Inflammatory Bowel Disease A Stressed GutFeeling - En.pt

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Reveja
Doença Inflamatória Intestinal: A Estressado “Gut / Feeling”
Yvonne Oligschlaeger, Tulasi Yadati, TomHouben, Claudia Maria Condello Oliv uma n e Ronit shiri-Svérdlov *
Escola de Nutrição & Translational Pesquisa em Metabolismo (NUTRIM), do Departamento de Genética Molecular, Universidade de Maastricht,
Universiteitssingel 50, 6229 ER Maastricht, Países Baixos
* Correspondência: r.sverdlov@maastrichtuniversity.nl ; Tel .: + 31-43-388-1746; Fax: + 31-43-388-4574
Recebidos: 14 de maio, 2019; Aceito: 28 de junho de 2019; Publicação: 30 de junho de 2019
Abstrato: Na doença inflamatória do intestino (IBD) é um intestinal crónica e recidivante em condição inflamatória, caracteriza-se por
uma perturbação na interacção bidireccional entre intestino e cérebro. Em geral, o eixo intestino / cérebro envolve a comunicação directa
e / ou indirecta, através do sistema nervoso central e entérico, hospedeiro sistema imune inato, e particularmente a microbiota intestinal.
Esta interacção complexa implica que DII é uma doença multifactorial complexa. Há cada vez mais evidências de que o estresse
negativamente um ff ecte o / microbiota / eixo cérebro intestino por alteração da permeabilidade da mucosa intestinal e secreção de
citocinas, deste modo influenciando o risco de recaídas e a gravidade da doença da DII. Dada a natureza recorrente, estratégias
terapêuticas particularmente por objectivo conseguir e manter a remissão da doença. Alternativamente, essas estratégias se concentrar
na prevenção de danos intestinal permanente e complicações concomitantes longo prazo. Nesta revisão, discutimos a / microbiota /
interação cérebro gut com respeito a crônica em inflamação do trato gastrointestinal e, particularmente, lançar luz sobre o papel do
estresse. Assim, avaliamos o impacto terapêutico de gerenciamento de estresse em IBD.
Palavras-chave: IBD; trato gastrointestinal; microbiota; cérebro; interação; estresse
1. Introdução
Na doença inflamatória do intestino (IBD) é um distúrbio crónico reincidente e [ 1 ], Incluindo a doença de Crohn e colite ulcerativa.
Embora a doença de Crohn é caracterizada por transmural na inflamação em qualquer parte do tracto gastrointestinal, colite ulcerosa é
uma ff ecting a camada da mucosa do cólon e do recto. Semelhante a outras doenças crónicas mediadas pelo sistema imunológico, tais
como a artrite reumatóide, IBD caracteriza-se por períodos de remissão, intercalados com períodos de aguda sejam fl. Durante o curso da
doença, sintomas como dor abdominal, cólicas, fezes moles ou diarreia com sangue, fadiga, anemia e / ou perda de peso pode se
manifestar. A prevalência e incidência de IBD são aumentando enormemente [ 2 ]. Juntamente com o seu início precoce e recorrente
natureza, e as complicações com risco de vida, IBD é atualmente um problema de saúde. Embora a patogénese exacta não é clara, IBD é
certamente impulsionado por diafonia perturbado entre uma variedade de parâmetros, isto é, a susceptibilidade genética e factores
internos e externos [ 3 ], Que serão discutidos em mais detalhe. Embora as opções de tratamento centram-se principalmente na redução
intestinal na inflamação [ 1 ], Alcançando / manter a remissão ou melhorar a qualidade de vida do paciente, não há cura para IBD está
atualmente disponível. Dado que IBD é uma doença sistêmica, muitas vezes associada com comorbidades como ansiedade e depressão,
esta revisão narrativa tem como objetivo avaliar a interação mútua entre o estresse eo eixo intestino / microbiota / cerebrais,
particularmente em relação à crônica em inflamação do trato gastrointestinal. Esses insights definir a base para entender melhor o impacto
da gestão do stress sobre a atividade da doença em IBD.
células 2019, 8, 659; doi: 10,3390 / cells8070659 www.mdpi.com/journal/cells

