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El objetivo primario de este estudio era evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la remoxiprida (emisión con-
trolada) versus el haloperidol en pacientes con síntomas negativos. El estudio se compuso de una prueba clínica de grupo para-
lelo, doble ciego, al azar y multicéntrico. Se suministró aleatoriamente remoxiprida o haloperidol a doscientos cinco pacientes.
Los pacientes que se eligieron para este estudios tenían entre 18 y 65 años, cumplían el diagnóstico DSM- 111 -R para la esqui-
zofrenia crónica y los criterios de la Escala de Síntomas Positivos y Negativos (PANSS) en cuanto a los síntomas negativos pre-
dominantes. Se dió una reducción estadísticamente significativa en los promedios de la PANSS de al menos un 20 % de la línea
de base hasta la última tasación en los pacientes tratados, 39 con remoxiprida (49.4 %) y 45 con haloperidol (47.6 %). No se
encontraron diferencias estadísticas entre los dos grupos de tratamiento con respecto a la mejora de los síntomas negativos en
situaciones adversas. Los datos de la PANSS sugieren que tanto la remoxiprida como el haloperidol mejoran el conjunto de sín-
tomas negativos relacionados con el funcionamiento social. Además, el diseño del estudio proporciona una metodología apro-
piada para el estudio de los síntomas negativos primarios en la esquizofrenia.
Palabras clave: esquizofrenia crónica, síntomas negativos, remoxiprida, haloperidol, prueba clínica.
Utilidad clínica x x
PANSS, Escala de síntomas positivos y negativos; CGI, impresión clínica global; SIP, perfil de impacto de la enfermedad; AIMS, Escala
de movimiento involuntario.
1
Todas las valoraciones dadas en la semana 24 presentadas en el caso de abandono temprano.
2
Las valoraciones de EPS también se hicieron antes de el inicio de la medicación anticolinérgica.
3
Las muestras se tomaron inmediatamente después de la dosis de la mañana.
miento con la dosis óptima identificada durante el perio- de drogas, al igual que las mujeres embarazadas o las
do de valoración. El esquema de dosificación era de dos mujeres en edad de procrear que no utilizaran un método
veces al día, en el que los pacientes de remoxiprida reci- de contracepción adecuado.
bían un placebo en su dosis de la tarde.
Evaluación de la eficacia, la seguridad y la
Criterios de inclusión y exclusión tolerabilidad
Participaron pacientes de ambos sexos de entre 18 a Las valoraciones clínicas de la eficacia y la tolerabili-
65 años. Los pacientes elegibles cumplían los criterios dad tuvieron lugar durante la admisión, la línea de base y
DSM-III-R (APA, 1987) para esquizofrenia crónica (con las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24 (Tabla 1). Se evaluó la
una duración mínima de 2 años) y para determinar una eficacia utilizando la subescala de síntomas negativos
sintomatología predominantemente negativa, los pacien- PANSS y las escalas de calificación de la CGI. La subes-
tes elegibles debían de presentar una clasificación de 4 cala de síntomas negativos PANSS comprendía lo siguien-
(moderado) o mayor en al menos 3 de los síntomas nega- te: insensibilidad del afecto (NI), abandono emocional
tivos (N1-N2) de la Escala de Síndrome Positivo y (N2), información deficiente (N3), abandonos social pasi-
Negativo (PANSS) (Kay et al., 1986). Además los vo/apático (N4), dificultad para el pensamiento abstracto
pacientes elegibles no mostraban más que una mínima (N5), falta de espontaneidad y flujo en la conversación
variación desde la Impresión Clínica Global (CGI) (N6) y pensamiento estereotipado (N7). Para hacer una
(ECDEU, 1976 ) a la CGI de la línea de base. Todos los evaluación mejor del impacto de tratar a pacientes con sín-
pacientes se habían mantenido estables durante como tomas predominantemente negativos se incorporó un esca-
mínimo tres meses antes de la admisión. la de Impresión Global (GI) durante el estudio. Esta GI se
Se excluía a los pacientes que sufrían de cualquier otra utilizó específicamente para evaluar el cambio global res-
perturbación psiquiátrica primaria, o de cualquier pecto a los síntomas negativos y se realizó en la línea de
enfermedad física clínica significativa. También se exclu- base y de nuevo en las semanas 12 y 24.
