RELACIÓN DE LA

microbiota intestinal y el hospedador

Manuel E. Baldeón, MD., PhD.

CURSO DE EDUCACIÓN MÉDICA

MICROBIOTA

MÓDULO 2

CON EL AVAL ACADÉMICO DE:

 2
Introducción
MICROBIOTA
Los resultados de un número creciente de
estudios en las últimas décadas han de-
mostrado la existencia del denominado
“Eje Intestino - Cerebro”. Este eje que en
realidad incluye a la microbiota intestinal
– al intestino – sistema inmune - sistema
endócrino y cerebro tiene un papel muy
importante en el mantenimiento de la ho-
meostasis del organismo a lo largo de la
vida. Las alteraciones en este eje son parte
de la fisiopatología de enfermedades co-
munes como la obesidad, enfermedades
cardiovasculares, alergia, autoinmunidad,
modificaciones del comportamiento como
el autismo, y varias enfermedades infec-
ciosas. Se han realizado muchos esfuerzos
para entender la interacción entre la micro-
biota intestinal, el intestino y la respuesta
inmunológica y este es el tema del presen-
te módulo de estudio.
En este segundo módulo en el que tratare-
mos la relación de la microbiota intestinal
y el hospedador se considerará a la micro-
biota y su función como barrera en el intes-
tino, las propiedades metabólicas que tiene
la microbiota para procesar los residuos de
alimentos que llegan al colon y la genera-
ción de metabolitos que afectan funciones
orgánicas, la interacción de la microbiota y
el epitelio intestinal, la relación entre la mi-
crobiota y el sistema inmune.
La microbiota y su función como ba-
rrera en el intestino
Se estima que en el lumen del intestino
existen aproximadamente 1014 bacteria-
nas distribuidas entre 500 a 1000 espe-
cies. Los seres humanos dependen de la
función metabólica de la microbiota para la
degradación de componentes de la dieta
que sus células no pueden digerir.
Además, la microbiota sintetiza vitaminas
y genera metabolitos (como los ácidos
grados de cadena corta como el butira-
to, aminoácidos libres, derivados lipídicos,
hexosas) que modulan el metabolismo del
hospedador. Muchos de estos metaboli-
tos actúan en las células del hospedador
a través de la estimulación de receptores
específicos. Estos metabolitos también
pueden ser utilizados por los mismos com-
ponentes de la microbiota para su mante-
nimiento. El estudio de estas moléculas se
denomina metabolómica y es una área de
intensa investigación debido a sus impor-
tantes funciones en la fisiología y condicio-
nes patológias de los individuos. Además,
las bacterias de la microbiota ocupan los
diferentes nichos ecológicos a lo largo del
intestino y gracias a su intensa actividad
metabólica compiten con potenciales mi-
crobios patógenos y así evitan el desarro-
llo de infecciones peligrosas.
Las interacciones entre la microbiota y el
hospedador que actualmente se conocen
son el resultado de un proceso de coevo-
lución de miles de años entre estos dos ac-
tores. Esta coevolución ha permitido que se
desarrolle una relación de symbiosis entre
la microbiota y el hospedador que resulta
en beneficios mutuos para la homeostasis
tanto de la microbiota como del hospeda-
dor y en conjunto en un desarrollo armónico
funcional del organismo. Un hecho impor-
tante que destacamos en esta symbiosis es
el constante cambio que ocurre diariamen-
te en la microbiota y el epitelio intestinal del
hospedador y a pesar de esta dinámica esta
relación se mantiene en el tiempo.
Como se trató en el módulo 1 la interac-
ción entra la microbiota y el hospedador se
inicia inmediatamente durante y después
del parto; así, la colonización misma de la
microbiota del tracto gastrointestinal inicia
este diálogo, esta simbiosis.
La presencia de la microbiota se constitu-
ye en un estímulo muy importante para el
desarrollo posterior del infante y principal-
mente el desarrollo del intestino y de los
sistemas inmune, endócrino y nervioso.
Interacción de la microbiota y el epi-
telio intestinal
Para iniciar este análisis vamos a considerar
primero el epitelio intestinal. El epitelio está
constituido por una capa de células cilíndri-
cas que recubren la pared del intestino (mu-
cosa intestinal). Esta mono-capa de células
forma una barrera entre nuestro ambiente
interno y el ambiente externo del contenido
intestinal. El epitelio del intestino tiene varias
funciones en las cuales podemos destacar
la absorción de componentes de la dieta,
los macro- y micro-nutrientes desde la luz
del intestino, la de barrera que limita el ac-
ceso de agentes tóxicos hacia el interior del
organismo y que conjuntamente con el sis-
tema inmunológico permite la simbiosis con
la microbiota intestinal.
INTESTINO DELGADO
Paneth cells, AMP
Microbiota
Enterocytes
Goblet cells
Fig.1 El intestino y su ecología: relación microbiota y el hospedador. Modificado de Tomas J., Sansonetti, Host-microbiota dialog: interactions between
the microbiota and the intestinal epithelium. In: Gut Microbiota, John Libber, Ed. 2017 ISBN 978-2-7420-1523-8
El epitelio del intestino se distribuye en las
vellosidades intestinales y en las criptas de
Lieberkuhn. En las criptas de Lieberkuhn se
encuentran las células progenitoras o célu-
las madre que van a dar lugar a la forma-
ción y diferenciación de diferentes tipos de
células epiteliales entre las que podemos
mencionar a los enterocitos, células calici-
formes, células de Paneth, las denomina-
das células M, y células endócrinas.
Los enterocitos cumplen funciones de ab-
sorción y secreción de nutrientes, las célu-
las caliciformes producen moco, las células
de Paneth sintetizan péptidos antimicro-
bianos, las células M facilitan el monitoreo
de antígenos de la luz intestinal y las célu-
las endócrinas producen hormonas intes-
tinales que regulan el metabolismo. Se ha
establecido que este epitelio intestinal se
renueva completamente cada 3 a 5 días;
y que uno de los estímulos más importan-
te para su renovación es la presencia de la
microbiota intestinal.
INTESTINO GRUESO
