formación de placas y ovillos provocan
de aquellos con alto riesgo de genotipo E4. Aunque la un avance imparable hacia la demencia. Dado que algu­
mayoría de los ancianos sanos con función cognitiva nos pacientes podrían desarrollar placas de amiloide pero
normal no muestran evidencias de deposición de ami­ no progresar a neurodegeneración o demencia, la noción
loide {13­llA), en torno a un cuarto de los controles de de una fase preclínica sirve con fines de investigación en
ancianos con función cognitiva normal dan positivo este momento para determinar de forma más fiable qué
para amiloide (Figura 13­llB) y, por tanto, son consi­ individuos están destinados a progresar (y así posible­
derados presintomáticos para la enfermedad de Alzhei­ mente a quién tratar en esta fase con futuras terapias anti­
mer (Figura 13­10). En torno a la mitad de pacientes amiloides) y qué individuos no. Los primeros cambios ce·
con MCI no muestran ninguna evidencia de deposición rebrales en la fase preclínica que abanderan la progresión

513
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Figura 13-11. Escáner PET de amiloide. La PET puede ser


empleada para detectar la presencia de arníloíde durante la
progresión de la enfermedad Alzheírner, En controles con
función cognitiva normal (A), la PET de amilolde muestra la
ausencia de amiloide. Los individuos con función cognitiva
normal, pero con acumulación moderada de amiloide (B).
probablemente están en la primera fase presmtomátice de la
enfermedad de Alzheimer. Aunque la deficiencia cognitiva
leve (MCI) suele estar presente en la segunda fase
prodrórruce de la enfermedad de Alzheimer, no todos los
pacientes con MCI tienen deposición de amiloide en el
cerebro (C). En esos casos, la presencia clínica de deficiencia
cognitiva es probablemente atribuible a una causa distinta
de la enfermedad de Alzheimer. Desafortunadamente, la
MCI suele ser un precursor de demencia de Alzheimer
llmltadora. En estos casos (D), la deposición de amiloide
acompaña a deficiencias cognitivas y tamo la acumulación
de amiloide y como los síntomas clínicos de MCI empeoran
conforme la enfermedad de Alzheimer progresa (E). En la
tercera y última fase de la enfermedad de Alzheimer cuando
la demencia totalmente expresada se hace clínicamente
evidente, es posible observar una gran acumulación de
arniloide en el cerebro (r).

514
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Figura 13- 12. MRI Los factores de riesgo en esta fase presintomática de
estructural. Aunque la enfermedad que podrían acelerar el ritmo o aumentar
la atrofia hipocampal la probabilidad de progresión a demencia incluyen de­
(A)yel
presión, diabetes tipo 2, genotipo ApoE4 y enfermedad
ensanchamiento
ventricular (B) vascular, particularmente embolia cerebral. Algunos ex­
presentan pertos incluso se preguntan si los efectos de la diabetes
envejecimiento tipo 2 en el cerebro puede ser llamados "diabetes tipo 3",
normal, la dado que los péptidos amiloides tóxicos están sobreex­
progresión de esta presados en las células de grasa de individuos obesos y en
pérdida de volumen
el cerebro de pacientes de Alzheimer con demencia, las
es signi'icativameme
atrofia hipocampal concentraciones de insulina, el factor de crecimiento in­
más rápida en
A pacientes con sulínico y los receptores de insulina tienen una disminu­
enfermedad de ción de hasta 80%. Dado que la insulina modula la libe­
Alzheimer. El cerebro ración de neurotransmisores, la actividad de la tubulina,
de pacientes con la supervivencia neuronal y la plasticidad sináptica, la
enfermedad de
pérdida de insulina por diabetes no parece ser convenien­
Alzheimer cambién
presenta un te si lo que se desea es prevenir la demencia de Alzheimer.
adelgazamienro Así, los factores que previenen la diabetes de tipo 2 tam­
progresivo del bién podrían ayudar a prevenir la progresión de la enfer­
córtex (C). medad de Alzheimer preclínica a demencia, pero esto
aún está en investigación ­ aunque parece algo de sentido
común. Otros factores de sentido común que podrían fo­
mentar el envejecimiento sano del cerebro pero que aún
ensanchamiento ventricular
no están probados como ralentízadores de la progresión
B
de la enfermedad de Alzheimer preclínica a demencia in­
cluyen:
• una dieta sana
• sueño adecuado
• ejercicio diario
• estilo de vida activo, socialmente integrado
• actividades de ocio
• estimulación cognitiva
• tratamiento de la depresión optimizado y de otras
enfermedades mentales
• meditación y otras estrategias de toma de
pérdida de grosor cortical consciencia (por ej., yoga)
e • actividades espirituales
• control de factores de riesgo vascular (hipertensión,
diabetes, dislipidemia, obesidad)

clínica a demencia de Alzheimer son consistentes con la


hipótesis de la cascada amiloide actual, pero en este mo­ Segunda fase de la enfermedad
mento no está demostrado para quién puede ser cierto,
ni cómo aplicar los resultados del biomarcador de un pa­ de Alzheimer: deficiencia cognitiva leve
ciente individual para hacer un pronóstico preciso. Una
pregunta principal para la investigación sigue siendo si
(MCI) (fase sintomática, predemencia
existe un nivel umbral de deposición de AB en el que la de amiloidosis más algún grado
atrofia cerebral tiene lugar, o si hay otro proceso que ocu­
rre más tarde y que causa después en paralelo la atrofia de neurodegeneración)
cerebral. La definición exacta de los niveles patológicos Los pacientes con deficiencia cognitiva leve (MCI) tie­
de deposición de AB (Figura 13­11) sigue abierta, y es por nen síntomas cognitivos leves, pero no demencia. Algu­
ello que esta fase presintomática de la enfermedad de nos llaman a esta fase de la enfermedad "enfermedad de
Alzheimer con arniloidosis, pero sin síntomas, es un diag­ Alzheimer predemencia" o "MCI debida a enfermedad de
nóstico en investigación actualmente. Alzheimer" o incluso "enfermedad prodrómica de Al­

515
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

zheirner" Sin embargo, este diagnóstico de MCI aún no amiloide progresan a demencia. Sin embargo, en los
significa que la patología de Alzheimer haya causado pacientes con MCI que tienen síntomas cognitivos y
necesariamente los síntomas o incluso que los pacientes amiloidosis, se asume que han progresado desde un
con MCI tengan que progresar inevitablemente a de­ supuesto estado anterior de amiloidosis presintornáti­
mencia. De hecho, existe un fuerte debate sobre qué es ca y silente sin daño al cerebro (Tabla 13­4: escáneres
MCI versus qué es "envejecimiento normal" Esperamos PET de amiloides positivos y bajos niveles de A~ en
que el estudio de biomarcadores sea capaz de determi­ CSF) a una neurodegeneración (Tabla 13­4: altos nive­
narlo en el futuro. Desde una perspectiva puramente les de tau CSF más anomalías en captación de neuroi­
clínica, más de la mitad de los residentes ancianos in­ magen estructural) (Figura 13­10). Aproximadamente
tegrados en la comunidad se quejan de deficiencia de a la mitad de pacientes con MCI amiloidc­positivos
memoria. Tienen cuatro quejas comunes principales: progresan a demencia en un año y el 80% puede pro­
en comparación con su funcionamiento de 5­1 O años gresar a demencia en tres años, donde los pacientes
atrás, experimentan una reducción de su capacidad con MCI que tienen el genotipo E4 progresan incluso
para: 1) recordar nombres; 2) encontrar la palabra co­ más rápidamente. Los pacientes con MCI que pasan a
rrecta; 3) recordar dónde están determinados objetos; demencia tienen mayores cargas de amiloide y la utili­
y 4) para concentrarse. Cuando esas quejas ocurren dad de la PET para am iloide para identificar la patolo­
en ausencia de una demencia declarada, o de depre­ gía de Alzheimer en el entorno de MCI clínicos cada
sión, trastorno de ansiedad, trastorno de sueño/vigi­ vez es más convincente. La deficiencia en la memoria
lia, trastorno de dolor, o TDAH (trastorno por déficit episódica (la capacidad de aprender y retener nueva
de atención e hiperactividad) se la denomina MCI. información) es el síntoma cognitivo más comúnmen­
Como hemos mencionado, los nuevos criterios de te observado en los pacientes con MCI que al final
diagnóstico, junto con biomarcadores, están intentan­ progresan a demencia de Alzheimer. Los pacientes
do hacer la distinción entre individuos con envejeci­ con MCI con el genotipo E4 tienen una aceleración del
miento normal, con condiciones reversibles, y aque­ tiempo de progresión desde MCT a demencia, por lo
llos con MCI destinados a progresar a la fase de que las técnicas de imagen para la detección de ami­
demencia de la enfermedad de Alzheimer. Sobre la loide, más las pruebas de memoria episódica, más la
base clínica aislada y sin biornarcadores, los estudios determinación genético de E4 podrían ser la forma
muestran que entre el 6% y el 15% de pacientes con más útil para predecir el riesgo mayor de progresión a
MCI pasan a diagnóstico de demencia cada año; tras demencia desde la fase MCI.
cinco años, en torno a la mitad cumplen los criterios Sin embargo, como ya hemos mencionado, la ami­
de demencia; tras 10 años o autopsia, hasta el 80% de­ loidosis cerebral sola no parece suficiente para produ­
muestra tener Alzheimer. Además, los pacientes con cir un declive cognitivo. Más bien, la neurodegenera­
MCI que tienen depresión presentan más neurodege­ ción debe ocurrir como sustrato directo probable de
neración y atrofia cerebral que los pacientes con MCI deficiencia cognitiva, estando la tasa de declive cogni­
pero sin depresión. tivo impulsada por la tasa de neurodegeneración, no
Los estudios con biomacadores buscan determinar por la tasa de deposición amiloide. La atrofia neurode­
quiénes de entre estos pacientes con MCI están destina­ generativa a partir de MRI estructural tanto precede
dos a progresar inevitablemente a demencia de Alzhei­ como va en paralelo con el declive cognitivo. Los nue­
mer y quiénes serán los afortunados que tendrán una vos criterios de diagnóstico para la enfermedad de Alz­
condición benigna y no progresiva. Ya está prevista la ne­ heimer sugieren que es importante determinar si un
cesidad de identificar el grupo de alto riesgo de pacientes paciente con MCI con deficiencia de memoria episódi­
con MCI para ser capaces de tratarlos para prevenir la de­ ca tiene neurodegeneración (así como amiloidosis y el
mencia en lugar de tratarlos como se hace hasta ahora, genotipo E4), para ayudar a distinguir la MCI destina­
una vez que el cerebro ya ha degenerado y que se ha al­ da a progresar a demencia desde MCT no progresiva y
canzado la tercera fase de la enfermedad de Alzheimer. envejecimiento normal. Así, la fase MCl de la enferme­
También es necesario identificar a los sujetos con condi­ dad de Alzheimer por definición no solo tiene arniloi­
ciones benignas o condiciones distintas a las relacionadas dosis y síntomas cognitivos, sino también evidencia de
con neurodegeneración por amiloidosis, de modo que no biomacador de neurodegeneración (Tabla 13­4; Figuras
sean tratados innecesariamente con terapias para amiloí­ 13­10 a 13­13).
de que podrían ser caras y además tener efectos secunda­ Un biomacador de neurodegeneración es la presencia
rios. de tau elevado en el líquido cefalorraquídeo (CSF) (in­
Solo una parte de los pacientes con MCI muestran cluyendo fosfo­tau), lo cual se cree que está asociado con
amiloidosis medible (Figura 13­11 C, D y E) y solo una pérdida neuronal en el cerebro de los sujetos con Alzhei­
pequeña proporción (en torno al 10%) de pacientes sin mer porque es también elevado en otras enfermedades

516
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

FDG PET

Figura 13-13. Hipometabolismo de glucosa en la enfermedad de Alzheimer. El cerebro de controles normales sanos muestra un
metabolismo de glucosa sólido por todo el cerebro a partir del empleo de la tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa
(FDG-PET). Durante la primera fase prodrómica de la enfermedad de Alzheimer, cuando la deficiencia cognitiva leve (MCI) está presente, hay
una reducción en el metabolismo cerebral de la glucosa en regiones cerebrales más posteriores como en el córtex temporoparietal.
Conforme la enfermedad proqresa d una demencia de Alzheimer plena, el hipometabolismo cerebra, de la glucosa se hace evidente en el
FDG P[T. Se cree que el empeoramiento del metabolismo de la glucosa con a progresión de la enferrredad de Alzheimer refleja la
acumulación de neurodegeneración, especialmente en las áreas cerebrales clave, como en el córtex temporcpanetal

neurodegenerativas como apoplejía y enfermedad de más de una buena correlación entre las mediciones con
Creutzfeldt­Jakob (Tabla 13­4). También están disponi­ MRI de atrofia y pérdida de células neuronales.
bles numerosos biornarcadores de captación de neuroi­ La atrofia hipocampal (Figura 13­12A) identifica pa­
magen para neurodegeneración, desde tomografía com­ cientes con demencia de Alzheimer y la atrofia en esta re­
puterizada por emisión de fotones individuales (SPECT) gión progresa más rápidamente en pacientes con demen­
y tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxi­ cia de Alzheimer (en torno al 5% anual) respecto a
glucosa (FDG­PET) (figura 13­13), hasta resonancia controles de ancianos sanos sin síntomas cognitivos (en
magnética estructural (MRI) de la atrofia hipocampal y torno al 1,5% anual). El ensanchamiento ventricular (Fi­
del adelgazamiento cortical (Figura 13­12), o MRI fun­ gura 13­128) es de aproximadamente de 1,3 cm3 al año
cional y más. en pacientes ancianos sin problemas cognitivos, cerca de
2,5 cm3 al año en pacientes con MCI y sobre 7,7 cm3 al
Neurodegeneración y MRI año en pacientes con demencia de Alzheimer.
La MRI está más ampliamente disponible que la PET y La enfermedad de Alzheimer está también relaciona­
tiene numerosas técnicas estructurales incluyendo MRI da con un adelgazamiento cortical progresivo (Figura 13­
volumétrica, difusión por MRI, imagen por tensores de 12C), reflejando la pérdida de sustancia cerebral en el
difusión (DTI) y ratio de transferencia de magnetización córtex, y este adelgazamiento cortical puede distinguir
(MTR) y técnicas funcionales corno MRI por perfusión, entre demencia de Alzheimer y personas mayores con sa­
marcado arterial de spin (ASL) y fMRI (MRI funcional). lud normal sin discapacidad cognitiva.
Algunos estudios con fMRI muestran una reducción de El patrón característico de la atrofia cerebral es el cór­
la activación en el hipocampo durante las tareas de me­ tex temporal medial (14% adelgazamiento cortical), cór­
moria episódica en demencia. tex temporal (11 %), córtex parietal (9,6%) y córtex fron­
Entre las técnicas de MRI, la MRI volumétrica es ge­ tal (7,8%) en la demencia de Alzheimer leve respecto a
neralmente el método elegido como biomacador para ha­ controles normales sanos. Este mismo patrón topográfico
cer el seguimiento de la enfermedad de Alzheimer, para es detectado en pacientes con MCI y en personas mayo­
medir la progresión de la enfermedad con series a lo largo res normales con escáneres PET positivos para amiloide.
del tiempo y para ensayos clínicos intentando detectar Curiosamente, los estudios de autopsia de pacientes de
tratamientos que modifiquen la enfermedad (Figura 13­ Alzheimer con atrofia cerebral total medida mediante
12). Los aparatos de MRI están disponibles de forma ge­ MRI muestran que la atrofia está relacionada tanto con el
neralizada y tienen una buena fiabilidad test/retest, ade­ declive cognitivo como con la cantidad de ovillos neuro­

517
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

fibrilares, pero no con la cantidad de placas de amiloide. aislada. El riesgo de conversión de MCI a demencia en
Dado que el aumento de los niveles de amiloide cerebral dos años es cuatro veces superior si el paciente tiene
y el descenso de los de A~ en CSF están asociados con memoria episódica anormal aislada, pero el riesgo au­
atrofia hipocampal y que otras áreas cerebrales en MCI menta hasta 12 veces si el paciente presenta anomalía
mediante MRI volumétrica en algunos, aunque no todos, tanto en FDG como en memoria episódica en MCI. Así,
pacientes con MCI, tal como se ha mencionado, la hipó­ la combinaciones de biomarcadores anormales en MCI
tesis de trabajo es que los pacientes con MCI con niveles refuerzan las posibilidades de que el paciente progrese
aumentados en cerebro de amiloide y niveles disminui­ a demencia. Los avances sugieren que es realmente neu­
dos de AP en CSF (es decir,aquellos con amiloidosis) (Fi­ rodegeneración y no amiloidosis lo que impulsa el ini­
gura 13­11) y que también tienen atrofia cerebral en es­ cio de los síntomas en la fase MCI de la enfermedad de
cáneres estructurales (Figura 13­12, es decir, aquellos con Alzheimer así como la progresión de síntomas desde la
neurodegeneración documentada) se definen no solo fase MCI hasta la fase de demencia de esta enfermedad.
como aquellos que están en la fase MCI de la enfermedad
de Alzheimer (Figura 13­10), sino también como aque­ ¿Cuándo es la depresiónun episodiodepresivomayor
llos que tienen el mayor riesgo de progresar a la fase de
demencia de la enfermedad de Alzheimer. y cuándola MCI es prodromode demencia de Alzheimer?
La depresión no solo puede ser confundida con demen­
Neurodegeneracióny FDG-PET cia, sino que también precede al inicio de demencia y esta
El FDG­PET mide la actividad sináptíca, de modo que relacionada con un aumento al doble del riesgo de des­
cantidades bajas de captación de FDG, denominado hi­ arrollar deficiencia cognitiva o demencia. Cuando la de­
pometabolismo, indican disfunción sináptica. La técni­ presión ocurre al final de la vida, ya sea un episodio re­
ca de imagen SPECT aporta datos similares a los de currente en un paciente con historia de episodios a lo
FDG­PET, tal vez con menos resolución espacial, mos­ largo de su vida, o un primer episodio a una edad avan­
trando evidencia de actividad reducida en el córtex tem­ zada, un episodio depresivo mayor en realidad puede
poroparietal en la demencia de Alzheimer. El hiporne­ presentarse con síntomas cognitivos prominentes, espe­
tabolismo a partir del FDG­PET también se observa cialmente apatía, falta de interés y ralentización del pro­
principalmente en la región temporoparietal del córtex cesamiento de información, más que humor deprimido y
(Figura 13­13) y cuanto menor es el metabolismo en es­ tristeza. La depresión con falta de interés o tristeza tam­
tas áreas a partir del FDG­PET, mayor cantidad de de­ bién ocurre en pacientes con demencia establecida, en
posición de amiloide se observa en estas mismas áreas pacientes cuya depresión podría representar el prodromo
cerebrales a partir de escáneres PET de amiloide en pa­ de MCI a demencia e incluso en pacientes que finalmente
cientes con demencia de Alzheimer. Sin embargo, el demuestran tener deficiencias cognitivas reversibles de
FDG­PET no es anormal en sujetos cognitivamente "pseudodemencia" o "demencia por depresión". Sigue
normales con amiloidosis en escáneres PET de amiloide siendo controvertido si la depresión refleja un factor cau­
lo que sugiere que no hay neurodegeneración aún en es­ sal para la MCI o demencia, si es parte de la MCI, o si
tos sujetos. Por otro lado, algunos estudios muestran hi­ comparte características neuropatológica con la fase de
pometabolismo en FDG­PET de ancianos con funcio­ demencia de la enfermedad de Alzheimer. Esperamos
namiento cognitivo normal si tienen el genotipo E4. El que los estudios de biomarcadores en pacientes ancianos
patrón hipometabólico en FDG­PET también se obser­ con depresión con o sin el pródromo de MCI puedan
va en sujetos con MCI, con algunos estudios que predi­ ayudar a determinarlo. Los péptidos A~ en CSF son bajos
cen la progresión desde MCT a demencia del 8%­90% en en ancianos con la función cognitiva intacta que tienen
1­1,5 años, un índice que es incluso más rápido en suje­ trastorno depresivo mayor (TDM), igual que en indivi­
tos que tienen el genotipo E4. Los escáneres PET de duos con MCI o demencia de Alzheimer. Otros estudios
amiloide y volumen hipocampal con MRI aportan in­ sugieren que podría haber un aumento de placas de ami­
formación complementaria para el diagnóstico de de­ loide en ancianos con la función cognitiva intacta con de­
mencia junto con escáneres FDG­PET y los mejores presión mayor (es decir, igual que los resultados en las
elementos de predicción de progresión de MCI a de­ fases preclínicas asintomáticas de la enfermedad de Al­
mencia podrían incluir el grosor del córtex entorrinal zheimer) y que los síntomas depresivos en la fase de MCI
derecho y el volumen hipocampal. Sin embargo, los pa­ sintomática sin demencia predicen una mayor atrofia ce­
cientes con MCI que tienen la combinación de atrofia rebral en pacientes con depresión y MCI a la vez. Algunos
de materia gris a partir de MRI más hipometabolismo expertos creen que los síntomas depresivos asociados a la
del cingulado posterior a partir de FDG­PET también MCI son una combinación ominosa, siendo la depresión
tienen un mayor riesgo de progresión a demencia que una manifestación prodrómica de la demencia. Así, la de­
los pacientes con MCI con cualquiera de ellos de forma presión que comienza a edad avanzada posiblemente re­

518
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

presentaría un pródromo sintomático de enfermedad de Tabla 13-5 Criterios chnicos básicos para la demencia por
Alzheimer, mientras que la depresión recurrente con otro cualquier causa
episodio a edad avanzada podría estar relacionada con La demencia se diagnostica cuando hay síntomas
demencia vascular o con ausencia total de demencia. cognitivos o conductuales que:

1. Interfieren con la capacidad de la función en el


Tercera y últimafase de la enfermedadde trabajo o en actividades cotidianas; y
Alzheimer: demencia (amiloidosis con 2. Representan un declive desde niveles previos de
funcionamiento y rendimiento; y
neurodegeneración más declive cognitivo) 3. No se explican por delirium o trastorno psiquiátrico
La fase final de la enfermedad de Alzheimer es la demen­ mayor.
cia, que afecta a aquellos sujetos que desarrollan proble­ 4. Se detecta deficiencia cognitiva y se diagnostica
mas cognitivos o conductuales que interfieren con la fun­ mediante una combinación de (1) toma de la historia
ción en el trabajo o en actividades cotidianas. Al igual que directamente del paciente y de un informante
las antiguas directrices, los nuevos criterios clasifican a reconocido y (2) una evaluación cognitiva objetiva, ya
los pacientes en "probable" y "posible" demencia de Al­ sea un examen de estado mental "a pie de cama· o
zheimer; sin posibilidad de cambio en aquellos con pro­ pruebas neuropsicológicas. Las pruebas
bable demencia de Alzheimer. Sin embargo, los nuevos neuropsicológicas deben realizarse cuando la historia
criterios incluyen dos nuevas categorías: probable y posi­ de rutina y el examen de estado mental •a pie de
ble demencia de Alzheimer con evidencia del proceso pa­ cerna" no puedan aportar un diagnóstico fiable.
tofisiológico de Alzheimer. Estos nuevos criterios se em­ 5. La deficiencia cognitiva o conductual implica un
plean con fines de investigación. mínimo de dos de los siguientes ámbitos:
Para diagnosticar una probable demencia de Alzhei­ a. Capacidad mermada para adquirir y recordar
mer, primero hay que diagnosticar la propia demencia nueva información -los síntomas incluyen:
(ver Tabla 13­5 para los criterios clínicos básicos para de­ pregumas o conversaciones repetitivas,
mencia por "cualquier causa" ). Los pacientes que cum­ colocación incorrecta de objetos personales,
plen estos criterios para demencia por cualquier causa olvido de eventos o citas, perderse en una ruta
tienen probable demencia de Alzheimer cuando también conocida.
cumplen los criterios clínicos básicos de la Tabla 13­6. b. Deficiencia de razonamiento y de gestión de
Brevemente, los pacientes con probable enfermedad de tareas complejas, juicio mermado -los síntomas
Alzheimer tienen demencia que es insidiosa al principio, incluyen: mala comprensión de los riesgos de
con un claro empeoramiento demostrado de la función seguridad, incapacidad para gestionar las
cognitiva con el tiempo, y con una presentación amnésica finanzas, mala capacidad para la toma de
(problemas para el aprendizaje y para recordar) o no am­ decisiones, incapacidad para planear una
nésica (lenguaje, vísuoespacial, o disfunción ejecutiva). actividad compleja o secuencial.
La probable demencia de Alzheimer con aumento del ni­ c. Deficiencia visuoespacial -los símomas incluyen:
vel de certeza puede ser diagnosticada pre mortem cuando incapacidad para reconocer caras u objetos
el paciente cumple los criterios básicos (Tabla 13­6) y comunes o para encontrar objetos a la vista a
también tiene un declive cognitivo formal documentado pesar de una buena agudeza visual, incapacidad
con pruebas neuropsicológicas o si se ha demostrado que de manejar accesorios simples o de orientar
es portador de la mutación genética causante de la enfer­ correctamente la ropa en el cuerpo.
medad de Alzheimer (en los genes para AP, presenilina I, d. Deficiencia de las funciones del lenguaje (hablar,
o presenilina 2). A pesar de muchas asociaciones negati­ leer, escribir) -los síntomas incluyen: dificultad
vas de los biomarcadores para captación de neuroimagen, para hallar palabras comunes en el discurso
corriente; dudas, errores de discurso, de deletreo
el alelo E4 de ApoE no lo es suficientemente específico
y de escritura.
para ser considerado en esta categoría.
e. Cambios en la personalidad, conducta o
La nueva categoría de investigación de probable de­
comportamiento -los síntomas incluyen:
mencia de Alzheimer con evidencia del proceso patofi­
fluctuaciones del humor no características como
siológico de Alzheimer incluye a pacientes con probable
agitación, déficit de motivación o iniciativa,
enfermedad de Alzheimer (Tabla 13­6) que tienen clara
apatía, pérdida de impulso, abstinencia social,
evidencia positiva de biornacador de deposición de ami­ pérdida de interés en actividades previas, pérdida
loide en el cerebro/amiloidosis (Figura 13­11) o de pos­ de empatía, conductas compulsivas u obsesivas,
terior degeneración neuronal (Figuras 13­12 y 13­13). conductas socialmente inaceptables.
(En estos casos, los resultados de los estudios con biorna­

519
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Tabla 13-6 Criterios clínicos básicos para probable demencia cador pueden ser juzgados como claramente positivos,
de Alzheimer claramente negativos, o indeterminados). La nueva cate­
goría de investigación de posible demencia de Alzheimer
La probable demencia de Alzheimer se diagnostica
cuando el paciente: con evidencia del proceso patofisiológico de Alzheimer
está destinada a personas que cumplen criterios clínicos
Cumple los criterios para demencia (Tabla 13-5) y, para una demencia distinta a la enfermedad de Alzheimer
además, tiene las siguientes características:
pero que tienen una evidencia de biomacador claramente
1. Inicio insidioso. Los síntomas tienen una aparición positiva (pre mortem) o evidencia neuropatológica (post
gradual a lo largo meses o años, no repentina en
cuestión de horas o días. mortem) del proceso patofisiológico de Alzheimer, inclu­
2. Historia clara de empeoramiento de cognición según yendo tanto evidencia de amiloidosis como evidencia de
informe u observaciones degeneración neuronal. Esto no excluye que también
3. El déficit cognitivo inicial y más prominente queda de pueda estar presente una segunda condición patofisioló­
manifiesto a partir de la historia y el examen de una
gica.
de las siguientes categorías:
i. Presentación amnésica. Es la presentación
sindrómica más común de la demencia de Actuaciónsobre los amiloidescomo
Alzheimer. Los déficits deberían incluir deficiencia
en el aprendizaje y capacidad para recordar futuro tratamiento de modificación
información recientemente adquirida. También
debe haber evidencia de disfunoón cognitiva en de la enfermedad de Alzheimer
por lo menos otro campo cognitivo, tal como se
El destino probable de los sujetos con amiloidosis asinto­
ha definido anteriormente.
mática (fase I presintomática de la enfermedad de Alzhei­
ii. Presentaciones no amnésicas:
mer) o cambios cognitivos con neurodegeneración tem­
1. Presentación de lenguaje: los déficits más prana (fase II de la enfermedad de Alzheimer, MCI)
prominentes se observan a la hora de
encontrar la palabra adecuada, pero los significa que cada vez se hace más urgente la intervención
déficits en otros ámbitos cognitivos también en este trastorno de manera más precoz, cuando los cam­
deben estar presentes. bios del cerebro están presentes sin un declive cognitivo
2. Presentación visuoespacial: los déficits más abierto o, ciertamente, antes de que se establezca la de­
prominentes se observan en la cognición mencia. Dado que casi todos los candidatos para el des­
espacial, incluyendo agnosia de objetos,
dificultad a la hora de reconocer caras, arrollo de fármacos para el Alzheimer actúan sobre algún
simultagnosia y alexia. Debe haber déficits en aspecto de la cascada de amiloide, los biomarcadores tie­
otros ámbitos cognitivos. nen el potencial para trabajar codo con codo no solo en
3. Disfunción ejecutiva: los déficits más la realización de un diagnóstico precoz potencialmente
prominentes son limitación de razonamiento,
en la primera o segunda fase de esta enfermedad para así
juicio, y resolución de problemas. Debe haber
déficits en otros ámbitos cognitivos. identificar qué pacientes tratar con un agente específico
4. El diagnóstico de probable demencia de de un mecanismo de acción determinado, sino también
Alzheimer no debe ser aplicado cuando para demostrar objetivamente si la progresión de la en­
exista evidencia de: fermedad se ralentiza, se detiene, o incluso si se invierte
i. Enfermedad cerebrovascular mediante nuevos tratamientos que interfieran con la ami­
concomitante sustancial definido por una loidosis. Desde el punto de vista de la práctica clínica ac­
historia de apoplejía temporalmente
relacionada con el inicio o tual, el valor de la información que pueden aportar los
empeoramiento de la discapacidad biomarcadores tiene que ser contrapuesto con sus costes,
cognitiva; o la presencia de múltiples (o con los efectos secundarios de la radioactividad, con la
extendidos) infartos o carga de invasividad de la punción lumbar, la disponibilidad de
hiperintensidad de materia blanca; o tecnología especializada y, por supuesto, con los costes
ii. Características básicas de demencia con
cuerpos de Lewy distinta a la propia psicológicos del aprendizaje sobre la patología cerebral
demencia;o del Alzheimer; y los posibles pronósticos clínicos en un
iii. Características prominentes de afasia momento en el que no hay cura o incluso ninguna terapia
progresiva semántica variante primaria o que detenga o ralentice la progresión de este trastorno.
afasia progresiva primaria variante no Así, la utilidad principal, actual, de la detección precoz re­
fluida/agramática; o
forzada con biomacador de la enfermedad de Alzheimer
iv. Evidencia de otra enfermedad
neurológica concurrente, activa, o de una es la de identificar a los sujetos con alto riesgo de progre­
comorbilidad médica no neurológica o sión a demencia, su participación en ensayos clínicos de
empleo de medicación que pueda tener nuevos ensayos de fármacos y especialmente en pruebas
un efecto sustancial sobre la cognición. de nuevos fármacos para diversas terapias antiamiloides.

520
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Figura 13-14. Futuros tratamientos:


Inmunizaciones A~ como tratamiento potencial
inmunizaciones ~-amíloide. Un
de modificación de la enfermedad de Alzheimer futuro tratamiento potencial para la
enfermedad de Alzheimer es una vacuna
que inmuniza contra ~-amiloide. lo que
podría no solo ralentizar el declive
cognitivo sino también, quizá, eliminar las
placas ya formadas.

anticuerp~ ~
A~42 \
o +
o
o

amiloide del cerebro. Han sido notificados algunos re-


Vacunas e inmunoterapia sultados sorprendentemente positivos para detener el
La búsqueda de una vacuna para la enfermedad de Al­ declive de la función cognitiva con IVIG, aunque son ne­
zheimer tiene un gran atractivo, pero su desarrollo clíni­ cesarios más ensayos en esta línea.
co tiene sus más y sus menos. La inmunización del cuer­
po al ~­amiloide podría teóricamente no solo ralentizar
o detener la progresión del declive cognitivo sino tam­ lnhibidores de la y-secretasa
bién, mediante la eliminación de las placas ya formadas, Otra estrategia para bloquear la formación de placas de
potencialmente, mejorar la función cognitiva. Los test amiloide es inhibir la enzima y­secretasa (Figura 13­15).
positivos de vacunas de amiloide en animales produje­ Hay varios inhibidores de la y­secretasa (GSis) en
ron los primeros ensayos clínicos que mostraban eviden­ desarrollo clínico. Sin embargo, llama la atención que el
cia no solo de estabilización de la memoria en pacientes semagacestat (LY 450139) tuvo que ser retirado de los en­
con Alzheimer sino, quizá más importante, que las pla­ sayos clínicos por motivos de seguridad, concretamente
cas de amiloide eran eliminadas (Figura 13­14). Sin em­ porque este agente en realidad limitaba la cognición y la
bargo, la primera vacuna para el péptido A~ (ANl 792) función más que el placebo y también aumentaba la inci­
causó inflamación cerebral (meningoencefalitis) en el dencia de cáncer de piel. El futuro de esta estrategia ahora
6% de casos en fase II, y se tuvo que detener los ensayos. está en tela de juicio. Lo que resulta confuso sobre las ave­
Otros ensayos de inmunoterapia incluyen una inmuni­ riguaciones con el semagacestat es que había demostrado
zación pasiva con anticuerpos contra el péptido A~. Sin actuar con éxito sobre la enzima y­secretasa y reducir la
embargo, los resultados con el bapineuzurnab (anticuer­ producción de A~ de una forma dependiente de dosis,
po monoclonal de ratón humanizado contra la porción pero esto no pudo traducirse en beneficios clínicos. Un
terminal de A~). el solanezumab (anticuerpo monoclo­ mecanismo de toxicidad del semagacestat puede ser el
nal de ratón humanizado contra la porción media de hecho del que muchos GSis también inhiben otras prote­
A~) y otros (crenezumab) hasta ahora solo han arrojado asas, especialmente una llamada Notch, que participa en
resultados decepcionantes en ensayos clínicos. También las vías de muerte celular dividiendo rápidamente las cé­
hay ensayos clínicos de inmunización pasiva con la in­ lulas, lo que podría haber causado el efecto secundario de
munoglobulina intravenosa (TVIG) con la esperanza de cáncer de piel. Serían necesarios futuros GSis selectivos
que pudiera contener anticuerpos de producción natural para y­secretasa y no para otch para poder hacer avan­
con el ~­amiloide y fomentar así la eliminación de ~­ zar este objetivo en la enfermedad de Alzheimer.

521
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Figura 13-15. lnhibidores y


lnhibidoresde gammasecretasa y moduladoresde gamma-
moduladores de la gammasecretasa.
secretasa (agentes reductoresamiloide selectivos)como La forma en la que la proteína precursora
tratamientospotencialesde modificaciónde la enfermedad del amilorde (PPA. es procesada puede
de Alzheimer determinar si un individuo desarroua o no
,a enfermedad de Alzhermer: de esta
manera, un fármaco que actúe sobre este
proceso podría prevenir o tratar la
enfermeoad. La enzima gammasecrerasa
se encarga de escindir péptidos
transmembrana provocando, en algunos
casos, la liberación de péptidos tóxicos
(sobre todo os A~­.62).
La inhioición de esta enzima podría
prevenir la formación de estos péptídos
tóxicos, al igua que su modulación con
agentes reouctores amüoíde seiecrivos
(SALAs).

