La enfermedad de la orina de jarabe de arce

Características clínicas
La enfermedad de la orina de jarabe de arce (MSUD) se clasifica como clásica o intermedia. Doce horas
después del nacimiento, los recién nacidos no tratados con MSUD clásico tienen un olor a jarabe de arce
en el cerumen; a las 12-24 horas, concentraciones plasmáticas elevadas de aminoácidos de cadena
ramificada (BCAA) (leucina, isoleucina y valina) y alo-isoleucina, así como una alteración generalizada de
las relaciones de concentración de aminoácidos en plasma; a los dos o tres días de edad, cetonuria,
irritabilidad y mala alimentación; a la edad de cuatro a cinco días, la encefalopatía cada vez más profunda
se manifiesta como letargo, apnea intermitente, opistótonos y movimientos estereotipados como "esgrima"
y "ciclismo". A la edad de siete a diez días, el coma y la insuficiencia respiratoria central pueden sobrevenir.
Las personas con MSUD intermedia tienen deficiencia parcial de enzima BCKAD que solo se manifiesta de
manera intermitente o responde a la terapia dietética con tiamina; estos individuos pueden experimentar
intoxicación metabólica severa y encefalopatía durante suficiente estrés catabólico.
Diagnóstico / prueba
MSUD se diagnostica por la presencia de características clínicas, BCAA elevados y alo-isoleucina en
plasma, e hidroxiácidos y cetoácidos de cadena ramificada (BCKA) en orina. Los programas de cribado
neonatal (NBS) que emplean espectrometría de masas en tándem detectan MSUD midiendo la
concentración de leucina-isoleucina combinada en sangre completa y su relación con otros aminoácidos
como alanina y fenilalanina. Los tres genes en los que las variantes patogénicas están asociadas con
MSUD son BCKDHA, que codifica la subunidad alfa de descarboxilasa (E1) de BCKA (MSUD tipo 1A);
BCKDHB, que codifica la subunidad beta de descarboxilasa (E1) de BCKA (MSUD tipo 1B); y DBT, que
codifica la subunidad dihidrolipoil transacilasa (E2) (MSUD tipo 2).
Tratamiento Tratamiento de las manifestaciones: el tratamiento consiste en la restricción de leucina en la
dieta, alimentos médicos sin BCAA, suplementos juiciosos con isoleucina y valina, y monitoreo clínico y
bioquímico frecuente. La descompensación metabólica se corrige tratando el estrés precipitante al tiempo
que proporciona suficientes calorías, insulina, aminoácidos libres, isoleucina y valina para lograr una
síntesis neta sostenida de proteínas en los tejidos. Algunos
los centros usan hemodiálisis / hemofiltración para eliminar los BCAA del compartimento extracelular, pero
esto por sí solo no establece la acumulación neta de proteínas. El edema cerebral es una complicación
común de la descompensación metabólica y requiere un manejo cuidadoso en un entorno de cuidados
intensivos. Los adolescentes y adultos con MSUD tienen un mayor riesgo de TDAH, depresión y trastornos
de ansiedad, y pueden tratarse con éxito con medicamentos psicoestimulantes y antidepresivos estándar.
El trasplante ortotópico de hígado es una terapia eficaz para la MSUD clásica. Prevención de
manifestaciones primarias: el tratamiento dietético debe permitir una tolerancia apropiada a la edad de
leucina, isoleucina y valina, y mantener concentraciones estables de BCAA en plasma y relaciones de
concentración de BCAA. El uso de una receta de fórmula para "días de enfermedad" (sin leucina y
enriquecida con calorías, isoleucina, valina y aminoácidos libres de BCAA) combinada con un monitoreo
rápido y frecuente de aminoácidos permite controlar muchas enfermedades catabólicas de forma
ambulatoria. Evaluación de parientes en riesgo: se puede determinar si los hermanos recién nacidos de un
individuo afectado (que no han sido evaluados prenatalmente) se ven afectados (1) por pruebas genéticas
moleculares de sangre del cordón umbilical si los alelos patógenos específicos de la familia han sido
identificados por prueba de padres o un hermano afectado; o (2) por análisis de aminoácidos en plasma a
aproximadamente 24 horas de vida. El diagnóstico precoz puede permitir el tratamiento de los recién
nacidos asintomáticos fuera del hospital por parte de proveedores experimentados. Manejo del embarazo:
Para las mujeres con MSUD, el control metabólico debe mantenerse rigurosamente antes y durante el
embarazo mediante un monitoreo frecuente de las concentraciones de aminoácidos en plasma y ajustes
en la dieta para evitar los probables efectos teratogénicos. de concentración plasmática elevada de leucina
materna. El crecimiento fetal debe ser monitoreado para detectar cualquier signo de deficiencia de
aminoácidos esenciales.
Asesoramiento genetico
MSUD se hereda de manera autosómica recesiva. En la concepción, cada hermano de un individuo
afectado tiene un 25% de posibilidades de ser afectado, un 50% de posibilidades de no verse afectado y
ser portador, y un 25% de posibilidades de no verse afectado y no ser portador. Las pruebas de portador
para familiares en riesgo y el diagnóstico prenatal para embarazos con mayor riesgo son posibles si se han
identificado las variantes patogénicas en un miembro de la familia afectado.
Diagnóstico
Las manifestaciones de la enfermedad clásica de orina de jarabe de arce (MSUD) en neonatos no tratados
incluyen las siguientes:
•Olor a jarabe de arce en el cerumen, el primer signo clínico de MSUD, detectable 12 horas después del
nacimiento
•Concentraciones plasmáticas elevadas de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) (leucina, isoleucina
y valina) y alo-isoleucina, acompañadas de una alteración más generalizada de las relaciones de
concentración de aminoácidos plasmáticos, detectables a las 12-24 horas de edad en lactantes afectados
en Una ingesta normal de proteínas. Ocasionalmente, las concentraciones plasmáticas de isoleucina o
valina pueden ser bajas o normales, pero la concentración plasmática de leucina es invariablemente
elevada. La concentración plasmática elevada de aloisoleucina es relativamente específica para MSUD
[Schadewaldt et al 1999a].
•Cetonuria, irritabilidad y mala alimentación a los dos o tres días de edad.
•Signos de encefalopatía cada vez más profunda que incluyen letargo, apnea intermitente, opistótonos y
movimientos estereotipados como "esgrima" y "ciclismo" a la edad de cuatro a cinco días.
•Coma e insuficiencia respiratoria central que pueden ocurrir entre los siete y diez días de edad, antes de
que estén disponibles los resultados de la evaluación del recién nacido
En raras ocasiones, las variantes más leves de MSUD pueden presentarse como anorexia, crecimiento
deficiente, irritabilidad o retrasos en el desarrollo más adelante en la infancia o la niñez [Chuang y Shih
2001]. Dichos niños pueden presentar leucinemia aguda, cetonuria y encefalopatía si están estresados por
el ayuno, la deshidratación o una enfermedad infecciosa.
Pruebas
La enfermedad de la orina de jarabe de arce es causada por la disminución de la actividad del complejo de
deshidrogenasa alfa-cetoácida de cadena ramificada (BCKAD), el segundo paso enzimático en la vía
degradativa de los BCAA.
BCKAD tiene cuatro componentes de subunidad (E1a, E1b, E2 y E3). Las variantes patogénicas en ambos
alelos que codifican cualquier subunidad pueden provocar una disminución de la actividad del complejo
enzimático y la acumulación de BCAA y los correspondientes cetoácidos de cadena ramificada (BCKA) en
tejidos y plasma [Nellis et al 2003, Chuang et al 2004].
