ENDOCRINOLOGIA DE LA MUJER

Desiree Guevara, Ana María Gutiérrez, Fabiola Segura TUTOR: Dr. Fernández

Los cambios hormonales en la mujer, específicamente respectivos a su función reproductiva requieren de una
regulación precisa tanto cuantitativa como temporal del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. Esta corresponde a una
regulación neuroendocrina (neuronas transmiten impulsos nerviosos y se secretan sus productos en el sistema vascular
para funcionar como hormonas).

HIPOTÁLAMO: pequeña estructura neural que está sobre el quiasma óptico y bajo el tercer ventrículo; conectado
directamente con la hipófisis. Esta estructura presenta diferentes niveles de retroalimentación:

a) Retrocontrol de asa larga: el cual es dado por las

hormonas circulantes, p.ej de los andrógenos y
estrógenos en los receptores esteroideos en el
hipotálamo.
b) Retrocontrol de asa corta: es dado por las hormonas
pituitarias.
c) Retrocontrol de asa ultracorta: dado por las mismas
hormonas hipotalámicas.

El hipotálamo se encuentra unido desde los puntos de vista anatómico y funcional a la hipófisis anterior por el sistema
venoso porta.

HIPÓFISIS:

a) Hipófisis anterior: se encuentra íntimamente conectada al hipotálamo. Con excepción de los PRL, que se encuentran
bajo inhibición tónica (mediante Dopamina), las hormonas hipofisarias son estimuladas por la secreción neuroendocrina
de las hormonas liberadoras del hipotálamo y contiene cinco tipos de células productoras de hormonas:
1) Gonadotropos (FSH y LH) estimulado por GnRH
2) Lactotropos (PRLprolactina)
3) Somatotropos (GH) estimulado por GRH
4) Tirotropos (TSH) estimulado por TRH
5) Adrenocorticotropos (ACTH) estimulado por CRH

b) Hipófisis posterior: consta de terminales axónicas de neuronas magnocelulares provenientes de los núcleos
supraóptico y paraventricular del hipotálamo. Estas neuronas sintetizan la oxitocina y arginina vasopresina.

La oxitocina es el mediador más importante de la contractilidad miometrial durante el trabajo de parto. El estímulo
cervicouterino y vaginal provoca liberación repentina de oxitocina en un proceso conocido como reflejo de Ferguson.
Además provoca la contracción de las células mioepiteliales y por lo tanto la salida de leche de los alvéolos hacia los
conductos y senos.
 1. Eje hipotálamo-hipófisis-gónada

La GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas) es producida por neuronas cuyos cuerpos celulares se encuentran en
el núcleo arqueado y el área preóptica del hipotálamo.

La GnRH es transportada a través de sus axones dentro del tracto tuberoinfundibular hacia la eminencia media, por la
red densa de capilares, los cuales van a desembocar en los vasos portales y así de esa forma, GnRH es secretada hacia la
hipófisis anterior.

La adenohipófisis libera FSH y LH, las cuales ambas tienen subunidades

alfa idénticas (al igual que con la TSH y la HCG), lo que las diferencia
entre ellas son las subunidades beta.

 La LH actúa sobre las células de la teca  produce andrógenos y

progestina.
 La FSH actúa sobre las células de la granulosa  produce
progestinas, estrógenos y también activinas (estimulan la
secreción de FSH directo sobre la hipófisis) e inhibinas (inhiben
la secreción de FSH directo sobre la hipófisis).

Los estrógenos y progesterona regulan positiva o negativamente el eje

hipotálamo/hipófisis, dependiendo de la concentración de los mismos.
En la mayor parte del ciclo menstrual ambos ejercen un retrocontrol
negativo sobre el eje, disminuyendo la producción de FSH y LH. Los
estrógenos lo hacen a bajas y altas concentraciones mientras que la
progesterona tiene este efecto a altas concentraciones.

En el momento en el cual los estrógenos ejercen efectos de retroalimentación positiva es cuando se produce el pico de
LH a la mitad del ciclo, es cuando se tiene una concentración de más de 200 pg/mL sostenido.

Liberación de GnRH:
*La liberación pulsátil más rápida estimula principalmente a la LH.
*La liberación lenta favorece la secreción de FSH.

Por lo tanto, los cambios en la frecuencia con que se libera GnRH repercuten sobre la concentración absoluta y el índice
de secreción de LH y FSH.

Aunque se desconoce el mecanismo por el cual se producen los pulsos, se cree que el generador de estos se encuentra
en el núcleo arqueado. La frecuencia de los pulsos es aumentada por estrógenos, norepinefrina y epinefrina y es
disminuida por progesterona, testosterona, encefalinas y endorfinas. Si la GnRH fuera liberada en una infusión
constante, el número de receptores de GnRH en la hipófisis anterior disminuye y ocurre una downregulation y por lo
tanto, la secreción de LH disminuye.
 2. Ovario y desarrollo folicular

El ovario se encarga de dos funciones: la

producción de ovocitos y producción de
esteroides y péptidos hormonales que crean un
ambiente adecuado para la fertilización y
posterior implantación del blastocisto en el
endometrio.