Mucus, microbiota
LUMEN
MOCO
Differentiation
Mucus
LÁMINA
PROPIA
Proliferación
M cells Paneth cells
Stem cells Immune cells 3
Colonocytes Antimicrobial peptides
MICROBIOTA
 4
Una manera de demostrar la importancia
MICROBIOTA
de la microbiota en la estructura y función
del epitelio intestinal sería en un escenario
en el que no existiera la microbiota y así
verificar los cambios epiteliales; para esto
tenemos los ratones axénicos, de los que
hablamos en el Módulo 1, que desde su na-
cimiento no tienen exposición a la micro-
biota intestinal. En estos animales se ha
observado que la ausencia de la microbiota
resulta en cambios morfológicos y funcio-
nales tanto en el intestino delgado como
en el colon; Así, el intestino delgado es más
pequeño en comparación con los animales
que crecen de forma convencional y que
por tanto contienen microbiota; por otro
lado, los animales axénicos tienen el colon
más grande que los animales no axénicos.
En los animales axéncios, las vellosidades
y las criptas de Lieberkuhn son más bien
planas y estos animales no son eficientes
en la absorción de nutrientes cuando se
comparan con animales convencionales.
Los animales axénicos para poder mante-
ner su peso corporal requieren de hasta un
30% más de energía comparados con los
animales convencionales normales. Lo que
demuestra que la presencia de la microbio-
ta hace que estos animales puedan ser más
eficientes en el consumo de energía. Esto
posiblemente se deba a que la microbiota
puede digerir productos de la dieta que no
son digeridos por el hospedador; por otro
lado, la microbiota podría influir también en
la expresión de genes que sean importan-
tes en el metabolismo del hospedador.
Asimismo, se ha demostrado que la pre-
sencia de la microbiota permite que se sin-
teticen los ácidos grasos de cadena corta
y varias vitaminas; la microbiota intestinal
también favorece la absorción de agua,
incrementa la motilidad intestinal, regula
el pH, y todo esto contribuye al funciona-
miento normal del intestino y consecuente-
mente de todo el organismo. Las funciones
sistémicas de la microbiota intestinal son
mediadas a través del sistema endócrino,
nervioso y del sistema inmunológico. En
relación al sistema inmune, la microbiota
contribuye a su maduración luego del naci-
miento y esta es una de las funciones más
importantes que tendría la microbiota a ni-
vel intestinal.
A lo largo del intestino, en la porción apical
de las células epiteliales se encuentra una
fina capa de moco que las recubre y que
se constituye en una barrera físico y quí-
mica de protección del epitelio. Este moco
limita además el contacto la microbiota
intestinal con el epitelio del hospedador
y estable un importante nicho ecológico
para el establecimiento de la microbiota.
El moco que es producido por las células
caliciformes tiene varias propiedades; el
moco es una fuente de alimentación para
los microbios en la luz del intestino; pero
al mismo tiempo es rico en péptidos con
capacidades antimicrobiana; es el sitio en
donde se concentra gran cantidad de in-
munoglobulina A y citoquinas inflamato-
rias que se constituyen en una barrera en-
tre la microbiota y el epitelio intestinales.
El moco está constituido de proteínas que
están altamente glicosiladas y por lo tanto
con una gran capacidad de absorción de
agua. Estas propiedades del moco le dan
su característica apariencia y viscosidad.
Si consideramos la estructura del moco a
lo largo del intestino, este se va engrosa-
miento desde el intestino delgado hacia
el intestino grueso; y si consideramos su
composición a nivel transversal, se puede
indicar que existen básicamente dos ca-
pas de moco asociadas al epitelio intesti-
nal, una que es más fija, densa y que tiene
una relación muy cercana con el epitelio, y
una segunda capa más alejada del epite-
lio hacia la luz intestinal en donde el moco
es mucho más líquido y presenta un ma-
yor movimiento. En estas dos capas de
moco existen dos nichos ecológicos dife-
rentes para la microbiota, en la capa más
superficial que está más próxima al lumen
del intestino se encuentran localizadas las
bacterias de la microbiota, mientras que la
capa más interna la que se asocia al epite-
lio está libre de bacterias.
La producción de moco a nivel del intesti-
no es constante; sin embargo, bajo ciertas
circunstancias como en las infecciones, la
producción de moco puede ser mayor.
La principal proteína de la estructura del
moco y que está altamente glicosilada es
la proteína MUC2.
Lumen
Outer
mucus
layer
(assemble to form the mucus)
Inner
mucus
layer
Tight
junctions
ENTEROCYCLE
Lamina
propria
Fig.2 Barrera epitelial intestinal. Modificado de Sokol H, Microbiota and barrier effect. In: Gut Microbiota, John Libber, Ed. 2017 ISBN 978-2-7420-1523-8
Por tanto, el moco se constituye en un nicho ecológico que tiene un papel muy importante para la supervivencia de la microbiota intestinal. Sin embar-
go, el moco también es una barrera eficaz que modula la composición y evita el contacto de la microbiota con las células epiteliales intestinales.
Alteraciones en la expresión de esta pro-
teína resultan en el desarrollo de colitis tan-
to en modelos de experimentación como
en personas con mutaciones en MUC2.
Además, alteraciones en la producción de
moco han sido asociadas con una diminu-
ción de la barrera epitelial, lo que resulta en
un mayor acceso de la microbiota hacia el
medio interno del hospedador provocando
infecciones a nivel local y sistémico.
Complementariamente a lo indicado, Es
interesante destacar que el moco es una
fuente de alimentación para los compo-
nentes de la microbiota. Así, bacterias
del género Bifidobacterias, Bacteroides
y Ruminococcus poseen enzimas que les
permiten degradar los polisacáridos pre-
sentes en el moco.
BACTERIA
MUCINS IgA
AMP
TRANSCYTOSIS
GOBLET CELL
IgA
secreting
plasmocyte
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 6