ía a los pacientes sospechosos de dependencia de alcohol o La tolerabilidad se evaluó durante cada visita, eva-
esquizofrenia y el curso y duración del episodio actual semanas (SI) 8.4) para el grupo de haloperidol y la
de la enfermedad. El "curso de la esquizofrenia" para media de edad de los pacientes era de 37.7 años (remo-
los dos grupos de tratamiento se describió como sin xiprida) y 37.3 años (haloperidol).
cambios o estático para la mayoría de los pacientes par-
ticipantes (remoxiprida 89.8 %; haloperidol 90.7%). Dosificación de las drogas del estudio
Además, se calificó de indistinguible al "episodio
corriente" tanto para la remoxiprida (94.9%) como para La dosis media diaria de la droga de estudio duran-
el haloperidol (94.4%). La mayoría de los pacientes te la última semana del tratamiento era de 334.1 mg
estaban clasificados como que tenían síntomas negati- (150600 mg) en el grupo de remoxiprida y de 10.44 mg
vos predominantes (Tabla 2). Sólo unos cuantos (5-20 mg) en el grupo de haloperidol. La dosis media
pacientes fueron clasificados como del subtipo mixto se alcanzó a las 8 semanas en el grupo de remoxiprida
(Tabla 2). La historia psiquiátrica también mostró que y a las 12 en el grupo de haloperidol.
muchos de los pacientes con remoxiprida (82.5%) y
haloperidol (79.6%) habían mejorado con el neurolép- Exactitud de la inter-evaluación
tico que estaban recibiendo antes de la admisión. No entra en el campo de acción de este estudio infor-
La duración media de la enfermedad era de 13.9 mar de los datos de exactitud de la inter-evaluación. Es
semanas (SD 9.5) para el grupo de remoxiprida y de 13.6 importante saber sin embargo que en este estudio conse-
(a) Dos pacientes no fueron válidos para ningún análisis estadístico APT, Todos los Pacientes Tratados; PP por protocolo.
guimos una concordancia buena entre los evaluadores. la parte final del estudio, aunque la proporción de los
Por ejemplo, en la segunda sesión de prácticas, hubo pacientes de remoxiprida que tomaban medicación anti-
seis de siete temas de la PANSS dentro de las subcate- colinérgica al final del estudio había descendido un poco
goría de síntoma positivo y cinco temas de siete de más (72.6%) en proporción con los pacientes de haloperi-
temas de la PANSS dentro de la subcategoría de sínto- dol (75.9%). Tampoco hay diferencias significativas entre
ma negativo que tuvieron entre 83 y 100% de la califi- el número de individuos que no siguieron tomando medi-
cación de los evaluadores dentro del ±1 del modelo. cación anticolinérgica durante el estudio o que empezaron
la medicación anticolinérgica durante el estudio.
Medicación concurrente
Análisis de la eficacia
El uso de medicación concurrente administrada
durante el tratamiento y en el último día de tratamiento El principal análisis de la eficacia se realizó para la
aparece expuesta en la Tabla 4. La proporción de pacien- subescala de síntomas negativos. Los datos que se presen-
tes que tomaron anticolinérgicos durante el estudio fue la tan aquí son los de la población por protocolo (los pacien-
misma para los de remoxiprida (80%) y los de haloperidol tes que recibieron al menos 26 días de tratamiento sin nin-
(79.6%); estas cifras no cambian significativamente en guna violación importante del tratamiento). El análisis
Tabla 4. El uso de la medicación concurrente a lo largo del tratamiento de estudio (durante) y en el último día (todos los
pacientes tratados).