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2. Estratégia de Busca
Para esta revisão narrativa, foram selecionados artigos revisados por pares pré-clínicos e clínicos, bem como metanálises e
comentários importantes do banco de dados PubMed entre janeiro de 1980 a junho de 2019. A foram usados seguintes termos de pesquisa:
na doença fl doença intestinal inflamatória / IBD, de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, intestino / intestinos, microbiota /
microbioma, cérebro, interação / eixo, / crônica / estresse psicológico agudo / cognitiva, fatores de estilo de vida, gestão do stress, a
resiliência estresse, na inflamação, atividade da doença, as terapias / intervenções / estratégias terapêuticas .
3. Gut / Microbiota / Cérebro Interplay
Nesta seção, vamos nos concentrar sobre a estreita associação entre o cérebro eo intestino, discutindo o envolvimento do sistema
endócrino, imunológico e vias neurais, bem como a microbiota intestinal.
3.1. Cérebro / Interação Gut
O eixo hipotalâmico-pituitária-adrenal (HPA) é uma via endócrina pertencente ao sistema límbico do cérebro. Em resposta ao estresse [ 4 ],
O eixo HPA activado provoca a secreção de factor de libertação de corticotropina (CRF) a partir do hipotálamo que estimula a glândula pituitária
para liberar a hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Por sua vez, aciona o ACTH imunossupressora cortisol-hormona do stress fromthe córtex
adrenal [ 5 ], Que induz geralmente a síntese de citocinas anti-inflamatórias. No entanto, em resposta ao stress, a actividade do cortisol
sustentado tem também sido associada com as respostas pró-inflamatórias [ 6 ]. Da mesma forma, o cortisol induzida pelo stress foi mostrada
para aumentar a disfunção da barreira intestinal, tal como foi recentemente demonstrado pela análise da cripta roedores e seres humanos [ 7 ].
Além disso, a administração de cortisol num modelo suíno causou uma mudança na composição da microbiota, [ 8 ], Que aponta para um papel
para o cortisol na regulação da inflamação intestinal e a alteração da composição da microbiota.
Além do eixo HPA, o sistema nervoso autónomo (ANS) a coordenação do funcionamento do tracto gastrointestinal. A ANS é
conhecido por provocar de e ff erent sinais a partir do sistema nervoso central (SNC, isto é, do cérebro e da medula espinal) para a parede
intestinal para regular as respostas imunes das mucosas [ 9 ] E outras funções intestinais, tais como a absorção de nutrientes [ 10 ].
Vice-versa, através de entérico, espinal e os nervos vagais, uma ff erent sinais a partir do lúmen intestinal, também são conhecidos para
regular o comportamento, sono, reactividade e estresse [ 11 , 12 ]. Ao receber estímulos da dieta e microbiota intestinal [ 13 , 14 ], O sistema
nervoso entérico (ENS, “segundo cérebro”), que faz parte do sistema nervoso periférico, principalmente comunica com o SNC de uma
maneira bidireccional. No entanto, o ENS também é capaz de intrinsecamente inervam o intestino [ 15 ] De forma autónoma [ 16 ].
3.2. microbiota intestinal
O tracto gastrointestinal serve como um ecossistema dinâmico e local para microbiota intestinal. Considerando que, muitas vezes,
ser classificadas em dois principais filos, isto é, Bacteroides e Firmicutes [ 17 ], A microbiota intestinal é composta por mais de 35.000
espécies bacterianas [ 18 ]. Além de jogar um papel no metabolismo [ 19 ], É também essencial para o controlo de processos relacionados
com a função de barreira contra a colonização de microrganismos patogénicos, tais como a integridade da mucosa [ 20 ], Imunomodulação [ 21
], E protecção patógeno [ 22 ]. Recentemente, pré-clínico [ 23 ], Translacional [ 24 ], E clínico [ 25 ] Estudos sugeriram que as alterações na
composição estrutural ou a função do microbioma pode contribuir para o desenvolvimento de doença mental, incluindo o comportamento
depression-like, e, portanto, é um componente vital que liga o eixo intestino / cérebro. Em conformidade, os dados indicaram uma forte
correlação entre as alterações na microbiota intestinal e o desenvolvimento de desordens crónicas multifactorial em inflamatórios, tais
como DII [ 26 , 27 ], Sugerindo que disbiose é um fator importante para a saúde gastrointestinal e mental.
As bactérias intestinais e seus metabólitos também estão envolvidos nos mecanismos neuroimunes associados aos intestinos que
influenciam o humor eo comportamento que levam à depressão. Estes mecanismos incluem metabolismo do triptofano, bem como a
sinalização neural dentro da ENS [ 28 ]. O triptofano é um aminoácido essencial, derivada a partir da dieta. Ao atravessar a barreira
sangue-cérebro e actuando como um precursor de
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o neurotransmissor serotonina, triptofano pode também ser degradado no intestino através dos quinurenina e serotonina vias de síntese. Esta
degradação pode um ff ect sua disponibilidade para passar a barreira sangue-cérebro. Assim, por modulação dos níveis de triptofano, uma
microbiota pode ff ect do cérebro, resultando em mudanças de comportamento [ 29 ].
Por fermentação de fibras fi dietéticos, a microbiota intestinal também é responsável pela produção de ácidos gordos de cadeia curta
(AGCC), incluindo o ácido butírico, ácido propiónico, e ácido acético, que são encontrados tipicamente que ser reduzida na mucosa e fezes
de pacientes com DII [ 30 ]. Como extensivamente revistos por Venegas Parada et ai. [ 31 ], Estes produtos metabólicos têm mostrado a
desempenhar um papel importante na promoção da proliferação celular epitelial [ 32 ], A função da barreira [ 33 ], E metabolismo celular [ 34 ].
Além disso, SCFA foram envolvidos no controlo intestinal de inflamação, através da activação da proteína G acoplada vias de sinalização do
receptor [ 35 ], Regulando assim a homeostase intestinal e inibir a colonização do patógeno. Relevantemente, SCFA também são conhecidos
por exercerem propriedades neuroprotectoras. Por exemplo, o ácido gama-aminobutírico é um neurotransmissor inibitório envolvido na
ansiedade e depressão e, portanto, pode modular o comportamento [ 36 ]. Outros mecanismos pelos quais o intestinal microbiota um ff ect
respostas neurais incluem alterações na neurometabolites bacterianas ou açúcares da parede celular bacteriana. Estes produtos podem agir
diretamente sobre um primário ff axónios erent ou desencadear células epiteliais para libertar moléculas que modulam a sinalização neuronal
dentro do ENS [ 28 ].
No total, a interacção entre o intestino multifacetada, microbiota, e cérebro permite a homeostase intestinal e extra-intestinal,
coordenando assim funções gastrointestinais e modulação do humor e das funções cognitivas superiores, respectivamente.
4. Gut / Microbiota / Cérebro Interplay em Desenvolvimento IBD
Tornou-se evidente que factores, tais como genética, meio ambiente, dieta e estilo de vida estão envolvidos na desregulação do
intestino / microbiota / interacção cérebro, que nesta secção, irá ser discutido no contexto de desenvolvimento de DII (Figura 1 e Tabela 1 )
[ 37 , 38 ].
Até à data, os estudos de associação em todo o genoma revelou mais do que 200 susceptibilidade loci de genes em DII [ 39 - 43 ]. Em
primeiro lugar, com base numa análise de selecção do modelo, 163 loci de genes de susceptibilidade foram identificados, dos quais 23 e 30 loci
foram mostrados para ser especi fi c para a colite ulcerosa e doença de Crohn, respectivamente [ 39 ]. Estes dados foram ainda completada com
um estudo de associação mais recente identificação de 38 loci de novo risco [ 40 ]. Com base em outro grande estudo de associação genética
em pacientes com DII, demonstrou-se que os dez single nucleotide polymorphisms, num total de quatro genes, foram encontrados para ser
significantemente correlacionada com doença de Crohn [ 41 ]. Mais fortes foram encontradas correlações com CYLD, uma enzima de
ubiquitinating, que aponta para o sistema ubiquitina proteassoma como um dos principais contribuintes para a DII patogénese [ 41 ]. Um estudo
mais recente e muito grande de 34,819 pacientes IBD investigando associações genótipo-fenótipo através 156,154 variantes genéticas também
fornecida conhecimentos importantes sobre a heterogeneidade genética entre ileal e doença de Crohn do cólon, rejeitando assim a corrente fi
cação classi de doença de Crohn contra colite ulcerativa [ 42 ].
Além genética, a associação entre os polimorfismos de nucleótidos não-codificantes individuais e risco DII tem ganho interesse principal [ 44
]. Além disso, com base em vários estudos individuais, a importância dos factores ambientais não genéticos [ 45 , 46 ] No IBD manifestação da
doença tornou-se claro. Um exemplo é a implicação de micronutrientes em progressão IBD. Os pacientes com DII são comumente
diagnosticado com uma vitamina D deficiência de [ 47 ], O qual pode estar relacionada com a ingestão oral reduzido de vitamina D ou diminuída
exposição à luz solar. Um estudo mais recente em voluntários saudáveis mostraram que, especificamente, a microbiota intestinal do tracto
gastrointestinal superior é positivamente influenciada, em resposta ao tratamento com vitamina D3 [ 48 ], Sugerindo que a vitamina D
desempenha um papel protector na IBD patogénese. Alternativamente, os níveis intracelulares de zinco [ 49 ] E de ferro [ 50 ] Têm sido
associados com a eliminação bacteriana e consequente permeabilidade intestinal e o aumento do risco de doença inflamatória intestinal,
respectivamente.
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Tabela 1. Factores envolvidos no intestino / microbiota / interacção cérebro em desenvolvimento em fl doença intestinal inflamatória (DII).
Fator Tipo de estudo N Intervenção / Metodologia Resultado Autor (es) Referência

parentes de primeiro grau têm 10 vezes maior risco
Estudo clínico 637 Questionário Orholm, M. et al. 37
de desenvolvimento de IBD
Meta-análise > 75.000 casos e controles GWAS Identificou 30 loci de genes para CD 23 e para a UC Jostins, L. et al. 39
estudos de associação
238401 GWAS Identificou 38 loci de susceptibilidade para IBD Liu, JZ et al. 40
Trans-ascendência
Identi fi cados e UPS gene CYLD são importantes em

estudo de associação genética 6228 estudos de associação Cleynen, I. et al. 41
Genética IBD patogênese
associação genótipo Insights sobre heterogeneidade genética entre ileal
34.819 estudos de associação Cleynen, I. et al. 42
estude e CD do cólon
transcriptoma baseada em array Identificou 99 fortes genes candidatos posicionais
Estudo clínico 323 Momozawa, Y. et al. 43
dados em 63 loci risco
Os resultados destacam a importância de
Estudo clínico 189 pares de gêmeos Questionário Spehlmann, ME. et al. 45
gatilhos ambientais
Estudo clínico 80 pares de gêmeos Questionário Genética em influência é mais forte do que em CD em UC Halfvarson, J. et al. 46
Intervencionista,
16 A suplementação de vitamina D3 A vitamina D3 modula o microbioma intestinal Bashir, M. et al. 48
open-label, estudo piloto
Aumento dos níveis de zinco intracelular levou a
In vivo rato-estudo 4-8 ratinhos por grupo antibióticos orais Lahiri, A. et al. 49
apuramento bacteriana
dieta rica em gordura e orais

In vivo rato-estudo 4-5 ratinhos por grupo dieta rica em gordura altera composição intestino microbiome Hildebrandt, MA. 55
Dieta antibióticos
> 100 ratinhos consanguíneos Alto teor de gordura / dieta rica em sacarose in fl uências intestino
In vivo rato-estudo Alto teor de gordura / dieta rica em sacarose Parques, BW. et al. 56
estirpes composição da microbiota
Mono- e gorduras poliinsaturadas consumo é
estudo de caso-controle 86 A ingestão alimentar Geerling, BJ. et al. 57
um factor de risco para a DII
Dieta enriquecida com

In vivo rato-estudo 4-5 ratinhos por grupo Os fitoesteróis são protectores contra a DII Aldini, R. et al. 58
fitoesteróis
estudo caso-controle de Questionário sobre 25 di ff erent microbiota intestinal alterada podem modular risco
1382 Ng, SC. et al. 62
base populacional tópicos de DII
Meio Ambiente
A história clínica e Maior prevalência de CD em áreas urbanas e UC
estudo de caso retrospectiva 1194 Carpio, D. et al. 68
questionário nas zonas interiores
Meta-análise 245 artigos fumador Fumar é um fator de risco para IBD Mahid, SS. et al. 51
fumador caso-controlo prospectivo Transdérmico de nicotina ou
160 fumar e ff ecte composição da flora intestinal Richardson, CE. et al. 52
estude pensos placebo
Antibióticos aumenta o risco de CD de início recente
Meta-análise 11 estudos observacionais A exposição a antibióticos Ungaro, R. et al. 70
de UC
Medicação Meta-análise 20 estudos OCP Aumento do risco de desenvolvimento de CD e UC Ortizo, R. et al. 71
estudo de caso-controle 122 NSAIDs actividade da doença provocada na IBD Felder, JB. et al. 72
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Tabela 1. Cont.
Fator Tipo de estudo N Intervenção / Metodologia Resultado Autor (es) Referência

