La psicopatología: una perspectiva neurobiológica

Introducción

Décadas de trabajo en la ciencia psicológica y disciplinas relacionadas han demostrado que el

cerebro es la base del comportamiento humano. Además, el aumento de las metodologías genéticas
moleculares y de comportamiento en los últimos 50 años ha demostrado que los factores genéticos
desempeñan un papel importante en la configuración del desarrollo cerebral y, en última instancia,
la personalidad y psicopatología. Los avances en tecnologías no invasivas han hecho que el estudio
de los genes y el funcionamiento del cerebro sea más accesible que nunca, y los tratamientos para
la psicopatología se han desarrollado sobre la base de este conocimiento acumulado de mecanismos
neurobiológicos. La comprensión de la psicopatología debe, sin duda, incluir la investigación de sus
bases biológicas, tanto genéticas como neurobiológicas. Este capítulo presenta conceptos y temas
importantes con respecto a las bases biológicas de la psicopatología, con un énfasis particular en los
mecanismos genéticos y neurobiológicos y cómo los descubrimientos en estas áreas son muy
prometedores para el refinamiento de modelos etiológicos integrales y paradigmas de
tratamiento. Comenzamos nuestro capítulo con una visión general de los conceptos y temas
fundamentales en las cuentas biológicas del comportamiento, luego discutimos los métodos y los
problemas metodológicos. que se encuentran en el estudio de esos sustratos
biológicos. Finalmente, discutimos los sustratos biológicos de trastornos específicos y formas de
psicopatología.

Neurobiológico Cimientos

Introducción al cerebro humano y los neurotransmisores

El cerebro humano es extremadamente complejo. Comprende algo del orden de 50 a 100 mil
millones de neuronas que forman decenas de miles de conexiones a otras neuronas y ejercen
influencias causales en el comportamiento, así como cambios en respuesta a nuestras
experiencias. Ofrecemos información básica sobre la estructura del cerebro y la comunicación en el
Cuadro 3.1 y la Figura 3.1. Esta visión general de las estructuras cerebrales y los medios de
comunicación neuronal proporciona una información básica sobre los antecedentes de las bases
biológicas de la psicopatología. No hace falta decir que es imposible cubrir los aspectos básicos de
la neuroanatomía, la genética y la psicología biológica y los hallazgos específicamente relacionados
con la psicopatología en este capítulo. Dirigimos a los lectores interesados a libros de texto básicos
para una cobertura más profunda de estos conceptos (Blumenfeld, 2010; Breedlove & Watson,
2013; Kandel, Schwartz, Jessell, Siegelbaum, & Hudspeth, 2012).

Sistemas neurales para la emoción y el sentimiento En la raíz de muchas formas de psicopatología

están los trastornos de la emoción, incluidos los defectos en la percepción, el procesamiento, la
expresión y la regulación de la emoción, así como los defectos en la capacidad relacionada de los
sentimientos (el procesamiento consciente y la experiencia de emociones). Los sistemas
neurobiológicos para la emoción se han dilucidado mediante una larga tradición de estudios
neuropsicológicos convencionales y, más recientemente, mediante enfoques de imagen funcional
(especialmente imagenología por resonancia magnética funcional o IRMf). Este trabajo
Recientes investigaciones han señalado que existen una serie de estructuras y redes clave que se
encuentran estrechamente relacionadas con las emociones y los sentimientos. Especificamente

ha señalado una serie de estructuras y redes clave que están estrechamente relacionadas con las
emociones y los sentimientos. Específicamente, la investigación ha identificado los núcleos del
tronco encefálico e hipotalámico, la amígdala, la corteza de la ínsula, la corteza cingulada anterior,
la corteza prefrontal ventromedial y las cortezas somatosensoriales, entre otras, como importantes
para varios aspectos de la emoción (Barrett, Mesquita, Ochsner y Gross, 2007; Craig, 2002,
2008; Damasio, 1994; Damasio et al., 2000; Damasio, AR, Damasio, H., & Tranel, 2013; Davidson &
Irwin 1999; Lane, 2000; Lane et al., 1998; Tye et al., 2011; Wager, Phan, Liberzon, & Taylor,
2003). Algunos estudios han señalado regiones cerebrales focales asociadas con emociones básicas
específicas (por ejemplo, Vytal y Hamann, 2010), mientras que otros han reportado un mapeo más
distribuido entre las regiones cerebrales y las emociones (por ejemplo, Lindquist et al., 2012). Los
estudios de lesiones y estimulación eléctrica han proporcionado evidencia de asociaciones a
menudo bastante específicas entre regiones particulares del cerebro y emociones particulares, por
ejemplo, regiones específicas del cerebro para el miedo, la tristeza o el disgusto (Calder, Keane,
Manes, Antoun y Young, 2000; Dejjani y otros, 1999; Feinstein, Adolphs, Damasio, y Tranel, 2011;
Feinstein y otros, 2013; Fried, Wilson, MacDonald, y Behnke, 1998). Además, para muchas de las
estructuras corticales bilaterales, se ha demostrado que el componente del hemisferio derecho es
particularmente importante (más que la contraparte del lado izquierdo). Revisamos a continuación
algunas de las principales estructuras relacionadas con la emoción, junto con ejemplos de evidencia
empírica relevante y enlaces a psicopatología.

Estructuras del hemisferio derecho Las estructuras del hemisferio derecho han sido consideradas
importantes para las emociones y los sentimientos. Los estudios en neurología del comportamiento
y neuropsicología, por ejemplo, siempre han apoyado la conclusión de que para el procesamiento
de las emociones, el hemisferio derecho encabeza el camino, y el hemisferio izquierdo es menos
importante (por ejemplo, LaBar y LeDoux, 2003).1 Esto puede reflejar algunos de las
especializaciones hemisféricas subyacentes asociadas con el hemisferio derecho, como las
preferencias por modos de procesamiento holísticos y deconfiguración que podrían facilitar el
manejo de estímulos multidimensionales y lógicos que transmiten el tono emocional. Las
expresiones faciales y la prosodia (el estrés, la entonación y el ritmo del habla que ayudan a
transmitir la "coloración" emocional en las expresiones verbales) son dos ejemplos ilustrativos de
tales estímulos (por ejemplo, Borod, Haywood y Koff, 1997). De manera más general y relevante
para muchas formas de psicopatología, se ha propuesto que el hemisferio derecho contiene
estructuras importantes para el procesamiento emocional que pueden haber evolucionado para
proporcionar la maquinaria neuronal que opera aspectos de la cognición social (Bowers, Bauer
y Heilman, 1993; Gainotti, 2000; Heilman, Blonder, Bowers, & Valenstein, 2003).

Gran parte de la evidencia específica que apoya estas conclusiones proviene de estudios
neuropsicológicos. Por ejemplo, se ha demostrado que las lesiones en las corticales parietales y
temporales derechas pueden afectar la experiencia emocional y la excitación, así como las imágenes
para la emoción (ver Adolphs yTranel, 2004). Los pacientes neurológicos con daño temporal y
parietal derecho a menudo tienen dificultad para discernir las características emocionales de los
estímulos, con la disminución correspondiente en su capacidad de respuesta emocional, y esto
puede ocurrir tanto para los estímulos visuales como para los auditivos (Borod et al., 1998;
Van Lancker & Sidtis, 1992). Los estudios funcionales de neuroimagen también han mostrado un
papel preferencial de las estructuras del hemisferio derecho en el reconocimiento de las emociones
de las expresiones faciales y de la prosodia (para una revisión, ver Cabeza y Nyberg, 2000).

Ha habido dos hipótesis básicas sobre cómo y en qué medida el hemisferio derecho participa en la
emoción. La hipótesis del hemisferio derecho postula que el hemisferio derecho está especializado
para procesar todas las emociones. La hipótesis de valencia postula que el hemisferio derecho está
especializado solo para procesar emociones de valencia negativa, mientras que las emociones
positivas son procesadas preferentemente por el hemisferio izquierdo (Canli, 1999; Davidson, 1992,
2004). Ambas hipótesis han obtenido cierto apoyo empírico (por ejemplo, Jansari, Tranel y Adolphs,
2000), y la resolución de este debate puede requerir una especificación más precisa de qué
componentes de la emoción se están considerando. Una distinción que parece ser importante es la
diferencia entre reconocimiento y experiencia. El reconocimiento de la emoción (p. Ej., Identificar
emociones en estímulos externos como las expresiones faciales y la prosodia) puede concordar más
con la hipótesis del hemisferio derecho, mientras que la experiencia de la emoción (p. Ej., Excitación
y sentimientos) puede concordar más con la hipótesis de valencia. Por ejemplo, las lesiones en la
corteza somatosensorial derecha se han asociado con un reconocimiento visual deficiente de las
expresiones faciales emocionales, que abarca la mayoría de las emociones primarias (p. Ej., Tristeza,
miedo, ira, sorpresa, disgusto; sin embargo, el reconocimiento visual de las expresiones faciales
felices no fue afectado por lesiones somatosensoriales derechas), ampliamente compatibles con la
hipótesis del hemisferio derecho (Adolphs, H. Damasio, Tranel, Cooper, y A. Damasio, 2000). En
contraste, los estudios de la experiencia emocional han mostrado un patrón lateralizado más
consistente con la hipótesis de valencia. Una teoría bien establecida por Davidson (1992, 2004)
postula una dimensión de acercamiento / retiro, en la que una mayor activación del hemisferio
derecho se correlaciona con un aumento en el comportamiento de abstinencia (incluidos los
comportamientos característicos de emociones como el miedo o la tristeza), y un aumento en el
hemisferio izquierdo la activación se correlaciona con aumentos en los comportamientos de
aproximación (incluidos los comportamientos característicos de emociones como la felicidad y la
diversión).

Amígdala La amígdala es un componente clave en el llamado "sistema límbico" (Figura 3.2). El

sistema límbico ha estado conectado durante mucho tiempo a funciones relacionadas con la
emoción, y se remonta a las formulaciones seminales de Papez (1937) y MacLean (1952). El término
no ha estado exento de controversia, y algunos científicos han subrayado el hecho de que ni siquiera
existe un consenso sobre qué estructuras pertenecen o no al sistema límbico (LeDoux, 2000). No
obstante, el concepto ha seguido siendo útil, al menos como heurístico (ver Feinstein et al., 2010),
y la amígdala se encuentra en el centro de la acción en lo que respecta a las funciones
emocionales. De hecho, las últimas dos décadas de trabajo en neurociencia cognitiva han impulsado
a la amígdala a un lugar de notable importancia en la neuroanatomía de la emoción.

La amígdala es una estructura bilateral compuesta por una colección de núcleos profundos en el
lóbulo temporal anterior. Recibe información altamente procesada de la mayoría de las
modalidades sensoriales y, a su vez, tiene conexiones extensas y recíprocas con muchas estructuras
cerebrales que son importantes para varios aspectos del procesamiento relacionado con la emoción
(Amaral, Price, Pitkanen y Carmichael, 1992). De particular importancia, la amígdala tiene extensas
conexiones bidireccionales con las cortezas orbitofrontales, que se sabe que son importantes para
la emoción y la toma de decisiones (Bechara, H.Damasio, Tranel y A. Damasio, 1997). La amígdala
también está conectada de manera extensiva y bidireccional con el hipocampo, los ganglios basales
y el cerebro anterior basal, estructuras clave para la memoria y la atención. La amígdala se proyecta
hacia el hipotálamo y otras estructuras que participan en el control de la homeostasis, así como en
la producción visceral y neuroendocrina. Por lo tanto, la amígdala está bien situada para vincular
información sobre estímulos externos transmitidos desde las cortezas sensoriales con la modulación
de la toma de decisiones, la memoria y la atención, así como procesos somáticos, viscerales y
endocrinos (ver Adolphs y Tranel, 2004).

La amígdala hace contribuciones críticas a una diversidad de comportamientos emocionales y

sociales. Adolphs y Tranel (2004; véase también Damasio, 1999) describieron tres principios
generales:

1. La amígdala vincula la percepción de estímulos con una respuesta emocional, utilizando aferentes
de cortezas sensoriales y efferentes a estructuras de control de la emoción como el hipotálamo, los
núcleos del tronco cerebral y la materia gris periacueductal.

2. La amígdala vincula la percepción de los estímulos con la modulación de la cognición, basada en

conexiones bidireccionales con estructuras involucradas en la toma de decisiones, la memoria y la
atención.

3. La amígdala vincula el procesamiento perceptual temprano de los estímulos con la modulación

de dicha percepción a través de retroalimentación directa (por ejemplo, Gallegos y Tranel,
2005). Estos diversos mecanismos permiten que la amígdala contribuya de manera crítica al
procesamiento de las emociones al modular múltiples procesos simultáneamente.

Varios procesos psicopatológicos y enfermedades psiquiátricas se han relacionado con la patología

en la amígdala. Por ejemplo, el autismo, el trastorno por estrés postraumático, los trastornos de
ansiedad generalizada, las fobias y la esquizofrenia se han relacionado con la patología de la
amígdala (por ejemplo,Aggleton 2000). También hay evidencia de disfunción de la amígdala en los
trastornos del estado de ánimo (Drevets, 2000; Davidson e Irwin, 1999). Los estudios de resonancia
magnética (IRM) histológicos (por ejemplo, análisis de densidades celulares y arreglos neuronales)
y volumétricos (por ejemplo, análisis de los volúmenes de las estructuras de materia gris y blanca)
han encontrado densidad anormal de células de la amígdala en todo el desarrollo en individuos con
autismo y espectro de autismo Trastornos, y el trabajo con RMN ha mostrado una activación
anormal de la amígdala en personas con autismo, especialmente durante tareas relacionadas con la
emoción (Baron-Cohen et al., 2000). Aunque rodeado por un animado debate científico, una "teoría
de la amígdala del autismo" se ha mantenido como una heurística popular y ampliamente válida
para comprender la neurobiología del autismo y los trastornos relacionados en los que el
procesamiento emocional y social se ve perturbado notablemente.

y perturbado. Los estudios que utilizan enfoques neuropsicológicos y de neuroimagen funcional han
proporcionado evidencia convincente de que la amígdala está involucrada en el procesamiento de
la emoción a través de todas las principales modalidades sensoriales, incluidas la visual, la auditiva,
la somatosensorial, la olfativa y la gustativa. El extenso trabajo en animales ha demostrado que la
amígdala es importante para el acondicionamiento del miedo (por ejemplo, Davis, Walker y Lee,
1997; LeDoux, 1996); y en los humanos, las lesiones en la amígdala afectan la capacidad de adquirir
respuestas autonómicas condicionadas a los estímulos que se han combinado con estímulos
aversivos incondicionados (Bechara et al., 1995). Paralelamente, se ha demostrado que la
adquisición de respuestas de miedo condicionadas activa la amígdala en estudios de imágenes
funcionales (Buechel, Morris, Dolan y Friston, 1998).

Muchas investigaciones neuropsicológicas han señalado un papel clave para la amígdala en el

reconocimiento de la emoción a partir de diversos tipos de estímulos (por ejemplo, expresiones
emocionales faciales), así como la experiencia de la emoción provocada por estímulos emocionales
o memorias emocionales.Por ejemplo, se ha demostrado que los pacientes con daño focal en la
amígdala bilateral tienen una discapacidad específica y grave para reconocer el miedo en las
expresiones faciales (Adolphs y Tranel, 2000). Se ha demostrado un deterioro similar para la ira y
otras emociones altamente excitantes similares al miedo, lo cual es consistente con la noción de un
deterioro más general en el reconocimiento de emociones negativas en pacientes con daño bilateral
de la amígdala (Adolphs et al., 1999). Los estudios funcionales de neuroimagen han corroborado
gran parte del trabajo de la lesión, mostrando, por ejemplo, que la amígdala está fuertemente
activada por tareas que requieren el reconocimiento de señales de emociones desagradables y
excitantes (Morris et al., 1996). De hecho, se ha informado que todos los estímulos visuales,
auditivos, olfativos y gustativos activan la amígdala durante el procesamiento de emociones
desagradables y excitantes (Royet et al., 2000). Datos como estos han llevado a la sugerencia de que
la amígdala puede desempeñar un papel en el reconocimiento de emociones altamente excitantes
y desagradables (emociones que indican un daño potencial) y en el rápido desencadenamiento de
estados fisiológicos apropiados relacionados con estos estímulos (Adolphs y Tranel, 2004).). Este
mecanismo puede operar de manera ascendente y automática que puede estar por debajo del nivel
de conciencia consciente. Por ejemplo, Whalen et al. (1998) informaron la activación de la amígdala
en los participantes a los que se les mostraron expresiones faciales de miedo que se presentaron
tan brevemente que las expresiones no pudieron reconocerse conscientemente.

