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Absorción percutánea.
Procesos y dispositivos
José Doménech Berrozpe
Ana Cristina Ca/pena Campmany,
Antonio Boix Montañés

18. 1. Introducción

Un preparado percutáneo es el que permite administrar un fármaco por aplica-

ción directa sobre la piel. El objetivo de la aplicación de un fármaco sobre la piel,
mediante la formulación apropiada, dependerá del tipo de terapéutica que se pre-
tenda instaurar, ya que puede tratarse de tratamientos locales o de tratamientos sis-
témicos. Inicialmente, el diseño de formulaciones destinadas a ser administradas
sobre la piel tenía la intención de tratar alteraciones patológicas instauradas en las
estructuras cutáneas, dado que se consideraba que todas las funciones de la piel se
relacionaban con su condición de límite entre el individuo y el medio ambiente, de
modo que a la piel, mejor que a ninguna otra membrana del organismo, podía apli-
cársele la denominación de barrera para las sustancias exógenas. Esta consideración
estaba plenamente asumida, hasta tal extremo que se consideraba que la absorción
sistémica de los fármacos aplicados sobre la piel representaba un accidente deriva-
do de dicha aplicación. Por lo tanto, este fenómeno debía vigilarse y minimizarse en
lo posible debido a los efectos secundarios o sensibilizantes que se podían producir.
En época reciente, las investigaciones acerca de la permeacion transdérmica
han puesto de manifiesto que la piel puede utilizarse como una vía de administra-
ción de fármacos para tratamientos sistémicos formulados en sistemas de admi-
nistración transdérmica (SAT). La posibilidad de formular un fármaco en formas
408 BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN 1

farmacéuticas que pretenden tratamientos tópicos o sistémicos, implica orientar la

investigación para obtener información acerca del comportamiento del fármaco
en el interior de las estructuras cutáneas y de la posibilidad de que, tras su admi-
nistración sobre la piel, pueda alcanzar la zona vascularizada y acceder a la circu-
lación sistémica.
En la figura 18.1 se esquematizan los procesos que sufre el fármaco tras su apli-
cación tópica sobre la piel para lograr el objetivo terapéutico. Pueden resumirse
como sigue:

a) Adsorción. Es el proceso por el cual el fármaco queda retenido en la super-

ficie de la piel, generalmente por uniones fisicoquímicas, a componentes
cutáneos de elevado peso molecular (queratina, melanina, etc.).
b) Permeación. Consiste en el paso del fármaco a través de la piel por difusión
desde una capa histológica a otra estructuralmente distinta.
c) Absorción. La absorción es el proceso que sufre el fármaco, tras su aplica-
ción sobre la piel, para acceder a la circulación sistémica.

REGIÓN VÍAS DE APLICACIONES

ANATÓMICA PENETRACIÓN

Liberación, disolución y difusión en el vehículo

SUPERFICIE
'(-;y Repelentes de insectos
Antibióticos, antimicóticos
EPIDÉRMICA V Protectores

CA
ESTR ATO TRANSEPTDÉRMI
c"RNEO
Efffit R'mco epanoI Difusión
en elest rato córneo

ESTlfü ÓTURAS TRANSAPENDICULAR AntiÚansplra11íe +

ANEJ AS Estructuras pilosebác~J:lS Exfolian te
se: ·., Anti6ióticos;'antilnicóticos
Glándulas sudoríparas'·
Depilatorio ·
EPIDE RMIS
VIABLE ,{}" Antiinflamatori o
Anestésico
Repartoz Difusión
Antiprurito
DERMIS Antihistamí nico

CAPILARES Difusión cápilar, táso

SANGUÍNEOS. la circulación sistémica

FIGURA 1 8. 1 . Procesos que puede sufrir el fármaco tras su aplicación sobre la piel.
 CAPÍTULO 18: ABSORC ÓN PERCUTÁNEA. PROCESOS Y DISPOSITIVOS 409

Desde un punto de vista biofarmacéutico deben diferenciarse las formulacio-

nes para aplicación tópica de las formulaciones dermatológicas. Las primeras se
aplican sobre membranas a través de las cuales el fármaco puede acceder con cier- ta
facilidad a la circulación sistémica (formulaciones óticas, oftálmicas, nasales, rec-
tales, uretrales, vaginales). Las segundas corresponden a formulaciones para ser
aplicadas sobre la piel y el cuero cabelludo en las cuales el fármaco que contienen
tienen gran dificultad en acceder a la circulación sistémica, y están etiquetadas
como formulaciones para uso externo.

