Fisiopatología de la hipertrofia cardíaca y la insuficiencia cardíaca:

Vías de señalización y nuevas dianas terapéuticas.

Resumen:
El inicio de la insuficiencia cardíaca suele ser precedido por hipertrofia cardíaca, una
respuesta del corazón al aumento carga de trabajo, un insulto cardíaco como un ataque al
corazón o genético mutación. La hipertrofia cardíaca suele caracterizarse por un incremento
del tamaño de los cardiomiocitos y engrosamiento ventricular, las paredes Inicialmente, tal
crecimiento es una respuesta adaptativa para mantener función cardiaca; Sin embargo, en
entornos de estrés sostenido y con el tiempo, estos cambios se vuelven inadaptados.
y el corazón finalmente falla. En esta revisión, discutimos las características clave de la
hipertrofia cardiaca patológica y los numerosos mediadores que se han encontrado
involucrados en la patogenia de la hipertrofia cardíaca que afecta la transcripción de genes,
Manejo de calcio, síntesis de proteínas, metabolismo, autofagia, estrés oxidativo e
inflamación. También discutimos nuevos mediadores incluyendo proteínas de señalización,
microRNAs, largos ARN no codificantes y nuevos hallazgos relacionados con el papel de la
calcineurina y proteínas cinasas dependientes de calcio / calmodulina.
También destacamos mediadores y procesos que contribuyen a la transición de la
remodelación cardíaca adaptativa a la mala adaptación Remodelación e insuficiencia
cardíaca. Estrategias de tratamiento para el corazón el fracaso comúnmente incluye
diuréticos, conversión de angiotensina inhibidores enzimáticos, bloqueadores del receptor
de angiotensina II y bloqueadores β; sin embargo, las tasas de mortalidad siguen siendo
altas. Aquí nosotros discutir nuevos enfoques terapéuticos (por ejemplo, terapias basadas
en ARN, suplementos dietéticos, moléculas pequeñas) ya sea entrando ensayos clínicos o
en desarrollo preclínico. Finalmente nosotros podemos abordar los retos que quedan por
traducir estos descubrimientos a terapias nuevas y aprobadas para la insuficiencia
cardíaca.

Palabras clave: Insuficiencia cardíaca · Hipertrofia patológica · Crecimiento desadaptativo

del corazón · Aplicaciones terapéuticas · Cascadas de señalización

Resumen e implicaciones clínicas:

La insuficiencia cardíaca (IC) es una condición debilitante en la cual el corazón no puede

sostener el suministro de sangre oxigenada al cuerpo. Esto puede resultar como
consecuencia de la exposición a una enfermedad cardíaca crónica estrés o lesión, incluida
la presión o el volumen de sobrecarga (por ejemplo, hipertensión, enfermedad cardíaca
valvular), infarto de miocardio (MI) o isquemia, así como enfermedades hereditarias. El
corazón inicialmente sufre una respuesta compensatoria a la carga o insulto cardíaco
aumentando en tamaño y masa para normalizar estrés de la pared y permitir la función
cardiovascular normal en resto (Grossman et al. 1975). Este agrandamiento cardíaco es
típicamente denominada hipertrofia cardiaca patológica (como consecuencia
de MI, el corazón sufre hipertrofia regional). Durante la etapa compensatoria de hipertrofia,
el aumento del corazón se considera que el tamaño y la masa del corazón van
acompañados de bioquímicos, cambios moleculares, estructurales y metabólicos en orden.
Para mantener la función cardíaca. Con el tiempo, sin embargo, la crónica el estrés o la
enfermedad darán lugar a la dilatación ventricular, caen en contráctil funciona y
eventualmente progresa a HF (Fig. 1).
Fig. 1 Procesos y principales vías de señalización involucradas en remodelación cardíaca. Un esquema que
muestra los cambios morfológicos, moleculares y cambios bioquímicos y alterados. Vías de señalización
asociadas. con la transición de hipertrofia compensada a hipertrofia descompensada y insuficiencia cardiaca β-
AR β-adrenérgico receptores, CaMK calcio- / proteína dependiente de calmodulina quinasa, ERK extracelular
quinasa regulada por señal, gp130 glicoproteína 130, ventrículo izquierdo ventricular izquierdo,
Fosfoinositido PI3K 3-quinasa, PKC proteína quinasa C, SERCA2a sarco / endoplásmico
retículo Ca2 + -ATPasa.

Cambios celulares, moleculares y bioquímicos asociados.

con hipertrofia cardiaca:

El corazón contiene múltiples tipos de células incluyendo cardiomiocitos (células del

músculo cardíaco, aproximadamente el 30% del total número de células, pero representan
el 70–80% de la masa del corazón), fibroblastos, células del músculo liso vascular, células
endoteliales y células inmunes (Bernardo et al. 2010). Como la mayoría de los
cardiomiocitos son incapaces de dividirse, la hipertrofia cardíaca es
asociado con la ampliación de cardiomiocitos (Porrello et al. 2011; Soonpaa y Field 1998).
Como se describe en las siguientes secciones, la hipertrofia cardíaca se acompaña de
alteraciones dentro de los cardiomiocitos, incluido el manejo del calcio y el metabolismo y
la expresión génica, así como la muerte celular (por ejemplo, apoptosis y autofagia), y
cambios en la matriz extracelular. (ECM) (fibrosis) y angiogénesis (Figs. 1, 2).

Manejo de calcio:

La contracción del corazón está regulada por cambios cíclicos en Calcio (Ca2 +) en los
cardiomiocitos. Durante cardiaco Acoplamiento excitación-contracción, un alto potencial
de acción. hace que el Ca2 + ingrese al cardiomiocito a través del Ca2 + tipo L Canales
(LTCC) ubicados dentro de t-túbulos (Fig. 2). Unión de Ca2 + a los receptores de
rianodina tipo 2 (RyR2) en opuestos Las membranas del retículo sarcoplásmico (SR)
conducen a Ca2 + lanzamiento desde la SR, un proceso conocido como Ca2 + -induced
Lanzamiento de Ca2 + (Bers 2014). Un aumento del Ca2 + intracelular. concentración
([Ca2 +] i) mejora la unión de Ca2 + a troponina C dentro del filamento delgado de los
sarcómeros (contráctil básica unidad del corazón). Esto altera las interacciones proteína-
proteína. Dentro del filamento delgado, promoviendo la formación. de puentes cruzados
entre los filamentos gruesos y delgados y resultando en la contracción (Solaro 2010). Se
produce la relajación cuando el Ca2 + es bombeado nuevamente hacia el SR por sarco /
endoplásmico retículo Ca2 + -ATPasa (SERCA2a) o fuera de la célula por el
intercambiador de Na + / Ca2 + (NCX) (Bers 2006). SERCA2a La actividad está regulada
por fosfolamban (PLN), una proteína que inhibe SERCA2a cuando está en su forma
desfosforilada. Tras la fosforilación por la proteína quinasa A (PKA) o Ca2 + proteína
cinasa II dependiente de calmodulina (CaMKII), PLN alivia los efectos inhibitorios de PLN
en la bomba SERCA2a Función (Kranias y Hajjar 2012). En el corazón defectuoso,
anomalías en el manejo del calcio. contribuir a la disfunción contráctil (Feldman et al.
1987;Gwathmey et al. 1987; Lindner et al. 2002; Yeh et al. 2008). Deterioro de la función
SERCA2a resultante de la reducción expresión de SERCA2a (Hasenfuss 1998) o PLN
reducido la fosforilación (Schwinger et al. 1999) conduce a la acumulación de Ca2 + en el
citosol, que evita la relajación y reduce el pool de Ca2 + disponible para el lanzamiento de
la SR durante la sístole. La regulación negativa de SERCA2a ha sido observado en
numerosos modelos experimentales de HF (Kawase et al. 2008; Kiss et al. 1995;O'Rourke
et al. 1999) también como en el corazón humano defectuoso (Arai et al. 1993; Hasenfuss
et al. 1994). Ca2 + fuga de la SR debido a RyR2 disfuncional puede contribuir a la
disfunción contráctil mediante el agotamiento de SR Ca2 + almacena, elevando [Ca2 +] i,
aumentando la incidencia de Arritmias y aumento de los requerimientos energéticos de la
célula. (para extruir el Ca2 + filtrado o volver a bombearlo a la SR)
(Bers 2014). La hiperfosforilación de RyR2 ha sido observado en el corazón humano que
falla (Marx et al. 2000; Respress et al. 2014); Sin embargo, el papel preciso de la
fosforilación de RyR2 en la patogenia de la IC y arritmias es.
Fig. 2 Resumen de los procesos celulares que contribuyen a la remodelación. En la hipertrofia cardíaca. Matriz
extracelular ECM, eNOS endotelial sintasa de óxido nítrico, oxidación de ácidos grasos de FaO, GPCR G
proteincoupled receptor, HDAC histona desacetilasa, lncRNA largo no codificante ARN, canales de Ca2 + tipo
LTCC L, microARN de miARN, NADPH Fosfato de dinucleótido nicotinamida-adenina, NCX Na2 + / Ca2 +
intercambiador, fosfolamban PLN, especies reactivas de oxígeno ROS, RyR2 Receptores de rianodina tipo 2,
sarco SERCA2a / retículo endoplasmático Ca2 + -ATPase

El tema de intenso debate (Dobrev y Wehrens 2014; Houser 2014). La fosforilación

mejorada de RyR2 puede resultado del aumento de la fosforilación por CaMKII o PKA,
o actividad reducida de la proteína fosfatasa 1 (PP1) o proteína fosfatasa 2A (PP2A), todas
ellas dirigidas a RyR2 y están desregulados en la IC (Ather et al. 2013). La desregulación
de t-túbulos también parece contribuir a disfunción contráctil en entornos de insuficiencia
cardíaca, como asociación cercana de LTCC en t-túbulos con RyR2 en membranas SR
opuestas es necesario para una liberación rápida y sincronizada de Ca2 + de la RS (Ibrahim
et al. 2011). Crossman y sus colegas usé imágenes de fluorescencia de alta resolución para
investigar Organización de t-túbulos en humanos sanos y deficientes Corazones (Crossman
et al. 2011). En el miocardio sano, el La red tubular t era altamente organizada, con túbulos
t uniformemente espaciados a lo largo de la longitud del cardiomiocito.En contraste, el
sistema tubular en el miocardio con falla estaba en desorden y se asoció con una reducción
en la densidad de los grupos RyR2, así como la reducción de la colocalización entre
RyR2 y LTCC.

Metabolismo en el corazón normal y el corazón estresado.

Metabolismo en el corazón normal:

Fig. 3 Resumen del metabolismo energético en cardiomiocitos normales.