NH2

APP
NH2
=­.. NH2

p APP
inhibidor

tar con detalle estos tratamientos, revisaremos la farma­


lnhibidoresde la ~-secretasa cología de la acetikolina.
Los inhibidores de la enzima ~­secretasa han sido difíci­ La acetilcolina se forma en las neuronas colinérgicas a
les de sintetizar, aunque algunos compuestos como SCH partir de dos precursores: colina y acetilcoenzima A (Ac­
1381252, CTS21666 y otros están avanzando en su CoA) (Figura 13­17). La colina procede de la dieta y de los
desarrollo clínico y sus resultados son esperados con ex­ recursos intraneuronales; la AcCoA se forma a partir de la
pectación por su teórica promesa como mecanismo para glucosa en la mitocondria de la neurona. Estos dos sustratos
impedir la formación de ~­amiloide (Figura 13­16). interaccionan con la enzima acetilcolintransferasa (ACT)
para dar lugar al neurotransmisor acetilcolina (ACh).
Actuaciónsobre la acetilcolina La acción de la ACh es finalizada por una de estas
dos enzimas: acetilcolinesterasa (AChE) y butirilcoli­
como tratamiento sintomático nesterasa {BuChE), a veces llamada "pseudocolinestera­
actual de la enfermedad sa" o "colinesterasa no específica" {Figura 13­18). Am­
bas enzimas transforman la ACh en colina, que a
de Alzheimer continuación es devuelta a la presinapsis de la neurona
colinérgica para resintetizar ACh (Figura 13­18). Aun­
La acetilcolinay la base farmacológica que ambas enzimas (AChE y BuChE) pueden rnetaboli­
de los tratamientos de colinesterasapara zar ACh, hay ciertas diferencias como la codificación en
diferentes genes, la distinta distribución tisular y los pa­
la demencia trones de sustrato. Puede haber también diferencias clí­
Muchos de los tratamientos sintomáticos actuales de la nicas a la hora de lograr la inhibición de estas dos enzi­
demencia se fundamentan en el incremento de la dispo­ mas. En el cerebro hay altos niveles de AChE,
nibilidad del neurotransmisor acetilcolina. Antes de tra­ especialmente en neuronas que reciben conexiones co­

522
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Figura 13-16. lnhibídores de la beta-


lnhibidores de betasecretasa como tratamientos potenciales secretasa. La forma en que la proteína
de modificación de la enfermedad de Alzheimer precursora del amiloide (PPA) es
procesada puede determinar si un
individuo desarrolla la enfermedad de
Alzheimer o no; de esta manera, un
fármaco que actúe sobre este proceso
podría prevenir o tratar la enfermedad. La
enzima ~-secretasa corta la PPA en una
localización concreta situada fuera de la
membrana, dando lugar a dos pépndos:
~­PPA, que es soluble; y un péptido de 91
arntnoácidos, que permanece en la
membrana. A continuación. la y-secretasa
corta este último péptido incrustado en
la membrana· esto libera péptidos A~ de
40, 42 o 43 aminoácidos, que son tóxicos.
La inhibición de la ~-secretasa podría
impedir la formación de péptidos tóxicos.

91 a secretasa

NH2

APP
NH2 ~a NH2

~APP

linérgicas (Figura 13­18). La BuChe está presente en el vez en el terminal nervioso presináptico, se puede reciclar
cerebro también, especialmente en las células gliales con la síntesis de nueva ACh (ver Figura 13­18). Tras la
(Figura 13­18). Como se expondrá después, algunos in­ síntesis en la neurona presináptica, la ACh es almacenada
hibidores de la colinesterasa inhiben específicamente a en el interior de las vesículas sinápticas mediante el trans­
la AChE, mientras otros inhiben ambas enzimas. Se cree portador vesicular de ACh (VAChT), análogo al trans­
que la enzima clave para inactivar a la ACh en las sinap­ portador vesicular para otras monoaminas y otros neu­
sis colinérgícas es la AChe (Figura 13­18), aunque la Bu­ rotransmisores.
ChE puede adoptar un papel más importante si la ACh Hay numerosos receptores para la ACh (Figuras 13­
se difunde hasta la glía. La AChE está presente también 19 y 13­20). Los subtipos principales son los receptores
en el intestino, músculo esquelético, glóbulos rojos, lin­ colínérgícos de los subtipos nicotínico y muscarínico.
focitos y plaquetas. La BuChE se puede encontrar en el Clásicamente, los receptores muscarínicos eran los esti­
intestino, plasma, músculo esquelético, placenta e híga­ mulados por el alcaloide fúngico muscarina y los recep­
do; con menor frecuencia, en algunas neuronas especí­ tores nicotínicos por el alcaloide del tabaco nicotina. Los
ficas y en placas de amiloide. receptores nicotínicos se caracterizan por ser todos cana­
La ACh liberada desde por las neuronas del S C es les iónicos de tipo excitador, regulados por ligando, de
destruida demasiado rápidamente, y prácticamente en su inicio rápido y que pueden ser bloqueados por curare.
totalidad por la AChE, como para que pueda ser devuelta Los receptores de tipo muscarínico, en cambio, están aco­
a la presinapsis de la neurona; sin embargo, la colina que plados a la proteína G y pueden ser excitadores o inhibí­
se forma de la metabolización de la Ach es fácilmente dores; la mayoría son bloqueados por la atropina, la esco­
transportada al terminal nervioso col i nérgico presinápti­ polam i na y otros conocidos "anticolinérgícos" expuestos
co por un transportador parecido al de otros neurotrans­ a lo largo de esta obra. Tanto los receptores nicotínicos
misores, como ya se ha expuesto para las neuronas nor­ como los muscarínicos han sido subdivididos posterior­
adrenérgicas, dopaminérgicas y serotoninérgicas. Una mente en numerosos subtipos de receptores.

523
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Producciónde acetilcolina jetivo principal de la nicotina de los cigarrillos, contribu­


yendo de esta manera a las propiedades reforzadoras y
adictivas del tabaco. Los subtipos de receptores colinér­
gicos nicotínicos cx4~2 se exponen con mayor detalle en
el Capítulo 14 sobre abuso de drogas.
Los receptores colinérgicos a¡­nicotínicos pueden ser
tanto presinápticos corno postsinápticos (Figuras 13­20 y
13­21). Cuando se encuentran en la postsinapsis, median
importantes funciones cognitivas en el córtex prefrontal.
glucosa
/ CAT Cuando se hallan en la presinapsis de las neuronas colinér­
o / co1na
1•
gícas, parecen mediar una "alimentación hacia delante" del
proceso de liberación de neurotransmisor de forma que la
~ ~C>
AcC~A
~ 13 propia ACh facilita su liberación ocupando los receptores
presinápticos nicotínicos cx7 (Figura 13­20). Además, los
~___,.
~ ACh
receptores nicotínicos cx7 están presentes en neuronas que
liberan otros neurotransmisores, como las neuronas dopa­

@J (J t
minérgicas y glutamatérgicas (Figura 13­21 ). Cuando la
ACh se difunde más allá de la sinapsis colinérgica para
ocupar estos heterorreceptores presinápticos, facilita la li­
beración de neurotransmisores en estas localizaciones (por
ej. dopamina y glutamato) (ver Figura 13­21 ).
Tal y como se ha descrito para otros canales iónicos
regulados por ligandos, como es el caso del receptor GA­
l BAA o el receptor MDA, parece que los receptores coli­
nérgicos nicotínico, también de apertura ligando­depen­
~ ACh (acetilcolina) dientes, están regulados por moduladores alostéricos
Figura 13- 1 7. Producción de acetilcolina. La acerilcolina se
(Figura 13­22). Han sido identificados a nivel cerebral
forma cuando dos precursores -colina y acetil coenzima A moduladores alostéricos positivos (MAPs) para el recep­
(AcCoAJ- interactúan con la enzima sintética cohna acetíl- tor colinérgico nicotínico; de hecho, el inhibidor de coli­
transterasa (CAT). la colina se deriva de fuentes a irnentartas e nesterasas galantamina tiene un segundo mecanismo de
intraneuronales y la AcCoA está hecha de glucosa de la acción terapéutico como MAP para receptores nicotíni­
rnuocondrla de ,a neurona. cos, como se describirá para este agente más adelante.
Las principales vías colínérgícas están ilustradas en la
Los subtipos de receptores muscarínicos incluyen al Figuras 13­23 y 13­24. Los cuerpos celulares de algunas
bien conocido subtipo postsináptico Ml, que parece ser vías colinérgicas parten del tallo cerebral y se proyectan
la clave para la regulación de algunas de las funciones de a muchas regiones cerebrales, incluyendo el córtex pre­
la memoria mediante la acción de la ACh en las sinapsis frontal, prosencéfalo basal, tálamo, hipotálamo, amígda­
colinérgicas (Figura 13­19). El subtipo M2 es presinápti­ la, e hipocampo (Figura 13­23). Otras vías colinérgicas
co y actúa como autorreceptor, bloqueando la liberación tienen sus cuerpos celulares en el prosencéfalo basal, se
de ACh cuando el receptor es activado por aumento de proyectan al córtex prefrontal, amígdala e hipocampo, y
los niveles de la misma en la sinapsis (Figura 13­19). Las se cree que son especialmente importantes para la memo­
funciones de otros subtipos de receptores muscarínicos ria (Figura 13­24). Hay otras fibras colinérgicas adiciona­
aún están en investigación, como el subtipo M3, que tam­ les en los ganglios basales, que no se ilustran aquí.
bién se expresa fuera del cerebro y podría mediar algunos
de los efectos secundarios periféricos de ciertos anticoli­ Hipótesis de la deficiencia colinérgica
nérgicos
Se han hallado subtipos de receptores nicotínicos en de la amnesiaen la enfermedad de
el cerebro diferentes a los encontrados en otros tejidos,
como el musculoesquelético y el tejido ganglionar. Dos
Alzheimer y otras demencias
de los receptores colínérgicos nicotínicos más importan­ Numerosos investigadores han demostrado la existen­
tes encontrados en el SNC son el subtipo con a7, y el sub­ cia de una estrecha relación entre una disfunción coli­
tipo con CX.¡ y ~2 (Figura 13­20). El subtipo cx4~2 es pos­ nérgica y una consiguiente alteración de la memoria,
tsináptico y juega un importante papel en la liberación de sobre todo de la memoria a corto plazo. Por ejemplo,
dopamina en el nucleus accumbens. Se cree que es el ob­ los agentes que bloquean receptores colinérgicos mus­

524
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Figura 13-18. Finalización de la


Finalización de la acción de la acetilcolina
acción de la acetilcolina. La acción
de la acetilcolina puede ser
finalizada por dos enzimas
diferentes: acetilcolinesterasa AChE
que está presente mtra- y
extracelularmente, y
butirilcolinesterasa(BuChE), que está
particularmente presente en las
célula glial células gliales. Ambas enzimas
convierten la acetilcolina en colina.
inactivo que es después transportada fuera
de la hendidura sínáptlca y de vuelta
a la neurona presináptica mediante
~~ el transportador de colina. Una vez
~l>C> dentro de la neurona presináptica.

@
la colina puede ser reciclada en
acetilcolina y después almacenada
VAC~T AChE en vesículas por el transoortedor
vesicular de acetlkoüna (VAChT).

transportador
de colina

carínicos (como la escopolamina) pueden provocar al­


teraciones de la memoria en voluntarios sanos que son
lnhibidores de la colinesterasa
similares a los trastornos de la memoria presentes en la General
enfermedad de Alzheimer. Incrementando la neuro­ Hasta el momento, la manera más eficaz de potenciar la
transmisión colinérgica con inhibidores de las colines­ función colinérgica en pacientes con enfermedad de Alz­
terasas no solo se revierten las alteraciones de la memo­ heimer y mejorar la memoria ha sido la inhibición de la
ria inducidas por la escopolamina en voluntarios sanos, destrucción de ACh mediante el bloqueo de la enzima ace­
sino que también se potencia la memoria en pacientes tilcolinesterasa (Figura 13­18). Esto causa una acumula­
afectados por la enfermedad de Alzheimer. Tanto en es­ ción de Ach porque esta no puede ser destruida por la ace­
tudios con animales como en humanos se ha demostra­ tilcolinesterasa. De ello, resultan diversas acciones a nivel
do que el núcleo basal de Meynert en la base del pro­ clínico, desde el refuerzo de la memoria, en algunos pa­
sencéfalo es el mayor centro de neuronas colínérgicas cientes hasta el ralentización del declive funcional durante
que se proyecta por todo el córtex (Figura 13­24). Estas meses, más que la mejora de la memoria. Dado que los
neuronas tienen un papel principal en la formación de agentes colinérgicos requieren de la existencia de recepto­
la memoria. Se sospecha que la disfunción de la memo­ res colinérgicos postsinápticos para mediar los beneficios
ria a corto plazo en pacientes con enfermedad de Alz­ de un input colinérgico potenciado farmacológicamente,
heimer es debida a la degeneración de este grupo podrían ser más efectivos en las etapas iniciales de la en­
concreto de neuronas colinérgicas. Otras neuronas co­ fermedad de Alzheimer, mientras las dianas colínérgícas
linérgicas, como las del estriado y aquellas que proyec­ postsinápticas están todavía presentes. En cambio, en las
tan desde el área tegmental lateral, no están involucra­ fases finales de la enfermedad, la degeneración de las neu­
das en los trastornos de la memoria en la enfermedad ronas que poseen los receptores postsinápticos para la ACh
de Alzheimer. hace que estos fármacos puedan perder sus beneficios.

525
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Receptores muscarínicos acetilcolinérgicos Receptores nicotínicos de la acetilcolina

receptor presináptico M2

receptor

Figura 13-19. Receptores muscarínicos acetilcolinérgicos. La Figura 13-20. Receptoresnicotínicos de la acetilcolina.


neurotransmisión colinérgica puede estar regulada por receptores Cuando el receptor de acetilcolina está acoplado a canales íónrcos
acerilcolínérgicos muscarínicos acopiados a proteína G, como se de tipo excirador regulados por ligando se conoce como receptor
muestra aquí. Los receptores muscarínicos 1 (M1) son colinérgico nicotínico. tal y como se muestra aquí. Hay rnúltíples
postsméptícos e importantes en la regulación de la memoria. Los subtipos de receptores segun el número de subunidades que
receptores muscarínicos 2 (M2) existen tanto presínéptkernente. contienen. Dos de los más importantes son aquellos que connenen
como autorreceptores. como oostsínécncemente Otros receptores todas las subunidades a- y aquellos que contienen subunidades
muscarinicos postsinaptkos son los M3• M.,_ y M,. a.:i y ~2• Los receptores e- pueden hallarse en la presinapsis. donde
favorecen la liberación de acetilcolina. o en la postsinapsls. donde
Donepecilo tienen un importante papel en la regulación de 1as 'unciones
cognitivas. Los receptores a.1~2 son posrsmáoucos y requiao la
Es un inhibidor, reversible, de acción prolongada, selecti­ liberación de dooamina en e nucleus accumbens.
vo de la acetikolinesterasa (AChE) sin efecto inhibidor de
la butirilcolinesterasa (BuChE) (Figura 13­25). El donepe­
cilo inhibe la AChE en las neuronas colinérgicas pre­ y en el córtex e hipocampo que sobre la AChE de otras áreas
postsinápticas y en otras áreas del SNC, aparte de estas (Figura 13­26A). La rivastigmina, además, inhibe la Bu­
neuronas colinérgicas, donde la enzima está extendida ChE en el interior de la glía, lo que puede contribuir de
(Figura 13­25A). Sus acciones en el SNC incrementan la alguna manera a incrementar los niveles de ACh en el
disponibilidad de ACh en los lugares habitualmente inerva­ SNC (Figura 13­26A). La inhibición de la Bu Ch E en el in­
dos por neuronas colinérgicas, pero que en el curso de la en­ terior de la glía podría ser incluso más importante en los
fermedad sufren deficiencia de ACh por la muerte de neu­ pacientes con enfermedad de Alzheimer, ya que desarro­
ronas colinérgicas (Figura 13­25A). El donepezilo, además, llan gliosis tras la muerte neuronal y estas células gliales
inhibe la AChE en la periferia, como en el tracto gastroin­ contienen BuChE; de esta manera, la inhibición de esta
testinal, donde puede ocasionar efectos adversos digestivos enzima tiene una acción favorable en el aumento de dis­
(Figura 13­25B). El donepezilo es fácil de dosificar y tiene ponibilidad de ACh en los receptores colinérgicos me­
efectos adversos gastrointestinales con frecuencia, pero estos diante este segundo mecanismo. La rivastigrnina parece
suelen ser, en la mayoría de los casos, transitorios. tener un perfil de seguridad y eficacia comparable al del
donepecilo aunque puede tener más efectos adversos gas­
Rivastigmina trointestinales cuando se administra de forma oral (Figu­
Es un inhibidor "pseudoirreversible" (lo que significa que ra 13­268), en parte debido a su perfil farmacocinético y
se vuelve reversible en unas horas) y de acción interme­ quizá también debido a la inhibición tanto de la AChE
dia; no tiene una acción selectiva sobre la AChE con respec­ como de la BuChE a nivel periférico (Figura 13­26C). Sin
to a la BuChE, pero quizá sí sea más selectivo para la A Ch E embargo, con la formulación transdérmica de rivastígmi­

526
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Los heterorreceptorespresinápticos nicotínicos


facilitan la liberación de dopamina y glutamato

neurona neurona neurona


dopaminérgica acetilcolinérgica glutamatérgica

Figura 13-21. Los heterorreceptores presinápticos nicotínicos facilitan la liberación de dopa mina y glutamato. La acetilcolina (ACh)
que se difunde más allá de la sinapsis puede unirse a receptores ntcotlnlccs o­ en neuronas dopamine•gicas y glutama1érg1cas. donde
estimulan la liberación de estos neurotransmisores.

na, ya disponible, se reducen en gran medida los efectos de ovillos (Figura 13­28). En estado de reposo, el gluta­
adversos periféricos en comparación con la administra­ mato es habitualmente estable, y el receptor MOA está
ción oral, probablemente por la optimización de la libe­ fisiológicamente bloqueado por iones de magnesio (Figu­
ración del fármaco y la reducción de los picos de concen­ ra 13­28A). Cuando llega una corriente excitadora nor­
tración. mal, se libera glutamato (Figura 18­288). El receptor pos­
tsináptico NMDA es un "detector de coincidencia" y
Galantamina permite el flujo de iones dando lugar a tres fenómenos:
La galantamina es un interesante inhibidor de la colineste­ despolarización de la neurona, a menudo ayudado por la
rasa que se encuentra en la campanilla blanca y en el nar­ activación de receptores AMPA adyacentes; ocupación
ciso. Tiene un mecanismo de acción dual que combina la del glutamato de su sitio de unión en el receptor MOA;
inhibición de la AChE con la modulación alostérica posi­ el cotransmisor glicina ocupa su sitio de unión en el
tiva (MAP) de receptores colinérgicos nicotínicos (Figura receptor MOA (Figura 13­288). Si las placas y ovillos
13­27). Teóricamente, la inhibición de la AChE (Figura 13­ provocan una constante "filtración" de glutamato, esto
27 A) es potenciada por el segundo mecanismo de acción interferiría con la adecuada sincronización de la neuro­
de la galantamina en los receptores nicotinicos (Figura 13­ transmisión glutamatérgica así como con funciones de
278). De esta manera, el incremento de acción de la ACh a memoria y de aprendizaje, pero no necesariamente cau­
nivel de los receptores colinérgicos se logra por inhibición sando daño neuronal (Figura 13­28C). Teóricamente,
de la AChE y la acción como MAP de la galantamina (Fi­ con la progresión de la enfermedad, finalmente, el ami­
gura 13­278). Sin embargo, no ha sido demostrado que loide provoca una liberación de glutamato hasta un nivel
este, en teoría ventajoso, segundo mecanismo de acción tan elevado que se produce un bombardeo tónico del re­
como MAP nicotínico se traduzca en ventajas clínicas. ceptor postsináptico que acaba con las dendritas y des­
pués con toda la neurona (Figura 13­28C).
Actuaciónsobre el glutamato Memantina
Hipótesis glutamatérgica de la deficienciacognitiva El fundamento del uso de la memantina, un antagonis­
en la enfermedad de Alzheimer ta del receptor MOA, es la reducción de una neuro­
Las teorías actuales sugieren que el glutamato se libera en transmisión glutamatérgica anormalmente aumentada,
exceso en la enfermedad de Alzheimer, quizá en parte de­ interfiriendo así en la fisiopatología de la enfermedad
bido a las placas de amiloide neurotóxico y a la formación de Alzheimer, mejorando la función cognitiva y enlen­

527
Figura 13-22. Modulación alostérica
Modulación alostérica de receptores nicotínicos de receptores nicotínicos. Los
receptores nicotínicos pueden ser
regulados por moduladores alostéricos.
Ca++
oºº
ºº
Estos receptores son canales tónicos
regulados por ligando que controlan el
flujo de calcio hacia el interior de la
neurona (ilustración suoerior). Cuando la
ace.ikolina se une al receptor, se permite
el paso de calcio al interior de la neurona
(ilustración intermedia). Un modulador
aicsréríco positivo en presencia de
acetilcolina incrementa la frecuencia de
apertura del canal y así se produce un

º oººo
mayor paso de calcio dentro de la
neurona (ilustración inferior).

o o°oo8
ººº Proyecciones colinérgicas desde el prosencéfalo basal

Figura 13-23. Proyecciones colinérgicas desde el tallo cerebral.


Los cuerpos celuares de las neuronas colinérgicas se encuentran en Figura 13-24. Proyecciones colinérgicas desde el
el tallo cerebral y se proyectan a muchas áreas cereorales diferentes prosencéfalo basal. Otras neuronas colinérgicas se proyectan
incluyendo el córrex prefrontal (PFC), prosencéíalo basal (BF), tálamo desde el orosencéfalo basal (BF) al córtex orefromal (PFC), amígdala
(A) e hipocampo (H). Se cree que son importantes para la memoria.
("). hipotálamo (Hy), amígdala (A) e hipocampo (H;.

528
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Figura 13-25. Acciones del


Acciones del donepezilo: SNC donepecilo. El donepezilo inhibe la
enzima acetilcolinesterasa (AChE), que
neurona está presente tanto en el sistema
de acetilcolina nervioso central (SNC) como
central periféricamen:e. (A) Las neuronas
célula glial colinérgicas centrales son importantes
para la regulación de la memoria; así, en
AChE

§
el SNC el incremento de acerilcolina
provocado por el bloqueo de la AChE
contribuye a mejorar el funcionamiento
cognmvo. (B) Las neuronas cohnérgicas
periféricas del mtestino estén implicadas
en los efectos gastrointestinales; de estd
forma, el aumento de acetilcolina
pernence causada por el bloqueo de la
AChE puede contribuir a producir efectos
secundarios gastrointestinales. Aquí, el
donepecilo está representado con una
camisa de fue-za con las banderas de

l~~ ~ EF.. ULJ. y Japón (los países fabricantes}.

ACh ~ ~ ¡\ ~ ~donepecilo
! V~ AChE
~
.

A
·~
Acciones del donepecilo: periferia
neurona
de acetilcolina
periférica
AChE

l~ o~
tr
~~
~ BuChE
ACh

tr
­­­º ~ ~donepecilo

AChE

intestino ~;

B ~WBuChE

529
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Acciones de la rivastigmina: SNC su acción tapando el canal iónico en el mismo lugar en


el que el ión magnesio normalmente lo bloquea en esta­
neurona
de acetilcolina
do de reposo. La memantina es un antagonista del recep­
central
célula glial
tor MDA, en conformación de canal abierto, no com­
petitivo con afinidad baja a moderada, dependiente de
voltaje y con cinética rápida de bloqueo y desbloqueo. Lo
que es una manera sofisticada de decir que bloquea solo
el canal iónico del receptor 1 MDA cuando está abierto.
Por eso se dice que es un antagonista de canal abierto,
cuya apertura depende del voltaje. También es una for­
ma sofisticada de decir que la mernantina bloquea el ca­
nal abierto rápidamente, pero que esto es revertido fácil
y rápidamente si se presenta un flujo muy intenso de glu­
tamato.
Este concepto está ilustrado en la Figura 13­29. En
primer lugar, en la Figura 13­29A se muestra el estado
de la neurona glutamatérgica durante la excitotoxicidad
en el Alzheimer. Aquí, cantidades excesivas de glutama­
to, de forma constante y tónica, son liberadas continua­
mente interfiriendo con el estado de reposo normal de
la neurona glutamatérgica (como se muestra en la Figu­
ra 13­28A) lo que dificulta las funciones de la memoria,
del aprendizaje de nueva información y de la plasticidad
normal de la neurona. Finalmente, esto conduce a la ac­
Figura 13-26A. Acciones de la rivastigmina, parte 1. La tivación de las enzimas intracelulares que producen ra­
rivastigmina inhibe la acetilcolinesterasa (AChE) y la dicales libres tóxicos que dañan las membranas de las
butirilcolinesterasa (BuChE). ambas presentes en el SNC y
dendritas postsinápticas y con el tiempo la destrucción
perífértcernente. Las neuronas colínérqtcas centrales son
importantes para regular .a memoria; de manera que el de la neurona por completo (Figura 13­29A). Cuando se
aumento de acetucoltna en el SNC. mediante el bloqueo de la administra memantina, se bloquea esta liberación tóni­
AchE, contribuye a mejorar la función cognitiva. ca de glutamato y la neurona retorna a un nuevo estado
Concretamente. la nvasttqrmna parece inhibir selectivamente de reposo a pesar de la liberación continua de glutamato
la AChE en el córtex e hipocampo -dos regiones importantes (Figura 13­29B). Teóricamente, esto detendría la acción
para la memoria- en comparación a otras regiones cerebrales.
perniciosa del exceso de glutamato sobre la actividad fi­
El bloqueo de la BuChE por la rivastigmina en la glia podría
contribuir a incrementar aún más los niveles de acetilcolina.
siológica de la neurona glutamatérgica en reposo, mejo­
Aqui, la rivastigmina viene representada con dos iconos de rando así la memoria; además, esto frenaría también la
camisas de fuerza unidas. una para acetilcolinesterasa y otra acción neurotóxica del exceso de glutarnato, enlente­
para butirilcolinesterasa. con la bandera de Suiza, que es el país ciendo la tasa de muerte neuronal que se asocia al em­
fabricante. peoramiento cognitivo en la enfermedad Alzheimer (Fi­
gura 13­29B).
Sin embargo, al mismo tiempo, la memantina no blo­
quea el receptor NMDA de manera tan efectiva corno para
teciendo el ritmo de empeoramiento a lo largo del detener completamente la neurotransmisión de glutamato
curso de la enfermedad. El bloqueo crónico de los re­ en las sinapsis (Figura 13­29C). Es decir, cuando se libera
ceptores NMDA interfiere en la formación de la me­ transitoriamente una ráfaga de forma fásica de glutarnato
moria y la neuroplasticidad. ¿Cómo podemos dismi­ (neurotransrnisión glutamatérgica normal), tiene lugar
nuir este excesivo y sostenido, aunque bajo, nivel una despolarización que revierte el bloqueo de la meman­
excitotóxico, de activación de los receptores NMDA tina hasta que esta finaliza (Figura 13­29C). Por este moti­
antes de que interfiera con los procesos de aprendizaje, vo, la memantina no tiene los efectos psicomiméticos de
memoria y neuroplasticidad sin inducir un estado es­ otros antagonistas I\TMDAmás potentes como la PCP (fen­
quizofreniforme? ciclidina) y la quetamina, y no impide el aprendizaje de
La solución parece estar en interferir en la neuro­ nueva información o la capacidad para la neurotransmi­
transmisión glutamatérgica mediada por NMDA con un sión normal cuando esta es necesaria (Figura 13­29C). El
antagonista NMDA débil (de baja afinidad), que realiza bloqueo del receptor NMDA por la memantina se puede

530
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Acciones de la rivastigmina: gliosis Figura 13­268. Acciones de la


rivastigmina, parte 2. La rivastigm1na
inhibe la acetilcolinesterasa (AChE) y la
butirilcolinesrerasa (BuChE), oue están
célula glial presentes tanto en el sistema nervioso
central (SNC) como periféncamente. La
inhibición de la BuCht puede ser más
importante en estadios más avanzados
de la enfermedad, ya que al haber más
neuronas muertas se producen
fenómenos de gliosis y la actividad de la
BuChE se incrementa.

l
ACh~

considerar como una especie de "magnesio artificial': más


Acciones de la rivastigmina: acciones en la periferia
eficaz que el bloqueo fisiológico por el mismo magnesio,
neurona que es sobrepasado por la liberación de corrientes excitotó­
de acetilcolina xicas de glutamato, pero menos efectivo que el producido
periférica
por la PCP y la quetamina, de manera que no se cierra com­
pletamente la neurotransmisión del sistema glutamatérgico.
Algo así como tener tu propia tarta y, además, comértela.
La memantina tiene además propiedades antagonis­
tas sigma y antagonistas SHT 3 débiles, aunque no está
claro cómo estas acciones pueden contribuir en la enfer­
medad de Alzheimer. Al tener un mecanismo de acción
en la enfermedad de Alzheimer tan diferente a los inhibi­
dores de la colinesterasa, la memantina es administrada
habitualmente de forma concomitante con un inhibidor
de la colinesterasa para intentar obtener con ambas estra­
tegias terapéuticas efectos adicionales en estos pacientes.

Tratamientosparalos síntomas
intestino~ psiquiátricosy conductuales
~
en la demencia
Figura 13­26C. Acciones de la rivastigmina, parte 3. La La demencia no solo es un trastorno de la memoria, ya
rivast1gm1na inhibe la acetilcolinesterasa (AChE) y la
que muchos pacientes también asocian diversos sínto­
butirilcolinesterasa (BuChE), que están presentes tanto en el
sistema nervioso central (SNC) como periféricamente. Las neuronas mas conductuales y emocionales. El tratamiento de la
colínérqícas penrencas del tntestíno están implicadas en los efectos agitación y de la agresividad en la demencia es un área
adversos gastrointestinales, así, el aumento de la acetilcolina muy controvertida debido al mal uso de psicofárrnacos,
periférica causado por el bloqueo de AChr y BuChE podría como "camisas de fuerza químicas" para sobresedar al
contribuir a efectos secundarios gastrointestinales.

531
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Figura 13-27 A. Acciones de la


Acciones de la galantamina
galantamina, parte 1. La galantamina es
un inhibidor de la aceukohnesterasa
(AChE). Las neuronas colmerqtcas
centrales son importantes para la
célula glial regulación de la memoria de tal manera
que en e1 SNC el aumento de acetilcolina
provocado por el bloqueo de la AChE
contribuye a la mejoría de la función
cognitiva. Aqu(. lo galonromino se
teoresetno medionre un icono de uno
comiso oe ioetza con uno oombilla encimo.
La comiso de fuerza uene un narciso
de/once, dado oue la golanromino toe
origino/menee esuoioo de los narcisos: lo
bomb,llo tepresemo un segundo
mecanismo de acción de lo galoneo mino,
conaetomeme lo mooulación otostética
oosntvade los teceptotes rucoümco:

ACh ~
galantamina

AChE

paciente, y por los problemas cardiovasculares e incluso para terceros, algunos pacientes requerirán tratamiento con
muerte que entrañan el uso de estos fármacos. Los anti­ antipsicóticos atípicos. En este caso, se prefiere el uso de ris­
psicóticos, por tanto, no están recomendados para su uso peridona a dosis bajas. El clínico debería estar alerta para
en agitación y síntomas conductuales de Alzheimer por­ diferenciar la enfermedad de Alzheimer de la enfermedad
que hay escasa evidencia de eficacia a partir de ensayos por cuerpos de Lewy antes de prescribir un antipsicótico.
controlados y porque este grupo de fármacos produce un Los pacientes con demencia por cuerpos de Lewy pueden
aumento constatado del riesgo de eventos cardiovascula­ parecer psicóticos, con síntomas predominantemente con­
res y de mortalidad en pacientes ancianos con demencia. ductuales, llamativas fluctuaciones del estado clínico y alu­
Actualmente, ninguno de los antípsicóticos atípicos está cinaciones visuales, pero son extremadamente sensibles a
aprobado por la FDA para estas indicaciones clínícas y to­ los efectos secundarios extrapiramidales, incluso de losan­
dos incorporan advertencias acerca del incremento del ries­ tipsicóticos atípicos, lo que puede provocar graves reaccio­
go de eventos cardiovasculares y de mortalidad en esta po­ nes que incluso supongan una amenaza vital potencial. Un
blación. Dado que en la "vida real" el riesgo que implica el agente aprobado para el tratamiento de síntomas conduc­
no tratar, incluyendo la institucionalización precoz y el pe­ tuales de demencia sería una solución muy bien recibida
ligro de agitación y conductas psicóticas, para el paciente o para una gran necesidad no cubierta de estos pacientes.

532
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Figura 13-278. Acciones de


Acciones de la galantamina: modulaciónalostérica nicotínica la galantamina, parte 2. La
galantamina tiene
propiedades únicas dentro del
grupo de los inhibidores de la
célula glial colínesterasa, ya que es un
modulador alostérico positivo
(MAP) del receptor colinérgico
nicotínico, lo que implica que
puede potenciar el efecto de
la acetilcolina en estos
receptores. Este segundo
mecanismo de acción de ,a
galantamina como MAP en los
receptores nicotínicos podría.
teóricamente. potenciar su
acción primaria como
inhibidor de la colinesterasa

Antes de usar medicaciones, se deberían manejar de atípicos son los P­bloqueantes, valproato, gabapentina,
forma conservadora precipitantes reversibles de agita­ pregabalina y selegilina. Otros pacientes pueden respon­
ción, como el dolor, la abstinencia a nicotina, efectos ad­ der a carbamacepina/oxcarbacepina, benzodiacepina,
versos farmacológicos, patologías médicas y neurológicas buspirona o trazodona.
no diagnosticadasy ambientes hiper­ o hipoestimulantes.
Cuando es necesario el empleo de medicación, un inhi­
bidor de la colinesterasa puede ser eficaz en algunos pa­ Otros objetivospropuestos
cientes y se considera de primera línea en la enfermedad
de Alzheimer, pero podría ser incluso mejor para preve­ para la demencia
nir estos síntomas más que para tratarlos cuando ya se Se han probado distintos agentes psicofarmacológicos por
han presentado. Además, los pacientes con demencia su potencial como tratamientosen la enfermedad de Alz­
frontotemporal es más probable que se beneficien de los heimer, pero ninguno ha demostradoser efectivo.Estos in­
efectos de un SSRT (por ejemplo, citalopram o escitalo­ cluyen diversos antioxidantes, agentes antiinflamatorios,
pram) o de un lRSN. En general, el tratamiento de prime­ estatinas, vitamina E, estrógeno, el inhibidor de la MAO
ra línea de la agitación y de la agresividad en la demencia selegilina, el agente antidiabético rosiglitazona y los gam­
es la terapia con SSRI/IRSN. Los tratamientos de segunda ma agonistas del receptor activado por el proliferador de
línea que pueden ayudar a evitar el uso de antipsicóticos peroxisomas (PPARy),litio y otros inhibidores de la glucó­

533
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

neurotransmisión excitotoxicidad
estado de reposo normal Alzheimer

neurona de neurona de neurona de


glutamato glutamato glutamato

J,
glu.,.

..¡,.

ºº
ºº
A B ºº
ºº e +
00
00
!
..¡,.

r"
00

~preodi"ie)/
LTP~

le oe,roplaslicidad)
vp
/~~~

/ l \.
(memoriiy
problemas

l l
\, de memoria

radical/ Cjk
libre ~

"'
Figura 13-28. Placas de amiloide y excitotoxicidad por glutamato. (A) En estado de reposo, el qunarnato está estable y el receptor
N rnenl-o-asparteto (NMDA) está bloqueado por magnesio. (B) En la neurotransrnisón normal, el qiutamato se une al receptor NMDA y. si el
receptor postsináptico es despolarizado y la glicina se une simultáneamente al receptor NMDA. el canal se abre y oerrrute el flujo de iones.
(C) Si los efectos sinápticos del amiloide incluyen la regulación a la baja del transportador de qlutamato, inhibiendo la recaptaclón de
glutamato, o la potenciación de la liberación de glutamato. esto podría causar una constante filtrac'ón oe glutamato con el resultante
exceso de influjo de calcio en la neurona postsinéptka, lo que, a corto plazo, se puede traducir en problemas de memoria y. a largo plazo,
causaría una acumulación de radicales libres y destrucción de neuronas.

534
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

Mecanismo de acción de la memantina


memantina y nuevo estado
excitotoxicidad de reposo en la neurotransmisión
de Alzheimer enfermedad de Alzheimer normal

neurona de neurona de neurona de


glutamato glutamato glutamato

+ +
00
00 ºº
ºº
+
00 e ºº
ºº
00
+ l
ºº
i" (Jp (aprendizaje)/
LTP

l neuroplasticidad
;~~~

/ l\.
(memona)
problema~
\, de memoria

cad;oal/l ,} l
libre ~

Figura 13-29. Acciones de la memantina. a memantina es un antagonista del receptor N·metil-o-aspartato (NMDA no competitivo de
baja aínidad que se une al sitio de un ion del magnesio cuando el canal está abierto. ,A) los efectos smáptícos del am loide parecen
provocar una filtración permanente (tónica) de qlutarnato que resulta en un influjo excesivo de calcio en las neuronas postslnáptlcas, lo que
podna traducirse en problemas de memoria y a largo plazo, en la acumulación de radicales libres y, por tanto, en la destrucción de neuronas.
(B) La memantina bloquea los efectos de esa corriente ronka de liberación de glutamato "tapando' el canal íóruco del receptor NMDA,
mejorando así la memoria y previniendo la neurodegeneración. (() Al tener baja afinidad, cuando la descarga de glutamato es fásica y se
produce despolarización, esto es suñctenre para desplazar a la memantina del canal íónico y permitir una neurotransmisión normal.