In vivo rato-estudo 4 ratinhos por grupo Treino de exercícios sintomas aliviados de colite aguda Saxena, A. et al. 60
Exercício estudo prospectivo de coorte 194711 Atividade física Inversamente associado com o risco de CD Khalili, H. 61
estudo piloto não controlado 12 programa de caminhada de 12 semanas Benéfica para pacientes com DII Loudon, CP. et al. 63
Longitudinal, com base na Internet Ananthakrishnan,
3173 Questionário Aumento do risco de ares doença fl em CD, mas não UC 75
dados de coorte A. et al.
Distúrbios no sono-vigília Os distúrbios do sono levou à imunológica
Estudo clínico 10 Nascidos, J. et al. 76
ciclo alterações
Questionário sono avaliar qualidade do sono prejudicada está associada
Estudo clínico 47 Mahlmann, L. et al. 77
Distúrbios do sono qualidade IBD pediátrica
Questionário sono avaliar
Estudo clínico 32 qualidade de vida prejudicada em IBD Keefer, L. et al. 78
qualidade
observacional, prospectivo qualidade do sono Pittsburgh forte associação entre má qualidade do sono
41 Ali, T. et al. 79
estudo de coorte índice (PSQI) e IBD
impactos desorganização circadianos intestinal
In vivo rato-estudo 33 distúrbios da dieta e do sono Voigt, RM. et al. 80
microbiota
* CD = doença de Crohn; GWAS = estudos de associação em todo o genoma; AINEs = fármacos anti-inflamatórios em drogas; OCP pílula = contraceptivo oral; SNP = polimorfismo de um só nucleótido; UC = colite ulcerosa; UPS = sistema de protease ubiquitina **
estudos clínicos são destacados a cinzento claro.
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Um outro factor ambiental, relacionados com o estilo de vida é de fumar, o que foi mostrado para provocar um aumento do risco de duas
vezes para DII [ 51 ]. além de uma ff ecting os receptores de acetilcolina nicotínicos presente nas células epiteliais da mucosa gastrointestinal [ 52 ],
Fumar pode modular a composição da flora intestinal humana, desse modo, uma ff ecting o curso da doença na DII. Embora no contexto da
doença de Crohn, o tabagismo tem e adversos ff ECTS, em pacientes com colite ulcerativa, pode desempenhar um papel protetor, o que implica
que o tabagismo pode ser uma doença-especi fi c modi fi er [ 53 ].
Como mencionado, a ingestão de fi bra dietética é capaz de prolongar a remissão DII através de subsequente aumento na produção
luminal de ácidos gordos de cadeia curta [ 31 , 54 ]. Em adição, está bem estabelecido que a ingestão elevada de alimentos e da FAT enriquecido
em açúcar são capazes de regular a composição da microbiota intestinal e diversidade [ 55 , 56 ], Desse modo, também iniciar e manter em
inflamação em pacientes com DII [ 57 ]. Além disso, o consumo elevado de ácidos gordos n-3 poli-insaturados e os esteróis de plantas têm sido
mostrados para ser protetor [ 58 ], Sugerindo que mudanças na dieta desempenhar um papel na IBD patogênese.
É conhecido que alsowell baixo a moderado exercício intensidade positivamente um ff ecte função imunitária [ 59 ]. Com efeito,
estudos pré-clínicos demonstraram que o exercício moderado intensidade diminuiu a expressão de citoquinas pró-em inflamatória,
melhorando assim a colite aguda [ 60 ]. dados humanos sobre a bene fi cial e ff ECTS do exercício sobre o desenvolvimento do intestinal in fl
amação aremixed, principalmente devido às variações no tipo e taxa de exercício. Vários estudos sugerem uma correlação inversa entre a
actividade física e o risco ou aparecimento de DII [ 61 ]; no entanto, estas e ff ecte têm mostrado ser doença especi fi c [ 62 ]. No entanto,
outros estudos sobre a associação entre exercício e curso da doença ou a qualidade de vida dos IBDpatients encontrou um bene fi cial e ff ect
onwell-estar, sono, con fi ança, andmood [ 63 , 64 ].
Outra evidência também sugere que a localização geográfica e status sócio-económico está associada com o risco de doença
inflamatória intestinal, apoiando assim a “hipótese da higiene” Bloom de campo [ 65 ]. Esta hipótese postula que a recente disparada dos
IBD, especialmente em regiões industrializadas [ 66 ], Pode ser devida ao menor taxa de infecção durante a infância. A taxa de infecção
mais baixa pode evoluir de reduzida exposição a bactérias entéricas e saneamento melhorado no início da vida [ 67 ]. Embora este
raciocínio poderia, de fato explicar a maior incidência de DII em áreas urbanas, a localização ambiental foi mostrado para di ff erently um ff ect
a prevalência da doença de Crohn e colite ulcerativa. Considerando que a doença de Crohn tem mostrado ser mais frequente em áreas /
costeiras urbanas, colite ulcerativa é mais prevalente em municípios do interior [ 68 ].
Dado que a microbiota intestinal é relativamente diversificada e instável durante a primeira infância, qualquer tipo de alteração é provável
que um ff ect as respostas imunitárias intestinais e predispor indivíduos a DII. Por exemplo, medicamentos, antibióticos, incluindo contraceptivos,
bem como as drogas anti-em inflamatória não-esteróides (NSAIDs) são conhecidos por aumentarem o risco de doença inflamatória intestinal,
provavelmente através de alteração da ora comensais fl e / ou a barreira intestinal [ 69 ]. Mais especificamente, com base em uma meta-análise, os
antibióticos foram mostrados para associar com risco aumentado de novo-início da doença de Crohn em vez de colite ulcerativa [ 70 ]. Em
conformidade, uma busca de base de dados revelou que múltiplos indivíduos expostos aos contraceptivos orais tinham um risco aumentado de
24% e 30% para o desenvolvimento de doença e colite ulcerosa de Crohn, respectivamente, em comparação com aqueles que não estão
expostas à medicação [ 71 ]. De igual modo, doses elevadas e tratamentos de longo prazo com AINEs [ 72 ] Resultou na exacerbação da DII [ 73 ],
Potencialmente actuando através da inibição não selectiva da ciclo-oxigenase [ 74 ].
, A actividade da doença DII e de forma relevante o seu risco de recidiva também tem sido associada com distúrbios do sono [ 75 ]. Os
distúrbios do sono podem induzir os níveis de citocinas em inflamatórios, activando deste modo um em cascata inflamatória [ 76 ]. Além disso,
os distúrbios do sono têm sido demonstrado que ocorrem em pacientes com DII, incluindo doentes pediátricos [ 77 ], Bem como aqueles com
doença inactiva [ 78 ], E pode impactar negativamente a qualidade de vida. Com efeito, a duração do sono optimizado (isto é, seis a nove horas
/ dia) foi capaz de diminuir o risco de colite ulcerativa. Além disso, com base em um estudo prospectivo, uma correlação inversa forte entre a
qualidade do sono e a actividade de IBDwas demonstrado [ 79 ]. Além disso, as interrupções da organização circadiano, uma forma de estresse
biológico de longo prazo, são conhecidos por uma ff ect de saúde [ 80 ]. Tem sido sugerido que o e adverso ff ECTS do ritmo circadiano do
hospedeiro, incluindo a interrupção do sono, pode alterar o ritmo circadiano da microbiota intestinal, alterando assim a sua estrutura da
comunidade [ 80 ].
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Dado que a microbiota intestinal desempenha um papel fundamental no desenvolvimento de DII, também é provável que a desorganização
circadiano, através disbiose da microbiota intestinal, impactando negativamente o curso da doença.
5. Stress e da microbiota intestinal: Relação bidireccional na IBD
5.1. Em influência de stress em microbiota intestinal
Várias linhas de evidência sugerem que o stress induzido por factores dietéticos, ambientais ou neuroendócrinos, pode afectar negativamente uma ff
ect o eixo intestino / microbiota / cerebrais [ 81 , 82 ] (Mesa 2 ).
5.1.1. Estudos pré-clínicos
Recentemente, foi demonstrado em ratos que a nutrição materna pode negativamente a ff ect o ff Primavera desenvolvimento e função
intestinal. Por exemplo, materna dieta de alta gordura causou uma mudança inmicrobiota composição, predispondo assim o o ff Primavera para
desenvolver intestinal in fl amação [ 83 ]. Em conformidade, o stress pré-natal precoce em roedores foi mostrada para aumentar a Oscillibacter,
Anaerotruncus, e Peptococcus gêneros [ 84 ] E induzir uma perda de lactobacilos transmissão ao neonato [ 84 , 85 ], Apontando para o envolvimento
de entrega canal de nascimento na colonização microbiota intestinal [ 86 , 87 ]. Estes dados foram adicionalmente suportado por outros estudos
pré-clínicos que mostram que a curto prazo ou leve stress crónico causou uma redução lactobacilos [ 88 - 90 ]. Estes dados sugerem que as
mudanças induzidas por estressores têm implicações importantes para a saúde [ 90 ]. Também tem sido mostrado, tanto em primatas [ 91 ] E em
roedores [ 92 ], Que a separação materna, uma forma de stress crónico, foi capaz de induzir uma mudança na microbiota fecal em animais
recém-nascidos. Amore estudo recente demonstrou que o stress crónico resultou em dysbiosis da microbiota intestinal murino, induzindo assim
uma resposta do sistema imunológico e facilitando colite induzida experimentalmente [ 93 ]. Outros modelos de roedor geneticamente susceptíveis
revelou que o stress psicológico crónica induzida disfunção da mucosa, anormalidades intestinais, e subsequentemente intestinal em inflamação [ 94
]. Da mesma forma, foi demonstrado que em ratos [aguda 95 ], de Meio Ambiente [ 96 ], Bem como o stress crónico [ 97 ] Aumento da
permeabilidade intestinal, e, portanto, a entrega molécula luminal para o sistema imune das mucosas, provocando pró-inflamatórios em respostas
desse modo. Neste contexto, os probióticos (organismos vivos produzindo benefícios em microbioma do hospedeiro [ 98 ]) Foram mostrados para
reverter as anormalidades induzidas pelo stress crónicas do tracto intestinal [ 99 ]. Além disso, demonstrou-se que as dietas que contêm uma
combinação de ácidos especi fi c de cadeia longa poli-insaturados gordos, prebiicos, probiicos e restaurada a composição de rato da microbiota
intestinal [ 100 ]. Mais recentemente, foi ainda demonstrado que os hormônios do estresse, através da manipulação dos níveis de corticosterona
basal, foram capazes de alterar o microbioma intestinal de aves de vida livre [ 101 ]. Além disso, utilizando um modelo de rato sofisticado, estresse
evitação água foi mostrado para alterar a composição do muco [ 102 ], Que é conhecido como defesa inata principal do host. Dado que as
mudanças na produção de proteínas da mucosa têm sido associados com disbiose da microbiota intestinal, é provável que o estresse
indirectamente, uma ff ecte a microbiota intestinal através de inflamação da camada de protena da mucosa [ 94 ].
5.1.2. Estudos clínicos
Poucos estudos clínicos também revelou que o estresse está associado com problemas digestivos e saúde gastrointestinal [ 103 ]. Por
exemplo, bymeans de aphylogeneticmicroarray, um estudo mostrou que a exposição ao estresse durante a gravidez resultou em padrões
microbiota colonização aberrantes em pediatria, o que provavelmente aumentou em inflamação e sintomas gastrointestinais [ 104 ]. De acordo
com estas descobertas, doenças psiquiátricas relacionadas com o stress, tais como depressão, também foram associados com o aumento
da translocação bacteriana, activando assim as respostas imunitárias contra bactérias comensais [ 105 ]. Embora esses dados implicam que o
estresse tem um potente in fl uência sobre a microbiota intestinal, o stress é uma experiência subjetiva, o que torna difícil avaliar
objetivamente o e ff ECTS de estresse. Portanto, mais estudos humanos devem ser realizados para verificar se os resultados de tensão em
dysbiosis da microbiota intestinal.
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Mesa 2. Estudos investigando a ligação entre estresse e microbiota intestinal.
Fator Tipo de Estudo N Intervenção / Metodologia Resultado Autor (es) Referência