Los cardiomiocitos absorben los ácidos grasos circulantes, la glucosa y el lactato.
A través del transporte activo / pasivo. Los ácidos grasos entran en la mitocondria a través de la carnitina
palmitoiltransferasa 1 (CPT I) conversión de acil-CoA a acilcarnitina. La acilcarnitina se introduce en el
mitocondria por carnitina: acilcarnitina translocasa (CT) donde CPT II luego revierte la acilcarnitina a acil-CoA.
Acyl-CoA luego se somete β-oxidación y fosforilación oxidativa para generar ATP. ATP generado se transporta
a través de la lanzadera de creatina quinasa (CK) que se utilizará En los procesos de ciclado del calcio y
contracción de los miofilamentos. Adicional Los ácidos grasos que no se utilizan se someten a conversión
enzimática en Gotas de lípidos TAG para almacenamiento hasta su uso posterior. ATP puede ser generado
De la glucosa a través de la glucólisis, o similar al lactato, se puede convertir en Piruvato antes de converger
con las vías de oxidación de ácidos grasos. ACS acil-CoA sintasa, ADP difosfato de adenosina, AGPAT 1-
acilglicerol 3-fosfato-O-aciltransferasa, triglicérido adiposo ATGL lipasa, trifosfato de adenosina ATP,
translocasa de ácido graso CD36, CK creatina quinasa, CM quilomicrón, creatina Cr, DAG diacilglicerol, DGAT
diacilglicerol aciltransferasa, proteína de unión a ácido graso FABP, La oxidación de los ácidos grasos de FaO,
los ácidos grasos libres de FFA, la glucosa G-6-P 6-fosfato, GLUT1 / 4 transportador de glucosa 1/4, GP
glucógeno fosforilasa, GPAT glicerol fosfato aciltransferasa, GS glucógeno sintasa, lipasa sensible a la hormona
HSL, LDH lactato deshidrogenasa, LPA ácido lisofosfatídico, lipoproteína lipasa LpL, LTCC tipo L Canales de
Ca2 +, MAG monoacilglicerol, MGL monoacilglicerol lipasa, portador de piruvato mitocondrial MPC, creatina
mitocondrial mtCK quinasa, NCX Na2 + / Ca2 + intercambiador, ácido fosfatídico PA, PCr fosfocreatina quinasa,
receptores de rianodina tipo 2 de RyR2, SERCA2a sarco / retículo endoplasmático Ca2 + -ATPasa, TAG
triacilglicerol, TCA ciclo tricarboxílico, lipoproteínas de muy baja densidad VLDL

Cada día el corazón adulto normal consume 15-20 veces su peso en trifosfato de adenosina
(ATP) (Kolwicz et al.2013). Las mitocondrias son los orgánulos dentro de los cardiomiocitos.
Responsable de generar ATP, permitiendo cardiomiocitos y el corazón para contratar
continuamente. Debido a esto alta demanda de energía en el corazón, las mitocondrias
constituyen. al menos el 30% del volumen de cardiomiocitos (Schaper et al.1985). El
corazón deriva la mayoría (60-90%) de su fuente de energía a partir de ácidos grasos (FA),
con glucosa y lactato. proporcionando el 10-40% restante (Stanley y Chandler 2002). Como
condiciones tales como la carga de trabajo cardíaca, el oxígeno. El suministro y el
suministro nutricional están alterados, el corazón es capaz. para adaptarse y depender de
proporciones variables de sustratos como fuente de ATP para asegurar que un suministro
constante de energía Se puede generar (Hue y Taegtmeyer 2009). Las FA circulantes se
suministran al corazón a través de dos fuentes (Fig. 3). La primera forma es como un
componente de triacilglicerol. (TAGs) contenidas en los quilomicrones circulantes de el
hígado o lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) de la intestino, o en segundo lugar
como ácidos grasos libres (AGF) unidos al plasma albúmina. Chylomicron y VLDL-TAG se
someten a lipoproteínas lipólisis mediada por lipasa (LpL) para liberar los FFA, que entran
en el cardiomiocito a través de ácidos grasos translocase (CD36) o "flip-flop" pasivo
(Bharadwaj et al.2010). FFAs de albúmina pueden entrar al cardiomiocito
Ya sea por difusión pasiva o por medio de una proteína mediada por portadores vía como
la proteína de unión a ácidos grasos CD36 o grasa proteína de transporte ácido 1/6
(Lopaschuk et al. 2010). Al ingresar al citosol, la mayoría de los FFA experimentan β-
oxidación en las mitocondrias para la producción de ATP, mientras que los restantes FFAs
se esterifican para los TAG y se almacenan en gotitas de lípidos (Kienesberger et al.
2013). Los TAG de miocardio sirven como almacenamiento crítico de combustible Depot y
también son una importante fuente endógena de FA Utilizado para la generación de ATP
(Saddik y Lopaschuk 1991).

Metabolismo en un entorno cardiaco patológico:

Hipertrofia:

La hipertrofia cardiaca patológica está asociada a una Disminución de la oxidación de FA y

un cambio a la utilización de la glucosa. (Figs. 1, 3). Esto a menudo se conoce como un
'sustrato cambiar ’(Taegtmeyer 2002). Al mismo tiempo que este interruptor es El cambio
de expresión y actividad de la transcripción. proteínas involucradas en la glucólisis y la
oxidación de FA tales como Receptor-α activado por proliferador de peroxisoma (PPARα),
PPARγ coactivador-1α (PGC1-α) e inducible por hipoxia factor 1-α (HIF1-α) (Allard et al.
1994; el Alaoui-Talibi et al. 1992; Lopaschuk et al. 2010; Morissette et al. 2003). Estos
cambios actúan en concierto conduciendo a un aumento de la glucosa. Captación, tasas de
glucólisis y disminución de la oxidación de FA. Se ha observado en varios estudios, sin
embargo, que la glucosa La oxidación no aumenta, lo que lleva a un desacoplamiento
elevado. de la glucólisis y la oxidación de la glucosa (Akki et al. 2008; Lydell et al. 2002;
Sorokina et al. 2007). Esto crea una severa limitación en la disponibilidad de acetil-coA para
el ciclo TCA a Mantener suficiente producción de ATP. La anaplerosis es un mecanismo.
Se sugiere que ocurra como una "solución rápida" para mantener el metabolismo
homeostasis mediante la introducción de carbonos en varios sitios en el ciclo del ácido
tricarboxílico (TCA) (Sorokina et al. 2007). A largo plazo, sin embargo, como este proceso
consume ATP, dará lugar a la pérdida neta de energía. La hipertrofia resulta en una mayor
carga de trabajo cardíaca y la necesidad de ATP adicional. También aumenta la difusión.
distancia de oxígeno y otros sustratos, eventualmente resultando En hipoxia (Friehs y del
Nido 2003). El sustrato Por lo tanto, se considera que el interruptor que se señaló
anteriormente es más favorable y proporciona un mecanismo de protección como la
generación de ATP. de la glucosa requiere menos oxígeno (6 mol de oxígeno por mol de
glucosa) en comparación con los FA (23 mol de oxígeno por mol) ácido palmítico) (Stanley
et al. 2005). Esto se asemeja a lo que Ocurre en el desarrollo cardíaco fetal, donde se usa
la glucosa. como la principal fuente de energía debido a FA subdesarrollado Las enzimas
de transporte y metabolismo, así como el oxígeno limitado. Suministro (Bernardo et al.
2010). Con el tiempo, el aumento de las demandas energéticas de patología La hipertrofia
conduce al agotamiento de la reserva de energía. compuesto observado en fosfocreatina
reducida (PCr) / ATP relaciones (Liao et al. 1996; Tian et al. 1997). PCr es un pequeño
Molécula que forma parte de la lanzadera de la energía de la creatina quinasa. Que
transfiere energía desde ATP generada desde las mitocondrias. a las miofibrillas (fig. 3).
Creatina mitocondrial La quinasa cataliza la transferencia del fosfato de alta energía. Enlace
de ATP a creatina para formar PCr y adenosina. difosfato (ADP). PCr se difunde de las
mitocondrias en las miofibrillas donde la isoforma de la miofibrilla de la creatina la quinasa
reforma el ATP desde PCr. Creatina gratis que es creado a partir de la eliminación de fosfato
de PCr difunde de vuelta a la mitocondria (Neubauer 2007). En un entorno de hipertrofia
patológica cuando aumenta la energía requisitos superan el suministro de energía, la
creatina quinasa. El sistema sirve como un amortiguador de energía. Los niveles de PCr
disminuyen para mantener los niveles de ATP a costa de niveles elevados de ADP, que
han demostrado inhibir muchas intracelulares enzimas que conducen a un deterioro de la
contractilidad cardíaca. (Neubauer 2007). Esto resulta en la progresión hacia HF, donde los
niveles de ATP miocárdico se reducen significativamente al 30-40%. Factores que incluyen
una disminución de la creatina, PCr Los niveles y la actividad de la creatina quinasa
contribuyen al deterioro. suministro de energía a las miofibrillas, exacerbando aún más la
contracción
Disfunción y pérdida de reservas de ATP. Disminuido las proporciones de PCr / ATP se
observan en pacientes con IC y tienen se ha informado que son mejores predictores de
mortalidad que la eyección fracción (Neubauer et al. 1997).

Fibrosis cardiaca:

La fibrosis es la acumulación neta de proteínas ECM (que consiste en de colágenos,

fibronectina, metaloproteinasas de matriz (MMPs) e inhibidor tisular de las
metaloproteinasas de matriz (TIMPs)) en el corazón que es una característica común de
patología Condiciones cardíacas (Kong et al. 2014) (Fig. 2). en un corazón normal,
fibroblastos cardíacos que se encuentran dentro de El ECM que rodea a los cardiomiocitos,
produce el ECM. Componentes, principalmente colágeno tipo I y III. Esto es un Proceso
constante en el corazón, con nuevo colágeno. Colágeno sintetizado y viejo siendo
degradado. Fibroblastos Mantener el equilibrio fino en los niveles de colágeno a través de
la secreción de citoquinas, factores de crecimiento y MMP (Baum y Duffy 2011). El ECM
proporciona una red organizada alrededor de los cardiomiocitos, que no solo sirven como
andamios. Para los componentes celulares, pero también ayuda a apoyar. Una gama de
procesos mecánicos, químicos y eléctricos que mantienen la homeostasis y coordinan la
función contráctil y acoplamiento eléctrico entre cardiomiocitos (Martin y Blaxall 2012).

