Los hombres con cáncer de próstata avanzado generalmente reciben tratamiento con terapias que

inhiben la señalización de andrógenos. A pesar de que muchos tienen respuestas prolongadas,

alrededor del 20% no, y su supervivencia se acorta sustancialmente.1–3 A pesar de

El desarrollo de nuevos inhibidores del CYP-17 y antiandrógenos. como la abiraterona y la

enzalutamida, la resistencia a la inhibición de la señalización de andrógenos invariablemente

emerge, y pocas terapias dirigidas sin andrógenos están aprobados para el tratamiento de hombres
con cánceres de próstata indiferentes a andrógenos. Para superar esto

desafiar y encontrar biomarcadores que identifiquen los andrógenos indiferentes subconjunto,

nosotros y otros hemos estudiado el carcinomas de próstata de células pequeñas o
neuroendocrinas, un variante morfológica de la enfermedad asociada con un curso agresivo,
manifestaciones clínicas atípicas, resistencia a los inhibidores de señalización de andrógenos,
sensibilidad a la quimioterapia basada en platino, y molecular único

caracteristicas.

Examinamos esta entidad tomando tumor biopsias de hombres cuyos cánceres de próstata
mostraron características clínicas virulentas y atípicas, pero la mayoría no mostró morfología del
carcinoma de células pequeñas. Luego codificamos estos características en siete criterios,
etiquetados inicialmente como anaplásico y más tarde como variante agresiva del cáncer de
próstata criterios clinicopatológicos (AVPC-C), y los usó para seleccionar pacientes para un ensayo
de fase 2 de un solo grupo, en el que demostramos que la presencia de al menos uno de los siete

AVPC-C se asoció con una alta proporción de pacientes respondiendo a carboplatino y docetaxel,
independientemente de morfología.

Perfil molecular de ese ensayo los tejidos tumorales de los participantes revelaron que el agresivo

los cánceres de próstata variantes se caracterizaron por una firma compuesto de defectos
combinados en al menos dos de los tres supresores de tumores TP53, RB1 y PTEN.8 El importancia
biológica de esta variante agresiva de próstata firma molecular de cáncer (AVPC-MS) es compatible
con su asociación con linaje plasticidad y andrógenos indiferencia en modelos preclínicos9–11 Sobre
la base de estos estudios, propusimos que el agresivo variante los cánceres de próstata son un grupo
distinto de cánceres de próstata con vulnerabilidades terapéuticas únicas, que incluyen sensibilidad
a las quimioterapias a base de platino.

Múltiples estudios de fase 1 y 2 han demostrado la eficacia de combinaciones de taxano-platino en

pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración.12,13 Sin embargo, una fase 3 estudio
aleatorizado de platino satraplatino oral versus el placebo no mostró diferencias en la supervivencia
general
Dado nuestra observación de que una gran proporción de pacientes con El cáncer de próstata
agresivo variante logró una respuesta a la combinación de carboplatino y docetaxel, nosotros
postuló que un diseño de enriquecimiento basado en predicción los marcadores podrían facilitar el
desarrollo de platinumbased quimioterapia en el cáncer de próstata avanzado. A explorar esta idea
más allá, hicimos un clínico aleatorizado ensayo para probar la hipótesis de que el carboplatino
mejora la eficacia de cabazitaxel en hombres con próstata avanzada cáncer. Teníamos la intención
adicional de evaluar el efecto de las características agresivas del cáncer de próstata variante en
respuesta y resultado.

En el momento del diseño de esta prueba, la definición de la AVPC-MS estaba en progreso, entonces

los pacientes fueron estratificados por la presencia o ausencia de AVPC-C y el efecto de la variante
agresiva de próstata fenotipo de cáncer en respuesta incluido como desenlace secundario.

Valor agregado de este estudio

Hasta donde sabemos, nuestro estudio es el primero en establecer el beneficio. de combinar un

agente de platino con un agente de taxano en cáncer de próstata metastásico resistente a la
castración utilizando un diseño de ensayo prospectivo aleatorizado. Respuestas mejoradas en
antígeno prostático específico, fosfatasa alcalina específica de hueso, y los criterios de evaluación
de respuesta en tumores sólidos fueron asociado con la combinación de cabazitaxel más
carboplatino en comparación con cabazitaxel solo. Más pacientes tratados con cabazitaxel más
carboplatino experimentó toxicidades de grado 3 y 4 que los tratados con cabazitaxel solo, pero
eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron igualmente bajos entre los
dos grupos. Los análisis de subgrupos sugirieron que el tratamiento con la combinación pareció
beneficiar a los pacientes con características agresivas de cáncer de próstata variante, pero no
aquellas sin.

Métodos

Diseño del estudio y participantes.