De manera más general, la amígdala parece participar en la asignación de recursos de

procesamiento y en el desencadenamiento de respuestas a estímulos que señalan una amenaza o
que de otro modo tienen una importancia o relevancia particular e inmediata para el organismo
(LeDoux, 1996). Por ejemplo,Bechara (2004) ha sugerido que los estímulos agradables o aversivos,
como encontrarse con un objeto de miedo (por ejemplo, una serpiente), desencadenar respuestas
afectivas / emocionales rápidas, automáticas y obligatorias a través de la amígdala. Además, existe
evidencia fisiológica de que las respuestas desencadenadas a través de la amígdala son de corta
duración y se habitúan rápidamente (Buchel et al., 1998). La amígdala proporciona un mecanismo
para vincular las características de los estímulos externos a las respuestas emocionales, que se
evocan a través de estructuras motoras viscerales, como el hipotálamo y los núcleos autónomos del
tronco cerebral que producen cambios en el medio interno y las estructuras viscerales, así como
estructuras relacionadas con el comportamiento, como el cuerpo estriado, el periacqueductal gris
(PAG) y otros núcleos del tronco del encéfalo. La naturaleza poderosa y aparentemente automática
de las respuestas emocionales provocadas por la amígdala tiene implicaciones importantes para la
psicopatología, incluidas las condiciones psiquiátricas comunes, como el trastorno de estrés
postraumático, las fobias y los trastornos de ansiedad generalizada.

Corteza prefrontal ventromedial Dadas las extensas interconexiones entre la amígdala y la corteza
orbitofrontal (o prefrontal ventromedial, más generalmente) 3, no es sorprendente que las lesiones
en la corteza orbitofrontal puedan producir defectos en el procesamiento de la emoción que
recuerden a los asociados con el daño de la amígdala. Además, las respuestas neuronales en la
corteza orbitofrontal parecen estar moduladas por el significado emocional de los estímulos (p. Ej.,
Contingencias de recompensa o castigo) de la misma manera que dichas respuestas están
moduladas en la amígdala (p. Ej., Kawasaki et al., 2001; Rolls, 2000). Desconectar la amígdala y la
corteza orbitofrontal puede producir trastornos emocionales similares a los de las lesiones de ambas
estructuras. En resumen, hay pruebas considerables de que estas dos estructuras funcionan como
componentes clave de una red de procesamiento de emociones muy conectada.

La parte medial de la corteza orbitofrontal es parte de un sistema neuroanatómico funcional más

extenso que se ha denominado corteza prefrontal ventromedial (vmPFC ; vea la nota al pie de
página 1), y existe evidencia extensa de que el vmPFC juega un papel crítico en muchos aspectos de
Procesamiento emocional ordenado (figura 3.3). Por ejemplo, numerosas investigaciones
neuropsicológicas y de imágenes funcionales han documentado que el vmPFC es crucial para el
razonamiento moral, la conducta social y la toma de decisiones, especialmente para la toma de
decisiones que involucra situaciones emocionales y sociales (consulte Tranel, Bechara y Damasio,
2000, para una revisión). El daño al vmPFC conduce a un mal juicio, a una mala toma de decisiones
y a alterar las emociones y los sentimientos. Algunos de los defectos más destacados se encuentran
en el ámbito social, incluidas la percepción social y las emociones sociales (p. Ej., Empatía,
arrepentimiento; consulte Damasio, Anderson y Tranel, 2012). Los pacientes con daño en
el vmPFC no pueden representar un sesgo de elección en forma de "presentimiento" emocional
(Bechara et al., 1997), y no pueden desencadenar respuestas emocionales normales a estímulos
emocionalmente cargados y socialmente relevantes (Damasio, A., Tranel, & Damasio, H., 1990).

Ganglios basales Los ganglios basales, especialmente de la derecha, también desempeñan un papel
importante en la emoción. Se ha demostrado que el daño a los ganglios basales puede producir un
reconocimiento deficiente de la emoción a partir de diversos estímulos (Cancelliere y Kertesz,
1990). Los ganglios basales derechos se activan mediante tareas que requieren el procesamiento de
las expresiones emocionales faciales (Morris et al., 1996). Además, las enfermedades que dañan de
manera preferencial a ciertos sectores de los ganglios basales, incluidos el trastorno obsesivo-
compulsivo, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, están marcadas por
trastornos de las emociones y los sentimientos. Por ejemplo, se ha demostrado que los pacientes
con trastorno obsesivo-compulsivo tienen sentimientos anormales de disgusto y tienen
impedimentos para reconocer expresiones faciales de disgusto (Sprengelmeyeret al., 1997). Un
signo distintivo en la enfermedad de Parkinson es el deterioro de la expresión emocional, y los
pacientes con la enfermedad de Parkinson a menudo tienen sentimientos de emociones
disminuidos y reconocimiento de emociones perjudicados. Los estudios han demostrado que los
pacientes con la enfermedad de Huntington tienen un deterioro selectivo para reconocer el disgusto
de las expresiones faciales, es decir, los pacientes tienen más dificultades para reconocer el disgusto,
en comparación con otras emociones faciales (Jacobs, Shuren y Heilman, 1995; Sprengelmeyer et
al., 1996).

Otras estructuras Varias otras estructuras son especialmente importantes para vincular la
percepción del estímulo con la respuesta emocional. El núcleo de la cama de
la estría. Terminalis parece tener un papel en la ansiedad, a través del factor liberador
de corticotropina del neuropéptido. La sustancia La innominatay los núcleos en el tabique son
importantes para el procesamiento emocional y pueden mediar sus efectos a través del
neurotransmisor acetilcolina. Una colección de núcleos en el tronco cerebral (especialmente el
locus ceruleus y los núcleos del rafe) proporcionan funciones neuromoduladores que son críticos
para las emociones y sentimientos. El estriado ventral es otra región importante. Por ejemplo, el
núcleo accumbens parece ser importante para procesar estímulos gratificantes y para provocar
conductas que incitan a un organismo a buscar estímulos que predicen la recompensa. El gris
periacueductal en el cerebro medio también es importante, y la estimulación en esta área puede
producir cambios conductuales y autónomos similares al pánico, así como informes de sentimientos
similares al pánico (Panksepp, 1998).

Genes y comportamiento En las últimas dos décadas se han logrado grandes avances en relación
con nuestra comprensión del papel de los procesos genéticos en la psicopatología. Sin embargo,
la reacción a los informes sobre los posibles impactos genéticos en comportamientos complejos
(por ejemplo, los hallazgos de influencia genética en el divorcio informados por McGue y Lykken,
1992) ha alterado (o quizás simplificado) la comprensión general sobre el papel de los genes en el
desarrollo de psicopatología. Si bien hay pruebas claras de que los factores genéticos desempeñan
funciones importantes en el desarrollo de casi todos los trastornos psicológicos (Burt, 2009; Krueger
et al., 2002), los genes no codifican directamente tipos específicos de comportamiento,
especialmente el comportamiento complejo que se ve afectado. en psicopatología (es decir, no
existe un "gen para la esquizofrenia"). Más bien, los genes codifican proteínas, y la variación
genética probablemente impacta el desarrollo de la psicopatología a través de sus consecuencias
"ascendentes" en la formación y expresión de proteínas, que luego tienen efectos en cascada en el
neurodesarrollo y la neurotransmisión. Las alteraciones o disfunciones en el desarrollo neurológico
pueden mostrarse de manera conductual a través de la manifestación de los síntomas de la
psicopatología.

Una introducción a la genética ¿Qué son los genes y cómo podrían impactar la psicopatología? En
el nivel más básico, los genes son moléculas largas de ácido desoxirribonucleico (ADN), que se
encuentran en varias posiciones dentro de los cromosomas emparejados. Los humanos tienen 23
cromosomas pareados (46 en total), que están contenidos dentro del núcleo celular; los individuos
heredan un par de cromosomas de cada uno de sus padres. Los cromosomas están numerados del
1 al 22 (siendo 1 el más largo y el 22 el más corto, denominado autosómico); Los genes en estos
cromosomas codifican proteínas involucradas en el desarrollo del cuerpo y el cerebro. El 23º par de
cromosomas determina el sexo de un individuo; los individuos con dos copias del cromosoma X son
genéticamente femeninos; los que tienen un cromosoma X y otro Y son genéticamente masculinos.

Las anomalías en la división cromosómica y la herencia se han relacionado con numerosos

trastornos de la salud y el desarrollo; quizás el ejemplo más notable sea el síndrome de
Down. También conocida como trisomía 22, el síndrome de Down se produce como resultado de la
división problemática de los cromosomas durante la meiosis en el óvulo de la madre (denominada
no disyunción cromosómica), de manera que se transmite una copia (o porción) adicional del
cromosoma 22 al niño. La presencia de esta porción adicional del cromosoma produce cambios en
las características faciales (p. Ej., Puente nasal aplanado, ojos pequeños) y deficiencias
intelectuales. Varias anomalías cromosómicas se han relacionado con trastornos del
comportamiento; por ejemplo, el síndrome de William es el resultado de la eliminación de
aproximadamente 26 genes en el cromosoma 7 y produce cambios físicos (defectos cardíacos,
puente nasal aplanado), así como ansiedad, problemas de atención y discapacidad intelectual
(aunque las personas con síndrome de William pueden ser altamente verbal en relación con su
coeficiente intelectual general, ver Lashkari, Smith y Graham, 1999). De manera similar, el síndrome
de deleción 22q, que implica la eliminación de genes del brazo largo del cromosoma 22, también se
ha asociado con numerosos retrasos cognitivos durante la infancia, así como con el desarrollo de
psicosis durante la adolescencia (Bassett & Chow, 2008). Sin embargo, es importante destacar que
la mayoría de los trastornos psicológicos no son el resultado de una disfunción o alteración de un
solo cromosoma (o incluso de un solo gen). Más bien, la psicopatología probablemente se deriva,
en parte, de numerosas contribuciones de múltiples genes. El término poligénico se usa para
describir la mayoría de los trastornos psicológicos, lo que refleja la noción de que es probable que
cada uno de los genes contribuya con una pequeña parte de su etiología.

La longitud total del genoma humano (todo el ADN humano) es de aproximadamente tres mil
millones de pares de bases, que se estima que contienen aproximadamente 20,000 genes diferentes
(Departamento de Energía de los Estados Unidos, Oficina de Ciencia, 2009). El ADN de un individuo
está contenido en el núcleo celular de cada célula del cuerpo humano. Sin embargo, es importante
destacar que no todos los pares de bases son diferentes entre las personas; de hecho, más del 99%
de los pares de bases no varían entre las personas, y es probable que codifiquen las proteínas
involucradas en la "construcción" básica de un ser humano (es decir, proteínas que crean el corazón,
la piel, las células ciliadas o que proporcionan información). para que las células se combinen para
crear nariz, manos y pies, etc.). Sólo una pequeña proporción del código de ADN es polimórfica; es
decir, solo ciertas regiones realmente varían de persona a persona. Esta variación se produce
porque un individuo hereda un conjunto de códigos de su madre y el otro conjunto de su padre, lo
que da como resultado dos alelos en cada locus genético. Estas formas alternativas del gen pueden
asociarse con diferencias fenotípicas (u observables). La herencia mendelianaclásica especificaba
que cada alelo individual en un locus particular se correspondía con un fenotipo particular o rasgo
observable. Además, los alelos pueden ser dominantes o recesivos, de modo que los alelos
dominantes siempre se expresen sobre los alelos recesivos. Es importante destacar que gran parte
de esta teoría se basó en los experimentos de Mendel con fenotipos de peapod, que incluyen el
color, la forma y la altura de las vainas, entre otras características físicas, (ver Fisher, 1936, para una
discusión del trabajo de Mendel), que puede no aplicarse a la herencia. De rasgos complejos en
humanos. Durante décadas, los científicos aplicaron los conceptos de herencia mendeliana a los
fenotipos humanos, como el color de los ojos, afirmando que el alelo para los ojos marrones era
dominante sobre los alelos para los ojos azules y verdes. Sin embargo, las investigaciones genéticas
del color de los ojos en las últimas décadas han indicado que probablemente no sigan los patrones
de herencia mendelianos y que aproximadamente 16 genes diferentes contribuyen al color del ojo
humano (White & Rabago -Smith, 2011).
Si bien los modelos de herencia mendelianos son sin duda importantes para comprender la
recombinación genética y la variación en todo el genoma, no parece que la psicopatología se herede
en este sentido mendeliano clásico. Más bien, parece que la mayoría de los trastornos psicológicos
son poligénicos, lo que significa que muchas variaciones polimórficas en diferentes regiones a lo
largo del genoma contribuyen una pequeña parte a la etiología de la psicopatología. La noción de
que los rasgos y trastornos del comportamiento tienen una contribución genética ha sido
reconocida y establecida desde hace mucho tiempo por el campo de la genética del
comportamiento. Si bien se está trabajando actualmente para especificar la naturaleza exacta de
las diferencias genéticas que pueden aumentar la responsabilidad de la psicopatología (ver Métodos
de descubrimiento de genes, en este capítulo, pág. 41), la magnitud de la influencia genética en los
trastornos psicológicos se ha establecido de manera consistente a través de Uso de estudios
gemelos y familiares, que pasamos a continuación.

los estudios. En estos estudios, se estudiaron las familias de individuos con diversos tipos de
trastornos para determinar si el trastorno o los síntomas "eran familiares". Los estudios familiares
de psicopatología se realizaron a principios de la segunda mitad del siglo XIX (aunque algunos fueron
motivados por ideología eugenésica, que no es un motivador actual del trabajo contemporáneo de
mellizos y familias). En general, los estudios familiares han demostrado que las tasas de trastornos
psicológicos (p. Ej., Esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, trastorno por déficit de atención
con hiperactividad, TDAH) entre los miembros de la familia de los individuos afectados tienden a ser
más altas que las tasas de prevalencia en la población general (Biederman et al..,
1992; Kendler, Karwoski -Shuman, y Walsh, 1996; Tienari, 1991). Sin embargo, estos estudios
familiares no apuntan específicamente hacia una contribución genética a la psicopatología. El
advenimiento del diseño gemelo clásico ha proporcionado a los investigadores herramientas para
cuantificar la magnitud de la influencia genética en rasgos y comportamientos.

El diseño gemelo clásico utiliza muestras de gemelos monocigóticos (MZ) y dicigóticos (DZ) para
inferir influencia genética, debido a algunas diferencias muy básicas con respecto al grado de
relación genética entre los gemelos. Los gemelos MZ son el resultado de un solo embrión fertilizado
que se divide en dos (por razones aún desconocidas); Así, los gemelos MZ comparten el 100% de
sus genes. En contraste, los gemelos DZ son el resultado de dos embriones fertilizados y comparten,
en promedio, el 50% de sus genes (al igual que todos los hermanos biológicos completos). Los
gemelos MZ y DZ (a diferencia de los hermanos biológicos completos) también comparten un
ambiente prenatal común. Las similitudes en un comportamiento, rasgo o desorden particular entre
los pares de gemelos MZ pueden compararse con las similitudes entre los pares de gemelos DZ, para
evaluar si puede haber un papel potencial de influencias genéticas.Este trabajo comenzó
examinando las tasas de concordancia (que se describen brevemente a continuación), pero ahora
utiliza un ajuste de modelo biométrico para cuantificar la proporción de la variabilidad debida a
factores genéticos (para una revisión, ver Plomin, DeFries, McClearn y McGuffin, 2008).