Muerte por cardiomiocitos (por ejemplo, en respuesta a IM) también como estímulos
patológicos (como presión crónica o volumen) sobrecarga) desencadenará vías pro-
fibróticas. Ah Son varios tipos de células que pueden contribuir directamente a la fibrosis.
produciendo proteínas de matriz (fibroblastos) o indirectamente por mediadores
fibrogénicos secretores [macrófagos, mastocitos,linfocitos, cardiomiocitos y células
vasculares, por ejemplo, Secreción del factor de necrosis tumoral α (TNF-α), transformante.
factor de crecimiento β (TGF-β) y endotelina-1 (ET-1)]. La diferenciación de fibroblastos
cardíacos a miofibroblastos también es un evento crucial que impulsa la respuesta fibrótica
(Kong et al. 2014). Los miofibroblastos han aumentado la proliferación y Propiedades
secretoras que migran a sitios de lesión, jugando un papel importante en la reparación de
tejidos y la curación de heridas (Martin y Blaxall 2012). El estrés crónico, sin embargo,
resulta en la persistente activación y proliferación de miofibroblastos, llevando a la
deposición aberrante (intersticial / reemplazo) y posterior acumulación de colágeno en el
corazón. Esta Causa rigidez mecánica, contribuyendo a la disfunción diastólica. y puede
progresar a disfunción sistólica. Fibrosis También promueve la arritmogénesis al alterar la
conducción, Lo que induce a la desaceleración de las velocidades de conducción eléctrica.
y posteriormente generando circuitos de reentrada (Khan y Sheppard 2006).

Estrés oxidativo:

El estrés oxidativo ocurre cuando hay un desequilibrio entre especies reactivas de oxígeno
(ROS) producidas y el corazón capacidad para desintoxicar o eliminar los intermedios
reactivos por sistemas antioxidantes intrínsecos (por ejemplo, superóxido dismutasa,
catalasa y glutatión peroxidasa) (Nordberg y Arner 2001). Se ha asociado una excesiva
producción de ROS. Con hipertrofia cardiaca patológica y IC en humanos. y modelos
animales (Huynh et al. 2014; Keith et al. 1998; McMurray et al. 1993; Murdoch et al. 2006).
El tres Las principales fuentes de ROS en el corazón incluyen: (1) la membrana
complejo enzimático unido nicotinamida-adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa, (2)
mitocondrial cadena respiratoria y (3) óxido nítrico endotelial desacoplado
sintasa (eNOS). ROS elevados de cada una de estas fuentes. se han asociado con
enfermedades cardíacas, y estudios en que ROS han sido genéticamente o
farmacológicamente regulado sugiere que las ROS elevadas contribuyen a efectos
cardíacos adversos remodelación (Huynh et al. 2014). Los estudios han demostrado que
los estímulos hipertróficos tales como angiotensina II (Ang II), ET-1, catecolaminas,
Las citocinas y estiramiento biomecánico pueden inducir un aumento. Producción de ROS
en cardiomiocitos (Laskowski et al. 2006; Liu et al. 2004), y esto puede activar un rango de
hipertróficos.mediadores de señalización y factores de transcripción tales como ERK1 / 2 y
factor nuclear kappa-potenciador de cadena ligera de células B activadas (NF-κB)
(Takimoto y Kass 2007). ROS elevados producidos por la NADPH oxidasa o las
mitocondrias En entornos de patología cardíaca puede contribuir a (o están asociados con)
el desarrollo de patologías Hipertrofia, fibrosis, contractilidad deprimida y apoptosis.
(Dai et al. 2011; Murdoch et al. 2006; Schwarzer et al.2014; Takimoto y Kass 2007) (Fig. 2).

Balance entre la supervivencia de cardiomiocitos y muerte: apoptosis,

necrosis y autofagia.

Dependiendo del tipo de estrés y severidad, las células responder mediante la activación
de vías / mecanismos, que promover la supervivencia celular o provocar la muerte celular
para eliminar dañado Células. Una característica clave que caracteriza la transición.
del crecimiento compensado del corazón a descompensado el crecimiento del corazón y la
IC es la muerte celular de los cardiomiocitos. Por lo tanto, Se ha propuesto que los modos
inhibidores de muerte celular pueden Representan un enfoque terapéutico prometedor.
Tipos y / o Los procesos asociados con la muerte celular incluyen necrosis, apoptosis.
y autofagia (Diwan y Dorn 2007; Konstantinidis et al. 2012) (fig. 2). La apoptosis se define
morfológicamente por la contracción celular, Fragmentación en apoptosis densa encerrada
en membrana cuerpos (Martelli et al. 2001) y fagocitosis de estos cuerpos sin inducir una
respuesta inflamatoria (Diwan y Dorn 2007; Konstantinidis et al. 2012). En el corazon normal
donde la regeneración celular es limitada, la apoptosis se produce en Tasas
extremadamente bajas (Soonpaa y Field 1998). Sin embargo, en Un contexto de
enfermedad cardíaca, la tasa de apoptosis de cardiomiocitos puede aumentar en el corazón
humano (Hein et al. 2003; Narula et al. 1996; Olivetti et al. 1997) y basado en animales Los
estudios contribuyen a la hipertrofia descompensada y la IC. (Hayakawa et al. 2003;
Wencker et al. 2003). A diferencia de A la apoptosis, la necrosis se asocia a pérdida de
membrana integridad, hinchazón de orgánulos y células, y un inflamatorio respuesta (Diwan
y Dorn 2007; Konstantinidis et al.2012). Mediadores de apoptosis y necrosis por receptores
de muerte rutas (extrínsecas, por ejemplo, la unión de citoquinas tales como factor de
necrosis tumoral α (TNF-α) para los receptores de la superficie celular y posterior activación
de las caspasas), vías mitocondriales (intrínseca, que involucra proteínas mitocondriales
proapoptóticas por ejemplo, Bax y Bak, y la liberación de citocromo C) y interacciones
previamente revisadas en detalle (Konstantinidiset al. 2012).La autofagia es un proceso
celular reconocido para degradar y reciclar proteínas envejecidas y orgánulos limpios
dañados a través de una vía mediada por lisosomas (Bernardo et al. 2010; Wang et al.
2012). En un entorno de estrés cardíaco, autofagia se considera que los niveles aumentan
para dar cuenta de la síntesis de proteínas adicionales, contribuyendo al aumento de
miocitos.Tamaño y remodelación sarcomérica (Rothermel y Hill 2008). El aumento de la
autofagia protege a los cardiomiocitos al eliminar la agregación de proteínas ubiquitinadas
que haría de lo contrario se acumulará cuando la capacidad de degradación de la el
proteasoma es superado y se produciría proteotoxicidad (Tannous et al. 2008). Regulación
de proteínas autofagia clave (Atg5 y Atg7) en el corazón usando un ratón genético los
modelos sugieren que la autofagia protege contra patologías remodelación y disfunción
contráctil (Bhuiyan et al 2013; Nakai et al. 2007). Además, knockout (KO) de atrogin-1, una
ubiquitina ligasa específica del músculo que se dirige a proteínas de señalización
implicadas en la hipertrofia cardíaca por degradación en ratones, conduce a autofagia
deteriorada, y acumulación de agregados de proteínas intracelulares finalmente
conduciendo a la muerte de cardiomiocitos (Zaglia et al. 2014). De todos modos, eso
También se ha sugerido que los niveles excesivos de autofagia pueden conducir a
disfunción celular y muerte celular (Maejima et al. 2014) Inicialmente, las respuestas
celulares agudas a un estrés incluyen la respuesta de la proteína de choque térmico (Hsp),
proteína desplegada respuesta, daño en el ADN respuesta y respuesta a oxidativa el estrés
se provoca para proporcionar protección (Fulda et al. 2010). Sin embargo, la exposición
crónica y / o excesiva conduce a la célula muerte. El mecanismo por el cual la célula muere
parece ser depende del tipo de estrés, intensidad y marco temporal. de exposición (Fulda
et al. 2010). A continuación, proporcionamos un ejemplo de equilibrio entre adaptativo y
maladaptativo. respuestas relacionadas con las ROS producidas por las mitocondrias.
Como se describió anteriormente, las mitocondrias son responsables de proporcionando
cardiomiocitos con un suministro continuo de ATP, pero también participan en la regulación
de la muerte celular debido a la producción de ROS (Kubli y Gustafsson 2012). Mitocondrias
Producir ATP en gran parte a partir del transporte de electrones cadena ubicada en la
membrana mitocondrial interna durante fosforilación oxidativa. Sin embargo, la fuga de
electrones de la cadena de transporte de electrones junto con la producción de
subproductos de la síntesis de ATP (O2− y H2O2) hacen que las mitocondrias una fuente
de ROS (Wallace 1999, 2005). Debajo condiciones fisiológicas normales, las ROS actúan
como mediadores para inducir respuestas adaptativas en el corazón (Song et al. 2014),
y la formación de ROS excesiva se evita por intrínseca. Sistemas antioxidantes dentro de
la célula (Giordano 2005). Sin embargo, en situaciones de estrés cardíaco crónico que
dañan proteínas mitocondriales, aumenta la producción de ROS que conduce a la
disfunción mitocondrial. Para adaptarse a lo celular estrés, las mitocondrias se someterán
a fusión, fisión y Autofagia mitocondrial (mitofagia, una forma especializada de Autofagia
para eliminar mitocondrias dañadas). Aumentado la mitofagia se considera una respuesta
temprana para promover supervivencia mediante la eliminación de mitocondrias dañadas.
Sin embargo, en un entorno de daño mitocondrial excesivo, apoptosis se convierte en
dominante y es seguido por la muerte celular (Dorn y Kitsis 2015; Kubli y Gustafsson 2012).

Inflamación:

Un insulto patológico como la sobrecarga de presión o MI puede Activar el sistema inmune

innato y desencadenar la inflamación. (Baumgarten et al. 2002; Vanderheyden et al. 2005)
(Figura 2). Muchos estudios han demostrado niveles elevados.
de la citocina proinflamatoria TNF-α en modelos animales
de la enfermedad cardíaca (Aker et al. 2003; Marin-Garcia et al.
2001; Recchia et al. 2000) y pacientes con IC (Aukrust
et al. 1999; Kubota et al. 1998; Levine et al. 1990; Munger
et al. 1996; Petretta et al. 2000; Torre-Amione et al. 1996).
Más recientemente, otras citoquinas como los receptores tipo peaje
(TLR) e interleucina (IL) se demostró que estaban involucrados
En remodelación cardiaca patológica y contribuir a deterioro de la función contráctil, mayor
generación de
ROS, apoptosis y fibrosis (Gonzalez et al. 2015; Kleinbongard
et al. 2011; Mann 2011). Sin embargo, la evidencia sugiere
que la respuesta inflamatoria inicial a corto plazo es
Una respuesta adaptativa, que es importante para la reparación cardíaca.
(Mann 2002). Por ejemplo, se demostró que TLR-2 es crucial
Para la adaptación cardíaca en respuesta a la sobrecarga de presión.
(Higashikuni et al. 2013). Inflamación crónica, sin embargo,
se considera perjudicial y dará lugar a daños en los tejidos,
Remodelación cardíaca inadaptada y HF (Mann 2011).