Otra de las formas de control de la compo- tor NOD2 no existe expresión de las -den-
MICROBIOTA

sición de la microbiota en el intestino por fensinas; mientras que en animales con la

medio de las células epiteliales intestinalesexpresión normal de NOD2, es necesario
es la producción de péptidos antimicrobia- la presencia de la microbiota intestinal para
nos. Las células de Paneth que se ubican en que se pueda producir estos péptidos. Otra
la profundidad de las criptas de Lieberkuhn evidencia de la importancia de la microbio-
son las encargadas de producir estos pép- ta en la producción de estos péptidos anti-
tidos. En general se puede indicar que los microbianos se ha podido demostrar con el
péptidos antimicrobianos que se producen uso de antibióticos en animales de experi-
a nivel del intestino delgado pertenecen al mentación; así, el uso de antibióticos en es-
grupo de las -defensinas y en el colon al tos animales altera la microbiota lo que se
de las -defensinas. La función bactericida acompaña de una disminución en la expre-
de estos péptidos catiónicos se debe a que sión de las defensinas. La deficiencia de las
destruyen la continuidad de la membrana defensinas aumenta la susceptibilidad de
celular microbiana. los animales a las infecciones causadas por
bacterias patógenas. Es interesante anotar
Los péptidos controlan la composición de que algunos agentes patógenos como la
la microbiota y su distribución espacial de- Salmonela Flexneri tiene la capacidad de
bido a que no permite que los microbios bloquear la expresión de estos péptidos lo
estén cerca del epitelio especialmente a que resulta en su fácil translocación intes-
nivel de las criptas de Lieberkuhn. La im- tinal. Por otro lado, algunas bacterias de la
portancia en la producción de estos pépti- microbiota como los Bacteroidetes y Fir-
dos antimicrobianos como barrera para la micutes han desarrollado resistencia con-
microbiota intestinal se puede apreciar en tra estos péptidos antimicrobianos lo que
animales genéticamente modificados en permite mantener su presencia como parte
los que se ha bloqueado la expresión de normal de la microbiota.
las - y -defensinas; en estos animales
existen varias alteraciones intestinales y Otro ejemplo importante de la relación
uno de los principales signos es una dis- entre la microbiota intestinal con las célu-
biosis a nivel de su microbiota. Además, las epiteliales intestinales que influye en el
en estos animales se evidencia un incre- ecosistema intestinal es la renovación del
mento en la translocación de microbios a epitelio. Se ha indicado que el epitelio in-
través del epitelio intestinal lo que desen- testinal se renueva cada 3- 5 días. En ani-
cadena una respuesta inmune inflamatoria males axénicos, la renovación del epitelio
local y sistémica. es lenta, sin embargo, cuando estos anima-
les son expuestos a la microbiota, existe
La expresión de los péptidos antimicrobia- una mayor renovación del epitelio que es
nos puede ser permanente/constitutiva o una consecuencia de la activación de las
inducida por la presencia de la microbiota. ciclinas que lleva a una mayor división celu-
Los componentes de la microbiota estimu- lar, a la eliminación de células senescentes
lan a los receptores NOD2 (nucleotide-bin- y la aparición de células nuevas. Todo esto
ding oligomerization domain containing-2, contribuye a que conjuntamente con la re-
por sus siglas en inglés) con la consecuen- novación de epitelio intestinal exista tam-
te expresión de las defensinas. En modelos bién una renovación de la microbiota y del
animales en los que se ha mutado el recep- contenido intestinal.
La función de barrera de las células epite-
liales intestinales es posible a las uniones
que existen entre las células epiteliales las
denominadas uniones de adherencia “tight
junctions”, estas uniones están constitui-
