Correspondencia
sejo genético necesario en el caso de que éste ciados a microcefalia primaria hereditaria. El
Microcefalia primaria hereditaria
de tipo 5. No todo es virus del Zika
Francisco J. Gascón-Jiménez a, Francisca L.
Gallardo-Hernández a, Joaquín A. Fernández-
Ramos c, María Aguilar-Quintero b, Rafael
Camino-León c, Eduardo López-Laso c
a Servicio
de Pediatría. Hospital de Montilla. Montilla,
Córdoba. b Servicio de Pediatría. Hospital Infanta Margarita.
Cabra, Córdoba. c Unidad de Neuropediatría. Hospital
Universitario Reina Sofía. Córdoba, España.
Correspondencia: Dr. Francisco J. Gascón Jiménez. Servicio
de Pediatría. Hospital de Montilla. A-309. Ctra. Montoro-
Puente Genil, km 63,350. E-14550 Montilla (Córdoba).
E-mail: fcojgascon@hotmail.com
Aceptado tras revisión externa: 20.10.17.
Cómo citar este artículo: Gascón-Jiménez FJ, Gallardo-
Hernández FL, Fernández-Ramos JA, Aguilar-Quintero M,
Camino-León R, López-Laso E. Microcefalia primaria
hereditaria de tipo 5. No todo es virus del Zika. Rev Neurol
2018; 66: 101-2.
© 2018 Revista de Neurología
La microcefalia es un importante signo neuroló-
gico. Las desviaciones del crecimiento normal
de la cabeza pueden ser el primer indicador de
un problema congénito subyacente, genético o
adquirido [1]. La definición de microcefalia no
está estandarizada: algunas veces se define por
un perímetro craneal inferior a 3 desviaciones
estándares (DE) y, otras veces, menor de 2 DE.
El término ‘microcefalia primaria’ estaba origi-
nalmente asociado con un fenotipo particular
de microcefalia autosómica recesiva –micro-
cephaly primary hereditary (MCPH)–. Este feno-
tipo es clínica y genéticamente heterogéneo.
Desde el descubrimiento del primer gen ligado
a la MCPH en 1998, se han identificado hasta la
fecha 16 genes, que se designan como MCPH1,
MCPH2, etc. La prevalencia exacta de la micro-
cefalia no sindrómica no se conoce. La MCPH es
más frecuente en poblaciones asiáticas y de
Oriente Medio, y se estima una incidencia anual
de 1/1.000.000 entre las poblaciones caucási-
cas. Por otro lado, la infección por el virus del
Zika como causa de microcefalia ha ocurrido
habitualmente en África, el sudeste asiático y
las islas del Pacífico, pero recientemente se ha
extendido a América. Durante 2016 se observó
un aumento de casos de microcefalia secunda-
ria a infección por virus del Zika, especialmente
en Brasil [2]. Poder llegar al diagnóstico etioló-
gico va a permitir orientar adecuadamente el se-
guimiento de estos pacientes, así como el con-
www.neurologia.com  Rev Neurol 2018; 66 (3)
fuera el origen.
Recién nacido varón de 37 semanas de gesta-
ción, mediante parto vaginal eutócico y con re-
animación de tipo I. La madre era secundigesta
y sin abortos previos. Se trata de un embarazo
controlado y sin antecedentes obstétricos de in-
terés. Los datos antropométricos en el momen-
to del nacimiento eran: peso de 2.540 g (p21;
–0,83 DE), longitud de 45 cm (p4; –1,86 DE) y
perímetro craneal de 27,5 cm (p < 1; –3,7 DE).
Llama la atención la evidente desproporción
craneofacial del neonato y la ausencia de refe-
rencias en los controles obstétricos.
Nuestro paciente nació en pleno bombar-
deo informativo del aumento de casos de re-
cién nacidos afectos por el virus del Zika, motivo
por el que nuestro primer pensamiento fue és­
te, probablemente condicionado por las imáge-
nes impactantes en los medios de comunica-
ción. Las principales características clínicas de la
infección congénita por el virus del Zika son:
microcefalia, desproporción craneofacial, hiper-
tonía/espasticidad, hiperreflexia, convulsiones,
irritabilidad, artrogriposis, alteraciones ocula-
res e hipoacusia neurosensorial [3]. La ausen-
cia de unos criterios epidemiológicos firmes en
la familia y una clínica poco compatible descar-
taron la posibilidad de solicitar el estudio de vi-
rus del Zika, y se inició un estudio secuencial
para llegar al diagnóstico.
El estudio metabólico básico y la serología
TORCHS fueron negativos. Se solicitó un estudio
de citomegalovirus en orina por reacción en ca-
dena de la polimerasa, que fue negativo. El ca-
riotipo de alta resolución (700 bandas) fue nor-
mal. La exploración oftalmológica reveló unas
papilas pálidas bilaterales.
En la resonancia magnética craneal realizada
se objetivó una desproporción craneofacial en
relación con la marcada microcefalia, un cuerpo
calloso hipoplásico, un retraso en la mieliniza-
ción de la sustancia blanca y del desarrollo corti-
cal, con un patrón giral simplificado. Los atrios
ventriculares estaban aumentados de tamaño,
sin signos de reabsorción transependimaria.