In vivo rato-estudo 6-20 ratinhos por grupo dieta rica em gordura materna Disbiose e baixo grau de inflamação no intestino Xie, R. et al. 83
In vivo-estudo em ratos 6-10 por grupo estresse pré-natal alterações de longa duração na composição da microbiota intestinal Golubeva, AV. et al. 84
Alterações na microbiota vaginal contribuiu para a reprogramação da
In vivo rato-estudo 21-23 ratinhos por grupo estresse pré-natal Jasarevic, E. et al. 85
o cérebro em desenvolvimento
Pré-Natal / estresse precoce Nos primatas in vivo distúrbios psicológicos induzidas por separação maternos alterada
20 separação materna Bailey, MT. et al. 91
estude intestinal ora micro fl
estresse precoce alterações no eixo intestino-cérebro que contribuem induzida
In vivo-estudo em ratos 22 separação materna O'Mahony, SM. et al. 92
de sintomas de IBD
longitudinal clínica estresse pré-natal está associado com padrões de colonização microbiana em
192 crianças Questionário Zijlmans, MA. et al. 104
estude crianças
In vivo rato-estudo 7-20 ratinhos por grupo Crónica social derrota Stress induzido alterações estruturais complexas na microbiota intestinal Bharwani, A. et al. 81
transferência celular de translocação bacteriana ocorreu em grávida Donnet-Hughes, A. et
In vivo rato-estudo 10 ratinhos por grupo Lactação 87
e murganhos lactantes al.
Estresse levou a mudanças significativas na microbiota intestinal
In vivo rato-estudo 5 ratinhos por grupo SDR Bailey, MT. et al. 88
colonização
10-12 (3 independente Imprevisível crônica leve Altered composição da microbiota intestinal, especi fi camente o
In vivo rato-estudo Marin, IA. et al. 89
experimentos) estresse lactobacillus compartimento
UMA ff populações microbianas ected que estão intimamente associados com o
In vivo rato-estudo 5 ratinhos por grupo SDR Galera, JD. et al. 90
mucosa do cólon
Perturbado microbiota intestinal e subsequente activação de imunitário
In vivo rato-estudo 4-6 ratinhos por grupo estresse restrição crônica Gao, X. et al. 93
sistema levou a colite
Intestinal em inflamação pelas defesas das mucosas recuperáveis contra
In vivo-estudo em ratos 7-8 ratos por grupo ESTAVA Soderholm, JD. et al. 94
bactérias luminais
Cold-contenção stress ou intestinal exacerbada em inflamação devido ao aumento da captação de
In vivo-estudo em ratos 6 Saunders, PR. et al. 95
ESTAVA substâncias imunogênicas
O aumento da permeabilidade gastrointestinal, permitindo luminal
In vivo-estudo em ratos não especificadas indução de estresse Meddings, JB. et al. 96
constituintes para o sistema imunológico da mucosa
Crônica / sociais / ambientais
epitelial mitocondrial de danos da mucosa e mastro induzida pelo stress
estresse In vivo-estudo em ratos 4 ratos por grupo ESTAVA Santos, J. et al. 97
a activação das células
experimento de campo em
64 Corticosterona-implante Alteradas microbioma intestinal em aves de vida livre Noguera, JC. et al. 101
pássaros selvagens
In vivo-estudo em ratos 13-14 ratos por grupo ESTAVA composição do muco intestinal alterada Da Silva, S. et al. 102
-Livre de germes e especi fi
microbiota comensal pode um ff ect o desenvolvimento pós-natal da
In vivo rato-estudo 18-24 ratinhos por grupo c-Pathogen Free; estresse agudo de Sudo, N. et al. 108
resposta ao estresse HPA
contenção
-Livre de germes e especi fi Convencional microbiota intestinal influenciado o desenvolvimento de

In vivo rato-estudo 12 ratinhos por grupo Neufeld, KM. et al. 109
c-patógeno livre comportamento
-Livre de germes e especi fi Gut microbiota um ff o desenvolvimento do cérebro de mamíferos ected e

In vivo rato-estudo 7-14 ratinhos por grupo Diaz Heijtz, R. et al. 110
c-patógeno livre comportamento adulto subsequente
O estresse está associado com problemas digestivos e gastrointestinal

Estudo clínico 263 avaliação diária entrevista Walker, LS. et al. 103
saúde
respostas imunes aumentadas a translocação bacteriana e activados
Estudo clínico 40 Depressão Maes, M. et al. 105
contra bactérias comensais
adolescentes IBD usado estilos de enfrentamento mais esquiva em comparação com Van der Zaag-Loonen,
Estudo clínico 65 Lidar instrumento estilo 106
controles saudáveis HJ. et al.
células 2019, 8, 659 9 de 26
Mesa 2. Cont.
Fator Tipo de Estudo N Intervenção / Metodologia Resultado Autor (es) Referência

Os probióticos impedido intestinal induzida por stress crónico
In vivo-estudo em ratos 4-5 ratos por grupo WAS e probióticos Zareie, M. et al. 99
anormalidades
separationand materna Garcia-Rodenas, CL.
In vivo-estudo em ratos 84 100
intervenção prebióticos / probióticos / LC-PUFANutritional ao desmame a permeabilidade do intestino
e taxa de crescimento normalizada
restaurou et al.
Sugerida a importância dos probióticos em intestinos eixo / cerebrais em
In vivo rato-estudo 36 formulação probiótico Bravo, JA. et al. 111
distúrbios relacionados com o stress
estresse leve e crônica Diminuição da pró-inflamatórios em citocinas e alterado de tensão-relacionada