Los estudios iniciales de gemelos cuantificaron la influencia genética en los trastornos psicológicos
mediante el examen de las tasas de concordancia de gemelos. Es decir, la diferencia relativa en las
tasas de concordancia entre los gemelos MZ y DZ es informativa cuando se infiere una influencia
genética en un trastorno o rasgo (por ejemplo, depresión). Las mayores tasas de concordancia para
MZ en relación con los gemelos DZ sugerirían mayores influencias genéticas, dado que los gemelos
MZ comparten el 100% de sus genes, mientras que los gemelos DZ comparten el 50% en
promedio. Inherente en este marco es el supuesto de ambientes iguales, que postula que los
gemelos criados juntos en la misma experiencia familiar comparten factores ambientales comunes
(es decir, las influencias que se comparten entre los hermanos criados juntos y sirven para
aumentar la similitud entre hermanos) al 100%, independientemente de
lazigosidad gemela. Además, los factores ambientales no compartidos o únicos (aquellos que no son
comunes entre los gemelos en la misma familia y sirven para disminuir la similitud entre gemelos /
hermanos) se comparten, por definición, al 0% para todos los gemelos, independientemente de
la cigosidad. Usando este marco, se ha encontrado que las tasas de concordancia de gemelos son
sustancialmente más altas para los gemelos MZ en comparación con DZ para una variedad de
trastornos, incluyendo esquizofrenia (Picchioni et al., 2010), trastornos del estado de ánimo
(Edvardsen et al., 2009; Kieseppa, Partonen, Haukka, Kaprio, y Lonngvist, 2004), ADHD
(Sherman, McGue, & Iacono, 1997), trastornos de ansiedad
(Skre, Onstad, Torgersen, Lygren y Kringlen, 1993), y trastornos del espectro autista (Rosenberg et
al., 2009).

Sin embargo, estos estudios de tasas de concordancia de gemelos en general pueden ser
problemáticos, dado que los genes probablemente influyen en la responsabilidad continua
subyacente de desarrollar un trastorno psicológico y pueden variar dramáticamente según la fuente
de la muestra (Walker, Downey y Caspi)., 1991). Por ejemplo, las tasas de concordancia parecieron
variar cuando se examinaron gemelos extraídos de entornos clínicos versus gemelos seleccionados
para representar a la población más grande, y se considera que los primeros generan
sobreestimaciones potenciales de los efectos genéticos. Por lo tanto, la metodología gemela que
puede cuantificar la magnitud de las influencias genéticas (y ambientales) en las dimensiones
relevantes de la psicopatología en la población puede proporcionar estimaciones más precisas (y
potencialmente menos sesgadas) de la magnitud de la influencia genética. Esto se ha logrado a
través del desarrollo del modelo biométrico gemelo (Plomin et al., 2008). Los modelos biométricos
gemelos también hacen uso de la diferencia en la proporción de genes compartidos entre gemelos
MZ y DZ criados juntos. Al usar estas diferencias, la variación dentro de los comportamientos
observados se divide en tres componentes: genético aditivo, entorno compartido y entorno no
compartido más error de medición. El componente genético aditivo (A) incluye el efecto de genes
individuales en diferentes ubicaciones en el cromosoma (o loci) sumados. El entorno compartido (C)
es la parte del entorno común a los hermanos que sirve para aumentar la similitud entre hermanos,
independientemente de la proporción de genes compartidos. El entorno no compartido (E) abarca
factores ambientales (y error de medición) que diferencian a los gemelos dentro de un par (es decir,
los efectos que disminuyen las correlaciones de los gemelos independientemente de la relación
genética).Los efectos genéticos no aditivos también pueden estimarse en modelos biométricos de
gemelos. Estos efectos representan los efectos multiplicativos de los genes en diferentes loci.

La proporción de la variabilidad en los síntomas o rasgos psicológicos que pueden atribuirse a la

variabilidad genética se conoce como heredabilidad. Con un rango de 0 a 100%, este término
proporciona una estimación de la magnitud de la influencia genética en las diferencias individuales
a nivel de población en psicopatología. Se han realizado múltiples metanálisis y revisiones sobre la
heredabilidad de los trastornos psicológicos y los resultados se resumen en la Figura 3.4. Como se
puede ver allí, el impacto relativo de las influencias genéticas es alto para varios trastornos y rasgos,
como psicosis, manía, rasgos del espectro autista (es decir, déficit de comunicación social), y falta
de atención e hiperactividad-impulsividad (Cardno & Gottesman, 2000; Edvardsen et al., 2008;
Nikolas & Burt, 2010; Ronald y Hoekstra, 2011). Se ha encontrado una heredabilidad moderada
(estimaciones de alrededor del 50%) para varios trastornos (trastornos de la alimentación,
trastornos de la conducta, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la personalidad),
así como para medidas de coeficiente intelectual y rasgos de personalidad (Bouchard, 2013; Bulik et
al., 2006; Gelhorn et al., 2005; Kendler, Maes, Sundquist, Ohlsson, y Sundquist, 2014; Pincombe,
Luciano, Martin, y Wright, 2007; Wray, Birley, Sullivan, Visscher, y Martin, 2007). Algo más bajo,
aunque considerable y significativo, heredabilidades. se han informado tanto de ansiedad como de
depresión (Mosing et al., 2009).

(Mosing et al., 2009). En general, los estudios de gemelos han sido críticos para determinar la
magnitud general de la influencia genética en el comportamiento. Sin embargo, la heredabilidad es
una estadística de población que es sensible al tiempo, la edad y el contexto, y no nos dice nada
sobre qué variantes genéticas específicas pueden estar implicadas en los procesos causales que
subyacen en el desarrollo de la psicopatología. No obstante, el trabajo gemelo futuro sigue siendo
importante para comprender los factores que pueden causar alteraciones en la influencia genética
tanto dentro como a lo largo del tiempo. Por ejemplo, Turkheimer. y sus colegas (2003) encontraron
que las influencias genéticas en el coeficiente intelectual parecían cambiar a diferentes niveles de
estatus socioeconómico, de modo que las influencias genéticas en el coeficiente intelectual eran
mayores para los niños en los grupos de estatus socioeconómico más alto. Por lo tanto, es probable
que los estudios de gemelos y familiares sigan siendo parte integral del trabajo futuro que examina
la compleja interacción entre los factores genéticos y ambientales en la etiología de la
psicopatología. A partir de estos antecedentes sobre la neuroanatomía, la neurotransmisión y la
genética, pasamos a continuación a una discusión más específica sobre los métodos y enfoques
utilizados para dilucidar estos contribuyentes biológicos a la psicopatología.

Métodos y enfoques

Metodo de lesion

Antecedentes Los enfoques neuropsicológicos para el estudio de la personalidad y la psicopatología

han sido durante mucho tiempo un pilar del campo. La lógica es simple y directa, e implica observar
cambios sistemáticos en la personalidad que se desarrollan de manera confiable después del daño
a estructuras cerebrales específicas. Este enfoque, también llamado “método de lesión”, sigue
siendo un enfoque científico fundamental e indispensable para el estudio de las relaciones cerebro-
comportamiento y la psicopatología (por ejemplo, Chatterjee, 2005; Fellows et al.,
2005; Koenigs, Tranel y Damasio, 2007 ; Rorden y Karnath, 2004). Históricamente, los estudios de
lesiones proporcionaron las primeras fuentes de evidencia para las relaciones específicas entre
cerebro y comportamiento con respecto a la personalidad y la psicopatología (por ejemplo, el
famoso caso de Phineas Gage; Harlow, 1868), que luego se validó con evidencia convergente de
otros métodos.
Usando el método de la lesión, los investigadores pueden explorar la asociación entre el daño focal
en una región del cerebro en particular y el deterioro en una función psicológica claramente
definida. Si el daño a una región del cerebro en particular resulta en un deterioro de una función
psicológica particular, se concluye que la región del cerebro es necesaria (aunque no
necesariamente suficiente) para esa función (H. Damasio y A. Damasio, 2003). El método de la lesión
se usa en participantes humanos que han sufrido daños cerebrales focales debido a tipos específicos
de enfermedad o lesión (p. Ej., Cerebrovascular).enfermedad, tratamiento quirúrgico de la epilepsia,
resección del tumor, trauma focal o infección). Estas lesiones "naturales" no afectan a todas las
regiones del cerebro por igual, ya que los diferentes tipos de ataques cerebrales tienden a producir
daños preferentemente en ciertas áreas del cerebro. Por ejemplo, la encefalitis por herpes simple
tiende a afectar las estructuras del sistema límbico; El tratamiento quirúrgico de la epilepsia suele
afectar los lóbulos temporales mesiales anteriores; y los accidentes cerebrovasculares afectan más
comúnmente a las regiones perisilvianas alimentadas por la arteria cerebral media.

Limitaciones del método de la lesión El método de la lesión tiene limitaciones, que se derivan de
cuestiones prácticas y de resolución funcional. Una limitación práctica se refiere al acceso a
pacientes relevantes. El método de la lesión se realiza con frecuencia dentro de un centro médico,
porque los científicos necesitan acceso a pacientes neurológicos, y esto a menudo requiere la
colaboración de especialistas médicos, incluidos neurólogos y neurocirujanos. El ensamblaje de
grupos de pacientes de tamaño razonable requiere una red de derivaciones confiables de pacientes
adecuados, y los científicos dependen de especialistas médicos para dichas derivaciones. El método
de la lesión también tiene una resolución funcional limitada, debido, a su vez, a limitaciones tanto
en la resolución espacial como en la temporal (ver Huettel, Song, & McCarthy, 2004). Incluso las
lesiones focales relativamente pequeñas pueden no afectar una sola unidad funcional del cerebro,
y en muchos casos, las lesiones afectan el tejido cerebral involucrado en múltiples funciones. Otro
desafío surge del hecho de que las funciones de orden superior generalmente dependen de más de
un área del cerebro, y esto es probablemente aún más cierto de las funciones en el dominio de la
personalidad. En consecuencia, el daño a una sola área del cerebro puede no alterar completamente
una función, porque el paciente puede compensar el uso de otras estructuras cerebrales en el
sistema funcional. Otra limitación es que los investigadores, obviamente, no hacen lesiones
experimentalmente en humanos (como es el caso en la investigación con animales). Por lo tanto,
los investigadores dependen de las lesiones "naturales" (accidente cerebrovascular, resecciones
médicamente indicadas, etc., como se describió anteriormente).Dichas lesiones no ocurren en todas
las áreas del cerebro con la misma frecuencia, y varían considerablemente de tamaño e involucran
diferentes proporciones de materia gris y blanca (Figura 3.5).

Algunas de estas limitaciones pueden ser superadas con el solapamiento de la lesión y resta
aproximaciones o enfoques de mapeo lesión síntoma voxel-sabia, que producen una mayor
precisión en las relaciones de la lesión y con déficit de mapeo (Rorden y Karnath, 2004; Rudrauf et
al., 2008).

La conectividad entre las áreas del cerebro crea desafíos adicionales. Las funciones superiores, tal
vez especialmente las funciones como la "personalidad", dependen de las redes cerebrales y no solo
de las regiones cerebrales aisladas, y las redes incluyen tanto la materia gris como los fragmentos
de fibra de la materia blanca que conectan varias regiones corticales (Friston, 2000). Las regiones
cerebrales específicas residen en un contexto más grande y altamente interconectado, y se requiere
un procesamiento coordinado entre redes distribuidas de regiones cerebrales para funciones
superiores como la cognición y la personalidad. Esto parece ser particularmente cierto a medida que
las funciones objetivo se vuelven más complejas, como la personalidad, la resolución de problemas,
etc., por ejemplo, "mover el pulgar" se puede realizar con una pequeña porción de corteza motora,
mientras que "sentirse feliz" requiere Una red de estructuras más compleja. En los últimos años, los
investigadores han llegado a descripciones muy similares de la distribución espacial de los sistemas
funcionales de las regiones cerebrales en toda la corteza humana (Figura 3.6) utilizando
correlaciones de la señal dependiente del nivel de oxígeno en la sangre en estado de reposo (BOLD)
(Potencia, Schlaggar, Lessov-Schlaggar, y Petersen, 2013; Warren et al., 2014).

A pesar de estas limitaciones, el método de la lesión ha seguido siendo el enfoque "estándar de oro"
para comprender las relaciones cerebro-comportamiento, especialmente en lo que respecta a
funciones complejas como la personalidad. La relación del comportamiento y la cognición con la
función cerebral ha sido informada por 150 años de estudios neuropsicológicos que describen
déficits específicos después de lesiones cerebrales focales (Damasio, 1989; McCarthy y Warrington,
1990; Shallice, 1988). Este enfoque de "localización de la función" ha sido inmensamente productivo
y tiene una gran influencia en la práctica clínica en neurología, psiquiatría, neurocirugía y
neuropsicología, especialmente en lo que respecta al diagnóstico, pronóstico y rehabilitación de
pacientes con lesión cerebral (Lezak, Howieson, Bigler, & Tranel, 2012).

Ejemplos de casos

El paciente 1589 (Figura 3.7) trabajó como ministro y consejero hasta que sufrió una hemorragia
subaracnoidea asociada con la rotura de un aneurisma de la arteria comunicante anterior y la lesión
orbitofrontal derecha resultante, a la edad de 32 años. Antes de la lesión, había obtenido un título
en el ministerio y asesoramiento, y había trabajado con mucho éxito en estas profesiones.
Posteriormente, no ha podido mantener un empleo remunerado. A menudo fue despedido por no
cumplir con las citas y por no completar los trámites necesarios. Abandonó el ministerio porque
había desarrollado problemas interpersonales en cada iglesia a la que estaba asignado. Su esposa
de 24 años finalmente lo abandonó, notando cambios significativos en la personalidad y la conducta
social. Demuestra impedimentos graves y crónicos en la organización del comportamiento, el juicio,
la planificación y la toma de decisiones.Él es incapaz de manejar las exigencias básicas de la vida;
por ejemplo, incluso cuando tiene fondos suficientes, a menudo no paga las facturas y maneja con
matrículas vencidas. Él ha ganado una cantidad sustancial de peso, comiendo alimentos poco
saludables en grandes cantidades, notando que se siente "menos restringido" y opta por la
"gratificación instantánea". Su perfil cognitivo es en gran parte normal con respecto a la inteligencia,
la atención, la percepción, el lenguaje y Pruebas estandarizadas de función ejecutiva."Su perfil
cognitivo es en gran parte normal con respecto a la inteligencia, atención, percepción, lenguaje y
pruebas estandarizadas de la función ejecutiva."Su perfil cognitivo es en gran parte normal con
respecto a la inteligencia, atención, percepción, lenguaje y pruebas estandarizadas de la función
ejecutiva.

El paciente 1768 (figura 3.8), un mecánico diésel viudo, sufrió un infarto del lóbulo frontal derecho
a la edad de 54 años, lo que resultó en una lesión prefrontal ventromedial derecha. Las pruebas
cognitivas revelaron deficiencias estables, pero relativamente leves, en la memoria anterógrada y
en aspectos de la función ejecutiva. De lo contrario, su perfil cognitivo es normal con respecto a la
inteligencia, la atención, el lenguaje y la percepción. Conductualmente, demostró cambios
significativos en la personalidad, incluyendo abulia, afecto embotado, motivación reducida,
acciones mínimas orientadas a objetivos, anosognosia, perseveraciones verbales, distracción e
incapacidad para completar las tareas. Él se quedó viudo después de su derrame cerebral y se volvió
dependiente de su hija para todas las comidas (ella administra un restaurante local) y la
administración financiera.

Señaló que "puedo sentarme y ver la televisión todo el día" y que solo tomará descansos para las
comidas. También notó dificultades con los movimientos intencionales con su mano izquierda (por
ejemplo, su mano izquierda continuará sujetando una toalla cuando trate de dejarla). Ya no está
trabajando, aunque cree que todavía es completamente capaz.