18.2. Estrucut ra de la piel

La piel humana está constituida fundamentalmente por dos capas histológicas:

una zona externa de células eminentemente protectoras (epidermis) y un estrato
subyacente, vascularizado e inervado (dermis), que queda separado de la epider-
mis por una capa basal germinativa. En la figura 18.2 puede observarse una repre-
sentación de un corte histológico de estos dos estratos.

STRATUM CORNEUM )lo,

ST. LUCIDUM
ST. GRANULOSUM ~
ST. SPINOSUM )lo,

ST. BASALE >

DERMIS )lo,

FIGURA 18.2. Corte histológico de la piel, representando las zonas dérmica y epidérmica. Adap-
tado de: Williams, H. L. y Warwick, R. eds. Gray Anatomía. Edimburgo. 1986.

18.3. Vías de paso de los fármacos a través de la piel

El estrato córneo constituye la verdadera barrera que se opone al paso a tra-

vés de la piel de los xenobióticos, en general, y de los fármacos, en particular. La
410 BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II

acción barrera del estrato córneo es consecuencia de su propia estructura, en la

que la queratina totaliza la mitad de su peso conjuntamente con proporciones varia-
bles de lípidos íntrinsecos y procedentes de la secreción cutánea superficial. Sin
embargo, si se elimina el estrato córneo, el resto de la epidermis se comporta como
cualquier otra capa mucosa (sublingual, intestinal, etc.) de modo que el paso de los
fármacos a través de esta estructura se realiza, igual que en el caso de otras muco-
sas, por difusión pasiva. No obstante, debe considerarse un hecho diferencial de la
epidermis respecto a otras mucosas. En el caso de la epidermis, se trata de una
estructura constituida por estratos pluricelulares, mientras que las mucosas son, en
general, estratos unicelulares. Esta diferenciación se traduce en el hecho de que el
paso de los fármacos a través de la epidermis es más lento que en otras mucosas,
al ser mayor el espesor que debe atravesar el principio activo. No obstante las con-
sideraciones expuestas, algunos fármacos no pueden penetrar a trávés del estrato
córneo por difusión, alcanzar el estrato germinativo "viviente", llegar a la dermis
y acceder a la circulación sistémica a partir de los capilares que irrigan esta zona.
En función de sus características flsicoquímicas y de otros factores que dependen
de la tecnología farmacéutica con que han sido formulados, diversos fármacos que-
dan retenidos en la superficie de la piel sin prácticamente penetrar en el interior
de la misma; en estos casos el fármaco queda adsorbido en la piel. En otros casos,
tras su aplicación sobre la piel mediante formulación adecuada, el fármaco permea
a través de la piel hasta un cierto nivel, quedando retenido antes de atravesar la
dermis. Cabe considerar también como vías de paso de los fármacos a través de la
piel los anexos, es decir, las zonas anatómicas en las que la epidermis pierde su con-
tinuidad.
Los anexos penetran en la dermis desde el exterior al cual se abren; son las
glándulas sudoríparas y los folículos pilosos y sus glándulas sebáceas. La vaina de
los folículos y glándulas es de naturaleza epidérmica y, por lo tanto, queratinizada,
pero este carácter se pierde en su parte inferior, ya en la dermis. Los fármacos pue-
den atravesar la piel a través de estos conductos y si alcanzan la zona no querati-
nizada difunden a través del sebo intrafolicular, en un caso, y de la secreción sudo-
ral, en otro, llegando a la dermis y pudiendo absorberse sin necesidad de atravesar
el estrato córneo.
En la figura 18.3 se representa una idealización de la epidermis y la dermis inclu-
yendo las estructuras histológicas más representativas. De acuerdo con lo expues-
to, teóricamente pueden considerarse dos vías fundamentales para explicar el paso
de los fármacos a través de la piel:

a) Transepidérmica, es decir, a través del estrato córneo, con sus dos vertien-
tes: intercelular e intracelular.
b) Transpendicular, que a su vez puede desglosarse en:

- Transfolicular, a través de los folículos pilosos y las gándulas sebáceas.