das por complejos de proteínas de las cua-
les podemos destacar a las ocludina, clau-
dinas, y las moléculas de adheción (JAM);
ZO-1, catenina-beta, catenina E y la cateni-
na P120. La expresión, localización y la or-
ganización de este tight junctions son de-
terminantes en el papel que tiene el epitelio
como barrera para la microbiota. Varios
componentes de la microbiota intestinal
como la E.coli Nissle 1917 modulan la ex-
presión de las proteínas de las “tight junc-
tions” como las zona occludes, ZO-1. Otras
bacterias que se utilizan como probióticos
como Lactobacillus helveticus y L. rhamno-
sus también favorecen la impermeabilidad
intestinal ayudando a la expresión de estas
proteínas de las uniones entre células epi-
teliales. En algunas patologías inflamato-
rias crónicas o ciertas bacterias patógenas
afectan la expresión de las proteínas que
forman las “tight junctions” epiteliales de
tal manera que disminuyen esta capacidad
de barrera del epitelio.
Aún no se conocen todos los detalles de
los componentes microbianos tanto de la
microbiota como de microbios patógenos
que afectan la expresión de proteínas que
forman las “tight junctions” y esta es un
área de mucha investigación por sus im-
plicaciones en el funcionamiento normal
del epitelio como en la permeabilidad del
intestino presente en enfermedades me-
tabólicas e infecciosas. Otra manera de
mantener la barrera epitelial es mediante
el control en el flujo de iones desde el lado
del hospedador hacia el lumen intestinal,
por ejemplo, la secreción de cloro, bicar-
bonato y con estos el movimiento de agua
lo que hacen es que disminuya la translo-
cación de microbios hacia el epitelio. Cuan-
do estos movimientos de iones se alteran
se afecta la densidad y la composición del
moco y se debilita la función de barrera
intestinal. Aquí también la función de las
“tight junctions” es importante. En un re-
ciente estudio in vitro se demostró que
productos de células epiteliales intestinales
estimulan la producción de la proteína p40
en el probiótico Lactobacillus rhamnosus y
a su vez, estas proteínas p40 disminuyen
la inflamación intestinal en un modelo de
colitis inflamatoria.
Haciendo un resumen hasta este punto
podemos indicar que, las interacciones
entre la microbiota y el hospedador son
necesarias para mantener la homeosta-
sis intestinal interna. Estas interacciones
de la microbiota y del hospedador son de
varios niveles y son altamente reguladas,
entre estas interacciones podemos men-
cionas las más importantes como son: la
producción de moco, producción de pép-
tidos antimicrobianos, sistemas de recono-
cimiento de los microbios por parte de los
receptores que reconocen patrones en los
microbios, la actividad del sistema inmu-
ne coordinada entre las células epiteliales
y las células inmunes y el mantenimiento
de la barrera epitelial a través de la regula-
ción de las proteínas de unión en las “tight
junctions”. Todavía no se conoce en deta-
lle los mediadores de este diálogo entre el
epitelio y la microbiota, no se conoce es-
pecíficamente cuales son los componentes
efectores de la microbiota, los receptores
que estarían involucrados a nivel del hos-
pedador y cual sería los mecanismos de
acción. Todos estos puntos son muy im-
portantes ya que determinaría la función
de barrera o su debilidad a nivel intestinal
7
como ya se ha indicado la permeabilidad
intestinal es un factor muy importante en
muchas enfermedades agudas y crónicas.
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 8
MICROBIOTA

Microbiota

P40

Vesículas extracelulares

TLR

Bactericidal
activity

� - defensis
MyD88
AMP +
Nod2

Paneth Cells
Epithelial or Paneth Cells

Fig.3 Interacción de productos de las células epiteliales intestinales y de componentes de la microbiota. Modificado de Sokol H, Microbiota and barrier
effect. In: Gut Microbiota, John Libber, Ed. 2017 ISBN 978-2-7420-1523-8