Trastornos bioquímicos causados por variantes patogénicas en los genes que codifican la subunidad alfa
de descarboxilasa BCKA (E1) (MSUD tipo 1A); La subunidad beta de la descarboxilasa BCKA (E1) (MSUD
tipo 1B) y la subunidad dihidrolipoil transacilasa (E2) (MSUD tipo 2) no se distinguen bioquímicamente.
Nota: La subunidad E3 (lipoamida deshidrogenasa codificada por DLD) de BCKAD se comparte con los
complejos de piruvato y alfa-cetoglutarato deshidrogenasa, y MSUD tipo 3 se caracteriza por una mayor
excreción urinaria de BCKA y alfa-cetoglutarato acompañado de concentraciones plasmáticas elevadas de
lactato, piruvato y alanina (tabla 2). Sin embargo, el fenotipo clínico de la deficiencia de la subunidad E3
difiere considerablemente de las formas clásicas e intermedias de MSUD y no se discute más en esta
Revisión Genética.
Pruebas bioquimicas
Los signos bioquímicos de la MSUD clásica se pueden identificar mediante las siguientes pruebas: Análisis
cuantitativo de aminoácidos en plasma realizado en un laboratorio con experiencia en pruebas de MSUD.
• Aumento de la concentración plasmática de leucina. La isoleucina y la valina plasmáticas también suelen
estar elevadas, pero pueden ser normales o reducidas. Las elevaciones de leucina en plasma se
acompañan de concentraciones disminuidas de otros aminoácidos esenciales y no esenciales, lo que lleva
a relaciones de concentración elevadas (mol: mol) de leucina a aminoácidos que incluyen alanina,
glutamato, glutamina, triptófano, metionina, histidina, fenilalanina y tirosina (Figura 1) [Strauss y Morton
2003, Strauss et al 2010].
• Concentración plasmática de aloisoleucina (> 5 μmol / L), un metabolito distintivo presente en todas las
formas de MSUD [Schadewaldt et al 1999a]
Nota: En algunos sistemas cromatográficos, la alo-isoleucina se eluye con isoleucina, lo que oculta su
detección. El perfil de aminoácidos basado en la espectrometría de masas (MS / MS) en tándem de
manchas de sangre seca obtenidas en programas de detección de recién nacidos (NBS) entre 24 y 48 años
horas cuantifica las proporciones de concentración de sangre total de (leucina + isoleucina) a alanina y
fenilalanina.
Notas sobre NBS: (1) MS / MS, que es sensible y específica para MSUD, ha hecho obsoleta la detección
del recién nacido con el ensayo de inhibición bacteriana Guthrie [Chace et al 2003, Chace & Kalas 2005].
(2) Consulte el Informe nacional del estado de detección de recién nacidos (trastornos de aminoácidos)
para obtener una lista de los estados que actualmente realizan pruebas de detección de MSUD.
Notas con respecto a la interpretación de los resultados de la prueba: (1) Los estados individuales
establecen estándares para pruebas positivas o sospechas positivas. (2) Debido a que la leucina-isoleucina
y la hidroxiprolina no se pueden diferenciar por espectrometría de masas, los recién nacidos con
hidroxiprolinemia aislada darán positivo en la prueba de MSUD, pero el análisis de aminoácidos
confirmatorio mostrará solo un aumento de hidroxiprolina (un resultado de detección de recién nacido falso
positivo). Vea la hoja ACMG ACT. La excreción urinaria de alfa-hidroxiácidos y alfa-cetoácidos (BCKA) de
cadena ramificada ocurre en personas mayores de 48-72 horas (momento en el cual la concentración
plasmática de leucina excede típicamente 1,000 μmol / L). El análisis puede ser cuantitativo por
cromatografía de gases-espectrometría de masas o no cuantitativo por la prueba de dinitrofenilhidrazina
(DNPH).
• La cromatografía de gases-espectrometría de masas identifica grandes cantidades de cetoácidos de
cadena ramificada (BCKA) e hidroxiácidos de cadena ramificada (BCHA) en la orina.
• La prueba de dinitrofenilhidrazina (DNPH) se realiza mezclando volúmenes iguales de orina y reactivo de
DNPH (0.1 g de DNPH en 100 ml de HCl 2N) y observando el precipitado amarillo-blanco después de diez
minutos. Los médicos, pacientes o padres pueden calificar el DNPH en una escala de 0 (sin precipitado,
orina clara) a 4 (precipitado fuerte, orina opaca).
• La cetonuria, que puede detectarse mediante tiras reactivas de orina estándar, es un marcador sustituto
de la inestabilidad metabólica en personas con MSUD que no tienen acceso inmediato al reactivo DNPH o
pruebas analíticas oportunas. La cetonuria en un recién nacido siempre debe impulsar la investigación de
trastornos metabólicos.
Nota: la hipoglucemia y la hiperamonemia son inusuales en todas las formas de MSUD. La actividad de la
enzima BCKAD se puede evaluar en una variedad de células, incluidos los linfoblastos.
•La actividad enzimática residual suele ser inferior al 3% de los valores de control en personas con el
fenotipo clásico de MSUD.
•La actividad enzimática residual en fibroblastos varía de 3% a 40% en personas con MSUD intermedia.
Nota: (1) Aunque la actividad de la enzima BCKAD se puede medir en fibroblastos, linfocitos o tejido
hepático biopsiado de la piel, es de precisión variable y puede no ser necesaria [Schadewaldt et al 1998,
Schadewaldt et al 2001]. (2) En seis personas de seis a 34 años con MSUD intermedia, Schadewaldt et al
[2001] encontraron que las mediciones in vivo de la oxidación de leucina 13C (control del 19% -86%) eran
considerablemente diferentes de las estimaciones de la actividad enzimática ex vivo ( 10% -25%), poniendo
en tela de juicio tanto la validez como la utilidad de los ensayos enzimáticos ex vivo para MSUD.
Pruebas genéticas moleculares Genes. Los tres genes en los que las variantes patogénicas bialélicas están
asociadas con MSUD [Nellis & Danner 2001, Nellis et al 2003] son:
• BCKDHA que codifica el gen de la subunidad alfa de la descarboxilasa BCKA (E1) (MSUD tipo 1A);
• BCKDHB que codifica el gen de la subunidad beta de la descarboxilasa BCKA (E1) (MSUD tipo 1B);
• DBT que codifica el gen de la subunidad dihidrolipoil transacilasa (E2) (MSUD tipo 2).
Las personas con MSUD son siempre homocigotas o heterocigotas compuestas para variantes patogénicas
en el mismo gen; no se han identificado individuos con MSUD que sean heterocigotos para variantes
patogénicas en dos genes diferentes. Los individuos más afectados son heterocigotos compuestos para
variantes de secuencias raras; ninguna variante patogénica o gen representa una proporción significativa
de alelos patógenos, excepto en los aislamientos genéticos.
Nota: las variantes patogénicas en DLD, el gen que codifica la lipoamida deshidrogenasa, el cuarto
componente del complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKAD), producen un
fenotipo diferente que no se discute en esta revisión de genes.
• BCKDK codifica una quinasa reguladora que cataliza la inactivación mediada por fosforilación de la
subunidad alfa E1. Los ratones Bckdk - / - tienen actividad del complejo BCKAD elevada, niveles bajos de
BCAA, crecimiento estancado del cerebro y las vísceras y déficits neuroconductuales que responden a la
suplementación dietética de BCAA [Joshi et al 2006, Watford 2007]. Las variantes inactivadoras de BCKDK
en humanos están asociadas con deficiencia de BCAA, autismo, epilepsia y discapacidad intelectual que
pueden responder al tratamiento dietético [Novarino et al 2012].
• PPM1K codifica una fosfatasa mitocondrial reguladora (PP2Cm) que interactúa con la subunidad E2 de
BCKAD, compite con BCKDK de manera dependiente del sustrato y se excluye mutuamente, y cataliza