Angiogenesis:

La angiogénesis es un componente clave de la remodelación cardíaca, derivado de la

señalización paracrina entre los cardiomiocitos y la vasculatura (Oka et al. 2014; Walsh y
Shiojima 2007). Se cree que la angiogénesis miocárdica es crítica para mantener la
perfusión y un suministro adecuado de nutrientes para hipertrofiar los miocitos, como
alteración de la angiogénesis durante la hipertrofia adaptativa conduce a disfunción
contráctil (Izumiya et al. 2006; Shiojima et al. 2005), mientras que la estimulación de la
angiogénesis durante la sobrecarga de presión es protectora y evita la transición de la
cardiaca compensatoria. Hipertrofia a la IC (Friehs et al. 2006). Mantenido o Se ha
observado una mayor densidad capilar del miocardio en modelos experimentales de
hipertrofia fisiológica beneficiosa. (Weeks et al. 2012; White et al. 1998), y allí fue una fuerte
correlación entre el vaso sanguíneo miocárdico densidad e índice de masa ventricular
izquierda (VI) en pacientes con estenosis aórtica y fracción de eyección preservada (es
decir, Hipertrofia compensatoria) (Lee et al. 2014). A diferencia de, Remodelación
patológica avanzada y la IC están asociadas Con reducciones significativas en la densidad
capilar del miocardio (Karch et al. 2005; Rengo et al. 2013). La importancia de una
adecuada angiogénesis en un contexto de la hipertrofia cardíaca se destacó por un estudio
clave realizado por Shiojima y sus colegas (Shiojima et al. 2005). Aumentado Expresión de
Akt1, un mediador clave de la fisiológica adaptativa. Crecimiento de cardiomiocitos (ver la
sección sobre IGF1 – PI3K–Vía Akt) durante 2 semanas, condujo al crecimiento adaptativo
del corazón con función contráctil conservada. En contraste, 6 semanas. de la expresión de
Akt1 inducida por hipertrofia cardíaca patológica, se caracteriza por fibrosis cardíaca,
sistólica deprimida función y densidad capilar reducida. Utilizando herramientas para
regular el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un factor crítico para la
regulación de la angiogénesis, se demostró que el mantenimiento de la función cardíaca a
corto plazo la expresión de Akt (es decir, 2 semanas) dependía de una adecuada
angiogénesis, que fue inadecuada con Akt a largo plazo expresión (es decir, 6 semanas).
En este contexto, potenciar el miocardio angiogénesis durante remodelación patológica ha
Se ha demostrado que mejora el resultado en modelos preclínicos de HF (Banquet et al.
2011; Huusko et al. 2012).

Cambios típicos de la expresión génica cardíaca asociados.

con hipertrofia cardiaca patológica:

Junto a los cambios morfológicos señalados anteriormente, el desarrollo de hipertrofia

cardiaca patológica es comúnmente asociado con la reinducción de genes fetales no suele
ser expresado en el corazón adulto (fig. 1). Estudios en ambos modelos humanos y
animales (Arai et al. 1993; Iemitsu et al.2001; Takahashi et al. 1992) han mostrado aumento
de ARNm expresión del péptido natriurético auricular (ANP), tipo B peptido natriurético
(BNP) y actina α-esquelética. Otro típico cambios, particularmente en un contexto de
cardiopatía establecida disfunción, incluyen la regulación negativa de SERCA2a y un
cambio en la expresión de la cadena pesada de α-miosina (α-MHC, isoforma contráctil
rápida) a β-MHC (isoforma MHC lenta) (Bernardo et al. 2010).

Vías de señalización asociadas a la cardiaca:

Hipertrofia y remodelación:

Numerosas cascadas de señalización han sido implicadas en mediar el crecimiento

cardíaco en respuesta a un estrés cardíaco o insulto. Señalización dentro de los
cardiomiocitos así como la cruz hablar con otros tipos de células cardíacas es
increíblemente complejo. En además, la contribución de diferentes cascadas de
señalización en específicamente / selectivamente al corazón compensado el crecimiento y
la transición al crecimiento descompensado del corazón y HF requiere una mayor
investigación. Cascadas de señalización en el corazón hemos sido revisados extensamente
por nosotros y otros (Bernardo et al. 2010; van Berlo et al. 2013). Abajo, nos hemos
centrado en las vías de señalización, que han sido asociado a diferentes estadios de
hipertrofia cardiaca y /o se han apuntado con terapias (Figs. 4, 5).

Vías de señalización asociadas con el corazón compensado.

Crecimiento y procesos beneficiosos:

IGF1 – PI3K – Akt vía:

Nuestro laboratorio y otros han evaluado ampliamente la papel del factor de crecimiento
tipo insulina 1 (IGF1) —fosfoinositido-3-quinasa (PI3K) - señalización de la proteína quinasa
B (Akt) Vía para mediar el crecimiento fisiológico beneficioso del corazón. (por ejemplo,
crecimiento cardíaco posnatal y crecimiento inducido por el ejercicio) (Fig. 4). Hay tres
clases principales de PI3K (I, II y III). El papel de los PI3K con las subunidades catalíticas
p110α y p110β (Class1A, acoplado a las tirosina quinasas receptoras, por ejemplo, receptor
IGF1, IGF1R) y p110γ (Clase 1B, acoplado a G receptores acoplados a proteínas, GPCR)
se ha caracterizado mejor en el corazón (Bernardo et al. 2010). Mientras que hay algunos
inconsistencias entre los modelos genéticos de ratón y aguas abajo señalización
(particularmente en relación con Akt) (Bernardo et al. 2010), la mayoría de los datos indican
que IGF1R, PI3K (p110α) y Akt1 desempeñan roles críticos en la inducción de la adaptación
crecimiento fisiológico del corazón (DeBosch et al. 2006; Kim et al. 2008; Luo et al. 2005;
McMullen et al. 2003, 2004; Shioi et al. 2000). También hay evidencia que sugiere que este
La vía se activa durante la fase compensada de hipertrofia en respuesta a un insulto
patológico. Aumento cardiaco se identificó generación de IGF1 en pacientes con
tratamiento compensatorio hipertrofia por estenosis aórtica o regurgitación, y hubo una
correlación positiva entre la formación de IGF1 y una medida del rendimiento cardíaco. Por
el contrario, los niveles de IGF1 no fueron elevados en pacientes con hipertrofia inadecuada
y en la transición a la IC (Serneri et al. 1999). IGF1, IGF1R, PI3K (p110α, p110β) y / o Akt
tienen se ha demostrado que protege el corazón y preserva la función cardíaca. En entornos
de estrés por numerosos mecanismos incluidos promoviendo el crecimiento de
cardiomiocitos adaptativos, cardiomiocitos supervivencia, angiogénesis, fibrosis atenuante
y muerte celular, remodelación eléctrica favorable, y proporcionando protección contra la
disfunción mitocondrial y excesiva generación de ROS (Lin et al. 2015; McMullen et al. 2004,
2007; McMullen 2008; O’Neill et al. 2007; Yang et al.2012). Aunque, por supuesto, no todas
estas propiedades son necesariamente dependiente de Akt. La glucógeno sintasa quinasa-
3 (GSK3) la familia (GSK3α y GSK3β) también ha sido implicada en la mediación de
respuestas cardíacas aguas abajo de la PI3K – Akt (así como otras vías) y tiene
recientemente ha sido ampliamente revisado (Lal et al. 2015). Mientras se reconoce que
GSK3 desempeña un papel en la regulación cardíaca remodelación, el papel exacto de
cada isoforma en diferentes cardiopatías la configuración de la enfermedad ha sido difícil
de diseccionar (Ver Lal et al. 2015 para una revisión de numerosos modelos de ratones
genéticos: global, condicional, miocito específico y fibroblasto específico).
No obstante, colectivamente parece que la inhibición de GSK3α podría ser una estrategia
para atenuar la mala adaptación remodelación después de MI (Lal et al. 2015). Más
recientemente, otros mediadores asociados a la Se ha identificado la vía IGF1 – PI3K – Akt,
que incluye CCAAT / proteína β de unión al potenciador (CEBP / β), rica en prolina Sustrato
Akt de 40Kda (PRAS40) y leucinerich de dominio PH repetir la proteína fosfatasa 1
(PHLPP1) (Fig. 4).
CEBP / β:

Los estudios actuales sugieren que el factor de transcripción CEBP / β regula la proliferación
de cardiomiocitos. Inducido por el ejercicio activación de la expresión atenuada de la vía
PI3K-Akt de CEBP / β, que se encontró que regulaba e inhibía la CBP / P300-interactuando
transactivador 4 (CITED4) -proliferación inducida de los cardiomiocitos. CEBP / β también
interactuó con Factor de respuesta sérica (SRF) para regular genes protectores tales como
PGC1-α y genes asociados con cardiomiocitos proliferación como Tbx5, Gata y Nkx2.5
(Boströmet al. 2010) (fig. 4).

PRAS40:

PRAS40 es altamente expresado en cardiomiocitos y es fosforilado a través de la activación

de Akt. En la fosforilación,la disociación de PRAS40 alivia la inhibición de mTOR complejo
1 (mTORC1), que permite el crecimiento fisiológico del corazón se produce a través de
mediadores posteriores, que regulan la proteína síntesis que incluye la S6 quinasa 1
ribosomal (S6K1) y factor de iniciación de la traducción eucariótica proteína 4E 1 (4EBP)
(Fig. 4). Sobreexpresión transgénica cardíaca de Se demostró que PRAS40 atenúa la
presión inducida por sobrecarga hipertrofia y prevención de disfunción cardíaca (Volkers et
al. 2013).