El paciente 2713 (Figura 3.9) es un hombre diestro de 52 años de edad que estuvo en el ejército
durante varios años (primero como sargento de instrucción y luego en administración), y más tarde
empleado como contratista independiente. Él y su esposa criaron a cinco hijos y también llevaron a
varios niños de acogida a su hogar. Se sometió a una lobectomía temporal anterior derecha (incluida
la amígdalahipococpectomía), a la edad de 46 años, por farmacorresistencia. La epilepsia, y ha
permanecido libre de ataques. Las pruebas neuropsicológicas indican habilidades cognitivas
generalmente normales con respecto a la inteligencia, la atención, la memoria, el lenguaje, la
percepción. Tuvo un rendimiento deficiente en las pruebas estandarizadas de funcionamiento
ejecutivo, debido a la impulsividad y la distracción. Demostró un desempeño deficiente en una
prueba de laboratorio de toma de decisiones complejas (la Tarea de Juego de Iowa), y no logró
desarrollar respuestas anticipadas de conductividad de la piel a elecciones desfavorables.
Conductualmente, tiene cambios significativos en la personalidad y el procesamiento emocional. Su
esposa notó que él es más lábil e irritable, y reaccionaría exageradamente a eventos menores hasta
el punto de permanecer molesto por varios días. No pudo volver a trabajar como contratista
independiente, debido a su incapacidad emocional y arrebatos frecuentes. Él y su esposa dejaron
de cuidar a los hijos adoptivos.

La paciente 3310 (Figura 3.10) es una mujer casada derecha de 51 años, que estaba empleada como
secretaria para un fabricante local. Ella se sometió a una lobectomía temporal anterior izquierda
(incluida la amígdala y la prospectiva).), a la edad de 49 años. Su frecuencia de ataques se redujo,
pero no se eliminó. Las pruebas neuropsicológicas revelaron defectos en la memoria verbal y
algunos aspectos del lenguaje (denominación y comprensión auditiva). Las deficiencias también
fueron evidentes en sus actuaciones en pruebas estandarizadas de la función ejecutiva,
principalmente debido a la impulsividad y la perseverancia. Tenía deficiencias en las pruebas de
laboratorio de la toma de decisiones complejas, principalmente debido a una incapacidad para
desarrollar respuestas de conductividad de la piel anticipadas a las opciones desfavorables.
Conductualmente, ella desarrolló numerosos cambios en la personalidad y el procesamiento
emocional, marcados especialmente por la labilidad emocional, la irritabilidad, la depresión y la
ansiedad. Ella demostró desinhibición. (p. ej., uso frecuente de malas palabras y humor
inapropiado) y cambios dramáticos en el afecto. Ella estaba irritable a veces, y de repente se volvería
inexplicablemente eutímica. Debido a su constelación de deficiencias cognitivas y de
comportamiento, se le ha otorgado una discapacidad.
El paciente 2107 (figura 3.11), un hombre casado y diestro de 63 años de edad, sufrió un infarto de
la arteria cerebral media derecha, a la edad de 55 años, que resultó en una leve hemiparesia
izquierda. Las pruebas neuropsicológicas han demostrado deficiencias leves y constantes en
aspectos del procesamiento visual (incluida la falta de atención visual de la izquierda), pero también
capacidades cognitivas normales con respecto a la inteligencia, la atención, la memoria, el lenguaje
y las pruebas estandarizadas de la función ejecutiva. Conductualmente, tiene anosognosia por sus
deficiencias y numerosos cambios en la personalidad. El tiene labilidad (por ejemplo, llora
fácilmente), ansiedad, disminución de la motivación y habilidades de organización deficientes. Se
ha vuelto mucho más dependiente de su esposa para las actividades cotidianas, debido a problemas
de indecisión. También demuestra deficiencias en los juicios emocionales y sociales, incluidas las
dificultades para reconocer el efecto de las expresiones faciales estáticas y el reconocimiento
limitado de un entorno emocional / social de una representación de video de objetos inanimados.
A pesar de que repetidamente se le dice que no debe conducir, con frecuencia ha preguntado sobre
los privilegios de conducir. A pesar de que se lo han dicho varias veces, nunca ha expresado enojo o
decepción hacia el exterior, generalmente lo reconoce con una afirmación como "está bien, quizás
la próxima vez, ¿verdad?" Anteriormente fue empleado como custodio, pero como resultado de Sus
deficiencias cognitivas y de comportamiento se retiraron anticipadamente.

Neuroimagen funcional Los enfoques de neuroimagen funcional se han convertido en otra

herramienta comúnmente utilizada para investigar sustratos neurobiológicos de personalidad
y psicopatología. Existen múltiples métodos funcionales de neuroimagen, la mayoría de los cuales
involucran el uso de alguna medida del flujo sanguíneo o el metabolismo o un parámetro
estrechamente relacionado para indexar las variaciones en la actividad neuronal en diferentes
regiones del cerebro. Algunos diseños cambian experimentalmente el estado psicológico o de
comportamiento para hacer inferencias sobre los cambios subyacentes en la actividad neural; otros
diseños son observacionales en su enfoque para comprender la actividad neuronal.

En la tomografía de emisión positiva (PET), por ejemplo, las sustancias marcadas radiactivamente
se introducen en el torrente sanguíneo, donde son absorbidas por el cerebro. Estas sustancias, que
quedan secuestradas durante la actividad neural, emiten radiación que se proyecta en todo el
cerebro (por ejemplo, los análogos de glucosa marcados de forma radiactiva se usan para
suministrar energía a las neuronas; los antagonistas de la serotonina o la dopamina se unen a los
receptores). Al mapear la ubicación de esta radiación, se pueden hacer inferencias sobre la actividad
neuronal que involucra aquellas sustancias marcadas radiactivamente (por ejemplo, cuando un
antagonista de la dopamina se está absorbiendo en el cerebro, o las diferencias entre los individuos
en cuanto a cómo se une a los receptores de dopamina).

De manera similar, en la RMF, los cambios en las propiedades del campo magnético debido a la
hemoglobina sanguínea oxigenada frente a la desoxigenada se miden en todo el cerebro para
determinar dónde está ocurriendo el flujo sanguíneo y, por lo tanto, la actividad cerebral. Cuando
la actividad neural aumenta en un área determinada, la fracción de sangre oxigenada aumentará en
esa área (es decir, la respuesta BOLD). La sangre oxigenada y desoxigenada tiene diferentes
propiedades magnéticas, que pueden detectarse a partir de un "eco" electromagnético cuando se
sondea con pulsos de radio. Al observar los cambios en las propiedades de este eco en función de
los cambios en las condiciones experimentales (p. Ej., Observar imágenes neutrales frente a
negativas), se pueden hacer inferencias sobre los patrones de actividad cerebral involucrados en un
proceso psicológico. Cada vez más, fMRI también se utiliza para identificar cómo respuesta BOLD, y
por lo tanto actividad neural,se correlaciona a través de diferentes regiones del cerebro, ya sea
como ocurre en ausencia de manipulación experimental (por ejemplo, diseños en estado de reposo)
o en las condiciones de un experimento. Estos últimos tipos de diseños nos ayudan a entender no
solo qué regiones están involucradas en un proceso neuropsicológico en particular, sino también
cómo su actividad está en red y coordinada.

Si bien las técnicas de imagen funcional se han convertido en una herramienta indispensable en la
investigación neurobiológica moderna, como cualquier otro método, también tienen dificultades
importantes. Por ejemplo, las diferentes técnicas de imagen funcional varían en su resolución
espacial frente a la temporal; fMRI, por ejemplo, proporciona información relativamente detallada
sobre dónde se produce la actividad neuronal, pero puede limitarse a proporcionar información
sobre cuándo ocurre; en contraste, la electroencefalografía (EEG, que implica medir los cambios en
las corrientes eléctricas del cuero cabelludo en función de los cambios en la actividad cerebral)
proporciona información relativamente detallada sobre cuándo ocurre la actividad neuronal, pero
no dónde ocurre.

Un problema importante con gran parte de la investigación contemporánea de neuroimagen

funcional se relaciona con la forma en que se analizan e interpretan los datos. Un estudio típico de
neuroimagen funcional puede involucrar el análisis de cientos de miles de puntos de datos, cada
uno representando un punto diferente en el cerebro, medido a través de múltiples puntos de
tiempo. Debido a que cada uno de estos puntos de datos a menudo se trata como independiente y
debido a la gran cantidad de puntos involucrados, es probable que se observen muchas asociaciones
falsas simplemente por casualidad. Esto se ve agravado por el hecho de que, en muchos estudios,
los investigadores tienden a seleccionar las asociaciones más grandes del grupo que se observaron,
las cuales matemáticamente se garantiza que están infladas en promedio, debido a su naturaleza
aleatoria (Vul, Harris, Winkielman, & Pashler, 2009). Los problemas se complican aún más cuando
se considera que tales estudios de imagen a menudo se realizan con un número muy pequeño de
individuos, lo que limita la replicabilidad de los hallazgos y aumenta la probabilidad de que cualquier
asociación observada se deba al azar (Button et al., 2013).

Vul et al. (2009), por ejemplo, demostró que no es infrecuente en la literatura de neuroimagen
funcional observar correlaciones que son esencialmente imposibles en la naturaleza dada la
confiabilidad psicométrica de las medidas psicológicas y las señales de neuroimagen involucradas
en las correlaciones. Llegaron a la conclusión de que tales correlaciones se inflan por casualidad y
es poco probable que sean generalizables, debido a los problemas que se discuten aquí. Button et
al. (2013) concluyeron de manera similar que muchos estudios de neuroimagen carecen del poder
estadístico para detectar los efectos que informan y, como resultado, informan asociaciones
infladas que es poco probable que se repliquen (ver también David et al. 2013). Del mismo modo,
en nuestro propio trabajo (Jonas & Markon, 2014), hemos encontrado que es probable que los
estudios de neuroimagen informen asociaciones genéticas más amplias que los estudios que
involucran medidas de comportamiento, pero también son más susceptibles a la inflación debido al
sesgo de publicación.
La metodología de neuroimagen funcional ha contribuido significativamente a nuestra comprensión
de los sustratos neurobiológicos de la psicopatología. Sin embargo, la atención se justifica para
interpretar los resultados y ofrecer conclusiones que puedan generalizar en todas las muestras. Los
metanálisis de los estudios de neuroimagen funcional pueden ser útiles para identificar qué
hallazgos se replican entre los estudios y cuáles son hallazgos fortuitos debido a la gran cantidad de
asociaciones que se están examinando. También se necesita investigación adicional sobre nuevos
enfoques para el análisis de datos de neuroimagen funcional para mejorar estos problemas.

Métodos de descubrimiento de genes Décadas de investigación en genética conductual han

convergido claramente en la idea de que las influencias genéticas son importantes para casi todos
los trastornos psicológicos (y, lo que es más importante, casi todas las dimensiones conductuales
relacionadas con la psicopatología). Sin embargo, los estudios de gemelos no nos dicen qué
variantes genéticas están específicamente implicadas. La investigación en genética molecular en los
últimos 20 años ha aumentado exponencialmente con este objetivo exacto en mente. Gran parte
de este trabajo comenzó con la identificación de polimorfismos de genes candidatos basados en la
acción (hipotética) de agentes farmacológicos particulares utilizados en el tratamiento. Este trabajo
generalmente se realizó al examinar muestras de casos y controles para determinar si la proporción
de un alelo en particular era significativamente mayor entre los casos en comparación con los
controles. Para trastornos con una edad más temprana de inicio,los estudios familiares también se
emplearon para examinar si la transmisión preferencial de alelos particulares de padres a hijos
ocurría con más frecuencia para los individuos afectados en comparación con los no afectados
(Waldman, Robinson y Rowe, 1999). Si bien algunos resultados iniciales fueron prometedores, la
acumulación de hallazgos de estudios de genes candidatos ha indicado que los efectos
probablemente sean muy pequeños y bastante heterogéneos en todas las muestras (odds ratio de
aproximadamente 1.5; verla acumulación de hallazgos de estudios de genes candidatos ha indicado
que los efectos probablemente sean muy pequeños y bastante heterogéneos en todas las muestras
(odds ratio de aproximadamente 1.5; verla acumulación de hallazgos de estudios de genes
candidatos ha indicado que los efectos probablemente sean muy pequeños y bastante
heterogéneos en todas las muestras (odds ratio de aproximadamente 1.5; ver Gizer, Ficks y
Waldman, 2009 para una revisión de estudios de genes candidatos de TDAH). La falta de replicación
de estos efectos (ver Zheng et al., 2012), así como la creciente disponibilidad de tecnologías
genéticas y métodos estadísticos, allanó el camino para métodos genéticos moleculares más
avanzados para el descubrimiento de genes.

Las mejoras tecnológicas en las plataformas de genotipado junto con el reconocimiento de la

importancia potencial de considerar la variación a lo largo del genoma (y no solo dentro de genes
candidatos particulares) han impulsado la progresión a los estudios de asociación de genoma
completo (GWA). Estos estudios utilizan grandes plataformas para genotipar hasta 500,000
polimorfismos de nucleótido único (SNP) entre casos y controles. A diferencia de los estudios de
genes candidatos que se basan en teorías neurobiológicas de la psicopatología, las investigaciones
de GWA no hacen suposiciones previas sobre los tipos de genes que pueden estar involucrados en
cualquier trastorno en particular. Además, es importante tener en cuenta que los estudios de GWA
están examinando la asociación estadística con numerosos marcadores y, por lo tanto, deben
emplear grandes correcciones para múltiples pruebas; Así, los únicos hallazgos que alcanzan
" significado de genoma "son aquellos con un valor de p inferior a 10–8.
Se han realizado múltiples estudios de GWA a gran escala para una variedad de trastornos
psicológicos, que incluyen esquizofrenia, TDAH, depresión, trastorno bipolar y autismo. Si bien
algunos estudios han encontrado marcadores en genes particularmente novedosos (es decir, genes
del ritmo circadiano y depresión; Hek et al., 2013) y algunos hallazgos se han replicado, es
importante tener en cuenta que relativamente pocos marcadores en cada estudio han sobrevivido
a la corrección de " importancia del genoma ". Sin embargo, los esfuerzos combinados como el
proyecto Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA) y los metanálisis de
datos de todo el genoma parecen estar descubriendo una novedad Variantes genéticas que pueden
contribuir a una variedad de trastornos (Thompson et al., 2014). Por ejemplo, un metaanálisis
reciente de los estudios de GWA sobre la esquizofrenia sugiere que aproximadamente 8,300 SNPs
comunes diferentes contribuyen al desarrollo de la esquizofrenia y, en total, representan
aproximadamente el 32% de la responsabilidad genética (Ripke et al., 2013). Al final del capítulo,
discutimos brevemente cómo el consorcio GWA y los esfuerzos de colaboración probablemente
representan el camino a seguir en el descubrimiento de genes para la psicopatología.

Además de GWA, otros modelos de descubrimiento genético también están en marcha. Por
ejemplo, las variantes de los números de copia (es decir, las cadenas largas del ADN que se copian
un cierto número de veces que luego se duplican o eliminan entre algunos individuos) se han
implicado en estudios de TDAH y trastorno del espectro autista (Matsunami). et al., 2014; Yang et
al., 2013). Los estudios genéticos del trastorno del espectro autista han revelado que algunas de
estas variantes genéticas pueden ser mutaciones de novo. Las alteraciones en estas variantes de
número de copia parecen originarse en los gametos parentales (es decir, no presentes en el ADN
parental) que luego se transmiten a su descendencia. Es decir, dentro de una sola generación,
pueden ocurrir algunas mutaciones dentro de estas variantes de número de copias que aumentan
la responsabilidad por los trastornos del espectro autista. Estas mutaciones que están presentes en
la descendencia (pero no en los padres) se conocen como mutaciones de novo. Además, puede
darse el caso de que estas variantes de novo contribuyan a las diferencias sexuales en el riesgo de
trastornos del espectro autista (Ronemus, Iossifov, Levy, Wigler)., 2014).