535
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento

geno sintasa quinasa (GSK), agentes que buscan bloquear gen de manera más escueta otros tipos de demencia, así
la fosforilación de tau, e inhibidores de fosfodiesterasa. como sus diferentes patología. Los nuevos criterios diag­
Muchos de los mismos agentes propuestos como pro­ nósticos ahora proponen tres fases para la enfermedad de
cogn itivos en el TDAH y explicados en el Capítulo 12, y Alzheimer. La primera fase es preclínica, asintomática
como procognitivos en la esquizofrenia y explicados en pero con acumulación de amiloide, la segunda fase es la
el Capítulo 5, también han sido estudiado en la enferme­ deficiencia cognitiva leve, con acumulación de amiloide
dad de Alzheimer como potenciales tratamientos sintomá­ y evidencia de biomarcador de neurodegeneración en
ticos, desde antagonistas de histamina H3, hasta AMPA­ presencia de problemas de memoria; y la tercera fase es
quinas, agonistas nicotínicos colínérgícos, antagonistas la demencia. Los principales esfuerzos en investigación se
SHT 6, inhibidores de fosfodíesterasa, agentes receptores están centrando en encontrar tratamientos modificado­
de glutamato metabotrópico y otros, pero sin ninguna res del curso de la enfermedad que podrían detenerla o
promesa sólida hasta la fecha. incluso revertirla interfiriendo en la acwnulación de ami-
loide en el cerebro. Hoy día los principales tratamientos
para la enfermedad de Alzheimer son los inhibidores de
Resumen la colinesterasa, fundamentados en la hipótesis colinérgi­
El tipo de demencia más frecuente es la enfermedad de ca de la amnesia, y la memantina, un antagonista MDA,
Alzheimer y la principal teoría de su etiología se basa en cuya eficacia se basa en la hipótesis glutamatérgica del
la hipótesis de la cascada de amiloide. También se reco­ deterioro cognitivo.

536
Impulsividad,compulsividady adicción

Presentación de los trastornos impulsivo


s- Opioides 559
compulsivos 537 Marihuana 561
Circuitos neuronales y los trastornos Alucinógenos 561
impulsivos-compulsivos 539 Drogas de discoteca y otros 563
El circuito mesolímbico dopaminérgico La obesidad como trastorno impulsivo-
como la vía final común de compulsivo 563
la recompensa 542 Trastornos impulsivos-compulsivos
Adicciones a sustancias 543 de la conducta 573
Estimulantes 543 Trastorno obsesivo-compulsivo 574
Nicotina 547 Resumen 575
Alcohol 551
Hipnóticos sedantes 559

Los últimos avances en la comprensión de los circuitos milia y los especialistas en abuso de sustancias emplean
neuronales de la impulsividad y la compulsividad han lle­ los tratamientos psicofarmacológicos disponibles más
vado a la noción de que muchos trastornos psiquiátricos frecuentemente. Quizá la falta de tratamientos psicofar­
diferentes comparten estas dos dimensiones de la psico­ macológicos de alta efectividad para muchos trastornos
patología. Aquí repasamos no solo la drogadicción, el impulsivos­compulsivos ha dado lugar a un cierto nihi­
grupo de trastornos mejor conocido de esta categoría, lismo terapéutico sobre las estrategias psicofarmacológi­
sino también brevemente otros "trastornos impulsivos­ cas para estas condiciones. No obstante, la explosión ac­
compulsivos" incluyendo el trastorno obsesivo­compul­ tual de comprensión neurobiológica de las dimensiones
sivo (TOC), la tricotilomanía, el juego (apuestas), la agre­ sintomáticas de la impulsividad y compulsividad ahora
sividad, la obesidad y otros trastornos que se cree están abre una fase de nuevas intervenciones terapéuticas que
relacionados en parte con un procesamiento de informa­ habrán de ser descubiertas en el futuro, lo que hace que
ción ineficiente en los circuitos del córtcx prefrontal/es­ merezca la pena comprender las formulaciones neuro­
triatal (Figura 14-1 y Tabla 14-1 ). Los capítulos anteriores biológicas contemporáneas de adicción, compulsividad e
ya han mencionado algunos aspectos de la impulsividad impulsividad. Para acceder a descripciones clínicas com­
en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad pletas y criterios formal para el diagnóstico de numerosas
(TDAH, explicado en el Capítulo 12) y en la manía bipo­ entidades diagnósticas, el lector deberán consultar las
lar (explicado en los Capítulos 6 y 7); la explicación de fuentes de referencia estándar.
este capítulo se centra en la impulsividad en estos trastor­
nos también. Presentaciónde los trastornos
Aquí repasamos la hipotética neurobiología compar­
tida de los trastornos impulsivos­compulsivos y explica­ impulsivos-compulsivos
mos los tratamientos disponible para algunos de estos es­ La impulsividad y la compulsividad se proponen como en­
tados. Aunque los tratamientos serotoninérgicos del dofenotipos. concretamente síntomas relacionados con cir­
TOC son bien conocidos, los psicofarmacólogos general­ cuitos cerebrales específicos y que están presentes de forma
mente se han mostrado reticentes a aceptar las terapias transdiagnóstica como una dimensión de la psicopatolo­
para abuso de sustancias, mientras que los médicos de fa- gía que traspasa numerosos trastornos psiquiátricos (Tabla

537
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

déficit de atención
trastorno de hiperactividad

trastorno
explosivo
intermitente

trastorno
cleptomanía de personalidad
limítrofe

conducta
pi romanía antisocial

IMPULSIVIDAD

espectro
de autismo COMPULSIVIDAD

hipersexualidad
síndrome~
de Tourette

parafilias

uso compulsivo
de Internet

tricotilomanía

obsesivo-compulsivo
\,
somatización hipocondriasis
Figura 14-1. Constructo del trastorno impulsivo-compulsivo. Impulsividad y compulsividad son comunes en toda una variedad de
trastornos psiquiátricos. La irnoulsivídad puede ser definida como la incapacidad de detener el inicie de acciones e implica a un circuito
cerebral cenuado en el estriado ve-nral. relacionado con el tálamo (T). el córtex prefrontal vemromedial (CPCVM) y e1 córtex cingulado
anterior (ACC). La computsivíoad puede ser definida como la incapacidad de terminar acciones que ya están en marcha e niporéticamente
está centrada en un c reuno cerebral diferente, concretamente el estriado dorsal, tálamo (T) y córtex orbitofrontal (OFC). Las acciones
impulsivas como el consumo de sustancias. juego y obesidad puede llegar a ser compulsivo debido a cambios nsuroplásr.cos que implican
al sistema de hábito dorsal y teoncar-ienre causa mpulsos en el circuito ventral que se oesolazan al crcuito dorsa..

538
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Tabla 14- 1 Posible cacegorizaciór de endofenotipos de impulsividad y compulsividad como trastornos impulsivos-compulsivos

Trastornos del especto Adicciones a Disruptivo/control Sexual


obsesivo­compulsivo sustancias/conductas de impulsos

Trastorno obsesivo- Drogadicción Pi romanía Hipersexualidad


compulsivo (TOC) Juego Cleptomanía Parafilias
Arrancarse el cabello Adicción a Internet Trastorno explosivo
(tricotilomanía; TIM) Adicción a la comida intermitente
Pellizcarse la piel (ingesta compulsiva, Violencia impulsiva
Trastorno dismórfico obesidad) Trastorno de personalidad
corporal (TDC) Compra compulsiva limítrofe
Acaparamiento Autolesión/ conducta
Síndrome de parasuicida
Tourette/trastornos de Conducta antisocial
tics Trastorno conductual
Trastornos de Trastorno de oposición
movimientos desafiante
estereotipados Manía
Trastornos del espectro TDAH
autista
Hipocondriasis
Somatización

14­1, Figura 14­1). De manera simplificada, la impulsivi­ tacto con objetos relacionados con drogas, comida, o jue­
dad y la compulsividad son síntomas que ocurren cuando go en el pasado) que han sido reforzados y consolidados
el cerebro tiene que hacer un gran esfuerzo para decir "no': por una experiencia pasada con recompensa (refuerzo po­
De hecho, estos dos constructos de síntomas quizá podrían sitivo) o por la omisión de un evento aversivo (pérdida del
ser mejor diferenciados por el modo en que no logran con­ refuerzo negativo que surge de la abstinencia o las ansias
trolar las respuestas: impulsividad como la incapacidad de por el consumo). Mientras que la conducta orientada a un
impedir el inicio de acciones y compulsividad como la in­ objetivo viene mediada por el conocimiento y el deseo de
capacidad de terminar acciones que están en marcha. Tan­ las consecuencias, por el contrario, los hábitos son contro­
to impulsividad como compulsividad son, por tanto, for­ lados por estímulos externos a través de asociaciones estí­
mas de inflexibilidad cognitiva. mulo­respuesta que quedan impresas en los circuitos del
Más concretamente, la impulsividad se define como cerebro a través de repetición conductual y formadas tras
una actuación sin prever las consecuencias; la falta de re­ una considerable formación, pueden ser automáticamente
flexión sobre las consecuencias de la conducta propia; la desencadenados por estímulos y están definidos por su in­
incapacidad de posponer la recompensa, con preferencia sensibilidad ante sus consecuencias. Dado que las acciones
por la recompensa inmediata, a una recompensa más be­ orientadas a un objetivo son relativamente exigentes a ni­
neficiosa pero aplazada; la incapacidad de inhibición vel cognitivo, para las rutinas del día a día podría resultar
motora, a menudo incurriendo en conductas de riesgo; o adaptativo el confiar en hábitos que se pueden realizar con
(menos científicamente) la falta de voluntad para no caer un mínimo estado de consciencia. Sin embargo, los hábitos
en tentaciones (ver definiciones en Tabla 14­2). también representan una perseverancia gravemente mal
Por otro lado, la compulsividad se define como accio­ adaptativa de conductas (Figura 14­1, Tabla 14­1).
nes inadecuadas para determinadas situaciones, pero que,
no obstante, persisten y que, a menudo, resultan en con­ Circuitos neuronalesy trastornos
secuencias no deseables. De hecho, la compulsividad se
caracteriza por la incapacidad de adaptar la conducta tras impulsivos-compulsivos
un feedback negativo. Los hábitos son un tipo de compul­ ¿Por qué los impulsos y las acciones compulsivas no pue­
sividad, y puede considerarse como respuestas desencade­ den ser detenidos en diversos trastornos psiquiátricos
nadas por estímulos del entorno con independencia de la (Tabla 14­1, Figura 14­1)? La respuesta podría estar en un
conveniencia actual de las consecuencias de esa respuesta problema de los circuitos corticales que normalmente su­
(Tabla 14­2). Los hábitos pueden ser considerados res­ primen estas conductas. Una sobresimplificación de esta
puestas condicionadas ( como búsqueda de drogas, bús­ noción es que la impulsividad y la compulsividad son hi­
queda de comida y juego) a un estímulo condicionante potéticamente impulsos neurobiológicos que van "de aba­
(como el estar con otras personas o en lugares o en con­ jo arriba': con impulsividad procediendo del estriado ven­

539
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Tabla 14-2 Definiciones de términos clave

ABUSO: Autoadministración, de manera no aprobada culturalmente, de cualquier droga que produzca


consecuencias adversas.

ABSTINENCIA: Las reacciones psicológicas y fisiológicas ante la interrupción brusca de una sustancia que
produce dependencia.

ADICCIÓN: Un patrón conductual de abuso de fármacos o drogas que se caracteriza por una dependencia
irresistible del consumo de una sustancia (consumo compulsivo), por la necesidad de
asegurarse su suministro y por una marcada tendencia a recaer tras su interrupción.

COMPULSIVIDAD: Acciones repetitivas inadecuadas para la situación que persisten, que no tienen relación
evidente con el objetivo general y que a menudo dan lugar a no deseables; conducta que
resulta en una perseverancia de respuesta ante consecuencias adversas; perseverancia de
respuesta ante respuestas incorrectas en situaciones de elección o reinicio persistente de actos
habituales.

DEPENDENCIA: El estado fisiológico de adaptación producido por la administración repetida de una sustancia
(alcohol, heroína, benzodiacepinas ... ) cuando esa sustancia es retirada de forma abrupta; es
necesaria una administración continuada para evitar la aparición del síndrome de abstinencia.

HÁBITO: Respuestas desencadenadas por estímulos ambientales independientemente de la


conveniencia real de las consecuencias. Esta respuesta condicionada a un estímulo ha sido
reforzada y consolidada por una experiencia pasada con recompensa (refuerzo positivo) o por la
omisión de un evento aversivo (refuerzo negativo).

IMPULSIVIDAD: La tendencia a actuar prematuramente sin previsión; acciones poco reflexionadas.


prematuramente expresadas, innecesariamente arriesgadas, o inadecuadas para la situación y
que suelen tener consecuencias no deseables; predisposición a respuestas rápidas. no
planificadas. a estímulos internos y externos sin considerar I~ consecuencias negativas de esas
reacciones hacia sí mismos o hacia terceros. La impulsividad suele ser medida en dos ámbitos: la
elección de una recompensa pequeña pero inmediata sobre una recompensa mayor pero
aplazada, o la incapacidad de inhibir la conducta para cambiar el curso de-acción o para
detener una respuesta una vez que se ha sido puesta en marcha,
'""'-.
REBOTE: La expresión exagerada de la afección original que a veces experimentan los pacientes
inmediatamente después de la interrupción de un tratamiento efectivo.

REFUERZO: La tendencia de una sustancia que produce placer a inducir una autoadministración

RECAÍDA: La reaparición, tras la interrupción de un tratamiento médico efectivo, de la afección original


que sufría el paciente.

TOLERANCIA: Se desarrolla tolerancia cuando, tras su administración repetida. una dosis dada de una
sustancia produce un efecto cada vez menor, o inversamente cuando se tienen que administrar
dosis progresivamente mayores para obtener los efectos observados con el uso inicial.

TOLERANCIA Y La capacidad de una droga de suprimir las manifestaciones de dependencia


DEPENDENCIA producidas por otra droga y la capacidad de mantener el estado de dependencia física.
CRUZADAS:

tral, la compulsividad del estriado dorsal y diferentes áreas por tanto, controlado por un equilibrio entre sistemas neu­
del córtex prefrontal actuando "de arriba abajo" para eli­ roconductuales duales que a veces entran en competencia.
minar estos impulsos (Figuras 14­1 a 14­3). El control vo­ Lo que en realidad ocurre depende del equilibrio entre "de
litivo inhibitorio se ejerce, por tanto, de arriba abajo me­ arriba abajo" y "de abajo arriba:' estando tanto la impulsi­
diante mecanismos corticales, lo que implica que la vidad como la compulsividad causadas por un fallo de los
impulsividad y la compulsividad podrían resultar de una sistemas de inhibición de respuesta (es decir, control cog­
relajación de este control. Según esta formulación de im­ nitivo de arriba abajo inadecuado: Figuras 14­1 a 14­3) o el
pulsividad y compulsividad, el resultado conductual es, resultado de demasiada presión de abajo arriba desde el

540
Capítulo 14: Impulsividad
, compulsividad y adicción

Impulsividad y recompensa Compulsividad e inhibición de la respuesta motora

Figura 14-2. Circuito de impulsividad y recompensa. El circuito Figura 14-3. Circuito de compulsividad e inhibición de la
"de abajo arriba· oue dirige la impulsividad (mostrado en rosa) respuesta motora. El circuito "de abajo arriba que d,nge la
tiene proyecciones desde el estriado ventral al tálamo, desde compulsividad (mostrado en rosa) tiene proyecciones oesde el
el tálamo al córtex pretrontal vemromedial (CPFVM) y desde el estriado dorsal al tálamo, desde el tálamo al córtex orbitofrontal
CPFVM de vuelta al esrriado ventral. Este circuito normalmente está (OFC) y desde el OFC de vuelta al estriado dorsal. Este circuito del
modu ado "de arriba abajo"desde el córtex prefrontal (PFC). Si este hábito puede ser modulado 'de arriba abajo"desde el OFC, pero si
sistema de inhibición de resouesta de arriba abajo es inadecuado o el sistema de inhibición de respuesta de arriba abajo es inadecuado
queda saturado por acnvidad desde el estriado ventral de abajo o queda saturado por la actividad desde el estrtado dorsal de abajo
arriba, pueden originarse conductas impulsivas. arnoa, puede originarse una :onducta compulsiva.

estriado ventral para la impulsividad (Figura 14­2) o des­ pulsos para tomar fármacos o realizar ciertas conductas
de el estriado dorsal para la compulsividad (Figura 14­3). inicialmente dan un "subidón" o por lo menos un gran
.euroanatómicamente, la impulsividad y la cornpul­ placer y satisfacción (Figura 14­5). Si esto ocurre de ma­
sividad se muestran con circuitos neuronales diferentes: nera poco frecuente, de modo que no se desencadenen
la impulsividad como el sistema de aprendizaje de ac­ cascadas neuroplásticas desde la zona ventral a la dorsal,
ción­resultado ventralmente dependiente (Figura 14­2) se mantiene un relativo control y se puede considerar
y la compulsividad como un sistema de hábitos que es como una conducta ocasionalmente "traviesa" (Figura 14­
dorsal (Figura 14­3). Muchas conductas empiezan como 5). Sin embargo, el uso impulsivo de sustancias o las con­
impulsos en el circuito ventral de recompensa y motiva­ ductas impulsivas repetidas muy frecuentemente progresan
ción (Figura 14­2). Con el tiempo, sin embargo, algunas a un uso compulsivo llevado por el deseo de reducir los sín­
de estas conductas migran dorsalmente (Figura 14­3) de­ tomas de malestar que provoca la abstinencia y que se des­
bido a una cascada de neuroadaptaciones y neuroplasti­ arrollan en el tiempo conforme la sustancia/conducta se re­
cidad que se basa en el sistema de hábitos por medio del pite en muchas ocasiones (Figura 14­5). Los individuos
cual un acto impulsivo finalmente se vuelve compulsivo con adicciones a sustancias o conductas experimentan
(Figura 14­1 ). Estas espirales de información desde un tensión y activación como anticipación a la realización de
circuito neuronal a otro también parecen implicar un in- la conducta, que se convierte en humor disfórico (aunque
put regulatorio desde el hipocampo y 1a amígdala y otras sin abstinencia fisiológica) cuando no pueden realizar la
áreas del córtex prefrontal (Figura 14­4). conducta o tomar la sustancia. El placer y gratificación
un ejemplo bien conocido de migración ventral a que causa la sustancia/conducta inicialmente, sin embar­
dorsal es la drogadicción. Aunque se cree que el uso ini­ go, diminuye con el tiempo, quizá requiriendo un au­
cial de la sustancia es voluntario y relacionado con impul­ mento de las dosis (por ej., apostar cantidades de dinero
sividad, las personas que abusan gradualmente pierden el mayores, tomar más cantidad o con más frecuencia la
control de su conducta de búsqueda y consumo de sus­ sustancia en cuestión) para obtener los mismos efectos
tancias, que se vuelve compulsiva (Figura 14­5). Los un­ (parecido a la tolerancia) (Figura 14­5).

541
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

C'\ Cognición
IMPULSIVIDAD
Condicionamiento
Memoria

8
de recompensa
~ ~

COMPULSIVIDAD

Figura 14-4. Circuitos espirales de impulsividad y compulsividad. La progresión desde el uso ocasional e impulsivo de sustancias al uso
compulsivo y la aclccíón implica la desregulación de los circuitos de recompensa de abajo arriba e inhibicion insuficiente de arriba abajo de
estos circuitos. La amígdala e hipocampo aportan un mpur regula torio a este sistema también. ACC. córtex cingulado anterior; CPFDL. córtex
prefrontal dorsolateral; OFC. córrex orbnofrontal; T, tálamo; CPFVM, córtex prefrontal ventrornedlal

Es posible que la primera dosis de cualquier droga sea El circuitomesolímbicodopaminérgico


siempre la mejor, la de mayor refuerzo y sin penalización.
Sin embargo, los individuos normalmente no solo toman como la vía final común
una dosis de una droga, ni realizan ciertas conductas una
sola vez. Una alta impulsividad predispone al desarrollo de la recompensa
de cornpulsividad y es un elemento predictivo de exceso Todos los fármacos que pueden dar lugar a adicción au­
de dependencia de estos hábitos. La formación de hábitos mentan la dopamina (DA) en el estriado ventral, tam­
acelerada podría estar detrás de la transición en indivi­ bién llamado nucleus accumbens. Esta área ya ha sido
duos que tienen una alta impulsividad a conductas com­ tratada en el Capítulo 4 dedicado a la psicosis y también
pulsivas y hábitos. La compulsividad es claramente una se conoce como la vía de la dopamina mesolímbica, la
perseverancia maladaptativa de la conducta. No es tanto cual estaría sobreactivada en la psicosis y mediaría los
el portarse mal y caer en tentaciones (Figura 14­5) sino síntomas positivos de la esquizofrenia (ver Figuras 4­12,
más bien el actuar como los perros de Pavlov, con una 4­13, 4­30, 4­31). La vía final común de refuerzo y re­
respuesta compulsiva condicionada, irreflexiva e invo­ compensa en el cerebro es también en teoría esta misma
luntaria, en la que la voluntad es totalmente inadecuada vía dopaminérgica mesolímbica (Figura 14­6). Incluso
para interrumpir la perseverancia potencialmente des­ hay quienes consideran que este es el "centro del placer
tructiva de la conducta una vez que se ha convertido en hedonista" del cerebro y que la dopamina es el "neuro­
hábitos compulsivos (Tabla 14­2 y Figura 14­5). transmisor del placer hedonista': Hay muchas formas na­

542
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

! I
s:_
apostar, usar internet, comprar, e incluso comer. Las dro­
IMPULSIVIDAD
gas puentean los propios neurotransmisores del cerebro
"travesura"
11 y estimulan los receptores cerebrales para ellas, haciendo
que se libere dopamina. Puesto que el cerebro ya usa
neurotransmisores que se asemejan a las drogas de abu­

1
1 "subidón" so, no es necesario ganar la recompensa naturalmente,
transición a la adicción puesto que se puede conseguir una recompensa mucho
más intensa a corto plazo y a demanda con una droga de
abuso, que mediante una subida natural dentro del siste­
atracón/intoxicación/conducta excesiva ma natural cerebral. No obstante, a diferencia de la subi­
da natural, una recompensa inducida por drogas puede
provocar una cascada de neuroadaptación en el circuito
del estriado ventral (Figura 14­1 ), de modo que la subida
compulsividad abstinencia/afecto negativo inicial provocada por el uso inicial de una droga lleva a
abstinencia, ansias por el consumo (craving), preocupa­
ción para conseguir la droga, entrando así en un círculo
vicioso de abuso, adicción, dependencia y abstinencia
anticipación/preocupación/ansias/activación
(Figura 14­5).
Figura 14-5. Cambio desde la impulsividad a la
compulsividad. La drogadicción aporra un buen ejemplo de
cambio desde la impulsividad hasta la compulsividad que viene Adicciones a sustancias
con una migración desde los circuitos ventrales a los dorsales. El o todo el mundo que toma una droga una vez se hace
rrnpu so para tomar una droga inicialmente da lugar a un gran
adicto a ella. ¿Por qué? La respuesta es que algunas dro­
placer y sausfección (un 'su bidón"). Si esto ocurre
infrecuentemente, la conducta podría considerarse un poco gas parecen ser intrínsecamente más adictivas que otras
"traviesa· pero no necesariamente progresar a compulsividad. Con (Tabla 14­3). Por otro lado, algunos individuos podrían
el uso crónico de sustancias, se podría desarrollar compulsividad ser más impulsivos por naturaleza o tienen un sistema de
conforme el individuo pasa de la búsqueda de olacer a la búsqueda recompensa genéticamente disfuncional. Parece que los
de alivio de síntomas molestos de absnnencie y anticipación de la rasgos y un sistema de recompensa disfuncional podría
obtención de la droga.
conferir una propensión hacia el uso y abuso de drogas y
cuando las drogas se consumen frecuentemente, el uso
impulsivo puede involucrar al sistema de hábitos quizá en
turales de provocar la liberación de dopamina por las algunos individuos más que en otros, desencadenando
neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, que van desde neuroplasticidad en el circuito de la compulsividad, que
los logros intelectuales, a logros atléticos, disfrutar de hipotéticamente es el medio por el que el consumo de
una buena sinfonía, o a experimentar un orgasmo. Estos droga finalmente se hace compulsivo en algunos indivi­
son los llamados "subidones naturales" (Figura 14­6). duos (Figuras 14­1 y 14­5).
Los inputs o entradas de información a la vía mesolím­
bica que media estos "subidones naturales" incluyen la
"farmacia" más sorprendente de sustancias que se pro­ Estimulantes
ducen naturalmente: desde la propia morfina/heroína La velocidad con que una droga entra en el cerebro dicta
cerebral (endorfinas), la propia marihuana cerebral el grado de "subidón" subjetivo (Figura 14­8). Este podría
(anandamida), la propia nicotina cerebral (acetilcolina), ser el motivo por el que las drogas que se inhalan, se es­
hasta la propia cocaína y anfetamina cerebral (la dopa­ nifan, o se inyectan, entrando así en el cerebro de un
mina en sí misma) (Figura 19­2). modo repentino y explosivo, normalmente provocan mu­
Las numerosas drogas de abuso psicotrópicas tam­ cho más refuerzo que cuando se toman oralmente, donde
bién tienen una vía final común para estimular la libera­ la velocidad de entrada en el cerebro es considerablemen­
ción de dopamina en la vía mesolímbica, a menudo de te más lenta por el proceso de absorción gastrointestinal.
una manera más explosiva y placentera que aquella que La cocaína ni siquiera es activa oralmente, por lo que los
ocurre naturalmente. También parece que las conductas consumidores han aprendido a lo largo del tiempo a to­
potencialmente maladaptativas así como las drogas pue­ marla intranasalmente ­donde la droga entra rápidamen­
den dar lugar a la liberación de dopamina que a su vez te en el cerebro, directamente, sin pasar por el hígado y
estimula el sistema de recompensa (Figura 14­ 7). Estas por tanto con un inicio de acción más rápido incluso que
se incluyen en el constructo del trastorno impulsivo­ con la administración intravenosa. La forma más rápida
compulsivo (Figura 14­1) e incluyen conductas como y consistente de llevar las sustancias hasta el cerebro es

543
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Recompensa: mesolímbica vía de DA

AVT

.:
1

"subidones" inducidos por sustancias


"subidones naturales"

"subidones" inducidos por conductas


Figura 14-6. La dopamina es fundamental para la recompensa. La dopamina (DA) ha sido reconocida desde hace mucho como el actor
principal en la regulación del refuerzo y la recompensa. Específicamente, la vía mesolímbica desde e área ventral teqmental (AVT) al nucleus
occumbens parece ser crucial para la recompensa. tas actividades de recompensa natural, como grandes ogros o disfrutar de una buena
comida, pueden provocar un rápido y sólido aumento de DA en la vía mesolímbica. Las drogas de abuso también causan liberación de DA
en la vía mesolímbica De hecho, las drogas de abuso a menudo aumentan la doparruna de una manera más explosiva y placentera que lo
que ocurre naturalmente. Desafortunadamente, a diferencia de un "su bidón na rural" la activación causada por drogas de abuso puede llegar
a causar cambios en los circuitos de recompensa que están relacionados con un círculo vicioso de preocupación por obtener la droga, ansias
por el consumo, adicción, dependencia y abstinencia. Esta conceptualización tiene similitudes con muchos trastornos impulsivos-
compulsivos como el juego patológico. Es decir, los individuos con estos trastornos experimentan tensión y activación en antkrpaclón de la
realización de la conducta y humor d'sfórko (pero no abstinencia fisiológica) cuando no pueden realizar la conducta. Además. el placer y
gratificación que se experimenta inicialmente cuando se realiza la conducta parece disminuir con el tiempo, quizá requiriendo una 'dosis·
aumentada (por ej., apostar más dinero) para lograr los mismos efectos (como la tolerancia).

fumándolas (cuando son compatibles con esta vía de ad­ y saliencia (ver Capítulo 12 para explicación y Figuras 12­
ministración, ya que esto evita el metabolismo de primer 10, 12­29, y 12­31).
paso por el hígado y es como si se administrara la droga Por otro lado, algunos de estos estimulantes tomados
mediante bolo intraarterial/intracarótida vía absorción a bajas dosis oralmente, especialmente con formulaciones
inmediata a lo largo de la extensa área del pulmón. Cuan­ de liberación controlada que minimizan los picos de ab­
to más rápido entra la droga en el cerebro, más fuertes sorción, que reducen la tasa de absorción y prolongan la
son sus efectos de refuerzo, probablemente porque esta duración de la exposición a la droga, no son particular­
forma de administración de la droga desencadena activa­ mente reforzadores, sino que son agentes terapéuticos
ción de DA fásica, el tipo relacionado con la recompensa para el tratamiento del TDAH, como se explica en el Ca­

544
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Regulación de la recompensa mesolímbica por los neurotransmisores


nuc/eus
accumbens

PFC
amígdala
hipocampo

rafe

PPTILDT

nucleus
arcuato

cannabinoide
.....__,,9\ú

Figura 14-7. La regulación de la recompensa mesolímbica por los neurotransmisores. Se cree que la vía final común de la recompensa
en el cerebro es la vía dopaminérgica mesolímbica. Esta vía es modulada por muchas sustancias naturales en el cerebro para entregarel
refuerzo normal a las conductas adaptativas(como comer, beber,el sexo) y producir entonces los "subidones naturales" como sentimientos de
alegría o logros. Estas entradas de neurorransmisores al sistema de la recompensa incluyen la morfina/heroína del propio cerebro (por eJ..
endorfinas tales como la encefalina). el cannabis/marihuana del propio cerebro (por ej., la anandamida), la nicotina del propio cerebro (por ej..
la acetilcolina) y la cocaína/anfetamina del propio cerebro (por ej .. la dopamina en si misma), entre otras. Las numerosas drogas de abuso
psicotrópicas que se dan en la naturaleza se saltan los neurorransrnísoresdel propio cerebro y estimulan directamente los receptores del
cerebro en el sistema de la recompensa. causando la liberación de dopamina y un clímax artíficíal consecuente. Así. el alcohol, los opiáceos, los
estimulantes. la marihuana. las benzodiacepmas. los hionóticos sedantes. los alucinógenos y la nicotina afectan a este sistema dopaminérgico
mesolímbico. PFC, córrex prefrontal; PPT/LDT, núcleos pedunculopontmo teqmental y laterodorsal tegmental.

pítulo 12 e ilustrado en las Figuras 12­29 y 12­30. Tal ción de la dopamina tónica para la motivación y la aten­
como se ha tratado en el Capítulo 12, en teoría, los esti­ ción y reduciendo los impulsos e hiperactividad, a la vez
mulantes administrados en esta liberación lenta actúan que permite una activación de dopamina fásica suficiente
para "afinar" los circuitos cerebrales ineficientes con una para el aprendizaje y para facilitar conductas adecuadas
actuación sobre el córtex prefrontal, reforzando la activa­ orientadas a un objetivo/recompensa (Figuras 12­10 a

545
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

12­31). Aunque las acciones terapéuticas de los estimu­ na allí (Figuras 12­13 a 12­18; Figura 12­31), los efectos
lantes se cree que están dirigidas al córtex prefrontal para de refuerzo y abuso de los estimulantes estarían dirigidos
reforzar la neurotransrnisión de norepinefrina y dopami­ a los circuitos de recompensa, especialmente a la libera­
ción de doparnina desde las neuronas doparninérgicas
Tabla 14-3 Grado de adkción de diferentes sustancias mesolímbicas en el nucleus accunibens (Figura 12­31).
A largo plazo, resulta que no es la recompensa de la
Probabilidad de desarrollar dependencia cuando se
droga, sino la anticipación de la recompensa, lo que está
prueba una sustancia por lo menos una vez
relacionado con la búsqueda de la droga, de la comida, o
Tabaco 32% de otras muchas situaciones que intervienen en toda una
variedad de trastornos impulsivos­compulsivos (Tabla
Heroína 23% 14­1). Las neuronas doparnínérgícas en realidad dejan de
Cocaína 17% responder al elemento de refuerzo primario (es decir, la
droga, la comida, el juego) y comienzan a responder al es­
Alcohol 15% tímulo condicionado (es decir, la visión de la droga, la
11% puerta del frigorífico, el casino de juego). Las respuestas
Estimulantes
condicionadas subyacen a las ansias por el consumo y al
Ansiolíticos 9% uso compulsivo y el aumento de dopamina migra al es­
triado dorsal (Figuras 14­1 y 14­4). Drogas y conductas
Can na bis 9%
podrían inicialmente dar lugar a un aumento en el estria­
Analgésicos 8% do ventral y recompensa (Figuras 14­1, 14­2, 14­4, 14­6,
14­7), pero con la administración repetida, conforme se
lnhalantes 4%
desarrollan hábitos, el aumento de la doparnina cambia

Dopamina, farmacocinéticay efectos de refuerzo Figura 14-8. Dopamina,


farmacocinética y efectos de
refuerzo. El uso agudo de una droga
Cocaína (IV)
causa liberación de dopamina (DA) en
120 el estriado. Sin embargo. el efecto de
refuerzo de la droga está en gran
medida determinado no solo por la
bloqueo DAT presencia de DA sino también por la
tasa de aumen:o de DA en el cerebro,
100 Subidas autonotificadas que a su vez está dictado por la
velocidad con que la droga entra y sale
del cerebro, actuando sobre el
transportador de dopamina DAT). Un
aumento abrupto y amplio de DA
80 .corno el causado por drogas de abuso
que bloqueen el DAT) replica la
<n actívaclon de DA fásica rotaoonaoa
o con e transporte de información sobre
­~e, recompensa y saliencia. a rasa de
i 60 captación de la droga depende de la

'* vía de adnurustraoon con


administración intravenosa e
inhalación que produce la absorción
40 más rápida de la droga. seguida de la
adrruntstrac ón esnifada. Ademas. ras
diferentes drogas de abuso nencn
diferentes valores de recompensa (es
dern, diferentes tasas de aumerto de
20 • DA, segun sus mecanísrnos de acción
ind•viduales

0'--'--1.--'--'--'---'--'-...._.,__.__.__._.__.__.__._...L-....__.__.,__..___.__._.__,___,___._...L-...,__
o 10 20 30 40 50 60
Tiempo

546
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

desde la droga/conducta a la respuesta condicionada/ac­ animales. La naltrexona, un antagonista µ­opioide apro­


tivador del entorno, según la dopamina aumenta el cam­ bado para el tratamiento de la adicción a opioides y al al­
bio desde el estriado ventral!nucleus accumbens (Figura cohol, también está siendo investigada para pacientes con
14­2) al dorsal estriado (Figura 14­3). adicción estimulante, particularmente para los pacientes
La dopamina está relacionada con la motivación, y la con dependencia de polisustancias tanto con el opioide
motivación para procurarse drogas es la insignia de la heroína como con el estimulante anfetamina. La bupre­
adicción. La búsqueda de droga y el consumo de droga se norfina, un opioide sintético usado para el tratamiento del
convierten en el impulso motivacional principal cuando dolor y para la adicción a opíoídes, estimula como agonista
se desarrolla adicción y así el sujeto adicto tiene estirnu­ parcial tanto los receptores f.1- corno los x­opioídes y puede
lación y motivación cuando busca abastecerse de droga, disminuir el uso de cocaína en adictos a opioides. También
pero se muestra introvertido y apático cuando participa está siendo estudiado en combinación con naltrexona para
en actividades que no tienen relación con las drogas (Fi­ adictos a la cocaína que no tienen adicción opioide. La
guras 14­5 y 14­8). Lo que comienza como un aumento combinación resulta en una estimulación solo de recepto­
de liberación de DA dando lugar al aumento de la activi­ res x­opioides y no de los µ­opioides y puede disminuir la
dad en el estriado ventral y córtex cingulado anterior autoadministración compulsiva de cocaína en animales sin
(ACC) con recompensa podría terminar como un impul­ producir adicción opioide ­lo que sugiere que, por lo me­
so compulsivo con escalada de dosificación para intentar nos en este caso, tres drogas podrían ser mejor que una.
obtener una mayor estimulación de recompensa para res­
taurar la deficiencia de DA resultante. La discrepancia Nicotina
entre la expectación por los efectos de la droga y los efec­ ¿Cómo de frecuente es fumar en la práctica de la psicofar­
tos mermados de DA mantiene el consumo de droga en macología clínica? Algunas estimaciones indican que más
un intento por lograr la recompensa esperada. Altas dosis de la mitad de todos los cigarrillos son consumidos por pa­
de estimulantes pueden provocar temblores, labilidad cientes con un trastorno psiquiátrico concurrente y que fu-
emocional, inquietud, irritabilidad, pánico y conducta es­ mar es la comorbilidad más frecuente entre los pacientes
tereotipada repetitiva. A dosis repetitivas incluso más altas, con trastorno mental grave. Se calcula que en torno al 20%
los estimulantes pueden inducir paranoia y alucinaciones, de la población general fuma (en Estados Unidos), aproxi­
con hipertensión, taquicardia, irritabilidad ventricular, madamente el 30% de las personas que visitan al médico
hipertermia, y depresión respiratoria. En sobredosis, los general regularmente fuma, pero que del 40% al 50% de los
estimulantes pueden provocar fallo cardiaco agudo, apo­ pacientes sometidos a alguna práctica psicofarmacológica
plejía y convulsiones. fuma, incluyendo del 60% al 85% de los pacientes con
To solo el metilfenidato y las anfetaminas, sino tam­ TDAH, esquizofrenia y trastorno bipolar. Desafortunada­
bién la cocaína son inhibidores del transportador de dopa­ mente, en la práctica de la salud mental a menudo no se re­
mina (DAT) y del transportador de norepinefrina (NET) coge debidamente la historia sobre hábito tabáquico ni se
(ver discusión en el Capítulo 12 y Figuras 12­25 y 12­28). registra como uno de los diagnósticos para fumadores.
La cocaína también inhibe el transportador de serotonina Solo el 10% aproximadamente de los fumadores comuni­
(SERT) y es también un anestésico local ­que el propio can que se les haya ofrecido tratamiento de forma proacti­
Freud explotó para ayudar suavizar el dolor de su cáncer va por parte de los psicofarmacólogos u otros clínicos.
de mandíbula y boca. También pudo haber explotado la se­ La nicotina actúa directamente sobre los receptores
gunda propiedad de la droga, que es producir euforia, re­ colinérgícos de nicotina en los circuitos de la recompensa
ducir la fatiga y crear una sensación de agudeza mental de­ (Figura 14­7). En el capítulo 13 se explican las neuronas
bido a la inhibición de la recaptación de dopamina en la colinérgicas y el neurotransmisor acetilcoli na, y se ilustra
dopa.mina transportadora, al menos por un tiempo, hasta en las figuras 13­17 a la 13­24. Las figuras 13­20 a la 13­
que la recompensa inducida por la droga es reemplazada 22 ilustran los receptores de nicotina. Existen dos subti­
por la compulsividad inducida por esta misma. pos principales de receptores de nicotina con presencia
Aunque no hay tratamientos aprobados para los con­ en el cerebro, el subtipo o4~2 y el subtipo o7 ( comentado
sumidores de estimulantes y los adictos a los estimulan­ en el capítulo 13 e ilustrado en la figura 13­20). Las accio­
tes, en el futuro podría haber una vacuna para la cocaína nes de la nicotina en el área tegmental ventral son las que
que elimine la droga antes de que llegue al cerebro, de están teóricamente ligadas a la adicción, concretamente
modo que no se produzcan los efectos de refuerzo que la activación de los receptores postsinápticos de nicotina
acompañan a la ingestión de la droga. Teóricamente, o4~2 en las neuronas DA, que lleva a la liberación de DA
también sería posible administrar intravenosamente la en el nucleus accumbens y la activación de los receptores
forma de acción prolongada de la enzima cocaína estera­ presinápticos nicotínicos o7 en las neuronas glutamatér­
sa que destruye la cocaína antes de que pueda ejercer sus gícas, que causa la liberación de glutamato, y, por su par­
efectos de refuerzo, como se ha mostrado en modelos te, la liberación de DA en el nucleus accumhens (Figura 14­9).