Hicimos un estudio aleatorizado, abierto, de fase 1–2 en el Centro de Cáncer MD Anderson de la

Universidad de Texas (Houston, TX, EE. UU.) Y Karmanos Cancer Institute (Detroit, MI, EE. UU.).
Hombres con evidencia histológica de adenocarcinoma de próstata, carcinoma de próstata de
células pequeñas, o ambos, que tenían enfermedad metastásica, y eran al menosc 18 años de edad
fueron elegibles. Todos debían tener progresión de la enfermedad resistente a la castración según
la próstata Criterios del Grupo de trabajo sobre el cáncer 2 (excepto para aquellos con carcinoma
de próstata de células pequeñas), una cooperativa oriental Estado de rendimiento del Grupo de
Oncología (ECOG) entre 0 y 2, y función orgánica adecuada (neutrófilos absolutos recuento ≥1500
por ml, plaquetas ≥100 000 por ml, total bilirrubina mayor o igual al límite superior de normal [ULN],
alanina o aspartato transferasa ≤1 · 5 veces el ULN y un aclaramiento de creatinina ≥30 ml / min
usando la ecuación de Cockroft-Gault). Las excepciones permitidas fueron recuento absoluto de
neutrófilos de 500 por ml o más y plaquetas de 50 000 por ml o más si se debe a médula ósea
infiltración por un tumor, hiperbilirrubinemia aislada si debido al síndrome de Gilbert y la bilirrubina
total, aspartato transferasa o alanina transferasa cuatro veces o menos que el LSN si se debe a
metástasis hepáticas o tumor asociado agudo enfermedad. No había límite al anterior terapias
hormonales. Sin embargo, tratamiento previo con cabazitaxel, carboplatino o dos o más
quimioterapias anteriores no estaba permitido. Criterios de exclusión también radioterapia incluida
dentro de los 14 días, cirugía mayor o samario-153 dentro de 28 días, y estroncio-89 dentro de 28
días 12 semanas de registro. Hombres con complicaciones inminentes. de metástasis óseas,
intercurrente no controlada enfermedades, una segunda neoplasia maligna activa u otra
enfermedad grave enfermedad médica o psiquiátrica que podría. Todas los pacientes dieron su
consentimiento informado por escrito y El protocolo de estudio fue aprobado por la revisión
institucional junta en todas las instituciones participantes. El juicio fue hecho de conformidad con
la Declaración de Helsinki Good Guías de práctica clínica.

Aleatorización y enmascaramiento

Para la fase 2, los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1: 1) a cabazitaxel o cabazitaxel más
carboplatino. La aleatorización fue estratificado por factores que incluyen ECOG estado (0 vs 1 y 2),
si recibo previamente docetaxel (sí vs no), respuesta a docetaxel (respondedor vs no respondedor)
entre quienes lo recibieron, y el presencia de al menos un AVPC-C (sí vs no). Los pacientes fueron
considerado respondedores de docetaxel si habían recibido más de 225 mg / m² de docetaxel y
mostró una disminución de la concentración de antígeno prostático específico (PSA) más del 50%
de la línea de base mantenida por más de 6 semanas o una respuesta parcial o completa en
mensurable enfermedad por criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST)
versión 1.1.  ESCALA DE EVALUACION DE RESPUESTA DE TRATAMIENTO

Se consideró que los pacientes se encontraban AVPC-C si tenían al menos uno de los siete siguientes
características clinicopatológicas: (1) evidencia histológica de carcinoma de próstata de células
pequeñas, (2) Metastasis exclusiva en visceras, (3) metástasis óseas líticas, 4) linfadenopatía > 5
cm o tumor primario Gleason de 8 o más (5) PSA bajo (<10 ng / ml) más metástasis óseas de alto
volumen (≥20) en presentación inicial, antes del inicio de la privación de andrógenos terapia, o en
progresión sintomática en la castración , (6) LDH > 2 veces lo normal o antígeno
carcinoembrionario y (7) respuesta a los antiandrogenos <6meses.

 Los pacientes fueron incluidos y asignado al azar utilizando una computadora algoritmo
a través del sitio web de Clinical Trial Conduct, desarrollado y mantenido por
Universidad de Texas.
Para la fase 1, se utilizó un diseño 3 + 3 con dosis crecientes de cabazitaxel intravenoso más
carboplatino de la siguiente manera: la cohorte 1 recibió cabazitaxel 20 mg / m² más carboplatino
área bajo la curva (AUC) 3 mg / ml por minuto, cohorte 2 recibió cabazitaxel 20 mg / m² más
carboplatino AUC 4, y la cohorte 3 recibió cabazitaxel 25 mg / m² más AUC de carboplatino 4.