En el ADN estructural y en los fenotipos de comportamiento de la psicopatología, el trabajo genético

molecular también ha descubierto el " epigenoma ", que probablemente también sea relevante
para el desarrollo de la psicopatología. Los efectos epigenéticos involucran las formas en que la
expresión génica puede ser modificada por experiencias ambientales. Es decir, a través de una
variedad de transacciones químicas, las formas en que los genes se codifican y finalmente se
expresan también parecen ser sensibles a la experiencia ambiental (Reik, 2007). La regulación de la
expresión génica a través de la epigenética puede ocurrir a través de varios mecanismos diferentes,
uno de los más comúnmente estudiados es la remodelación de la cromatina (para una revisión de
los mecanismos epigenéticos, ver Portela y Esteller, 2010).). El trabajo en animales y humanos ha
sugerido que la remodelación de la cromatina puede ocurrir en función de las experiencias
ambientales, incluido el estrés, la dieta, la privación temprana y, potencialmente, a través de la
exposición prenatal a los teratógenos (Weder et al., 2014). Además, las modificaciones epigenéticas
de la expresión génica pueden ser duraderas y posteriormente heredadas por las generaciones
futuras (Youngson y Whitelaw, 2008). Por lo tanto, las alteraciones dentro del ADN estructural
(descubiertas a través de GWA y los métodos de asociación), así como los cambios epigenéticos,
probablemente están implicadas en una mayor responsabilidad por el desarrollo de trastornos
psicológicos. Si bien el trabajo futuro probablemente sea importante para iluminar los genes
específicos y los mecanismos biológicos que subyacen en el desarrollo de Psicopatología, estos
métodos probablemente serán los más informativos para construir modelos integrales de etiología
y para identificar posibles objetivos novedosos para la intervención y prevención de trastornos
psicológicos.

Caracterización y medición de la personalidad y la psicopatología Los polimorfismos genéticos, los

procesos neurofisiológicos y las lesiones cerebrales se utilizan cada vez más no solo para
comprender la psicopatología, sino también para definirla. La clasificación psiquiátrica se encuentra
actualmente en un período de transición sustancial, con una quinta edición del Manual Diagnóstico
y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5; American Psychiatric Association, 2013), y las
revisiones en curso de la Clasificación Internacional de Enfermedades (Organización Mundial de la
Salud, 1992; en el momento de redactar este documento, la CIE-11 se encuentra actualmente en
desarrollo y se lanzará en 2017). Además, se están proponiendo nuevos sistemas de clasificación,
como los Criterios de Dominio de Investigación del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH)
(RDoC) ; Instituto Nacional de Salud Mental 2011; Insel et al., 2010). Durante este período de
transición, el papel de las construcciones biológicas en la definición y clasificación de la
psicopatología ha sido un foco importante de discusión, y algunos argumentan que debería
constituir la base de cómo definimos las construcciones psicopatológicas (por ejemplo, Insel et al.,
2010).

En el centro de muchas de estas discusiones está el concepto de un endofenotipo, vagamente

definido como un marcador de trastorno mental que está "más cercano" en algún sentido a la
etiología subyacente (por ejemplo, productos genéticos, circuitos neuronales) que el propio estado
clínico. La memoria de trabajo o la respuesta BOLD en un diseño de fMRI, por ejemplo, podrían
considerarse endofenotipos para la esquizofrenia, ya que esos marcadores están relacionados con
la esquizofrenia y también pueden verse más fuertemente relacionados con factores etiológicos
subyacentes que un diagnóstico de esquizofrenia. Si la etiología de un trastorno mental en particular
se ve como una red de caminos que van desde los factores de responsabilidad subyacentes a la
enfermedad, en diferentes niveles de análisis desde el molecular hasta el comportamiento,
los endofenotipos incluya aquellas construcciones que estén más cerca de la red a los factores de
responsabilidad que la enfermedad en sí misma (Figura 3.12, arriba).

El término endofenotipo tiene sus raíces en la genética psiquiátrica (Gottesman y Shields, 1972),
aunque desde entonces ha entrado en uso generalizado en otros campos de la psicopatología. Ha
habido muchos intentos de definir con precisión el término, y los conceptos relacionados se usan a
menudo (por ejemplo, fenotipo intermedio o biomarcador; consulte Lenzenweger, 2013 para una
revisión crítica). Los endofenotipos se definen tradicionalmente como fenotipos que tienen
relaciones genéticas con la enfermedad (por ejemplo, co-segregación con la enfermedad dentro de
las familias afectadas y entre las familias afectadas y no afectadas), así como la independencia del
estado (es decir, la observabilidad de alguna manera en las zonas afectadas o individuos de riesgo
independientemente de su estado clínico actual; Gottesman y Gould, 2003). Los endofenotipos no
son necesariamente biomarcadores, ni son en sí mismos factores causales putativos (Miller
y Rockstroh, 2013). Sin embargo, el uso del término se ha relajado con el tiempo y, a veces, se aplica
de maneras que son diferentes de su significado clásico.
Aunque el concepto de endofenotipo ha encontrado un uso generalizado en varias áreas diferentes
de la investigación en psicopatología, también se han observado preocupaciones y
precauciones. Kendler y Neale (2010) han observado, por ejemplo, que
los endofenotipos putativos pueden mostrar relaciones más sólidas con las variables etiológicas que
las variables clínicas si los endofenotipos son más confiables que las variables clínicas. Esto daría
lugar a una identificación falsa de variables como endofenotipos, debido a las diferencias en el error
de medición entre las variables (Figura 3.12, abajo). Flint y Munafo (2007), de manera similar,
examinaron los endofenotipos propuestos para la esquizofrenia (desplazamiento atencional,
memoria de trabajo e índices electrofisiológicos) utilizando metaanálisis y se encontró que
los endofenotipos no se relacionaban con los genotipos con mayor fuerza que la esquizofrenia en sí
misma. Al revisar la literatura genómica más amplia, argumentaron que los fenotipos involucrados
en enfermedades complejas probablemente no difieran en su simplicidad etiológica, lo que
cuestiona los supuestos que subyacen a la teoría del endofenotipo.

A pesar de estas advertencias, la teoría del endofenotipo ha llegado a desempeñar un papel

importante en las discusiones sobre cómo definir los constructos de interés de psicopatología focal.
El NIMH, por ejemplo, ha estructurado en gran medida su sistema de clasificación propuesto, RDoC,
en torno al endofenotipo o la teoría del fenotipo intermedio (Insel y Cuthbert, 2009). En contraste
con el DSM y el ICD, que el NIMH considera como nosologías clínicas que no necesariamente se
relacionan con la etiología subyacente, las construcciones de RDoC pretenden reflejar la etiología
subyacente más a fondo, en parte mediante el uso de mediciones de contribuyentes
neurobiológicos hipotetizados. RDoC se basa en tres principios rectores (Instituto Nacional de Salud
Mental, 2011): sus construcciones varían continuamente desde el rango normal al anormal; que sea
agnóstico con respecto a las categorías diagnósticas tradicionales, y en cambio apunte a "generar
clasificaciones derivadas de la neurociencia conductual básica"; y que incluye múltiples niveles de
análisis, desde el molecular hasta el conductual. El RDoC delinea los constructos de psicopatología
en cinco áreas amplias: sistemas de valencia negativa (por ejemplo, miedo, ansiedad, pérdida),
sistemas de valencia positiva (por ejemplo, valoración de recompensa), sistemas cognitivos (por
ejemplo, atención, lenguaje), sistemas de procesamiento social (por ejemplo, apego,
autoconocimiento), y sistemas de activación y regulación (por ejemplo, activación, sueño y vigilia;
NIMH, 2011).

Trastornos y condiciones

En esta sección, demostramos cómo estos avances conceptuales y metodológicos se han aplicado
para comprender los orígenes de algunas formas de psicopatología, con énfasis en los sistemas
neurobiológicos a gran escala que están implicados en diversos trastornos. Estos trastornos se
tratan en detalle en otros capítulos de las partes II y III de este libro; aquí, nos centramos en varios
trastornos ejemplares, con un énfasis en los hallazgos relacionados con las bases biológicas de cada
uno.

Esquizofrenia Pocas áreas del comportamiento patológico demuestran tan claramente la relevancia
de los procesos genéticos y neurobiológicos como la esquizofrenia y la psicosis. La esquizofrenia es
un trastorno heterogéneo caracterizado por experiencias de psicosis (alucinaciones y delirios), así
como por deficiencias conductuales, motivacionales y emocionales. Ya en la década de 1930, los
estudios familiares sobre la esquizofrenia revelaron un vínculo entre la gravedad de los síntomas de
los padres y el riesgo de los hijos de esquizofrenia (Kallmann, 1938). Décadas de trabajo de gemelos
y familiares han apuntado constantemente hacia influencias genéticas considerables en los
síntomas conductuales de la esquizofrenia (es decir, alucinaciones, delirios, lenguaje y
comportamiento desorganizados, síntomas negativos; Singh, Kumar, Agarwal, Phadke, y Jaiswal,
2014), con estimaciones de heredabilidad cercanas al 80%. Sin embargo, es importante destacar
que las tasas de concordancia de gemelos no están en la unidad, y décadas de investigación también
han implicado una variedad de influencias ambientales, como la estación de nacimiento, la edad
paterna y las complicaciones perinatales (Abdolmaleky y Thiagalingam, 2011). Por lo tanto, si bien
los genes probablemente desempeñan un papel importante en el desarrollo de la esquizofrenia, no
son deterministas.

Como se mencionó anteriormente, los estudios de GWA han implicado hasta 8,300 variantes
genéticas comunes en la etiología de la esquizofrenia (Ripke et al., 2013). Además, el trabajo en esta
área ha comenzado a juntar estos hallazgos para formar modelos de redes genómicas funcionales
basados en el tipo y número de genes implicados en los estudios de GWA. Los metanálisis recientes
de 6 estudios de GWA a gran escala (que incluyeron más de 30,000 participantes) implicaron 43
genes en 14 vías diferentes, muchas de ellas relacionadas con la función neuronal. La vía más
significativa identificada por Aberg. y sus colegas (2013) incluyeron la guía de axones, que incluía
genes involucrados en los procesos en los que las neuronas envían axones a varios objetivos. Para
simplificar, muchos de los efectos genéticos implicados en la esquizofrenia pueden estar
relacionados con anomalías en la arquitectura neuronal básica, la organización y la comunicación.
Los genes adicionales implicados en la esquizofrenia incluyen genes en el cromosoma 8 que
codifican la Neurregulina 1, una glicoproteína cuya expresión se ha relacionado con la creatividad y
la psicosis (Murray y Castle, 2012). Además, los genes que codifican proteínas involucradas en la
neurotransmisión de dopamina, incluido el gen de la catecol-o-metil transferasa en el cromosoma
22, también se han implicado en la esquizofrenia (Martin, Robinson, Dzafic, Reutens, y Mowry,
2014). Este gen es uno de los muchos que no se expresan entre las personas con síndrome de
deleción 22-q, que también tienen un mayor riesgo de desarrollar psicosis durante la adolescencia.
Además, ha habido un interés prolongado en los genes y procesos relacionados con la dopamina y
en la esquizofrenia, debido a las hipótesis neurobiológicas de la esquizofrenia que sugirieron que
los síntomas subyacentes del trastorno se debieron a una función hiperdopaminérgica en regiones
clave del cerebro frontal (Javitt y Laruelle)., 2006). En cambio, las hipótesis más recientes apuntan
hacia una estimulación excesiva de los receptores de dopamina D2 del estriado (parte de los ganglios
basales dentro del cerebro) que están involucrados en el movimiento y el equilibrio (Harrison, 2012)
junto con una deficiencia en los receptores de dopamina D1 prefrontales (Howes y Kapur, 2009),
que puede explicar las dificultades cognitivas asociadas con el trastorno.

La esquizofrenia se ha descrito durante mucho tiempo como un trastorno de la conectividad

cerebral (Friston, 1988). No parece que la esquizofrenia se desarrolle como resultado de un daño
aislado en un pequeño número de regiones del cerebro. En cambio, los síntomas de la esquizofrenia
probablemente surjan como resultado de la conectividad y activación problemáticas en estructuras
que se extienden a través de múltiples circuitos neuronales. Claras diferencias estructurales y
morfológicas en el cerebro han surgido en estudios de pacientes con esquizofrenia, que incluyen
volúmenes reducidos de materia blanca (Hulshoff Pol et al., 2004). También se ha demostrado que
las trayectorias de desarrollo de la materia blanca se interrumpen entre los hermanos no psicóticos
de jóvenes con esquizofrenia de inicio en la infancia (Gogtay et al., 2012). Los estudios de densidad
de la materia blanca han implicado anormalidades en regiones específicas entre los individuos con
esquizofrenia, incluidos el fascículo y el cuerpo calloso (Kubicki et al., 2007), mientras que los
estudios de histología tisular han sugerido la mielinización patológica de los tractos que afectan la
corteza prefrontal (Uranova et al.., 2013). En este sentido, los ventrículos laterales
pueden agrandarse entre los individuos con esquizofrenia, un fenómeno que parece estar algo
influenciado genéticamente (Harrison, 2012; Staal et al., 2000). De manera similar, las
investigaciones metaanalíticas han reportado reducciones en el volumen de materia gris
bilateralmente en regiones que abarcan desde la ínsula hasta la corteza frontal inferior (Bora et al.,
2011). Se han reportado volúmenes reducidos en una serie de estructuras involucradas en el
procesamiento de cognición y emoción de orden superior, incluidos el hipocampo, la amígdala y las
cortezas frontal y temporal, y lo que es más importante, son similares entre los pacientes con el
primer episodio y con los síntomas crónicos (Levitt, Bobrow, Lucia, y Srinivasan, 2010). Por lo tanto,
los cambios morfológicos observados entre los individuos con esquizofrenia parecen anticipar la
aparición de los síntomas en sí mismos.

Muchas de las alteraciones en la actividad funcional y la conectividad asociadas con la esquizofrenia

involucran la corteza prefrontal, incluyendo la frontal-parietal (Repovs, Csernansky y Barch, 2011),
la frontal-estriada (Filipi et al., 2013) y las redes frontal-temporales (Hoffman et al., 2013). La
consecuente implicación de un procesamiento frontal deficiente en la patología de la esquizofrenia
ha llevado a la hipótesis de que un déficit central en el trastorno involucra deficiencias entre las
regiones y redes " centrales" (Rubinov y Bullmore, 2013). Los hallazgos de conectividad funcional
han implicado un aumento y una disminución de la conectividad frontal-temporal y frontal-parietal
(van den Heuvel & Fornito, 2014), aunque la mayoría de los hallazgos sugieren reducciones en la
conectividad. Dadas las anomalías en la activación de las redes frontales que afectan a las regiones
frontales, los pacientes con esquizofrenia han demostrado sorprendentemente un rendimiento
deficiente en numerosas tareas neuropsicológicas, incluida la función ejecutiva, la atención y la
memoria (Neill y Rossell, 2013). Tales déficits se han identificado durante la fase prodrómica de la
enfermedad (Woodberry et al., 2013) y se ha encontrado que son relativamente estables a lo largo
del tiempo (Dickerson et al., 2014). Además, también se han observado déficits en estas áreas en
miembros de la familia no afectados de pacientes con esquizofrenia (Massuda et al., 2013) y la
gravedad de las deficiencias en los pacientes se han correlacionado con el grado de reducción de la
materia gris, lo que sugiere que estas medidas pueden servir como intermedios útiles
o endofenotipos para el trastorno.

Las alteraciones en la conectividad de estas redes también parecen ser la base del desarrollo de los
síntomas psicóticos. Por ejemplo, las alucinaciones auditivas (y la propensión a experimentar
alucinaciones auditivas) han sido postuladas como resultado de atribuciones erróneas de
pensamientos o discursos "internos" y se han relacionado
con un procesamiento reducido en las redes frontales temporales. Esto ha llevado a la hipótesis de
que la esquizofrenia es, en última instancia, un trastorno del autocontrol
(Kanemoto, Asai, Sugimori y Tanno)., 2013). Estos hallazgos están en línea con trabajos anteriores
que sugieren que los individuos con esquizofrenia tienen un desempeño significativamente peor
que los controles y muestran una activación cortical reducida en tareas de autocontrol verbal
(McGuire y Frith, 1996). Además, las deficiencias en el procesamiento asociadas con los síntomas
negativos también se han relacionado con un funcionamiento deficiente en las regiones frontal y
límbica. Por ejemplo, se han encontrado reducciones en la activación de las conexiones que
involucran la corteza frontal y la amígdala entre individuos con esquizofrenia durante las tareas que
requieren el procesamiento de expresiones emocionales en las caras (Fakra, Salgado-
Pineda, Delaveau, Hariri y Blin)., 2008). Los pacientes con esquizofrenia también mostraron
reducciones en la actividad en los fusiformes circunvolución, una región asociada con el
procesamiento de cara integral, pero en lugar evidenciaron aumento de la activación en las regiones
asociadas con el análisis de función (regiones parietal inferior, derecho precuneus, Fakra et al.,
2008). En conjunto, las alteraciones en la morfología neural, la funcionalidad y la conectividad
parecen ser generalizadas y persistentes entre los individuos con esquizofrenia y parecen subyacer
deficiencias significativas tanto en la cognición como en el procesamiento de las emociones.