547
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Detalle de las acciones de la nicotina

{)(}
r

VTA

la liberación
de DA

'f¡ «t
V a4P2
~ glu
'Y GASA
"2::,. ACh
<J DA

Figura 14-9. Acciones de la nicotina. La nicotina causa directamente la liberación de dopa mina en e nucleus occumbens por unión a los
receptores nicotinicos posrsinápticos o..!P. en las neuronas doparninérgicas en el área reomenta ventral (VTA). Además, Id nicotina se une a
los receptores presinápricos nicorínicos o. de las neuronas qiuramatérqkas en el VTA. lo que conduce a cambio a la liberación de dopamina
en el nucleus occumbens. la nicotina también parece desensibilizar los receptores postsináptícos a~P2 en las interneuronas GASA en el VTA;
la reducción de la neurotransmisión GASA desinhibe las neuronas dopaminérgicas mesolímblcas siendo este un tercer mecanismo para
aumenrar la íbcreción de dopa mina en el nudeas occumbens. PFC córtex prefrontal; PPT/L DT, nucleos pedunculopontino reqrnental y
laterodorsal regmenral.

548
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

En el capítulo 13 se exponen las acciones promotoras de sirve para amplificar el craving que ocurre cuando los
liberación de los receptores nicotínicos presináptícos a..7 receptores extra son resensibil izados a su estado de re­
en las neuronas del glutamato, que se ilustran en la figura poso (Figura 14­lOC).
13­20. La nicotina también parece desensibilizar a los re­ Desde el punto de vista de los receptores, el objetivo
ceptores postsinápticos a..4~2 en las interneuronas inhibi­ de fumar es dcscnsibilizar todos los receptores nicotíni­
torias GABAérgicas en el área tegmental ventral (VTA) cos a 1p2, conseguir la máxima liberación de DA, y pre­
(Figura 14­9); esto también lleva a la liberación de DA en venir el craving. Los escáneres con tomografía por emi­
el nucleus accumbens mediante la desinhibición de las sión de positrones (PET) de los receptores a4 2 en P
neuronas dopaminérgicas mesolímbicas. Las acciones de fumadores humanos confirman que los receptores nico­
la nicotina sobre los receptores nicotínicos postsinápticos tínicos están expuestos a la suficiente nicotina para que
a..7 en el córtex prefrontal pueden estar ligadas a las accio­ la duración de cada cigarrillo cumpla esto. El cravingpa­
nes procognitivas y de alerta mental de la nicotina pero rece iniciarse al primer signo de la resensibilización de
no a acciones adictivas. los receptores de nicotina. Por eso lo peor de la resensi­
Los receptores nicotínicos a4P2 se adaptan a la libe­ bilización de los receptores es el craving. Lo mejor desde
ración pulsátil crónica intermitente de nicotina de una el punto de vista del fumador es que cuando el receptor
forma que lleva a la adicción (Figura 14­10). Es decir, se resensibiliza está disponible para liberar dopamina y
P
inicialmente, los receptores a4 2 en el estado de reposo causar placer o eliminar las ansias y la abstinencia de
se abren por la administración de nicotina, que lleva a nuevo.
la liberación de dopamina y el refuerzo, el placer y la re­ Tratar la dependencia a la nicotina no es fácil. Hay
compensa (Figura 14­1 OA). Cuando se termina el ciga­ evidencias de que la adicción a la nicotina comienza
rrillo, estos receptores se desensibilizan, de forma que con el primer cigarrillo; en animales de experimenta­
no pueden funcionar temporalmente reaccionando a la ción se observan signos persistentes un mes después
acetilcolina o a la nicotina (Figura 14­lOA). En térmi­ de la primera dosis (ej., activación del córtex cingula­
nos de obtener alguna recompensa adicional, uno po­ do anterior durante este tiempo tras una sola dosis). El
dría dejar de fumar en este punto. Una interesante pre­ craving empieza durante el primer mes de administra­
gunta es ¿cuánto dura la desensibilización de los ción repetida. Quizá es más problemático el hallazgo
receptores de nicotina? La respuesta parece ser: aproxi­ del "aprendizaje diabólico" que se produce en el con­
madamente lo que dura inhalar todas las caladas de un sumo de cualquier tipo de sustancia de abuso, incluida
cigarrillo estándar y consumirlo. Por tanto, la longitud la nicotina, y que puede ser muy, muy duradero una
de un cigarro no es meramente una casualidad. Acortar­ vez que la exposición se ha suspendido. Algunas evi­
lo no maximiza el placer, alargarlo es un gasto, puesto dencias sugieren que estos cambios perduran toda la
que los receptores estarán todos desensibilizados en vida en forma de "memoria molecular" a la nicotina
cualquier caso (Figura 14­1 OA). incluso en exfumadores que han permanecido duran­
El problema para el fumador es que, cuando los re­ te mucho tiempo en abstinencia. Uno de los primeros
ceptores se resensibilizan a su estado de reposo, surgen agentes que han probado su efectividad con éxito es la
las ansias (craving) y la abstinencia debido a la falta de li­ propia nicotina, pero con una vía de administración
beración de más doparnina {Figura 14­ lOA). Otra cues­ diferente a la inhalación fumada: chicles, pastillas,
tión interesante es: ¿cuánto se tarda en resensibilizar los esprays nasales, inhaladores, y parches transdérmicos.
receptores de nicotina? La respuesta parece ser: aproxi­ La liberación de nicotina por estas otras rutas no pro­
madamente el tiempo que tarda un fumador entre dos ci­ duce los altos niveles ni los picos pulsátiles que son li­
garrillos. Para una media de un paquete al día de un fuma­ berados al cerebro al fumar, así que no son muy refor­
dor que está despierto 16 horas, esto supondría 45 minutos, zadoras. Sin embargo, liberaciones alternativas de
lo que posiblemente explica por qué hay 20 cigarrillos en nicotina pueden ayudar a reducir las ansias debido a
un paquete (lo suficiente para que un fumador medio una cantidad constante de nicotina que es liberada y
mantenga sus receptores de nicotina completamente des­ presumiblemente desensibiliza un importante número
ensibilizados durante todo el día). de receptores nicotínicos resensibilizados y con cra­
Mantener inactivos todo el tiempo a los receptores ving.
de nicotina mediante su desensibilización lleva a las Otro tratamiento para la dependencia de la nicotina
neuronas a intentar superar esta falta de receptores ac­ es el agonista parcial nicotínico (APN) vareniclina, un
tivos regulando al alza el número de receptores (Figura agonista parcial selectivo del receptor nicotínico de ace­
14­lOB). Eso, sin embargo, es fútil, puesto que la nico­ tilcolina a4~2 (Figura 14­11 y 14­12). La figura 14­11
tina los desensibiliza a todos la siguiente vez que se contrasta el efecto de los NPAs con agonistas nicotínicos
fuma un cigarro (Figura 14­1 OC). Además, esta regula­ completos y con antagonistas nicotínicos en los canales
ción al alza es realmente autodestructiva, puesto que catiónicos asociados a los receptores colinérglcos nicotí­

549
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Refuerzo y receptores nicotínicos a4~2 Figura14-1 O. Refuerzo y receptores


nicotínicos a4P2, (A) En estado de

w
reposo los receptores nícormícos a~P2

\V7
cigarro
cigarro están cerrados (izquierda). La
terminado
administración ce nicotina, como al
fumar un cigarrillo, produce la apertura
del receptor, lo oue a su ve: conduce a la
~~ liberación de dooamina (en medio . La
esttmulacíón a largo plazo de estos
reposo abierto, desensibilización
receptores lleva a su desensíbíhzaoón. de
liberación de DA
tal modo que pueden dejar de reaccionar
temporalmente 3 la nicotina (o d la
acenkollna): esto ocurre
aproximadamente en el mismo tiempo
que se tarda en fumar un cigarrillo
A iniciación del craving (derecha). Cuando los receptores se

w
resensibilizan, inician el ctovinq y e1
síndrome de abstinencia debido a Id falta
de liberación de más dopamina (8) Con
Adaptación de los receptores nicotínicosa4~2 la dcsensibilización crónica. .os
receptores a.:P se regulan al alza para
regulación al alza compensarlo. (C) Si se continúa fumando.
sin embargo, la administración repetida

W/w '\V7
de nicotina continúa llevando a la
desensibilización de todos esos
receptores a~P2 y entonces la regulación
al alza no hace ningún bien. De hecho, la
regulación al alza puede llevar a
amplificar el cravmg cuando los

'>.
receptores extra se resensíbtllzen a su
de~ensibilizado
cronocamente
~
\lJ estado de reposo.

Adicción y a4~2

w
cigarro cigarro
terminado

w
regulado
al alza
abierto,
liberación de DA
w
desensibilización

aumento del craving,


..........._ conducta de búsqueda
de la droga, elección impulsiva,
e sensibilidad a la recompensa

550
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Figura 14-11. Acciones moleculares


Acciones moleculares de un agonista parcial nicotínico de un agonista parcial nicotínico. Los
agonista parcial agonistas completos de los receptores
acetilcolina antagonista nicotínico
nicotínico a....~2 como la acetilcolina y la nicotina,
~
/1 provocan que los canales se abran
frecuentemente (izquierda). Por el
contrario, los antagonistas de esos
receptores los estabilizan en un estaco
cerrado, tal que no puedan llegar a
desensibllizarse (derecha). Los agonisras
pardales nlcotfnicos (APNs) estabilizan
los canales en un estado intermedio,
provocando que se abran con menos
frecuencia que con un agonista toral
pero con mayor frecuencia que con un
antagonista (en medio).

agonista nicotínico agonista parcial nicotínico (APN): antagonista nicotínico:


completo: canal estabiliza los canales en un estado estabiliza los canales
frecuentemente abierto abierto con menor frecuencia, en un estado cerrado, no
no desensibilizado desensibilizado

nicos. Los agonistas nicotínicos totales incluyen la acetil­ recaptación de dopamina y noradrenalina (NDRI) bu­
colina, un agonista completo de acción corta, y la nicoti­ propion (ver capítulo 7, Figuras 7­35 hasta 7­37). La idea
na, un agonista completo de acción larga. Estos abren el es devolver algo de la dopamina a los ansiosos receptores
canal total y frecuentemente (Figura 14­11, a la izquier­ postsinápticos D2 en el nucleus accumbens mientras se
da). En contraste, los antagonistas nicotínicos estabilizan reajustan a la falta de su dopamina "fija" desde la reciente
el canal en estado cerrado pero no desensibilizan estos re­ abstinencia de nicotina (Figura 14­13). Así, mientras el
ceptores (Figura 14­11, a la derecha). Los APN estabili­ individuo fuma, la dopamina es liberada felizmente en el
zan los canales nicotínicos en un estado intermedio, en el nucleus accumbens a causa de la acción de la nicotina en
cual no se desensibilizan y donde se abren menos fre­ los receptores a4~2 de las neuronas dopaminérgicas en el
cuentemente que con un agonista total pero más frecuen­ VTA (mostradas en la Figura 14­13A). Cuando se deja de
temente que con un antagonista (Figura 14­11, en el me­ fumar, los receptores de nicotina resensibilizados dejan
dio). de recibir nicotina y se produce el craving debido a la au­
¿Cómo de adictivo es el tabaco y cómo de bien fun­ sencia de liberación de dopamina en el nucleus accum­
cionan los agonistas nicotínicos parciales para conseguir bens ("¿dónde está mi dopamina?" Figura 14­13B). Cuan­
dejar de fumar? Alrededor de dos tercios de fumadores do el IRND bupropion es administrado, teóricamente se
quiere dejarlo, un tercio lo intenta, pero solo un 2%-3% libera un poco de DA en el nucleus accumbens, haciendo
lo consigue. De todas las drogas de abuso, algunos estu­ menor el craving pero normalmente sin eliminarlo (Fi­
dios muestran que el tabaco tiene la mayor probabilidad gura 14­13C). ¿Cómo de efectivo es el bupropion para
de causar dependencia cuando se ha probado al menos dejar de fumar? La proporción de abandono para el bu­
una vez (Tabla 14­3) Se puede argumentar, entonces, que propion es la mitad aproximadamente de la vareniclina.
la nicotina puede ser la sustancia conocida más adictiva. La proporción de abandono de la nicotina con rutas de
La buena noticia es que el APN vareniclina triplica o cua­ administración alternativas como los parches transdérrni­
driplica los porcentajes de abandono al mes, a los 6 meses cos es similar a la del bupropion. Las nuevas estrategias
y al año comparados con el placebo. La mala noticia es que para el tratamiento de la adicción incluyen la investiga­
eso significa que aproximadamente solo el 10% de fuma­ ción de vacunas nicotínicas y otros agentes nicotínicos
dores que tomen vareniclina se mantienen abstinentes un colinérgicos de acción directa.
año después. A muchos de esos pacientes se les prescribe
vareniclina solo durante 12 semanas, lo que puede ser un
periodo de tiempo demasiado corto para una efectividad Alcohol
máxima. En el caso del pintor Vincent Van Gogh, reconocido al­
Otra estrategia al tratamiento para dejar de fumar es cohólico, hay quien especula que se estaba automedican­
intentar reducir el craving que ocurre durante la absti­ do su trastorno bipolar de este modo ­una idea reforzada
nencia potenciando la dopamina con el inhibidor de la por esta explicación. "Si la tormenta interior resuena de­

551
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Acciones de la vareniclina sobre los circuitos de recompensa

()()
r

AVT

Wl a?

V a4P2
9- glu
'Y GASA
~ ACh
efp DA

Figura 14-12. Las acciones de la vareniclina en los circuitos de la recompensa. La vareniclina es un agonista parcial ruconruco (APN)
selectivo del subtipo de receptores a4~2. Se muestran todas sus acciones en los receptores nicotínicos a4P -localizados en las neuronas
dopaminérgicas, glucamatérgicas, y en las ínterneuronas GABAérgicas en el VTA. PFC, córtex prefrontal; PPT/LDT, núcleos pedunculopontrno
tegmental y laterodorsal tegmental.

552
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Figura 14-13. Mecanismo de acción


Mecanismo de acción del bupropion para dejar de fumar
del bupropion para dejar de fumar. (A)
Un fumador habitual reparte la nicotina
de forma fiable 1circulo), liberando la
dopamina en el área limbica a intervalos
frecuentes, lo que es muy gratificante
para los receptores límbicos de
dopamina D~. a la derecha. (B) Sin
embargo. durante los intentos de dejar
de fumar. la dopamina se interrumpirá
cusndo la nicotina deje de liberarla de las
neuronas rnesollrnbtcas. Esto altera a los
receptores llrnbkos posrsínéptícos de la
D 2 y conduce a croving y a lo que
algunos llaman "ataque de nicotina" (C)
Una estrategia terapéutica para disminuir
el croving durante las primeras etapas al
dejar de fumar es repartir un poco de la
propia dopamina bloqueando la
¿dónde está recaptación de dopamina directamente
mi dopamina? en el nervio termina con bupropion.
Aunque no tan potente como la nicotina.
miriga la absnnenoa y puede hacerla
más tolerable.

et,~
­,
IRND

C} = ACh
\/ = nicotina
e 4} = DA

masiado fuerte, yo también bebo fuerte para aturdirme." liberación de GABA por el bloqueo de los receptores
El alcohol puede aturdir pero no trata los trastornos psi­ GABAB presinápticos, también actúa en los receptores
quiátricos de forma adaptativa a largo plazo. Desafortu­ postsinápticos GABAA, especialmente en los del subtipo
nadamente, muchos alcohólicos que tienen trastornos 8, los cuales responden a la modulación neurocsteroide
psiquiátricos comórbidos continúan automedicándose pero no a la modulación de las benzodiacepinas, bien
con alcohol en vez de buscar un tratamiento y recibir un por acciones directas o liberando neuroesteroides (Fi­
agente psicofarmacológico más apropiado. Además de la gura 14­14). Los receptores GABAA del subtipo seco­ o
frecuente comorbilidad con trastornos psiquiátricos, se mentaron en el Capítulo 9 e ilustraron en la Figura 9­21.
estima que el 85% de los alcohólicos también fuma. El alcohol actúa en los receptores presinápticos metabo­
De manera simplificada, el alcohol actúa aumentan­ trópicos del glutamato (mGluR) y en los canales de cal­
do la neurotransmisión inhibitoria en las sinapsis GA­ cio presinápticos voltaje­dependientes para inhibir la li­
BAérgicas y también reduciendo la neurotransmisión beración del glutamato (Figura 14­15). Los mGluR
excitatoria en las sinapsis glutamatérgicas. Las acciones fueron presentados en el Capítulo 4, e ilustrados en las
del alcohol en las sinapsis GABAérgicas incrementan la Figuras 4­22 a 4­23. Los canales de calcio voltaje­depon­

553
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Figura 14-14. Lugares de unión para


Lugares de unión para las fármacos hipnóticos sedantes
los fármacos hipnóticos sedantes. (A)
-:-anro las benzodlacepinas como los
barbrtúncos actúan en los receptores
GABAA, pero en diferentes lugares de
canal
lugares de unión unión. Las benzooíacepinas no actúan en
cloruro
GABA todos os receptores GABAA; es más, son
selectivas para los subtipos a1, a2• o , y
CL,. B) Los anestésicos generales, el
lugares de alcohol y los neuroesteroides pueden
~ unirse a otros tipos de receptores GABA;.
unión BZ
particularmente aquellos que contienen
,as subunidades 8.

lugares de unión
de barbitúricos

A receptores de benzodiacepinas: subtipos cx1, cx2, cx3, a5

canal
lugares de unión
cloruro
GASA

~ ¿lugar de unión neuroesteroide?


lugar de unión de alcohol,
anestésicos generales

B receptores de benzodiacepinas: 8 subtipos a4 y6

554
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Detalle de las acciones del alcohol en el VT A

.. glu fJ!j µ receptor opioide

6 CCVD receptor mGluR

m
~

~GABA receptor NMDA

o encefalina 'K receptor GABA¡¡

<J DA
V receptor GABAA

Figura 14-15. Acciones del alcohol en el área tegmental ventral (VTA). Las neuronas opioides establecen sinapsis en el VTA con las
interneuronas GABAérgicas y con los terminales nerviosos presinápticos de las neuronas glutamacérgicas. El alcohol actúa bien directamente
sobre los receptores u o bien produciendo la liberación de opioides endógenos como la encefalina. El alcohol también actúa en los
receptores glutamarérgicos metabotrópicos oresmépncos (mGluRs) y en los canales del calcio regulados por voltaje (VSCCs) presinápticos
para inhibir .a liberación de glutamaro. Finalmente. el alcohol aumenta la liberación de GABA mediante el bloqueo de los receptores GABA,,
presinápticos y por supuestas acciones directas o indirectas en los receptores GABAA.

555
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

dientes y su papel en la liberación del glutamato fueron abuso de sustancias. Como se comentó anteriormente,
descritos en el Capítulo 3 e ilustrados en las figuras 3­ los pacientes adictos a varias sustancias pierden su ca­
22 a 3­24. El alcohol puede tener también algunos efec­ pacidad para tomar decisiones razonables y en su lu­
tos directos o indirectos en la reducción de las acciones gar responden de forma inmediata e impulsiva a su
del glutamato en los receptores postsinápticos NMDA y deseo de buscar drogas, y tienen una amplísima capa­
los receptores postsinápticos mGlu (Figura 14­15). Los cidad para negar la naturaleza maladaptativa de sus
efectos de refuerzo del alcohol teóricamente están me­ decisiones compulsivas. Ya es suficientemente difícil
diados no solo por sus efectos en las sinapsis de gluta­ conseguir que un paciente con un trastorno por abuso
mato y GABA sino también por las acciones en las si­ de sustancias entre en tratamiento o tome medica­
napsis opioides del circuito de recompensa mesolímbica ción, como para dejar que esa persona sola tome la
(Figura 14­15). Las neuronas opioides surgen en el nu- decisión cada día no solo de mantenerse abstinente
cleus arcuato y se proyectan al VTA, estableciendo si­ sino también de tomar la medicación. Aceptando la
napsis con neuronas GABA y neuronas de glutamato. El adicción y la naturaleza humana tal como son, no es
resultado neto de las acciones del alcohol sobre las si­ sorprendente que estos pacientes frecuentemente
napsis sería la liberación de dopamina en el nucleus ac­ abandonen el tratamiento y retomen el abuso de sus­
cumbens (Figura 14­15). El alcohol puede hacer esto tancias. Si se bebe cuando se toma naltrexona, la libe­
bien actuando directamente en los receptores opiáceos ración de opioides no alcanza el placer, así que ¿para
mu o bien liberando opioides endógenos como la ence­ qué seguir bebiendo? Por supuesto, algunos pacientes
falina. Estas acciones del alcohol han sido el fundamen­ también pueden decir ¿para tomar naltrexona?, y re­
to del bloqueo de los receptores opioides µ con antago­ caer en la bebida. Sin embargo. si el sujeto ha recibido
nistas como la naltrexona (Figura 14­16). En la figura una inyección que dura un mes, y recae y empieza a
14­7 se muestra la presencia de receptores cannabinoides beber, no podrá interrumpir la acción de la naltrexo­
presinápticos en las sinapsis glutamatérgicas y GABAér­ na. Entonces, si se bebe a pesar de la naltrexona, se
gicas, donde el alcohol también puede tener algunas ac­ puede descubrir que no se disfruta como siempre y
ciones. Los antagonistas cannabinoidcs como un rimo­ por tanto se terminará parando después de pocas be­
nabant, que bloquea los receptores CB l, pueden reducir bidas. Incluso se puede llegar a estar otra vez abstinen­
el consumo de alcohol y el craving en animales depen­ te durante algunos días.
dientes del alcohol. El acamprosato es un derivado del aminoácido tau­
Varios agentes terapéuticos aprovechan el conoci­ rina e interactúa tanto con el sistema glutamatérgico al
miento farmacológico del alcohol y han sido aprobados inhibirlo como con el sistema GABAérgico para incre­
para tratar la dependencia alcohólica. Uno de ellos, la mentarlo, es algo así como un "alcohol artificial" (com­
naltrexona, bloquea los receptores opioides mu (Figura parar figuras 14­15 y 14­17). Así, cuando el alcohol se
14­16). Como para el abuso de opioides, los receptores toma crónicamente y después se abandona, los cambios
opioides mu teóricamente también contribuyen a la eu­ adaptativos que esto causa en el sistema glutamatérgico
foria y al "subídón" derivado del consumo excesivo de al­ y el GABAérgico crean un estado de sobreexcitación
cohol. Por eso no es sorprendente que un antagonista por glutamato e incluso excitoxicidad, al tiempo que
opioide mu bloquee el disfrute del consumo excesivo de deficiencia del GABA. Demasiado glutamato puede
alcohol e incremente la abstinencia por sus acciones en el causar daños neuronales, como se comentó en el Capí­
circuito de la recompensa (Figura 14­16). Esta teoría se tulo 13 y se ilustró en las Figuras 13­28 y 13­29. El
apoya en ensayos clínicos que muestran que la naltrexona acamprosato puede sustituir al alcohol durante su
no solo aumenta las probabilidades de conseguir una abs­ abandono hasta el punto en que las acciones del acam­
tinencia completa del alcohol sino que también reduce el prosato mitigan la hiperactividad del glutamato y la de­
"consumo excesivo de alcohol" (definido como cinco o ficiencia del GABA (Figura 14­17). Esto ocurre porque
más bebidas al día para un hombre y cuatro o más para el acamprosato parece tener acciones bloqueantes di­
una mujer). rectas en ciertos receptores del glutamato, particular­
Los resultados para los pacientes dependientes al mente los receptores mGlu (específicamente mGluS y
alcohol que toman naltrexona pueden ser favorables quizás mGlu2). De uno u otro modo, el acamprosato
cuando la naltrexona se administra una vez al mes en parece reducir la liberación de glutamato asociada con
inyecciones intramusculares en forma de XR­naltre­ la abstinencia alcohólica (Figura 14­17). Las acciones,
xona. Eso puede ser debido a que este método de ad­ si existen, sobre los receptores N M DA pueden ser indi­
ministración fuerza la adherencia al tratamiento al rectas como las acciones en los sistemas GABAérgicos,
menos durante un mes. La administración mensual, ambas pueden ser efectos secundarios en el sentido de
mejor que la diaria, puede ser lo que el circuito de la las acciones del acamprosato en los receptores mGlu
recompensa necesita para alguien con problemas de (Figura 14­17}.

556
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Acciones de la naltrexona en el VTA: reducción de la recompensa asociada con la bebida

()()
t

naltrexona

~glu /fj µ receptor opioide

D CCVD
receptor rnGluR

m)!
~

... GABA receptor NMDA

o encefalina receptor GABA8

(J DA
Wl receptor GABAA

Figura 14-16. Acciones de la naltrexona en el área tegmental ventral (VTA). Las neuronas opioides establecen sinapsis en el VTA con
las interneuronas GABAérgicas y con los terminales nerviosos presináptlcos de las neuronas glutamatérgicas. El alcohol actúa bien
directamente sobre los receptores µ o bien produciendo la liberación de coroides endógenos como la encefalina; en cualquiera de los casos,
el resultado es el aumento de la liberación de dopamina en el nucleus accumbens. La naltrexona es un antagonista de los receptores
optoídes µ; así, bloquea los efectos placenteros del alcohol mediados por los receptores opioides µ.

557
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Acciones del acamprosatoen el VTA: reducir la liberaciónexcesiva


de glutamato para mitigar la abstinencia

,9 glu /J!j µ receptor opioide

6
...
receptor mGluR
CCVD

m
~

GABA receptor NMDA

o encefalina 'ft receptor GABA6

efl DA V receptor GABAA

Figura 14-17. Acciones del acamprosato en el área tegmental ventral (VTA). El acamprosato parece bloquear los receptores
glutamatérgicos, particularmente los receptores glutamatérgicos metabotrópicos (mGluRs) y quizá también los receptores del ácido
N-metil-D-aspartato (NMDA). Cuando se torna alcohol crónicamente y después se deja, los cambios adaptativos que se producen en el
sistema del gluramato y e GABA crean un estado de sobreexcitación glutamatérgica tanto como de deficiencia GABAérgica. Bloqueando los
receptores glutamarérgicos, el acamprosato puede mitigar la hiperexcitabilidad del qlutamato durante la abstinencia alcohólica.

558
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

El disulfiram es el fármaco clásico para el tratamiento las benzodíacepinas, causan dependencia más frecuen­
del alcoholismo. Es un inhibidor irreversible de la aldehí­ temente, se abusa de ellos más a menudo, y producen
do deshidrogenasa, y cuando se ingiere alcohol, se produ­ reacciones de abstinencia mucho más peligrosas. Apa­
cen niveles tóxicos de acetaldehído por su acumulación. rentemente, el lugar del receptor en los receptores
Esto produce una experiencia avcrsiva ­con acalora­ GABAA que media las acciones farmacológicas de los
miento, náuseas, vómitos e hipotensión­ que con suerte barbitúricos es más propenso a desensibilizarse con
condiciona al paciente a una respuesta negativa a la bebi­ consecuencias más peligrosas incluso que los del recep­
da y no a la positiva. Obviamente, la adherencia es un tor de benzodiacepinas (Figura 14­14). Los lugares
problema con este agente, y las reacciones aversivas que para los barbitúricos también deben mediar una eufo­
causa, ocasionalmente, son peligrosas. ria más intensa y una sensación de tranquilidad más
Algunos agentes experimentales prometedores para deseable que la del lugar de recepción de las benzodia­
el tratamiento de la dependencia alcohólica incluyen el cepinas. Dado que las benzodiacepinas generalmente
anticonvulsivo topiramato (comentado con más detalle son una alternativa adecuada a los barbitúricos, los psi­
en la sección sobre la obesidad más adelante), los antago­ cofarmacólogos pueden ayudar a minimizar el abuso
nistas de 5HT3 (mecanismo explicado en el Capítulo 7 e de barbitúricos prescribiéndolos con muy poca fre­
ilustrado en la Figura 7­46), y los antagonistas del receptor cuencia o no haciéndolo en absoluto. En casos de reac­
cannabinoide CB1• Hay nuevos antagonistas opioides ciones de abstinencia, reintroducir y después ajustar
como el nalmefeno (Selinco®) que están en la última progresivamente los barbitúricos bajo estrecha super­
fase de ensayos clínicos. El tema de cómo tratar el abu­ visión clínica puede ayudar al proceso de desintoxica­
so de alcohol y la dependencia es complejo, y los trata­ ción.
mientos psicofarmacológicos son más efectivos cuando
se integran con terapias estructuradas como el progra­
ma de 12 pasos, que queda fuera del objetivo de este Opioides
texto. Esperamos que los clínicos, con el tiempo, apren­ Los opioides actúan como los neurotransmisores libera­
derán a apoyarse mejor en los distintos tratamientos dos de las neuronas que parten desde el nucleus arcuato
para el alcoholismo disponibles en la actualidad y de­ y se proyectan tanto al VTA como al nucleus accumbens
terminar si pueden ser usados para tratar esta enferme­ y liberan encefalina (Figura 14­18). De forma natural, los
dad devastadora y conseguir mucho mejores resultados opioides endógenos actúan sobre una variedad de subti­
que los obtenidos cuando el tratamiento no es facilita­ pos de receptores. Los tres subtipos de receptores más
do, aceptado o continuado. importantes son los receptores opioides µ, 8 y K (Figu­
ra 14­18). El cerebro produce una variedad de sustancias
endógenas propias parecidas a los opioides, algunas ve­
Hipnóticos sedantes ces llamadas "la propia morfina del cerebro': Todos estos
Los hipnóticos sedantes incluyen los barbitúricos y péptidos son derivados de precursores proteicos llama­
agentes relacionados como el etclorvinol y el etinarna­ dos POMC (proopiomelanocortina), proencefalina y
to, el hidrato del cloral y derivados, y también deriva­ prodinorfina (Figura 14­18). Partes de estos precursores
dos de la piperidindiona tales como la glutetimida y el se separan para formar endorfinas y encefalinas almace­
metiprilon. Los expertos, a menudo, también incluyen nadas en las neuronas opiáceas y presumiblemente libe­
el alcohol, las benzodiacepinas (explicadas en el Capí­ radas durante la neurotransruisión para mediar las ac­
tulo 9) y los fármacos hipnóticos Z (Capítulo 11) en ciones de las sustancias endógenas parecidas a los
esta clase. El mecanismo de acción de los hipnóticos se­ opioides, incluyendo un papel como mediadores en el
dantes es básicamente el mismo que se describió en el refuerzo y el placer en el circuito de la recompensa (Fi­
Capítulo 9 e ilustró en la Figura 9­23 para la acción de guras 14­7).
las benzodiacepinas: concretamente, hay unos modulado­ Se piensa también que los opiáceos exógenos en for­
res alostéricos positivos (PAMs) para los receptores ma de analgésicos (tales como la oxicodona, la hidroco­
GABAA­ Las acciones de los hipnóticos sedantes se cen­ dona, etc.) o de drogas de abuso (como la heroína) actúan
tran en el receptor GABAA dentro de los circuitos de la como agonistas de los receptores opioides µ, 8 y K, parti­
recompensa (Figura 14­7). Las acciones moleculares de cularmente en los receptores µ. A las dosis analgésicas y
todos los hipnóticos sedantes son similares, pero las por encima de ellas, los opiáceos inducen euforia, lo cual
benzodiacepinas y los barbitúricos parecen funcionar es su principal propiedad reforzadora. Los opiáceos tam­
en diferentes lugares y solo en algunos subtipos de re­ bién pueden producir una breve pero intensísima euforia,
ceptores GABAA, concretamente aquellos con subuni­ a veces llamada "rush", seguida de una profunda sensa­
dades a1, a2, a3, o o:5 (Figura 14­14). Los barbitúricos ción de tranquilidad, que puede durar varias horas, segui­
son mucho menos seguros en caso de sobredosis que da, a su vez, por somnolencia ("cabezadas"), labilidad

559
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Figura 14· 18. Neurotransmisores


Neurotransmisoresopioides endógenos opióides endógenos. Las drogas
opioídes actúan en una variedad de
receptores llamados receptores
ootoídes: los más importantes son µ, b
y K. Las sustancias endógenas parecidas
a los opioides son péptídos derivados
de os precursores protéicos llamados
POMC (proopiomelanocortina),
proencefalina y prodinorflna. Partes de
esos precursores proteicos se separan
para formar endorfmas, encefalinas o
dmorñna. las cuales son almacenadas
en as neuronas opioides y
presumiblememe liberadas durante la
1 neurocransmisión para mediar el
o refuerzo y el placer.

afectiva, obnubilación mental, apatía y lentitud motora. sumidor de opiáceos normalmente no se detendrá ante
En sobredosis, estos mismos agentes actúan como depre­ nada con el fin de conseguir otra dosis para aliviar esos
sores de la respiración y también pueden inducir coma. síntomas. Así, lo que pudo empezar como una búsqueda
La acción aguda de los opiáceos se puede revertir por an­ de euforia puede acabar como un intento de evitar la abs­
tagonistas opiáceos sintéticos como la naloxona y la nal­ tinencia. La clonidina, un agonista adrenérgico cx2, puede
trexona, los cuales compiten como antagonistas en los re­ reducir los signos de hiperactividad autonómica durante
ceptores opióides. el síndrome de abstinencia y ayudar en el proceso de des­
Cuando se administran opiáceos crónicamente, con intoxicación.
facilidad pueden causar tolerancia y dependencia. La Los receptores opioides pueden readaptarse a la
adaptación de los receptores opioides ocurre con bastante normalidad si se les da la oportunidad de hacerlo, en
rapidez después de la administración crónica de opiá­ ausencia de una toma adicional de opiáceos. Esto pue­
ceos. El primer signo de esto es la necesidad del paciente de resultar demasiado difícil de tolerar, por lo que la
de tomar cada vez dosis más altas de opiáceos para aliviar reinstauración de otro opiáceo, como la metadona, que
el dolor o inducir la euforia deseada. A la larga puede ha· se puede administrar oralmente e ir reduciendo poco a
ber poca distancia entre la dosis que causa euforia y la poco, puede ayudar en el proceso de desintoxicación. Un
que produce los efectos tóxicos de una sobredosis. Otro agonista parcial del receptor opioide mu, la buprenorfina,
signo de dependencia y de que los receptores opioides se disponible actualmente en una formulación de dosifica­
han adaptado, disminuyendo su sensibilidad a las accio­ ción sublingual combinada con naloxona, puede sustituir
nes agonistas, es la producción de un síndrome de absti­ también a agonistas completos más fuertes y después ir
nencia una vez que el opiáceo administrado crónicamen­ reduciéndose. Se combina con la naloxona, que no se ab­
te va desapareciendo. Los antagonistas opioides como la sorbe oralmente o sublingualmente para prevenir el abu­
naloxona pueden precipitar un síndrome de abstinencia so intravenoso del fármaco, ya que la inyección de la
en una persona dependiente de los opiáceos. Este síndro­ combinación de buprenorfina y naloxona no produce su­
me se caracteriza por sensaciones de disforia, ansias por bida e incluso puede precipitar un síndrome de abstinen­
otra dosis de opiáceo, irritabilidad, y signos de hiperacti­ cia. Los tratamientos de sustitución de agonistas se utili­
vidad autonómica como taquicardia, temblor y sudora­ zan mejor en el contexto de un programa de tratamiento
ción. También la piloerección ("piel de gallina") se asocia de mantenimiento estructurado, que incluye análisis de
frecuentemente a la abstinencia a los opiáceos, especial­ orina aleatorios para controlar la presencia de droga, ade­
mente cuando la droga se suspende bruscamente más de servicios psicológicos, médicos y de orientación
("mono"). Esto es tan horrible subjetivamente que el con· vocacional. Para sujetos que pueden dejar de tomar