Figura 1. Los valores de aminoácidos en plasma entre las edades de cuatro y 26 meses de un niño con
MSUD clásico muestran una fuerte relación recíproca entre leucina (diamantes grises) y alanina (círculos
blancos) (coeficiente de correlación de Spearman = -0.86; p <0.0001).
De Strauss et al [2010]; republicado con permiso de Elsevier
dephosphorylation of the enzyme complex [Lu et al 2009, ]. Loss of PP2Cm completely abolished
substrate-induced E1alpha dephosphorylation both in vitro and in vivo. Ppm1k-/- Zhou et al 2012mice
have impaired BCAA and BCKA metabolism and a metabolic phenotype similar to intermittent or
intermediate types of human MSUD []. Defects of PPM1K Lu et al 2009may account for a subset of
human MSUD, but to date no cases have been reported.

101. Ver la Tabla A. Genes y bases de datos para el locus cromosómico y la proteína. Ver Genética
Molecular para obtener información sobre variantes alélicas. Los ejemplos de variantes patogénicas
detectadas por análisis de secuencia pueden incluir pequeñas deleciones / inserciones intragénicas y
variantes de sitios de empalme, sin sentido y sin sentido; típicamente, no se detectan deleciones /
duplicaciones de exones o genes completos. Para cuestiones a considerar en la interpretación de los
resultados del análisis de secuencia, haga clic aquí. Una variante fundadora de BCKDHA en ciertas
poblaciones menonitas (ver Prevalencia) 5. Las variantes detectadas pueden variar entre los
laboratorios de prueba. Pruebas que identifican deleciones / duplicaciones que no son fácilmente
detectables por análisis de secuencia de las regiones intrónicas codificantes y flanqueantes del ADN
genómico; incluidos en la variedad de métodos que se pueden usar son: PCR cuantitativa, PCR de
largo alcance, amplificación de sonda dependiente de la ligadura múltiple (MLPA) y microarrays
cromosómicos (CMA) que incluye este segmento gen / cromosoma. Quental et al [2008] 8. Rodríguez-
Pombo et al [2006] 9. No se ha informado que las deleciones o duplicaciones que involucran BCKDHB
causen MSUD tipo 1B. (Nota: por definición, el análisis de deleción / duplicación identifica
reordenamientos que no son identificables por análisis de secuencia de ADN genómico). 10. Herring y
otros [1992]
Estrategia de prueba
Para confirmar / establecer el diagnóstico en un proband en los siguientes escenarios clínicos Prueba
de detección de recién nacidos con recién nacidos (NBS) que es positiva para leucina, isoleucina e
hidroxiprolina o signos, síntomas y / o cetonuria inexplicada sugestiva de MSUD (consulte la hoja de
ACMG ACT)
•
Si está disponible, el reactivo DNPH o la tira de prueba de cetonas en orina se pueden usar como
prueba de detección en bebés> 48-72 horas.
•
El perfil cuantitativo de aminoácidos en plasma para detectar BCAA elevados, incluida la alo-
isoaleucina, corrobora el diagnóstico de MSUD. Nota: (1) En el análisis de espectroscopía de masas
en tándem utilizado en NBS expandida, la leucina, isoleucina e hidroxiprolina son isobáricas (es decir,
iones con la misma masa) y no se pueden distinguir entre sí. (2) Los recién nacidos con
hidroxiprolinemia aislada dan positivo para MSUD pero el análisis cuantitativo de aminoácidos en
plasma muestra solo un aumento de hidroxiprolina (un resultado de detección de recién nacido falso
positivo) (ver Algoritmo ACMG).
•
El análisis de orina por cromatografía de gases-espectrometría de masas para detectar BCKA e
hidroxiácidos de cadena ramificada corrobora el diagnóstico de MSUD.
Nota: Los recién nacidos y los bebés sospechosos de tener MSUD nunca deben ser desafiados con
una ingesta de proteínas más alta de lo normal durante el proceso de diagnóstico. Esta práctica es
peligrosa; los métodos de diagnóstico modernos lo hacen innecesario. Recién nacido de una familia
con hermanos previamente afectados y / o un grupo de alto riesgo étnico
• Si se conocen alelos patógenos basados en pruebas previas de padres o hermanos, aislar el ADN
de la sangre del cordón umbilical y proceder a la detección rápida de variantes mediante análisis de
fusión de alta resolución [Olsen et al 2010, Strauss et al 2012], otros métodos basados en PCR [Silao
et al 2008], secuenciación rápida de Sanger o métodos emergentes de secuenciación de próxima
generación [Kingsmore et al 2012].

• Si no se conocen alelos patógenos específicos, los recién nacidos de alto riesgo deben evaluarse de
la siguiente manera:
⚬
En entornos clínicos en los que la tecnología está disponible, obtenga sangre del cordón umbilical para
la secuenciación confirmatoria de próxima generación de BCKDHA, BCKDHB y DBT [Kingsmore et al
2012].
⚬
Oler el cerumen para el olor del jarabe de arce 12-24 horas después del nacimiento.
⚬
Permita la ingesta de proteínas ad libitum después del nacimiento y obtenga un análisis cuantitativo
de aminoácidos en plasma entre 18 y 24 horas de vida.
⚬
Si el perfil de aminoácidos en plasma es equívoco, repita la prueba entre 24 y 36 horas de vida.
⚬
Si el perfil cuantitativo de aminoácidos en plasma es diagnóstico de MSUD, comience la terapia
dietética y proceda a la prueba genética molecular confirmatoria de los genes que codifican las
subunidades BCKAD. Cuando se desconocen las variantes alélicas causales, los autores recomiendan
secuenciar las tres subunidades BCKAD en cada paciente.
⚬
El análisis de ácido orgánico en orina mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas para
detectar BCKA e hidroxiácidos de cadena ramificada se puede utilizar para corroborar el diagnóstico
de MSUD.
Nota: (1) Obtenga una tarjeta de papel de filtro de detección de recién nacidos dentro del plazo
establecido por el programa estatal de NBS. (2) La prueba de reactivo DNPH no se puede utilizar como
prueba de detección hasta las 48-72 horas. Niños o adultos mayores con signos y síntomas sugestivos
de MSUD
•
Si está disponible, la prueba de detección de reactivos DNPH (mezclando volúmenes iguales de DNPH
y orina) se puede utilizar para detectar alfa-cetoácidos en la orina.
•
El análisis cuantitativo de aminoácidos en plasma que incluye la cuantificación de alo-isoleucina es la
prueba analítica más informativa para MSUD.
•
El análisis de ácido orgánico en la orina por cromatografía de gases-espectrometría de masas para
detectar BCKA e hidroxiácidos de cadena ramificada se puede utilizar para corroborar el diagnóstico
de MSUD. Nota sobre la actividad de la enzima BCKAD: en cada uno de estos escenarios clínicos,
algunos médicos prefieren medir la actividad de la enzima BCKAD a partir de linfocitos o fibroblastos
de la piel. Sin embargo, las mediciones in vitro de la actividad de BCKAD no se correlacionan con las
mediciones de la oxidación de leucina in vivo [Schadewaldt et al 2001], la tolerancia dietética a la
leucina [Strauss et al 2010] o la respuesta in vivo a los medicamentos activadores de BCKAD [Brunetti-
Pierri et al. 2011]. Por lo tanto, los autores no encuentran que las mediciones de la actividad de la
enzima BCKAD sean clínicamente útiles. Las pruebas portadoras para familiares en riesgo requieren
la identificación previa de las variantes patogénicas en la familia.
Nota: Los portadores son heterocigotos para este trastorno autosómico recesivo y no corren el riesgo
de desarrollar el trastorno. El diagnóstico prenatal y el diagnóstico genético preimplantacional para
embarazos en riesgo requieren la identificación previa de las variantes patogénicas en la familia.
Caracteristicas clinicas
Descripción clínica
Tradicionalmente, el fenotipo metabólico de MSUD se denomina clásico o intermedio en función de la
actividad residual de la enzima BCKAD. En raras ocasiones, las personas afectadas tienen una
deficiencia parcial de la enzima BCKAD que solo se manifiesta de manera intermitente o responde a
la terapia dietética con tiamina (Tabla 2). Las distinciones fenotípicas no son absolutas: las personas
con formas intermedias o intermitentes de MSUD pueden experimentar intoxicación metabólica grave
y encefalopatía si el estrés fisiológico es suficiente para abrumar la actividad residual de BCKAD o esta
actividad es
reducido por cambios transitorios en el estado de fosforilación del complejo enzimático. Incluso en
personas con actividad basal residual de la enzima BCKAD relativamente alta, los episodios de
intoxicación metabólica pueden ser fatales [Chuang y Shih 2001]. Tabla 2. Fenotipos clínicos de la
enfermedad de la orina con jarabe de arce------------------------------------------------
1. Todos los lactantes con MSUD clásica presente durante el período neonatal. Para otras formas, la
edad de presentación depende de varias variables, incluida la ingesta de proteínas y calorías en la
dieta, la tasa de crecimiento, el número y la gravedad de las enfermedades infecciosas, y rara vez, la
ingesta de tiamina en la dieta. Tanto en las formas intermedias como intermitentes de MSUD, las
manifestaciones bioquímicas y neurológicas agudas pueden imitar el fenotipo clásico si el estrés
fisiológico es suficiente para abrumar la actividad residual de BCKAD o esta actividad se reduce por
cambios transitorios en el estado de fosforilación del complejo enzimático. Incluso en personas con
actividad de BCKAD residual basal relativamente alta, los episodios de intoxicación metabólica pueden
ser fatales. Los signos bioquímicos siempre deben interpretarse en el contexto de la tolerancia a la
leucina en la dieta y las circunstancias clínicas predominantes. La tolerancia a la leucina en la dieta
(en mg / kg / día) se define como la ingesta de leucina en estado estacionario que permite el crecimiento
normal y mantiene la concentración de leucina en plasma dentro del rango normal. Los autores no
confían en las mediciones de la actividad de descarboxilación en los tejidos, sino que clasifican a los
individuos afectados según su tolerancia a la leucina y su respuesta metabólica a la enfermedad. Los
datos de descarboxilación son de Chuang y Shih [2001].
Consideraciones metabólicas en el establecimiento del fenotipo MSUD:
• Intolerancia dietética a la leucina. La tolerancia a la leucina se define como la ingesta diaria de leucina
ajustada por peso suficiente para el crecimiento normal que también permite mantener la concentración
plasmática de leucina en estado estable dentro del rango normal.
⚬
En personas con MSUD clásica, la tasa de oxidación de leucina es cercana a cero y las pérdidas
urinarias de BCAA son insignificantes [Schadewaldt et al 1999b, Levy 2001]. Por lo tanto, la tolerancia
a la leucina refleja la suma--------------------cuadro