Relación entre la microbiota y Estos receptores que se expresan en las

el sistema inmune
Además de las funciones de secreción de
moco y de péptidos antimicrobianos des-
critos del epitelio intestinal, otra manera de
regular la composición de la microbiota por
parte de las células epiteliales es a través
de un trabajo conjunto entre el epitelio con
el sistema inmune local. Para realizar esta
función, las células epiteliales intestinales
disponen de los denominados receptores
que reconocen patrones de microbios PRR
(Pattern Recognition Receptors, por sus si-
glas en inglés).
células epiteliales intestinales también se
expresan en las células del sistema inmu-
nológico; sin embargo, a nivel de las células
epiteliales estos receptores tienen funcio-
nes diferentes que en las células inmunes.
Entre los PRR más conocidos y que han
sido más estudiados son los receptores de
tipo Toll o “Toll like receptors” (TLRs).
Los receptores Toll están conformados
por una familia de 12 proteínas que se ex-
presan a nivel de la membrana celular y
cada uno de estos tiene una especificidad
distinta de reconocimiento de componen-
tes microbianos.
A nivel intestinal el TLR2 y el TLR4 han
sido los más estudiados y reconocen
peptidosglicanos y lipopolisacárido (LPS),
respectivamente.
La expresión de estos receptores es muy
abundante en la región laterobasal de la
membrana celular y no en la región apical
de las células epiteliales.
Fuimos uno de los primeros grupos en des-
cribir la expresión de los TLR a nivel del epi-
telio intestinal.
Hemos demostrado que la función de los
TLR en el epitelio cambia con el tiempo;
así, su estimulación temprano en la vida se
caracteriza por una respuesta inflamatoria
marcada pero mientras pasa el tiempo es-
tos receptores se vuelven más tolerantes a
sus ligandos, de tal forma que, en la adul-
tez el reconocimiento por parte de estos
receptores no causa inflamación.
Por el contrario, la presencia de bacterias
de la microbiota hace que estos recepto-
res induzcan tolerancia a los componentes
microbianos por parte del hospedador.
Los productos microbianos de la fermen-
tación del contenido intestinal como el bu-
tirato han sido involucrados en esta induc-
ción de tolerancia de los receptores TLR.
Otro mecanismo tolerogénico por la activa-
ción de los TLR por la microbiota intestinal
se ha demostrado por la modificación de
la respuesta del factor nuclear capa beta
(NFB) en las células epiteliales intestina-
les. Cuando los TLR son estimulados por
derivados de la microbiota intestinal su se-
ñalización intracelular es modificada, inclu-
yendo la activación del NFB de tal forma
que la inducción de genes de inflamación
es modulada para disminuir la inflamación;
pero cuando la estimulación se hace por
medio de derivados de agentes patógenos
la estimulación NFB produce la liberación
de citoquinas inflamatorias con la conse-
cuente inflamación intestinal.
Uno de los mediadores más importantes
en la relación entre la microbiota intesti-
nal y el hospedador es el sistema de con-
trol inmunológico.
Este sistema además de ser una forma de
enfrentar las infecciones por agentes pa-
tógenos, cumple con la función de permitir
y tolerar la presencia de los microbios que
son parte de la microbiota a nivel intestinal
y del organismo en general.
La evidencia actual demuestra que ha
existido una coevolución entre la presen-
cia de la microbiota y la respuesta inmu-
nológica que permite una relación simbió-
tica entre estos.
Como tratamos en el Módulo 1, la coloni-
zación microbiana del intestino se sucede
y se establece durante los tres primeros
años de vida y es precisamente durante
este tiempo en el que el sistema inmune
también madura luego del nacimiento.
Los componentes del sistema inmune del
intestino, también denominado sistema
linfoide asociado a mucosas, son los más
abundantes de la economía.
Este sistema está presente a lo largo del
tracto gastrointestinal desde la boca hasta
el ano, además que se encuentra distribui- 9
do en el epitelio intestinal, mucosa, en la
submucosa y en la lámina propia.
MICROBIOTA
10
MICROBIOTA

Fig.3 Componentes de la respuesta immune a nivel de la mucosa intestinal. Modificado de Martin-Gallausiaux, Lapaque N, Bottiere H, Gut microbiota

and immune system. In:

Un modelo importante para detallar el
efecto que tiene la microbiota sobre la res-
puesta inmune intestinal son otra vez los
animales axénicos, aquellos que son naci-
dos y que crecen en ausencia de microbio-
ta o de productos microbianos. En estos
animales, se ha observado que la ausencia
de la microbiota resulta en una disminución
en el número y tamaño de placas de Peyer
y de sus centros germinales a lo largo del
intestino. Para la formación de los folículos
linfoideos es necesario que los recepto-
res NOD, que se encuentran en las células
epiteliales y en las células inmunes, y que
reconocer los péptidosglicanos que están
presentes en la microbiota intestinal.
La lámina propia de los animales axénicos
es bastante delgada tiene una limitada vas-
cularización y tiene muy pocas células in-
munes, también los ganglios linfáticos me-
sentéricos son reducidos de tamaño y son
más escasos en esto animales.
Por otro lado, la colonización de estos ani-
males axénicos por algunas especies de
Bacteroides fragilis pueden corregir estas
deficiencias en el desarrollo de los tejidos
inmunológicos. Este efecto puede deber-
se a una interacción directa con las células
intestinales o a través de algunos de sus
productos metabólicos.
Estos datos demuestran que la coloniza-
ción progresiva del intestino por la micro-
biota permite la interacción entre estos
microbios y el hospedador y que es nece-
saria para el desarrollo local y sistémico de
la respuesta inmune. La presencia de las
bacterias es indispensable para la forma-
ción de las barreras que protegen al orga-
nismo de potenciales invasores y también
es crítica para el desarrollo de estructuras
linfoideas secundarias que se encuentran
en el intestino.
La influencia de la microbiota es relevante
no solamente durante en el período post-
natal sino a lo largo de la vida. El efecto
que tiene la microbiota en el hospedador
permite por tanto el desarrollo del intestino
y su respuesta inmunológica. Se ha demos-
trado que en animales axénicos existe una
disminución de células dendríticas a nivel
del intestino, sin embargo, las concentra-
ciones de células dendríticas son normales
a nivel del timo y otros órganos linfoideos.
Además, existe evidencia de que la presen-
cia de la microbiota es importante en la dife-
renciación de los monocitos en macrófagos.
Los mediadores que podrían estar detrás de
esta diferenciación de los macrófagos son
los ácidos grasos de cadena corta como
butirato generado por la microbiota. El buti-
rato además está relacionado con una dis-
minución en la capacidad inflamatoria de los
macrófagos al disminuir la producción de
citoquinas inflamatorias y del óxido nítrico.
Otro ácido graso de cadena corta impor-
tante es acetato y este metabolito es críti-
co para el reclutamiento de los neutrófilos,
su presencia aumenta la tolerancia hacia
a antígenos intestinales. Recientemente
se han descrito un grupo de células de la
respuesta inmune innata cuyo desarrollo
también es influenciado por la microbiota;
estas son las células llamadas “células inna-
tas linfoideas”. La ausencia de la microbio-
ta no permite su desarrollo, sin embargo, la
función que estas células tienen a nivel de
mucosa intestinal no se conoce en detalle.
Las células de la respuesta innata, células
dendríticas y los macrófagos que hemos
acabado de mencionar, tienen una función
importante en respuesta inmune a nivel de
11
mucosas porque son el puente entre la es-
timulación microbiana y la activación fina
de la respuesta inmune adaptativa.
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12
En relación al efecto de la microbiota in-
MICROBIOTA
testinal sobre las células de la respuesta
inmune adaptativa, primero vamos a ver
el efecto de la microbiota tiene sobre los
linfocitos B que como ya sabemos son las
células del organismo capaces de producir
anticuerpos y luego veremos la función de
la microbiota en los linfocitos T. Así, una de
las primeras observaciones que se eviden-
ciaron en animales axénicos en relación a la
respuesta inmune adaptativa fue que estos
animales tenían una muy baja producción
de inmunoglobulina A (IgA); como sabe-
mos la IgA es el anticuerpo más abundante
a nivel de mucosas y el que más se produ-
ce a nivel orgánico, hasta 1.5g/d.
Lo que se observa en animales axénicos es
que en su lámina propia existe una abun-
dancia de linfocitos B porductores de IgE
que se diferencia de la abundancia de lin-
focitos B productores de IgA en la lámina
propia de animales convencionales; estas
diferencias también se observan en las pla-
cas de Peyer. Esto último parece para es-
tar relacionado con una alteración con el
mantenimiento de la tolerancia inmunoló-
gica oral. Igualmente, en otro modelo de
animal en donde se utiliza importantes can-
tidades de antibióticos para eliminar la mi-
crobiota, existe un cambio de linfocitos B
productores de IgA por linfocitos produc-
tores de IgE; en los animales tratados con
antibióticos también se ha observado ma-
yor incidencia de artritis y varios cambios
morfológicos en el bazo.
Los linfocitos B productores de IgA tam-
bién tienen la capacidad de producir IL-10,
una citoquina anti-inflamatoria, la disminu-
ción de estos linfocitos podrían estar rela-
cionado con alteraciones en la tolerancia a
nivel intestinal. Estos resultados demues-
tran que la presencia de la microbiota es
muy importante para la producción de IgA
por parte de los linfocitos B de la respuesta
inmune adaptativa. Se ha demostrado que
ciertas bacterias como Candidatus arthro-
mitus también referidas como bacterias
de filamentos segmentados (SFB por sus
siglas en inglés) tienen la capacidad de in-