560
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

opioides durante 7­10 días de modo que no ocurran sín­ yendo confusión entre el pasado y el presente, ralentiza­
tomas de abstinencia graves, la naltrexona inyectable de ción de los procesos del pensamiento, deterioro de la
acción prolongada puede ser muy efectiva como terapia memoria a corto plazo y la sensación de lograr una ca­
para la adicción a opioides, ya que este fármaco bloquea pacidad de discernimiento o reflexión especial. A altas
cualquier intento de "hacer trampas" durante un mes y dosis, la marihuana puede inducir pánico, delirium tó­
previene las acciones farmacológicas del abuso de opioi­ xico y raramente, psicosis. Una complicación de su uso
des en la zona del µ­opioide, permitiendo así la desinto­ a largo plazo es el "síndrome amotivacional" en consu­
xicación incluso si el paciente intenta tomar un opioide. midores frecuentes. Este síndrome se observa predomi­
Este es el mismo fármaco en la misma formulación ante­ nantemente en consumidores de grandes cantidades a
riormente expuesto y aprobado para el tratamiento de diario y se caracteriza por la aparición de una disminu­
abuso del alcohol. ción del impulso y la ambición, y por tanto "falta de mo­
o todos los sujetos que abusan de opioides respon­ tivación': También se asocia con otros síntomas de dete­
den al estereotipo de adicto que fuma o se inyecta, que rioro social y ocupacional, incluyendo reducción del
vive en la calle y vive de acciones relacionadas con la de­ intervalo de atención, escasa capacidad de juicio, facili­
lincuencia. También hay una grave epidemia actual de dad para distraerse, deterioro de la capacidad de comu­
abuso oral de opioides de prescripción por parte de tra­ nicación, introversión, y efectividad disminuida en situa­
bajadores o de estudiantes, que obtienen estos fármacos ciones interpersonales. Los hábitos personales pueden
de sus prescriptores o de traficantes que se abastecen de deteriorarse y puede haber una pérdida de reflexividad
prescriptores, farmacias o incluso on­line. e incluso una sensación de despersonalización. Otro as­
pecto negativo de la marihuana es que podría precipitar
la esquizofrenia en individuos vulnerables a esta enfer­
medad, o bien anticipar su aparición o exacerbar la en­
Marihuana fermedad ya establecida cuando se abusa de la marihua­
¡Coloca incluso sin inhalarla! Las acciones de la marihua­ na y en mayor medida que con cualquier otra droga o
na y su ingrediente activo ~9­tetrahidrocanabinol (THC) fármaco de abuso.
sobre los receptores cannabinoides en los circuitos de la
recompensa se muestran en la Figura 14­7; se trata de las
zonas donde los cannabinoides endógenos son utilizados
de forma natural como neurotransmisores retrógrados. Alucinógenos
Las preparaciones de cannabis se fuman para liberar canna­ Los alucinógenos son un grupo de agentes que actúan en
binoides que interactúan con los receptores de cannabinoi­ las sinapsis serotoninérgicas del sistema de la recompen­
des del propio cerebro para desencadenar la liberación de sa (Figura 14­19). Producen una intoxicación, a veces lla­
doparnina del sistema de recompensa mesolímbico (Fi­ mada "viaje" (del inglés "trip"), asociada con cambios en
gura 14­7). Hay dos receptores cannabinoides conocidos: experiencias sensoriales, incluyendo ilusiones visuales,
CB1 (en el cerebro, acoplado mediante proteínas G y mo­ alucinaciones y una conciencia aumentada de los pensa­
dula adenilato ciclasa y canales iónicos) y CB2 (en el sis­ mientos y los estímulos externos e internos. Estas aluci­
tema inmune predominantemente). El receptor CB1 pue­ naciones se producen con un claro nivel de conciencia y
de mediar no solo las propiedades de refuerzo de la en ausencia de confusión y pueden ser psicodélicas y psi­
marihuana sino también las del alcohol y en cierto grado coticomiméticas. Pslcodélico es el término para una con­
las de otras sustancias psicoactivas (incluyendo algunos ciencia sensorial aumentada y la experiencia subjetiva de
alimentos). La anandamida es uno de los endocannabinoi­ que la mente de uno se expande, que uno está en unión
des y miembro de una clase química de neurotransmiso­ con toda la humanidad o el universo, como una especie
res que no es monoamina, ni aminoácido, ni péptido: es de experiencia religiosa. Psicótico­mimético significa que
un lípído, concretamente miembro de una familia de áci­ la experiencia mimetiza un estado de psicosis, pero la se­
dos grasos (etanolamidas). La anandamida comparte la mejanza entre un viaje y la psicosis es superficial en el
mayoría, aunque no todas, las propiedades farmacológi­ mejor de los casos. Los estimulantes cocaína y anfetami­
cas del THC, dado que sus acciones en los receptores can­ nas, junto con la droga de discoteca fenciclidina (PCP)
nabinoides cerebrales no solo son mimetizadas por el mimetizan la psicosis mucho más genuinamente (Capí­
THC sino también antagonizadas en parte por el antago­ tulo 4). La intoxicación por alucinógenos incluye ilusio­
nista selectivo del receptor canabinoide cerebral CB1 ri­ nes visuales, "estelas" visuales donde la imagen se extien­
monabant. de en rayas como si se moviera alrededor de una estela
Con las dosis de intoxicación habituales, la mari­ visual, macropsia y micropsia, labilidad afectiva y emo­
huana produce una sensación de bienestar, relajación, cional, enlentecimiento subjetivo del tiempo, la sensación
cordialidad, pérdida de la conciencia del tiempo inclu­ de que los colores son oídos y de que los sonidos son vis­

561
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Mecanismo de los alucinógenos en los receptores 5HT2A na y se asocian también a la anfetamina (fenilalquilami­
nas) e incluyen la rnescalina, DOM (2,5­dimetoxi­4­me­
neurona 5HT
tilanfetamina) y otras. Recientemente, la química sintéti­
ca ha traído algunas nuevas "drogas de diseño" como el
MOMA (3,4­metilcn­dioximetanfetamina) y "Foxy" (5­
metoxi­diisopropiltriptamina). Son tanto estimulantes
como alucinógenos y producen un estado subjetivo com­
plejo a veces referido como "éxtasis", que también es lla­
mado por los abusadores MDMA. El MDMA produce
euforia, desorientación, confusión, sociabilidad aumen­
tada, una sensación de empatía y reflexividad personal
aumentada.
Los alucinógenos tienen interacciones muy complica­
das con los sistemas de neurotransmisores, pero una de
las más prominentes es una acción común como agonista
en los lugares de los receptores SHT2A (Figura 14­19).
Los alucinógenos tienen ciertamente efectos adicionales
sobre otros receptores SHT (especialmente los autorrc­
ceptores somatodendríticos SHT l.\ y los receptores
SHT 2c) y también en otros sistemas de neurotransmiso­
res, especialmente noradrenalina y dopamina, pero la im­
portancia relativa de estas otras acciones es menos cono­
1
5HT3
cida. El MDMA también parece ser un potente inhibidor
del transportador de serotonina (SERT) y es también un
5HT4,5 liberador de serotonina. El MDMA y muchas otras dro­
gas relacionadas estructuralmente pueden incluso des­
truir los terminales axónicos serotoninérgicos. Sin em­
Figura 14-19. Mecanismo de los alucinógenos en los bargo, la acción que parece explicar el mecanismo común
receptores SHT 2A. Aquí se muestra la acción primaria de las drogas para la mayoría de los alucinógenos es la estimulación de
alucinógenas como el LSD, la mescalina, la psílodbme y el MDMA
concretamente el agonismo de los receptores SHT2A· Los
los receptores 5 HT ZA.
alucinógenos pueden tener acciones adicionales en otros Los alucinógenos pueden producir una tolerancia in­
receptores serotoninérgicos (particularmente SHT IA y SHT2c) y en creíble, a veces después de una sola dosis. Se hipotetiza
otros sistemas de neurotransmisores. y el MDMA en particular que la desensibilización de los receptores SHT 2A subyace
también puede bloquear el transportador de serotonína (SERT). a esta rápida tolerancia clínica y farmacológica. Otra di­
mensión única del abuso de alucinógenos es la produc­
ción de "[iashbacks", concretamente la recurrencia espon­
tos, intensificación de la percepción sonora, despersona­ tánea de algunos de los síntomas de la intoxicación que
lización y desrealízación, manteniendo todavía un estado dura desde unos pocos segundos a varias horas, pero en
de completa lucidez y alerta. Otros cambios pueden in­ la ausencia de administración reciente de alucinógenos.
cluir juicio alterado, miedo a perder la cabeza, ansiedad, Esto ocurre de días a meses después de la última expe­
náuseas, taquicardia, aumento de la tensión arterial y de riencia con drogas y aparentemente puede precipitarse
la temperatura corporal. No es sorprendente que la into­ por numerosos estímulos ambientales. El mecanismo
xicación por alucinógenos pueda causar lo que es perci­ psicofarmacológico subyacente a los [iashbacks es desco­
bido como un ataque de pánico, lo que a menudo es lla­ nocido, pero su fenomenología sugiere la posibilidad de
mado "mal viaje" Conforme avanza la intoxicación, uno la adaptación neuroquímica del sistema serotoninérgico
puede experimentar un estado de confusión aguda (de/i­ y de sus receptores que se asocia a una tolerancia inversa
rium) con desorientación y agitación. Esto puede evolu­ de una larga duración increíble. De forma alternativa los
cionar hasta una psicosis abierta, con delirios y paranoia. flashbacks pueden ser una forma de condicionamiento
Los alucinógenos comunes incluyen dos clases prin­ emocional grabado en la amígdala y luego desencadena­
cipales de agentes. La primera clase se parece a la seroto­ dos con una experiencia emocional posterior, que ocurre
nina (indolalquilaminas) e incluyen los alucinógenos clá­ cuando uno no está tomando alucinógenos; sin embargo,
sicos LSD (dietilamina del ácido dlisérgico), psilocibina, revive la memoria de lo que ocurrió durante la intoxica­
y dimetiltriptamina (DMT) (Figura 14­19). La segunda ción. Esto puede precipitar una cascada completa de sen­
clase de agentes se parece a la noradrenalina y la doparni­ saciones que ocurrieron durante la intoxicación con alu­

562
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

cinógenos y es análogo al tipo de reexperiencia tipo fias­ (MDPV) aunque también pueden contener mefedrona o
hback que ocurre sin drogas en pacientes con trastorno mehilona. También se los conoce como "abono para plan­
de estrés postraumático. tas" y al igual que otros estimulantes, pueden tener efectos
de refuerzo pero también causar agitación, paranoia, aluci­
naciones, conducta suicida y dolor torácico.
Drogas de discoteca y otras
La fenciclidina (PCP) y la quetamina tienen acciones en
las sinapsis del glutamato en el sistema de la recompensa
La obesidadcomotrastorno
(Figura 14­7 y 7­91). Ambas actúan como antagonistas de impulsivo-compulsivo
los receptores del NMDA, uniéndose a una zona en el ca­ ¿Se puede llegar a ser adicto a la comida? ¿Pueden los cir­
nal de calcio (ver comentario en el capítulo 4 y Figura 4­ cuitos cerebrales hacernos comer? Aunque la adicción a
28). Ambos fueron desarrollados originalmente como la comida aún no está aceptada como diagnóstico formal,
anestésicos. La PCP demostró ser inaceptable para este parece que cuando los estímulos externos actúan como
uso porque induce una experiencia única psícoticomí­ activadores de hábitos alimenticios maladaptativos que se
mética/alucinatoria muy similar a la esquizofrenia. La hi­ realizan a pesar de una aparente saciedad y consecuencias
poactividad de receptor NMDA que es causada por la de salud adversas, esto define una compulsividad y un
PCP ha llegado a ser un modelo para las anormalidades hábito, con la formación de conductas alimenticias abe­
postuladas del mismo neurotransmisor que subyacen en rrantes de una forma similar a la drogadicción (Tabla 14­
la esquizofrenia (ver comentario en el Capítulo 4 y Figura 4}. La ingesta compulsiva de comida en obesidad y en el
4­28). La PCP causa intensa analgesia, amnesia y deli­
rium, acciones estimulantes tanto como depresoras, mar­
cha tambaleante, lenguaje farfullante y una forma pecu­ Tabla 14-4 Adicción a la comida: ¿es la obesidad un trastorno
liar de nistagmo (nistagmo vertical). Un grado mayor de impulsivo-compulsivo?
intoxicación puede causar catatonia (excitación alternan­
Obesidad, apetito, ingesta y las dimensiones de
te con estupor y catalepsia), alucinaciones, delirios, para­
impulsividad/compulsividad
noia, desorientación y pérdida de la capacidad de juicio.
La sobredosis puede incluir coma, temperatura extrema­ Recompensa reforzada por comida/motivación
damente alta, convulsiones y destrucción muscular (rab­ reforzada e impulso para ingerir alimentos
domiólisis).
Cantidades cada vez mayores de alimentos para
Su análogo estructuralmente y con un mecanismo mantener la saciedad, tolerancia
asociado, la quetamina, se usa todavía como anestésico,
pero causa muchas menos experiencias psicoticorniméti­ Falta de control sobre la ingesta -no se puede parar
cas/alucinatorias. Sin embargo, hay gente que abusa de la
Gran cantidad de tiempo dedicado a comer
quetamina, una de las "drogas de discoteca" a veces lla­
mada "special K" en inglés. Curiosamente, las perfusiones Condicionamiento y hábitos para la comida y elementos
subanestésicas de quetamina han demostrado repetida­ relacionados
mente que pueden reducir los síntomas de depresión en
Malestar y disforia cuando se está a dieta
depresión unipolar resistente al tratamiento y en depre­
sión bipolar y reducir los pensamientos suicidas (ver ex­ Comer demasiado rápido o demasiada cantidad cuando
plicación en el Capítulo 7, Figuras 7­90 a 7­93). no se tiene hambre, hasta el punto de quedar
El gamma­hidroxíbutírato (GHB) queda explicado incómodamente lleno
extensamente en el Capítulo 11 como tratamiento para la Sobrealimentación mantenida a pesar del conocimiento
narcolepsia/cataplexia. En ocasiones, también se abusa de de consecuencias físicas y psicológicas adversas causadas
él por parte de sujetos que buscan "colocarse" o por abu­ por una ingesta excesiva
sadores sexuales que quieren intoxicar a sus citas (el GHB
es una de las drogas denominadas "date rape" en inglés, Comer solo, sentirse asqueado con uno mismo, culpable
en alusión a su utilización buscando la violación en la pri­ o deprimido
mera cita. El mecanismo de acción de GHB es como ago­ La ingesta compulsiva puede darse con o sin purga
nista de sus propios receptores de GHB y en los recepto­
res GABA8 (ilustrado en la figura 11­27). La bulimia es la ingesta compulsiva con sentimiento de
Los inhalantes como el tolueno podrían ser liberadores asco hacia uno mismo y purgas que llevan a intentos
directos de dopamina en el nucleus accumbens. Las denomi­ para evitar el aumento de peso mediante ejercicio
excesivo, vómito inducido, abuso de laxantes, enemas, o
nadas "sales de baño" son estimulantes sintéticos que suelen
diuréticos
incorporar el ingrediente activo metilenodiox.ipirovalerona

563
Capítulo 14: Impulsividad
, compulsividad y adicción

trastorno de ingesta compulsiva y bulimia, puede refle­ los individuos obesos se enfrentan a elementos relaciona­
jarse en un rechazo compulsivo de la comida corno en la dos con la comida, presentan una mayor activación cerebral
anorexia nervosa. Este capítulo no ofrece una explicación (en comparación con los delgados) en áreas anatómicas que
comprensiva de los trastornos alimenticios sino que trata procesan la palatabilidad y una menor activación de los cir­
solo aspectos de la obesidad que en algunos casos podrían cuitos de recompensa durante la ingesta en sí de comida, de
encajar con el constructo de un trastorno impulsivo­ la misma forma que ocurre en la drogadicción.
compulsivo y cómo algunos de los nuevos tratamientos El apetito/motivación para comer y la cantidad real
para la obesidad podrían ayudar en esos casos. de comida consumida, pueden estar influenciados por
¿Cuándo podemos decir que nuestra forma de comer agentes psicofarmacológicos centralmente activos en mu­
es una opción de estilo de vida y cuándo que es un trastorno chos individuos. Por ejemplo, varios fármacos de abuso
impulsivo­compulsivo? La obesidad se define por el índice conocidos reducen el apetito, especialmente los estimu­
de masa corporal (IMC ~ 30) y no por ninguna conducta lantes y la nicotina. El bupropion, la nalt.rexona, el topi­
asociada. To todas las personas que son obesas tienen una ramato y la zonisamida han demostrado, anecdóticamen­
compulsividad alimenticia, dado que la obesidad está tam­ te, causar pérdida de peso en pacientes que tornan estos
bién relacionada con factores genéticos y de estilo de vida agentes por otros motivos. Por el contrario, la marihuana
corno el ejercicio, la ingesta calórica y los alimentos que se y algunos antipsicóticos atípicos (ver Capítulo 5 y Figura
toman y su contenido específico (grasa, carbohidratos, vi­ 5­41) en realidad estimulan el apetito y causan aumento
taminas y otros componentes). Solo son las formas de obe­ de peso. La base neurobiológica del comer y el apetito
sidad aparentemente impulsadas por una excesiva inclina­ está claramente relacionada con el hipotálamo (Figuras
ción motivacional por la comida y que son mediadas por 14­20A a 14­20G) y con las conexiones que establecen los
los circuitos de recompensa las que serían consideradas circuitos hipotalárnico con las vías de recompensa (Figu­
trastornos impulsivos­compulsivos (Tabla 14­4). Cuando ras 14­2 a 14­4). La investigación actual intenta aclarar la

Los péptidos regulan el apetito en el hipotálamo Figura 14-20A. Los péptidos regulan
el apetito en el hipotálamo. El apetito

..... apetito v­­


0 .... -~ es regulado por el equilibrio entre una vfo
de esnmulooór de, apetito (a la izquierda)
que libera péptido relacionado con

(s...­..
MC4R agouti (AgRP) y neuropéptido Y (NºY)
NPY y una vía de supresión del apetito (a la
AgRP\ derecha) que libera la hormona
'O estimuladora de c-rnetanoctros (a-MSH).
La neuronas de supresión del apetito
o ~aMSH
producen el precursor pro-
opiornelanocortina (POMC), que se
descompone en a-MSH, que a su vez se
une a receptores de melanocortina
4 (MC4R) para suprimir el apetito. Aqui se
muestra que no hay ocupación de MC4R
por o:-MSH, y por tanto estimulación de
_g apetito.
Q)
o.
<ü _g
Q> Q)
"O a.
a, es
e ci5
~:::, "O

­ii5~
Q)

564
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Figura 14-208. Acciones de la


Accionesde la fentermina: refuerzo de POMC

©
fentermina. La Ientcrrruna aumenta la
dopamina (DA) y norepinefrina (NE) en el
hipotálamo mediante el bloqueo de los
­+!•pet;to transportadores de recaptacíón de
noreptneñlna y dopa mina (NET y DAT.

es"'
respectivamente). El aumento de inpur de
NPY DA y NE sobre In~ neuronas pro­
AgRP\ opiomelanocortina (POMC) en las vfas de
o supresión del ooetito activa parcialmente
las neuronas POMC (mostrado como
o color intercalado a la derecha).
provocando un aumento de liberación
de la hormona o estimuladora del
melanocito (o:­MSH), que se une a
receptores de melanocortina 4 (MC4R)
para suprimir el apetito parcialmente.
_g
a;
o.
<O _g
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<O "O
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Q)

función de una larga lista de reguladores hipotalámicos circuitos y reguladores. Una formulación de cómo el hi­
clave en el control de la comida: orexina (que también re­ potálamo lo hace es la noción de que hay una vía princi­
gula el sueño y se trata en Capítulo 11 y se ilustra en las pal de estimulación del apetito cuyas acciones están me­
Figuras 11­21 a 11­23), hormona a estimuladora de me­ diadas por dos péptidos (neuropéptido Y y proteína
lanocitos (a­MSH), neuropéptido Y, péptido relacionado relacionada con agouti) (Figura 14­20A). En contraposi­
con agouti (todos ilustrados en las Figuras 14­20A a 14­ ción, hay una vía principal de supresión del apetito cuyas
20G) y muchos más, incluyendo leptina, ghrelina, adípo­ acciones son mediadas por neuronas proopiomelano­
nectina, hormona de concentración de la melanina, co­ cortina (POMC) que conforman el péptido POMC; el
lecistoquinina, insulina, glucagon, citoquinas, cocaína­y POMC puede ser descompuesto en ~­endorfina o en hor­
péptidos de transcripción regulada de anfetamina mona a estimuladora de melanocito (a­MSH). El a-MSH
(CART), galanina y otros. interactúa con receptores de melanocito 4 (MC4Rs) para
Así, el hipotálamo sirve como centro cerebral que suprimir el apetito (Figura 14­20A). El aumento de peso
controla el apetito utilizando un complejo conjunto de puede ocurrir por una excesiva actividad de la vía de es­

565
, compulsividad y adicción
Capítulo 14: Impulsividad

©
Topiramato potencia la fentermina

­+ 11 apetito

©
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Figura 14-20C. Topiramato potencia las acciones de la fentermina. El topírernato, hipotéticamente, inhibe la vía de esnmutactón oel
apetito a la izquierda reduciendo el inpur glutamatérgico excita torio y aumentando el inpur GABA-érgico inhibitorio (mostrado con neuronas
difuminadas a la izquierda). Combinando esto con las acciones de la fentermina (a la derecha) oue estimulan la vía de supresión dei aoeiito
(mostrado como color intercalado y también mostrado en la Figura 14-208), tiene lugar un efecto sinérgico y reforzado sobre e apetito y
sobre la pérdida de peso. permitiendo el empleo de dosis menores y más tolerables de fentermina y topiramato.

timulación del apetito, por una actividad deficiente de la TMC ~ 27 más diabetes, hipertensión, o dislipidemia), y
vía de supresión del apetito, o ambos. no definido por conductas compulsivas/adictivas, que ya
Hay varios nuevos tratamientos para la obesidad, de­ están aprobados o en su última fase de ensayos clínicos.
finida como IMC ~ 30 (o por tener sobrepeso, con un Un nuevo tratamiento para la obesidad dirigido a múlti­

566
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

©
Acciones del bupropion
: refuerzo de POMC Figura 14-200. Acciones del
bupropion. El antidepresivo y
anntabáqurco, bupropion. oodría tener
­­. lapeUto efectos en el cenrro del apetito de
hipotálamo también. El bupropion
MC4R aumenta la dopamina (DA) y la

8----
NPY norepínefnna (NE) en el hipotálamo
AgRP
oo mediante el bloqueo de de la
receptacíón de los transportadores de
norepinefrina y dopa mina (NET y DA-
respectivamente). tal como se muestra
en la Figura 1'1-208, pero quizá con
menos solidez. El aumento de inpuc de
DA y NE sobre las neuronas de pro-
opiomelanocortina (POMC en la vía de
supresión dPI apetito acciva parcialmente
g
las neuronas POMC (mosrrado como
Q)
a. color intercalado a la derecha)
C1:I g provocando un aumento de liberación
a5 Q)
"O a. de la hormona a esnmulante de
e C1:I
­O melanocito (a-MSH), que se une a
·u Q)
"O receptores de melanocortína t.. (MC4R)
..!!! e
::::¡
•O para suprimir el apetito parcialmence
E 'vi (comparar con Figura 14-208). Las
üí
a.
Q)
Q)
::::l
acciones del bupropion en a vía de
U)
supresión del apetito, sin embargo,
quedan mitigadas porque la estimulación
de neuronas POMC también activa un
circuito de feedback negativo mediado
por endorfina/opioide endógeno
(también con fencermina y mostrado en
la Figura 14-208).

ples zonas en estas vías hipotalárnicas del apetito es la POMC para la liberación de a-MSH en el hipotálamo
combinación del estimulante fentermina, ya aprobado (Figura 14­20B). Sin embargo, cuando se administra de
como monoterapia para el tratamiento de la obesidad, manera aislada en dosis adecuadas para suprimir el ape­
con el anticonvulsivo topiramato (fentermina/topiramato tito (Figura 14­20B), hay algunas limitaciones en el em­
ER, o Qsymia®). La fentermina actúa de forma muy simi­ pleo de la fentcrmina. Por ejemplo, la tolerancia a fenter­
lar a la anfetamina, bloqueando el transportador de do­ mina normalmente se desarrolla con el tiempo, y a
pamina (DAT) y el transportador de norepinefrina menudo se recupera el peso. También, la fentermina ac­
( JET) y, a altas dosis, el transportador de monoamina túa simultáneamente sobre la dopa.mina en los circuitos
vesicular (VMAT) (ver explicación del mecanismo de ac­ de recompensa y tiene el riesgo de provocar abuso o adic­
ción de anfetamina en Capítulo 12 y la ilustración en las ción. Otros efectos noradrenérgicos relacionados con la
Figuras 12­28 a 12­31). Cuando los estimulantes como dosis de fentermina pueden provocar aumento de las pul­
fentermina aumentan la dopamina y norepinefrina en el saciones y de la tensión arterial, y complicaciones cardio­
hipotálamo, reducen el apetito y causan pérdida de peso. vasculares, especialmente en pacientes obesos vulnera­
Una hipótesis es que lo hacen estimulando las neuronas bles con enfermedad cardiovascular.

567
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

©
Figura 14-20E. La naltrexona
La naltrexona potencia el bupropion potencia las acciones del bupropion.
Tanto la naltrexona como el bupropion
aislados pueden dar lugar a perdida de
­+H•petito peso. Sin embargo, la combinación de
naltrexona y bupropion tiene un efecto

©
MC4R sinérgico sobre la pérdida de peso que
NPY sobrepasa la rnonoterapia ron
AgRP,
cualquiera de los agentes por acciones
'[) farmacológicas duales sobre la vio de
uMSH
<:? supresión oe opeuto. Es decir, la
naltrexona bloquea el circuito de
feedback negativo endógeno mediado
por opioide que normalmente limita la
activación de neuronas de pro-

{
opiomelanocomna (POMC) en a vía de
supresión del apetito (mostrado en la
­Q)
~
Figura 14 200 con una sola neurona
a. naltrexona

C}
co E abierta a la derecha). Con este feedback
Q)
"O

a.
negativo el"minado por la
e ctl adrnmrstraoon de naltrexona, el
·O

co
C>o Q)
"O
bupropion puede aumentar más
:5 e fácilmente ,a activación de neuronas
.ciís •O
·¡;; POMC (mostrado aquí como una
Q)
...a.
Q)
neurona al rojo vivo a la derecha),
::::¡
(/) dando lugar a niveles muy elevados de
hormona a de estimulación de
melanocito (a·MSH), que se une más
sólidamente a los receptores de
melanocoruna 4 (MC4R) para suprimir
con mas potencia el apetito y
causar pérdida de peso.

Una solución a estas limitaciones de la monoterapia cuando se prescribe para los tratamientos aprobados de
con fentermina ha sido reducir la dosis de fentermina y re­ epilepsia o migraña, lo hace mediante unos mecanismos
forzar sus acciones añadiendo el agente topiramato. En el todavía poco claros, probablemente relacionados con la
producto de combinación fenterrnína/topiramato ER, la potenciación de acciones inhibitorias de GABA y la reduc­
dosis de fentermina solo es entre un cuarto y la mitad de lo ción de acciones excitatorias de glutamato vía acciones más
que se prescribe normalmente cuando la fentermina es ad­ directas sobre diversos canales iónicos regulados por vol­
ministrada como monoterapia para el tratamiento de la taje (Figura 14­20C). El topiramato también inhibe la en­
obesidad. Esto mitiga los potenciales efectos secundarios zima anhidrasa carbónica, aunque aún no se entiende bien
cardiovasculares y de refuerzo. Al combinarla con el topi­ la contribución de esto a las acciones terapéuticas del topí­
ramato, la eficacia de la fenterrnina a bajas dosis no se pier­ ramato en la obesidad. Teóricamente, el topiramato actua­
de y de hecho es reforzada por su sinergia con los mecanis­ ría para reducir la estimulación glutamatérgica y para re­
mos del topiramato (Figura 14­20C). El topiramato, que ha forzar la inhibición GABAérgica en la vía de estimulación
demostrado reducir el peso como "efecto secundario" del apetito (Figura 14­20C), resultando en una inhibición

568
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Figura 14-20F. Acciones de la


Acciones de la lorcaserina: refuerzo de POMC lorcaserina. El agonista de serotonlna
SHTx lorceserina ha sido

­+ llapetito recientemente aprobado para el


tratamiento de la obesidad. La
íorceser'na, hipotéticamente, St> une a
MC4R receptores SHTx en las neuronas de
NPY proop,omelanocortina (POMC) la vía de
AgRP\ supresión del apetito, activando las
'() neuronas POMC y danoo lugar a
o liberación de la hormona a
estimuladora de melanocito (a-MSH),
que se une a los receptores de
melanocortina 4 (MC4R) para suprimir
sólidamente el apetito.

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5HT2C

\_____,,, D lorcaserina

neta de esta vía. Este tipo de acción establecería sinergias a 9% sobre placebo, con en torno a dos tercios de pa­
con activación simultánea de la vía de supresión del apeti­ cientes obesos que perdieron por lo menos 5% de su
to mediante fentermina (Figuras 14­20B y 14­20C), para peso (solo el 20% de pacientes obesos perdieron este
producir un resultado más sólido y duradero sobre la su­ porcentaje con placebo) a las 12 semanas. Algunos pa­
presión del apetito que con cualquier fármaco aislado. cientes no llegan a responder, y la pérdida de peso pue­
Hasta el momento, este parece ser el caso. También, la tole­ de ser modesta, no conociéndose los resultados a largo
rabilidad del topiramato es reforzada al reducir su dosis por plazo. Además, el componente topiramato es potencial­
debajo de lo empleado para epilepsia o migraña, o incluso mente teratogénico para pacientes embarazadas. Sin
para su uso fuera de ficha como monoterapia para pérdida embargo, esta combinación promete ser muy útil en la
de peso. Además, el topiramato es administrado en una for­ gestión de la obesidad.
mulación de liberación controlada de modo que se reducen Otro producto de combinación que actúa sobre múl­
los niveles pico de fármaco en plasma y así la sedación. tiples mecanismos psicofarmacológicos simultáneos
La fentermina/topiramato ER en ensayos clínicos para la obesidad es bupropion/naltrexona (Contrave®),
demostró pérdida de peso asociada a la dosis, desde 6% en la última fase de ensayos clínicos a fecha de la presen­

569
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

La naltrexona potencia la zonisamida

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Figura 14-20G. La naltrexona potencia las acciones de la zonisamida. El annconvulsívo zonisamida t'ene acciores en el centro del
apetito de hipotálamo similares a las del toprrarnato (Figura 14-20(). La zonisamida, hipotéticamente, reduce el inpur excitatorio
glutamatérg1co y aumenta el inoui inhibitorio GABAérgico en ,as neuronas de la vía de escimulaoón del opet ro. dando lugar a menos
producción de neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con agouti (AgRP) y disminuye la estimulación de apetito. La naltrexona elimina
el feedback negativo endógeno mediado por opioide que normalmente limita la activación de neuronas de proopiomelanocortina (POMC)
en la vía de supre}ión del ooetuo (Figura 14-20E). Con este feedback negativo eliminado, los niveles de la hormona a de estimulación de
melanocito a-MSH) se reducen (es decir, desinhibida) dando lugar a supresión del apetito. La combinac ón de naltrexona y zonisamida está
actualmente en investigación como tratamiento potencia de la obesidad y los trastornos altrnennoos rmpu'sivos-compulslvos.

570
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

te redacción. Hay observaciones anecdóticas de pérdida tán relacionados con el aumento de peso, especialmente si
de peso con bupropion administrado de manera aislada son administrados simultáneamente con antihistaminas
en algunos pacientes (Figura 14­200). El bupropion no H1 (que es el caso de muchos antipsicóticos atípicos y de
solo es un antidepresivo demostrado (ver Capítulo 7 y algunos antidepresivos) (Figura 14­21; ver también la ex­
Figuras 7­35 a 7­37) sino también un tratamiento de­ plicación en el Capítulo 5 sobre antipsicóticos y Figuras 5­
mostrado para dejar de fumar (ver explicación al princi­ 29, 5­39, 5­41 a 5­43 y en el Capítulo 7 sobre antidepresi­
pio de este capítulo y en Figura 14­13), lo que sugiere vos y Figuras 7­45, 7­66, 7­67). En línea con la
que las acciones terapéuticas del bupropion se dan, por formulación de que el bloqueo de receptores 5HT zc está
lo menos en parte, en las vías de recompensa. Por tanto, relacionado con el aumento de peso, encontramos la ob­
no es sorprendente que el bupropion pueda tener accio­ servación de que los animales de ensayos cuyos receptores
nes terapéuticas en trastornos relacionados con adicción SHT zc están "KO" también son obesos. De aquí se podría
a la nicotina, incluyendo posiblemente la obesidad y la desprender que la acción opuesta sobre los receptores
adicción a la comida. 5HT2c, concretamente su estimulación con un agonista,
El bupropion actúa como inhibidor de la recaptación estaría relacionada con un apetito reducido, una ingesta
de norepínefrina­dopamina ( 1DRI, Capítulo 7, Figuras de comida reducida y pérdida de peso. Los SSRls que au­
7­35 a 7­37). Este mecanismo es similar, aunque menos mentan la serotonina en todos sus receptores, incluyendo
sólido, al de la anfetamina (Capítulo 12, Figuras 12­28 a el receptor 5HT2c, pueden estar asociados con pérdida de
12­31; y también Figura 14­20D) o de la fenterrnína. peso y pueden ser efectivos en bulimia. La lorcaserina, un
Cuando estas acciones NDRI del bupropion ocurren en agonista selectivo y bien caracterizado de 5HT2c, podría
el hipotálamo, hipotéticamente se refuerza la supresión activar la vía de supresión del apetito POMC (Figuras 14­
de apetito mediada por la neurona POMC. Sin embargo, 20F y 14­21B). La lorcaserina tiene acciones sólidas en la
también activa una vía de feedback negativo mediada por reducción de peso a partir de ensayos clínicos con estu­
~­endorfina/opioide endógeno que limita la activación dios a largo plazo de hasta dos años de duración. La pér­
de la neurona POMC por bupropion (Figura 14­200). dida de peso media para pacientes obesos con lorcaserina
Estudios preclínicos muestran que la adición de nal­ fue del 3%­4% sobre placebo. En pacientes obesos que no
trexona puede eliminar este feedback opioide negativo y tenían diabetes de tipo 2, aproximadamente mitad de ellos
potenciar la capacidad del bupropion para aumentar la ac­ perdió por lo menos el 5% de su peso, en comparación
tivación de la neurona POMC. Estas observaciones apor­ con un cuarto de los tratados con placebo.
tan la explicación racional para las acciones farmacológi­ Los futuros tratamientos para la obesidad y los tras­
cas sinérgicas sobre la supresión del apetito y la pérdida tornos alimenticios impulsivos­compulsivos podrían in­
de peso que han sido observadas en animales y en ensa­ cluir otro producto de combinación, concretamente el
yos clínicos de obesidad cuando la naltrexona es combi­ anticonvulsivo zonisamida más naltrexona (Figura 14­
nada con el bupropíon (Figura 14­20E). La naltrexona, 20G), lo que combina algunos de los mecanismos ya ex­
por sí sola, causa una pequeña pérdida de peso en pacien­ puestos, dado que la zonisamida tiene algunas de las
tes que la toman para sus usos aprobados en adicción al propiedades farmacológicas del topiramato. Los agonis­
alcohol y opioides. Sin embargo, cuando una dosis de tas MC4R de acción directa (Figura 14­20) también es­
naltrexona menor de Jo generalmente empleado para tra­ tán siendo probados para la obesidad, pero podrían estar
tar alcohol o adicción a opioides es combinada en sujetos relacionados con efectos secundarios hipotalárnicos y la
obesos con una dosis de bupropion dentro del rango ge­ eficacia de esta estrategia de mecanismo único, como
neral empleado para tratar depresión o para dejar de fu­ otros mecanismos únicos para el tratamiento de obesi­
mar, el tratamiento de combinación produce una mayor dad, podría no ser lo suficientemente sólida. Los inhibi­
pérdida de peso que cualquier monoterapia aislada. Es de dores triples de la recaptación de serotonina, norepine­
destacar que los sujetos tratados con la combinación pre­ frina y dopamina como la tasofensina están asociados
sentaron una pérdida de peso mantenida hasta la semana con pérdida de peso y están en fase de ensayos clínicos
24, en contraste con una estabilización anterior en pa­ para la obesidad. Algunas medicaciones aprobadas para
cientes que recibieron bupropion solo. La investigación la diabetes son prometedoras para el tratamiento de la
sobre la seguridad de esta combinación sigue en marcha, obesidad, incluyendo metformina.
con la posibilidad de que sea aprobada pronto para el tra­ Un tratamiento disponible para la obesidad ­orlistat­
tamiento de la obesidad. funciona periféricamente para inhibir la absorción de
Otro tratamiento para la obesidad recientemente grasas y no sobre los circuitos de recompensa, aunque
aprobado es el agonista de serotonina SHT2c lorcaserina puede causar una respuesta aversiva a la ingesta de comi­
(Belviq") (Figuras 14­20F y 14­21). Los receptores SHT zc das grasas (diarrea y flato). Sin embargo, el orlistat no se
han sido relacionados desde hace mucho con el apetito, la utiliza demasiado porque además no resulta agradable
íngesta de comida y el peso, y los antagonistas SHT 2cs es­ para muchos pacientes. La cirugía bariátrica de diversos

571
Capítulo 14: Impulsividad
, compulsividad y adicción

El antagonismode histaminaH1 combinadocon


el antagonismode serotonina2C estimula el apetito

neuronas 5HT
\ antagonista 5HT2C
.... apetito
reforzado
~~ hipotálamo
~)-,
(" ')antagoni;t,i"'f'
-, _ _,, H1 neuronas
rafe de histamina

El agonista de serotonina2C lorcaserinasuprime el apetito

__ ....,.~ supresión
del apetito

Figura 14-21. Serotonina SHT zc y apetito. la combinación del antagonismo de histarnina H, y serotoruna SHT)c (A) (presente en muchos
anti psicóticos atípicos) puede dar lugar a un apetito reforzado y el consecuente aumento de peso. Corurararnente. las acciones de un
agonista SHT1:­, como lorcaserina (B), dan lugar a supresión del apetito y pérdida de peso.