reducido por cambios transitorios en el estado de fosforilación del complejo enzimático. Incluso en
personas con una actividad de la enzima BCKAD residual basal relativamente alta, los episodios de
intoxicación metabólica pueden ser fatales [Chuang y Shih 2001].

Consideraciones metabólicas en el establecimiento del fenotipo MSUD:

• Intolerancia dietética a la leucina. La tolerancia a la leucina se define como la ingesta diaria de leucina
ajustada por peso suficiente para el crecimiento normal que también permite mantener la concentración
plasmática de leucina en estado estable dentro del rango normal.
⚬
En personas con MSUD clásica, la tasa de oxidación de leucina es cercana a cero y las pérdidas
urinarias de BCAA son insignificantes [Schadewaldt et al 1999b, Levy 2001]. Por lo tanto, la tolerancia
a la leucina refleja la suma
8 GeneReviews®
de pérdidas de proteínas no medidas (p. ej., piel cabelluda, cabello y uñas caídas) y tasa de acreción
neta de proteína corporal, que a su vez depende de la tasa de crecimiento (ver Figura 2 y Prevención
de manifestaciones primarias, manejo de la dieta).
⚬
Cuando la actividad residual de la enzima BCKAD existe in vivo (es decir, MSUD intermedia), la
tolerancia a la leucina es más alta y la actividad de la enzima BCKAD está regulada de modo que las
relaciones de concentración plasmática entre los BCAA tienden a ser más estables tanto en la salud
como en la enfermedad. Las personas con MSUD intermedia son menos vulnerables a los cambios
volátiles de las concentraciones plasmáticas de BCAA observadas en la MSUD clásica y tienen menos
probabilidades de experimentar deficiencias prolongadas de aminoácidos esenciales.
• Rapidez y severidad de la descompensación durante la enfermedad. El riesgo de crisis metabólicas
en cualquier persona enferma con MSUD depende de la actividad residual de la enzima BCKAD in
vivo en relación con la liberación neta de leucina libre del catabolismo proteico. Por lo tanto, los
individuos con actividad residual de la enzima BCKAD in vivo disfrutan de una mayor tolerancia a la
leucina cuando están bien y también tienden a tener elevaciones más lentas y menos severas de las
concentraciones de leucina en plasma durante las enfermedades. Fenotipo clásico de la enfermedad
de la orina de jarabe de arce. El olor a jarabe de arce es evidente en el cerumen poco después del
nacimiento y en la orina entre los cinco y siete días. En los recién nacidos no tratados, la cetonuria,
irritabilidad y mala alimentación ocurren dentro de las 48 horas posteriores al parto. El letargo, la apnea
intermitente, el opistótono y los movimientos estereotipados como "esgrima" y "andar en bicicleta" son
evidentes entre los cuatro y cinco días de edad, seguidos de coma e insuficiencia respiratoria central.
La detección preventiva de los recién nacidos afectados, antes de que presenten signos neurológicos
de MSUD, reduce significativamente el riesgo de enfermedad mental y deterioro funcional global de
por vida [Strauss et al 2012, Muelly et al 2013].
Después del período neonatal, la intoxicación aguda por leucina (leucinosis) y el deterioro neurológico
pueden desarrollarse rápidamente a cualquier edad como resultado de la degradación neta de
proteínas precipitada por infección, cirugía, lesión o estrés psicológico (Figura 3). En bebés y niños
pequeños, la leucinosis causa náuseas, anorexia, alteración del nivel de conciencia, distonía aguda y
ataxia. Los signos neurológicos de intoxicación en personas mayores varían y pueden incluir deterioro
cognitivo, hiperactividad, trastornos del sueño, alucinaciones, cambios de humor, distonía focal,
coreoatetosis y ataxia. A medida que aumentan las concentraciones plasmáticas de leucina y ácido
alfa-cetoisocaproico (aKIC), los individuos se vuelven cada vez más estuporosos y pueden progresar
al coma. En personas de todas las edades con MSUD, las náuseas y los vómitos son comunes durante
la crisis y a menudo requieren hospitalización [Morton et al 2002].
Cada episodio de leucinosis aguda se asocia con un riesgo de edema cerebral (Figura 4) [Levin et al
1993]. Los mecanismos del edema cerebral en MSUD no se entienden completamente. La
concentración de leucina en plasma se correlaciona solo indirectamente con el grado de hinchazón; El
edema cerebral grave y el deterioro neurológico están más directamente relacionados con la tasa de
cambio de la leucina plasmática y la disminución concomitante de la osmolaridad sanguínea. Cuando
las personas con MSUD se presentan en el hospital, la orina generalmente se concentra al máximo y
los niveles plasmáticos de vasopresina están elevados (55 +/- 29 pg / ml; normal <7 pg / ml). Durante
la evolución de la leucinosis, la liberación de vasopresina cerebral puede ser provocada por la
hiperosmolaridad aguda (por la acumulación de BCAA, cetoácidos, cuerpos cetónicos y ácidos grasos
libres en la circulación) y vómitos. La excreción renal de BCKA se acompaña de una pérdida obligatoria
de sodio en la orina, y cuando esto coincide con la retención de agua libre renal (antidiuresis), la
administración de líquidos hipotónicos o incluso isotónicos puede provocar hiponatremia y edema
cerebral crítico [Strauss & Morton 2003].
Los períodos transitorios de encefalopatía MSUD parecen completamente reversibles, siempre que no
se produzca daño cerebral isquémico global o focal. En contraste, los desequilibrios de aminoácidos
prolongados, particularmente si ocurren durante los primeros años del desarrollo del cerebro, conducen
a anomalías neurológicas estructurales y funcionales que tienen consecuencias psicomotoras
mórbidas a largo plazo [Carecchio et al 2011, Shellmer et al 2011, Muelly et al 2013 ]
• Inteligencia y función global. En comparación con los controles sib de la misma edad con un
coeficiente intelectual promedio a escala completa de 106 ± 15, el coeficiente intelectual a escala
completa fue menor entre las personas con MSUD de 5 a 35 años (N = 36) que fueron tratados con
dieta (81 ± 19) o trasplante de hígado ( 90 ± 15) [Muelly et al 2013].
• Inteligencia y función global. En comparación con los controles sib de la misma edad con un
coeficiente intelectual promedio a escala completa de 106 ± 15, el coeficiente intelectual a escala
completa fue menor entre las personas con MSUD de 5 a 35 años (N = 36) que fueron tratados con
dieta (81 ± 19) o trasplante de hígado ( 90 ± 15) [Muelly et al 2013]. La encefalopatía neonatal no
afectó el riesgo de discapacidad intelectual, pero se asoció con un riesgo cuatro veces mayor de
deterioro funcional global [Muelly et al 2013]. Las medidas de inteligencia se correlacionaron
inversamente con el plasma promedio de por vida
Enfermedad de la orina del jarabe de arce 9
leucina y su relación de concentración a valina (un índice indirecto de captación de valina cerebral)
(Figura 5) y directamente correlacionada con la frecuencia de monitoreo de aminoácidos.
• Estado de ánimo y ansiedad. En relación con los controles de la misma edad, 36 individuos con
MSUD tenían más depresión, ansiedad, falta de atención e impulsividad [Muelly et al 2013]. En
conjunto, estas condiciones alcanzaron una incidencia acumulada de por vida del 83% a la edad de
36 años (Figura 6). En comparación con las personas con MSUD que permanecieron clínicamente
asintomáticas durante todo el período del recién nacido, los recién nacidos que fueron encefalopáticos
en el momento del diagnóstico tuvieron cinco y diez veces más probabilidades, respectivamente, de
sufrir ansiedad y depresión más tarde (Tabla 3).
• Atención e hiperactividad. La incidencia acumulada de por vida del trastorno por déficit de atención e
hiperactividad (TDAH) fue del 54% entre las personas con MSUD en terapia dietética, del 82% entre
las personas tratadas con trasplante de hígado y sin relación con la condición del paciente al momento
del diagnóstico. Los participantes más jóvenes tuvieron calificaciones más altas de síntomas de TDAH,
como podría esperarse dado el curso natural del TDAH.
• Trastornos del movimiento. Entre 17 adultos con MSUD (edad media, 27,5 años), 12 (70,6%) tenían
un trastorno del movimiento (principalmente temblor, distonía o una combinación de ambos) en el
examen clínico [Carecchio et al 2011]. También se observaron parkinsonismo y tics motores simples.
Los signos piramidales estaban presentes en 11 pacientes (64,7%), y se observó una marcha
espástica-distónica en seis pacientes (35,2%). Según la experiencia de los autores, tales
discapacidades motoras son poco frecuentes en pacientes con MSUD que se manejan
adecuadamente desde el período neonatal. Tabla 3. Riesgos relativos de por vida según la afección
en el momento del diagnóstico
El cribado neonatal y los sofisticados protocolos de tratamiento enteral y parenteral han mejorado
significativamente los resultados neurológicos para las personas con MSUD clásica [Strauss et al 2010,
Muelly et al 2013], pero los riesgos de lesión cerebral aguda o muerte siempre están presentes, y el
pronóstico neuropsiquiátrico a largo plazo Está vigilado.
En un estudio longitudinal de 36 individuos con MSUD clásica [Muelly et al 2013], un curso neonatal
asintomático y un estricto control bioquímico longitudinal resultaron fundamentales para optimizar la
salud mental a largo plazo.
La morbilidad neuropsiquiátrica y la neuroquímica son similares entre las personas con MSUD que han
recibido y no han recibido un trasplante [Muelly et al 2013]. Sin embargo, el trasplante de hígado parece
detener la progresión del deterioro neurocognitivo [Shellmer et al 2011] y prevenir eficazmente las
lesiones cerebrales catastróficas que pueden ocurrir durante la intoxicación metabólica [Mazariegos et
al 2012]. La participación del sistema nervioso no central en MSUD puede incluir lo siguiente:
• Deficiencia de aminoácidos esenciales iatrogénicos. La anemia, la acrodermatitis, la pérdida de
cabello, la falla del crecimiento, el crecimiento de la cabeza detenido, la anorexia y la lasitud son
complicaciones de la deficiencia crónica de leucina, isoleucina o valina [Puzenat et al 2004]. En
entornos de escasos recursos, la deficiencia cerebral de aminoácidos esenciales, particularmente
valina, es una causa importante de morbilidad neurológica en individuos con MSUD [Strauss et al 2010;
Strauss, Puffenberger, Morton, observaciones no publicadas].
10 GeneReviews®
