Las minúsculas células de nuestros cuerpos albergan increíbles redes de comunicación

interna. Entender cómo estos circuitos están organizados podría ayudar a los científicos a
desarrollar nuevas terapias para muchos trastornos graves.

La comunicación celular: la historia

interior

Transmisión de la señal: en una célula comienza cuando las moléculas del mensajero, tales
como hormonas, acoplan con las moléculas receptoras en la superficie de la célula. Este
acoplamiento induce a la célula a reproducir el comando del mensajero por sendas
específicas de señalización a las moléculas que responden al orden. En este caso, la
respuesta incluye la activación de un gen, seguida por la producción y secreción de la
proteína que codifica. ¿Cómo se logra una señalización tan precisa? Hasta hace poco, las
respuestas eran escasas.

Como cualquier persona familiarizada con el juego de partido "teléfono" sabe, cuando la
gente trata de pasar un mensaje de un individuo a otro en una línea, por lo general
trastornar las palabras más allá del reconocimiento. Podría parecer sorprendente, entonces,
que simples moléculas dentro de nuestras células promulguen constantemente su propia
versión de teléfono sin distorsionar la información retransmitida en lo más mínimo.

En realidad, nadie podía sobrevivir sin esa señalización precisa en las células. El cuerpo
funciona correctamente sólo porque las células se comunican entre sí constantemente. Las
células pancreáticas, por ejemplo, liberan insulina para decirle a las células musculares que
tomen el azúcar de la sangre para obtener energía. Las células del sistema inmunológico
instruyen a sus primos para atacar a los invasores, y las células del sistema nervioso
disparan rápidamente mensajes hacia y desde el cerebro. Esos mensajes provocan las
respuestas correctas sólo porque se transmiten con precisión dentro de una célula
receptora y con las moléculas exactas capaces de llevar a cabo las directivas.

Pero, ¿cómo logran los circuitos dentro de las células esta transmisión de alta fidelidad?
Durante mucho tiempo, los biólogos sólo tenían explicaciones rudimentarias. En los últimos
15 años, sin embargo, han hecho grandes progresos en el desbloqueo del código que las
células utilizan para sus comunicaciones internas. Los avances en curso sugieren
estrategias radicalmente nuevas para atacar enfermedades causadas o exacerbadas por
señales defectuosas en las células, entre ellas el cáncer, la diabetes y los trastornos del
sistema inmunológico.

Refinar la pregunta.

Los primeros descubrimientos sobre la transferencia de información en las células surgieron

a finales de los años 1950, cuando Edwin G. Krebs y Edmond H. Fischer de la Universidad
de Washington y el difunto Earl W. Sutherland, Jr. de la Universidad de Vanderbilt
identificaron la primera señal conocida Moléculas en el citoplasma (el material entre el
núcleo y la membrana externa de una célula). Los tres recibieron premios Nobel por sus
descubrimientos.

A principios de la década de 1980, los investigadores habían reunido muchos detalles sobre
cómo se producía la transmisión de la señal. Por ejemplo, ir suele comenzar después de
que un mensajero responsable de llevar información
El papel de los módulos en la señalización.
Las moléculas que forman los circuitos de señalización en las celdas suelen ser modulares
construidas a partir de componentes que realizan tareas distintas. Este descubrimiento
surgió en parte de los estudios de moléculas conocidas como receptor tirosina quinasas
(pogo-stick forma en el primer panel). Cuando una hormona se acopla con esas moléculas
en la superficie de una célula (segundo panel), los receptores se unen y añaden fosfatos a
la tirosina, un aminoácido, en las colas citoplasmáticas de cada uno. Entonces, los llamados
módulos SH2 en ciertas proteínas se unen a las tirosinas alteradas (último panel). Esta
vinculación permite "hablador", módulos enzimáticos en la proteína para recoger el orden
del mensajero y pasar a lo largo.

Entre las células (a menudo una hormona) se acopla temporalmente, de forma cerrada y
llave, con un receptor específico en una célula receptora. Tales receptores, el equivalente
funcional de las antenas, son capaces de transmitir los mensajes de un mensajero a una
célula porque están físicamente conectados al citoplasma. El receptor típico es una
proteína, una cadena plegada de aminoácidos. Incluye como mínimo tres dominios: una
región de acoplamiento externa para una hormona u otro mensajero, un componente que
atraviesa la membrana externa de la célula, y una "cola" que se extiende una distancia en
las citoplasmas. Cuando un mensajero se une al sitio externo, este enlace induce un cambio
en la forma de la cola citoplasmática, facilitando así la interacción de la cola con o más
moléculas que transmiten información en el citoplasma. Estas interacciones a su vez inician
cascadas de señalización intracelular adicional.