Fig. 4 un esquema de las principales vías de señalización involucradas en la mala adaptación e hipertrofia
cardíaca adaptativa. La señalización es compleja, y existe una amplia conversación cruzada e integración entre
varios componentes de los caminos. Las líneas discontinuas indican la translocación a otro compartimento
intracelular. Se ha demostrado que las proteínas en verde ser crítico para la hipertrofia cardíaca adaptativa.
Traducción eucariótica 4E-BP1 actor de iniciación 4E de unión a la proteína 1, α-MHC α-miosina pesada cadena,
proteína quinasa B de Akt1, proteína quinasa AMPK activada por AMP, Ang II angiotensina II, péptido
natriurético auricular ANP, angiotensina AT-R
Receptor II, receptor β-AR β-adrenérgico, receptor β-ARK β-adrenérgico quinasa, β-MHC β-miosina cadena
pesada, péptido natriurético tipo BNP B, CAMK Ca2 + / proteína quinasa dependiente de calmodulina, cAMP
cíclico monofosfato de adenosina, CCAAT de EBPb / proteína de unión a potenciador b, CITED4 CBP / p300
que interactúa con el transactivador 4, Cn calcineurina, DAG diacilglicerol, factor de iniciación de la traducción
eucariota eIF2B
2B, quinasa relacionada con la señal extracelular ERK, ET-1 endotelina-1, Receptor de endotelina ET-R,
proteína de unión GATA GATA, glucoproteína gp130 130, GSK3 glucógeno sintasa quinasa 3, histonas HDACs
desacetilasas, HEXIM1 hexametilen-bis-acetamida inducible 1, HIF-1α factor inducible por hipoxia 1α, factor de
crecimiento similar a la insulina IGF1 1, IGF1R receptor de factor de crecimiento similar a la insulina 1, IL-6
interleucina-6, IP3 Trisfosfato de inositol, receptor de trifosfato de inositol IP3R, JAK janus
quinasa, quinasa amino terminal JNK jun, canal de calcio de tipo L de LTCC, PI3K fosfoinositida 3-quinasa,
factor potenciador de miocitos MEF2 2, MEKK MAP quinasa, mTORC, objetivo de rapamicina en mamíferos
complejo, NE noradrenalina, factor nuclear NFAT de células T activadas, PDE fosfodiesterasa, dominio PHLPP1
PH y repetición rica en leucina proteína fosfatasa 1, PKA proteína quinasa A, PKC proteína quinasa C, PKD
proteína quinasa D, PLC fosfolipasa C, PLN fosfolamban, PP1 proteína fosfatasa 1, PP2A proteína fosfatasa 2,
PRAS40 Sustrato AKT rico en prolina, receptor de Ryanodine RYR2 2, S6K1 ribosomal proteína s6 quinasa 1,
sarco SERCA2a / retículo endoplasmático Ca2 + -ATPasa, supresor de SOCS de proteínas de señalización de
citoquinas, SRF factor de respuesta sérica, transductor de señal STAT y activador de la transcripción, Raf1 RAF
protooncogén serina / treonina-proteína cinasa, TEAD factor potenciador transcripcional TEF-1, hormona
tiroidea TR receptor, complejo de esclerosis tuberosa TSC1 / 2 1/2, YAP asociado a Sí proteína.

PHLPP1:

La nueva proteína fosfatasa PHLPP1 se mostró recientemente para desfosforilar Akt para
terminar la señalización (Fig. 4). El entrenamiento de natación de ratones PHLPP1 KO
demostró acentuada hipertrofia fisiológica, a la vez que muestra una respuesta hipertrófica
patológica atenuada a la presión sobrecarga. El fenotipo protector observado en PHLPP1.
Los ratones KO sometidos a sobrecarga de presión se atribuyeron a aumento de la
angiogénesis, ya que los ratones PHLPP1 KO tenían niveles elevados Los niveles de
angiopoyetina-2 y VEGF-A y el aumento de miocardio densidad capilar en comparación con
los ratones de control, y aumento de PHLPP1 en cardiomiocitos aumentó Expresión de
VEGF-A y formación de tubo endotelial en miocitos / Cocultivos de células endoteliales (Moc
et al. 2015).

HEXIM1:

Proteína inducible por hexametileno-bis-acetamida 1 (HEXIM1) es un factor de

transcripción, que también ha sido implicado en mediar el crecimiento del corazón
adaptativo, pero puede actuar de forma independiente de PI3K y Akt (Fig. 4). Expresión
transgénica inducible de HEXIM1 condujo al crecimiento del corazón característico de los
factores fisiológicos hipertrofia que incluye aumento de la angiogénesis y mejora fracción
de eyección (Montano et al. 2013). Inducido por HEXIM1 la hipertrofia se asoció con la
regulación de la transcripción factores que regulan la angiogénesis (por ejemplo, HIF1-α,
VEGF) y metabolismo [PPAR-α, transportador de glucosa tipo 4 (GLUT4)].

ERK1 / 2:

Las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) son ampliamente dividido en tres
subfamilias: señal extracelular regulada quinasas (ERK), cinasa amino terminal de c-Jun
(JNK) y p38 (Fig. 4). La activación de ERK1 / 2 ha sido reportada para mediar Procesos
tanto adaptativos como inadaptativos en el corazón (Fig. 4). Como se revisó anteriormente
(Bernardo et al. 2010), los resultados de Los estudios in vitro y los modelos genéticos de
ratones han sido difíciles interpretar con una variedad de fenotipos reportados (incluyendo
no fenotipo o aportaciones tanto adaptativas como inadaptadas procesos). Por ejemplo, la
expresión transgénica constitutiva de MEK1 (corriente arriba de ERK1 / 2) en ratones indujo
una adaptación respuesta cardíaca (función cardíaca mejorada sin fibrosis) (Bueno et al.
2000). Sin embargo, más recientemente se mostró que la pérdida de ERK1 y ERK2 de los
cardiomiocitos no atenuar el agrandamiento cardíaco en respuesta a la aorta transversal
Constricción (TAC) o ejercicio. Sin embargo, la pérdida de ERK1 y ERK2 indujo el
crecimiento de cardiomiocitos excéntricos (es decir, alargamiento de cardiomiocitos como
ocurre cuando el corazón se descompensa y dilatos) (Kehat et al. 2011). Se ha propuesto
que la adaptación y la mala adaptación los roles de ERK1 / 2 pueden estar relacionados, al
menos en parte, con el Activación de ERK1 / 2 en dos sitios de fosforilación distintos a
través de subunidades de proteína G. Se ha asociado el crecimiento adaptativo con la
fosforilación de ERK1 / 2 dentro del TEY motivo (mediado por Gαq) y fosforilación de
citosólicos objetivos induciendo la síntesis de proteínas. Por el contrario, mala adaptación
Se han asociado procesos con autofosforilación. de ERK1 / 2 en Thr188 (a través de Gβγ)
que conduce a la localización nuclear y la transcripción de genes asociados a patología.
(Lorenz et al. 2009). De hecho, un estudio de seguimiento mostró esa interferencia de la
autofosforilación de ERK1 / 2 en Thr188 atenuado la respuesta hipertrófica a la fenilefrina
y sobrecarga de presión, pero no interfirió con la fisiológica respuesta de crecimiento
hipertrófico (Ruppert et al. 2013). Las otras dos subfamilias principales, JNK y p38, son
Normalmente se activa en situaciones de estrés y lesiones. Numerosos grupos han
estudiado el papel de estas MAPKs bajo condiciones basales o en entornos de la
enfermedad mediante la utilización de Modelos genéticos de ratón, que directa o
indirectamente regulan JNK o p38, o mediante el uso de inhibidores farmacológicos.
Los resultados de estos estudios han sido previamente extensamente revisados (Bernardo
et al. 2010; Martin et al. 2014; Rose et al. 2010). En conjunto, los hallazgos siguen sin ser
concluyentes con algunos estudios que sugieren que p38 y JNK contribuyen a la patología
y la transición a la IC, mientras que otros sugieren que estos MAPK son necesarios para
proteger el corazón En entornos de estrés. Más estudios con mejores herramientas para
Entendiendo la compleja regulación, activación, localización. y la interacción de MAPKs
será requerida para apuntar MAPKs como dianas terapéuticas.

Isoforma PKC adaptativa: PKCε

La proteína quinasa C (PKC) es una familia de serina / treonina quinasas que regulan una
multitud de cascadas de señalización. PKC se activa en situaciones de estrés cardíaco y
se encuentra aguas abajo de GPCR. Existen numerosas isoformas PKC, pero las cuatro
isoformas que parecen jugar un papel clave en la regulación cardíaca hipertrofia y / o
contractilidad son PKCα, PKCβ, PKCδ y PKCε. Una descripción de cada isoforma ha sido
previamente revisado extensivamente (Dorn II y Force 2005). Aquí y en las secciones
siguientes, nos centramos en aquellas isoformas que se han relacionado con la respuesta
compensatoria de la cardiaca hipertrofia o patología asociada a la transición a HF (consulte
la sección sobre isoformas de PKC inadaptadas: PKCα) y PKCβ). PKCε, una isoforma
independiente de Ca2 +, parece ser desempeñar un papel adaptativo en el corazón (Dorn
II y Force 2005). Ratones transgénicos específicos para el corazón que sobreexpresan
constitutivamente mutante activo de PKCε desarrolló hipertrofia cardíaca leve asociado con
la función cardíaca conservada (Takeishi et al. 2000). Curiosamente, ANP no se elevó en
los corazones de ratones transgénicos PKCε (compatibles con una respuesta adaptativa)
pero el β-MHC estaba elevado. Ratones transgénicos con aumento translocación PKCε
subcelular atenuada patológica Hipertrofia inducida por Gq y función cardíaca mejorada.
(Wu et al. 2000). Por el contrario, los ratones PKCε KO desarrollaron más fibrosis y
disfunción diastólica que de tipo salvaje ratones en respuesta a TAC; La hipertrofia cardiaca
fue similar entre los dos grupos (Klein et al. 2005). Estudios en PKCε los ratones KO
también han demostrado que PKCε confiere protección en una ajuste de la isquemia (Gray
et al. 2004).

Hsps y HSF1:

Las hsps son una familia de chaperonas moleculares que son inducidas por choque térmico
u otras tensiones (De Maio 1999), y también son elevado en el corazón en respuesta al
entrenamiento físico (Hamilton et al. 2003; Melling et al. 2007; Sakamoto et al. 2006). Factor
de transcripción de choque térmico 1 (HSF1), que regula Hsps, fue identificado en una
pantalla de perfil genético como siendo elevado en el corazón de rata en respuesta al
entrenamiento físico, pero no hipertrofia inducida por sobrecarga de presión, lo que sugiere
que HSF1 puede jugar un papel distinto en fisiológica adaptativa crecimiento del corazón
versus crecimiento en un entorno de enfermedad (Sakamoto et al. 2006). Curiosamente, la
hipertrofia inducida por el ejercicio fue comparable en HSF1 +/− y ratones de tipo salvaje
pero HSF1 +/− Los ratones mostraron disfunción cardíaca. Apoyando un rol para HSF1
jugando un papel adaptativo, ratones transgénicos con constitutivos La activación de HSF1
desarrolló menos hipertrofia, fibrosis, Apoptosis y disfunción cardíaca en respuesta a TAC
en comparación con los ratones de tipo salvaje (Sakamoto et al. 2006). De las Hsps, Hsp70
ha sido la más completa. estudiado en entornos de estrés cardíaco (Kim et al. 2006; Marber
et al. 1995; Plumier et al. 1995). Estudios en gen Hsp70. modelos de ratón sugieren que
Hsp70 juega un papel protector en ajustes de lesión isquémica (Kim et al. 2006; Marber et
al 1995). Sin embargo, si Hsp70 proporciona alguna protección en un el ajuste de la
hipertrofia inducida por sobrecarga de presión es menos claro (Weeks et al. 2012). Más
recientemente, el papel de otros Hsps.en la mediación se ha explorado la cardioprotección.
HspB2 / Hsp27 KO ratones y ratones de tipo salvaje mostraron una hipertrófica similar
Y la respuesta funcional a la sobrecarga de presión, pero la pérdida de Hsp27 dio lugar a
una disminución en la respiración mitocondrial y tasas de producción de ATP. Esto sugiere
un papel para Hsp27 en las energéticas de la hipertrofia compensatoria (Ishiwata et al.
2012). HspB6 / Hsp20 es otra pequeña Hsp, que ha sido implicado en la mediación de la
protección en el corazón (Fan et al. 2005). Se demostró que la Hsp20 confiere
cardioprotección al mejorar la función contráctil y suprimir pro-apoptotic Vías en los
entornos de lesión por isquemia / reperfusión y Hipertrofia inducida por el receptor β-
adrenérgico (β-AR). Mejorado La función contráctil estaba mediada en parte por la
fosforilación PLN, aliviando su inhibición de SERCA2a y también inhibiendo La actividad de
PP1, un conocido regulador de PLN (Qian et al. 2011). En otros estudios utilizando un
modelo de β-AR inducido hipertrofia y remodelación, Hsp20 proporcionó protección por
Atenuar la apoptosis evitando la translocación de Bax. a la mitocondria para desencadenar
la muerte mitocondrial (Fan et al. 2004) y mediante la inhibición de la apoptosis reguladora
de la señal. quinasa 1 (ASK1) vía (Fan et al. 2006).

