Resumen

La toxicología se ha convertido en un campo emocionante y especializado de stydy. El toxicólogo

veterinario debe tener una comprensión completa de los conceptos básicos de toxicología y cómo
estos conceptos se aplican en situaciones del mundo real tanto para humanos como para
animales. La interpretación de las curvas de dosis-respuesta es una tarea crítica que debe
realizarse para determinar NOEL, NOAEL, LOEL, LOAEL, toxicidad de órganos diana y LD50, que a
su vez proporcionan información valiosa sobre la toxicidad del químico o medicamento. Toda su
información está compilada para proporcionar la mejor información posible para determinar el
riesgo de drogas y productos químicos para animales y humanos.

Definiciones

Los siguientes son conceptos básicos y definiciones relacionadas con la toxicología:

Tóxico: un término alternativo para veneno

Toxina: un veneno que se origina en procesos biológicos; También se llama biotoxina. Las
micotoxinas (toxinas fúngicas) y las zootoxinas (toxinas animales) son ejemplos comunes de
biotoxinas. También se sabe que muchas plantas son tóxicas cuando son consumidas por tipos
específicos de animales.

Toxicidad: la cantidad o cantidad de un veneno que causa un efecto tóxico. '' toxicidad '' y ''
toxicosis '' a menudo se usan indistintamente por error

Toxicosis: un estado de enfermedad que resulta de la exposición a un veneno.

Dosis. La cantidad de tóxico que se recibe por animal

Dosificación: La cantidad de tóxico por unidad de masa o peso animal. También se puede expresar
como la cantidad de tóxico por unidad de masa o peso por unidad de tiempo. Por ejemplo, un
perro podría recibir una dosis de producto químico a razón de 2 mg / kg / día. Al realizar estudios
tradicionales agudos, subagudos, subcrónicos o crónicos (definidos más adelante en esta sección),
también se observa la duración y la frecuencia de la exposición. . Por ejemplo, las ratas pueden
recibir una dosis química de 2.5 mg / kg / día durante 2 años.

Ruta de exposición: la ruta de exposición es un componente importante de la evaluación de la

toxicidad de un químico o medicamento. Las vías de exposición más comunes son la inhalación,
oral y dérmica, con algunas variaciones para cada una. En la exposición oral, por ejemplo, se
puede ofrecer una cantidad conocida de la sustancia química en el agua potable, a través de una
sonda, o introduciéndola en el estómago a través de gastrostomía, dependiendo de lo que el
investigador necesite aprender sobre el tóxico específico. La exposición dérmica puede implicar
colocar una cantidad conocida de producto químico en un parche de piel y dejarlo ocluido
(cubierto) o desocupado (descubierto y abierto al aire).
Los estudios intravenosos se usan más comúnmente durante los estudios toxicocinéticos. Las rutas
de exposición que se usan con menos frecuencia incluyen rectal, sublingual, subcutánea e
intramuscular.

Dosis Thresbold: la dosis más alta de un tóxico a la que no se observan efectos tóxicos.

Dosis letbal (LD): cuando se examina por primera vez un nuevo fármaco para su posible uso, el
investigador a menudo sabe poco sobre cómo se comporta esta entidad en un sistema de
mamíferos. Los estudios de toxicidad aguda determinan los efectos del medicamento o químico
observados en un amplio rango de dosis.

Uno de esos efectos es el potencial de la droga o químico para causar la muerte. La dosis a la que
muere el 50% de los animales durante algún período de observación se denomina dosis letal 50%
o LD50. LD también se puede expresar como otros porcentajes como LD10 (dosis a la que se
produce un 10% de letalidad en los animales de prueba) o LD90 (dosis a la cual se produce un 90%
de letalidad en los animales de prueba).

Concentración Letbal (LC). Similar a un LD, un LC es la concentración más baja de un químico o

medicamento en una matriz (alimentación o agua) que causa la muerte. Si el producto químico
estaba presente en el agua, la dosis que mató a la mitad de los animales puede expresarse como
unidad de producto químico por unidad de agua (por ejemplo, 50 mg de producto químico / 100
ml de agua) y se expresaría como LC50. Los LC se usan más comúnmente cuando se expresa
letalidad para peces o especies de vida silvestre.

Dosis letal mediana (MLD): término utilizado indistintamente con el LD50.