Esteroidogénesis ovárica
El ovario sintetiza y secreta esteroides sexuales: estrógenos, andrógenos y progesterona, lo cual depende en parte de las
gonadotropinas y ejerce su acción sobre las células de la teca y de la granulosa.

Los productos de secreción más importantes de los esteroides ováricos son la progesterona y el estradiol. Sin embargo,
el ovario también secreta estrona, androstenediona, testosterona y 17-hidroxiprogesterona. Los esteroides tienen
función importante en el ciclo menstrual, ya que preparan al útero para la implantación del óvulo fecundado. Si esta no
ocurre, la esteroidogénesis del ovario desciende, el endometrio degenera y sobreviene la menstruación.
Teoría de las 2 células
Esta teoría explica que la biosíntesis de los estrógenos requiere de la acción combinada de 2 gonadotropinas (LH y FSH)
sobre 2 tipos de células (de la teca y de la granulosa). En las células de la teca se expresan concentraciones elevadas de
la enzima 17-α-hidroxilasa, producto de la expresión del gen CYP17, la cual permite la 17-hidroxilación, que es el paso
que limita la conversión de progesterona en andrógenos. Esta enzima no está presente en las células de la granulosa,
por lo tanto esto no se puede dar y dependen de las células de la teca como principal fuente de precursores
estrogénicos. A diferencia de las células de la teca, las células de la granulosa expresan gran actividad de la aromatasa en
respuesta al estímulo de FSH, por lo tanto son las que principalmente convierten andrógenos a estrógenos.

3. Maduración folicular

Durante la etapa de embriogénesis, las células germinales migran del saco

vitelino a la cresta gonadal en la 4-5 semana de desarrollo. Estas células sufren
divisiones sucesivas, y a las 12 semanas, un grupo de ovogonias entran en
meiosis dentro del útero para formar los ovocitos primarios (2n). Las demás
ovogonias que no pasan por este proceso, sufren atresia. Se dice que no es
posible generar ovocitos adicionales después del nacimiento. Estos ovocitos van
a permanecer en diplotene (profase I) hasta que se reanude el proceso durante
la ovulación en respuesta al pico de LH y se genera un ovocito secundario (n).
Nuevamente el proceso se detiene 3 horas antes de la ovulación en metafase II
y únicamente se continúa la meiosis si el óvulo es fecundado.

Desde la pubertad y a lo largo de los años reproductivos, cada mes un grupo de

folículos primordiales son reclutados y siguen un proceso de desarrollo.
• Folículo primordial: ovocitos primarios rodeados por una sola capa de
células aplanadas de la granulosa.
• Folículo primario: células de la granulosa se transforman en cuboides y
aumentan en número, formando una capa pseudoestratificada. Ovocito
inicia secreción de una capa acelular (zona pelúcida).
• Folículo secundario: aumento en número de células de la granulosa,
crecimiento final del ovocito y diferenciación del estroma para formar
una teca interna y una externa.
• Folículo terciario o De Graaf: líquido folicular se acumula entre las
células de la granulosa formando el antro. Células de la granulosa
alrededor del ovocito forman la corona radiada. Folículo maduro.
En general, en el microambiente folicular se debe dar un predominio estrogénico y en esto, la FSH juega un papel un
papel fundamental, ya que:
 Aumenta la actividad de la aromatasa
 Aumenta el número de células de la granulosa
 Induce la expresión de receptores de LH en las células de la granulosa
 Induce producción del factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF-I), el cual tiene una acción
antiapoptótica.
Es por esto necesario que los folículos tengan un número suficiente de receptores de FSH y de células de la granulosa. Si
por el contrario, la aromatización en las células de la granulosa se retrasa más allá de la producción de andrógenos en las
células de la teca, se favorece el ambiente androgénico y esto lleva a una inhibición de las funciones mencionadas
anteriormente.

4. Ciclo menstrual

Se refiere al sangrado vaginal periódico que ocurre con el desprendimiento de la mucosa uterina. Abarca tanto los
cambios en el ciclo ovárico como el uterino y su duración es variable, El ciclo menstrual típico tiene una duración de 28
+- 7 días y el volumen promedio es entre 20 y 60 ml.

Ciclo ovárico

Se divide en 3 fases:
A) Fase folicular
- Al final del ciclo previo, la concentración de
estrógenos, progesterona e inhibina desciende en
forma repentina
- Se da un aumento de la concentración de FSH
circulante que provoca el reclutamiento de un
grupo de aprox. 80 folículos. Además aumenta la
expresión de la aromatasa y la expresión de
receptores de LH en las células de la granulosa
(esto se da más hacia el final de la fase).
- A la mitad de la fase folicular, los folículos
producen una mayor cantidad de estrógenos e
inhibina, lo que reduce la FSH a través de un
sistema de retroalimentación negativa. Se cree
que este descenso de la FSH contribuye a la
selección del folículo que está destinado a la
ovulación, llamado folículo dominante.
- Durante la mayor parte de la maduración folicular
algunas de las respuestas de las células de la
granulosa al estímulo con FSH son un mayor
 número de células de la granulosa, mayor expresión de aromatasa y, en presencia de estradiol, expresión de
receptores de LH en las células de la granulosa. Durante la expresión de receptores de LH al final de la fase folicular,
las células de la granulosa empiezan a producir pequeñas cantidades de progesterona, la cual reduce la proliferación
de células de la granulosa, disminuyendo la velocidad del crecimiento folicular y aumenta la retroalimentación
positiva de los estrógenos.