In vivo rato-estudo 8 ratinhos por grupo Li, N. et al. 113
Pro / prebióticos probióticos comportamentos
In vivo-estudo em ratos 36 ratos; formulação probiótico Do tipo ansiolítico em ratazanas actividade Messaoudi, M. et al. 112
Duplo-cego, paralelo,
randomizado e controlado
66 indivíduos formulação probiótico Bene fi cial e psicológico ff ECTS em voluntários humanos saudáveis Messaoudi, M. et al. 112
com placebo
estudo grupo
Revisão sistemática 11 RCTs suplementação de prebióticos Curto prazo bene fi cial e ff ecte em composição da microbiota intestinal Rao, S. et al. 114
* HPA = eixo pituitária hipotalâmica adrenal; LC-PUFA = De cadeia longa, ácidos gordos poli-insaturados; RCT = ensaios clínicos randomizados; SDR = ruptura social; ERA estresse = água-evasão; ** Os estudos clínicos são destacadas em cinza claro.
células 2019, 8, 659 10 de 26
5.2. Impacto da microbiota intestinal em resposta a tensão
respostas fisiológicas adequadas à tensão e / ou a imunidade são necessários para a sobrevivência. Como tal, a capacidade de resposta
aberrante pode ser prejudicial para o hospedeiro, levando ao desenvolvimento de desordens crónicas, incluindo DII [ 106 ] e distúrbios cerebrais [ 107 ].
Estudos pré-clínicos em animais livres de germes, fi c animais especificas isentos de agentes patogénicos, e animais expostos a agentes
patogénicos, probióticos ou antibióticos foram realizados para melhor compreender a forma microbiota intestinal pode regular a resposta ao
stress, a cognição e o comportamento [ 28 ]. Anteriormente, tornou-se claro que a colonização intestinal com microbiota convencional numa fase
inicial de desenvolvimento é importante para a capacidade de resposta de stress em ratos adultos [ 108 ]. Este estudo mostrou que a resposta ao
stress HPA foi exagerada na ausência do normal reconstituição da flora intestinal, enquanto que poderia ser parcialmente corrigido por
reconstituição de fezes de especi fi ratinhos livres de patogio c numa fase precoce, mas não numa fase posterior. De acordo com estes
resultados, outros estudos murinos demonstrou a influência da microbiota intestinal convencional no desenvolvimento do comportamento [ 109 , 110
], E mostrou que este e ff ect ocorreu juntamente com alterações neuroquímicas no cérebro [ 109 ]. Outro estudo baseado em um modelo de rato
de estresse psicológico agudo demonstrou que o probiótico farciminis Lactobacillus reduzida permeabilidade intestinal, diminuindo assim os
níveis plasmáticos de lipopolissacarídeos, e, consequentemente, diminuir a resposta do eixo HPA ao estresse. Além disso, pela redução dos
níveis de corticosterona no plasma induzidos por stress, Bravo et al. [ 111 ] Mostrou que o probiótico Lactobacillus rhamnosus foi capaz de reduzir
a resposta ao estresse, bem como comportamentos relacionados à ansiedade e cognição em ratos. Além disso, tem sido demonstrado que a
combinação de probióticos, como o Lactobacillus helveticus e Bi longum dobacterium fi, resultou em uma redução de comportamentos de
ansiedade, como em roedores [ 112 , 113 ].
5.2.2. Estudos clínicos Messaoudi et al. [ 112 ] Também validou seus achados pré-clínicos em voluntários humanos saudáveis. Suas
descobertas sugerem que a formulação probiótico atenuada sofrimento psíquico em voluntários saudáveis, que pode estar associado à
diminuição dos níveis de cortisol livre na urina [ 112 ]. De acordo com estes dados, um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por
placebo sugerem que a administração de probióticos ajudou na redução de comportamento de ansiedade semelhante entre pacientes com
síndrome da fadiga crônica [ 114 ]. Em conjunto, esses dados ainda mais con fi rmar que a microbiota intestinal desempenha um papel no
controle do estresse resposta, comportamento e cognição.
5.3. Stress e seu impacto sobre a in fl amação
Embora não tendo sido discutidas em detalhe, no entanto, o impacto do stress sobre o sistema imunológico parece ser bastante
complexa. Dependendo do tipo de tensão (a curto prazo ou crónica) e / ou hormonas de ser libertado, um estressor pode suprimir ou
aumentar a função imune [ 115 ].
Vários estudos pré-clínicos demonstraram que a curto termstress induz alterações significativas nos números absolutos e composição de
leucócitos sanguíneos [ 116 , 117 ]. Da mesma forma, o stress de curto prazo foi mostrada para aumentar os níveis circulantes de interleucina-6
(IL-6) e pró-em inflamatória proteína quimiotáctica de monócitos-1 (MCP-1 / CCL2) [ 118 ]. Estes achados foram também adicionalmente
confirmados por outros que demonstram que as perturbações sociais reduzida diversidade microbiana e riqueza em ratinhos, o que se
correlacionou com um aumento dos níveis circulantes do pró-inflamatória in fl citocinas com MCP-1 e IL-6 [ 88 ]. Relevante, com base em dados
que demonstram que a administração de antibióticos foi capaz de abolir os aumentos mediada por estresse social nas citocinas pró-in inflamatória
[ 88 ], É provável que a microbiota intestinal desempenha um papel nas respostas pró-in inflamatória induzida pelo estressor.
células 2019, 8, 659 11 de 26
Estudos anteriores em humanos forneceram evidências semelhante que o estresse induz um aumento de PRO em-inflamatória
citocinas Th1 [ 119 - 121 ]. Por exemplo, estresse acadêmico, referida como a resposta do organismo à carga de trabalho
acadêmico-relacionados que vai além das capacidades adaptativas de estudantes [ 122 ], Foi demonstrado que cativamente fi signi aumentar
a produção de interferão-gama (IFN γ) e factor de necrose tumoral alfa (TNF α) [ 119 ]. O stress agudo, também pode regular positivamente
anti-inflamatórios em citoquinas, incluindo IL-10, enquanto inibe independentemente pró-inflamatórios em citocinas, tais como TNF α [ 123 ].
estes e ff ecte pode induzir uma mudança no sentido de Th2 mediadas resposta humoral [ 124 ], O que pode ser essencial para prevenir a
hiperactivação do sistema de estresse. Alternativamente, stress crónico é conhecido para aumentar a libertação de níveis de cortisol durante
vários dias, um e ff ect que pode ser associada com imunossupressão, como mostrado por uma redução na circulação de CD8 + linfócitos,
células assassinas naturais, macrófagos e [ 125 ]. No entanto, como o stress psicológico crónica também foi associada com o aumento dos
níveis de proteína de soro de C-reactiva (CRP) [ 126 ], Estes dados sugerem que o estresse crônico pode também exercem pro-in fl e
inflamatória ff ECTS. Obviamente, deve-se notar que o trato gastrointestinal per se, incluindo a sua microbiota local, pode servir como um
órgão essencial mediar respostas imunes [ 127 ]. Este é não só de relevância no contexto de IBD humana, mas também na síndrome do
intestino irritável (IBS) [ 128 ], bem como doenças depressivas graves [ 129 ].
5.4. Em stress e inflamação em IBD
Na doença intestinal inflamatória é uma doença complexa que provavelmente não consiste apenas da doença de Crohn e colite
ulcerativa. investigação translacional extenso foi conduzido para entender melhor o papel do estresse e inflamação na IBD [ 130 ].
Anteriormente, utilizando modelos de roedores de colite espontânea, mostrou-se que intestinal em inflamação está associada com defeitos
na barreira mucosa ou linfócitos T reguladores disfuncionais [ 131 ]. Outros estudos utilizando ratinhos alimentados com uma dieta de
dextrano-sulfato de sódio para induzir a colite revelaram a importância das moléculas de adesão intestinais, tais como ICAM-1, no
desenvolvimento do intestino em inflamação [ 132 ]. Relevantemente, ratinhos quando tratados com dextrano-sulfato de sódio foram injectados
com enterotoxigénica Bacteroides fragilis, Observou-se aumento da colite e do cólon em inflamação [ 133 ]. Da mesma forma, em modelos
celulares,
Clostridium di ffi cile toxina A foi mostrado para induzir apoptose e na inflamação em enterócitos [ 134 , 135 ]. Além disso, utilizando amousemodel de
depressão, itwas mostrado que a libertação induzida pelo stress de corticosteróides pode reactivar DII [ 136 ], Provavelmente através do aumento
da produção de citoquinas pró-inflamatórios em. Estes dados implicam que o estresse pode um ff ect o curso da doença.
Nos seres humanos, demonstrou-se que as infecções com Bacteroides fragilis, através da secreção da sua pró-toxina em inflamatória, está
associada com o desenvolvimento de colite ulcerosa [ 137 ]. De igual modo, as infecções com Clostridium di ffi cile é pensado para ser envolvido na
reativação da DII em pacientes [ 138 ]. Dentro de um contexto semelhante, também foi demonstrado que pacientes com doença ileal de Crohn tinha
uma percentagem mais elevada de invasivo Escherichia coli na mucosa em comparação com controles saudáveis, e estas percentagens ainda
correlacionados com a severidade da doença [ 139 ]. Em conformidade, um outro estudo que demonstrou Escherichia coli
pode replicar no interior de macrófagos de pacientes com doença de Crohn e subsequentemente segregar grandes quantidades de TNF α, contribuindo
assim para a inflamação [ 140 ]. Colectivamente, estes dados apontam para a forte relação entre a composição da flora intestinal e na
inflamação intestinal.
Também é importante notar que o estresse psicossocial, incluindo distúrbios psicológicos, ansiedade e depressão, pode induzir a
crônica de baixo grau de inflamação no intestino. Por exemplo, em humanos, demonstrou-se que a depressão correlacionada com níveis
elevados de TNF α e citocinas PCR, pro-em inflamatória que que são conhecidos por provocar a inflamação em pacientes com DII [ 141 , 142 ].
Assim, ele tem
células 2019, 8, 659 12 de 26
Foi proposto que o stress contribui progressivamente para o desenvolvimento ou a exacerbação de DII (como revisto em outros lugares [ 28 , 143
]). Vice-versa, em comparação com a população em geral, pacientes jovens com IBD exibida taxas mais elevadas de stress psicológico, e
estes resultados foram adicionalmente confirmados em distúrbios gastrointestinais, tais como IBS [ 144 , 145 ]. Juntos, esses dados implicam
que a própria doença pode ter um impacto direto sobre a qualidade de vida dos pacientes.
No entanto, não está claro se os indivíduos com maior estresse também experimentam mais sintomas de DII. Um grande estudo
transversal, baseado na população de pacientes de DII mostraram que a relação entre intestinal em inflamação e doença sintomática
actividade di ff rado entre a doença de Crohn e colite ulcerativa [ 146 ]. Considerando que a doença de Crohn não associar intestinal em
inflamação e atividade da doença sintomas, uma associação foi encontrado para a colite ulcerosa. Estas descobertas sugerem que a
duração e a intensidade de factores de stress pode ter di ff erential influencia na crônica em doenças inflamatórios. Além disso, este estudo
mostrou que o stress percebido em ambas as doenças correlacionadas com sintomas de actividade da doença, embora não com a in fl
amação [ 146 ]. Embora a maioria das terapias convencionais em foco IBD sobre o combate intestinal em inflamação, esses insights abrir
novos espaços para a redução do stress na gestão do IBD.
6. Gerir o stress no IBD: Faz-Gut sentir melhor?
Nos últimos anos, signi fi cativa o progresso tem sido feito no tratamento de IBD, com foco tanto em terapias específicas [ 147 ] Ou em
estratégias alternativas e complementares [ 148 ], Que foi recentemente extensivamente revistos [ 147 , 148 ]. No entanto, não há certeza de
cura para IBD devido à e limitado ff ectiveness de terapias atuais, que muitas vezes até mesmo anda de mãos dadas com signi fi lado não
pode e ff ECTS. Qualidade de vida, bem como a ansiedade ea depressão são conhecidos preditores de resultados médicos negativos em
muitas doenças crónicas e, como revistas, o estresse tem um impacto profundo sobre estas variáveis em pacientes com DII. Por isso, um
número de abordagens têm-se centrado em aliviar o stress como uma opção terapêutica potencial na IBD (Tabela 3 ) [ 148 , 149 ].
gestão do stress é uma técnica utilizada para diminuir o e fisiológica ff ECTS de estresse e tensão, e para ajudar o indivíduo para
melhorar seu / sua habilidade de enfrentamento. Uma variante de tal terapia é relaxamento, através da qual o indivíduo é treinado por um
terapeuta ou de uma forma auto-dirigida para criar resto fisiológico e mental. Vários estudos mostraram o e ff ectiveness de treino de
relaxamento em uma variedade de doenças físicas, incluindo as doenças cardiovasculares, da artrite [ 150 ], E DII [ 151 - 153 ]. Anteriormente,
demonstrou-se que a gestão de stress poderia melhorar significativamente os sintomas de IBD, tais como dor e fadiga [ 151 ]. Em
conformidade, terapia auto-gestão comportamental resultou num decréscimo de 57% no risco de um ano de recaída em pacientes com DII [ 152
], Suportando o benéfico e ff ecte de gestão de stress em IBD. Mais recentemente, dois estudos clínicos apontou para a bene fi cial e ff ecte de
atenção sobre os sintomas físicos e psicológicos, qualidade de vida, e a proteína C-reactiva, um biomarcador estabelecida [ 154 ], Em
pacientes com DII [ 155 , 156 ]. No entanto, com base em uma revisão sistemática, McCombie et al. [ 153 ] Concluiu que o e ff ect da
psicoterapia levou a resultados inconsistentes em pacientes com DII. Deve-se notar que os estudos incluídos neste estudo incidiu sobre
uma vasta gama de terapias. Assim, apesar de meditação e relaxamento pode ter bene fi cial e ff ECTS em em atividade inflamatória e
qualidade de vida em pacientes com DII, o e ff ectiveness de intervenções baseadas em plena consciência sobre a actividade da doença
continua a ser elucidados.
células 2019, 8, 659 13 de 26
Tabela 3. Estudos clínicos que investigam a gestão de stress em IBD.
Fator Tipo de Estudo N Intervenção Resultado em IBD pacientes Autor (es) Referência
QL melhorou em mulheres idosas com
piloto RCT 28 imagens guiadas com o relaxamento (GIR) Baird, CL. et al. 150
osteoartrite
imagens guiadas / Relaxamento
Bene fi cial e ff ECTS sobre a ansiedade, dor e estresse
Treinamento prospectivo RCT 39 Relaxamento-formação Mizrahi, MC. et al. 163
em pacientes com DII
pacientes com DC treinados mostrou redução da