NOEL y NOAEL. Acrónimos para nivel de efecto no observado y nivel de efecto adverso no
observado. Un NOEL se define como la dosis más alta a la que no se pudo encontrar un efecto
significativo. Del mismo modo, un NOAEL es la dosis más alta a la que no se pudo encontrar un
efecto adverso significativo. La diferencia entre un NOEL y un NOAEL es significativa cuando se
realizan estimaciones de evaluación de riesgos.

Suponga que un estudio probó una sustancia química en dosis de 1,5, 10, 50 y 100 mg / kg / dat
durante 30 días a través del agua potable.

Después de que se analizaron los datos y se corrigió la dosis por animal para la ingesta de agua, no
se encontraron efectos en las dosis de 1 y 5 mg / kg / día. Sin embargo, se produjo un aumento del
2% en el peso corporal (BW) a 10 mg / kg / día, un aumento del 7,5% a 50 mg / kg / día. Surgen dos
preguntas: (1) ¿Un aumento en Bw es un efecto adverso? (2) Si es así, ¿a qué nivel se considera un
efecto adverso? Si es así, ¿a qué nivel se considera un efecto adverso? Si este estudio en particular
definió BW como un efecto no significativo, entonces el NOEL es de 100 mg / kg / día. Sin
embargo, si la ganancia de peso corporal puede considerarse un efecto adverso, pero una
ganancia del 2% no es adversa, mientras que una ganancia del 7,5% se considera adversa,
entonces el NOEL es% mg / kg / día y el NOAEL es 10 mg / kg / día.

Acrónimos LOEL y LOAEL para el nivel de efecto adverso más bajo y el nivel de efecto adverso más
bajo observado. Un LOEL se define como la dosis más baja a la que se puede encontrar un efecto
significativo De manera similar, un LOAEL es la dosis más baja a la que se puede encontrar un
efecto adverso significativo. Al igual que con los NOEL y NOAEL, la diferencia entre un LOEL y un
LOAEL puede ser significativa. Supongamos nuevamente que un estudiante probó una sustancia
química en dosis de 1, 5, 10, 50 y 100 mg / kg / día durante 30 días a través del agua potable.

Después de que se analizaron los datos y la dosis por animal se corrigió nuevamente para la
ingesta de agua, no se encontraron efectos toxicológicos a las dosis de 1 y 5 mg / kg / día. Se anotó
un INCREMENTO de 2% en peso corporal a 10 mg / kg / día, y se observó un aumento de 11% en
peso corporal a 100 mg / kg / día. Si la ganancia de peso corporal se consideró un efecto adverso
significativo, entonces, por definición, el LOAEL es de 10 mg / kg / día. Si la ganancia de peso
corporal se clasificó solo como un efecto (pero no se considera adverso), el LOEL es de 10 mg / kg /
día. Este ejemplo también ilustra que puede haber superposición de dosis entre NOEL, NOAEL y
LOEL, dependiendo de los datos que se examinen.

Dosis efectiva (DE). La dosis de droga o tóxico que produce algún efecto deseado en el 50% de una
población.

Índice terapéutico (TI): definido por la ecuación TI = LD50 / ED50. El TI es una estimación sin
unidades que caracteriza la seguridad relativa de un medicamento o químico. Cuanto más grande
es el TI, más "seguro" es un químico en relación con otro con un TI más pequeño. Por ejemplo, si el
químico X tiene un LD50 de 1000 mg / kg y un ED50 de 10 mg / kg y un ED50 de 40 mg / kg. El TI
del químico Y es 1.25, un químico mucho menos seguro en comparación con el químico X.

Margen de seguridad estándar (SSM) o margen de seguridad (MoS).

Definido por la ecuación SSM = LD1 / ED99, el SSM, como el TI, es una estimación sin unidades que
caracteriza la seguridad relativa de un medicamento o químico, pero se utilizan datos mucho más
conservadores. Cuanto más grande es el SSM, más seguro es el químico en relación con otros
químicos con SSM más pequeños.

Duración de la exposición. La cantidad de tiempo que un animal está expuesto a una droga o
químico. En general, hay cuatro subgrupos:

-Agudo. Exposición a una o varias dosis de un tóxico por un tiempo mayor a 24 horas pero por un
período de hasta 30 días.