• Deficiencias nutricionales iatrogénicas. Algunas fórmulas sintéticas MSUD disponibles en el mercado
proporcionan ingestas marginales de ciertos minerales y micronutrientes, y utilizan aceites vegetales
que contienen poco o ningún ácido graso omega-3 (linolénico, EPA, DHA). Los autores encontraron
que el zinc, el selenio y la deficiencia de ácidos grasos omega-3 eran comunes entre sus pacientes
con MSUD clásica [Strauss y Morton 2003]. Otros estudios han documentado deficiencias de ácido
fólico y selenio en personas tratadas con la fórmula MSUD [Levy y cols. 1970, Lombeck y cols. 1980].
Los alimentos médicos más nuevos, enriquecidos con vitaminas, micronutrientes y ácidos grasos
esenciales, previenen estas deficiencias nutricionales en personas con MSUD [Strauss et al 2010].
•Osteoporosis. En el 90% de los adolescentes con MSUD clásica (n = 10), la densidad mineral ósea
del radio y el cuello femoral, pero no la columna lumbar, fue baja en comparación con los hermanos
no afectados de la misma edad [Strauss, Puffenberger, Morton, observaciones no publicadas]. Las
fracturas óseas comúnmente causan leucinosis transitoria. La densidad mineral ósea entre individuos
con MSUD no se ha estudiado en la era del diseño moderno de fórmulas.
• Candidiasis oroesofágica recurrente. Las infecciones por Candida son comunes en personas
hospitalizadas con MSUD y pueden ser el resultado de los efectos inhibitorios de las células T de la
leucina plasmática elevada [Hidayat et al 2003] o la inmunodeficiencia iatrogénica como resultado de
una ingesta inadecuada de BCAA.
•Pancreatitis aguda. Durante el curso del tratamiento para la intoxicación por leucina, puede
desarrollarse pancreatitis aguda en el día dos o tres de hospitalización a medida que la concentración
de leucina en plasma está volviendo a la normalidad. Sin embargo, según las observaciones no
publicadas de los autores, la introducción de nuevos alimentos médicos ricos en micronutrientes y
ácidos grasos esenciales ha sido paralela a una disminución marcada en la incidencia de pancreatitis
entre individuos con MSUD [Strauss, Puffenberger, Morton, observaciones no publicadas]. MSUD Las
personas con actividad residual de BCKAD (es decir, 3% -30% ex vivo) pueden aparecer bien durante
el período neonatal pero, sin embargo, tienen olor a jarabe de arce en el cerumen y un perfil de
aminoácidos plasmáticos anormalmente consistente (Tabla 2). Las personas con MSUD intermedia
pueden presentar problemas de alimentación, crecimiento deficiente y retraso en el desarrollo durante
la infancia, o pueden presentarse mucho más tarde en la vida con discapacidad intelectual no
sindrómica [Chuang y Shih 2001]. La mayoría de las personas con MSUD intermedia son
diagnosticadas entre las edades de cinco meses y siete años. Son vulnerables a las mismas secuelas
neurológicas agudas y crónicas que las personas con la forma clásica de la enfermedad. La leucinosis
severa, la inflamación del cerebro y la muerte pueden ocurrir si las personas con MSUD intermedia
están sujetas a suficiente estrés catabólico. Los principios básicos de gestión para tales personas no
difieren de aquellos con MSUD clásico, y la distinción entre los tipos clásicos e intermedios no es
absoluta (ver Correlaciones Genotipo-Fenotipo). MSUD intermitente. Los niños con la forma
intermitente de MSUD tienen un crecimiento y desarrollo intelectual normales durante la infancia y la
primera infancia. Cuando están bien, generalmente toleran una ingesta normal de leucina, y los perfiles
de aminoácidos orgánicos en orina y ácidos orgánicos en orina son normales o muestran solo
elevaciones leves de BCAA. Durante las infecciones u otro estrés fisiológico, pueden desarrollar las
características clínicas y bioquímicas de MSUD clásico, en casos raros que culminan en coma y muerte
[Chuang y Shih 2001].
MSUD sensible a la tiamina. No se sabe con certeza si existen individuos con MSUD verdadera
sensible a la tiamina. En general, estos individuos putativos tienen una actividad enzimática residual
BCKAD ex vivo de hasta 40% normal y no están enfermos en el período neonatal, pero se presentan
más tarde en la vida con un curso clínico similar al MSUD intermedio. Hasta la fecha, ninguna persona
con MSUD "sensible a la tiamina" ha sido tratada únicamente con tiamina. Por el contrario, se tratan
con una combinación de tiamina (dosis que varían de 10 a 1000 mg por día) y restricción de BCAA en
la dieta, lo que hace que la contribución in vivo de tiamina sea imposible de discernir [Chuang et al
2004]. Basado en datos in vitro, Chuang et al [2006] proporcionaron un modelo bioquímico de
respuesta a la tiamina vinculado a variantes patogénicas específicas en la subunidad E2 de BCKAD.
Por lo tanto, es razonable probar la suplementación con tiamina en cualquier individuo con MSUD que
haya verificado variantes patogénicas de BCKDHB.
Figura 2. A. La ingesta de calorías y la tolerancia a la leucina se correlacionan estrechamente
(coeficiente de correlación de Spearman = 0.9; p <0.0001) en 15 individuos menonitas con MSUD
desde el nacimiento hasta los 4 años. Esto muestra la estrecha conexión entre el requerimiento de
energía y el proceso de crecimiento.
B. Del mismo modo, existe una estrecha relación entre la tolerancia a la leucina y la acumulación de
proteínas en un niño menonita con MSUD clásico (suponiendo que el peso corporal es 12.5% de
proteína y 10% del peso de proteína es leucina).
De Strauss et al [2010]; republicado con permiso de Elsevier
Figura 3. Mediciones en serie de leucina en plasma durante un curso de UCIN de 62 días en un recién
nacido menonita con trisomía 21 y MSUD clásica. Los niveles plasmáticos de leucina aumentan
previsiblemente como resultado del catabolismo neto de proteínas provocado por una variedad de
tensiones fisiológicas, que incluyen sepsis de la línea intravenosa, insuficiencia cardíaca congestiva y
reparación de la comunicación interventricular. Cada enfermedad catabólica se trata con solución de
MSUD parenteral, ingesta alta en calorías e isoleucina y valina suplementarias para restablecer el
estado anabólico.
De Strauss et al [2010]; republicado con permiso de Elsevier
Fisiopatología
La leucina y el aKIC causan un síndrome neuroquímico complejo que perturba la acumulación de
proteínas cerebrales, la síntesis de neurotransmisores, la regulación del volumen celular, el crecimiento
neuronal y la síntesis de mielina (Figura 7). La neurotoxicidad de la leucina proviene en parte de su
capacidad de interferir con el transporte de otros aminoácidos neutros grandes a través de la barrera
hematoencefálica, reduciendo el suministro de triptófano, metionina, tirosina, fenilalanina, histidina,
valina y treonina [Gjedde & Crone 1983, Smith y Takasato 1986, Boado et al 1999, Killian y Chikhale
2001]. La deficiencia cerebral de aminoácidos tiene consecuencias adversas para el crecimiento
cerebral y la síntesis de neurotransmisores como la dopamina, la serotonina, la noradrenalina y la
histamina [Kamei et al 1992, Araújo et al 2001, Zinnanti et al 2009].
El ácido alfa-cetoisocaproico y los otros BCKA pueden ejercer toxicidad al interferir con las reacciones
de transaminación en el músculo y el cerebro (Figura 7). En el cultivo de tejidos y el cerebro perfundido,
las concentraciones extracelulares de aKIC superiores a 60 μmol / L revierten las reacciones de
transaminación de astrocitos, causando un agotamiento del 50% de glutamato y glutamina, y reducen
el aspartato y el piruvato [Yudkoff et al 2005, Zinnanti et al 2009]. Se han observado deficiencias graves
de glutamato cerebral, GABA y aspartato en cerebros de terneros con deficiencia de BCKAD natural y
en el cerebro post mortem de un bebé humano con MSUD [Prensky y Moser 1966, Dodd et al 1992].
En un modelo murino de MSUD [Zinnanti et al 2009], la acumulación de leucina y aKIC en el tejido
cerebral se acompaña de un agotamiento de glutamato, GABA, piruvato y dopamina, mientras que el
alfa-cetoglutarato, alanina y lactato aumentan. En humanos con MSUD clásica, la espectroscopía
cuantitativa de resonancia magnética de protones (MRS) revela niveles de glutamato cerebral del 69%
-79% de lo normal que varían inversamente con la concentración de leucina en plasma y la absorción
calculada de leucina cerebral (Figura 8) [Muelly et al 2013].
El lactato cerebral está elevado en humanos con encefalopatía aguda por MSUD [Heindel et al 1995,
Jan et al 2003] y puede estar relacionado con la inhibición reversible de la cadena respiratoria por el
ácido alfa-cetoisocaproico cerebral elevado [Sgaravatti et al 2003]. En el modelo de ratón, el ATP
cerebral y la fosfocreatina son bajos y la proporción de lactato a piruvato en el tejido aumenta 40 veces,
lo que sugiere un flujo reducido de electrones a través de la cadena respiratoria a medida que se
acumulan equivalentes reductores en las mitocondrias y el citosol [Zinnanti et al 2009]. La acidosis
láctica cerebral asociada con la encefalopatía MSUD se resuelve sin secuelas permanentes, y no tiene
el mismo pronóstico
Figura 4. A. RM coronal ponderada en T2 de un niño menonita de cinco años durante una crisis
metabólica aguda. La inflamación difusa de la materia gris y la hiperintensidad de la señal (en imágenes
T2 y FLAIR) involucran el manto cortical, los núcleos de los ganglios basales, el hipocampo y el tronco
encefálico. También se ven parches de señal T2 aumentada en la materia blanca del semiovale
centrum (punta de flecha amarilla). La hinchazón de las protuberancias y los lóbulos temporales
mediales (flechas rojas) aumenta el riesgo de hernia transtentorial y oclusión de la circulación cerebral
posterior, particularmente si disminuye la osmolaridad sérica. En las imágenes ponderadas por
difusión, las áreas de hiperintensidad de la señal T2 tienen restricción de la difusión del agua, lo que
indica edema citotóxico agudo. Estos cambios son completamente reversibles.
B. Corte coronal comparable de un individuo sano de la misma edad.
C. Imagen de TC axial comparable del cerebro de un individuo con MSUD durante la crisis. Tenga en
cuenta los índices de edema cerebral: aposición de tejido cerebral a la mesa interior del cráneo,
disminución del volumen de los ventrículos cerebrales y los espacios de líquido basal, y la reducción
de la discriminación gris-blanco.
D. Imagen de TC axial comparable de un cerebro normal