3 tipos de gestão de stress, incluindo a auto-dirigida e
estresse auto-dirigida fadiga, constipação e dor abdominal,
Estudo clínico 45 médica convencional Garc Eu um-Vega, E. et al. 151
gestão enquanto que nenhuma bene fi cial e ff ecte em
tratamento
doentes de CD convencionais-tratada
programa de treinamento de 60 h no estilo de vida modi fi De curto prazo benefícios na QL em pacientes UC,
Estudo clínico 60 Langhorst, J. et al. 157
cação durante um período de 10 semanas ao passo que nenhum de longo prazo e ff ECTS
informações 8 sessões sobre QL e não e ff ect nos níveis de ansiedade 6 meses

Estudo clínico 49 Larsson, K. et ai. 160
gestão do stress pós-intervenção
, O grupo de controlo de
gestão de estilo de vida espera aleatório prospectivo programa de treinamento de 60 h no estilo de vida
30 Melhorou QL em pacientes com UC remissão Elsenbruch, S. et al. 167
gestão
desenhar
Estudo prospectivo,
32 programa de caminhada de baixa intensidade Melhoria da QV de pacientes com DC Ng, V. et al. 179
randomizado
prospectivo RCT 30 De intensidade moderada execução QL melhorado de pacientes de DII Klare, P. et al. 180
redução de 57% na IBD recaída no
Dois ensaios clínicos 36 7-protocolo sessão comportamental Keefer, L. et al. 152
após 12 meses
Doença de Controle Primário e Secundário Bene fi cial e ff ecte em depressão em IBD
RCT 41 Szigethy, E. et al. 158
Enhancement Therapy-Física adolescentes
Melhorou QL mais de 6 em vez de 12 meses
Estudo clínico 178 aconselhamento dirigido por enfermeira Smith, GD. et al. 161
em pacientes com DII
Prospectivo, aberto
grupo de apoio expressivo Não ocorreram alterações em QL, ansiedade ou depressão ao
descontrolada 30 Maunder, RG. et al. 162
psicoterapia longo do tratamento em UC / CD
tentativas
Psicoterapia 1824 estudos com Pequena a curto prazo bene fi cial e ff ECTS na QL
Meta-análise terapia psicológica Gracie, DJ. et al. 166
14 RCTs e depressão em pacientes com DII
Breath-Corpo-Mente Oficina; Signi fi cativos duradouros benefícios para IBD
RCT 29 Gerbarg, PL. et al. 155
questionário sintomas, ansiedade, depressão e QL
Melhora do humor e QL após seis meses de
estudo de controle 60 redução da tensão à base de atenção plena Neilson, K. et al. 156
intervenção
hipnoterapia dirigido ao intestino pode ser um aspecto de
RCT 36 hipnoterapia dirigido ao intestino um programa de gestão de doenças Keefer, L. et al. 159
para IBD
A terapia multi-convergente A terapia é benéfica na gestão de