- Subaguda. Exposición a múltiples dosis de un tóxico por más de 24 horas pero por hasta 30 días.

-Subchronic. Exposición que dura de 1 a 3 meses.

Crónico. Exposición durante 3 meses o más. Los estudios de carcinogenicidad de duración crónica
en ratas pueden durar hasta 2 años (104 semanas), mientras que los estudios de duración crónica
(vida útil) en perros pueden durar varios años.

Peligro (riesgo) Peligro, o riesgo, es la probabilidad de que un químico o medicamento cause daño
bajo ciertas condiciones. La evaluación de riesgos es un área especializada de toxicología que es de
gran importancia para los evaluadores de salud y los reguladores gubernamentales.

Toxicología versus farmacología.

La toxicología y la farmacología pueden considerarse como la misma disciplina en diferentes

extremos del espectro (Fig. 1-1).

farmacología en el estudio de productos químicos (medicamentos) utilizados en dosis para lograr

efectos terapéuticos (beneficiosos) en un organismo. Tpxocpñpgy es el estudio de los productos
químicos (tóxicos) que producen un efecto perjudicial perjudicial en un organismo.

Usando un químico hipotético como el que se muestra en la figura 1-1, el efecto está determinado
en gran medida por la cantidad de químico que recibe el organismo. En esta ilustración, se observa
poco efecto hasta que se alcanza una dosis de 124 mg / kg / día. A medida que la dosis aumenta
hasta 250 mg / kg / día, se produce más efecto. En este ejemplo, los efectos beneficiosos de
disminuir la frecuencia cardíaca en un 5% (125 mg / kg / día) y en un 10% (200 mg / kg / día)
fueron seguidos por la disminución del colesterol serio en un 20% (250 mg / kg / día) día). Si todos
estos efectos se consideran deseables, se consideran efectos terapéuticos. Sin embargo, a medida
que la dosis aumenta a más de 250 mg / kg / día, los efectos terapéuticos se ven frustrados por
una serie de efectos tóxicos, como vómitos y diarrea con sangre (300 mg / kg / día), leucocitopenia
(350 mg / kg / día), anemia (400 mg / kg / día) y efectos del sistema nervioso central, incluidos
temblores y convulsiones (500 mg / kg / día). A medida que la dosis aumenta, la exposición a esta
sustancia química finalmente provoca la muerte del 50% de los organismos cuando la dosis
alcanza los 750 mg / kg / día. La figura 1-1 retrata el concepto básico de la relación dosis-
respuesta.

La relación dosis-respuesta

La relación dosis-respuesta es el concepto fundamental más básico e importante en el campo de la

toxicología porque muchas evaluaciones sanitarias y económicas, así como las decisiones de
reguatort, a menudo dependen de la integridad de esta relación. En una verdadera relación dosis-
respuesta, hay algún efecto medible que es proporcional a la cantidad de producto químico
recibido. Se deben considerar tres supuestos generales al evaluar la relación dosis-respuesta:

1. El químico interactúa con un sitio molecular o receptor para producir una respuesta.

2. La producción de la respuesta, o el grado de respuesta, se correlaciona con la concentración de

la sustancia química en ese sitio receptor.
3. La concentración de la sustancia química en el sitio del receptor está relacionada con la dosis de
sustancia química recibida.

Hay una respuesta cariada en cuanto a cuál o cuántos sitios receptores afectará un determinado
químico. Gran parte de esta respuesta depende de las propiedades toxicocinéticas de la sustancia
química. Algunas sustancias químicas pueden absorberse rápidamente y distribuirse a una gran
cantidad de tejidos, pero solo pueden afectar a uno o unos pocos tejidos específicos, mientras que
otras sustancias químicas pueden tener propiedades similares o idénticas, pero afectan muchas
células y tejidos en todo el cuerpo. Por el contrario, otros productos químicos pueden absorberse
mal y destruirse dentro del cuerpo, y pueden afectar solo uno, algunos o muchos tejidos. Otros
pueden ser absorbidos con poco o ningún efecto inmediato, pero pueden aumentar el riesgo de
cáncer en algunos tejidos muchos años después.