crementar la producción de inmunoglobina
A nivel intestinal de ratones; el incremento
de IgA a su vez limita la colonización mi-
crobiana intestinal. Esta sería una manera
elegante de demostrar como la microbiota
intestinal contribuye a la estimulación de
la respuesta inmune y de esa manera con-
trola y distribuye la expansión excesiva de
subpoblaciones bacterianas intestinales.
En relación a los linfocitos T, la mayoría de
las células T intra-epiteliales intestinales son
de tipo CD8+ y su manteniendo depende
de la presencia de la microbiota; los anima-
les axénicos tienen muy pocas células T en
su epitelio. Es posible que el manteniendo
de estas poblaciones de células T intraepi-
teliales se deba a la presencia de los recep-
tores TLR de las células epiteliales.
Por otro lado, el número de células CD4+
se encuentra marcadamente reducido en
animales axénicos. Como se conoce, exis-
ten varios tipos de linfocitos CD4+, Th1,
Th2, Th17, Treg con funciones distintas que
contribuyen en la defensa de agentes in-
fecciosos y a la tolerancia inmunitaria. En
este punto es importante indicar que los
linfocitos T del tipo CD4+, una vez que sa-
len del timo como células vírgenes tienen
que sufrir un proceso de diferenciación
para cumplir sus funciones. Esta especia-
lización sucede cuando los linfocitos T re-
ciben información de las células dendritas
en el fenómeno de procesamiento y pre-
sentación de antígenos; dependiendo del
microbio que ha sido procesado y presen-
tado por las células dendríticas, los linfoci-
tos T vírgenes CD4+ pueden diferenciarse
en células Th1 que son importantes para la
respuesta inmune contra microbios intra-
celulares, Th2 importantes en infecciones
causadas por parásitos, Th17 importantes
en procesos inflamatorios, Treg importan-
tes para mantener la tolerancia a ciertos
tipos de antígenos. Cada uno de los subti-
pos de linfocitos CD4+ indicados como he-
mos visto van a tener una función diferente
dependiendo del antígeno y del microbio
que estemos tratando, si tuviéramos una
infección intestinal viral las principales cé-
lulas que serían responsable de la defen-
sa sería las células Th1 porque estas tienen
que ver con microbios intracelulares estas
células estarían encargadas de producir
cantidades importantes de citoquinas in-
flamatorias como la IL-1, factor de necro-
sis tumoral , IL-6 y de producir quimiocinas
que pudieran atraer de forma importante a
los polimorfonucleares como el caso de la
IL-8. Igualmente, las células Th17 secretan
citoquinas inflamatorias como la IL-17, IL-
22 que a su vez incrementan la producción
de otras citoquinas inflamatorias (IL-6, IL-8)
que facilita el reclutamiento de neutrófilos
y el desarrollo de inflamación a nivel intes-
tinal. La ausencia de la microbiota se ha re-
lacionado con una disminución de linfocitos
Th1 y Th17 y Treg en el intestino delgado;
mientras que en el colon estos tipos de cé-
lulas están marcadamente disminuidas. En
la diferenciación de los linfocitos Th17 es
importante la presencia las bacterias SBF,
estas bacterias estimulan a las células den-
dríticas y estas a su vez provocan la dife-
renciación en células Th17.
En relación a función de las células CD4
positivas Th2, como hemos indicado es-
tas células dentro del contexto fisiológico
son útiles para la eliminación de infeccio-
nes por parásitos, estas células son muy
activas en la disminución de la inflamación
que podrían producirse por la presencia de
alimentos en el trato gastrointestinal, esta
tolerancia a los alimentos solamente se su-
cede cuando los animales tienen una mi-
crobiota normal. Cambios aún no definidos
en la microbiota alteran la función regulato-
ria de los linfocitios Th2 que se acompaña
de un incremento de la IgE que está aso-
ciada con el asma, dermatitis atópica, re-
acciones alérgicas y la producción de IL-4,
IL-5, IL-13 por las células Th2 y que son me-
diadores de estas patologías. Estos datos
demuestran la importancia de la microbiota
en la respuesta inmune de las mucosas; sin
embargo, también existe evidencia que la
presencia ce la microbiota puede afectar
la respuesta inmune no solamente a nivel
local sino en todo el organismo.
Por ejemplo, el uso indiscriminado de an-
tibióticos, el manteniendo de un ambiente
excesivamente limpio han sido asociados
con la presencia de enfermedades alérgi-
cas y autoinmunes. En modelos de ratones,
el uso de antibiótico predispone a los ani-
males al desarrollo de asma, estas observa-
ciones podrían indicar que existe un efecto
sistémico por las alteraciones de microbiota
intestinal que se refleja en otros sistemas
del organismo.
Además, existen también modelos de ani-
males en donde la presencia de bacterias
intestinales puede tener un efecto de pro-
tección para el desarrollo de algunas enfer-
medades tales como en el modelo diabetes
tipo 1 en ratones no obesos (NOD por sus
siglas en inglés); animales NOD axénicos
tienen una mayor posibilidad de desarro-
llar diabetes a comparación de los animales
NOD que han crecido con bacterias de ma-
nera convencional. Estos datos demuestran
que la microbiota tiene un rol de estimu-
lación a nivel local de la respuesta inmune 13
pero también tiene un efecto sistémico en
toda la economía.
MICROBIOTA
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Ahora veamos como el sistema inmune
MICROBIOTA
es capaz de regular la composición de la
microbiota intestinal, iniciaremos con los
componentes de la respuesta inmune inna-
ta. Se conoce que el sistema inmune tiene
un papel muy importante en la composi-
ción de la microbiota lo que permite una
relación simbiótica entre el hospedador y