- Transudorípara, a través de los conductos y glándulas sudoríparas.
 CAPÍTULO 18: ABSORCIÓN PERCUTÁNEA. PROCESOS Y DISPOSITIVOS 411

Epidermis

Musculo erector
del pelo Dermis

Folículo piloso
Vena
Arteria

FIGURA 18.3. Idealización de la epidermis y la dermis. Adaptado de: Seeley, Stephens y Tate. Ana-
tomy and Physiology. Saint Louis. 1992.

En principio se preconizó que la principal vía de acceso de los fármacos a través de

la piel era la transfolicular debido a la facilidad de paso a su través de sustancias lipófilas.
Sin embargo, existen razones fundadas para considerar que esta víajuega un papel
minoritario en el paso de los fármacos a través de la piel. La principal razón se debe a
las grandes diferencias existentes entre la superficie de la epidermis y la de los
folículosy conductos sudoríparas, puesto que la epidermis presenta un área entre cien y
mil veces mayor, según las especies animales consideradas. Por ejemplo, en la espe-
cie humana el porcentaje de superficie que ocupan las vías transfolicular y transebá-
cea es de aproximadamente un 1% de la superficie total de la piel.

18.3. 1. Dífer~ncias entre la superficie de la epidetmí: y de los anexos

Con carácter muy general puede concretarse que las vías de paso de los fármacos
a través de la piel pueden ser la epidérmica y folicular, con predominio de la primera;
mientras que la vía transudorípara tiene un papel bastante menos relevante. En lo que
se refiere al paso de losfármacos, en la práctica, las distintas estructuras de la piel pue-
de considerarse globalmente, puesto que, en las mismas condiciones, todas juegan al
parecer un papel armónico y constante en el proceso del paso a través de la piel.
Este proceso se desarrolla, en general, en dos estadios. Tras su administración
se establece, en primer lugar, un gradiente de concentración de fármaco desde las
distintas vías de entrada del mismo. En un segundo estadio, el fármaco pasa a tra-
vés de la piel por difusión pasiva, consiguiéndose un flujo del mismo normalmen- te
constante a lo largo de todo el espesor de la piel.
412 BIOFARMACIA Y fARMACOCINÉTICA. VOLUMEN 11

Como se ha comentado anteriormente, la vía de paso mayoritaria es la trans-

epidérmica, dado que el estrato córneo constituye el 99% de la superficie cutánea. En
este sentido, cabe señalar que la difusión intracelular supone atravesar las mem-
branas córneas y los lípidos que impregnan la queratina. Por otra parte, si el fár-
maco pasa a través de la piel por vía intercelular, debe atravesar el espacio lipídi-
co intercelular que une las células que constituyen el estrato córneo. Este espacio
representa una vía tortuosa que no alcanza el 1 % del estrato córneo.
Ambas vías de penetración están implicadas en la permeación de un fármaco
disuelto. En la práctica, los fármacos pasarán a través de la piel por las dos vías, pre-
valeciendo una u otra en función de las características fisicoquímicas de aquéllos.

1 8.4. Aspectosbiofarmacéuticos de la administración transdérmica

Las formulaciones dermatológicas incluyen el uso de fármacos destinados a

tratar afecciones situadas en diversas capas de la estructura cutánea. Las distintas
alteraciones patológicas situadas en el interior o debajo de la piel podrían clasifi-
carse como sigue:

a) Alteraciones en la superficie de la piel.

b) Alteraciones situadas en el estrato córneo.
c) Alteraciones situadas a distintos niveles de la epidermis.
d) Alteraciones situadas en la zona avascular debajo de la dermis.
e) Alteraciones situadas en otras regiones de la dermis.
f) Alteraciones de las glándulas pilosebáceas.
g) Alteraciones de las glándulas ecrinas y apocrinas.
h) Alteraciones patológicas instauradas en distintas zonas anatómicas del orga-
nismo (fármacos destinados a tratamientos sistémicos).