La exposición a un tóxico supone que una o más células, tejidos u órganos son susceptibles de ser
alterados por este químico. El área del cuerpo que con mayor frecuencia se ve afectada por este
químico generalmente se conoce como el órgano más grande y puede o no causar lesiones
patognomónicas que indican su presencia. La ruta de exposición también tiene un papel en la
determinación del órgano objetivo. Por ejemplo, la exposición oral al cadmio produce lesiones
renales con poco efecto en los pulmones, mientras que la exposición por inhalación afecta
primero a los pulmones, con la posible participación de los riñones, la exposición dérmica produce
poca o ninguna toxicidad, incluso después de una exposición prolongada.

Nuevamente, la toxicocinética juega un papel importante. Se necesita más producto químico para
producir más efecto. Una ruta de exposición puede proporcionar una mayor cantidad de producto
químico durante el mismo período de exposición que otra ruta de exposición, proporcionando más
producto químico y, por lo tanto, más efecto y más toxicidad. Las diferencias de especies en
absorción, distribución, metabolismo y excreción, así como la susceptibilidad entre especies
pueden desempeñar un papel integral en la determinación de la toxicidad de un químico
específico.

Por ejemplo, considere la respuesta a la dosis de '' químico a '' y '' químico b '' que se muestra en la
tabla 1-1 y se representa gráficamente en la figura 1-2.

La pregunta clave que debe responderse es esta: ¿el aumento de las dosis de exposición de estos
productos químicos resulta en un aumento correspondiente en la mortalidad? La curva dosis-
respuesta A muestra una cantidad creciente de moratliuty a medida que aumenta la dosis del
producto químico. Por lo tanto, si las suposiciones indicadas anteriormente en esta sección son
ciertas, entonces la conclusión lógica es que este químico causa una mortalidad creciente a
medida que aumenta la dosis. La curva de dosis-respuesta B, sin embargo, sugiere que este no es
el caso. La mortalidad no está correlacionada con cantidades aumentadas o disminuidas de este
producto químico, lo que sugiere que la mortalidad no está definitivamente vinculada a la
exposición a este producto químico.
La curva dosis-respuesta para cualquier cantidad de químicos puede ser alterada por varios
factores: toxicidad selectiva, diferencias entre especies y diferencias individuales (dentro de las
especies).

Toxicidad selectiva. Este tipo de toxicidad produce daño a un tipo de organismo (o parte de un
organismo) y no a otro. La toxicidad selectiva puede deberse a varias razones, incluida la presencia
o ausencia del receptor objetivo en una especie y no en otra. La toxicidad selectiva se puede
utilizar para el beneficio de un toxocólogo al diseñar medicamentos y productos químicos
teniendo en cuenta el uso de especies específicas. Por ejemplo, los toxicólogos en la industria
agroquímica pueden aprovechar la toxicidad selectiva y manipular productos químicos de prueba
para mejorar la toxicidad selectiva de los persticidas hacia una plaga específica y minimizar (en la
mayor medida posible) los efectos tóxicos en especies no objetivo, como mascotas, animales de
alimentación, vida silvestre y humanos.

Muchas de las formas más tempranas de los presticidas de organofosforados tuvieron poderosos
efectos insecticidas, pero también produjeron toxicosis en animales que no eran las especies
objetivo previstas, incluidos los humanos. Hoy en día, las manipulaciones químicas de las
moléculas básicas de organofasfato han resultado en una mayor afinidad hacia las especies
objetivo y menos efectos tóxicos en los trabajadores expuestos a estos pesticidas.

Otro ejemplo clásico de toxicidad selectiva es la clase de sulfonamida de los antimicrobianos. Las
bacterias no pueden absorber el ácido fólico, por lo que deben fabricar ácido fólico. Los
mamíferos, por otro lado, no pueden sintetizar ácido fólico, por lo que deben absorber el ácido
fólico necesario de la dieta. Los veterinarios habitualmente aprovechan esta información cuando
administran sulfonamidas para infecciones bacterianas susceptibles. Las sulfonamidas actúan
como antagonistas competitivos con el ácido paraaminobenzoico, un intermedio crítico en esta
formación de ácido fólico en la célula bacteriana. Por lo tanto, las sulfonamidas bloquean la
concentración de ácido fólico en la célula bacteriana, pero debido a que los mamíferos obtienen
su fuente de ácido fólico del dieta y no a través de la fabricación intracelular, los procesos
celulares normales pueden continuar en la célula de mamífero.