572
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

tipos también es efectiva, particularmente en la obesidad Tabla 14-5 ¿Cuándo un impulso se vuelve un
mórbida y cada vez se usa más en obesidad en general, trastorno trnpclsivo-cornpulsivo?
pero tiene riesgos y es costosa. Hay varios tratamientos Ludoparía
para la obesidad que han sido retirados del mercado, in­
cluyendo diversos estimulantes, como la efedrina (hiper­ Adicción a Internet
tensión y apoplejía) y el derivado de la anfetamina haloge­
Pi romanía
nada fenfluramina (y dexfenflurarnina). La fenfluramina
se usó originalmente como monoterapia de prescripción Cleptomanía
y después combinada con fentermina y fue ampliamente
Parafilias
usada durante un tiempo en una combinación conocida
como phen­fen. Sin embargo, la fenfluramina fue retirada Trastorno hipersexual
del mercado tras detectarse toxicidad valvular cardiaca y
pulmonar. La sibutramina (un S RI a bajas dosis y un
triple inhibidor de la recaptación a altas dosis) también
fue retirada del mercado por problemas de hipertensión no relacionado con sustancias en esa categoría. La ludo­
y cardiacos. Algunos estimulantes todavía están disponi­ patía se caracteriza por la repetición de esfuerzos sin éxito
bles como sustancias controladas (fentermina, dietilpro­ para dejar de jugar a pesar de consecuencias adversas, to­
pion) pero no están relacionadas con una pérdida de peso lerancia (apuestas cada vez más altas), abstinencia psico­
mantenida en la mayoría de personas con monoterapias lógica cuando no se juega y alivio cuando se reinicia el
y también tienen efectos secundarios desde hipertensión juego. La adicción a internet, la piromanía y la cleptoma­
hasta abuso potencial en dosis de monoterapia. nía no son considerados trastornos reales por muchos,
pero pueden implicar una incapacidad de parar la con­
Trastornosimpulsivos-compulsivos ducta designada (es decir, tiempo en internet, provocar
incendios, robar impulsivamente); además, muestran el
de la conducta desarrollo de tolerancia y abstinencia y se constata alivio
La conceptualización actual de impulsividad y cornpulsivi­ cuando se reinicia la conducta. Las parafilias, considera­
dad como dimensiones de la psicopatología que traspasan das trastornos psiquiátricos, y el trastorno hipersexual, en
diversos trastornos psiquiátricos apunta a que las propias consideración como trastorno psiquiátrico, tienen estas
conductas podrían causar refuerzo y adicción. Las conduc­ mismas características. de impulsividad con transición a
tas recompensantes y las adicciones a ciertas conductas compulsividad en una variedad de conductas sexuales.
hipotéticamente comparten los mismos circuitos que la Muchos trastornos considerados propios del neuro­
drogadicción (Figuras 14­1 a 14­7). La impulsividad/com­ desarrollo tienen la impulsividad/compulsividad como
pulsividad no puede explicar todos los aspectos de diversas dimensión sintomática. Esto incluye especialmente el
y variadas condiciones y la explicación de cómo este cons­ TDAH, expuesto extensamente en el Capítulo 12 (ver cir­
tructo podría aplicarse a cada uno de ellos podría resultar cuitos relacionados con impulsividad en las Figuras 12­2,
una sobresimplificación de trastornos bastante complejos 12­5, 12­7, 12­8 y 14­1, 14­2, 14­4). El TDAH es un tras­
y muy diferentes (Tabla 14­1; Tablas 14­4 a 14­8). Además, torno Impulsivo­compulsivo en el que los tratamientos
la explicación en este capítulo no incorpora otros muchos podrían ser efectivos para la impulsividad. Mientras el
aspectos únicos de estos trastornos, sus criterios de diag­ aumento de dopamina en el nucleus accumbens del estria­
nóstico actuales, los debates sobre la evolución de sus cri­ do ventral con altas dosis rápidamente administradas de
terios de diagnóstico, o incluso sobre si algunas condiciones estimulantes puede reforzar la acción impulsiva, el au­
pueden ser consideradas trastornos o no. Nosotros nos cen­ mento de dopamina en los circuitos del córtex orbíto­
tramos en los estados psiquiátricos que presentan conduc­ frontal (OFC) con bajas dosis y los estimulantes de libe­
tas que son impulsivas (lo que significa que son difíciles de ración lenta puede disminuir la impulsividad y reforzar
evitar porque la recompensa a corto plazo es elegida sobre la capacidad del individuo de decir no a una tentación
la ganancia a largo plazo) o compulsivas (lo que significa impulsiva. La impulsividad también puede ocurrir en la
que una conducta originalmente de recompensa se con­ manía y es particularmente difícil de tratar cuando va de
vierte en un hábito que es difícil de detener porque reduce la mano con la TDAH, especialmente en niños. El autis­
los efectos de tensión y abstinencia). mo y los trastornos del espectro relacionados podrían es­
Muchos impulsos pueden convertirse en un trastorno tar asociados a la impulsividad y también a conductas
impulsivo­compulsivo cuando tienen lugar en exceso ( va­ compulsivas, estereotipadas. El síndrome de Tourette y
rios se recogen en la Tabla 14­5). Algunos expertos creen los trastornos de tic relacionados, así como los trastornos
que el trastorno del juego o ludopatía debería ser clasifi­ de movimientos estereotipados podrían ser principal­
cado a la par que la drogadicción, como el único trastorno mente formas de compulsividad (Tabla 14­6).

573
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Tabla 14-6 ¿Existen trastornos impulsivos-compulsivos del Tabla 14-7 lPueoe .a violencia ser un trastorno impulslvo-
neurodesarrollo? compulsivo?

Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) Trastorno explosivo intermitente

Trastornos espectro del autismo Violencia impulsiva en psicosis, manía y trastorno de


personalidad borderline
Síndrome de Tourette y trastornos de tics
Conductas autolesivas y parasuicidas /violencia contra
Trastornos de movimientos estereotipados uno mismo
Trastorno de oposición desafiante
Tabla 14-8 i TOC o TIC? ¿Son los trastornos del espectro
obsesivo-compulsivo también trastornos impulsivos-compulsivos? Trastorno conductual
Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) Trastorno de personalidad disocia!
Trastorno dismórfico corporal (TDC) Trastorno de personalidad antisocial
Acaparamiento Psicopatía
Tricotilomanfa (TIM)

Pellizcarse la piel repetidas a la frustración con irritabilidad, rabietas y con­


ducta destructiva que no son premeditadas y no van diri­
Compra compulsiva
gidas a lograr un objetivo tangible (por ej., dinero, poder,
Hipocondriasis intimidación), en ausencia de otros trastorno psiquiátri­
cos que pudieran explicar la agresividad impulsiva. Dado
Somatización
que los individuos con trastorno de personalidad antiso­
cial, trastorno de personalidad dísocíal, rasgos psícopáti­
cos y trastorno conductual tienen una mezcla de agresivi­
La agresividad y la violencia han sido temas contro­ dad manipuladora y planificada así como de agresividad
vertidos en psiquiatría (Tabla 14­7). Cuando la violencia impulsiva, sería difícil determinar la causa de un episodio
es premeditada, insensible y calculada, puede ser crimi­ concreto de violencia. El trastorno de oposición desafiante
nal, psícopátíca y depredadora ­y este tipo de violencia no en niños suele estar relacionados con actos impulsivos, in­
sería ni impulsiva ni compulsiva. Sin embargo, la agresi­ cluyendo verbalizaciones impulsivas y de oposición.
vidad y la violencia, tanto hacia los demás como hacia uno
mismo, están relacionadas con muchos trastornos psi­
quiátricos (Tabla 14­7) y especialmente cuando la agresi­ Trastorno obsesivo­compulsivo
vidad y la violencia son impulsivas y provocadas fácilmen­ El trastorno obsesivo­compulsivo (TOC) es, en muchos
te y sin justificación, estas conductas cada vez más se modos, el trastorno impulsivo­compulsivo prototípico,
consideran como una dimensión impulsiva de la psicopa­ aunque a menudo ha sido considerado como un trastorno
tología. La violencia impulsiva puede ocurrir en los tras­ de ansiedad (Tabla 14­8). En el TOC, muchos pacientes ex­
tornos psicóticos de muchos tipos, incluyendo la psicosis perimentan una intensa necesidad de realizar actos estereo­
inducida por sustancias, la esquizofreniay manía bipolar, típicos, ritualísticos, a pesar de tener plena consciencia de la
y el trastorno de personalidad borderline. El tratamiento falta de sentido y de lo excesivo de estas conductas y a pesar
de la condición subyacente, a menudo con antipsicóticos, de no tener un deseo real de obtener el resultado de estas ac­
puede ser útil. La agresividad y la violencia en esos tras­ ciones. Los tipos de compulsividad más comunes consisten
tornos puede ser considerada un desequilibrio entre las se­ en hacer comprobaciones y en la limpieza. En el TOC, una
ñales de "stop" de arriba abajo y los impulsos y señales de inclinación general hacia el hábito podría ser expresada úni­
"adelante" de abajo arriba, como en otros trastornos im­ camente como evitación, derivándose desde la ansiedad co­
pulsivos­compulsivos (Figuras 14­1, 14­2, 14­3). A veces, mórbida que informan. En el contexto de alta ansiedad, las
la agresividad se vuelve más compulsiva, en lugar de ma­ respuestas de evitación supersticiosas podrían ofrecer alivio,
nipulativa y planeada, como en algunos casos de autole­ lo que refuerza la conducta. El estrés y la ansiedad podrían
sión repetitiva en el trastorno de personalidad borderline, reforzar la formación de hábitos, ya sean positivamente o
especialmente en entornos institucionales. Existe un inte­ negativamente motivados. Sin embargo, conforme el hábito
rés renovado por el estado conocido como trastorno ex­ se vuelve progresivamente compulsivo, la experiencia de ali­
plosivo intermitente como trastorno impulsivo­compulsi­ vio podría dejar de ser el impulso, pasando la conducta a un
vo de agresividad. Podría ser descrito como reacciones control externo como respuesta condicionada.

574
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción

Se suele considerar que las conductas inflexibles exce­ defectos percibidos en la apariencia personal que causan
sivas se realizan para neutralizar la ansiedad o el malestar un conducta repetitiva como mirarse al espejo, acicalarse
provocado por obsesiones concretas. Paradójicamente, continuamente, y buscar seguridad. Incluso las preocu­
aunque los pacientes de TOC se sientes impulsados a es­ paciones por la salud, la función corporal y el dolor tal
tas conductas, suelen darse cuenta de que son más con­ como existen en la hipocondriasis y la somatización pue­
traproducentes que útiles. ¿Por qué las realizan entonces? den ser considerados como tipos de obsesiones.
Más que conceptualizar las conductas compulsivas como
orientadas a un objetivo para reducir la ansiedad, estos
rituales se pueden entender como hábitos provocados de Resumen
manera no intencionada a partir de un estímulo del en­ Hemos expuesto la conceptualización actual de la impul­
torno. sividad y la compulsividad como dimensiones de la psi­
Ese hipotético aprendizaje de hábito puede ser redu­ copatología que traspasan numerosos trastornos psiquiá­
cido o invertido con prevención de exposición y respues­ tricos. Las conductas de recompensa y la adicción a las
ta, que conlleva una exposición gradual a los estímulos/ drogas o conductas comparten hipotéticamente los mis­
situaciones que provocan la ansiedad, y la prevención de mos circuitos subyacentes que la impulsividad ­definida
las acciones compulsivas de evitación asociadas. Este tipo como conductas que son difíciles de evitar porque se elije
de terapia cognitivo conductual ejercería su efecto tera­ la recompensa a corto plazo sobre la ganancia a largo pla­
péutico al romper el patrón de evitación compulsiva que zo­ localizándose en el circuito de recompensa prefrontal
confiere el control dominante del entorno éxterno ( de ventral estriatal y compulsividad ­definida como una
modo que, por ejemplo, la visión de una puerta evoque conducta inicialmente recompensante que se convierte
una comprobación) y que también mantiene una ansie­ en un hábito que' resulta difícil de detener porque reduce
dad inapropiada. En lugar de considerar la compulsivi­ la tensión y los efectos de abstinencia­ localizándose en
dad como reacciones conductuales a obsesiones anorma­ un circuito de inhibición de respuesta motora prefrontal
les, se podría considerar a la inversa: las obsesiones en el dorsal. En teoría, el fallo de equilibrio entre la inhibición
TOC podrían de hecho ser racionalizaciones post hoc de de arriba abajo y los impulsos de abajo arriba es el meca­
impulsos compulsivos de otro modo inexplicables. Los nismo neurobiológico subyacente común de la impulsi­
pacientes con TOC tienen una falta constatada de proce­ vidad y la compulsividad.
samiento eficiente de información en su OFC y falta de Tanto las sustancias como las conductas pueden estar
flexibilidad cognitiva, y por eso no pueden inhibir sus relacionadas con la impulsividad/compulsividad y son
respuestas/hábitos compulsivos. dimensiones de la psicopatología para una amplia varie­
El tratamiento de primera línea para el TOC es espe­ dad de adicciones a sustancias y trastornos psiquiátricos.
cíficamentecon uno de los SSRiss. Aunque los tratamien­ El capítulo expone la psicofarmacología de la recompen­
tos de segunda línea con uno de los antidepresivos tricí­ sa y los circuitos cerebrales que regulan la recompensa.
clicos con propiedades serotoninérgicas, clomipramina, Hemos intentado explicar los mecanismos psicofarmaco­
con SNRis o con inhibidores de la MAO entran en las op­ lógicos de las acciones de diversas drogas de abuso, desde
ciones considerables, la mejor opción para un paciente la nicotina al alcohol, y también opioides, estimulantes,
que ha fracasado con varios SSRis suele ser probar con hipnóticos sedantes, marihuana, alucinógenos y drogas
dosis muy altas de un SSRI o el refuerzo de un SSRI con de discoteca. En el caso de la nicotina y el alcohol, expo­
un antipsicótico atípico. Los mecanismos de acción de to­ nemos diversos tratamientos psicofarmacológicos nue­
dos estos agentes se explican detalladamente en el Capí­ vos, incluyendo el agonista parcial selectivo de nicotina
tulo 7. También se puede considerar el refuerzo de un a4~2 (APN) vareniclina para dejar de fumar, la naltrexo­
SSRI con una benzodiazepina, litio o buspirona. Un tra­ na para la adicción a opioides y al alcohol y el acamprosato
tamiento experimental para el TOC es la estimulación ce­ para el alcoholismo. La obesidad y su relación con la adic­
rebral profunda, explicado en el Capítulo 7 para depre­ ción a la comida y los trastornos impulsivos­compulsivos
sión e ilustrado en la Figura 7­76. también queda expuesta junto con numerosos nuevos tra­
En la Tabla 14­8 se recogen numerosos estados rela­ tamientos, incluyendo lorcaserina, fentermina/topiramato
cionados con el TOC. Estos incluyen acaparamiento y ER y bupropion/naltrexona. Finalmente, presentamos una
compra compulsiva (no necesariamente considerado serie de trastornos conductuales como trastornos impul­
trastorno). Arrancarse el cabello ( tricotilomanía) y pelliz­ sivos­compulsivos potenciales o incluso como adicciones
carse la piel compulsivamente son condiciones que sue­ conductuales, incluyendo el juego, el TDAH, la violencia
len ser mucho más compulsivas que impulsivas. El tras­ impulsiva, el trastorno de personalidad borderline, el tras­
torno dismórfico corporal es la preocupación por torno obsesivo­compulsivo y otros muchos.

575
índice terminológico

SHT(5­hidroxitriptamina) canales iónicos regulados por ligandos, hipnóticos sedantes, 559


síntesis, 142 58­61 inhalantes, 563
terminación de la acción, 142­143 Receptores acoplados a la proteína G, marihuana, 561
Ver también serotonina. 37­42 nicotina, 547­553
acción farmacológica antagonista silente, proceso de adicción a estimulante, 543­
Abrillantador del humor de Tennessee 36­37 547
(combinación de estabilizadores del acciones antimaniacas sales de baño como estimulantes
humor),385 antipsicóticos atípicos, 171 sintéticos, 563
ABT560,500 acciones de sedante hipnótico tolueno, 563
abuso de fármacos antipsicóticos atípicos, 171­173 y la vía de recompensa de dopamina
síntomas agresivos y hostiles, 85 acciones de segundo mensajero del calcio, mesolímbica, 542­543
abuso de sustancias 15­17 adicciones a sustancias, 543­563
trastornos del humor relacionados con, acciones pro­apoptóticas, 46 desafíoterapéutico,537
251 acciones sedantes inhibición prefrontal cortical de arriba
acarnprosato,385, 417, 556­558 antipsicóticos atípicos, 171­173 abajo, 539­541
acatisia,95, 168 acetaminofeno, 340 migración de respuesta ventral a dorsal,
acciónagonista acetilación de histonas, 24 541­543
canales iónicos regulados por ligandos, acetilación de histonas, 24 adiponectina, 565
56 acetilcolina, 5 ADN desmetilasas, 24
receptores acoplados a la proteína G, base para tratamiento con colinesterasa ADN metilación, 24
35­36 de demencia, 522­528 ADN metiltransferasas (DNMT), 24
como nicotina del cerebro, 543
acción antagonista ADN transcripción, 18
precursores, 524
canales iónicos regulados por ligandos, ADN
receptores colinérgicos, 523­528
57­59 función de 'J\DN basura': 18
vías colinérgicas, 524
receptores acoplados a la proteína G, número de genes contenidos en, 18
acetilcolinasterasa, 46, 522­525
36­37 secciones reguladoras de genes, 18
ácido valproico. Ver Valproato.
acciónantidepresiva, 47 adolescentes
ácidos grasos omega­3 (EPA y DHA)
antipsicóticos atípicos, 169­172 mania, 386
estabilizadores del humor propiedades,
comparación con placebo en ensayos 381 selección de estabilizadores del humor,
clínicos, 285 acoplamiento excitación­secreción, 6, 8­9 386
debate sobre la eficacia, 285­287 activación de la cascada de fosfoproteína trastorno bipolar, 386
definición de respuesta al tratamiento, expresión génica, 16­18 afecto pseudobulbar, 366
285 activación del factor de transcripción agentes de refuerzo de antidepresivos,
descubrimiento de, 6 CREB, 16­17 346­353
efectosa lo largo del ciclo vital, 289 activídad constitutiva buspirona,301­302
eficaciaen ensayos clínicos, 285­287 receptores acoplados a la proteína G, 35 estimulación cerebral profunda (ECP),
ensayo STAR­D de antidepresivos, 287 Adapina, 342 351­352
ensayos en "el mundo real" 289 adicción a barbitúricos, 559 estimulación magnética transcraneal
fallopara lograr remisión, 287 adicción a Internet, 573 (EMT), 350­351
importancia de lograr remisión, 289 adicción a la comida, 563­564 hormonas tiroides, 350
objetivo de remisión mantenida, 285 adicción a nicotina, 311, 547­553 L­metilfolato, 346­350
principios generales, 285­289 adicciones a alucinógenos, 561­563 psicoterapia como "fármaco"
progresión de la enfermedad en adicciones a opiáceos, 559­561 epigenético,352­353
depresión mayor, 289 adicciones a sustancias, 543­563 SAMe (S­adenosil­metionina), 350
acción de agonista inverso adicciones a opiáceos, 559­561 técnicas de estimulación cerebral, 350­
canales iónicos regulados por ligandos, alucinógenos, 561­563 352
61­63 barbitúricos, 559 terapia electroconvulsiva (TEC), 350
Receptores acoplados a la proteína G, dependencia del alcohol, 551­559 agentes que fomentan la vigilia
42­43 desarrollo de compulsiones, 541­542 anfetamina, 468
acción de agonista parcial drogas de discoteca, 563 armodafinil, 468

591
fndlce terminológico

agentes que fomentan la vigilia (cont.) AMPA PAMs, 228 triples inhibidores de la recaptación
cafeína, 469 AMPAquinas,228,500 (TRis), 365
estimulantes, 468 Anafranil,342 antidepresivos tricíclicos, 49, 159, 312,
gamma hidroxibutirato (GHB), 468­ analgésicos 342­346
470 interacciones con MAOis, 340 efectos secundarios, 343­346
metilfenidato, 468 anandamida,5,543,561 interacciones con MAOis, 339­340
modafinilo,466­468 anestésicos potencial de muerte en caso de
oxibato de sodio, 468­470 interacciones con MAOis, 335 sobredosis, 343­346
Xyrem, 468­470 anfetamina, 34, 327, 547 propiedades antihistamínicas, 460
agomelatina, 159, 313­317, 457 agentes que fomentan la vigilia, 468 antihistarninas, 335
agonisas inversos de benzodiacepina, 67 propia dopamina del cerebro, 543 antipsicóticos atípicos en la práctica
agonistas adrenérgicos Alfa2A tratamiento del TDAH, 490­491 clínica, 213­227
tratamiento de TDAH, 495­499 anhedonia integración con psicoterapia, 226­227
agonistas de glicina, 228 en esquizofrenia, 82 pacientes violentos y agresivos
agonistas MC4R, 571 anorexia nervosa, 564 resistentes al tratamiento, 221­226
agonistas parciales del receptor 5HT1A antagonista de adenosina resistencia al tratamiento, 221­226
antipsicóticos atípicos,156­159 cafeína, 469 temas relacionados con cambio de
vilai.odona,300­302 antagonista de receptor de dopamina 02 antipsicóticos, 214­220
agonistas parciales del receptor de antipsicóticos convencionales, 132­133 antipsicóticos atípicos, 49­50, 245
dopamina02 efectos del bloqueo del receptor 02, acciones ansiolíticas, 171
antipsicóticos atípicos, 165­169 133­137 acciones anticolinérgicas, 173
agonistas selectivos de melatonina, 457 antagonistas Alfal adrenérgicos acciones antidepresivas en depresión
agonists del receptor nicotínico, 500 antipsicóticos atípicos, 173 bipolar y unipolar, 169­172
agorafobia antagonistas de orexina, 463­465 acciones antihistamínicas, 17 4
en niños, 386 antagonistas de vasopresina IB, 365 acciones antimaniacas, 171
agresividad antagonistas del receptor 5HT2C, 313­318 acciones hipnótico­sedantes, 171­173
conducta impulsiva­compulsiva en fluoxetina, 297 acciones relativas sobre receptores
trastornos psiquiátricos, 574 antagonistas del receptor 5HT3, 318­322, 5HT2A, 154­156
en esquizofrenia, 84 500,559 acciones relativas sobre receptores de
trastornos relacionados con, 85 antagonistas del receptor 5HT6, 500 doparnina 02, 154­156
Akiskal, Hagop, 243 antagonistas del receptor de histamina Hl, acciones sedantes, 171­173
AKT ( enzima quinasa) 318 agonismo parcial del receptor 5HT1A,
en esquizofrenia, 128 antipsicóticos atípicos, 17 4 156­159
Alfa2 antagonistas, 317­322 como hipnóticos, 459­461 antagonismo del receptor 5HT2A, 142­
almorexant (SB649868), 463 antagonistas del receptor de histamina H3, 156
alodinia, 425 500 antagonistas de serotonina­dopamina,
alogia antagonistas del receptor de orexina 141
en esquizofrenia, 82 individuales (SORAs), 463­464 bajos síntomas extrapiramidales, 150
alprazolam, 5, 49 antagonistas del receptor dual de orexina clasificación por propiedades de unión
alucinaciones auditivas en esquizofrenia, 81 (DORAs), 463­464 farmacológica, 154­156
alucinaciones psicodélicas, 561 antagonistas glucocorticoides, 365 como estabilizadores del humor, 380­381
alucinaciones psicomiméticas, 561 antagonistas NMDA, 442 efectos sobre niveles de prolactina, 150­
alucinaciones, 79­80 antagonistas opiáceos, 559 151
en esquizofrenia, 81 antagonistas, 559 efectos sobre receptores SHTlB/D, 159­
amenorrea, 95 anticolinérgicos, 523 160
amígdala, 122 anticonvulsivos, 73 efectos sobre receptores 5HT2C, 159­162
captación de neuroimagen en como estabilizadores del humor, efectos sobre receptores 5HT3, 162
esquizofrenia, 122­126 373­380 efectos sobre receptores 5HT6, 162
neurobiología del miedo, 392­395 antidepresivos en desarrollo CRFl (factor efectos sobre receptores 5HT7, 162­165
papel en condicionamiento del miedo, de liberación de corticotrofina) efectos sobre receptores de dopamina
409­411 antagonistas, 365 02, 150­156
respuesta al miedo, 392­395 agentes multímodales, 365­367 mecanismos de acción, 141
aminoácido aromático decarboxilasa antagonistas de vasopresina lB, 365 mitigación de síntomas extrapiramidal,
(AAADC), 142 antagonistas glucocorticoides, 365 143­150
amisulprida, 168 bloqueo NMDA, 365­366 paciente en periodo de lactancia, 386
propiedades farmacológicas, 212 futuros tratamientos para trastornos del perfil clínico, 141
amitifidina ( triple inhibidor de la humor, 365­366 perfil farmacológico, 141
recaptación de), 365 inhibidores de la recaptación de propiedades características, 141­169
amitriptilina, 6, 342 serotonina­norepinefrina­ propiedades farmacológicas de "dos pips
amoxapina, 162,342 doparnina (SNORis), 365 y un rip", 202­211

S92
índice terminológico

propiedades farmacológicas de ApoE (apolipoproteína E) benzodiacepínas, 5, 335, 341


fármacos específicos, 180­214 y riesgo de enfermedad de Alzheimer, como ansiolíticos, 397­403, 414­415
propiedades farmacológicas de las 509­510 como estabilizadores del humor, 381,
'<ionas"', 190­202 apoyo familiar, 227 385
propiedades farmacológicas de las área motora uplementaria, 474 como moduladores alostéricos positivos
"pinas", 190 aripiprazol, 49­50, 159, 162, 168­169, 171, (PAMs), 66
receptor parcial de dopamina D2 300,383 como PAMS, 403
agonisrno, 165­169 propiedades farmacológicas, 202­2 l O betaendorfina, 5, 565
riesgo cardiornetabólico, 173­180 riesgo metabólico, 173 BH4 (tetrahidrobiopterina), 346
riesgo de enfermedad metabólica, 173­ armodafinil blfeprunox, 168­169
180 en combinacciones de estabilizadores biomarcadores de enfermedad de
ventana terapéutica, 152­154 del humor, 385 Alzheimer, 516­518
vínculo entre propiedades de receptor­ modo de acción, 468 bitopertina (RG1678), 232, 234
unión y acciones clínicas, 169­173 propiedades de los estabilizadores del bloqueadores del canal de calcio (Ltípo)
antipsicóticos clásicos. Ver antipsicóticos humor, 381 estabilizadores del humor
convencionales. arrancarse el cabello de forma compulsiva potenciales, 379
antipsicóticos convencionales (tricotilomania),575 bloqueadores del canal de calcio, 73
agentes de alta potencia, 141 arson,85 bloqueadores del transportador de
agentes de baja potencia, 141 asenapina,48­49, 159, 162, 173 monoamina, 289­346
antagonismo del receptor de dopamina propiedades farmacológicas, 189­190 bloqueo NMDA
D2, 132­133 riesgo metabólico, 173 tratamiento potencial para trastornos
bloqueo de receptores muscarinicos Asendina, 342 del humor, 365­366
colinérgicos, 137­14­0 asocialidad BMS­820836 (inhibidor triple de la
bloqueo del receptor de histamina Hl, en esquizofrenia, 82 recaptación), 365
139­141 aspirina, 340 bomba de recaptación de norepínefrína,
capacidad para causar neurolepsis, 131­ ataques de pánico, 346, 394, 406, 412 Ver transportador de norepinefrina
132 tratamientos, 415­416 bomba de sodio, 30­31
descubrimiento los efectos de atomoxetina, 49, 312 bomba de tirosina (transportador), 86
clorpromacina, 131­132 tratamiento de TDAH, 493­495 bombas de recaptación del transportador
diferencias en perfil de efectos atorvastatina, 49 de dopamína, 8
secundarios, 139­141 ATPasa (adenosina trífosfatasa), 31 botulinica toxina inyecciones, 442
dilema del bloqueo de receptores D2 en atrofia cerebral y depresión, 268­269 brexpiprazol, 159, 162, 165, 169
todas las vías dopaminérgicas, 136­ atropina, 523 propiedades farmacológicas, 206­210
137 autismo riesgo metabólico, 173
disquinesia tardía, 133­136 síntomas cognitivos, 85 brornfenirarnina, 335
elevación de la prolactina, 136 autocastigo ansioso y culpa bulimia, 564
formulaciones, 141 autorreceptores terminales buprenorfina,547,560
hiperprolactinemia, 136 receptores 5HT1B/D, 159­160 bupropion,298,551,564
lista de fármacos, 131 autorreceptores formulaciones, 311
neurolepsis causada por, 133 receptores 5HT1B/D, 159­160 propiedades farmacológicas, 309­312
parkinsonismo inducido por fármaco, receptores de dopamina 02, 88 bupropioo/naltrexona (Contrave), 569­
133­136 sobre neuronas de monoamina, 8 571
primeros descubrimientos, 131 Aventil, 342 buspirona,159,346,4­05­406,414
propiedades características, 131­141 avolición refuerzo de SSRis, 301­302
síndrome de deficiencia inducida por en esquizofrenia, 82 butirilcolinasterasa, 522­525
neurolépticos, 133 ayuda en el empleo, 227
síntomas extrapiramidales, 133­136 cafeína, 47
antipsicóticos de primera generación. Ver bapineuzurnab,521 agentes que fomentan la vigilia, 469
antipsicóticos convencionales base anatómica de la neurotransmisión, modo de acción, 469
antipsicóticos de segunda­generación. Ver 1­2 calcineurina, 15
antipsicóticos atípicos. base neurobiológica de la regulación del calmodulina,16
antipsicóticos típicos. apetito , 564 cAMP (monofosfato de adenosina cíclico),
Ver antipsicóticos convencionales. BDNF (factor neurotrófico derivado del 13­15
antipsicóticos, 47, 129­130 cerebro), 290 canales de calcio sensibles a voltaje
como estabilizadores del humor, 373­ efectos de depresión, 313 (VSCCs), 9, 71­73
381 efectos del estrés, 268­269 subtipos, 71­73
Ver también antipsicóticos atípicos; beligerencia hostil canales de sodio sensibles a voltaje
antipsicóticos convencionales. en psicosis paranoide, 80 (VSSCs), 9, 68­71
apatía Belviq (lorcaserina), 571 canales iónicos regulados por ligandos, 52
en psicosis depresiva, 80 Benadryl, 459 acción antagonista, 57­59

593
Indice terminológico

canales iónicos reguladospor ligandos (cont.) influenciasobre la expresióngénica, 16­17 inducida por antidepresivo, 382
acción de agonista inverso, 61­63 mensajeros de fosfoproteína, 13­16 ciclobenzaprina, 340
acción de agonista parcial, 58­61 segundos mensajeros, 11­13 circuito mesolímbico de dopamina
acción de agonista total, 56 cascadas de transducción de señal, 9­24 vía de recompensa en trastornos
desensibilización, 64­65 activación de cascada de fosfoproteína impulsivos­compulsivos, 542­543
diferentes estados de receptor, 64­65 expresión génica, 16­18 circuitos de feedback córtico­estriatales­
espectro agonista, 56­64 activación de neurotransmisión para talámico­corticales (CSTC), 120
estados adaptativos, 64­65 expresión génica, 18­24 y trastornos de ansiedad, 395­397
estructura y función, 54­57 activación del factor de transcripción circuitos neuronales, 6
inactivación, 64­65 CREB, 16­17 cirugía bariátrica, 571
modulación alostérica, 65­67 formación de un segundo mensajero, citalopram racémico, 299
moduladores alostéricos negativos 11­13 citalopram
(NAMs), 65­67 fosfatasas, 11, 13­17 citalopram racérnico, 299­300
moduladores alostéricos positivos mecanismo molecular de expresión enantiómeros, 299
(PAMs), 65­67 génica, 18­24 propiedades únicas, 299
objetivos de fármacos psicotrópicos, 54 mensajeros de fosfoproteína, 13­16 Ver también escitalopram.
receptores de glutamato, 56 neurotransmisores primeros citoquinas, 565
receptores nicotinicos colinérgicos, 65 mensajeros, 1 O clases de antidepresivos
regulación de apertura y cierre, 52­53 objetivos potenciales para fármacos 300­302
subtipo AMPA, 56 psicotrópicos, 11 acciones melatoninérgicas, 313­317
subtipo NMDA, 56 objetivos, 13 antagonismo 5HT2C, 313­317
subtipos pentaméricos, 54­56 quinasas, 11, 13­18 antagonistas Alfa2, 317­322
subtipos tetraméricos, 56 rango de genes objetivo de, 18 antidepresivos tricíclicos, 312, 342­346
canales iónicos regulados por voltaje, 52 secuencia de mensajeros, 10­11 bloqueadores del transportador de
estructura y función, 67­ 74 sistemas acoplados a canales iónicos, 11 monoamina, 289­346
canales iónicos regulados por voltaje. sistemas unidos a hormona, 11 inhibidores de la monoarninooxidasa
canales iónicos sistemas unidos a neurotrofina, 11 (MAOis), 326­342
coordinación durante sistemas unidos a proteína G, 11 inhibidores de la recaptación de
neurotransmisión, 74­ 77 tipos de, 11 norepinefrina­doparnina(NDRis),
funciones de, 52 cascadas de transducción de señal 309­312
objetivos de fármacos psicotrópicos, 52 acopladas a canales iónicos, 11 inhibidores de la recaptación de
tipos principales, 52 activación de CREB, 16­17 serotonina/antagonistas (SARis),
Ver también canales iónicos regulados influencia en la expresión génica, 16­17 322­326
por ligandos; mensajeros de fosfoproteína, 13­16 inhibidores de la recaptación parcial
cáncer quimioterapia, 162 segundos mensajeros, 11 agonistas de serotonina (SPARis),
cannabinoides, 442 cascadas de transducción de señal unidas a inhibidores de la recaptación
cannabis neurotrofina, 11 serotonina­norepinefrina (SNRis),
efectos de, 561 influencia sobre la expresión génica, 17­ 302­309
y esquizofrenia, 114 18 inhibidores selectivos de la recaptación
captación de neuroimagen mensajeros de fosfoproteína, 13­16 de norepinefrina (NRis), 312­313
biomarcadores de la enfermedad de segundos mensajeros, 11 inhibidores selectivos de la recaptación
Alzheimer, 517­518 cascadas de transducción de señal ligadas a de serotonina (SSRis), 290­300
circuitos en esquizofrenia, 120­126 hormona, 11 resincronizador del ritmo circadiano,
efectos genéticos en esquizofrenia, 126­ influencia sobre la expresión génica, 17 313­317
128 mensajeros de fosfoproteína, 16 cleptomanía, 573
epistasis en esquizofrenia, 126­128 segundos mensajeros, 11 clomipramina, 339­340, 342, 343­344
trastornos del humor, 280­281 cataplexia clonidina, 560
carbamacepina,49­50,340,373,384,386 tratamiento GHB, 468 Clopixol, 131
efectos secundarios, 376 centro del placer hedónico clorfeniramina, 335
en combinaciones de estabilizadores del vía dopaminérgica mesolímbica, 542­ clorpromacina, 131, 141, 343
humor, 383 543 descubrimiento de efectos
posibles mecanismos de acción, 376 cerevastatina, 49 antipsicóticos, 131­132
propiedades de los estabilizadores del cetoacidosis diabética clozapina,48­50,84, 156, 162, 171, 173­
humor, 375­376 riesgo con antip icóticos atípicos, 178­ 174, 176,383
caripracina, 159, 169 179 propiedades farmacológicas, 180­182
propiedades farmacológicas, 209­210 cGMP (monofosfato de guanosina cíclico), riesgo metabólico, 1 73
riesgo metabólico, 173 6 Coaxil, 342
cascadas de transducción de señal ligadas a ciarnemacina, 131 cocaína,34,298,543,547
proteína G, 11 ciclación rápida en trastornos del humor, propia del cerebro (dopa.mina),
activación de CREB, 16­17 238 543