Señalización del receptor de hormona tiroidea:

La hormona tiroidea (TH) juega un papel crítico en la maduración del miocardio después
del nacimiento (Hudlicka y Brown 1996; Mai et al. 2004) y parece inducir cardiacas
Crecimiento en adultos, que es más similar a adaptativo fisiológica hipertrofia (por ejemplo,
crecimiento del corazón inducido por el ejercicio) que la hipertrofia patológica (Bernardo et
al. 2010; Janssen et al. 2014). Los estudios han demostrado que el aumento TH, tiroxina
(T4, prohormona) o triyodotironina (T3, forma activa de TH) en modelos animales o
pacientes con el hipertiroidismo induce hipertrofia, que no es inadaptativa o asociado con
características patológicas tales como fibrosis (Bedotto et al. 1989; Bernardo et al. 2010;
Ghose Roy et al. 2007; Janssen et al. 2014). T3 se une a la nuclear Receptores de hormona
tiroidea incluyendo TRα1 (predominante isoforma), TRα2 y TRβ1, y regula la transcripción
de una serie de genes cardíacos que incluyen α-MHC, β-MHC, SERCA2a y PLN (Arsanjani
et al. 2011; Belakavadi et al. 2010; Bernardo et al. 2010) (fig. 4). Los estudios en animales
sugieren que los niveles bajos de TH / T3 en pacientes cardiacos ajustes de la enfermedad
están asociados con disfunción cardíaca, y la restauración mejora el resultado incluyendo
más Expresión favorable de las isoformas MHC. Sin embargo, muy altos niveles de TH
pueden tener un efecto adverso (Henderson et al. 2009; Mourouzis et al. 2012; Pantos et
al. 2011). Eso También se ha demostrado que el TRα1 localizado en el citosol puede
interactuar con la subunidad p85α de PI3K y que T3 regula MicroRNAs (miRNAs) con
objetivos que podrían promover crecimiento fisiológico (Janssen et al. 2014; Kenessey y
Ojamaa 2006). Esto representa mecanismos potenciales a través de Qué TH podría mediar
el crecimiento fisiológico adaptativo. De acuerdo con estos informes, se sugirió que TRα1
Puede jugar un papel durante la fase compensatoria de cardiaca hipertrofia. Después de
un MI agudo, la expresión de TRα1 nuclear en corazones de rata se incrementó junto con
la activación de ERK1 / 2 y objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR, aguas abajo de
PI3K – Akt) durante la fase de crecimiento compensatorio. Como los corazones
retrocedieron a HF, TRα1, pERK1 / 2 y phosphomTOR Se redujeron los niveles (Pantos et
al. 2010).

Gp130 / JAK / STAT vía:

La vía gp130 / JAK / STAT es activada por el IL-6 familia de citoquinas (IL-6, cardiotrofina
1, inhibidor de la leucemia factor), que son producidos por los cardiomiocitos en Respuesta
a un estrés cardíaco (Shi y Wei 2012) (Fig. 4). En General, modelos genéticos o
transferencia de genes de gp130, STAT. y supresores de la señalización de citoquinas
(SOC, un negativo regulador de la vía JAK / STAT) en roedores sugiere que la activación
de la vía JAK / STAT es inicialmente importante para mediar la protección induciendo
antiapoptóticos genes, secuestradores de ROS, y la promoción de la angiogénesis (Cittadini
et al. 2012; Hirota et al. 1999; Kunisada et al. 2000). Sin embargo, la activación excesiva
crónica de esta vía puede conducen a estrés oxidativo e inflamación, y contribuyen a La
progresión a la IC (Shi y Wei 2012).

AMPK:

El crecimiento adaptativo del corazón requiere la coordinación de un aumento Tamaño de

los cardiomiocitos con cambios en el metabolismo. Adenosina La proteína quinasa activada
por monofosfato (AMPK) es una clave Regulador del metabolismo energético en el corazón
y se activa por estímulos que aumentan el AMP y agotan la producción de ATP AMPK
también se activa al aumentar la producción de ROS o Alteraciones en la concentración de
calcio y fosforila por kinasas aguas arriba LKB1-STRAD-MOD25 complejo y proteína cinasa
dependiente de calcio / calmodulina quinasa-β (CaMKK2β) (Hardie et al. 2012; Kim y Dyck
2015). También se sabe que activa múltiples objetivos descendentes (por ejemplo, PGC-
1α, proteínas FoxO, PPARγ, GLUT4) para regular La homeostasis energética cardíaca,
además de actuar sobre varias cascadas de señalización que limitan el crecimiento celular
(revisado en Hardie et al. 2012; Kim y Dyck 2015) (Fig. 4). La activación de AMPK ha sido
reportada en numerosos modelos de roedores de lesión cardíaca (incluida la sobrecarga
de presión, hipoxia e isquemia) como respuesta adaptativa y se asoció con una mayor
captación de glucosa (Huang et al. 2014; Nishino et al. 2004; Tian et al. 2001). AMPK
elevado Se han demostrado la expresión y la actividad de las proteínas. En los corazones
humanos que fallan, aunque la expresión AMPK tiene no ha sido ampliamente estudiado
en todas las formas de IC (Kim et al. 2012). Se ha demostrado la activación farmacológica
de AMPK. para inhibir la vía de mTOR y atenuar la sobrecarga de presión hipertrofia
inducida (Chan et al. 2004, 2008; Li et al. 2007). Por el contrario, los ratones con actividad
AMPK agotada tenían un grado exacerbado de hipertrofia del VI, remodelación adversa y
disfunción después de una lesión cardíaca (Shibata et al. 2004; Xu et al. 2014;
Zarrinpashneh et al. 2008; Zhang et al. 2008). En conjunto, estos estudios sugieren un papel
importante de AMPK en el control de los procesos de crecimiento en hipertrofia y en el
control del metabolismo de la energía cardíaca.

Vías de señalización asociadas a procesos contribuyendo a la patología

cardíaca y la transición a la IC:

Señalización a través de vías GPCR:

Los GPCR son una familia de proteínas transmembrana activadas por múltiples factores
que son típicamente elevados en la configuración Del estrés cardíaco y la IC. La
señalización a través de GPCR se produce a través de La interacción de GPCR con
proteínas G heterotriméricas compuesto de tres subunidades, Gα (incluyendo Gαq, Gαi,
Gαs), Gβ y Gγ. En el corazón, se ha demostrado que Gαq juega un Papel importante en la
regulación de la hipertrofia cardiaca patológica. Hormonas / factores que incluyen Ang II,
ET-1 y α-adrenérgicos los agonistas (por ejemplo, noradrenalina) se unen a GPCR [receptor
de Ang II tipo 1 (receptor AT1), receptores de endotelina (ETA y ETB) y receptores α1-
adrenérgicos (AR), respectivamente] y activar numerosas proteínas de señalización aguas
abajo incluyendo fosfolipasa C (PLC), PKC y MAPKs (Bernardo et al. 2010) (fig. 4). Gαq
también se ha asociado con elevado Señalización CaMKII como consecuencia de
aumentos en calcio intracelular (Anderson et al. 2011). El papel clave de Gαq en la
mediación del crecimiento del corazón inadaptado se demostró Por estudios en modelos
genéticos de ratón. Ratones con cardiaco sobreexpresión específica de Gαq desarrollado
HF y murió prematuramente (D’Angelo et al. 1997; Mende et al. 1998). Por En contraste, se
asoció la señalización reducida de cardiomiocitos Gαq / 11. Con una respuesta hipertrófica
atenuada en un entorno. de sobrecarga de presión (Wettschureck et al. 2001). Como se
discutió en una sección posterior (ver farmacología actual Terapias dirigidas a los procesos
de mala adaptación asociados con hipertrofia cardiaca patológica y remodelación), terapias
farmacológicas actuales, incluyendo la conversión de angiotensina inhibidores de la enzima
(ECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARBs) y los bloqueadores β se
dirigen al GPCR y el papel de estos receptores (por ejemplo, receptores de Ang II y β-AR)
en la regulación Hipertrofia cardiaca patológica y procesos inadaptativos. Se ha estudiado
en modelos animales utilizando genética. Abordajes y agentes farmacológicos. Mientras
que ha sido bien demostrado que el tratamiento con inhibidores de la ECA Atenúa la
sobrecarga de presión inducida por hipertrofia cardíaca. en modelos animales (Lijnen y
Petrov 1999; Modesti et al. 2000; Sadoshima et al. 1996; Yamazaki et al. 1999; Zhu et al.
1997), resultados de modelos genéticos que involucran o sobreexpresión específica del
corazón / KO del receptor Ang II Las isoformas AT1A, AT1B y AT2 han sido difíciles de
interpretar. Algunos estudios han sugerido un papel específico Subtipos de receptores de
Ang II pero otros no observaron fenotipo claro. Esto puede deberse, en parte, a la
compensación por otros Subtipos de receptores de Ang II y factores de confusión tales
como Diferencias en la presión arterial (Bernardo et al. 2010). Las AR son activadas por las
catecolaminas y han sido previamente ha sido ampliamente estudiado y revisado (Du 2008;
O'Connell et al. 2014). ARs se clasifican ampliamente en Tres subfamilias: α1-AR, α2-AR y
β-AR. Subtipos presentes Dentro del corazón que han sido bien caracterizados. Incluyen
α1A, α1B, α1D (pareja a Gαq) y β1, β2 (pareja a Gαi y / o Gαs). β1-AR representa la
isoforma predominante en el corazón sano (Xiang y Kobilka 2003). Humano y estudios en
ratones sugieren que la activación aguda de β / β1-AR puede inicialmente ser adaptativo
porque aumenta la contractilidad (Du 2008; Engelhardt et al. 1999; Lefkowitz et al. 2000;
Rockman et al. 2002). Sin embargo, la activación crónica resulta en Disfunción cardíaca y
insuficiencia cardíaca asociada a la desensibilización. y la regulación a la baja de β-ARs
(Bristow 2000). La contribución de ARs en la regulación de la hipertrofia cardíaca y la La
transición a HF ha sido revisada ampliamente (Du 2008). En resumen, en un ajuste de
sobrecarga de presión, β1- AR y β2-AR contribuyen a la ampliación cardíaca, α1B-AR y β2-
AR contribuyen a la transición a HF, y α1A-AR puede jugar un papel protector (Du 2008;
Kiriazis et al. 2008).