Diferencias entre especies. Se producen diferencias cuantitativas y cualitativas entre las especies
en cuanto a la toxicidad de un químico o medicamento en particular, tanto en la intensidad de la
respuesta tóxica como quizás incluso en el órgano afectado. Un buen ejemplo de diferencias de
especies en toxicidad es el uso de acetaminofén en caninos versus felinos. La dosis tóxica de
acetaminofeno en felinos es de 50 a 100 mg / kg, mientras que la dosis tóxica para el canuino es
de 600 mg / kg.

Los caninos pueden tolerar de 6 a 12 veces la dosis en miligramos por kilogramo que los felinos.
¿Por qué una diferencia tan dramática entre especies? La mayor sensibilidad al acetaminofen en
los felinos está relacionada con la forma en que se metaboliza el medicamento. En perros (y
humanos), el acetaminofen se metaboliza a través del metabolismo de fase II mediante
conjugación hepática de glucurónido, sulfato o cisteína, siendo la glucuronidación la principal
causa de la conjugación.
Este conjugado se excreta y se evita la toxicosis.

Sin embargo, los felinos poseen capacidades metabólicas de glucuronidación limitadas, por lo
tanto, deben confiar en las otras dos vías menos eficientes. A medida que se absorbe más
paracetamol y se lo lleva al hígado para su metabolismo, finalmente se produce necrosis hepática.
La metahemoglibinemia, la formación del cuerpo de Heinz, la cianosis, la anorexia, la hemólisis y
las icterias son todas consecuencias de la incapacidad del felino para glucuronidar acetaminofeno
en cualquier medida apreciable.

Por el contrario, los perros tienen una capacidad de glucuronidación más desarrollada y, por lo
tanto, pueden soportar dosis mucho más altas de acetaminofén en miligramos por kilogramo que
los felinos.

Diferencias individuales (intraespecies). Mientras que las diferencias de toxicidad entre especies
pueden ser profundas, las diferencias entre individuos dentro de una especie también pueden ser
significativas.

Pocos buenos ejemplos de variaciones intraespecíficas en toxicidad se pueden encontrar en la

literatura veterinaria. Las diferencias intraespecíficas en la toxicidad de un químico o
medicamento han llamado la atención en toxicología y farmacología humanas. El polimorfismo
hereditario, o las diferencias hereditarias en un solo gen, ha sido objeto de investigación en los
últimos años. Por ejemplo, los ratones transgénicos que tienen una copia del gen p53 mutado (el
gen supresor tumoral) tienen un mayor riesgo de desarrollar algunos tipos de cáncer en
comparación con aquellos ratones con dos copias normales del mismo gen. A medida que la
investigación se expande en esta área, sin duda surgirán diferencias entre especies de importancia
veterinaria.

Otro ejemplo clásico de toxicidad selectiva es la clase de sulfonamida de los antimicrobianos. Las
bacterias no pueden absorber el ácido fólico, por lo que deben fabricar ácido fólico. Los
mamíferos, por otro lado, no pueden sintetizar ácido fólico, por lo que deben absorber el ácido
fólico necesario de la dieta. Los veterinarios habitualmente aprovechan esta información cuando
administran sulfonamidas para infecciones bacterianas susceptibles. Las sulfonamidas actúan
como antagonistas competitivos con el ácido paraaminobenzoico, un intermedio crítico en esta
formación de ácido fólico en la célula bacteriana. Por lo tanto, las sulfonamidas bloquean la
concentración de ácido fólico en la célula bacteriana, pero debido a que los mamíferos obtienen
su fuente de ácido fólico del dieta y no a través de la fabricación intracelular, los procesos
celulares normales pueden continuar en la célula de mamífero.

Diferencias entre especies. Se producen diferencias cuantitativas y cualitativas entre las especies
en cuanto a la toxicidad de un químico o medicamento en particular, tanto en la intensidad de la
respuesta tóxica como quizás incluso en el órgano afectado. Un buen ejemplo de diferencias de
especies en toxicidad es el uso de acetaminofén en caninos versus felinos. La dosis tóxica de
acetaminofeno en felinos es de 50 a 100 mg / kg, mientras que la dosis tóxica para el canuino es
de 600 mg / kg.