El trabajo actual que apunta a vincular factores de riesgo genéticos putativos específicos a estas
diferencias neurobiológicas, estructurales y funcionales está actualmente en curso. El grupo de
trabajo ENIGMA está actualmente recopilando y combinando datos de más de 30,000 pacientes con
y sin esquizofrenia para vincular nuevas variantes genéticas identificadas mediante GWA a patrones
específicos de cambios morfológicos y funcionales asociados con el inicio y la progresión de la
enfermedad (Thompson et al., 2014). Dicho trabajo puede comenzar a vincular las influencias
genéticas complicadas en la arquitectura neuronal con las diferencias en la estructura y función del
cerebro y probablemente desempeñará un papel importante en el descubrimiento de vías
etiológicas específicas que den lugar al síndrome conductual de la esquizofrenia.

Trastornos de internalización Como espectro, diferentes formas de internalizar la psicopatología,

por ejemplo, la depresión, la ansiedad y el miedo, están fuertemente relacionadas entre sí de forma
fenotípica y están respaldadas por muchos de los mismos mecanismos neurobiológicos. Los
trastornos de internalización comparten etiologías genéticas y ambientales comunes entre sí y con
una emocionalidad negativa generalizada (por ejemplo, Hettema, Neale, Myers, Prescott y Kendler,
2006) y tienen correlatos neurobiológicos superpuestos (por ejemplo, Lindquist, Wager, Kober,
Bliss-Moreau, & Barrett, 2012). Los metanálisis han identificado numerosos genes candidatos
putativos, incluidos aquellos que pueden afectar la neurotransmisión de monoaminas (López -León
et al., 2008). Las investigaciones de GWA también apuntaron hacia redes de genes involucrados en
el desarrollo neuronal y la arquitectura, similares a los hallazgos con esquizofrenia (Jia, Kao, Kuo, y
Zhao, 2011).

Muchos modelos neurobiológicos de la psicopatología internalizadora se pueden conceptualizar en

términos de respuesta al estrés: el procesamiento de factores estresantes o los efectos de ese
procesamiento. Dentro de estos marcos, las diferentes formas de internalización a menudo se
enmarcan en términos de diferentes tipos de factores estresantes, por ejemplo, depresión y estrés
crónico o miedo y estrés agudo, pero dentro de la misma red estructural. Esta red involucra
principalmente el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA), la amígdala y sus núcleos, y sus
conexiones con otras estructuras como el hipotálamo, el tálamo, el hipocampo, la corteza prefrontal
y la ganglio basal. Es importante destacar que la amígdala recibe proyecciones de áreas del cerebro
asociadas con la rápida y no consciente procesamiento de amenazas, como el tálamo, así como
áreas corticales asociadas con el procesamiento de orden superior, como el vmPFC. También se
proyecta en otras regiones cerebrales involucradas en la respuesta al estrés (hipotálamo), la
memoria (hipocampo), así como la atención y la motivación (ganglios basales).

En muchos sentidos, se puede pensar en la amígdala como un mediador central de la memoria y el

aprendizaje sobre los factores de estrés y los estímulos con valencia negativa. La amígdala está
activa durante el procesamiento de estímulos con valencia negativa (Lindquist et al., 2012), por
ejemplo, y las interrupciones de la amígdala impiden el aprendizaje de factores estresantes y
otros estímulos con valencia negativa (Bechara et al., 1995). A la inversa, las facilidades de entrada
a la amígdala pueden mejorar la memoria sobre tales estímulos (Roozendaal, McEwen y Chattarji).,
2009). Las lesiones a la amígdala, aunque dificultan el aprendizaje del miedo y las respuestas a los
estímulos fóbicos, no parecen interrumpir las respuestas de miedo a los estímulos internos, lo que
sugiere que la amígdala es más crítica para responder a los estímulos en el entorno externo que
para la experiencia de una emoción negativa. per se (Feinstein et al., 2013).

El desarrollo de memorias emocionales a través de la amígdala se modera parcialmente a través de

neurotransmisores relacionados con el eje HPA y hormonas como la noradrenalina y las hormonas
glucocorticoides. Dentro de la amígdala, la noradrenalina parece mediar en la adquisición
de memoria relacionada con el estrés, y las hormonas glucocorticoides parecen estar involucradas
en la consolidación de los recuerdos a largo plazo. Por ejemplo, la infusión de noradrenalina en
la amígdala basolateral mejora la memoria para estímulos con valencia negativa (Roozendaal,
McEwen y Chattarji, 2009), y el bloqueo de la noradrenalina en la misma región con antagonistas
del receptor adrenérgico deteriora la memoria para los estímulos estresantes (Roozendaal,
McEwen, y Chattarji, 2009; Rodrigues, LeDoux, & Sapolsky, 2009). Se han demostrado fenómenos
similares sobre los efectos de las hormonas glucocorticoides en la consolidación de los recuerdos
emocionales a largo plazo (Rodrigues, LeDoux, & Sapolsky, 2009).

Por supuesto, la amígdala es parte de una red más grande de estructuras que respaldan el
procesamiento relacionado con el estrés, y el estrés tiene otros efectos en otros componentes de
esta red. Las conexiones con el vmPFC, por ejemplo, presumiblemente median la regulación
descendente, de orden superior de la emoción negativa y, a su vez, afectan la regulación del
comportamiento en sí misma (Grupe y Nitschke, 2013). En contraste con su papel en facilitar la
memoria emocional a largo plazo en la amígdala, las hormonas glucocorticoides parecen inhibir la
memoria de trabajo en la corteza prefrontal, y tienen un efecto similar en la recuperación de la
memoria en el hipocampo (Roozendaal, McEwen y Chattarji, 2009; Rodrigues, LeDoux, & Sapolsky,
2009). Estos diferentes efectos de las hormonas glucocorticoides en la amígdala versus el
hipocampo y la corteza prefrontal pueden ayudar parcialmente a explicar la "memoria de túnel" en
las respuestas de estrés postraumático, donde la memoria para los aspectos primarios de un trauma
aumenta, mientras que la memoria para los estímulos periféricos se reduce (Berntsen, Rubin, &
Johansen, 2008).

Aunque los trastornos de internalización comparten ciertos sustratos neurobiológicos comunes,

como la hiperactividad de la amígdala (Etkin y Wager, 2007; Hamilton et al., 2012), los diferentes
trastornos de internalización también tienen características únicas que los diferencian. Los estudios
fenotípicos han demostrado una distinción entre los trastornos de angustia, como la depresión, la
ansiedad generalizada y los trastornos traumáticos relacionados con el estrés, que se caracterizan
por patrones de comportamiento más rumiantes, y los trastornos por miedo, como las fobias y el
pánico, que se caracterizan por más agudos. patrones de respuesta paroxística (Krueger y Markon,
2006). Aunque estas dos formas de trastornos de internalización coexisten fuertemente, se
diferencian por sus patrones de comportamiento y correlatos neurobiológicos. Por ejemplo, aunque
todos los trastornos de internalización se caracterizan por la hiperactividad de la amígdala y la ínsula
en respuesta a estímulos negativos, los trastornos del miedo, como las fobias, se caracterizan por
una hiperactividad aún mayor que los trastornos de angustia (Etkin y Wager, 2007). Esto es
consistente con la respuesta aguda de lucha o huida típica del trastorno de miedo y el papel de la
amígdala en el procesamiento automático de estímulos de amenaza a través del tálamo. También
es consistente con la mediación de la amígdala de los efectos en la memoria emocional de los
químicos de señalización relacionados con el estrés, como la noradrenalina y las hormonas
glucocorticoides.

Por el contrario, en relación con los trastornos del miedo, los trastornos de angustia, como la
depresión y los trastornos traumáticos relacionados con el estrés, se han asociado de forma única
con la hipoactivación de la corteza prefrontal durante el procesamiento de estímulos
con valencia negativa (Drevets y otros, 1997; Etkin y Wager, 2007; Hamilton y otros., 2012). En
particular, se ha demostrado una menor activación de PFC dorsolateral durante el
procesamiento de estímulos negativos para personas con depresión (Hamilton et al., 2012), y se ha
observado una menor activación de PFC ventromedial en personas con trastorno de estrés
postraumático (Etkin & Wager, 2007). El significado de estos hallazgos no está claro, aunque podría
reflejar una regulación de arriba hacia abajo deficiente del procesamiento emocional a través de las
áreas corticales o la interrupción de las áreas involucradas en la atención en la memoria de trabajo
a través de la rumia o el procesamiento de pensamientos intrusivos.

Aclarar las contribuciones genéticas para internalizar la psicopatología ha sido complejo. La

heredabilidad de los trastornos de internalización es aproximadamente de 0,3 a 0,4 (Hettema, Neale
y Kendler, 2001; Sullivan, Neale y Kendler, 2000), que es más baja que algunas formas más raras de
psicopatología como la esquizofrenia. Aunque se ha informado que muchos genes están asociados
con un trastorno de internalización, pocos se han replicado. Sin embargo, algunas asociaciones se
han replicado, como las asociaciones entre la depresión y los genes involucrados en el
procesamiento de serotonina y folato (LópezLeón et al., 2008).

Aunque la hipótesis de la monoamina, que los déficits en las monoaminas como la serotonina
causan problemas de internalización, ha sido una teoría popular, especialmente para explicar la
depresión, no está respaldada por la investigación empírica en general (Krishnan y Nestler, 2010).
Los modelos más recientes para la patogenia de los problemas de internalización generalmente
explican la participación de la monoamina a través de otros mecanismos más
proximales. Neurotrófico Los factores, las sustancias involucradas en el crecimiento y desarrollo
neuronal, son un ejemplo, que postula que los factores de crecimiento neuronal en sí mismos son
más primarios para explicar los problemas de internalización, y que las monoaminas están
involucradas de manera secundaria. Por ejemplo, se ha demostrado que el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) media los efectos de una amplia gama de tratamientos antidepresivos,
incluidos varios medicamentos antidepresivos y terapia de choque electroconvulsivo: los
tratamientos antidepresivos aumentan el crecimiento neuronal y los niveles de VEGF en el cerebro.
La señalización de VEGF es necesaria para estos efectos antidepresivos sobre el crecimiento
neuronal; y la señalización VEGF también media los efectos de los antidepresivos en el
comportamiento (WarnerSchmidt & Duman, 2007). Se han demostrado efectos similares con
respecto al aprendizaje del miedo (Licht et al., 2011; Warner-Schmidt, Madsen, y Duman, 2008). En
este sentido, es posible que los antidepresivos no traten los problemas de internalización
directamente a través de monoaminas como la serotonina, sino que estimulan el crecimiento y la
proliferación neuronal.

El daño a la región prefrontal dorsolateral también se ha asociado con depresión (por

ejemplo, Koenigs et al., 2008). Blumer y Benson (1975) se refirieron a
un síndrome pseudodeprimido con autoiniciación disminuida tras el daño del lóbulo prefrontal
dorsolateral. Cummings (1985) describió la apatía, la indiferencia y el retraso psicomotor como
características frecuentes después del daño prefrontal dorsolateral. Se encontró que la
sintomatología depresiva y el malestar social son comunes en pacientes 3 meses después del daño
dorsolateral prefrontal por accidente cerebrovascular o trauma
(Paradiso, Chemerinski, Yazici, Tartaro, & Robinson, 1999). Los pacientes con lesiones en el
hemisferio izquierdo parecen tener un mayor riesgo de desarrollar depresión (por ejemplo,
Robinson, Kubos, Starr, Rao y Price, 1984, 1985). Por ejemplo, el daño en la región prefrontal
dorsolateral izquierda resultante de un accidente cerebrovascular en la distribución anterior de la
arteria cerebral media a menudo tiene consecuencias devastadoras (paresia del lado dominante,
afasia) y, a diferencia de las lesiones comparables de la derecha, generalmente no afecta
la conciencia de Los deterioros adquiridos. Sin embargo, durante la fase aguda posterior a un
accidente cerebrovascular, la depresión no puede explicarse completamente por estos factores, lo
que sugiere una base neurofisiológica para la relación entre la izquierda Daño prefrontal
dorsolateral y depresión. Es probable que la reacción a las deficiencias funcionales juegue un papel
más importante en la depresión que comienza 6 meses o más después de un accidente
cerebrovascular (Robinson, Bolduc y Price, 1987).

Psicopatía y " pseudopsicopatía " Quizás los trastornos más graves de la personalidad y el
comportamiento social, a falta de una lesión cerebral macroscópica, son los que ocurren en los
psicópatas. En su perfil pionero de la personalidad psicopática, Cleckley. (1976) enfatizó el
desprecio generalizado por los demás como una característica principal. Para facilitar el diagnóstico
de la psicopatía, Hare (1991) creó un instrumento específico y operacionalizado: la Lista de
verificación revisada de la psicopatía (PCL-R), que destaca el hecho de que la psicopatía es un
síndrome y un conjunto de conductas define la condición. Hay algunas superposiciones notables
entre los rasgos psicopáticos observados en la nomenclatura de Hare y las manifestaciones de
personalidad mostradas por pacientes neurológicos después de daño cerebral, especialmente daño
en la región prefrontal, apuntando hacia un mecanismo neurobiológico común subyacente a la
psicopatía "evolutiva" versus "adquirida": la primera designar la condición convencional que ha sido
parte de la nomenclatura DSM como un trastorno de personalidad; esta última designando una
forma adquirida de la condición que ocurre en individuos premórbidamente normales que
desarrollan cambios de personalidad después de una lesión cerebral macroscópica
(Koenigs y Tranel, 2006).