Sin embargo, nadie tenía una buena explicación de cómo comunicados llegaron a sus
destinos sin ser desviado en el camino. En ese momento, las células se veían como bolsas
de tipo globo llenas de un citoplasma con proteínas flotantes y orgánulos flotantes
(compartimentos membranas-límites, como el núcleo y las mitocondrias). Era difícil ver
cómo, en un medio tan desestructurado, cualquier molécula interna de mensajero podía, de
manera consistente y rápida, exactamente la etiqueta correcta que el equipo necesitaba
para encuadernar una directiva a los obreros con la celda que podía ejecutar la orden.

Sobre la importancia de los bloques Lego.

La comprensión más completa de hoy creció en parte de los esfuerzos para identificar las
primeras proteínas citoplásmicas que son contactadas por receptores activados (ligados al
mensajero) en una familia grande e importante: las tirosina cinasas receptoras. Estos vital
regular la replicación celular, la especialización o el metabolismo. Se denominan así porque
son quinasas-enzimas que agregan grupos fosfato a ("fosforilan") aminoácidos
seleccionados en una cadena proteica. Y, como Tony R. Hunter del Instituto Salk para
Estudios Biológicos en La Jolla, California, demostró, específicamente ponen fosfatos en el
aminoácido tirosina.

En los años ochenta, el trabajo de Joseph Schlessinger de la Universidad de Nueva York y

otros indicaron que la unión de hormonas a las tirosina quinasas receptoras en la superficie
celular hace que las moléculas receptoras individuales se agrupan en pares y unan fosfatos
a las tirosinas en las colas citoplásmicas de cada uno. Al intentar averiguar lo que sucede a
continuación, uno de nosotros (pawson) y sus colegas encontraron que los receptores
alterados interactuar directamente con las proteínas que contienen un módulo que llaman
un dominio SH2. El término dominio o módulo se refiere a una secuencia relativamente
corta de aproximadamente 100 aminoácidos que adopta una estructura tridimensional
definida dentro de una proteína.

En ese momento, la sabiduría predominante sostenía que los mensajes se transmitían

dentro de las células principalmente a través de reacciones enzimáticas, en las que una
molécula altera un segundo sin estar firmemente unida a él y sin que se altere su función.
Sorprendentemente, sin embargo, los receptores fosforilados no necesariamente alteran la
química de las proteínas que contienen SH2. En su lugar, muchos simplemente indujeron a
los dominios SH2 a enclavarse en las tirosinas decoradas con fosfato, como si los dominios
SH2 y las tirosinas fueran bloques Lego que se rompieran juntos.

Por la mente, los grupos de los 90 dirigidos por Pawson, Hidesaburo Hanafusa de la
Universidad Rockefeller y otros habían revelado que muchas de las proteínas involucradas
en una comunicación interna consisten en cadenas de módulos, algunas de las cuales
sirven principalmente para conectar una proteína a otra. A veces, las proteínas enteras en
las vías de señalización no contienen más que módulos enlazadores.
Pero, ¿cómo estos módulos no enzimáticos contribuyen a la comunicación rápida y
específica en las células? Una respuesta es que ayudan a los dominios enzimáticos a
transmitir información eficientemente. Cuando una proteína que lleva un enlazador también
incluye un módulo enzimático, la unión de la región similar a otra proteína puede posicionar
el módulo enzimático donde más necesita ser. Por ejemplo, el acto de unión puede llevar
simultáneamente la región enzimática cerca de factores que la conectan y en contacto
inmediato con el objetivo pretendido de la enzima. En el caso de ciertas proteínas que
contienen SH2, el módulo enlazador puede plegarse originalmente alrededor del dominio
enzimático de una manera que bloquea la actividad enzimática. Cuando el dominio SH2 se
despliega para acoplar un receptor activado, el movimiento libera la enzima para trabajar en
su objetivo.

Incluso cuando una proteína completa se forma a partir de nada más que los módulos de
unión a proteínas, puede funcionar como un adaptador indispensable, similar a una tira de
alimentación enchufada en un solo enchufe. Un módulo en el adaptador se conecta a un
complejo de señalización en desarrollo, y los otros módulos permiten que aún más
proteínas se unan a la red. Un beneficio importante de estos adaptadores moleculares es
que permiten que las células hagan uso de enzimas que de otro modo podrían no encajar
en una determinada vía de señalización, presentan un módulo de protección de proteínas y
un módulo de enlace de ADN que se ajusta o reconoce Secuencia de nucleótidos de ADN
en un gen. James E. Darnell, Jr., de Rockefeller, demostró que cuando una de estas
proteínas se adhiere, a través de un módulo enlazador, a un receptor activado quinasa, el
gen La interacción estimula la proteína unida para separarse, moverse al núcleo y unirse a
una molécula llamada andamiaje, ya que mantienen permanentemente grupos de proteínas
de señalización juntos en un solo lugar. La existencia de tales andamios significa que
ciertas redes de señalización están cableadas en las células. Ese hardwiring puede mejorar
la velocidad y exactitud de la transferencia de información.