Desde un punto de vista biofarmacéutico, en general, para los fármacos for-

mulados para el tratamiento de alteraciones dérmicas incluidas en los apartados
del a) al g) deberá estudiarse la liberación del principio activo por parte del vehí-
culo y su posterior disolución y difusión a través de las zonas anatómicas de la piel
a las que está destinado el tratamiento. Respecto al último apartado, deberá estu-
diarse el flujo idóneo de fármaco que suministra la formulación para alcanzar con-
centraciones plasmáticas terapéuticas en estado de equilibrio estacionario.

1 8.5. La vía transdérmica como alternativa a la vía oral

En la actualidad está plenamente comprobado que la piel humana intacta resul-

ta, en muchos casos, una vía de administración eficaz para fármacos destinados a
ejercer una acción sistémica. De hecho, se están multiplicando los estudios dirigi-
 CAPÍTULO 18: ABSORCIÓN PERCUTÁNEA. PROCESOS Y DISPOSITIVOS 413

dos a investigar y seleccionar fármacos para su administración transdérmica, como

lo demuestra el elevado número de trabajos publicados en la bibliografía especia-
lizada. Por otra parte, estos estudios han cristalizado, en el campo de la terapéuti- ca,
en la comercialización y aplicación clínica de distintos fármacos formulados en
"sistemas de aplicación transdérmica" (SAT), que presentan las máximas garantí-
as en cuanto a comodidad de uso, eficacia y seguridad, y se comportan favorable-
mente respecto a las formas farmacéuticas convencionales del fármaco, para la casi
totalidad de sus indicaciones terapéuticas.
En general, la administración de la mayoría de los fármacos que se utilizan
en terapéutica, se realiza por vía oral. Se pretende, consecutivamente a la admi-
nistración, cumplimentar la premisa general básica: obtener del fármaco el máxi-
mo rendimiento terapéutico con los mínimos efectos secundarios. Pero dada la
posibilidad de que los fármacos administrados por vía transdérmica accedan a la
circulación sistémica, esta vía de administración se presenta como una alternati-
va a la vía oral. Los objetivos de la administración transdérmica de los fármacos
son:

a) Modular la actividad tópica de los fármacos.

b) Alcanzar niveles plasmáticos del fármaco, en estado de equilibrio estacio-
nario, dentro de su margen terapéutico.

En el primer caso, se pretende obtener formulaciones para su aplicación sobre

la piel que permitan mantener al fármaco el mayor tiempo posible en el estrato
córneo (tratamientos antimicóticos, por ejemplo) o que, la formulación permita
conseguir un flujo lento de fármaco a través de la piel para tratamientos de alte-
raciones patológicas instauradas en la dermis (por ejemplo, tratamientos antiin-
flamatorios ).
En el segundo caso, el objetivo que se persigue es que la vía transdérmica pue-
da considerarse como alternativa a la vía oral: desde un punto de vista farmacoci-
nético se trata de conseguir que el SAT suministre un flujo de fármaco equivalen-
te a la velocidad de entrada de fármaco en el organismo necesaria para alcanzar
una meseta terapéutica . ·
Centrados en la utilización de la vía transdérmica como alternativa a la vía oral,
las ventajas de la administración de fármacos a través de la piel son las siguientes:

1. Evitan el entorno químico agresivo del medio gástrico (pH).

2. No presentan las contraindicaciones fisiológicas de la vía oral (vaciado gás-
trico, motilidad intestinal, interacción fármaco-alimento).
3. Evitan el efecto de primer paso que puedan sufrir los fármacos administra-
dos por vía oral.
4. Permiten el uso de fármacos con margen terapéutico estrecho.
5. Permiten mantener las pautas de dosificación que suministran niveles plas-
máticos terapéuticos.
414 BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN 11

6. Minimizan los efectos secundarios relacionados con los niveles plasmáticos

máximos.
7. Puede interrumpirse su administración de inmediato.
8. Aumentan el grado de cumplimiento de la pauta de dosificación por parte
del paciente.