Como se señaló anteriormente, la asociación de los lóbulos prefrontales con las manifestaciones de
comportamiento psicopático se ha establecido desde el caso histórico de Phineas Gage, informado
por Harlow en detalle en 1868. Tras el accidente bien conocido de una barra de hierro atravesada
por la parte frontal de su cabeza, Gage cambió de astuto, persistente y respetable a profano,
caprichoso y no confiable. Informes de tipos similares de cambios de personalidad luego de casos
seleccionados de lesión frontal acumulada a lo largo de los años. Blumer y Benson (1975) acuñaron
el término " pseudopsicopathy "Para describir las personalidades de un subconjunto de pacientes
con daño en el lóbulo frontal, enfatizando que tales pacientes se caracterizan mejor por la" falta de
tacto y restricciones de los adultos ". A diferencia de la psicopatía" de desarrollo "convencional, en
la cual los rasgos psicopáticos emergen en la infancia y En la adolescencia sin lesión cerebral
macroscópica estructural, los comportamientos seudopsicopáticos "siguen la lesión del lóbulo
orbital frontal o las vías que atraviesan esta región" (Blumer y Benson, 1975). Nuestra definición de
trabajo de pseudopsicopatía es un trastorno de la personalidad adquirido en la edad adulta después
del inicio del daño cerebral, que conlleva un comportamiento antisocial, incluido el incumplimiento
de las normas sociales, el engaño, la impulsividad, la irritabilidad, la irresponsabilidad constante y la
falta de remordimiento. Nuestras investigaciones sobre la naturaleza del trastorno de la
personalidad que hemos denominado " sociopatía adquirida " han apuntado a varias características
centrales de identificación (Barrash, Tranel y Anderson, 2000): (1) atenuación general de la
experiencia emocional (experiencia emocional empobrecida, baja expresividad emocional) y apatía,
afecto inapropiado); (2) reacciones emocionales mal moduladas (poca tolerancia a la frustración,
irritabilidad, labilidad)); (3) perturbaciones en la toma de decisiones, especialmente en el ámbito
social (indecisión, falta de juicio, inflexibilidad, inadecuación social, insensibilidad, falta de empatía);
(4) perturbaciones en el comportamiento dirigido a una meta (problemas en la planificación,
iniciación y persistencia, y rigidez del comportamiento); y (5) marcada falta de comprensión de estos
cambios adquiridos. Un ejemplo bien estudiado de este fenómeno es el paciente EVR, publicado por
primera vez por Eslinger y Damasio (1985). A los 35 años, la EVR se sometió a resección de un
meningioma orbitofrontal bilateral. Se extirparon con el tumor los cortes orbitales mesiales y
mesiales inferiores que comprendían el vmPFC y se produjeron cambios profundos en la
personalidad. A pesar de que EVR es lo suficientemente inteligente y hábil como para mantener un
trabajo, no puede reportarse a trabajar de manera puntual o regular y es inaceptablemente poco
confiable al completar varios pasos de trabajo intermedios. Su capacidad para planificar sus
actividades, tanto a diario como a largo plazo, se ve gravemente afectada; en particular, no tiene en
cuenta sus intereses a largo plazo y, a menudo, persigue intereses periféricos sin valor. Es un mal
juez de carácter y, a menudo, es socialmente inadecuado. Ha tenido matrimonios fallidos desde su
lesión. Sin embargo, en una interacción casual, se presenta como un ávido conversador y tan
inteligente, encantador e ingenioso. Es notable que muchos de los cambios postoperatorios más
sobresalientes de la EVR (matrimonios a corto plazo, planificación deficiente a largo plazo, falta de
fiabilidad / irresponsabilidad, dependencia) aparecen casi textualmente en el PCL-R.Se han
informado muchos casos adicionales de esta naturaleza, y los principales hallazgos relacionados
con La pseudopsicopatía se resume a continuación (ver Koenigs y Tranel, 2006, para un resumen).

Los trastornos de la personalidad en pacientes con daño por vmPFC recuerdan muchas de las
características básicas de la psicopatía "evolutiva" convencional, que incluyen afectos superficiales,
irresponsabilidad, inestabilidad vocacional, falta de objetivos realistas a largo plazo, falta de empatía
y control de la conducta deficiente (liebre, 1970). Además, se ha observado
una desregulación general del afecto tanto en la psicopatía adquirida como en la del desarrollo
(Damasio et al., 2012; Scarpa & Raine, 1997; Zlotnick, 1999). Se han observado manifestaciones
psicofisiológicas similares, incluida una respuesta autónoma generalmente disminuida
(especialmente a estímulos sociales), en pacientes con sociopatía adquirida (Damasio et al.,
1990; Tranel, 1994) y psicópatas del desarrollo (Hare, 1970; Raine, Lencz, Bihrle, LaCasse, y Colletti,
2000; Schmauk, 1970). Por último, los psicópatas desarrollo de manifiesto la toma de decisiones
déficits en una tarea de toma de decisiones basada en la recompensa (el juego de tareas Iowa) que
recuerdan a los reportados en adultonset CPFVM pacientes (Mazas, Finn, y Steinmetz, 2000;
Schmitt, Brinkley, y Newman, 1999).

Hemos estudiado a varios individuos que sufrieron daños en las cortezas prefrontales muy
temprano en la vida (Anderson, Bechara, H. Damasio, Tranel y A. Damasio, 1999;
Anderson, Barrash, Bechara y Tranel, 2006; Anderson, Wisnowski, Barrash, Damasio y Tranel,
2009; TaberThomas et al., 2014). Los resultados de estas investigaciones proporcionan una
corroboración importante de la noción de que el vmPFC El sector contiene estructuras clave que
apoyan la adquisición de conductas sociales y morales apropiadas. Los pacientes fueron estudiados
con una variedad de experimentos neuropsicológicos, neuroanatómicos y psicofisiológicos, cuando
habían crecido hasta la edad adulta. En particular, la mayoría de estos pacientes se criaron en
hogares estables de clase media, y no tenían hermanos con problemas de conducta o antecedentes
familiares de enfermedad psiquiátrica o factores de riesgo de trastornos de la conducta que no sean
su lesión cerebral. Por lo tanto, las contribuciones genéticas o ambientales adversas a los problemas
de comportamiento de los pacientes pueden ser descontadas. Los pacientes con vmPFC de inicio en
la infancia. Las lesiones desarrollaron profundos trastornos de la conducta social y el razonamiento
moral. Las descripciones típicas de estos pacientes incluyen: discapacidades interpersonales
extremas; conspicua falta de amigos; robando; falta de previsión; La cortesía manipuladora y
superficial a los adultos; falta de preocupación o remordimiento; insensibilidad al castigo;
comportamiento sexual lascivo e irresponsable; y el egocentrismo. Los paralelos entre la psicopatía
del desarrollo y la sociopatía adquirida sugieren un mecanismo fisiopatológico común. La disfunción
en las cortezas prefrontales mesiales y orbitales inferiores parece ser un culpable probable. Sin
embargo, ha sido más difícil desarrollar los detalles de esta historia: claramente, daño neuronal en
las regiones críticas (vmPFC) generalmente) puede conducir a problemas de comportamiento, pero
los mecanismos por los cuales esto ocurre no han sido identificados. No obstante, es muy posible
que exista una vulnerabilidad de origen genético que conlleve una disfunción de los sistemas de
neurotransmisores en vmPFC que puede verse exacerbada por las experiencias de aprendizaje
empobrecidas y la adición de factores como el alcohol y el abuso de sustancias.

Tanto en la psicopatía del desarrollo como en la variedad adquirida, la afección o "síndrome" no es

un fenómeno de todo o nada. Hay grados claros de características y características, y gradientes
claros en la manifestación de signos y síntomas. Esto es ciertamente cierto en el caso de la psicopatía
del desarrollo, donde las versiones más leves de la condición no son infrecuentes y, de hecho, son
bastante adaptables a ciertas actividades, como seguir una carrera en la aplicación de la ley o servir
en el ejército. También hemos observado una variabilidad considerable en los pacientes
con sociopatía adquirida, que tienden a presentar una gama de trastornos desde leves a graves.

La investigación sobre los precursores del desarrollo de la psicopatía, como los rasgos insensibles y
no emocionales, ha proporcionado algunas ideas sobre las contribuciones genéticas a la psicopatía.
Por ejemplo, la evidencia sugiere que la heredabilidad para el trastorno de conducta con rasgos
insensibles y no emocionales es significativamente mayor que para el trastorno de conducta sin
rasgos insensibles no emocionales (Viding, Jones, Frick, Moffitt y Plomin, 2008). Las influencias
genéticas también parecen ser grandes contribuyentes a la estabilidad de altos niveles de rasgos
insensibles y no emocionales en todo el desarrollo (Fontaine, Rijsdijk, McCrory)., & Viding, 2010). En
estudios moleculares, GABRA2 se ha implicado repetidamente en la impulsividad, el uso de
sustancias y la psicopatía (Dick et al., 2013). Otras variantes novedosas, incluida la DYRK1A, también
se han relacionado con la psicopatía en adultos a través de GWA (Tielbeek et al., 2010).

Trastornos por el uso de sustancias Las sustancias de abuso abarcan un rango diverso, que incluye
narcóticos, anfetaminas, alucinógenos, alcohol y otros innumerables productos químicos. Además,
este rango solo está aumentando con el aumento de la popularidad de las drogas sintéticas, muchas
de las cuales son nuevas y unen diferentes familias de sustancias. Con esta diversidad, existe una
gama igualmente diversa de mecanismos neurobiológicos de acción: los sustratos neurales precisos
involucrados en una droga de abuso son diferentes de los de otra.

A pesar de esta diversidad de sustratos neurobiológicos, muchos problemas de uso de sustancias

están mediados por vías comunes. Las diferentes sustancias a menudo comparten factores de riesgo
biológicos similares, incluidos los factores de riesgo genéticos, y muchos de estos factores de riesgo
se comparten con otras formas de psicopatología, especialmente la psicopatología externa (Iacono,
Malone y McGue, 2008). Además, numerosas sustancias actúan sobre un conjunto común de
sustratos neurales, y el desarrollo de problemas de uso de sustancias a menudo involucra vías
neurobiológicas comunes (por ejemplo, Barrot et al., 2012; Everitt y Robbins, 2005;
Hyman, Malenka y Nestler, 2006).

La mayoría de los recuentos neurobiológicos del trastorno por uso de sustancias se centran en las
vías dopaminérgicas, especialmente en los sistemas mesolímbico y mesocortical de dopamina
(incluidos el núcleo accumbens, el área tegmental ventral (VTA) y el estriado). Estas áreas son
fundamentales para recompensar el procesamiento, el aprendizaje por refuerzo, la atención y la
formación de hábitos, en consonancia con el deseo y la búsqueda de aspectos de los problemas de
uso de sustancias. Las neuronas dopaminérgicas se originan en el VTA y se proyectan en el
núcleo accumbens, donde la dopamina actúa sobre sus receptores. Estas regiones también tienen
numerosas conexiones con las regiones del cerebro involucradas en el aprendizaje, la emoción y el
control del comportamiento, como la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal.

Muchas drogas de abuso tienen efectos directos o indirectos en la vía de dopamina mesolímbica,
como mantener la dopamina en sinapsis mediante la inhibición de su recaptación (por ejemplo, la
cocaína), la activación de la producción de dopamina en el VTA (por ejemplo, la nicotina), o la
inhibición de "interrupciones" en producción de dopamina en el VTA (por ejemplo,
opiáceos; Barrot et al., 2012; Hyman, Malenka, & Nestler, 2006). La vía de dopamina mesolímbica
también ha demostrado ser crítica para el refuerzo, especialmente la motivación para la
recompensa. Los estudios que involucran la inhibición de los receptores de dopamina en esta vía
sugieren que la vía es importante para la experiencia del aprendizaje por recompensa y refuerzo,
pero no por la formación de hábitos en sí misma, que involucra otras áreas del cerebro (Everitt &
Robbins, 2005). Estos estudios sugieren que los individuos pueden continuar con el comportamiento
habitual de búsqueda de sustancias incluso cuando la sustancia ya no se refuerza, paralelamente a
la experiencia de muchas personas con problemas de consumo de drogas que continúan buscando
sustancias incluso cuando ya no las encuentran placenteras.

Las personas con problemas de uso de sustancias tienen una mayor actividad cerebral en el
núcleo accumbens cuando se exponen a sustancias de abuso y muestran una menor unión a la
dopamina en esa región (por ejemplo, Heinz et al., 2004). Esta menor unión de dopamina en el
núcleo accumbens ocurre antes de cualquier exposición a sustancias, y también se asocia con un
comportamiento desinhibido e impulsivo. Las ratas criadas para ser impulsivas, por ejemplo,
exhiben una menor unión a la dopamina en el núcleo accumbens antes de la exposición al fármaco,
y es más probable que busquen drogas después de la exposición (Dalley, Mar, Economidio y
Robbins, 2007). También se han encontrado hallazgos similares en humanos (por
ejemplo, Buckholtz et al., 2010; Casey et al., 2014). Estos hallazgos sugieren que la menor unión de
la dopamina asociada con los problemas de uso de sustancias refleja un riesgo para el uso de
sustancias, en lugar de una consecuencia, y se comparte con múltiples problemas de
externalización, como la impulsividad y los déficits en la toma de decisiones.

No todos los sustratos neurobiológicos de uso de sustancias se comparten entre trastornos. Algunas
evidencias sugieren que esto puede ser especialmente cierto para el uso inicial en lugar de para los
problemas, ya que las influencias genéticas específicas de la sustancia pueden actuar sobre la
iniciación y el uso recreativo en lugar de los problemas en sí mismos (Kendler, Jacobsen, Prescott y
Neale, 2003). Una interpretación de este hallazgo es que las influencias genéticas específicas de la
sustancia dan forma a las preferencias individuales de un fármaco frente a otro a través de la
experiencia de usar ese fármaco, mientras que las influencias genéticas en los problemas tienden a
actuar en vías de recompensa generales como el sistema de dopamina mesolímbico. Ejemplos de
esto son los genes relacionados con el procesamiento del alcohol, como los genes de la alcohol
deshidrogenasa (ADH) y la aldehído deshidrogenasa (ALDH):el alcohol se procesa a través de ADH
en Acetilaldehído, un importante contribuyente a la experiencia de la resaca, que a su vez se
degrada por ALDH. Dependiendo de sus versiones de los genes ADH y ALDH, un individuo puede,
por lo tanto, experimentar mejores o peores resacas, lo que puede moldear su elección para
consumir alcohol (Whitfield, 1997). Sin embargo, la extensión del uso de otras sustancias, o la
transición a problemas, puede estar regida por otros mecanismos genéticos que actúan en vías
comunes como el sistema de dopamina mesolímbico.

Delinear los efectos del uso de sustancias en el funcionamiento neuropsicológico puede ser un
desafío. Puede ser difícil distinguir los efectos de las sustancias de los factores de riesgo
preexistentes y aislar los efectos de una sustancia de otra (dado que el uso de múltiples sustancias
es común, especialmente con el uso severo; Fernández-Serrano, Pérez-García y Verdejo - García,
2011). Por ejemplo, los estudios observacionales han indicado que el consumo crónico de cannabis
a largo plazo se asocia con disminuciones en el funcionamiento cognitivo, incluso después del cese
del uso (Grant, Gonzalez, Carey, Natarajan y Wolfson, 2003; Meier et al., 2012).

Sin embargo, estudios etiológicamente informativos, como estudios de gemelos y familiares, han
indicado que no hay efectos permanentes del uso de cannabis en el funcionamiento cognitivo o de
otro tipo una vez que se controlan los factores de riesgo genéticos y ambientales (Eisen et al., 2002;
Lyons et al., 2004). Es decir, las asociaciones observadas aparecen debido a factores de fondo, como
deficiencias cognitivas preexistentes, o variables que predisponen a uno a usar cannabis, así como
a desarrollar déficits cognitivos. Complicaciones similares surgen al interpretar la asociación entre
el uso de cannabis en adolescentes y la psicosis: aunque el uso de cannabis en adolescentes se asocia
con psicosis posteriores, no está claro si esta asociación está limitada a aquellos con responsabilidad
genética por la psicosis (es decir, como una forma de interacción gen-ambiente).), o el uso de
cannabis refleja la responsabilidad genética por la psicosis (es decir, como una forma de correlación
gen-ambiente; van Winkel & Kuepper, 2014).

Trastornos del neurodesarrollo Si bien casi todos los trastornos descritos en el DSM u
otros sistemas nosológicos pueden considerarse trastornos del desarrollo de alguna manera, el
DSM-5 describe un conjunto específico como trastornos del neurodesarrollo, debido a su fuerte
influencia genética y neurobiológica, su aparición en la primera infancia y Persistencia relativa a lo
largo del curso de la vida. Estos trastornos incluyen deficiencias en el funcionamiento intelectual, la
comunicación y el desarrollo del lenguaje y el aprendizaje. Sin embargo, a continuación, dirigimos
nuestra atención a un trastorno del desarrollo neurológico común, tanto en términos de prevalencia
como de derivaciones de salud mental: el TDAH.