DOMINIO SH2
(Estructura globular) en una molécula de señalización se une a un segmento de un receptor
(modelo de palo). Los dos encajan juntos en una parte porque una bolsa con carga positiva
en SH2 se atrae a un fosfato cargado negativamente que se ha añadido al aminoácido
tirosina en el receptor. Además, los aminoácidos cercanos en el receptor encajan
perfectamente en una ranura hidrofóbica (que odia el agua) en SH2. Todos los dominios
SH2 pueden unirse a tirosinas que contienen fosfato, pero difieren en sus socios de unión
porque varían en su capacidad para bloquear los aminoácidos que se encuentran junto a la
tirosina en una proteína.

scaffolds abound/Abundan los andamios

Una proteína de andamiaje bien estudiada se llama PSD-95. Opera principalmente en

neuronas involucradas en el aprendizaje. En el tejido nervioso, las señales pasan de una
neurona a otra en los puntos de contacto llamados sinapsis. La primera neurona libera un
mensajero químico -un neurotransmisor- en una hendidura estrecha entre las células. Los
receptores de la segunda célula agarra el neurotransmisor y la causa de canales de iones
en la membrana para abrir. Esta afluencia de iones activa enzimas que se necesitan para
propagar un impulso eléctrico. Una vez generado, el impulso viaja por el axón, una
proyección larga, hasta las ramificaciones diminutas abundantes del axón, induciéndolas a
liberar más neurotransmisores. Para que el impulso se produzca, muchos componentes del
sistema de señalización deben entrar en acción prácticamente simultáneamente.

Entre los múltiples módulos enlazadores en PSD-95 son tres dominios denominados PDZ.
Uno se une a la cola citoplasmática del receptor para el neurotransmisor glutamato. Un
segundo se agarra a un canal de iones que atraviesa la membrana (que controla la entrada
de potasio), y un tercero aprieta las proteínas en el citoplasma (al igual que un módulo
adicional en el andamio). Por lo tanto, el PSD-95 conecta simultáneamente varios
componentes de señalización, lo que les permite coordinar sus actividades. El ojo de una
mosca de la fruta también depende de una PDZ-que contiene la proteína del andamio-InaD-
para el relevo eficiente de la información visual del ojo al cerebro.

Todavía otro complejo de señalización preformado se ha encontrado recientemente, en las

neuronas de mamíferos. El núcleo es una proteína de andamio llamada yotiao. Como uno
de nosotros (Scott) y sus colegas han demostrado, esta molécula capta una doble finalidad,
membrana-spanning proteína que es a la vez un receptor de glutamato y un canal de iones.
También se ajusta una quinasa que añade fosfato al canal de iones y, de este modo, abre el
mismo cuando el receptor es activado por el glutamato. Y ancla una fosfatasa, una enzima
que elimina los fosfatos de las proteínas. La fosfatasa unida cierra el canal iónico cuando el
glutamato está ausente del receptor. Esta disposición elegante asegura que los iones fluyan
a través del canal solamente cuando el glutamato está acoplado con el receptor.
Las quinasas y las fosfatasas controlan la mayoría de las actividades en las células. Si una
quinasa activa una proteína, una cierta fosfatasa se cargará con la inactivación de esa
proteína, o viceversa. Sin embargo, las células humanas fabrican cientos de diferentes
quinasas y fosfatasas. Las proteínas de andamiaje, al parecer, son una estrategia común
para prevenir que las quinasas y fosfatasas malas actúen sobre un blanco; Facilitan las
reacciones apropiadas manteniendo las quinasas y fosfatasas seleccionadas cerca de las
proteínas precisas que se supone que regulan.
DOS PROTEÍNAS DE ANDAMIOS
Se destacan en la célula nerviosa más grande (neurona) en esta micrografía. Uno, yotiao
(verde), enlaza enzimas de transmisión de señales junto a un canal de iones involucrado en
la transmisión de señales. El otro, PSD-95 (rojo), agrupa un receptor y un canal iónico
diferente en las sinapsis seleccionadas, los puntos de contacto entre las neuronas. El azul
en ambas neuronas marca la localización de una enzima de señalización específica.