La dosis máxima tolerada fue definido como la cohorte de dosis más alta en la cual seis pacientes
o menos tuvieron una toxicidad limitante de la dosis. Para la fase 2, los pacientes fueron asignados
aleatoriamente a cabazitaxel 25 mg / m² o cabazitaxel 25 mg / m² más carboplatino AUC 4 por vía
intravenosa cada 21 días Todos los pacientes recibieron factor de crecimiento de apoyo y
prednisona oral 5 mg 2veces/día. El tratamiento continuó por hasta diez ciclos hasta progresión o
toxicidad inaceptable desarrollada o la paciente decidió retirarse. La dosis de cabazitaxel podría
reducirse una vez, de 25 mg / m² a 20 mg / m², y el dosis de carboplatino dos veces por toxicidad,
de AUC 4 a AUC 3, y de AUC 3 a AUC 2. Todos los pacientes fueron seguidos cada 3 semanas con
evaluaciones de PSA, alcalinas específicas para huesos fosfatasa y N-telopéptidos en orina, así
como recuentos sanguíneos completos y paneles metabólicos para efectos adversos monitoreo de
eventos de acuerdo con el sistema de clasificación en Criterios comunes de terminología del
Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos versión 4.0. Evaluaciones tumorales con CT o
MRI y se realizaron escáneres óseos al inicio y después de cada dos ciclos.

Resultados

El punto final de la fase 1 del estudio fue para determinar la dosis máxima tolerada de cabazitaxel
y carboplatino. El punto final en la parte de la fase 2 del estudio fue evaluado por el investigador
sin progresión supervivencia, un compuesto punto final definido como el tiempo desde iniciación
de quimioterapia a la progresión de la enfermedad, definida como el tiempo desde la entrada en el
estudio hasta la primera aparición de cualquiera de los siguiente: (1) progresión de enfermedad
medible por Criterios RECIST, (2) dos o más áreas nuevas por gammagrafía ósea atribuible al cáncer
de próstata (en lugar de brote) o nuevo o aumento del tamaño de las lesiones líticas por tomografía
computarizada o resonancia magnética, (3) necesita para radioterapia paliativa que involucra más
de un sitio, (4) cirugía o cifoplastia en cualquier lesión ósea neoplásica, (5) deterioro clínico asociado
al cáncer según lo determinado por el médico tratante y (6) recibo de cualquier adicional terapia
específica para el cáncer de próstata según lo prescrito por el médico tratante. Los puntos finales
secundarios fueron los evaluación de la respuesta del PSA (definida como una disminución ≥50% de
base); asociación de cambios en el alcalino específico del hueso fosfatasa y n-telopéptidos en orina
con respuesta; supervivencia general (definida como intervalo de tiempo entre el tiempo de entrada
al estudio y fecha de fallecimiento); seguridad y toxicidad; efecto de la variante anaplásica o agresiva
del cáncer de próstata fenotipo en respuesta a la terapia.

El punto final de la fase 2 del estudio fue evaluar por parte del inv estigador la progresion y
superviencia libre. un punto final compuesto definido como el tiempo desde iniciación de
quimioterapia a la progresión de la enfermedad, definida como el tiempo desde la entrada en el
estudio hasta la primera aparición de cualquiera de los siguientes :
(1) progresión de enfermedad medible por Criterios RECIST, (2) dos o más áreas nuevas por
gammagrafía ósea atribuible al cáncer de próstata (3) necesita radioterapia paliativa que involucra
más de un sitio, (4) cirugía o cifoplastia en cualquier lesión ósea neoplásica, (5) deterioro clínico
asociado al cáncer (6) recibo de cualquier adicional terapia específica para el cáncer de próstata
según lo prescrito por el médico tratante.

Los puntos finales secundarios fueron los evaluación de la respuesta del PSA (definida como una
disminución ≥50% de base); asociación de cambios en el alcalino específico del hueso fosfatasa y n-
telopéptidos en orina con respuesta; supervivencia general (definida como intervalo de tiempo
entre el tiempo de entrada al estudio y fecha de fallecimiento); seguridad y toxicidad.

RESULTADOS

AGOSTO 2012 – MAYO 2015  En la fase uno se trataron 9 pacientes, presentaron almenos fatiga ,
anemia o nauseas y diarrea, ninguno presento toxicidades limitantes de la dosis. DOSIS MAAX
CABAZITAXEL 25MG /Carboplatino AUC4

Para la fase 2 , 160 pacientes adicionales, 79 asignados a cabazitaxel y 81 a Combinación.

A los 31 meses como mediana , 74/ 79 Con cabazitaxel y 77/81 con combinado habían progresado
o muerto.

La mediana de supervivencia libre de progresión fue 4-5 meses en cabazitaxel y 7,3 MESES EN
COMBINACION.

En 2017 el corte mostró que la mediana de supervivencia global fue 17,3 meses en CABAZITAXEL VS
18,5 en COMBINACIÓN

De la evaluación de PSA , 40,9% con CABAZITAXEL VS 61,7% COMBINACIÓN, Tuvieron disminución

mayor 50% .

CONCLUSIÓN

El carboplatino agregado al cabazitaxel mostró una eficacia clínica mejorada en comparación con
el cabazitaxel solo para hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
Aunque los eventos adversos fueron más comunes con el combinación, el tratamiento fue seguro
y generalmente bien tolerado. Nuestros datos sugieren que las combinaciones taxano-platino
tienen un papel clínicamente beneficioso en el cáncer de próstata avanzado y se planea un estudio
aleatorizado de fase 3.