S~4
fndlce terminológico

Cóctel con precaución de Califomia criterio de tembach para toxicidad de causas, 503­505
(combina i n de estabilizadore del serotonina, 335 con bipolaridad comórbida, 250
humor), 3 5 Criterio de toxicidad de Hunter por demencias no degenerativas, 505
codema, 49, 335, 340 erotonina, 335 diagnóstico,503­505
oled toquinina, 565 cromatina hipótesis de deficiencia colinérgica
colina influencia en la expresión génica, 24 amnesia en, 525
transportador pre ináptico, 33 CS717 (AMPAquina), 500 patologías, 503­505
colina terasa no e pecífica, 522­525 CT 21666 (inhibidor de betasecretasa), síntomas afectivos, 85
combinación de estabilizador del humor 522 síntomas agresivos y hostiles, 85
Larni­qucl, 385 curare, 523 síntomas cognitivos, 85
ombu tibie para cohete de California CX 1739 (AMPAquina), 500 síntomas positivos, 85
( RI má mirtazapina), 318, 363 CX516 (AMPAquina), 228 tratamientos para síntomas
comportamiento exual ofen ivo, 85 CX546 (AMPAquina), 228 psiquiátricos y conductuales, 531­
compra compul iva, 575 CX619 (AMPAquina), 228 533
compul ividad CYP450 (cito romo P450) enzimas e Ver también enfermedad de Alzheimer.
defini ión,537­539 interaccione farmacológicas, 46­51 dependencia de nicotina, 487
Ver también trastornos impul ivo ­ efecto de polimorfismos sobre el dependencia deJ alcohol, 551­559
cornpul ivos. metaboli mo del fármaco, 47 Depíxol, 13 l
COMT (catecol­0­metiltran ferasa), 86, empleo de genotipo para predecir Deplin, 346
257,348 efectos farmacológicos, 361 depresión atípica, 245
genotipo y vulnerabilidad de la funciones farmacocinéticas, 46­47 depresión bipolar, 237­238
preocupación, 395­397 número de, 47 distinción de depresión unípolar, 250­
variantes genéticas, 348­350 objetivo de fármacos psicotrópicos, 252
comunicación entre genomas de neuronas, 46­51 depresión catatónica, 245
9­10 papel en el metabolismo del fármaco, depresión con hípomanía, 248­250
comunicación entre genomas neuronales, 46­47 depresión melancólica, 245
9­10 polimorfismo, 4 7 depresión posparto, 245, 361
condicionamiento del miedo, 408­411 CYP450 IA2, 47­48 depresión psicótica, 245
papel de la amígdala, 409­411 CYP450 2Cl9, 47 síntomas afectivos, 85
conducta de acaparamiento, 575 CYP450 2D6, 47­49 síntomas positivos, 85
conducta suicida CYP450 3A4, 49­50 depresión unipolar, 237­238
efecto de litio, 372 distinción de depresión bipolar, 250­
inducida por antidepresivo, 382 n­serina. Verserina. 252
conducta DAO (o­aminoácido oxidasa), 101, 116 depresión, 237­238, 245
influencia de la expresión génica, 22­24 DAOA (activator de o­aminoácido alteración de ritmos circadianos, 313­
conducta de autolesión, 85 oxídasa), 101, 116 317
conductas estereotipadas DAT. Ver transportador de dopamina antipsicóticos atípicos como
dimensión impulsiva­compulsiva, 574 deficiencia cognitiva leve (MCI) antidepresivos, 169­172
"constantes vitale " p iquiátricas distinción de envejecimiento normal, atrofia cerebral y estrés, 268­269
dolor, 422, 441 515­519 beneficios de la intervención temprana,
sueño, 444 delirios, 79 289
Contrave (bupropion/naltrexona), 571 en esquizofrenia, 81 como pródromo de enfermedad de
corea, 95 demencia con cuerpos de Lewy, 504 Alzheimer, 518­519
córtex órbito frontal demencia de Alzheimer, 504 concepto de progresión de enfermedad,
relación con impul ividad, 475 y psicosis, 79 289
córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL), demencia de Pick distinción de depresión unipolar de
122 síntomas cognitivos, 85 bipolar, 250­252
en e quízofrenía, 122­126 demencia frontotemporal efectos fisiológicos, 313­317
córtex prefrontal ventrornedial (CPFVM), síntomas cognitivos, 85 en mujeres perimenopáusicas, 307­308
122 demencia multiinfarto estimulación cerebral profunda (ECP),
en esquizofrenia, 122­126 síntomas cognitivos, 85 351­352
córtex prefrontal demencia Parkinsoniana estimulación magnética transcraneal
neurotransmissión dopaminérgica de síntomas cognitivos, 85 (EMT), 350­351
volumen, 8 demencia posapoplejía estrategia de tratamiento. 284­285
yTDAH, 471­479 síntomas cognitivos, 85 hipótesis de la monoam.ina, 262, 289­
crenezumab, 521 demencia vascular, 504 290
CRFl (factor de liberación de síntomas cognitivos, 85 hipótesis de receptor monoaminérgico y
corticotrofina) antagonistas, 365 demencia expresión génica, 262­269
Criterios de ámbito de investigación bases para colinesterasa, 522­528 hipótesis del receptor de
en DSM, uso para diagnóstico, 474 características clínicas, 503­505 neurotransmisor,290­292
Indice terminológico

depresión (cont.) DNMT2 (ADN metiltransferasa 2), 26 DORA 1,464


síntomas afectivos resistentes al DNMT3 (ADN metiltransferasa 3), 26 DORA22,464
tratamiento, 85 Dolmatil, 131 DORA5,464
síntomas de dolor físico, 428 dolor del miembro fantasma, 425 DORAs (antagonistas duales del receptor
síntomas y circuitos, 273­278 dolor generalizado en dolor crónico, de orexina), 463­464
terapia electroconvulsiva (TEC), 350 428­429 "dos pips y un rip", 154, 162
Ver también trastornos del hwnor. dolor neuropático diabético periférico, propiedades farmacológicas, 211
vulnerabilidad genética, 269­273 425 dotiapina, 342
y actividad MAO­A, 331 dolor doxepina,342,461
y psicosis, 79 activación de fibras nerviosas doxilamina, 459
Deprimil, 342 nociceptivas, 422­423 drogadicción.
derivados de piperidinediona, 559 alodinia, 425 Ver trastornos impulsivos­compulsivos;
desacetilación de histonas, 24 asociación con trastornos psiquiátricos, adicciones a sustancias.
desarrollo de sinapsis dependiente de 422 drogas de abuso, 339
experiencias, 114­115 como "constante vital" psiquiátrica, 422, estimulantes, 491­492
descongestivos 441 drogas de discoteca, 563
interacciones con MAOls, 335 definiciones de estados de dolor, 421 DSM (manual diagnóstico y estadístico),
desensibilización definiciones, 420 79
canales iónicos regulados por ligandos, dolor "normal': 423 Criterios de campos de búsqueda,
64­65 dolor central, 421­422 psicosis, 79
desipramina, 162, 312, 342­343 dolor neuropático, 423­426 duloxetina, 48
desmetilación de histonas, 24 dolor periférico, 422 propiedades, 308­309
desorganización conceptual dolor psíquico, 308­309
en psicosis desorganizada/ excitada, 80 dolorsomático,308­309 edivoxetina
desorientación en presencia de síntomas emocionales, inhibidor de recaptación de
en psicosis desorganizada/excitada, 80 427­428 norepinefrina (NERI), 313
desregulación temperamental, 386 fuentes de estados de dolor crónico, efecto placebo
desvenlafaxina,48 420­422 en ensayos clínicos antidepresivos, 285
propiedades, 307­308 funciones de, 420 efectos de psicoterapiá, 352­353
dexfenfluramina, 573 hiperalgesia, 425 influencia sobre el statu quo de una
dextrometorfano,335,339 mecanismos centrales en dolor célula, 26
acción sobre receptores NMDA, 366 neuropático, 425­428 mecanismos moleculares de regulación
DHA (ácido docosohexanoico) mecanismos periféricos en dolor génica,24
propiedades de estabilización del neuropático, 425 efectos génicos
humor,381 relacionado con trastornos de ansiedad, captación de neuroimagen en
diabetes tipo 2 427­428 esquizofrenia, 126­128
factor de riesgo para la enfermedad de relacionado con trastornos del humor, efedrina, 573
Alzheimer, 515 427­428 eje HPA (hipotalámico­pituitario­
diagnóstico en psiquiatría respuesta "wind­up", 425 adrenal), 365
empleo de Criterios de búsqueda de sensibilización central suprasegmental, anomalías en depresión, 313
campos,474 425­428,431 anomalías relacionadas con el estrés, 431
díazepam, 5 sensibilización segmenta! central, 425 efectos de estrés, 268­269
díetilpropíon, 573 teoría de la compuerta del dolor, 425 respuesta al miedo, 394
difenhidramina, 459­460 tratamiento de la lumbalgia, 346 Elavil, 6, 342
díhídrofolato, 346 Ver también estados de dolor crónico. elementos de respuesta hormonal (HREs),
dihidropiridina, bloqueadores del canal de vía nociceptíva, 422­423 17
calcio, 73 DOM (2,5­dimetoxi­4­metilanfetamina), elementos postsinápticos, 1
DISC­1 (afectado en esquizofrenia) gen, 562 elementos presinápticos, 1
115­121 "donas", 154, 162 embarazo
disfunción sexual, 95 propiedades farmacológicas, 202 empleo de estabilizadores del humor,
disquinesia tardía inducida por donepecilo,529 385­386
neurolépticos, 95 dopa decarboxilasa, 86, 257 factores ambientales en el TDAH, 480
disquinesia tardía, 95 dopamina betahidroxilasa, 257 tratamiento de la depresión, 357­361
disquínesias, 95 dopamina, 5, 237 y trastorno bipolar, 385­386
distimia, 238 como cocaína/anfetamina propia del EMPA (SORA­2 agente), 464
dístonía, 95 cerebro, 543 en psicosis depresiva, 80
distorsiones perceptuales en psicosis, 80 como neurotransmisor de placer encefalinas, 559
dísulfiram, 559 hedónico,542­543 Endep, 342
DMT (dimetiltriptamina), 562 neurotransmisión de volumen, 8 endocannabinoides ("marihuana
DNMTI (ADN metiltransferasa 1), 26 precursor de norepinefrína, 257 endógena"), 6
Índice terminológico

endofenotipos rango de objetivos propuestos, 533­536 espectro de la activación, 445


compulsividad, 539 ríe go relacionado con Apo­ E, esquizofrenia y dopamina, 86­96
impulsividad, 539 509­510 neuronas dopamínérgicas, 86­89
endorfinas, 559 rivastigmina, 526­527 vía dopaminérgica mesocortical y
como morfina/heroína propia del síntomas agresivos y ho tiles, 85 síntomas afectivos, 92­94
cerebro, 543 síntomas cognitivos, 85 vía dopaminérgíca mesocortical y
enfermedad de Alzheimer síntoma positivos, 85, 591 síntomas cognitivos, 92­94
acetilcolina como objetivo para tratamientos para íntomas vía dopamínérgíca mesocortical y
tratamiento sintomático actual, 522­ psiquiátricos y conductuales, 531­ síntomas negativos, 92­94
527 533 vía dopamínérgica mesolímbica y
actuación obre el glutamato, 527­531 enfermedad de Lou Gehrig, 380 recompensa,94­95
amiloide como objetivo tratamiento de enfermedad de Parkinson, 95, 167, 351 vía dopaminérgica mesolímbica y
modificación de la enfermedad, 520­ empleo de inhibidores de la MAO­ B, síntomas negativos, 94­95
523 327­329 vía dopamínérgica mesolímbica y
base para los tratamientos con enzimas síntomas positivos, 89­92
colinesterasa, 522­528 inhibición irreversible, 43­45 vía dopamínérgica nigroestriatal, 95
biomarcadores de captación de inhibición reversible, 43­45 vía dopamínérgica talámica, 96
neuroimagen, 517­518 objetivos de fármacos psicotrópicos, vía dopaminérgica tuberoinfundibular,
biomarcadores, 516­518 43­51 95
búsqueda de una vacuna, 521 EPA (ácido eicosapentanoico) vías dopaminérgicas principales en el
características clínicas, 503­505 propiedades de estabilización del cerebro, 91
categorías de diagnóstico para humor, 381 esquizofrenia y glutamato, 96­111
causas, 503­505 epígenética, 24­ 26 receptores de glutamato, 101­102
demencia de Alzheimer, 519­520 definición, 24 sinapsis NMDA defectuosa en
detección precoz reforzada con y esquizofrenia, 114­115 interneuronas GABA en el córtex
biomacador, 521 y expresión génica, 24 prefrontal, 107­111
diagnóstico,503­505 epistasis, 348­350 síntesis de cotransmisores de glutamato,
donepecilo, 529 captación de neuroimagen en 96­101
ensayos de tratamientos potenciales, esquizofrenia, 126­128 síntesis de n­serína, 96­101
533­536 ErbB4 gen, 115­121 síntesis de glicina, 96­1 O 1
estudios genéticos, 509 eritromicina (antibiótico), 49 síntesis glutamato, 96
factores de riesgo para la progresión de ERK (quinasa regulada por señal vías glutamatérgicas principales en el
la enfermedad, 515 extracelular), 18 cerebro, 102­106
fase prodrómica, 515­519 ERKJ AKT cascada de transducción de esquizofrenia, 82­84
galantamina, 527 señal, 366 bipolaridad comórbida con demencia,
hipótesis de deficiencia colinérgica de la Escala de somnolencia de Epworth, 465 250
amnesia, 525 escitalopram captación de neuroirnagen, 280­281
hipótesis de la cascada amiloide, 505­ propiedades únicas, 300 causada por antidepresivos, 247­250
509 esclerosis amiotrófica lateral (ALS), 379 cidación rápida, 238
hipótesis del glutamato en la deficiencia escopolamina, 350, 523 depresión bipolar, 237­238
cognitiva,527­534 eslicarbacepina depresión con hipomanía, 248­250
inhibidores de la betasecretasa, 522 estabilizador del humor potencial, 377­ depresión doble, 238
inhibidores de la gammasecretasa, 521­ 379 depresión unipolar, 237­238
522 espectro agonista depresión, 237­238
inhibidores de la colinasterasa, canales iónicos regulados por ligandos, descripción, 237­238
525­527 56­64 distirnia, 238
investigación de inmunoterapia, 521 receptores acoplados a la proteína G, distinción de depresión unipolar de
memantina, 527­531 35­43 bipolar, 250­252
ovillos neurofibrilares, 505­509 espectro bipolar, 243­250 dolor relacionado con, 427­428
papel de la proteína precursora de trastorno bipolar lf.t (0.5), 243­247 espectro bipolar, 243­250
amiloide (AP), 505­507, 509 trastorno bipolar \4 {0.25), 245 estado de humor mixto, 238
papel de péptidos Abeta, 505, 507, 509 trastorno bipolar I lf.t (1.5), 248 estrés y depresión, 268­273
papel de tau patológico, 508 trastorno bipolar II lf.t (2.5), 247 futuros tratamientos, 365­366
patología, 503­505 trastorno bipolar III (3.0), 247­250 gráfico del humor, 238
placas de betaamiloide, 505­509 trastorno bipolar III lf.t (3.5), 251 hipomanía, 238
posible categoría de demencia de trastorno bipolar IV (4.0), 248­252 hipótesis del receptor monoam.ináp:o
Alzheimer, 519­520 trastorno bipolar V (5.0), 248­250 y expresión génica. 262­269
posibles beneficios del litio, 372 trastorno bipolar VI (6.0), 250 hipótesis monoaminérgicade la
probable categoría de demencia de trastorno esquízo­bípolar; 243­247 depresión, 262
Alzheimer, 519­520 y trastorno esquizoafectivo,243­247 hiatoria ~252­253
índice terminológico

esquizofrenia (cont.) hipótesis dopaminérgica,86, 89­96 y vulnerabilidad genética a la depresión,


manía leve, 383 incidencia, 80 269­273
manía, 237­238 influencia de la epigenética, 114­115 eszopiclona,341, 453, 455
modelo de enfermedad continuo, 245­ riesgo de enfermedad cardiovascular, etclorvinol, 559
247 80­81 etinamato, 559
modelo dicotómico de enfermedad, unión al receptor NMDA eutimia,238
243­245 y psicosis, 79 excitación
perspectiva centrada en el humor, 244 esquizofrenia, 86, 89­96 en psicosis desorganizada/ excitada, 80
pregunta de progresión, 252­253 relación con la hipótesis de hipofunción expansividad grandiosa
rango de humores, 238 del receptor NMDA, 111­113 en psicosis paranoide, 80
relacciones con trastornos psicóticos, estabilizador del humor potencial, expresión génica
243­247 377­379 cascada desencadenadapor
relacionado con abuso de sustancias, estabilizadores del humor fosfoproteínas, 16­18
251 ácidos grasos omega­3 (EPA y DHA), consecuencias de influencias
síntomas de dolor, 425 381 epigenéticas, 26
síntomas y circuitos de depresión, 273­ anticonvulsivos, 373­380 efectos de las cascadas de transducción
278 antipsicóticos atípicos, 380­381 de señal, 16­18
síntomas y circuitos de manía, 278­279 antipsicóticos, 373­381 epigenética de los mecanismos
sistemas neurotransmisoresimplicados, armodafinil, 381 moleculares, 24
255 benzodiacepinas,381 funciones afectadas por, 18
temperamento depresivo, 238 definiciones, 370­371 influencia de la conducta sobre, 22­24
temperamento hipertímico, 238 futuros desarrollos, 387 influencia de la conducta, 22­24
temperamentos relacionados con el hormonas tiroides, 382 mecanismo molecular, 18­24
humor,238 inositol, 381 papel de la cromatina, 24
trastorno bipolar 1h (0.5), 243­247 t­metílfolato, 382 resultado de neurotransmisión, 18­24
trastorno bipolar 1,4 (0.25), 245 litio, 371­373 secciones de ADN reguladoras, 18
trastorno bipolar I Y2 (1.5), 248 modafinilo, 381 y epigenética, 24
trastorno bipolar I, 238 riesgos relacionado con antidepresivos, "éxtasis" (MDMA), 30, 562
trastorno bipolar II 1h (2.5), 247 382 extinción del miedo, 411­413
trastorno bipolar II, 238 estados de dolor crónico, 420
trastorno bipolar III (3.0), 247­250 asociación con trastornos psiquiátricos, factor de crecimiento nervioso (NGF), 6
trastorno bipolar III 1h (3.5), 251 422 factor de transcripción de leucina de tipo
trastorno bipolar IV (4.0), 248­252 efectos sobre la materia gris del cerebro, cremallera, 20­21
trastorno bipolar NOS (sin especificar), 430­432 factores neurotróficos
243­244 fuentes de, 420­422 neurotransmisores retrógrados, 6
trastorno bipolar V (5.0), 248­250 estados de hiperactivación,406 familias de genes transportadores
trastorno bipolar VI (6.0), 250 estatinas disueltos. Ver SLC
trastorno ciclotímico, 238, 247 interacciones farmacológicas, 49 familias de genes.
trastorno depresivo mayor, 238, 248 estimulación cerebral profunda (ECP), fármaco de refuerzo del rendimiento
trastorno esquizobipolar, 243­247 351­352 GHB,468
trastorno esquizoafectivo, 243­247 estimulación cerebral fármaco empleado para violación en la
y neurotransmisoresmonoaminérgicos, como refuerzo de antidepresivo, primera cita
237 350­352 gamma hidroxibutirato (GHB), 468,
y temperamento hipertímico, 248­252 estimulación magnética transcraneal 563
esquizofrenia, 85 (EMT), 350­351 farmacocinéticas,46­47
captación de neuroimagen de la estimulantes, 468 farmacodinámicas acciones de fármacos,
amígdala, 122­126 efectos sobre apetito, 564 47
circuitos cerebrales y dimensiones tratamiento de TDAH, 487­493 fármacos antiinflamatorios no esteroideos,
sintomáticas, 85­86 uso como drogas de abuso, 491­492 340
córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL) estrés, 365 fármacos de diseño, 562
captación de neuroimagen, 122­126 atrofia cerebral y depresión, fármacos que reducen el colesterol
costes directos e indirectos en EE. UU., 268­269 interacciones farmacológicas, 49
81 efectos BDNF, 268­269 fármacos Z, 341, 453­455, 559
definición, 81 efectos de estrés ambiental, 273 fármacos
desconectividadde neuronas, 114­120 efectos sobre el eje HPA (hipotalámico­ acciones sobre la neurotransmisión,
desconectividad y genes, 115­116 pituítaria­adrenal), 268­269 5­6
disfunción hipocampal, 123 efectos sobre el hipocampo, 268­269 similitudes con neurotransmisores
esperanza de vida de pacientes, 80­81 efectos sobre niveles de glucocorticoide, naturales, 5­6
factores ambientales, 114­120 268­269 fases de la enfermedad de Alzheimer, 510­
factores genéticos de riesgo, 114­120 y vulnerabilidad a la depresión, 273 511

598
Indice terminológico

amiloidosis asintomática, 511­515 inhibidores selectivos de la recaptación heroína, 559


amiloidosis con cierta de glicina (SGRls), 232­234 propia del cerebro (endorfinas),
neurodegeneración, 515­519 tratamientos presintomáticos, 235 543
amiloidosis con neurodegeneración y tratamientos prodrómicos, 235 herpes zóster, 425
declivecognitivo,519­520 GABA (ácido gamma aminobutírico), 5 hidrato de doral, 559
deficiencia cognitiva leve (MCI), 515­ efectos de benzodiacepinas, 66 hidrocodona,340,559
519 papel en trastornos de ansiedad, 397­ hiperactividad motora, 474
distinción de MCI de envejecimiento 403 hiperactividad noradrenérgica en
normal, 515­519 síntesis y almacenamiento, 397 ansiedad, 406­410
fase de demencia, 519­520 zonas de unión a GABAA, 66 hiperalgesia, 425
fase presintomática, 511­515 gabapentina, 71, 384­385, 403­405, 414, hiperprolactínemía, 136, 150­151
fase sintomática predernencía, 515­519 437 hipersomnio
primera fase (preclinica), 511­515 propiedades, 3 79 causas y consecuencias, 465
segunda fase, 515­519 galactorrea, 95 mecanismo de la acción de agentes que
tercera fase (final), 519­520 galanina, 565 fomentan la vigilia, 466­469
fenciclidina (PCP), 67, 107­108, 563 galantamina, 524, 527 problemas de rendimiento cognitivo,
fenelcina, 327 Gamanil, 342 465­466
fenfluramina, 573 gamma hidroxibutirato (GHB), 563 problemas relacionados con privación
fenilalkilaminas, 562 abuso potencial, 468 del sueño, 465
fentermina, 573 agentes que fomentan la vigilia, 468­ tratamientos, 445
fentermina/topiramato ER (Qsmia), 470 hipnóticos melatonínérgícos , 457
566­569 fármaco de refuerzo del rendimiento, hipnóticos sedantes
fibromíalgia, 425, 428­431 468 adicción a, 559
actuación sobre síntomas secundarios, fármaco para violación en la primera hipnóticos serotoninérgicos, 457­458
440­441 cita, 468 hipocampo
empleo fuera de ficha de GHB, 468 gen cFos, 20 disfunción en esquizofrenia, 123
milnacipran tratamiento, 309 gene/un, 20 efectos de estrés, 268­269
flash hades, 406 gen disbindina, 115­121 hipocondriasis, 575
flufenacína, 131 gen neurregulina, 115­121 hípofuncíón del receptor NMDA
flumaceníl, 403 gen RSG4, 116 hipótesis de esquizofrenia, 107­111
fluoxetina, 6, 31, 49, 162, 182, 313, 340 genes reloj, 313 relación con la hipótesis de la
combinada con olanzapina, 162 genes dopamina,111­113
propiedades de antagonista 5HT2C, 297 activación génica tardía, 20­ 22 hipofunción e hipótesis dopaminérgica,
propiedades únicas, 297 número en el genoma humano, 18 111­114
flupentixol, 131 primeros genes inmediatos, 20­21 126­128
fluvastatina, 49 región de codificación, 18 captación de neuroimagen de efectos de
fluvoxamina, 48­49 región reguladora, 18­20 genes,
propiedades únicas, 299 genoma humano captación de neuroimagen de epistasis,
unión a receptor Sigmal, 299 número de genes, 18 126­128
fMRI glucagon, 565 circuitos de captación neuroimagen,
captación de imagen de los circuitos en glutamato, 5 120­126
esquizofrenia, 120­126 objetivo en enfermedad de Alzheimer, córtex prefrontal ventromedial
fobia social, 327 527­531 ( CPFVM) captación de neuroimagen,
folato, 346, 348, 382 glutamina sintetasa, 96 122­126
formación de segundo mensajero, 11­13 glutaminasa, 96 factores de neurodesarrollo, 114­120
fosfatasas, 11, 13­17 glutetirnida, 559 genes de riesgo, 115­116
fosfodiesterasa 4 (PDE4) inhibidores, 500 grelina, 565 genes susceptibles, 114­120
"Foxi" ( 5­metoxidiisopropiltriptamina), GSK (glucógeno sintasa quinasa), 46 hipofunción del receptor NMDA
562 GSK3 (glucógeno sintasa quinasa 3) hipótesis de, 107­111
fumar inhibidores, 46 neurotransmisores y vías participantes,
efecto sobre CYP450 1A2, 48 GSK3 (glucógeno sintasa quinasa 3), 18 86­114
futuros tratamientos para esquizofrenia, GSK372475 (inhibidor de recaptación relaciones con trastornos del humor,
227­235 triple), 365 243­247
actuación sobre síntomas cognitivos, riesgo de suicidio, 80­81
235 hábitos síntomas afectivos resistentes al
agonistas de glicina, 228 como conducta compulsiva, 539­541 tratamiento, 85
AMPAquinas, 228 como respuestas condicionadas, 539­ tasa de mortalidad, 80­81
antagonistas presinápticos/agonistas 541 hipomanía, 238
postsinápticos mGluR, 228 Haldol, 131 con depresión, 248­250
inhibidores GlyTl, 232­234 haloperídol, 131, 141 inducida por antidepresivo, 382

S9?
f ndlce terminológico

hipótesis de deficiencia colinérgica de la inhibidores de la recaptación de inhibidores reversibles de MAO­A


amnesia en demencia, 525 norepinefrina dopamina (NDRis), (RIMAs), 333­335
hipótesis de depresión del receptor 309­312 inhibidores selectivos de la recaptación
monoaminérgico en combinación de triple acción de glicina (SGRis), 101, 232­234,
y expresión génica, 262­269 (SSRI/SNRI/NDRI), 362­363 413
hipótesis de depresión del receptor inhibidores de la recaptación de inhibidores selectivos de la recaptación de
neurotransmisor, 290­292 serotonina norepinefrina (SNRis), norepinefrina (NRis)
hipótesis de glutamato de deficiencia 302­309,405 atomoxetina, 312
cognitivo en enfermedad de Combustible para cohetes reboxetina, 312
Alzheimer, 527­534 de California (SNRI más inhibidores selectivos de la recaptación de
hipótesis monoaminérgica de la depresión, mirtazapina), 363 serotonina (SSRis), 290­300, 405
262,289­290 desvenlafaxina, 307­308 bloqueo del SERT, 291­296
histamina, 5 duloxetina,308­309 características comunes, 291­296
mecanismos de inactivación, 33 efectividad en mujeres citalopram, 299
transportador vesicular, 29 posmenopáusicas, 308 efectividad en mujeres
y el interruptor del sueño/vigilia, 450­ efectos de inhibición del NET, 305­306 posmenopáusicas, 308
453 en combinación de triple acción en combinación de triple acción
histonas deacetilasas (HDACs), 24, 26 (SSRI/SNRI/NDRI), 362­363 (SSRI/SNRI/NDRI), 362­363
histonas desmetilasas, 24 milnacipran, 309 escitalopram, 300
histonas metiltransferasas, 24 refuerzo de dopamina en córtex fluoxetina, 297
homocisteína, 348 prefrontal, 305­306 fluvoxamina, 299
hormona alfa estimuladora de melanocito venlafaxina,306­307 paroxetina,298­299
(alfa­MSH), 565 inhibidores de la recaptación de propiedades únicas de SSRis
hormona de concentración de melanina, serotonina norepinefrina dopamina individuales, 296­300
565 (SNDRis), 365 reacciones por interrupción, 298­299
hormonas tiroides, 385 inhibidores de la recaptación y agonistas sertralina, 297­298
como agentes de refuerzo de parciales de serotonina (SPARis) inhibidores triples de la recaptación
antidepresivos, 350 vilazodona,300­302 (TRis), 365
posible efecto de estabilizadores del inhibidores de la recaptación/antagonistas inmunoglobulina intravenosa (IVIG)
humor,382 de serotonina (SARis), 322­326 ensayos en enfermedad de Alzheimer,
hormonas, 5 inhibidores de la reductasa HMG­CoA, 49 521
HT0712 (PDE4 inhibidor), 500 inhibidores de la transcriptasa inversa inositol
(para VIH/SIDA), 49 propiedades de estabilizadores del
iloperidona, 49­50, 159, 162, 173­174, 383 inhibidores de monoaminooxidasa humor, 381
propiedades farmacológicas, 197­199 (MAOis), 326­342 insomnio psiquiátrico
riesgo metabólico, 173 actividad MAO­A y depresión, 331 y GABAA PAMs, 455­459
imipramina, 162, 342 evitación de agentes serotoninérgicos, insomnio
impulsividad 335­339 causado por síndrome de piernas
definición, 539 inhibidores reversibles de MAO­A inquietas (RLS), 462
en condiciones psiquiátricas, 475 (RIMAs), 333­335 causas,452
inactivación interacción de la tiramina alimentaria, definiciones, 452
canales iónicos regulados por ligandos, 331­335 y sueño de onda lenta, 463
64­65 interacciones con analgésicos, 340 insulina, 565
indol­alqullaminas, 562 interacciones con anestésicos, 335 interacciones farmacológicas
industria farmacéutica, 286 interacciones con antidepresivos y enzimas CYP450, 46­51
ingesta compulsiva tricíclicos, 339­340 iproniacida, 326
y obesidad, 563­573 interacciones con descongestivos, 335 isocarboxacida, 327
inhalantes como drogas de abuso, 563 interacciones con opiáceos, 340
inhibidores de betasecretasa, 522 interacciones farmacológicas, 335­340 jet lag, 457
inhibidores de gammasecretasa, mitos y desinformación, 331­340 JNJ10394049 (agente SORA­2), 464
521­522 riesgo de crisis hipertensiva, JNJ17305600 (inhibidor GlyTl), 232
inhibidores de la colinesterasa, 331­335 ketoconazol (fármaco antifúngico ), 49
525­527 riesgo de síndrome de toxicidad por
inhibidores de la proteasa (para serotonina/serotonina, 335­339 Kraepelina,Emil,243
VIH/SIDA), 49 simpatomimeticos a evitar o
inhibidores de la recaptación de administrar con precaución, 335 t­metilfolato, 24, 346­350
norepinefrina (NERis) soluciones de gestión clínica, 331­342 propiedades de los estabilizadores del
edivoxetina, 313 subtipos de MAO, 327­331 humor,382
Ver también inhibidores selectivos de la inhibidores enzimáticos, 43­45 lactancia
recaptación de norepinefrina (NRis). inhibidores GlyTl, 232­234 niveles de prolactina durante, 95