ensaio clínico 66 Berrill, JW. et al. 164
(psicoterapia) sintomas de DII
células 2019, 8, 659 14 de 26
Tabela 3. Cont.
Fator Tipo de Estudo N Intervenção Resultado em IBD pacientes Autor (es) Referência
estudo retrospectivo e positiva ff ect de cannabis na atividade da doença
30 tratamento herbal Naftali, T. et al. 171
observacional em CD
Prospectivo,
curso de curta duração de cannabis teve bene fi cial
controlado por placebo 21 tratamento herbal Naftali, T. et al. 172
e ff ECTS em pacientes com DC
estude
Duplo-cego RCT 108 Placebo ou vitamina D3 risco de recaída reduzida em CD Jorgensen, SP. et al. 174
forma ativa da vitamina D tem a curto prazo
Medicação em perspectiva 37 Ativa ou simples vitamina D Miheller, P. et al. 175
bene fi cial e ff ECTS em CD
A baixa concentração de folato no soro é um factor de risco
Meta-análise 12 estudos folato de soro e vitamina B12 para a DII e o suplemento pode ser Pan, Y. et al. 177
bene fi cial
Não signi fi cativa bene fi e oficiais ff ECTS de
Duplo-cego RCT 10 por grupo Placebo / phylloquinone / vitamina D3 filoquinona sobre a saúde óssea em CD O'Connor EM. et al. 178
pacientes
* CD = doença de Crohn; QL = qualidade de vida; RCT = randomizado controlado; UC = colite ulcerosa; ** Os estudos clínicos são destacadas em cinza claro.
células 2019, 8, 659 15 de 26
Considerando que diversos estudos demonstraram que a psicoterapia teve um impacto cial bene fi sobre a ansiedade [ 157 ], Depressão [ 158
], E qualidade de vida de pacientes com DII [ 159 ], Outros estudos não foram capazes de encontrar qualquer e ff ect [ 160 , 161 ]. No entanto, dois
outros estudos investigaram o efeito de combinar uma variedade de técnicas como uma opção de tratamento na DII [ 161 , 162 ]. Na verdade,
quando se combina relaxamento com imagens guiadas, um método com foco em imagens de relaxar a mente para substituir pensamentos
estressantes, tanto o estado de ansiedade e qualidade de vida parecia ser melhorada entre os pacientes com DII [ 163 ]. Do mesmo modo, a
terapia multi-convergente, que combina meditação consciente com terapia comportamental cognitiva, tem sido utilizada como uma opção
terapêutica em pacientes com zumbido e IBS. Portanto, sua aplicabilidade e e ffi Cacy foram investigados numa população DII que recebeu
terapia convencional [ 164 ]. Este estudo revelou que a terapia multi-convergente melhoria da qualidade de vida, principalmente em pacientes
IBD su ff sintomas Ering de IBS-like [ 164 ], O que sugere que esta estratégia tem bene fi cial e ff ecte apenas em um subgrupo de pacientes de DII.
Embora IBS e IBD são clinicamente distintas umas das outras, sintomas compatíveis com IBS na verdade muitas vezes coexistem em pacientes
com DII [ 165 ], E não deve ser subestimada. Dentro deste contexto, foi demonstrado recentemente que 36% e 37% dos doentes de CD e UC,
respectivamente, preencheram os critérios de diagnóstico de IBS [ 165 ], Confirmando que a presença de sintomas de IBS-like em IBD é comum
[ 148 ]. Além disso, os pacientes com IBS na IBD quiescente mostraram ter significativamente mais ansiedade e depressão do que os doentes
sem IBS [ 165 ].
Os dados mais recentes sugerem que a terapia cognitivo-comportamental de curto prazo escores de qualidade de vida e depressão em
pacientes com IBD melhorou, embora não seja uma ff atividade da doença ecting ou outras medidas de bem-estar psicológico [ 166 ]. Outros
particularmente investigado o impacto da terapia mente-corpo, uma combinação de exercício moderado, dieta, treinamento de gestão de stress,
as técnicas comportamentais e estratégias de autocuidado em pacientes com colite ulcerativa. Os resultados sugerem que esta abordagem tem
um e positiva ff ect no desenvolvimento de IBD, melhorando a qualidade dos escores de saúde andmental vida / físicos [ 167 ].
Como revisado em detalhes em outros lugares, outros medicamentos complementares e alternativos, como a fitoterapia, a
suplementação de vitamina e exercício também ganharam a atenção por suas propriedades anti-in inflamatória e utilidade no tratamento de
IBD [ 148 , 168 ]. Neste contexto, os dados pré-clínicos de ratinhos sugerido que a activação do receptor de canabinóide medeia a mecanismos
de protecção em colite experimental [ 169 , 170 ]. De acordo com estes dados, dois estudos clínicos relatado que a cannabis era capaz de
reduzir os sintomas da DII [ 171 , 172 ], Apontando para a sua capacidade para tratar a DII. No entanto, se a cannabis é capaz de forma positiva
a ff ect o curso da doença requer uma investigação mais aprofundada. Outros estudos pré-clínicos em ratos mostraram um papel importante
para a vitamina D e o seu receptor na regulação do em inflamação do tracto gastrointestinal [ 173 ]. De fato, pacientes com DII, muitas vezes
falta desta vitamina [ 47 ], E, por conseguinte, estudos investigaram o papel da vitamina D [ 174 - 176 ] No tratamento de doentes de IBD. Embora
esses estudos apontam para bene fi cial e ff ecte sobre a actividade da doença e risco de recaída, outros estudos clínicos sobre a utilização da
vitamina B [ 177 ] Ou K [ 178 ] No tratamento de IBD foram inconsistentes. Estes dados implicam que há uma falta de evidência para apoiar e
positiva ff ECTS de vitaminas no curso da doença IBD [ 148 ]. Do mesmo modo, ao passo que pré-clínico [ 60 ] e estudos clínicos [ 179 , 180 ]
Sugeriu que a baixa a moderada intensidade exercício exercida bene fi cial e ff ECTS sobre intestinal em inflamação, saúde geral e qualidade
de vida dos pacientes com DII, mais estudos que investigam o impacto do exercício sobre a atividade da doença e / ou prevenção de IBD são
garantidos [ 148 ].
Dado que o stress orquestra um importante na influência sobre os aspectos estruturais e funcionais do microbiome, vários estudos
também investigaram o papel de psychobiotics em doenças relacionadas com o stress. Psychobiotics referem-se a probióticos ou
prebióticos que podem manipular microbiota intestinal comensais, e quando ingerido em quantidades adequadas, podem ter
indirectamente e psiquiátrico positiva ff ecte em psicopatologia [ 181 ]. Como extensivamente revistos, tanto em colite experimental e de IBD
humana, pré e probióticos têm mostrado benéfico e ff ecte na prevenção da DII por modulação das funções tróficas da microbiota, a
melhoria da barreira da mucosa intestinal e mediação de respostas anti-em inflamatória [ 182 ]. Dado que a ingestão de psychobiotics
também parecem exercer antidepressivo e ff ete, incluindo melhorias no humor e no plasma diminui relacionadas com o stress e urinário
livre cortisol [ 181 ],
células 2019, 8, 659 16 de 26
ele pode ser postulado que psychobiotics pode servir como moduladores terapêuticos do eixo do intestino e / microbiota positivamente
influenciar as8, funções
células 2019, X psicológicas no contexto da DII. 14 de 29
Ao todo, a qualidade de vida e curso de IBD são reguladas por condições psicológicas e, como tal, a implementação de gerenciamento
Aopode
de estresse todo,desempenhar
a qualidade de
umvida e curso
papel de IBDnasão
importante reguladas
regressão dapor condições
doença psicológicas
IBD (ver e, como
também Figura 1 ).tal,
No aentanto,
implementação de gerenciamento
estudos actuais são
de estresse
limitados pode desempenhar
em tamanho da amostra eum papel importante
desenho do estudo, na regressão
e, portanto, da doença
podem IBD
não ter um(ver também
controlo Figura 1).
adequado. No entanto,
Portanto, estudos
futuras actuais
pesquisas sãosão
limitados em
necessárias paratamanho da amostra
validar opções e de
atuais desenho do estudo,
tratamento e / ou e, portanto,
para explorarpodem
novasnão ter um controlo
oportunidades adequado.
terapêuticas Portanto,
a fim futuras
de prevenir IBDpesquisas
início ou são
necessárias
melhorar para validar
o estresse-a opçõesected
ff bem-estar atuaisdedepacientes
tratamento
de eDII.
/ ou para explorar novas oportunidades terapêuticas a fim de prevenir IBD início ou a
melhorar o bem-estar afetado pelo estresse de pacientes com DII.
Figura 1. O intestino / microbiota / interacção cérebro e suas interacções após a exposição ao stress.
Figura 1. O intestino / microbiota / interacção cérebro e suas interacções após a exposição ao stress. Sob condições de stress psicológico,
Sob condições de stress psicológico, incluindo a falta de sono e inactividade física, o cérebro (eixo HPA) estimula a produção de citocinas
incluindo a falta de sono e inactividade física, o cérebro (eixo HPA) estimula a produção de citocinas pró-inflamatórias. Isto pode resultar no
pró-em inflamatória. Isto pode resultar no aumento da permeabilidade intestinal e microbiota intestinal alterada.
aumento da permeabilidade intestinal e microbiota intestinal alterada. Além disso, os alimentos da FAT e enriquecido em açúcar, o uso a longo
Além disso, gordura- e alimentos enriquecidos com açúcar,
prazo de medicamentos, assim como a predisposição genética pode afectar directamente a composição microbiota intestinal, e,
uso a longo prazo de medicamentos, bem como a predisposição genética pode diretamente um ff ect a composição microbiota intestinal, e,
subsequentemente, a permeabilidade intestinal. Além disso, hábitos pessoais, tais como a higiene e tabagismo, também pode ter um impacto
subsequentemente, a permeabilidade intestinal. Além disso, hábitos pessoais, tais como a higiene e tabagismo, também pode ter um impacto sobre o
sobre o microbioma intestinal. No total, a multiplicidade de factores relacionados com o stress pode perturbar o / / interacção cérebro microbiota
microbioma intestinal. Ao todo, themultitude de factores relacionados com o stress pode perturbar o / / interacção cérebro microbiota intestinal, o que
intestinal, o que contribui para o desenvolvimento de IBD. relevantemente, várias técnicas de gerenciamento de estresse têm sido comprovada
contribui para o desenvolvimento de IBD. , várias técnicas de gerenciamento de estresse relevante ter sido provada para aliviar significativamente os
para aliviar significativamente os sintomas IBD e melhorar a qualidade de vida dos pacientes com DII. Dado que os mecanismos subjacentes
sintomas IBD e melhorar a qualidade de vida dos pacientes com DII. Dado que os mecanismos subjacentes exatas no contexto da IBD ainda não são
exatas no contexto da IBD ainda não são totalmente compreendidos, opções terapêuticas destinadas a melhorar a gestão do stress merecem
totalmente compreendidos, opções terapêuticas destinadas a melhorar a gestão do stress merecem uma investigação mais aprofundada.
uma investigação mais aprofundada.
7. Conclusões
7. Conclusão
Em resumo, esta avaliação resumidos a ligação estanque entre o intestino, microbiota, e cérebro no contexto da DII e tem
Em resumo,
particularmente lançar esta avaliação
luz sobre resumidos
o impacto a ligação
do stress estanque
sobre esta entre Deve-se
interacção. o intestino, microbiota,
notar, e cérebro
no entanto, no contexto
que é bastante da DII para
desafiador e tem
particularmente
investigar o impactolançar luz sobre
do estresse o impacto
sobre do ostress
IBD, como stresssobre
pode esta interacção. Deve-se notar, no entanto, que é bastante desafiador para
investigar o impacto do estresse sobre IBD, como o estresse pode surgir a partir de totalmente diferentes origens e pode ser
intimamente ligado a potenciais fatores de confusão individuais, incluindo o estado (mental) saúde e inter-individual variabilidade na
resposta a tensão e / ou vulnerabilidade. Portanto, futuras pesquisas envolvendo estudos pré-clínicos, bem como em grande escala,
ensaios clínicos controlados não deve apenas se concentrar em desvendar os mecanismos exatos
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surgem a partir de di totalmente ff origens erent e podem estar intimamente ligados a potenciais factores de confusão individuais, incluindo o
estado (mental) e a variabilidade inter-individual em resposta a tensão e / ou vulnerabilidade. Portanto, futuras pesquisas envolvendo estudos
pré-clínicos, bem como em grande escala, ensaios clínicos controlados não deve apenas se concentrar em desvendar os mecanismos exatos
através dos quais enfatizam a ff ecte IBD. No entanto, é também de grande interesse para investigar mais profundamente os mecanismos exatos
de como a gestão de stress pode orquestrar bene fi cial e ff ECTS em IBD e como terapias de alívio de estresse devem ser implementadas nos
cuidados IBD.
Contribuições do autor: Conceituação, YO, CMCO e RS; projecto de preparação escrita-original, YO; escrita-revisão e edição, YO, TY, TH, RS-S .;
aquisição de financiamento, RS-S.
Financiamento: Esta pesquisa foi apoiada pela Organização Holandesa para fi Scienti c Research (NWO; Vidi conceder nenhuma.
016.126.327), ASPASIA (conceder nenhuma. 015.008.043), e TKI-LSH (conceder nenhuma. 40-41200-98-9306).
Conflitos de interesse: Os autores declaram que não há conflito de interesse.
abreviaturas
ACTH Hormônio adrenocorticotrópico