El TDAH es uno de los trastornos más comúnmente diagnosticados que surgen en la infancia y
actualmente es la causa principal de derivación de niños a servicios de salud mental en los Estados
Unidos. El TDAH comprende dos dimensiones de síntomas correlacionadas, pero parcialmente
separables, que incluyen falta de atención-desorganización e hiperactividad-impulsividad que son
inadecuadas para el desarrollo y causan deficiencias significativas en todos los contextos (American
Psychiatric Association, 2013). Es importante destacar que la presentación clínica del TDAH es
bastante heterogénea (tanto en el tiempo como en el desarrollo), aunque la afección tiene un curso
relativamente crónico en la mayoría de los casos. Se cree que esta heterogeneidad clínica refleja la
diversidad en sus mecanismos causales subyacentes, que probablemente involucran numerosos
procesos genéticos y neurobiológicos (Nigg, 2005). Durante mucho tiempo se sospechó que las
influencias genéticas desempeñan un papel importante en el TDAH. Los estudios familiares
(Faraone et al., 2000), así como el examen de concordancia y heredabilidad de los gemelos, han
demostrado que las contribuciones genéticas a las dimensiones de los síntomas del TDAH son
moderadas a grandes, y representan aproximadamente el 70–75% de su varianza (Nikolas y Burt,
2010; Sherman, McGue, & Iacono, 1997) y parecen ser altos en todos los niveles de sintomatología
(Willcutt, Pennington, y DeFries, 2000) y consistentes en todo el desarrollo (aunque algunos
estudios han reportado heredabilidades de ADHD sustancialmente más bajas entre los adultos, ver
Larsson, Chang, D'Onofrio, Y Lichtenstein, 2013). Sin embargo, una reciente investigación de
gemelos del desarrollo reveló que las influencias genéticas en las dimensiones de los síntomas del
TDAH siguen siendo altas desde la infancia hasta la edad adulta y que los factores genéticos
adicionales parecen estar "en línea" para el TDAH durante la adolescencia en particular (Larsson et
al., 2013).

Con respecto a marcadores genéticos específicos, se han encontrado asociaciones pequeñas pero
significativas entre el TDAH y los genes relacionados con la neurotransmisión de la dopamina,
particularmente el gen transportador de la dopamina (DAT1; SLC6A3) y los genes de los receptores
D4 y D5 de la dopamina (Gizer, Ficks y Waldman, 2009). El sistema de dopamina ha sido de interés
durante mucho tiempo, debido a la hipotética acción de los psicoestimulantes sobre la
neurotransmisión de dopamina en el tratamiento exitoso de los síntomas del TDAH (Wilens,
2006). Sin embargo, como se mencionó anteriormente, existe una variabilidad sustancial en el
tamaño de los efectos de asociación genética entre los estudios, y los efectos generales parecen ser
bastante pequeños (lo que representa un 1% o menos de la varianza). También se han completado
múltiples estudios de GWA para el TDAH (ver Ebejer et al., 2013; Neale et al., 2010). Aunque los
metanálisis de los hallazgos no han indicado ningún marcador o región que sobreviva a las
correcciones para la significación de todo el genoma (aunque las muestras de n ~ 3,000 casos y n ~
3,000 controles sin TDAH siguen siendo relativamente pequeñas para tales investigaciones), varias
regiones genéticas y candidatos de se han identificado intereses, incluidos los marcadores en los
cromosomas 7, 8 y 11 (Neale et al., 2010) que parecen influir en el desarrollo de la arquitectura
neuronal (Lee y Song, 2014). Además, las variantes genéticas raras, incluidas las variantes de
números de copia grandes, también se han asociado con el TDAH en los estudios grandes de GWA
(Yang et al., 2013); estas regiones de grandes deleciones o duplicaciones en el ADN parecen
contener genes importantes para una variedad de funciones neurológicas,incluyendo el desarrollo
del sistema nervioso central y la transmisión sináptica (Williams et al., 2010).

El trabajo futuro de descubrimiento de genes en el TDAH se está llevando a cabo junto con la
investigación genética de otros trastornos (por ejemplo, esquizofrenia, bipolar, autismo, depresión)
como parte del Consorcio de GWAS Psiquiátrico. Además del descubrimiento de genes moleculares
y el trabajo de asociación de todo el genoma, también hay un interés sustancial en la interacción
entre genes y medio ambiente y el TDAH, incluidas las interacciones entre los factores genéticos y
ambientales (Nigg, Nikolas y Burt, 2010), así como las formas en que Las exposiciones prenatales
pueden ejercer efectos de programación en el cerebro en desarrollo a través de mecanismos
epigenéticos. Ambos mecanismos pueden ser particularmente relevantes para comprender la
aparición de trastornos del desarrollo neurológico durante la primera infancia (Nigg, 2012).

Décadas de investigaciones neurobiológicas también han sido informativas para comprender la

naturaleza del TDAH. Alteraciones de numerosas estructuras del cerebro han sido observados entre
los individuos con ADHD en relación con nonADHD individuos de comparación, incluyendo los
lóbulos frontales, ganglios basales, cuerpo calloso, y el cerebelo (Castellanos et al, 2002;. Giedd et
al., 1994). Los estudios de imagen también han brindado apoyo para la participación de los circuitos
de los ganglios frontales-basales derechos en el TDAH, que también parece implicar entradas
moduladoras del cerebelo (Giedd y Rapoport, 2010). Las investigaciones longitudinales de la
maduración cerebral en el TDAH también han proporcionado evidencia de un retraso en el
desarrollo del grosor cortical entre los jóvenes con TDAH en relación con sus contrapartes sin TDAH,
así como los hallazgos que indican que la normalización de los volúmenes corticales pueden estar
asociados con mejoras paralelas en los síntomas conductuales (Giedd & Rapoport, 2010). Se han
propuesto modelos de la vía múltiples de etiología ADHD que unen los síntomas de falta de atención
a la disfunción ejecutiva apuntalado por circuitos frontal-estriatal, mientras que los síntomas de
hiperactividad pueden estar unidos hacia los déficits en la motivación y la recompensa respuesta
relacionada con fronto-límbicas conexiones (Sonuga-Barke, 2005). Además, se ha planteado la
hipótesis de que los problemas en la adaptación ambiental observados entre los individuos con
TDAH están vinculados a los déficits en la señalización desde la corteza prefrontal a los sistemas
subcortical y posterior (Nigg y Casey, 2005).

Concluyendo Comentarios y Emergencias Tendencias

El impacto de los procesos neurobiológicos y genéticos en la psicopatología es amplio y robusto. La
construcción de modelos integrales que incorporen los orígenes neurogenéticos de la
psicopatología será crucial para un mayor refinamiento y desarrollo de enfoques de evaluación y
tratamiento. El reconocimiento de esta tendencia es evidente a través de inversiones a gran escala
destinadas a investigar estos mecanismos, ya sea el Proyecto del Genoma Humano,
la matriz RDoC expulsada por el NIMH o la designación de una "Década del Cerebro". Concluimos
proporcionando una breve ventana a cómo podrían verse estos esfuerzos en el futuro.

La aparición de la neurociencia social " Neurociencia social" es un término híbrido que se ha

utilizado para describir una fusión de los campos de la psicología social y la sociología, por una parte,
y la neurociencia, por otra. Ambas partes de la rúbrica, "social" y "neurociencia", se refieren a
disciplinas que quizás seanmás oportunas y más relevantes ahora que en cualquier otro momento
de la historia. La evolución de la humanidad ha llevado a aumentos dramáticos en las presiones
sobre el funcionamiento social, ya que cada vez más personas viven en mayor proximidad y las
demandas de perspicacia social, incluso para navegar a través de la vida diaria, aumentan de manera
exponencial. De hecho, se estima que más de dos tercios de la población mundial vivirá en áreas
urbanas para el año 2050 (Dye, 2008).

Las áreas urbanas densamente pobladas hacen demandas constantes y profundas sobre el
funcionamiento social. En tales entornos, las habilidades sociales son una necesidad para funcionar
con éxito en la vida corriente. Y no es casual que los trastornos psiquiátricos de la socialización,
como se ve especialmente en los trastornos del espectro autista y varios tipos de trastornos de la
personalidad, se hayan abierto paso en la vanguardia de la conciencia pública. Los efectos de la
urbanización en la salud mental se han documentado en los metaanálisis., que muestran, por
ejemplo, aumentos sustanciales en los riesgos de trastornos del estado de ánimo y ansiedad en los
habitantes de zonas urbanas (Peen, Schoevers, Beekman, & Dekker, 2010). La esquizofrenia
también es mucho más común en personas criadas en entornos urbanos, e incluso hay evidencia de
que esta relación es causal (Krabbendam y van Os, 2005). Correlatos neurales de los efectos de la
educación urbana en el procesamiento de estrés social se han identificado -por ejemplo, los
habitantes urbanos tienen las respuestas al estrés social distinta (en experimentos de resonancia
magnética funcional) en la amígdala y perigenual corteza cingulada anterior (Lederbogen et al.,
2011). Por lo tanto, ahora hay pruebas claras de que el aumento de la demanda de habilidades
sociales no solo afecta a la salud mental, sino que también tiene un efecto en los procesadores
neuronales relacionados con el funcionamiento social y emocional. A medida que la sociedad global
continúe urbanizándose en las próximas décadas (si las tendencias actuales continúan y hay pocas
señales de que no lo harán), la importancia de la neurociencia social solo seguirá creciendo.

Con las tendencias actuales hacia la urbanización y la alta densidad de población, y la globalización
cada vez mayor, la importancia y la relevancia de la aptitud social solo pueden aumentar. Esto, a su
vez, podría esperarse que poner mayor énfasis en las bases neuronales de las habilidades sociales,
especialmente en lo que se refiere a diversos neuralmente trastornos del desarrollo y adquiridas en
base que pueden afectar el funcionamiento social. De hecho, se podría imaginar que el dominio del
funcionamiento social ganará una prominencia, y un nivel de detalle, similar a lo que ha
caracterizado el dominio del lenguaje y la afasia. Por ejemplo, lo que ahora se conoce como
trastornos del espectro autista puede entenderse como trastornos relacionados, pero distintos,
específicos, con bases neuroanatómicas parcialmente distintas. Lo mismo puede ocurrir con varios
síndromes de trastornos de la personalidad, como el trastorno de personalidad antisocial y el
trastorno de la personalidad límite, que ahora comprenden conjuntos bastante heterogéneos de
manifestaciones y diversos conjuntos de correlatos neuroanatómicos (Tranel, 2013).

Los consorcios genéticos y la búsqueda de efectos pleiotrópicos Las mejoras tecnológicas en las
plataformas de genotipado, junto con el reconocimiento de la importancia de considerar la variación
a lo largo del genoma, han impulsado la progresión a los estudios de GWA y la identificación de
redes genéticas. Sin embargo, muchos de estos esfuerzos para identificar nuevas variantes
genéticas ahora están procediendo a examinar la pleiotropía genética. o efectos genéticos que
pueden ser comunes a una variedad de trastornos psiquiátricos. Los esfuerzos que al mismo tiempo
examinan la asociación entre hasta 1,000,000 SNP y una variedad de afecciones psiquiátricas (es
decir, esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, TDAH; Hall et al., 2014). Los resultados de este
trabajo han implicado varias variantes genéticas que pueden tener efectos pleiotrópicos, es decir,
estas variantes pueden influir en la vulnerabilidad a los problemas psiquiátricos más ampliamente
(por ejemplo, las subunidades CACNA1C y CACNB2 de los canales de calcio dependientes de voltaje
de tipo L dentro de las neuronas). Ejercen su influencia en la psicopatología a través de cambios en
la función neuronal y la comunicación. Además, también se han identificado variantes de número
de copia raras que pueden tener grandes efectos para los trastornos del desarrollo neurológico,
incluidos los trastornos del espectro autista y el TDAH (menache). et al., 2013).

Sin embargo, a pesar de las enormes ganancias en la investigación de la genética molecular, es poco
probable que los genes por sí solos expliquen completamente la etiología de la psicopatología. Las
variantes genéticas identificadas en GWAS representan solo una pequeña proporción de la
variabilidad en las condiciones psiquiátricas. Ahora, los estudios de GWA a gran escala pueden usar
datos de múltiples individuos relacionados para estimar la heredabilidad de SNP, o la proporción de
efectos genéticos en diferentes trastornos, que probablemente se deban a la variación (en total) a
través de estas bases. A pesar de que las estimaciones de heredabilidad de los estudios de gemelos
son altas, las heredabilidades debido a que las variaciones en los SNP son mucho más bajas,
alrededor del 30–40% (Yang et al., 2013). Esta brecha en la heredabilidad entre las estimaciones de
los gemelos y de los SNP (o lo que se ha denominado "heredabilidad perdida") puede deberse, de
hecho, a los procesos de interacción entre genes y entornos, incluida la interacción entre genes y
medio ambiente, la correlación y los efectos epigenéticos. Por lo tanto, el trabajo futuro en la
genética de la psicopatología probablemente requerirá considerar las variantes genéticas que
aumentan la responsabilidad general de la psicopatología, así como las formas potenciales en que
las experiencias ambientales a lo largo del desarrollo pueden alterar la expresión genética y el
desarrollo cerebral. Este trabajo ya se está realizando a través de los esfuerzos del consorcio
ENIGMA.

Intentos de avanzar hacia una clasificación de psicopatología más informada biológicamente

Como se mencionó anteriormente, la nosología psiquiátrica oficial está experimentando un período

de transición significativa. En consecuencia, existe un importante desacuerdo sobre esta transición:
cuánto cambio debería ocurrir y cuál debería ser la naturaleza de ese cambio. Sin embargo, un
cambio importante que se recomienda a menudo es que la clasificación psiquiátrica refleja mejor
los avances en nuestra comprensión de las bases biológicas de la psicopatología, como las que se
analizan aquí. Algunos incluso han llegado a argumentar que la clasificación de la psicopatología
debe basarse principalmente en consideraciones biológicas (por ejemplo, Insel et al., 2010).
La iniciativa RDoC de NIMH, discutida anteriormente, es un ejemplo importante de este impulso
para organizar la descripción y clasificación de los trastornos mentales. Enfermedad alrededor de
sus sustratos biológicos. Las construcciones de psicopatología utilizadas en la evaluación, el
tratamiento y la investigación probablemente tendrán una orientación más biológica y menos
fenomenológica o de comportamiento.

Sin embargo, si esto ocurre o no es incierto. Llamamientos similares en la década de 1970 para una
nosología más informada biológicamente formaron la base para los Criterios de diagnóstico de
investigación, DSM-III, y por extensión, nuestros sistemas de diagnóstico actuales (por
ejemplo, Blashfield, 1982), los mismos sistemas que ahora están siendo criticados por No estar
suficientemente informado biológicamente. Al igual que esos enfoques sufrieron de errores
paradigmáticos (por ejemplo, supuestos generalizados de que la enfermedad psiquiátrica consiste
en enfermedades monogénicas y discretas), es probable que los enfoques actuales de clasificación
biológica "pura" se vean en un futuro próximo como que también tengan sus propias limitaciones..

Como muchos han señalado, es poco probable que una descripción de la enfermedad psiquiátrica
centrada únicamente en un nivel de explicación sea productiva (Kendler, 2012, 2014). Las causas de
la psicopatología operan a múltiples niveles, desde lo molecular, lo neurobiológico y lo fisiológico,
hasta lo evolutivo, lo social y lo cultural. Además, los factores que operan en diferentes niveles
pueden influir dinámicamente entre sí. Como tal, una descripción autorizada y una clasificación de
la psicopatología (como el DSM, ICD o RDoC).) centrado en un nivel exclusivamente será casi
ciertamente limitante, si no se toma en cuenta lo que se conoce, luego se adapta al progreso en
teoría e investigación. En general, la ciencia "encuentra un camino" alrededor de tales limitaciones,
independientemente de si la nosología oficial lo reconoce o no; la carga recae sobre quienes
desarrollan nosologías formales para acomodar a la ciencia en este sentido, y no al revés (Markon,
2013).

Sin embargo, a medida que avanza la investigación sobre las causas de la psicopatología, y se
delinean con mayor claridad los caminos de las influencias moleculares a las culturales sobre las
enfermedades mentales, las construcciones del enfoque también cambiarán. Aunque un enfoque
en los niveles biológicos de descripción y explicación puede no ser suficiente para una comprensión
integral de la psicopatología, es necesario. En este sentido, es probable que el conjunto de
construcciones utilizadas para discutir la enfermedad mental se diversifique y aumente en el futuro,
si no de la manera precisa articulada por iniciativas como RDoC, luego en líneas similares. La tarea
para aquellos que estudian psicopatología es entender cómo acomodar e integrar estos diferentes
niveles de explicación para producir una descripción más completa de la enfermedad mental.