600
fndice terminológico

lamotrigina, 341, 383­384, 386 Ver también trastornos del humor. mitocondria, 257
en combinaciones de estabilizadores del y p icosis, 79 mivacurium, 335
humor, 383, 385 MAO. Ver monoaminooxidasa, MK­4305 (suvorexant), 463­464
mecanismo de la acción, MAOls. Ver inhibidores de monoamino MK­6096, 464
376­377 oxidasa. modafinilo
perfil de tolerabilidad, 376 MAPK ( qui nasa MAP, proteína quinasa modo de acción, 466­468
propiedades de los estabilizadores del activadad por mitógeno), 18 propiedades estabilizadores del humor,
humor, 376­377 maprotilina,312,342­343 381
rashes causados por, 376 marihuana, 5 modelo de enfermedad continuo, 245­247
leptina, 565 efecto sobre el apetito, 564 .modelo de enfermedad dicotómico, 243­
levetiracetam, 34, 384 efectos de, 561 245
levodopa, 327 propia del cerebro (anandamida), 543 modulación alostérica
licarbacepina, 377, 384 y esquizofrenia, 114 canales iónicos regulados por ligandos,
ligandos Alfa­2 Delta MDMA(3,4­ 65­67
como ansiolíticos, 403­405 metilenedioxirnetanfetamina), 30, 562 moduladores alostéricos negativos
litio,46,339,346,386 mecanismo de bomba de protones (NAMs), 65­67
efectos secundarios, 372­373 transporte de neurotransmisor moduladores alostéricos positivos (PAMs),
efectos sobre conducta suicida, 372 vesicular, 34 65­67
en combinacciones de estabilizadores meclobernida, 333 AMPA PAMs (AMPAquinas), 228
del humor, 383 mefedrona, 563 benzodiacepinas,403
más valproato, 3 74 meilona, 563 moduladores alostéricos positivos GABAA
para manía leve, 383 MEK (quinasa MAP/quinasa ERK o (PAMs),453
posibles mecanismos de acción, proteína quinasa activada por e insomnio psiquiátrico , 455­459
371­372 mitógeno /quinasa regulada por señal tratamiento de insomnio, 454­455
propiedades de estabilizadores del extracelular), 17 monoarninooxidasa (MAO), 46
humor, 371­373 melatonina, 457 monoarninooxidasa A (MAO­A), 86, 142,
y enfermedad de Alzheimer, 372 Mellaril, 131 257,327­331
locus coeruleus, 394, 463 memantina, 527­531 inhibidores reversibles de la MAO­A
lofepramina, 342 mensajeros de fosfoproteína, 13­16 (RIMAs), 333­335
lorcaserina (Belviq), 571 meperidina, 339­340 y depresión, 331
lorcaserina, 159 mescalina, 562 monoarninooxidasa B (MAO­B), 86, 142,
Loroxil, 342 mesoridacina, 131 257,327­331
lovastatina, 49 metabolismo del fármaco psicotrópico monoarninas
loxapina, 131 papel de enzimas CYP450 (citocromo interacciones entre, 262
Loxitana, 131 P450), 46­47 morfina, 5, 335
LSD (ácido n­lisérgico dietilamida), 562 metabolismo farmacológico propias del cerebro (endorfinas), 543
LuAA21004. Ver vortioxetina. papel de las enzimas CYP450 mRNA, 18
LuAA24530 (inhibidor de recaptación (citocromo P450), 46­47 mujeres perimenopáusicas
triple), 365 metadona, 340, 560 efectividad de SSRis y SNRis, 307­308
Ludiomil, 342 metformina, 571 síntomas vasomotores, 305, 307­308
ludopatia, 573 metilación de histonas, 24 tratamiento de depresión, 307­308
lwnbalgia, 425, 431 metilenodioxipirovalerona (MDPV), y trastorno bipolar, 385
lurasidona, 49­50, 159, 162, 165, 381, 383 563 mujeres posmenopáusicas
en combinacciones de humor metilenotetrahidrofolato reductasa efectividad de SSRis y
estabilizadores, 385 variantes genéticas, 348­350 mujeres
riesgo metabólico, 173 propiedades metilfenidato, 34, 298, 547 posibles efectos secundarios del
farmacológicas, 199­ 202 agentes que fomentan la vigilia, 468 valproato, 385
LY2140023 (antagonista presináptico tratamiento del TDAH, 490 trastorno bipolar y estabilizadores del
/agonista postsináptico mGluR), 228 metiltransferasas, 24 humor, 385­386
LY293558 (AMPAquina), 228 metionina sintasa reductasa, 348 muscarina, 523
LY450139 (semagacestat), 521­522 metionina sintasa, 348
LY451395 (AMPAquina), 500 metiprilon, 559 nalmefeno, 559
.rnianserina, 162,318­322 naloxona, 560
manía, 237­238, 245 rnilnacipram naltrexona, 385, 417, 547, 556, 560, 564
acciones antimaníacas de antipsicóticos propiedades, 309 bupropion/naltrexona (Contrave), 569­
atípicos, 171 mirtazapina, 159, 162, 171, 176,313,318­ 571
en niños y adolescentes, 386 322,460 NAMs (moduladores alostéricos
inducida por antidepresivos, 382 Combustible para cohetes de negativos), 65­67
manía leve, 383 California (SNRI más mirtazapina), narcolepsia, 463­464
síntomas y circuitos, 278­279 318,363 tratamiento GHB, 468

lin1
Índice terminológico

Navane, 131 Ver también neurotransmisión transportadores de monoamina (familia


necrólisis tóxico epidérmica, 376 química. SLC6), 29­32
nefazodona, 49, 322 neurotransmisores monoaminérgicos transportadores de neurotransmisores,
NET. Ver transportador de norepinefrina. y trastornos del humor, 237 28­34
neurodesarrollo neurotransmisores, 5­6 transportadores vesiculares (familia de
y TDAH, 480­487 como primeros mensajeros, 1 O genes SLC18), 34
neurolépticos, 131­132 inputs a neuronas, 6 zonas de la acción, 28
neurona postsináptica, 6 neurotransmisores retrógrados, 6 olanzapina, 48, 159, 162, 173­174, 176,
neurona presináptica, 6 similitudes de fármacos a, 5­6 313
neuronas dopaminérgicas, 86­89 ubicación en la sinapsis, 1 antagonista 5HT2C, 162
neuronas monoaminérgicas nicotina, 523­524 combinada con fluoxetina, 162
neurotransmisión de volumen en efecto sobre el apetito, 564 propiedades farmacológicas, 182­183
autorreceptores,8 efecto sobre los receptores nicotínico riesgo metabólico, 173
neuronas noradrenérgicas, 255­262 colinérgicos, 65 OPC4392 (agonista parcial D2), 168
neuronas propia del cerebro (acetilcolina), opiáceos
acoplamiento excitación­secreción, 8­9 543 interacciones con MAOis, 340
alteración funcional por fármacos, 2 niños síndrome de abstinencia, 560
autorreceptores,8 agorafobia, 386 opioides
desconectividad en esquizofrenia, 114­ manía pediátrica, 386 interacción con MAOis, 339
120 selección de estabilizador del humor, Orap, 131
efectos de mal funcionamiento, 2 386 orexina A, 463
estructura general de una neurona, 2 trastorno bipolar, 386 orexina B, 463
inputs de circuitos neuronales, 6 trastorno de pánico, 386 orexina, 565
inputs que afectan a neurotransmisores, trastornos de ansiedad, 386 Org 24292 (AMPAquina), 228
6 niveles de cortisol Org 24448 (AMPAquina), 228
naturaleza de, 1­2 respuesta al miedo, 394 Org 25271 (AMPAquina), 228
número en cerebro humano, 1­2 niveles de glucocorticoides Org 25501 (AMPAquina), 228
sinapsis, 1 efectos de estrés, 268­269 Org 25573 (AMPAquina), 228
neuropéptido Y, 565 noradrenalina. Ver norepinefrina. Org­25935/SCH­900435 (inhibidor
neuropéptidos, 5 norepinefrina vesicular transportador, 29 GlyTl), 232
mecanismos de inactivación, 33 norepinefrina, 5, 237 orlistat, 571
neurotransmisión de difusión no regulación de liberación 5HT, 262 osteoartritis, 425
sináptica, 6­8 norfluoxetina,49,341 oxcarbacepina,340,384
neurotransmisión de volumen, 6­8 norpramina,342 oxibato de sodio
neurotransmisión NMDA, 232 norquetiapina, 183­185 agentes que fomentan la vigilia, 468­470
neurotransmisión química, 1 oxicodona, 559
nortriptilina,342­343
acoplamiento excitación­secreción, 6, óxido nítrico (NO) retrógrada
núcleo supraquiasmático (SNC), 313­317,
8­9 neurotransmisor, 6
457
comunicación en las sinapsis, 6
núcleo tuberomamilar, 452, 463
comunicación genoma a genoma, 26­27 paciente lactancia
nucleosomas, 24
escala temporal de eventos, 27 selección de estabilizador del humor,
nucleus accumbens, 542
importancia en psicofarmacología, 5 386
Nuvigil, 468
neurona postsináptica, 6 tratamiento de depresión, 361
neurona presináptica, 6 paliperidona, 48, 162
neurotransmisores, 5­6 obesidad
propiedades farmacológicas,
objetivos para fármacos psicotrópicos, como trastorno impulsivo­compulsivo,
194­196
27 573 riesgo metabólico, 173
papel en psicofannacología, 26 neurobiología de la regulación del Pamelor, 342
secuencia, 74­77 apetito, 564 PAMs. Ver moduladores positivos
vías, 27 papel del hipotálamo en la regulación alostéricos
neurotransmisión del apetito, 564 papel del hipotálamo
activación para expresión génica, 18­24 y adicción a la comida, 563­564 en regulación del apetito, 564
base química, 5 objetivos del fármaco psicotrópico para trastorno obsesivo­compulsivo
bases anatómica, 1­2 canales iónicos regulados por ligandos, (TOC), 575
cascadas de transducción de señal, 9­24 54 para TEPT, 418
objetivo para acciones de fármacos, 5­6 enzimas del citocromo P450, 46­51 para trastorno de ansiedad social, 417
tipo clásico, 6 enzimas, 43­51 para trastorno de pánico, 416
tipo de difusión no sináptica, 6­8 rango de objetivos, 28 parafilias, 573
tipo de volumen, 6­8 receptores acoplados a la proteína G, parkinsonismo inducido por fármacos,
tipo retrógrado (inverso), 6 35­43 133­136

602
fndlce terminoló_gice>

paroxetina Prolixina, 131 psicoterapia de rehabilitación cognitiva,


efectos secundarios, 298­299 proteína precursora de amiloide (AP) 227
propiedades únicas, 298­299 papel en la enfermedad de Alzheimer, psicoterapia
reacciones por interrupción, 298­299 505­507,509 combinada con antidepresivos, 352­353
pellizcarse la piel de forma compulsiva, proteína Fos, 20­21 como "fármaco" epigenético, 352­353
575 proteína Jun, 20­21 papel en el tratamiento de la
pensamientos recurrentes, 395 proteína quinasa A, 16 esquizofrenia, 226­227
péptido de transcripción regulada por Proteína Ras, 17 psilocibin, 562
cocaína y anfetamina (CART), 565 proteína relacionada con agouti, 565
péptido relacionado con agouti, 565 proteínas G, 17 Qsymia (fentermina/topiramato ER), 566­
péptidos abeta proteínas quinasas dependientes de calcio­ 569
papel en la enfermedad de Alzheimer, calmodulina, 16 quetamina,67, 107­108,350,563
505,507,509 Protiaden,342 efectos antidepresivos, 365­366
perfenacina, 131 protriptilina, 342­343 quetiapina,49­50,156,159,162,171, 173­
periodo posparto proyección paranoide 174,176,300,313,381,383,460
riesgo de trastorno bipolar, 385 en psicosis paranoide, 80 efectos a diferentes dosis, 185­189
perospirona Prozac (fluoxetina), 6 efectos en diferentes formulaciones,
propiedades farmacológicas, 213 pruebas genéticas 185
Pertofran, 342 como ayuda en la selección de en combinaciones de estabilizadores del
perturbación de memoria. Ver demencia. antidepresivos, 361­362 humor, 385
perturbaciones motoras en psicosis, 80 PRX03140 (5HT6 antagonista), 500 propiedades farmacológicas, 183­189
pesadillas, 406 PRX07034 (5HT6 antagonista), 500 riesgo metabólico, 173
pimocida, 49, 131 pseudocolinesterasa, 522­525 quinasas, 11, 13­18
"pinas", 154, 162 psicofarmacología quinidina, 366
propiedades farmacológicas, 190 con influencia sobre la
Piportil, 131 neurotransmisión anormal, 6 radafaxina, 31 O
pipotiacina, 131 objetivos en las cascadas de Raf (quinasa), 17
piromanía, 573 transducción de señal, 11 ramelteon, 453, 457
plasma membrana neurotransmisor psicopatía, 574 rapacuronium,335
transportadores, 29­30 psicorretraso motor rapamicina en mamíferos), 366
polimerasa ARN, 18­20 en psicosis depresiva, 80 rasagilina, 327
polimorfismo CYP450 2D6 psicosis depresiva reboxetina, 312
efectos sobre el metabolismo de la apatía, 80 receptor cannabinoide 1 (CBl), 6
venlafaxina, 307 autocastigo ansioso y culpa, 80 receptor cannabinoide CB 1
"polvo de angel" Ver fenciclidina (PCP) retraso psicomotor, 80 receptores 5HT1B/D
"poop­out" o pérdida de eficacia de psicosis desorganizada/ excitada autorreceptores terminales, 159­160
antidepresivo, 245 desorganización conceptual, 80 efectos de los antipsicóticos
pramípexol, 167, 385 desorientación, 80 atípicos,159­160
pravastatina, 49 excitación, 80 receptores 5HT2A
prazocin, 407 psicosis inducida por fármacos, 574 bloqueo de liberación posterior de
PRC200­SS( triple inhibidor de la síntomas positivos, 85 dopamina,142­150
recaptacíón), 365 psicosis paranoide receptores 5HT2C
pregabalina, 71, 384­385, 403­405, 414, beligerancia hostil, 80 efectos de antipsicóticos atípicos, 159­
437 expansividad grandiosa en psicosis 162
propiedades, 379 paranoide, 80 papel en el tratamiento de la obesidad,
Preparado bipolar de Boston proyección paranoide, 80 159
(combinación de estabilizadores del psicosis posparto, 361 receptores 5HT3
humor), 385 psicosis efectos de antipsicóticos atípicos, 162
primeros genes inmediatos, 20­21 descripción clínica, 79 receptores 5HT6
privación del sueño, 350 dificultad de definición, 79 efectos de antipsicóticos atípicos, 162
problemas relacionados con, 465 distorsiones perceptuales, 80 receptores 5HT7
proopiomelanocortina (POMC) neuronas, naturaleza de las perturbaciones efectos de antipsicóticos atípicos, 162­
565 conductuales, 79­80 165
programas de tratamiento comunitario, perturbacciones motoras, 80 receptores acoplados a canales iónicos ,
227 psicosis depresiva, 80 52­53
progresión de enfermedad en depresión psicosis desorganizada/excitada, 80 Receptores acoplados a la proteína G
mayor,289 psicosis paranoide, 80 acción agonista, 35­36
prolactina tipos de, 79 acción antagonista, 36­37
efectosde antipsicóticos atípicos, 150­151 trastornos definidos por, 79 acción de agonista inverso, 42­43
efectos de niveles elevados, 95 trastornos relacionados con, 79 acción de agonista parcial, 37­42
Indice terrnlnológico

Receptores acoplados a la proteína G (cont) receptores NMDA, 452 basado en el peso de la evidencia, 361­
actividad constitutiva, 35 receptores NMDA, 99­102, 234 362
actividad en ausencia de agonistas, 35 moduladores alostéricos negativos basado en pruebas genéticas, 361­362
antagonistas silenciosos, 36­37 (NAMs),67 combinación de triple acción
espectro agonista, 35­43 recuerdos del miedo (SSRI/SNRI/NDRI), 362­363
estructura y función, 34­35 reconsolidación del bloqueo de, 414­ combustible para cohetes de California
objetivos de los fármacos psicotrópicos, 415 (SNRI más mirtazapina), 363
35­43 rehabilitación vocacional, 227 estrategia basada en síntomas,
subtipos farmacológicos, 35­43 reserpina, 34 354­357
receptores AMPA moduladores, 228 respuesta cAMP a proteína de unión a estrategia de tratamiento de depresión,
receptores AMPA, 101­102 elemento (CREB), 16­17 284­285
receptores antagonistas 5HT2A, 318 retrógrada (inversa) paciente en periodo de lactancia, 361
acciones de antipsicóticos atípicos, 142­ neurotransmisión, 6 paciente posparto, 361
156 RG 1678 (bitopertina), 232, 234 para mujeres basado en la fase del ciclo
efectos sobre niveles de prolactina, 150­ RG3487 (pontenciador de acetilcolina), 500 vital, 357
151 riesgo cardiometabólico para mujeres en edad de procrear, 357­
efectos sobre receptores de dopamina antipsicóticos atípicos, 173­180 361
D2, 151­156 riesgo de enfermedad metabólica para pacientes embarazadas, 357­361
efectos sobre síntomas extrapiramidales, antipsicóticos atípicos, 173­180 selección basada en la evidencia, 353­
150 riesgo subsindrómico/ultra­alto pródromo 354
estimulación posterior de liberación de de psicosis, 245 situación equipoise, 361­362
dopamina, 142­150 rifampin, 49 terapias de combinación para depresión
receptores colinérgicos, 523­528 riluzol, 384 resistente al tratamiento, 362­365
receptores de benzodiacepina, 6 propiedades, 379­380 terapias de combinación para trastorno
receptores de cannabinoides, 5­6, 556, 561 rimonabant,556,561 depresivo mayor, 362­365
receptores de dopamina D2, 86­89 risperidona,48, 162,171, 173,385 selección de estabilizadores del humor,
efectos de antipsicóticos atípicos, 150­ propiedades farmacológicas, 190­194 382­386
156 riesgo metabólico, 173 abrillantador del humor de Tennessee,
receptores de glutamato metabotrópico Ver también paliperidona. 385
(mGluRs) ritmos circadianos adolescentes, 386
antagonistas presinápticos/agonistas alteración en la depresión, 313­317 benzodiacepinas, 385
postsinápticos, 228 avance de fase, 457 cóctel con precaución de California, 385
receptores de histamina Hl, 450­451 desfase, 457 combinación lami­quel, 385
bloqueo por antipsicóticos efectos de hipnóticos melatoninérgicos, combinaciones de carbamacepina, 383
convencionales, 139­141 457 combinaciones de estabilizadores del
receptores de histamina H2, 452 jet lag, 457 humor, 383­385
receptores de histamina H3, 452 rivastigmina, 526­527 combinaciones de lamotrigina, 383, 385
receptores de histamina H4, 452 ropinirol, 167, 385 combinaciones de litio, 383
receptores de kainato, 101­102 RSK (ribosomal S6 quinasa), 18 combinaciones de quetiapina, 385
receptores de melanocito 4 (MC4Rs), 565 combinaciones de valproato, 383
receptores de norepinefrina, 258­262 sales de baño como estimulantes combinaciones innovadoras "basadas
receptores de orexina l, 463­464 sintéticos, 563 en la eminencia: 385
receptores de orexina 2, 463­464 SAM­315 (5HT6 antagonista), 500 ensayos de monoterapia, 382­383
receptores dopaminérgicos, 86­89 SAM­531 (5HT6 antagonista), 500 mujeres y trastorno bipolar, 385­386
receptores GABA, 397­403 SAMe (S­adenosil­metionina), 24, 350 niños, 386
receptores glutamatérgicos, 101­102 sarcosina (inhibidor GlyTI), 232, 234 paciente en periodo de lactancia, 386
subtipos, 56 SB334867 (agente SORA­1), 464 pacientes embarazadas, 385­386
receptores histaminérgicos SB408124 (agente SORA­1), 464 preparado bipolar de Boston, 385
receptores ionotrópicos, 52­53 SB410220 (agente SORA­1), 464 tratamientos de primera línea en
Ver también canales iónicos regulados SB649868 (almorexant), 463 trastorno bipolar, 383
por ligandos. SB674042 (agente SORA­1), 464 selegilina, 327, 333
receptores muscarínico colinérgicos, 137­ SB742457 (antagonista 5HT6), 500 Selinco, 559
140 SCH 1381252 (inhibidor de beta semagacestat (LY450139), 521­522
bloqueo por antipsicóticos secretasa), 522 sensibilización por estrés de circuitos
convencionales, 13 7­140 secreción de cortisol cerebrales, 409
receptores nicotínico colinérgicos, 523­524 elevación en depresión, 313 SEP­225289 (inhibidor de recaptación
desensibilización, 65 secreción de melatonina triple), 365
efectos de la nicotina, 65 y depresión, 313­317 Serentil, 131
moduladores alostéricos positivos selección de antidepresivo combinacciones serina hidroximetiltransferasa (SHMT),
(PAMs),524 activantes, 365 101

604
Indice terminológico

serotonina, 5, 237 síntomas hostiles sueño


síntesis, 142 trastornos relacionados con, 85 "constante vital': 444
terminación de la acción, 142­143 síntomas vasomotores efectos del sueño de onda lenta, 463
Ver también SHT (5­hidroxitriptamina). en mujeres perimenopáusicas, suicidio, 85
y ansiedad, 405­406 307­308 en adolescentes, 386
SERT. Ver transportadorde serotonina. sistema nervioso de manera anatómica, sulpirida, 131, 168
sertindol, 49­50 1­2 propiedades farmacológicas, 211
propiedades farmacológicas, 215 sistema nervioso extrapiramidal, 95 Surmontil, 342
sertralina sistema nervioso tratado químicamente, suvorexant (MK­4305), 463­464
propiedades únicas, 297­298 5­8 SV2A transportador,34
receptor de dopamina (DAT) SLCl familia de genes transportadores, 29, SYN114 (antagonista 5HT6), 500
inhibición, 297­298 33 SYN120 (antagonista 5HT6), 500
unión del receptor Sigmal, 297­298 SLCl7 familia de genes transportadores,
setiptileno, 318 29,34 tapentadol, 340
sibutramina, 573 SLC18familia de genes transportadores, tasimelteon, 457
simvastatina,49 29,34 tasofensina, 365, 571
sinapsis axoaxónica, 1 SLC18 familia de genes vesiculares temperamento depresivo, 238
sinapsis axodendrítica, 1 transportadores temperamento hipertímico, 238
sinapsis axosomática, 1 objetivos de fármacos psicotrópicos, 34 y trastornos del humor, 248­252
sinapsis, 1 SLC32familia de genes transportadores, temperamentos
tipo asimétrica, 1 29,34 relacionados con el humor, 238
síndrome de deficiencia inducida por SLC6familia de genes transportadores, 29, teofillina, 48
neurolépticos, 133 33 teoría de la compuerta del dolor, 425
síndrome de piernas inquietas (RLS),462 transportadores de monoamina, 32 terapia basada en un juicio, 353
Síndrome de Stevens­Johnson, 376 SNRis, 308 terapia conductual cognitiva, 226, 353
Síndrome de Tourette sodio potasio ATPasa (adenosina para insomnio, 462
dimensión impulsiva­compulsiva, 574 trifosfatasa), 31 terapia de sustitución de estrógenos (ERT),
síndrome hiperglucémico hiperosmolar solanezumab, 521 307,361
riesgo con anti.psicóticosatípicos, 178­179 somatización, 575 terapia electroconvulsiva (TEC) uso en
síndrome neuroléptico maligno, 136 somnolencia diurna excesivacausas y depresión, 350
síndromes de dolor consecuencias,465 terapia interpersonal, 353
fibromialgia,429­430 mecanismo de la acción de agentes que terapias de motivación, 227
Sinequan, 342 fomentan la vigilia,466­469 Tercian, 131
síntesis de n­serína, 96­101 problemas de rendimiento cognitivo, tetrabenacina, 34
síntesis de glicina, 96­1 O 1 465­466 tetrahidrobiopterina (BH4), 346
síntesis de glutamato, 96 somnolencia THC (delta­9­tetrahidrocanabinol), 561
síntomas agresivos y hostiles, 85 causas y consecuencias,465 tiagabina,33
síntomas cognitivos de demencia por mecanismo de la acción de agentes que tianeptina, 342
cuerpos de Lewy,85 fomentan la vigilia, 466­469 TIC (ClasificaciónInternaciónal de
síntomas cognitivos en esquizofrenia,83­85 problemas de rendimiento cognitivo, Enfermedades), 79
síntomas de esquizofrenia 465­466 psicosis, 79
alogia, 82 problemas relacionados con privación tioridacina, 131
alucinaciones, 81 del sueño, 465 tioridazona, 49
alucinaciones auditivas, 81 SORA­1agentes, 464 tiotixeno, 131
anhedonia, 82 SORA­2agentes, 464 tipo axoaxónica, 1
aplanamiento afectivo, 82 SORAs (antagonistas del receptor de desarrollo dependiente de la
asocialidad, 82 orexina individuales), 463­464 experiencia, 114­115 \
avolición, 82 SSR241586 (inhibidor GlyTI), 232 dirección de comunicación, 1
delirios, 81 SSR 504734 (inhibidor GlyTl), 232 elementos postsinápticos, 1
en otros trastornos, 85 SSRis. Ver inhibidores de la recaptación elementos presinápticos, 1
evaluación de síntomas negativos, 82 selectiva de serotonina. genes de desconectividad, 115­116
síntomas afectivos, 83­84 Stablon, 342 número en el cerebro humano, 1­2
síntomas agresivos, 84 STAR­D ensayo de antidepresivos, 287 proceso de neurotransmisión química,
síntomas cognitivos, 83­85 Stelazina, 131 6
síntomas negativos prodrómicos, 83 sueño de onda lenta tipo axodendrítico, 1
síntomas negativos, 81­83, 113­114 efectos de, 463 tipo axosomático, 1
síntomas positivos, 81, 111­113 sueño y vigilia ubicación de neurotransmisor, 1
subcategorías por dimensiones espectro de activación, 445 tiramina en la dieta
síntomáticas, 83­85 interruptor sueño/vigilia,445­453 interacción con MAOls, 331­335
tratamiento, 83 papel de histamina, 450­453 tirosina hidroxilasa, 86, 257, 346

605
lndice terminológico

tirosina, 86, 257 transportadores de glutamato, 33 trastorno de ansiedad generalizada (TAG),


Tofranil, 342 transportadores de monoamina (familia 405
tolueno, 563 SLC6) tratamientos, 414­415
topirarnato, 384­385, 559, 564 objetivos de fármacos psicotrópicos, trastorno de ansiedad social, 405
propiedades, 379 29­32 tratamientos, 416­417
toracina, 131 transportadores de monoamina vesicular trastorno de ansiedad social, 416­417
toxicidad por serotonina/síndrome (VMATs), 29 trastorno de estrés postraumático (TEPT),
serotoninérgico riesgo con MAOls, transportadores de neurotransmisor 171,268,394,405,409
335­339 vesicular, 29­32 bloqueo de reconsolidación del miedo
traducción de ARN, 20 mecanismo de bomba de protones, 34 recuerdos, 414­415
tramadol, 339­340 SLC18 familia de genes objetivo de síntomas físicos dolorosos, 428
tranilcipromina, 327 fármacos psicotrópicos, 34 tratamientos, 417­419
transaminasa GABA, 397 subtipos y funciones, 33­34 trastorno de movimiento periódico de las
transcripción génica, 18­20 transportadores de neurotransmisores extremidades (PLMD), 462
transportador aminoácido excitador familia de genes SLCl, 29­30 trastorno de oposición desafiante, 574
(EAAT), 96, 101 familia de genes SLC6, 29­30 trastorno de pánico, 327, 405
transportador aminoácido neutral objetivos de fármacos psicotrópicos, en niños, 386
específico (SNAT), 96­98, 100 28­34 tratamientos, 415­416
transportador de acetilcolina vesicular transportadores acoplados a trastorno de personalidad antisocial, 574
(VAChT), 29, 34 sodio/doro, 29 síntomas agresivo y hostiles, 85
transportador de n­serína (o­SER­T), 101 transportadores de alta afinidad de trastorno de personalidad borderline, 574
transportador de dopamina (DAT), 8, 86 glutamato, 29 trastorno de personalidad disocial, 574
objetivo del fármaco psicotrópico, transportadores de la vesícula sináptica trastorno de personalidad esquiwide, 245
29­32 intracelulares, 29­32 trastorno de personalidad esquizotípico,
objetivo para estimulantes en el TDAH, transportadores de membrana 245
491­496 plasmática, 29­30 trastorno de personalidad evitativo, 245
transportador de glutamato vesicular transportadores de vesícula sináptica, 29­32 trastorno de personalidad paranoide, 245
(VGluT), 29, 34, 115 transportadores GABA, 33, 397­399 trastorno delirante, 245
transportador de glutamína, 96­98 transporte de neurotransmisor y psicosis, 79
transportador de L­serina (SER­T), 101 almacenamiento vesicular, 28­ 29 trastorno depresivo mayor, 165, 238, 248
transportador de monoamina vesicular 2 bomba de sodio, 30­31 como pródromo de enfermedad de
(VMAT2), 30, 86, 142, 258 recaptación presináptica, 28­ 29 Alzheimer, 518­519
transportador de norepinefrina (NET) trastorno afectivo estacional, 245 concepto de progresión de enfermedad,
inhibición trastorno alimenticio de ingesta 289
NRis selectivos, 312­313 compulsiva, 564 empleo de terapias de combinación
transportador de norepinefrina (NET), 86, trastorno bipolar 1, 238 antidepresivas, 362­365
257­258 trastorno bipolar 11, 238 en mujeres perimenopáusicas, 307­308
objetivo de fármaco psícotrópico, 29­32 trastorno bipolar inducido por síntomas afectivos, 85
Ver también SNRis, 306 antidepresivo, 382 solapamiento de síntomas con
transportador de serotonina (SERT), 6, trastorno bipolar SE (sin especificar), 243­ trastornos ansiedad, 389­391
142 244 trastorno disfórico premenstrual, 290
bloqueo por SSRis, 291­296 trastorno bipolar trastorno dismórfico corporal, 575
fármaco psicotrópico objetivo, 29­32 comórbida con demencia, 250 trastorno esquizoafectivo, 243­247
transportador GABA (GAT), 397 en mujeres perimenopáusícas, 385 síntomas afectivos, 85
transportador GATl, 33 en mujeres, 385­386 síntomas positivos, 85
transportador vesicular de acetilcolina, 29 en niños y adolescentes, 386 y psicosis, 79
transportador vesicular de dopamina, 29 inducida por antidepresivos, 382 trastorno esquizobipolar, 243­247
transportador vesicular de serotonina, 29 pacientes embarazadas, 385­386 trastorno esquizofrenif orrne, 245
transportador vesicular GABA, 34 riesgo en el periodo posparto, 385 y psicosis, 79
transportadores acoplados a sodio/doro, riesgos con tratamiento antidepresivo, trastorno explosivo intermitente, 574
29 382 trastorno hipersexual, 573
transportadores aminoácidos excitadores síntomas afectivos resistentes al trastorno obsesivo­compulsivo (TOC),
1­5 tratamiento, 85 299,346,574­575
(EAATl­5), 33 síntomas afectivos, 85 terapia cognitivo conductual, 575
transportadores de acetilcolina, 523 síntomas agresivos y hostiles, 85 trastorno por déficit de atención e
transportadores de aminoácido inhibitorio síntomas positivos, 85 hiperactividad (TDAH), 310, 386, 471
vesicular (VIAATs), 29, 34, 397 Ver también estabilizadores del humor. circuitos implicados en el cerebro, 471­
Transportadores de glicina, 33 y embarazo, 385 475
transportadores de glutamato de alta trastorno ciclotímico, 238 como "afinación" ineficiente del córtex
afinidad,29 trastorno conductual, 386, 574 prefrontal, 479

606
-· índice terminológico

como desregulación de norepinefrina y trastornos de movimiento hipercinético, 95 consecuencias de influencias


dopamina en el córtex prefrontal, trastornos de movimientos estereotipados epígenéticas, 26
475­479 dimensión impulsiva­compulsiva, 574 tratamiento de abuso de fármacos, 463
como trastorno del córtex prefrontal, trastornos de tic, 95 tratamiento de depresión
471­475 dimensión impulsiva­compulsiva, 574 depresión posparto, 361
comorbilidad en adulto , 484­487 trastornos del control impulsos pacientes embarazadas, 357­361
criterio diagnó tico de edad de inicio, síntoma agresivos y hostiles, 85 tratamiento de dolor crónico
484 trastornos del espectro del autismo actuación sobre circuitos sensibilizados,
dimensión impulsiva­compulsiva, 573 dimensión impulsiva­compulsiva, 574 435­441
disfunción ejecutiva, 471­474 tra tornos del humor de estado mixto, 238, actuación sobre síntomas secundarios
en adulto , 480­487 245 en fibromialgia, 440­441
en niños y adole centes, 480­487 inducido por antidepresivo, 382 sinapsis espinales descendentes en el
factore ambientale , 480 trastornos del humor inducidos por asta dorsal, 432­435
incapacidad de concentración, 474 antidepresivo, 247­250 tratamiento de la esquizofrenia
síntoma de impulsividad, 4 7 5 trastornos del humor, 237 primeros descubrimientos de fármacos
síntoma de inatención selectiva, 474 síntomas afectivos de la antipsicóticos, 131
síntoma de inatención, 471­474 trastornos impulsivos­compulsivos psicoterapia y antipsicóticos atípicos,
síntomas agresivos y hostiles, 85 agresividad y violencia en trastornos 226­227
íntomas, 471­475 psiquiátricos, 574 Ver también antipsicóticos;
tipo de aparición tardía, 484 circuito de dopamina mesolímbica antipsicóticos atípicos; antipsicóticos
y neurodesarrollo, 480­487 convencionales.
como
trastorno psicótico breve, 79, 245 tratamiento del insomnio, 444
circuitos neuronales que intervienen,
trastorno psicótico compartido, 245 agonistas de dopamina, 462
539­543
antagonistas duales del receptor de
trastorno psicótico debido a un estado compulsividad endofenotípo, 539
orexina (DORAs), 463­464
médico, 79 definición de compulsividad, 537­539
antagonistas de orexina, 463­465
trastorno psicótico inducido por definición de impulsividad, 537­539
antagonistas del receptor de histamina
sustancias y psicosis, 79 desarrollo de compulsión en adicción a
Hl como hipnóticos, 459­461
trastorno psicótico y psicosis inducidos sustancias, 541­542
antagonistas individuales del receptor
por fármacos, 79 endofenotipo de la impulsividad, 539
de orexina (SORAs), 463­464
trastornos afectivos. Ver trastornos del endofenotípos, 539
doxepina, 461
humor. formación de hábitos, 541­542
empleo de hipnóticos a largo plazo,
trastornos alimenticios, 290, 385, 563 hábitos, 539­541
452­453
trastornos conductuales en niños impulsos estriatales dorsales
Fármacos Z, 453­455
síntomas agresivos y hostiles, 85 compulsivos de abajo arriba, 539­541
higiene del sueño, 462
trastornos de ansiedad, 268, 290, 327, 385 impulsos estriatales ventrales
hipnóticos benzodiacepínicos, 452­455
bloqueo de recuerdos de impulsivos de abajo arriba, 539­541
hipnóticos melatoninérgicos , 457
reconsolidación del miedo, neurobiología compartida hipotética,
hipnóticos serotoninérgicos, 457-458
414­415 537 insomnio psiquiátrico y GABAA
circuitos de feedback córtico­estriatal­ obesidad como, 563­573 PAMs, 455­459
talámico­cortical (CSTC), 395­397 proceso de adicción a estimulantes, ligandos Alfa-2 Delta, 462
circuitos de preocupación, 395­397 543­547 moduladores alostéricos positivos
condicionamiento del miedo, 408­411 trastorno obsesivo­compulsivo (TOC), GABAA (PAMs), 453455
dolor relacionado con, 427­428 574­57.5 terapia cognitivo conductua.L ~
en niños, 386 trastornos alimenticios, 563­573 tratamiento crónico para insomnio
extinción del miedo, 411­413 trastornos conductales, 573­575 crónico, 452­457
genotipos COMT y vulnerabilidad para variedad de trastornos, 537­538 tratamientos conductuales, 462
preocupación, 395­397 vía de recompensa, 542­543 trawdona, 457­453
hiperactividad noradrmérgica en trastornos neurodegenerativos, tratamiento de Ja obesidad, 566-573
ansiedad, 406­410 327­329 agonistas M~571
papel de GABA. 397-403 trutomos por comumo de sustancias, 385 bupropion/naltrexona(Cont:me), 569­
papel de la am9iala, 392­395 trutomos.p,kóticos en la infanda 571
respuesta al miedo, 392­395 lfntomas agrc,ivos y hostilA 8S c:itugfa bariátrica, 511
serotonina y amriedad, 405-406 cfntoma, afectivos. 85 fentermirw~ER(~
síntomas de dolor fisk:o, 41.8 emtomM poattivos, 8S 566­569
afntomas de dob\.425 trutomoe pakótlcol ~(Belviq), §71
SÚ$)U1Ut38$­­389 relackma C0)1. trMtomol del~ metfon.xünasm
~~.~Ulll 243­241 orJislit, 571
~­~~i&­391
ae ~~.,,
trastotuoe pliquiátrk:oB

\'*J~ia..$7.4
papel de,:~
­~nt,.'D
~ltlbWllt.,ifl
lndl~e terminológico

tratamiento del alcoholismo, 468 triptófano, 142 vía glutamatérgica tálamo­cortical, 106
tratamiento para pérdida de peso, 463 TriRima (CX157), 335 vía mTOR (objetivo de
tratamiento para trastorno por déficit de vías colinérgicas, 524
atención e hiperactividad (TDAH) unión a receptor Sigmal vías dopaminérgicas, 91
agonistas Alfa­2A adrenérgicos, 495­ fluvoxamina, 299 vía dopaminérgica mesocortical, 92­94
499 sertralina, 297­298 vía dopaminérgica mesolímbica, 89­92,
anfetamina, 490­491 94­95
vabacaserin, 159 vía dopaminérgica nigroestriatal, 95
atomoxetina, 493­495
vacuna de cocaína, 547 vía dopaminérgica talámica, 96
DAT objetivo de fármacos estimulantes,
Valium (díazepam), 5 vía dopaminérgica tuberoinfundibular, 95
491­496 Valproato sódico. Ver valproato. vías glutamatérgicas
diferencias en niños, adolescentes y Valproato,341,372­373,384,386 córtico­accurnbens, 103
adultos, 484­487 efectos secundarios, 375 córtico­cortícales (directas), 106
estimulantes, 490­493, 491­496 en combinaciones de estabilizadores del córtíco­cortícales (indirectas), 106
futuros tratamientos, 500­502 humor,383 córtico­estriatales, 103
liberación lenta versus liberación rápida para manía leve, 383 córtico­talámicas, 106
metilfenidato, 490 posible mecanismos de acción, 373­374 córtico­ troncoencefálicas, 103
principios generales de tratamiento posibles efectos secundarios en mujeres, hipocampal­accumbens, 105
estimulante, 487­490 385 tálamo­corticales, 106
qué síntomas para tratar primero, 487 propiedades de estabilizadores del VIH/SIDA
tratamiento noradrenérgico, 493­500 humor, 373­375 inhibidores de la proteasa, 49
tratamientos del dolor, 429 vareniclina,385,500,549­551 inhibidores de la transcriptasa inversa, 49
venlafaxina XR, 307 vilazodona, 159, 300­302, 365, 405
duloxetina,308­309
venlafaxina,48,304
tratamientos para trastorno de ansiedad, violencia
formulación de liberación prolongada, 307
388 conducta impulsiva­compulsiva en
propiedades, 306­307
antipsicóticos atípicos, 171 trastornos psiquiátricos, 574
ventana terapéutica
benzodiacepinas,397­403,414­415 Vivactil, 342
antipsicóticos atípicos, 152­154
buspirona,405­406 vortioxetina,159,162,365,500
Ver también canales iónicos regulados por
ligandos Alfa­2 Delta, 403­405 ligan dos.
vía de recompensa Wellbutrin, 298
trastorno de ansiedad generalizada
(TAG), 414­415 circuito de dopamina mesolímbica, 94­
95, 542­543 Xanax: (alprazolam), 5
trastorno de estrés postraumático
vía dopaminérgica nigroestriatal, 95, 139 Xyrem, 468­470
(TEPT), 417­419
trastorno de pánico, 415­416 vía dopaminérgica tuberoinfundibular, 95
vía glutamatatérgica córtico­accumbens, 103 zaleplon, 341, 453, 455
trazodona,322­326,341,453
vía glutamatatérgica córtico­cortical ziprasidona, 49­50, 159, 162, 171, 342
tratamiento del insomnio, 457­458
directa, 106 propiedades farmacológicas, 196­197
triazolam, 49 vía glutamatatérgica córtico­cortical riesgo metabólico, 173
tricotilornanía (tirarse del pelo de forma indirecta, 106 Zoloft, 298
compulsiva), 575 vía glutamatatérgica córtico­estriatal, 103 zolpidem, 341, 453­455
trifluoperacina, 131 vía glutamatatérgica córtico­ zonisamida, 384­385, 564, 571
Trilafon, 131 troncoencefálica, 103 zopiclona, 453­455
trimipramina, 342 vía glutamatérgica córtico­talámica, 106 zotepina,48­50,171
Tríprízol, 342 vía glutamatérgica hipocampal­ propiedades farmacológicas, 190
triptófano hidroxilasa, 142, 346 accumbens, 105 zuclopentixol, 131

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