Figura 5. Correlaciones clínicas y neuroquímicas del cociente de inteligencia en individuos con MSUD
clásica
R. Una atención más cuidadosa a la suplementación con valina es una de varias mejoras en el manejo
dietético de MSUD en las últimas dos décadas. El panel A muestra los aumentos resultantes en la relación
de concentración plasmática media de valina a (leucina + isoleucina + alo-isoleucina) en el centro clínico
de los autores entre 1992 y 2006.
B. Entre el subgrupo de pacientes menonitas tratados en el centro de autores, existe una correlación inversa
entre el coeficiente intelectual y la edad, que muestra mejoras en los resultados cognitivos como resultado
de un diagnóstico temprano, una mejor terapia dietética y una monitorización longitudinal más estricta.
C. La relación entre las estrategias dietéticas mejoradas y el coeficiente intelectual se ilustra mediante la
correlación inversa entre el coeficiente intelectual a gran escala y la relación de leucina / valina plasmática
de por vida, una medida indirecta de la captación de valina cerebral.
D. Los metabolitos cerebrales, como los ganglios basales N-acetilasparato, también se correlacionaron con
las medidas de rendimiento del coeficiente intelectual.
De Muelly et al [2013]; republicado con permiso de la American Society for Clinical Investigation
importancia como acumulación de lactato cerebral causada por isquemia [Strauss, Puffenberger, Morton,
observación no publicada]. La MRS cuantitativa de individuos con MSUD que son clínicamente y
metabólicamente estables muestra una disminución estadísticamente significativa del 10% -15% del N-
acetilasparato cerebral [Muelly et al 2013], lo que indica que el