No obstante, la administración transdérmica de fármacos presenta inconve-

nientes que deben valorarse cuando se pretende que sea una alternativa a la vía
oral. Los principales inconvenientes pueden resumirse como sigue:

l. No pueden utilizarse fármacos que requieran dosis elevadas.

2. Puede que el SAT no se adhiera a todos los tipos de piel. .
3. Puede utilizarse solamente con un número limitado de fármacos.
4. Los fármacos pueden sufrir metabolismo cutáneo.
5. El fármaco y/o la formulación pueden ocasionar irritación o sensibilización
de la piel. ·

No todos los fármacos pueden utilizarse para ser administrados por vía trans-
dérmica. En principio, además de la necesidad clínica de su utilización, los crite-
rios que permiten seleccionar los fármacos susceptibles de ser administrados por
esta vía se basan en sus propiedades fisicoquímicas, farmacológicas, farmacociné-
ticas y biofarmacéuticas.

A) Propiedades fisicoquímicas

Peso molecular.
Tamaño molecular.
Punto de fusión.
Coeficiente de reparto.
pKª
Tanto el peso y tamaño moleculares, como el punto de fusión, están directa-
mente relacionados con el paso del fármaco a través de la piel. En general, cuanto
menores son estos valores, más fácil es el paso del fármaco a través de la piel. El
coeficiente de reparto juega un papel muy importante en el paso de los fármacos a
través de la piel. En principio, fármacos con un coeficiente de reparto n-octanol/agua
inferior a 0,1 no serían candidatos a ser administrados por vía transdérmica. Los fár-
macos idóneos serían aquellos cuyo coeficiente de reparto n-octanol/agua esté com-
prendido entre 10 y 100.
El pKª condicionará, en función del pH de la formulación, la fracción no ioni-
zada presente de fármaco que, a priori, es la forma que más posibilidades tiene de
penetrar a través de la piel.
 CAPÍTULO 18: ABSORCIÓN PERCUTÁNEA. PROCESOS Y DISPOSITIVOS 415

B) Propiedades farmacológicas

Acción farmacológica intrínseca elevada.

No producir dermatitis irritativa.
No producir dermatitis alérgica.
No producir fotosensibilidad.

C) Propiedades biofarmacéuticas y farmacocinéticas

Las principales propiedades biofarmacéuticas y farmacocinéticas que debe

poseer un fármaco para ser formulado en un sistema de administración transdér-
mica son:
Presentar una semivida de eliminación corta.
Sufrir un reducido efecto de primer paso cutáneo.
Un fármaco es candidato a ser administrado por vía transdérmica si posee una
semivida biológica corta, dado que lo que se pretende es evitar la administración
por vía oral, u otras vías, mediante un régimen de dosificación cuya pauta sea de
pocas horas.
Para fármacos que presenten un elevado metabolismo cutáneo, pueden dise-
ñarse profármacos que aumenten el rendimiento terapéutico del fármaco.
Es obvio que el diseño de un SAT debe satisfacer una necesidad clínica. Las
necesidades clínicas se centran en:
- Tratamientos crónicos o de larga duración,
- Al ser administrado el fármaco por vía transdérmica puedan administrarse
dosis menores que por vía oral.
- Posibilidad de mejorar el cumplimiento de la pauta de dosificación por par-
te del paciente.

18.6. Métodos de estudio

Para determinar si la vía transdérmica puede ser una alternativa a la vía oral,
para una serie de fármacos que cumplen los requisitos básicos para ser formulados
en forma de SAT,se usan dos tipos de métodos de estudio: métodos in vivo y méto-
dos in vitro.

18.6. 1. Métodos in vivo

Para el estudio in vivo del paso de un fármaco a través de la piel, se coloca la for-
mulación que lo contiene y una formulación sin fármaco (control) sobre una super-