FLUJO DE MENSAJE
En una célula de la piel se hizo visible el color de la bahía dos componentes de una vía de
señalización: una proteína de andamio (verde) y una de las dos enzimas atadas a ese
andamio (azul). La actina, un elemento estructurado en las células, es roja. La celda
superior es silenciosa. Poco después de que un mensajero externo activara una vía de
señalización en la célula inferior, la proteína de andamiaje movía sus enzimas unidas a sus
dianas más profundas en la célula. Ese movimiento es revelado por la tonalidad amarilla,
que deriva de la superposición de los componentes de señalización coloreados con actina (t
que los objetivos de las enzimas estaban atados). La masa azul en el centro refleja copias
adicionales de la enzima coloreada.
TRANSMISIÓN DE LA SEÑAL DE VELOCIDAD DE LOS ESCAPE
Las proteínas de andamiaje, que se sostienen sobre varias otras proteínas, pueden
asegurar que múltiples moléculas de señalización actúan casi simultáneamente. Uno, InaD
(diagrama), opera en las células del ojo de la mosca de la fruta -una estructura compuesta
que contiene muchos ojos más pequeños (fotografía) - y participa en el envío de mensajes
visuales al cerebro. Tres de los cinco dominios de vinculación "PDZ" del andamio agarran
por separado un canal de iones, una enzima que abre el canal cuando la luz llega a un
receptor luminoso cercano (rodopsina) y una enzima que cierra el canal inmediatamente
después de eso. Otros dos dominios PDZ ayudan a retransmitir información manteniendo
otras moléculas de señalización en su lugar.

Many payoffs/Muchas recompensas

Desde una perspectiva evolutiva, el advenimiento del sistema de señalización modular sería
muy útil para las células. Al mezclar y combinar los módulos existentes, una célula puede
generar muchas moléculas y combinaciones de moléculas y puede construir una serie de
vías interconectadas sin tener que inventar un enorme repertorio de bloques de
construcción. Además, cuando se produce un nuevo módulo, su combinación con los
módulos existentes puede aumentar enormemente la versatilidad, así como agregar un
nuevo código de área a una ciudad convierte números de teléfono ya asignados en
números totalmente nuevos para clientes agregados.
Para los biólogos celulares, meramente astillando el misterio de cómo las células llevan a
cabo sus innumerables tareas es a menudo la recompensa suficiente para sus esfuerzos.
Pero el nuevo hallazgo tiene un significado mucho más allá de la satisfacción intelectual.
El muy divulgado proyecto del genoma humano pronto revelará la secuencia de nucleótidos
de cada gen en el cuerpo humano. Para traducir esa información en una mejor comprensión
de las enfermedades humanas, aquellos de nosotros que estudiamos el funcionamiento de
las células tendrán que discernir los papeles biológicos de cualquier nuevo descubrimiento
de los genes. Es decir, tendremos que averiguar qué hacen las proteínas correspondientes
y qué ocurre cuando se sobreproducen, subproducen o se hacen incorrectamente.
Ya conocemos las secuencias de aminoácidos y las funciones de muchos módulos en las
proteínas de señalización. Por lo tanto, tenemos algo de una clave para determinar si las
secuencias de nucleótidos de un gen previamente desconocido codifica para una proteína
de señalización y, en caso afirmativo, con qué moléculas interactúa la proteína. Cuando
tenemos suficiente de esas interacciones trazado, podemos ser capaces de dibujar un
diagrama de cableado de cada tipo de célula en el cuerpo. Incluso con sólo un diagrama
parcial, podemos descubrir maneras de "rewire" las células cuando algo sale mal -saltar
señales aberrantes o redirigirlas al objetivo de nuestra propia elección [ver cuadro en la
página 59]. Podríamos, por ejemplo, canalizar los comandos proliferativos en las células
cancerosas en vías que instruyen a las células a matarse en lugar de bucear.
Aprendiendo el lenguaje que usan las células para hablar entre sí ya sus "trabajadores"
internos, podremos escuchar sus conversaciones y, idealmente, encontrar formas de
intervenir cuando las comunicaciones salgan mal y provoquen enfermedades. Todavía
podemos reducir el "lenguaje corporal" a una ciencia precisa.

Getting a line on human diseases/ Obtención de una línea sobre las enfermedades
humanas

Un número sorprendente de trastornos humanos implican señalización aberrante en las

células. El cáncer, marcado por la proliferación y migración incontrolada de las células, es
un buen ejemplo. En su raíz, el cáncer resulta de mutaciones genéticas. Algunas de esas
mutaciones funcionan su daño al conducir a la hiperactividad de las proteínas en las vías de
transmisión de señales dentro de las células, especialmente en las vías que normalmente
inducen a las células a dividirse en respuesta a los comandos externos. Las proteínas
afectadas hacen que las células se comporten como si otras células estuvieran
constantemente diciéndoles que se reprodujeran incluso cuando no se enviaron tales
órdenes.