El trastorno bioquímico causado por la deficiencia de BCKAD puede interferir crónicamente con el
metabolismo energético neuronal.
Correlaciones genotipo-fenotipo
La gravedad del fenotipo metabólico de MSUD está determinada por la cantidad de actividad enzimática
residual de BCKAD en relación con el exceso de BCAA en la dieta y las grandes demandas de oxidación
de BCAA que acompañan al ayuno, la enfermedad u otras tensiones
Figura 6. A. La incidencia acumulada de por vida de enfermedades mentales (depresión, trastornos de
ansiedad, TDAH) entre todas las personas con MSUD alcanza el 83% a la edad de 36 años.
B. La encefalopatía neonatal es un fuerte predictor de trastornos del estado de ánimo, pero no de
discapacidad intelectual o TDAH, más adelante en la vida.
De Muelly et al [2013]; republicado con permiso de la American Society for Clinical Investigation

catabólicas [Felig et al 1969, Morton et al 2002, Strauss y Morton 2003, Strauss et al 2010]. La distinción
entre MSUD clásica e intermedia proporciona un ejemplo. Para los individuos con actividad enzimática
límite (p. Ej., 3% -10%), la expresión de la enfermedad está influenciada por una gran cantidad de variables
además del genotipo, incluida la tasa de crecimiento (y la síntesis neta de proteínas), el consumo de
calorías, la calidad y la cantidad de proteínas en la dieta, la frecuencia y gravedad de las enfermedades
precipitantes, y el momento del desarrollo de las alteraciones metabólicas.
Al igual que con muchos trastornos mendelianos, las correlaciones estrictas genotipo-fenotipo no se definen
fácilmente para MSUD [Childs 1999]. Las personas con el mismo genotipo MSUD pueden variar
considerablemente en su respuesta cerebral a la crisis metabólica, algunas son más vulnerables que otras
a las complicaciones de la encefalopatía leucina, el edema cerebral y las enfermedades mentales.
Predominio
La enfermedad de la orina de jarabe de arce es rara en la mayoría de las poblaciones, con estimaciones
de incidencia de 1: 185,000 nacimientos vivos [Chuang y Shih 2001, Nellis et al 2003].
Como resultado de una variante fundadora (c.1312T> A) en BCKDHA (E1a), ciertas poblaciones menonitas
de Pensilvania, Kentucky, Nueva York, Indiana, Wisconsin, Michigan, Iowa y Missouri tienen una frecuencia
portadora para MSUD clásica tan alta como uno de cada diez y una incidencia de enfermedad de
aproximadamente uno de cada 380 nacidos vivos [Puffenberger 2003].
Figura 7. Teorías de los mecanismos neurotóxicos de la enfermedad de orina de jarabe de arce. En la
barrera hematoencefálica, la leucina, que tiene un Km bajo para el gran transportador de aminoácidos 1
(LAT1), satura el transportador y bloquea la absorción de sus competidores, tirosina (Tyr), fenilalanina
(Phe), triptófano (Trp), isoleucina (Ile), histamina (His), valina (Val), metionina (Met), glutamina (Gln) y
treonina (Thr). Entre estos se encuentran los precursores de neurotransmisores (dopamina, noradrenalina,
serotonina e histamina) y S-adenosilmetionina (S-AdoMet), el principal donante de metilo del cerebro. El
ácido alfa-cetoisocaproico (aKIC) ingresa al cerebro a través del transportador de monocarboxilato (MCT)
y revierte el flujo a través de las transaminasas cerebrales (TA). Esto agota el glutamato cerebral, GABA y
glutamina al tiempo que aumenta la producción de leucina y alfa-cetoglutarato (aKG). El glutamato y el
GABA son los neurotransmisores excitadores e inhibidores más abundantes, respectivamente, en el
cerebro humano. La encefalopatía MSUD también puede bloquear la fosforilación oxidativa a través de un
mecanismo aún desconocido; Los datos in vitro han implicado la inhibición mediada por aKIC de la piruvato
deshidrogenasa (PDH), la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (aKGDH) y los componentes de la cadena de
transporte de electrones (ETC). La función mitocondrial deteriorada puede interferir con la producción de
N-acetilapartato (NAA), que por lo tanto sirve como marcador para la producción de energía neuronal.
Además, la energía del ATP a veces se transfiere al sistema de creatina (Cr) -fosfocreatina (PCr) para su
uso posterior.
De Muelly et al [2013]; republicado con permiso de la American Society for Clinical Investigation

Trastornos genéticamente relacionados (alélicos)

No se sabe que otros fenotipos estén asociados con la mutación de BCKDHA, BCKDHB o DBT.
Diagnóstico diferencial
Las entidades a excluir en el neonato encefalopático incluyen asfixia de nacimiento, hipoglucemia, estado
epiléptico, kernicterus, meningitis y encefalitis. Los pocos errores innatos del metabolismo que se presentan
con la encefalopatía neonatal incluyen los siguientes:

Figura 8. Glutamato cortical y niveles de leucina en plasma. Glutamato (en mmol / kg de peso húmedo, ww)
en las cortezas cingulada prefrontal y anterior (violeta) y la región de los ganglios basales (negro)
correlacionada inversamente con la leucina plasmática ambiental (A) y la entrada calculada de leucina
cerebral (B) en individuos afectados en la dieta MSUD (círculo) o después del trasplante de hígado
(diamante). Los asteriscos rojos indican dos pacientes (hermanos) en la dieta MSUD que demuestran
niveles de glutamato cortical relativamente más altos a pesar de tener la mayor entrada estimada de
leucina.
De Muelly et al [2013]; republicado con permiso de la American Society for Clinical Investigation--------------
-----------

•Síndromes de hiperquetosis (por ejemplo, deficiencia de beta-cetotiolasa)

•Defectos del ciclo de la urea (consulte Descripción general de los trastornos del ciclo de la urea)
• Encefalopatía por glicina (hiperglucinemia no cetótica)
•Acidemia propiónica o metilmalónica (raramente)
Entre estos, MSUD es único por el olor dulce del cerumen y una prueba positiva de DNPH en orina. Las
pruebas de laboratorio que incluyen aminoácidos cuantitativos en plasma, acilcarnitinas en suero, ácidos
orgánicos en orina, concentración de amoníaco en plasma y concentración de lactato en suero distinguen
entre estas posibilidades. En particular, el análisis cuantitativo de aminoácidos en plasma es generalmente
suficiente para diagnosticar MSUD de manera expedita.
4,5-dimetil-3-hidroxi-2 [5H] -furanona (sotolona), que se cree que es responsable del olor característico de
MSUD [Podebrad et al 1999], también se encuentra en jarabe de arce, fenogreco y apio de monte. . La
ingestión materna de fenogreco durante el embarazo ha dado lugar a falsas sospechas de MSUD [Korman
et al 2001]. La benzoína tópica, comúnmente utilizada en las UCIN, también emite un fuerte olor dulce.
Nota: Las variantes patogénicas en DLD, el gen que codifica la subunidad E3, están asociadas con la
deficiencia de lipoamida deshidrogenasa (E3), que produce un fenotipo diferente ya que los cuatro
complejos que usan esta proteína son disfuncionales. Los bebés afectados tienen hipotonía, retraso del
desarrollo, distonía / corea y una encefalopatía de tipo Leigh. La actividad de la enzima BCKAD es 0% -
25% de la actividad de control. Se observan elevaciones moderadas de la concentración plasmática de
BCAA, acidemia láctica e hiperalaninemia. En la mayoría de los casos, el trastorno es letal en los bebés.