Los caninos pueden tolerar de 6 a 12 veces la dosis en miligramos por kilogramo que los felinos.
¿Por qué una diferencia tan dramática entre especies? La mayor sensibilidad al acetaminofeno en
los felinos está relacionada con la forma en que se metaboliza el medicamento. En perros (y
humanos), el acetaminofeno se metaboliza a través del metabolismo de fase II mediante
conjugación hepática de glucurónido, sulfato o cisteína, siendo la glucuronidación la principal
causa de la conjugación.

Este conjugado se excreta y se evita la toxicosis.

Sin embargo, los felinos poseen capacidades metabólicas de glucuronidación limitadas, por lo
tanto, deben confiar en las otras dos vías menos eficientes. A medida que se absorbe más
paracetamol y se lo lleva al hígado para su metabolismo, finalmente se produce necrosis hepática.
La metahemoglibinemia, la formación del cuerpo de Heinz, la cianosis, la anorexia, la hemólisis y
las icterias son todas consecuencias de la incapacidad del felino para glucuronidar acetaminofeno
en cualquier medida apreciable.

Por el contrario, los perros tienen una capacidad de glucuronidación más desarrollada y, por lo
tanto, pueden soportar dosis mucho más altas de acetaminofén en miligramos por kilogramo que
los felinos.

Diferencias individuales (intraespecies). Mientras que las diferencias de toxicidad entre especies
pueden ser profundas, las diferencias entre individuos dentro de una especie también pueden ser
significativas.

Pocos buenos ejemplos de variaciones intraespecíficas en toxicidad se pueden encontrar en la

literatura veterinaria. Las diferencias intraespecíficas en la toxicidad de un químico o
medicamento han llamado la atención en toxicología y farmacología humanas. El polimorfismo
hereditario, o las diferencias hereditarias en un solo gen, ha sido objeto de investigación en los
últimos años. Por ejemplo, los ratones transgénicos que tienen una copia del gen p53 mutado (el
gen supresor tumoral) tienen un mayor riesgo de desarrollar algunos tipos de cáncer en
comparación con aquellos ratones con dos copias normales del mismo gen. A medida que la
investigación se expande en esta área, sin duda surgirán diferencias entre especies de importancia
veterinaria.

VALORES Y CÁLCULOS ÚTILES

Los toxicólogos veterinarios a menudo tienen que calcular la cantidad de tóxico a la que un animal
está o estuvo expuesto para construir curvas de dosis-respuesta o para estimar la exposición.

La Tabla 1-2 enumera los factores de conversión comunes y las unidades utilizadas en los cálculos
toxicológicos diarios.

Los toxicólogos rutinariamente deben responder dos preguntas:

¿Cuánto recibió el animal del tóxico (o potencial tóxico)? ¿El animal sufrirá malos efectos de la
dosis del tóxico recibido? A continuación se muestran ejemplos de cálculos:

Muestra de cálculo 1:

La sustancia química X está presente en la alimentación de caballos a 50 partes por millón (ppm).
¿Cuál es la concentración de la sustancia química X expresada en mg / kg y g / tonelada?

Muestra de cálculo 2

Se sabe que la sustancia química X induce necrosis hepática a 100 mg / día en los alimentos, lo que
provoca una depresión del sistema nervioso central (SNC) a 700 mg / día. Si un animal consume 12
lb de alimento que contiene 25 mg / kg de tóxico, ¿qué efectos tóxicos pueden ocurrir?

Solución

Primero convierta libras a kilogramos:

12 lb x 0,45 kg / lb = 5,4 kg de alimento consumido por día

Luego, calcule la cantidad de toxina consumida por día: 5.4 kg de alimento x 25 mg / kg de toxina =
135 mg de toxina total consumida por día

Debido a que 100 mg <135 <700 mg, puede esperarse necrosis hepática, pero no depresión del
SNC.

Muestra de cálculo 3.
Una rata hembra de 350 g en un examen de rutina de toxicología debe recibir una dosis de 50 mg /
kg dos veces al día de un químico sospechoso de producir la producción de estrógenos. La rata
recibirá el producto químico a través de una sonda utilizando aceite de maíz como vehículo.

Si la solución de aceite de maíz contiene 45 mg / ml de producto químico, ¿qué cantidad de

solución debe recibir el animal por día?.