B) Fase ovulatoria (Dominio estrogénico)

- El aumento de estradiol que inicia hacia el final de la fase folicular alcanza niveles de > 200pg/ml y deja de ser
inhibitorio, y por el contrario, ejerce un retrocontrol positivo tanto a nivel del hipotálamo como en la hipófisis
anterior para generar el pico de LH. Este pico de LH interrumpe la expresión de genes que participan en la expresión
folicular y enciende la expresión de los genes necesarios para la ovulación y luteinización.
- Además genera:
 Restitución de la meiosis en el ovocito  Síntesis de prostaglandinas
 Expansión del cumulus oophurus  Luteinización de las células de la granulosa.
- La duración promedio del pico de LH es de 48 horas y la ovulación ocurre 35-40 horas luego de este pico. La
interrupción repentina se debe al incremento repentino de esteroides y la secreción de inhibina en el cuerpo lúteo.
Durante el pico preovulatorio de gonadotropinas, aumentan las prostaglandinas (ayudan a la contracción del
músculo liso del ovario) y el activador de plasminógeno hístico (que aumenta la plasmina que se cree que ayuda a
adelgazar la pared del folículo y que el óvulo pueda salir) que permiten la liberación del ovocito.

C) Fase Lútea (Dominio progestacional)

- Después de la ovulación, las células foliculares restantes se diferencian para formar el cuerpo lúteo o cuerpo
amarillo. La luteinización se refiere a un proceso de cambios tanto morfológicos como funcionales y requiere del
estímulo de la LH. Se caracteriza porque:
1. Proliferan y sufren hipertrofia las células de la granulosa y las de la teca, para formar las células luteinizadas de
la granulosa y las células luteinizadas de la teca respectivamente.
2. Degenera la membrana basal que separa las células de la granulosa de las de la teca, lo cual permite la
vascularización de las células de la granulosa y les proporciona acceso a lipoproteínas de baja densidad, de las
cuales obtienen el colesterol para la biosíntesis de esteroides.
- Bajo la influencia de la LH, se inicia la esteroidogénesis con un dominio de la progesterona (niveles normales de 10-
15 ng/ml); aunque también se produce estradiol. El estradiol sufre un descenso de manera transitoria luego del pico
de la LH (posiblemente debido a la inhibición directa del crecimiento de las células de la granulosa por mayor
concentración de progesterona) y asciende nuevamente de forma transitoria. También produce grandes cantidades
del poli-péptido inhibina A, lo cual coincide con un descenso de la FSH.

Luteólisis

En ausencia de embarazo, el cuerpo lúteo sufre una regresión, en un mecanismo que aún no se conoce bien. Después de
la luteólisis, la irrigación del cuerpo lúteo disminuye y la secreción de progesterona y estrógenos desciende
considerablemente. Las células luteínicas sufren apoptosis y fibrosis, dando origen al cuerpo blanco.
Por el contrario, si se da la fertilización, la gonadotropina coriónica humana (hCG) se une al receptor LH de las células
luteínicas y lo activa, de manera que mantiene la estabilidad endometrial y la esteroidogénesis hasta que la placenta
asuma esta función.
Ciclo uterino
Se debe recordar que el endometrio consta de 2 capas: la capa basal y la funcional, la cual se subdivide en una capa
superficial llamada estracto compacto y un estrato esponjoso, que contiene gran cantidad de glándulas y tejido
conectivo laxo.

A) Fase proliferativa
Es un período de rápido crecimiento en el cual, después de la menstruación, las células de las glándulas del estroma de
la capa funcional proliferan bajo la influencia de los estrógenos. Coincide con la fase folicular del ovario. En esta fase, las
glándulas son rectas o ligeramente curvas y tubulares se encuentran revestidas por epitelio cilíndrico
pseudoestratificado y unas cuantas mitosis.

B) Fase secretora
Ocurre después de la ovulación y corresponde a la fase lútea del ovario. Las glándulas se tornan más tortuosas, el
estroma más edematoso y aumentan el número de arterias espirales que irrigan el endometrio. Aparecen además,
vacuolas con abundante glucógeno, las cuales bajo el estímulo de la progesterona, se desplazan desde la base glandular
hasta la luz y expulsan su contenido. Este fenómeno va a alcanzar su punto máximo alrededor del sexto día después de
la ovulación y coincide con el día de la implantación.

En el caso de que no se dé el embarazo, el cuerpo lúteo comienza a descender su producción de progesterona y las
glándulas endometriales van colapsando. Las prostaglandinas (en especial la prostaglandina F2 α) provoca vasoespasmo
en las arterias espirales lo cual lleva a isquemia local e induce contracciones miometriales que ayudan a expulsar el
tejido. De esta manera, la capa funcional se exfolia durante la menstruación y sólo queda la capa basal.