ANS Sistema nervoso autónomo
CNS Sistema nervoso central
CRF Corticotropin-releasing factor de
CRP proteína C-reativa
ENS Sistema nervoso entérico
HPA adrenal pituitária hipotalâmico
IBD Na doença intestinal inflamatória
IBS Síndrome do intestino irritável
IFN γ Interferon-gamma
IL interleucina
NSAIDs Não-esteróides anti-in inflamatória
MCP1 protea-1 quimiotica monocitia
AGCC ácidos gordos de cadeia curta
TNF α Factor de necrose tumoral alfa
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© 2019 pelos autores. Licenciado MDPI, Basileia, Suíça. Este artigo é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos
e condições da licença Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Inflammatory Bowel Disease A Stressed GutFeeling - En.pt

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células

Doença Inflamatória Intestinal: A Estressado “Gut / Feeling”

Recebidos: 14 de maio, 2019; Aceito: 28 de junho de 2019; Publicação: 30 de junho de 2019

Palavras-chave: IBD; trato gastrointestinal; microbiota; cérebro; interação; estresse

células 2019, 8, 659; doi: 10,3390 / cells8070659 www.mdpi.com/journal/cells

3. Gut / Microbiota / Cérebro Interplay

3.1. Cérebro / Interação Gut

3.2. microbiota intestinal

4. Gut / Microbiota / Cérebro Interplay em Desenvolvimento IBD

Fator Tipo de estudo N Intervenção / Metodologia Resultado Autor (es) Referência

Identi fi cados e UPS gene CYLD são importantes em

dieta rica em gordura e orais

Dieta enriquecida com

Fator Tipo de estudo N Intervenção / Metodologia Resultado Autor (es) Referência

5. Stress e da microbiota intestinal: Relação bidireccional na IBD

5.1. Em influência de stress em microbiota intestinal

ect o eixo intestino / microbiota / cerebrais [ 81 , 82 ] (Mesa 2 ).

5.1.1. Estudos pré-clínicos

5.1.2. Estudos clínicos

Mesa 2. Estudos investigando a ligação entre estresse e microbiota intestinal.

Fator Tipo de Estudo N Intervenção / Metodologia Resultado Autor (es) Referência

-Livre de germes e especi fi Convencional microbiota intestinal influenciado o desenvolvimento de

-Livre de germes e especi fi Gut microbiota um ff o desenvolvimento do cérebro de mamíferos ected e

O estresse está associado com problemas digestivos e gastrointestinal

Fator Tipo de Estudo N Intervenção / Metodologia Resultado Autor (es) Referência

estresse leve e crônica Diminuição da pró-inflamatórios em citocinas e alterado de tensão-relacionada

5.2. Impacto da microbiota intestinal em resposta a tensão

5.2.1. Estudos pré-clínicos

controle do estresse resposta, comportamento e cognição.

5.3. Stress e seu impacto sobre a in fl amação

5.3.1. Estudos pré-clínicos

5.3.2. Estudos clínicos

5.4. Em stress e inflamação em IBD

5.4.1. Estudos pré-clínicos

5.4.2. Estudos clínicos

6. Gerir o stress no IBD: Faz-Gut sentir melhor?

Tabela 3. Estudos clínicos que investigam a gestão de stress em IBD.

pacientes com DC treinados mostrou redução da

informações 8 sessões sobre QL e não e ff ect nos níveis de ansiedade 6 meses

A terapia multi-convergente A terapia é benéfica na gestão de

Conflitos de interesse: Os autores declaram que não há conflito de interesse.

ACTH Hormônio adrenocorticotrópico

IBS Síndrome do intestino irritável

TNF α Factor de necrose tumoral alfa

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