La marcada microcefalia (< 3,7 DE) y los ha-
llazgos de la resonancia magnética craneal con
un patrón giral simplificado orientaron el diag-
nóstico hacia una posible causa genética.
Se realizó un estudio de secuenciación masi-
va del exoma humano con objeto de identificar
las variantes genómicas en los 117 genes aso-
estudio identificó en la muestra del paciente dos
variantes en heterocigosis en el gen ASPM (ab-
normal spindle-like, microcephaly-associated) de
28 exones, localizado en la citobanda 1q31.3.
Se identificó en heterocigosis el cambio de nu-
cleótido c.9697C>T en el exón 24 del gen ASPM.
Este cambio daba lugar a la sustitución de una
arginina por un codón de parada en la posición
3233 de la proteína (p.Arg3233*), lo que gene-
raba una proteína truncada. Asimismo, se iden-
tificó en heterocigosis el cambio de nucleótido
c.4795C>T en el exón 18 de ASPM. Este cambio
daba lugar a la sustitución de una arginina por
un codón de parada en la posición 1599 de la
proteína (p.Arg1599*), lo que generaba también
una proteína truncada. Se realizó estudio de
portadores con los siguientes resultados: el
padre era portador en heterocigosis de la va-
riante ASPM c.9697C>T (p.Arg3233*) y no era
portador de la variante ASPM c.4795C>T (p.
Arg1599*); y la madre era portadora en hetero-
cigosis de la variante ASPM c.4795C>T (p.Arg-
1599*) y no era portadora de la variante ASPM
c.9697C>T (p.Arg3233*). Por tanto, el paciente
había heredado de cada uno de los progenito-
res las mutaciones en el gen ASPM responsables
del cuadro.
En el momento actual tiene 18 meses, pre-
senta marcha libre, retraso en el lenguaje y au-
sencia de crisis convulsivas.
Dado que el término ‘microcefalia’ hace refe-
rencia a un signo clínico más que a un diagnós-
tico, la presencia de un recién nacido con una
microcefalia importante supone un desafío pa­
ra el médico en la búsqueda de la etiología.
Como ya se comentó, la propia definición de
microcefalia continúa siendo controvertida en-
tre los diferentes autores. Si seguimos el criterio
de la Academia Americana de Neurología [4],
ésta se define por un perímetro craneal > 2 DE
por debajo de la media. De este modo, el 2%
aproximadamente de la población general po-
dría considerarse microcefálico, aunque muchos
de estos sujetos estarían simplemente en el lí-
mite inferior de la curva de distribución.
En la etiología de la microcefalia, una varie-
dad de alteraciones genéticas o factores am-
bientales puede afectar al cerebro en desarrollo
y ocasionar una microcefalia congénita o de ini-
cio posnatal. Podemos encontrarnos con una
microcefalia aislada, presente en el nacimiento
y sin alteraciones fuera del cerebro, que puede
101
Correspondencia
tener una arquitectura cerebral normal, pero
pequeña (> 3 DE por debajo de la media). Otras
causas serán las microcefalias sindrómicas (tri-
somía 13 o 18, síndrome de Seckel, síndrome de
Mowat-Wilson, etc.), por alteraciones neuroana­
tómicas (holoprosencefalia, lisencefalia, poli-
microgiria, etc.), por trastornos metabólicos
(aminoacidurias, trastornos del ciclo de la urea,
etc.) y por factores ambientales (infecciones del
sistema nervioso central, encefalopatía hipoxi-
coisquémica, etc.) [5,6].
Ante un recién nacido con una microcefalia
marcada (> 2-3 DE por debajo de la media para
la edad y el sexo), sin antecedentes obstétricos
ni epidemiológicos de interés, debemos orien-
tar la búsqueda etiológica hacia un origen ge-
nético. Probablemente, en el momento actual
sea más rentable solicitar un estudio de micro­
array mediante hibridación genómica compara-
da que un cariotipo de alta resolución como
prueba genética inicial [6]. En nuestro caso op-
tamos por el cariotipo, y a continuación nos de-
cantamos por el panel de secuenciación masi-
va, que nos permitía un análisis de numerosos
genes implicados en la etiología de la microce-
falia primaria. No obstante, hay estudios en los
que se recomienda realizar de manera precoz
102
un exoma para llegar antes al diagnóstico y evi-
tar evaluaciones diagnósticas innecesarias [7].
La microcefalia primaria es muy rara, con
una tasa de incidencia estimada de 1/30.000
en Japón y 1/250.000 en los Países Bajos. La
incidencia aumenta a 1/10.000 en regiones don-
de son comunes los matrimonios entre familia-
res. La MCPH tiene un patrón de herencia auto-
sómico recesivo, en el que ambas copias del
gen tienen la mutación. Estos sujetos heredan
un gen mutado de cada progenitor, pero los pa­
dres típicamente no manifiestan ningún signo
o síntoma de la enfermedad [1,8,9].
Existen unos 16 genes descritos de la MCPH,
de los cuales las mutaciones en ASPM (MCPH5)
son la causa más común en el mundo, seguidas
probablemente del gen WDR62 (MCPH2) [1].
El paciente presentaba mutaciones en ASPM
heredadas de ambos progenitores. Dicho diag-
nóstico permite establecer un consejo genético
ante nuevas gestaciones y vigilar posibles com-
plicaciones en estos pacientes, como la epilepsia.
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