administración
Evaluaciones después del diagnóstico inicial Establecimiento de la extensión de la enfermedad en un
individuo diagnosticado con enfermedad de orina de jarabe de arce (MSUD). Para determinar si un individuo
tiene MSUD clásica o intermedia, es útil enfocarse en las relaciones de concentración entre los BCAA y
entre la leucina y otros aminoácidos esenciales y no esenciales. Las relaciones de concentración reguladas
entre el complemento completo de aminoácidos circulantes son una indicación de la actividad de la enzima
BCKAD residual in vivo. Estas relaciones normalmente se mantienen dentro de un rango estrecho mediante
el transporte equilibrado de aminoácidos de cadena ramificada y otros aminoácidos esenciales a través de
portadores comunes (LAT1 / 2), equilibrios de transaminación intracelular y actividad coordinada de
múltiples vías catabólicas [Boado et al 1999, Matsuo et al. 2000, Killian y Chikhale 2001, Umeki et al 2002,
Brosnan 2003].
Las siguientes relaciones de concentración plasmática son las más representativas de la regulación de
aminoácidos: leucina: isoleucina, leucina: valina, leucina: tirosina, leucina: fenilalanina, leucina: glutamato
y leucina: alanina (mol: mol) [Strauss et al 2006, Strauss et al 2010, Mazariegos et al 2012]. En MSUD, la
concentración plasmática de leucina tiene la relación recíproca más fuerte con las concentraciones
plasmáticas de alanina y glutamina (coeficientes de correlación de Spearman -0.86 y -0.62,
respectivamente; p <0.0001; ver Figura 1) [Strauss et al 2010].
•La deficiencia severa de BCKAD (MSUD clásica) afecta la homeostasis de aminoácidos en múltiples
niveles y causa alteraciones frecuentes y variables de las relaciones de concentración de aminoácidos en
plasma.
•En formas intermedias más leves de MSUD, los BCAA en plasma pueden estar crónicamente elevados,
pero las relaciones de concentración de aminoácidos en plasma tienden a preservarse.
Nota: (1) Se sabe que la mayoría de las personas con MSUD atendidas por los autores albergan una
variante clásica "menonita" en BCKDHA (c.1312T> A) y, por lo tanto, a los niños recién diagnosticados no
se les realiza una prueba rutinaria de enzima BCKAD residual actividad [Strauss et al 2010]. (2) A menudo
es difícil o imposible establecer si un individuo tiene actividad enzimática residual de BCKAD clínicamente
importante in vivo, incluso cuando se conocen las variantes patogénicas precisas.
Tratamiento de manifestaciones
Las siguientes consideraciones de tratamiento se aplican a individuos con MSUD que tienen variantes
patogénicas en las subunidades E1a, E1b o E2 del complejo BCKAD. Nota: Las recomendaciones de
tratamiento no se aplican a las personas con enfermedad causada por variantes patogénicas en la
subunidad E3 común. Terapia en el hogar. El reactivo de dinitrofenilhidrazina (DNPH) permite la detección
domiciliaria de BCKA altos en orina durante la descompensación metabólica. Con la detección oportuna de
enfermedades leves o moderadas, muchos proveedores pueden ser manejados de manera segura en el
hogar por proveedores experimentados que usan restricción de leucina en la dieta, fórmulas de "días de
enfermedad" sin BCAA altas en calorías y monitoreo ambulatorio frecuente. El vómito es la razón principal
por la cual el recién nacido enfermo o el niño no logran la terapia en el hogar. La indiscreción dietética hace
que aumenten los BCAA plasmáticos, pero solo en raras ocasiones produce descompensación aguda y
encefalopatía. Por el contrario, las infecciones y lesiones desencadenan una gran movilización endógena
de proteína muscular y pueden precipitar crisis metabólicas y hospitalización. Las principales causas de
hospitalización entre una cohorte de niños con MSUD (N = 15) se resumen en la Tabla 4 [Strauss et al
2010].

La corrección de la descompensación metabólica se basa en el establecimiento de la acumulación neta de

proteínas. Esto se logra tratando el estrés precipitante (p. Ej., Infección, deshidratación, dolor, fiebre) al
tiempo que se administran suficientes calorías, insulina, aminoácidos libres, isoleucina y valina para
estimular la síntesis neta de proteínas en el músculo y el hígado. La corrección nutricional rápida de la
intoxicación por leucina en niños mayores y adultos es más desafiante que en los lactantes jóvenes de
rápido crecimiento (ver, por ejemplo, Figura 2 y Figura 9) pero, sin embargo, es posible con una mayor
ingesta de calorías ajustada al peso (ver Métodos para lograr estos objetivos) [Strauss, Puffenberger,
Morton, observación no publicada].
El tratamiento simultáneo en el hospital de la intoxicación metabólica y el edema cerebral es complejo y
debe ser guiado por un especialista en metabolismo experimentado. Los médicos metabólicos pueden
beneficiarse de la experiencia de un intensivista al administrar medicamentos como insulina, solución salina
hipertónica y manitol. Los centros de referencia que admitan a personas con MSUD que están en crisis
deberían poder proporcionar aminoácidos parenterales libres de BCAA y soluciones de isoleucina y valina
al 1% en la farmacia del hospital, así como un monitoreo de las concentraciones de aminoácidos
plasmáticos durante 24 horas. de terapia hospitalaria
•
Disminuya la concentración de leucina en plasma a más de 750 μmol / L por 24 h.
•Proporcione suplementos de isoleucina y valina suficientes para mantener concentraciones plasmáticas
de 400-600 μmol / L durante la fase aguda de la enfermedad.
•Mantener la concentración sérica de sodio de 138-145 mEq / L con fluctuación mínima.
•Evite cambios de osmolaridad de más de 5 mosm / L por día o 0.25 mosm / L por hora.
•Mantener la producción de orina de 2-4 ml / kg / hora y la osmolaridad de la orina de 300-400 mosm / L.
•Minimice la exposición a las fuentes de líquido hipotónico.
•Anticipar y prevenir las anormalidades electrolíticas iatrogénicas asociadas con la glucosa intravenosa y
la terapia con insulina; Los más comunes son la hipocalemia y la hipofosfatemia. Métodos para lograr estos
objetivos
•Identificar y tratar afecciones precipitantes (p. Ej., Infección, inflamación y fiebre).
•Administrar antieméticos (p. Ej., Odansetrón 0,15 mg / kg / dosis) para controlar las náuseas y los vómitos.
•Proporcione al menos 1.25 veces el peso o el requerimiento de energía estimado (EER) ajustado al área
de superficie corporal, con 40% -50% de calorías como lípidos. EER, en kcal / m2 / día, es de
aproximadamente 1,700 para recién nacidos, 1,500 para niños pequeños y 1,200 para adultos. En niños
mayores y adultos con enfermedad catabólica, la ingesta de calorías de hasta tres veces la EER (es decir,
6,000 calorías por día) a menudo son necesarias para establecer el anabolismo proteico neto.
Nota: La alimentación hipercalórica generalmente requiere una tasa de suministro de glucosa total (enteral
+ parenteral) de ≥10 mg / kg / min y puede provocar hiperglucemia. La insulina regular generalmente se
infunde a una velocidad continua de 0.05-0.10 unidades / kg / hora y se titula para mantener la euglucemia.
Los pacientes con enfermedad grave pueden requerir tasas más altas de infusión de insulina para
contrarrestar los efectos glucémicos del glucagón, el cortisol y la epinefrina circulantes [Strauss,
Puffenberger, Morton, observación no publicada].
•Proporcione aminoácidos esenciales y no esenciales libres de BCAA: 2.0-3.5 g / kg / día.
•Proporcione suplementos de aminoácidos específicos durante la crisis metabólica:

⚬Isoleucina y valina. 20-120 mg / kg / día cada uno; la ingesta se ajusta según sea necesario a intervalos
de 12 a 24 horas para alcanzar los objetivos de las concentraciones plasmáticas de isoleucina y valina
(400-600 μmol / L) y para optimizar la tasa de corrección de leucina en plasma.

⚬Glutamina y alanina. Ingesta total: 150-400 mg / kg / día cada uno, dependiendo de la edad y las
circunstancias clínicas (Tabla 5). Los nuevos alimentos médicos MSUD están fortificados con glutamina y
alanina [Strauss et al 2010]; El uso de tales productos excluye la necesidad de suministrar glutamina y
alanina por separado.

⚬Tirosina. Durante la crisis metabólica aguda, los recién nacidos, los lactantes y los niños con MSUD
pueden desarrollar una postura distónica focal o generalizada aguda atribuida a un aumento de la
proporción de leucina plasmática: concentración de tirosina, absorción restringida de tirosina cerebral y
síntesis reducida de dopamina cerebral [Morton et al 2002, Zinnanti et al 2009]. La tirosina se disuelve
pobremente en solución acuosa, pero cuando se suministra enteralmente (100-400 mg / kg / día) puede
revertir rápidamente la distonía asociada con la crisis metabólica [Strauss et al 2010; Strauss y Morton,
observación no publicada].