Medicación N° % N° % N° % N° %
Figura 1. Observaciones individuales en la línea de base y en la Figura 2. Calificaciones medias de la Escala de síntomas positivos y
última valoración de la Escala de síntomas positivos y negativos. negativos, intervalos de confianza, y número de pacientes en cada visi-
Subescala negativa (por protocolo) ta (APT) desde la línea de base (BL) hasta la última evaluación (LR).
mostraron ningún cambio significativo (Fig. 2) por que la tomas positivos en el grupo del haloperidol mostraron
puntuación de los síntomas positivos en la línea de base alguna mejoría.
era mínima o no había. Algunos aspectos individuales de Las calificaciones medias de la psicopatología gene-
los PANSS de la subescala de síntomas positivos del ral, por su parte, mostraron una tendencia hacia la mejora
grupo de remoxiprida mostraron un empeoramiento de los poco significativa. Los aspectos individuales que se pre-
síntomas positivos. Todas los aspectos individuales de los sín sentan en la Fig. 3 indican que para los dos grupos de tra-
Seguridad
Razones N° % N° %
traron diferencias estadísticamente significativas entre los los síntomas negativos primarios. Dado que estable-
grupos de tratamiento en ninguno de los aspectos a la hora cer la distinción entre síntomas negativos primarios y
de calcular la incidencia de los síntomas emergentes del secundarios es a veces muy difícil, se tomó como
tratamiento. El porcentaje de los síntomas emergentes del referencia una definición existente de los síntomas
tratamiento de los que se registró información fue mayor negativos primarios (Carpenter et al., 1988). Estos
durante el estudio que en la última clasificación, posible- autores proponen la utilización del término "síntomas
mente como reflejo de la incidencia de los efectos secun- déficit" para describir los síntomas negativos que
darios debidos a la dosis de valoración. sean rasgos permanentes y que no sean considerados
Según la escala de calificación del AIMS, los consecuencia o secundarios de los síntomas positivos
movimientos involuntarios fueron más habituales entre o de otras situaciones. Mientras los pacientes con
los del grupo de remoxiprida en comparación con el "síndrome déficit" de esquizofrenia pueden exhibir
grupo de haloperidol, pero con porcentajes bajos en síntomas positivos, los síntomas déficit en estos
ambos grupos de tratamiento. No hubo diferencias en el pacientes están presentes durante y entre los episo-
tratamiento, aunque ambos grupos exhibieron alguna dios de exacerbación de los síntomas positivos.
mejora durante el tratamiento. Además, estos síntomas déficit pueden observarse
separados del estado de la medicación, y no respon-
DEBATE den específicamente a las drogas anticolinérgicas o al
abandono de drogas anticolinérgicas. Dentro de este
El objetivo principal de este estudio era el de eva- marco, los pacientes con esquizofrenia del tipo no-
luar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la déficit puede tener síntomas negativos, pero éstos
remoxiprida y el haloperidol en pacientes con esquizo- tenderán mucho más a ser fluctuantes, a carecer de
frenia crónica con síntomas negativos predominantes. persistencia y a mostrar una asociación temporal rela-
Sin embargo, para demostrar un efecto real en los sín- cionada con causas subyacentes probables, como un
tomas negativos, era necesario intentar reducir las estado de droga. Carpenter et al. ( 1988 ) descubrie-
variables coexistentes identificadas en estudios preli- ron que al utilizar estos criterios, los facultativos
minares, que trataban de evaluar la farmacoterapia en podían identificar con seguridad a los pacientes
los síntomas negativos. esquizofrénicos con síndrome déficit.
Los criterios de selección de pacientes en este estudio En este estudio, la población de pacientes se caracte-
se diseñaron para incrementar la probabilidad de estudiar rizaba principalmente por los síntomas negativos que, de
acuerdo con su historia psiquiátrica, eran de naturaleza La exclusión de pacientes con síntomas positivos fue
permanente. La selección de pacientes cuyos síntomas crítica para el estudio de los síntomas negativos prima-
negativos habían continuado estables durante un periodo rios, ya que en la literatura se habían identificado los sín-
de tiempo largo reducía las probabilidades de acoger tomas positivos como el principal factor de confusión
pacientes que tuvieran inestabilidades debido a cambios para el estudio de los síntomas negativos. En este estudio,
psicopatológicos o como efectos secundarios. Habían la PANSS se utilizó para enrolar a una población de
mostrado una respuesta a sus tratamientos según eviden- pacientes con síntomas negativos predominantes (al
ciaban los controles de sus síntomas positivos, pero con- menos, con tres síntomas negativos de una gravedad
tinuaban con limitaciones por causa de sus síntomas "moderada"). En el análisis de per protocolo, sólo hubo
negativos. 9/79 pacientes en el grupo de remoxiprida, y 13/91
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