los microbios comensales. En relación a las
células de la respuesta inmune innata estas
células están también provistas de recep-
tores que reconocen patrones moleculares
microbianos como vimos anteriormente
con las células epiteliales, dentro de estos
tenemos TLR, estos receptores se expre-
san en las membranas celulares tanto en
la membrana externa como las membranas
de las vesículas intracelulares, a nivel ex-
tracelular tenemos los receptores como lo
TLR2, TLR4, TLR5, y a nivel de las vesículas
tenemos TLR7, TLR3, TLR9.
Los receptores TLR una vez que son es-
timulados en las superficies de las células
inmunes desencadenan señales intracelu-
lares utilizando 2 vías, una que es depen-
diente de MYD88 y una segunda vía me-
diada por TRIF. Se ha demostrado que en
ratones que no tienen la proteína MYD58
existe una disminución de bacterias del
género Lactobacillus. Otros TLR potencial-
mente involucrados en la composición de
la microbiota intestinal son TLR2 Y TLR5,
actualmente se llevan a cabo estudios para
determinas asociaciones entre la presencia
de los distintos TLRs y la composición de la
microbiota intestinal.
Otro de los receptores que reconoce pa-
trones de microbios son los denominados
receptores NOD, de estos los más estu-
diados como hemos indicado es el NOD1,
NOD2 y los receptores del inflamasoma.
En ratones y humanos mutaciones en NOD
1 y NOD2 están asociadas con el desarrollo
de patologías intestinales como la enfer-
medad de Crohn; en esta alteración intesti-
nal se evidencian cambios de la microbiota
intestinal. En pacientes con enfermedad de
Crohn con polimorfismos en NOD2 existe
una disbiosis intestinal independientemen-
te del estado inflamatorio o no inflamatorio
de los pacientes.
Además, en modelos de animales con al-
teraciones en el inflamasoma, se ha ob-
servado que estos tienen un incremento
de bacterias del género prevotella. Los
potenciales mecanismos por los cuales las
células de la respuesta inmune regulan la
composición de la microbiota intestinal es
a través de péptidos antimicrobianos como
las defensinas que son proteínas similares
a las producidas por las células epiteliales
de Paneth que discutimos anteriormente.
La disminución y producción de algunas
estas defensinas por parte de las células
inmunes incrementa la colonización bac-
teriana en el moco del ilium caracterizado
por un incremento de bacterias Gram posi-
tivas como Eubacterium rectale.
En relación a las células de la respuesta in-
mune adaptativa y su papel en la compo-
sición de la microbiota intestinal, estudios
en animales deficientes de linfocitos T han
demostrado que estas células son impor-
tantes en el mantenimiento de la diversi-
dad del género Clostridium.
Por otro lado, la ausencia de linfocitos T
CD4 foliculares se acompaña de un incre-
mento de bacterias del género Prevotella
en el ciego y este incremento ha sido aso-
ciado con una pobre maduración de linfo-
citos B productores de IgA. En relación a
los linfocitos B, como es conocido, estos se
diferencian en células plasmáticas secreto-
ras de inmunoglobulinas. A nivel del intes-
tino las células plasmáticas se localizan en
la lámina propia y en las placas de Peyer y
característicamente producen cantidades
importantes de IgA. La inmunoglobulina A
y la IgM producidas por las células plasmá-
ticas de la lámina propia son transportadas
desde su sitio de síntesis hacia la luz intesti-
nal por medio de un sistema de transporte
específico vesicular.
En modelos de animales deficientes de lin-
focitos B en el intestino, existen un incre-
mento de los géneros Coccus, Lactococcus
y una disminución de los Clostridiales en su
microbiota intestinal. Se han sugerido dos
potenciales mecanismos por los cuales la
deficiencia de IgA afectaría la composición
de la microbiota; en primer lugar, la ausen-
cia de IgA limitaría la expresión de algunos
genes involucrados en el metabolismo mi-
crobiano y un segundo mecanismo estaría
relacionado con el control en la respuesta
proinflamatoria contra bacterias intestinales.
Para concluir podemos indicar que la mi-
crobiota tiene un papel importante en el
control de la respuesta inmune a nivel lo-
cal y sistémico; a su vez el sistema inmune
puede controlar la composición y diversi-
dad de la microbiota. Una alteración en la
homeostasis de esta interrelación entre la
microbiota y la respuesta inmune está aso-
ciada con muchas enfermedades que no
están solamente a nivel intestinal sino a ni-
vel sistémico como enfermedad de Crohn,
enfermedades inflamatorias intestinales,
las alergias, enfermedades autoinmunes,
enfermedades crónicas cardio-metabólicas
incluyendo el sobrepeso, la obesidad y las
patologías asociadas como la hipertensión,
entre otras.
Esta relación entra la microbiota y el hos-
pedador es parte del concepto eje intesti-
no-cerebro. Este eje está conformado por
la microbiota intestinal, el sistema inmune,
el sistema endócrino, y el sistema nervioso
central. Al momento, existe una gran acti-
vidad de investigación para establecer las
relaciones que existen entre la microbiota
y los sistemas de control del organismo, así
como en la identificación de mecanismos
por los cuales estos sistemas influyen en la
composición de la microbiota.
Las alteraciones de la microbiota tienen
un papel directo en la fisiología normal del
hospedador y cuando este se altera se
produce enfermedades severas como las
que han sido indicadas. Esto último es el
tema del próximo módulo de esta serie.
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MICROBIOTA
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MICROBIOTA

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