Señalización PI3K (p110γ):

A diferencia de PI3K (p110α), PI3K (p110γ) se activa mediante Vías GPCR y regula
negativamente el cardiomiocito. Contractilidad mediante la modulación de la actividad de
las fosfodiesterasas (PDE) y cAMP (Patrucco et al. 2004) (Fig. 4) La actividad de PI3K
(p110γ) se potencia en el corazón murino en respuesta al estrés (Naga Prasad et al. 2000);
sin embargo, el El papel de PI3K (p110γ) en el corazón enfermo es complejo y Parece que
la respuesta difiere según la patología. estrés. Modelos de ratones transgénicos en los que
PI3K (p110γ) se agotó con contractilidad basal mejorada, pero Mayor susceptibilidad a la
sobrecarga por presión e isquemia. lesión de miocardio (Crackower et al. 2002; Guo et al.
2010; Oudit y Kassiri 2007; Patrucco et al. 2004). Sin embargo, estos ratones fueron
protegidos de HF inducida por isoproterenol, sugiriendo que PI3K (p110γ) contribuye a la
patología remodelación corriente abajo de la activación de β-AR (Oudit et al. 2003). Del
mismo modo, los ratones que expresan un mutante muerto quinasa de PI3K (p110γ) o
sobreexpresión cardíaca específica de una mutante inactivo muestra menos hipertrofia y
fibrosis que los ratones de tipo salvaje cuando se someten a una sobrecarga de presión
(Nienaber et al. 2003; Patrucco et al. 2004) o estaban protegidos de la lesión por isquemia-
reperfusión (Haubner et al 2010). Un estudio más reciente ha demostrado que a largo plazo
inactivación de ambos PI3K (p110α) y PI3K (p110γ) En el corazón del ratón se activa la
remodelación patológica resultante. en la miocardiopatía (Zhabyeyev et al. 2014).

Maladaptive PKC isoformas: PKCα y PKCβ:

Como se describió anteriormente, existen múltiples isoformas PKC. PKCα y PKCβ son las
dos isoformas, que han sido Asociado a procesos de mala adaptación en el corazón. PKCα
y la expresión de PKCβ es elevada en el fallo humano Corazón (Bowling et al. 1999). Los
estudios de ratones genéticos sugieren que PKCα contribuye a la disfunción contráctil (Braz
et al. 2002, 2004; Hahn et al. 2003). Sobreexpresión de PKCα ratones transgénicos
exhibieron función contráctil deprimida, mientras que los ratones nulos PKCα mostraron
una contractilidad cardíaca mejorada (Braz et al. 2004). Se observaron hallazgos similares
cuando PKCα se moduló en cardiomiocitos utilizando un enfoque mediado por adenovirus
(sobreexpresión de PKCα o mutante negativo dominante) (Braz et al. 2004). Se ha
demostrado una mayor actividad de la isoforma PKCβ Para inducir el crecimiento patológico
del corazón. Una serie de grupos encontró que la sobreexpresión transgénica específica
del corazón de PKCβ condujo a un agrandamiento cardíaco asociado con disfunción,
fibrosis y muerte prematura (Bowman et al. 1997; Chen et al. 2001; Wakasaki et al. 1997).
Sin embargo, mientras PKCβ es suficiente para inducir un crecimiento cardíaco inadaptado,
no parece ser requerido PKCβ-ratones nulos mostrados una respuesta hipertrófica
equivalente a la banda aórtica o
Infusión de fenilefrina a la de ratones de tipo salvaje (Roman et al. 2001). Sin embargo, la
ruboxistaurina (un inhibidor de PKCβ) fue capaz de atenuar la hipertrofia de miocitos,
fibrosis y Disfunción diastólica en un modelo de rata de miocardiopatía diabética. (Connelly
et al. 2009).

Calcineurina y CaMK:

La calcineurina y el CaMKII son señales dependientes del calcio. Las proteínas, que han
sido propuestas para desempeñar funciones clave. En el desarrollo de la hipertrofia
cardíaca y adversa. Remodelación La calcineurina desfosforila e induce la translocación
De NFAT citoplasmático al núcleo. Después en el núcleo, NFAT activa la transcripción de
prohipertrófica genes diana (Bueno et al. 2002) (Fig. 4). Calcineurina La actividad fue
elevada en los corazones de pacientes con HF e hipertrofia cardíaca (Haq et al. 2001), y
transgénicos Ratones con expresión cardíaca de los activados. de calcineurina o NFAT3
desarrollado patológica severa Hipertrofia y HF (Molkentin et al. 1998). Además, Se
demostró que la inhibición de la calcineurina en ratones se atenúa de Hipertrofia cardiaca
patológica (Sussman et al. 1998). CaMKII es un efector de señalización descendente de
señalización Gq y también puede ser activado por estrés oxidativo (Luczak y Anderson
2014). De las cuatro isoformas de CaMKII (α, β, δ y γ), CaMKIIδc (una variante de empalme
de CaMKIIδ) es el predominante Isoforma en el corazón. Transgenico cardiaco especifico
sobreexpresión de CaMKIIδc inducida por hipertrofia cardíaca Asociado con la dilatación
de las cámaras ventriculares y de transición. a HF (Zhang et al. 2003). En contraste,
CaMKIIδ Los ratones KO estaban protegidos contra la sobrecarga de presión inducida
Hipertrofia patológica y en la IC. Estos fenotipos se asemejan mucho a los hallazgos
observados previamente en Gαq transgénico ratones y ratones Gαq / 11 KO (D’Angelo et
al. 1997; Wettschureck et al. 2001). Se demostró recientemente que CaMKIIδ desempeña
un papel clave en la contribución a la mitocondria La disfunción y la transición de la
hipertrofia a la IC. en una configuración de señalización Gq aumentada (Westenbrink et al.
2015). Estudios recientes también han descubierto nuevos hallazgos relacionados al papel
de la calcineurina y CaMKII en el corazón y resaltar las complejidades que involucran la
conversación cruzada entre CaMKII y calcineurina en algunos entornos. Por ejemplo, en un
Ajuste de sobrecarga de presión y estimulación de β-AR, ratones sin CaMKII δ y γ en
cardiomiocitos fueron protegidos contra la disfunción cardíaca, la fibrosis y la transición a la
IC, pero mostró una respuesta hipertrófica similar al control ratones. El fenotipo favorable
fue atribuido a la inhibición. de remodelación inadaptada inducida por CaMKII y la inducción
del crecimiento no maladaptativo por calcineurina – NFAT (Kreusser et al. 2014).
En otro estudio, un nuevo mecanismo regulador para la calcineurina. Se identificó la
señalización NFAT. Interferón regulator factor 8 (IRF8) se encuentra típicamente para influir
en la respuesta inmune innata. IRF8 se redujo en corazones de pacientes con
miocardiopatía dilatada / hipertrófica, y la sobreexpresión cardíaca específica de IRF8 en
ratones fue Protector contra las bandas aórticas. Los autores proporcionan Datos
mecánicos para mostrar que IRF8 interactúa con NFAT para Evitar la translocación nuclear,
inhibiendo así la hipertrófica. respuesta. Por el contrario, en ratones que carecían de IRF8,
La respuesta hipertrófica a la sobrecarga de presión fue aún mayor.
exacerbado (Jiang et al. 2014).

HDACs:

Las histonas desacetilasas (HDAC) son remodelación de la cromatina enzimas que han
sido bien estudiadas en el corazón porque Han sido implicados en la reexpresión del feto.
Programa genético que se produce en un entorno patológico. Hipertrofia (McKinsey et al.
2002). HDACs constituyen una Gran familia de enzimas que catalizan la eliminación de
acetilo. Grupos de residuos de lisina dentro de histona y no histona. sustratos proteicos
(Choudhary et al. 2009). Desacetilación de histonas reprime la transcripción del gen
mediante la estabilización de la interacción entre las histonas y el ADN, lo que lleva a una
mayor Estructura de cromatina compacta que es menos accesible a los componentes.
de la maquinaria transcripcional. La superfamilia HDAC consta de cuatro clases. HDAC
clase I, II y IV son enzimas dependientes de Zn2 + (Finnin et al. 1999; Lahm et al. 2007),
mientras que los HDAC de clase III (también conocidos como sirtuins) son una clase no
relacionada de deacetilasas dependientes de NAD (Gregoretti et al. 2004; Landry et al.
2000). Clase II Los HDAC se pueden dividir en dos subclases, clase IIa y IIb. En
comparación con HDAC de clase I (HDAC1, 2, 3 y 8) y HDAC de clase IIb (HDAC6 y 10),
HDAC de clase IIa (HDAC4, HDAC5, HDAC7 y HDAC9) tienen muy bajo actividad
enzimática (Bradner et al. 2010; Lahm et al. 2007) y reprimir la transcripción de genes
principalmente a través de proteína-proteína Interacciones con factores de transcripción,
como los miembros de la familia del factor 2 potenciador de miocitos (MEF2) (Lu
et al. 2000; Miska et al. 1999), y mediante la contratación de HDAC de clase I y otros co-
represores (Fischle et al. 2002; Hohl et al. 2013; Zhang et al. 2002b). Nucleo-citoplasmático
el transporte es un mecanismo clave que regula la clase IIa HDAC función (Grozinger y
Schreiber 2000; Harrison et al. 2004; McKinsey et al. 2000a; Vega et al. 2004). A diferencia
de los HDAC clase I pro-hipertróficos, la clase IIa HDACs han sido identificados como
reguladores negativos de hipertrofia cardiaca, como deleción genética de HDAC5 o HDAC9
en ratones exacerbó la respuesta hipertrófica Presionar la sobrecarga y la expresión
transgénica de los activados. calcineurina (Chang et al. 2004; Zhang et al. 2002a).
Curiosamente, sin embargo, la exportación nuclear (es decir, la inactivación) Se requieren
HDAC de clase IIa para la hipertrofia de los cardiomiocitos in vitro (Harrison et al. 2004;
Zhang et al. 2002a). Por lo tanto, parece probable que la regulación dinámica de la clase
IIa Se requieren HDACs para montar un hipertrófico apropiado Respuesta a la sobrecarga
hemodinámica. En este contexto, agudo. La estimulación β-adrenérgica conduce a la
escisión mediada por PKA de HDAC4, acumulación del fragmento N-terminal resultante En
el núcleo y posterior inhibición de MEF2. (Backs et al. 2011). Esto puede ser un mecanismo
de protección. Para prevenir remodelaciones patológicas en respuesta a transitorios.
Elevaciones en catecolaminas, que ocurren durante el ejercicio. o en entornos de estrés
agudo (Backs et al. 2011). Los HDAC de clase IIa están sujetos a varios post-traduccionales
modificaciones, como la fosforilación, oxidación y Escisión proteolítica (Semanas y Avkiran
2014). Entre Estas, la fosforilación es la mejor estudiada. Fosforilacion de HDAC de clase
IIa por CaMKII [después de InsP3 inducido Liberación de Ca2 + de la envoltura nuclear (Wu
et al. 2006)] o PKD [aguas abajo de PKC o después de la activación por diacilglicerol (DAG)
en la membrana plasmática (Bossuyt et al. 2011; Vega et al. 2004)] conduce a la asociación
con 14-3-3 Proteínas y exclusión del núcleo celular (McKinsey et al. 2000b). Esto, a su vez,
alivia la interacción represiva. de clase IIa HDACs con factores de transcripción y Permite
el reclutamiento de otros reguladores epigenéticos, tales como como histonas
acetiltransferasas y histonas desmetilasas, para regiones promotoras de genes (Hohl et al.
2013; Wei et al. 2008).
Papel de los ARN no codificantes en la regulación patológica hipertrofia y
remodelación:

ARN no codificantes:

Los ARN no codificantes han surgido como nuevos mediadores en el Fisiopatología del
corazón. miRNAs y largos no codificantes ARNs (lncRNAs) han sido implicados en múltiples
Procesos biológicos y enfermedades como el desarrollo, Ciclo celular, cáncer, apoptosis y
enfermedades cardiovasculares. (CVDs) (Batista y Chang 2013; Sayed y Abdellatif 2011).
Las secuencias codificantes de proteínas constituyen <2% de la genoma humano, mientras
que la gran mayoría de los restantes las secuencias se transcriben como ARN no
codificantes de proteínas. En muchos tipos de células y tejidos. Entre los ARN no
codificantes, MiRNAs y lncRNAs han recibido la mayor atención y será el enfoque en esta
revisión.

MiRNAs:

Los miRNAs son RNA cortos de una sola hebra aproximadamente 22 nucleótidos de
longitud. miRNAs se conservan evolutivamente y reprimir la expresión génica a través del
apareamiento de bases a la región no traducida 3 'del ARNm objetivo (que conduce a
escisión del ARNm) y / o represión de la traducción (Bernardo et al. 2012a; Olson 2014;
Papoutsidakis et al. 2013). miRNAs puede dirigirse a los ARNm individuales / múltiples y, a
menudo, actuar por Supresión de redes de genes funcionalmente relacionados. El primer
miRNA (lin-4) fue descubierto para regular el Desarrollo de Caenorhabditis elegans casi 20
años. Hace (Lee et al. 2004; Wightman et al. 1993). En el corazón, Varios estudios resaltan
la importancia de los miRNAs. Ratones con deleción cardiaca de Dicer, la enzima
involucrada en MiRNA procesa, desarrolló HF y murió 4 días después. Nacimiento (Chen
et al. 2008). Eliminación dirigida de Dicer en el Inducción de miocardio postnatal (ratones
de 3 y 8 semanas de edad) Remodelación cardíaca adversa espontánea y activación de
genes cardiacos fetales (da Costa Martins et al. 2008). Adicionalmente Para datos
funcionales, Thum et al. (2007) se utiliza todo el genoma. Perfil y similitudes demostradas
entre miRNAs Expresado en los corazones fallidos y fetales. Así, la reactivación. de un
programa de miRNA fetal puede regular la expresión de genes cambios en el miocardio
defectuoso, que se asemeja a la corazón fetal. Hace aproximadamente 8 años, el primer
miRNA cardiaco (miR-208) fue descubierto para regular la expresión del gen MHC e
hipertrofia cardíaca LV (van Rooij et al. 2007). Desde entonces, ha habido una extensa
investigación en investigación El papel de los miRNAs que regulan numerosos procesos.
Asociado a remodelación cardíaca patológica en la enfermedad. ajustes que incluyen
hipertrofia de cardiomiocitos, fibrosis, Manejo de calcio y angiogénesis; refiera a revisiones
(Kumarswamy y Thum 2013; Matkovich 2014; Olson 2014; Thum 2014). Para nombrar unos
pocos, múltiples grupos tienen demostrado que la expresión de miR-24, miR-21 y miR- 199a
está regulada al alza en el LV de ratones y fallas humanas miocardio (Kumarswamy y Thum
2013; Small et al. 2010; van rooij et al. 2006). En contraste, menos estudios han Se dispuso
a identificar los cambios en miRNAs durante beneficios Crecimiento fisiológico del corazón
o hipertrofia compensada. (Da Silva Jr. et al. 2012; Lin et al. 2010; Ma et al. 2013; Ooi et al.
2014). La mayoría de los estudios de miRNA también se han centrado En remodelación del
ventrículo izquierdo, y la falla ventricular derecha permanece. poco estudiado
Recientemente, una selección imparcial de miRNAs En un modelo de hipertrofia ventricular
derecha descompensada. mostró disminución de la expresión de miR-208a en la derecha
Miocardio (Paulin et al. 2015). Este resultado destaca la Regulación de la expresión de miR-
208a en izquierda y derecha. remodelación ventricular y sugiere que los miRNAs pueden
Desempeñan diferentes roles en diferentes cámaras del corazón. Como miRNAs se
expresan aberrantemente en la enfermedad, muchos estudios Han demostrado el potencial
terapéutico de la focalización. miRNAs inducidos por estrés usando inhibidores de miRNA
/ imita en modelos preclínicos de HF (van Rooij et al. 2012) (discutido Más adelante en la
sección sobre terapéuticas basadas en miRNA). El papel de los miRNAs en circulación
también ha recibido considerables Atención porque han sido detectados en Suero y plasma
de animales y pacientes con insuficiencia. Corazones, abriendo la posibilidad de usar
miRNAs como biomarcadores. de estados de enfermedad (Creemers et al. 2012). A pesar
de La existencia de ribonucleasas, miRNAs extracelulares. Permanecen estables en los
fluidos corporales debido a la carga de los miRNAs. en proteínas, lípidos o complejos de
lipoproteínas tales como exosomas o microvesículas (Creemers et al. 2012; Olson 2014).
Los niveles de plasma miR-208b y miR-499 ( miRNAs específicos) estaban presentes
después del estrés cardíaco, sugiriendo que estos miRNAs son específicamente lanzados
del corazón después de una lesión miocárdica (Gidlof et al. 2013). En otro estudio, el
aumento de los niveles de miR-208 en circulación en pacientes con lesión cardíaca fue
consistente con la en el curso del tiempo la elevación de los niveles de troponina 1 cardíaca,
el oro estándar para el diagnóstico de lesión miocárdica (Ji et al. 2009).

LncRNAs:

Hasta hace aproximadamente 2 años, la investigación había centrado en el papel de los

miRNAs en entornos de enfermedad cardíaca En 2013, se identificó una novela lncRNA,
Braveheart para regular el desarrollo cardíaco (Klattenhoff et al. 2013). Este estudio subraya
la importancia de otros no codificadores. ARNs en el corazón, y desde entonces, muchos
más lncRNAs Se ha demostrado que desempeñan papeles en la fisiología del corazón y
enfermedad. LncRNAs se definen como transcripciones de ARN más grandes que 200
nucleótidos sin evidencia de función de codificación de proteínas. El término lncRNA es una
definición amplia que incluye Secuencias intergénicas, transcripciones que se superponen
con otras regiones codificantes en sentido sentido o antisentido, y ARN potenciadores
(Batista y Chang 2013; Orom y Shiekhattar 2013). Varios estudios han demostrado que
lncRNA La expresión es más específica para cada tipo de célula que para la codificación
de proteínas genes (Cabili et al. 2011; Ravasi et al. 2006), sugiriendo que los lncRNAs
pueden jugar un papel regulador. A diferencia de los miRNAs El mecanismo de la regulación
del gen lncRNA implica tanto activación e inhibición de la expresión del ARNm, así como
regulación de la arquitectura de la cromatina (Batista y Chang 2013; Mercer y Mattick 2013).
El mecanismo preciso de la acción de lncRNA no ha sido completamente aclarado LncRNA
puede actuar localmente (en cis) para regular la expresión de genes vecinos o distalmente
(en trans) para influir La expresión a través de múltiples cromosomas (Batista y Chang
2013). Además, también pueden interactuar con las proteínas (para formar andamios) y
miRNAs (competidores endógenos ARN) para un nivel adicional de regulación de la
transcripción (Batista y Chang 2013; Mercer y Mattick 2013). Varios estudios recientes han
perfilado lncRNAs en humanos pacientes con IC (Yang et al. 2014) y modelos de ratón de
MI (Ounzain et al. 2015; Zangrando et al. 2014). Utilizando Perfil de ARN, aproximadamente
500-700 lncRNAs fueron Regulado dinámicamente en el tejido del ventrículo izquierdo de
pacientes con IC y el 10% de estas transcripciones se normalizaron después de LV
Implantación asistida (Yang et al. 2014). Este estudio sugiere que los lncRNAs no solo
juegan un papel en la patogenia De HF pero también en remodelación inversa. Los lncRNAs
y transcripciones asociadas a infarto de miocardio 1 y 2 (MIRT1, MIRT2) están regulados
al alza, mientras que el nuevo lncRNA La expresión de Novlnc6 disminuye en los corazones
de ratones con MI (Ounzain et al. 2015; Zangrando et al. 2014). Ounzain et al. (2015)
extendieron sus estudios de genoma murino a Validar ortólogos humanos en muestras de
pacientes. Los niveles de Novlnc66 y Novlnc44 se redujeron en pacientes con Patologías
del corazón La función mecanicista de lncRNA en el corazón es Todavía no está claro. Se
ha informado que los LncRNAs funcionan como una esponja / sumidero para miRNA y
proteínas remodeladoras de cromatina (Han et al. 2014; Wang et al. 2014). Hipertrofia
cardiaca-factores relacionados (CHRF) secuestran miR-489, por lo tanto inhibiendo su
capacidad de reprimir la expresión de su objetivo ARNm, Myd88. Baja regulación de la
expresión de Myd88 llevó a la hipertrofia de los cardiomiocitos (Wang et al. 2014). Los
expresión de transcripción de ARN asociado a MHC (Myheart o Mhrt) fue regulado a la baja
en respuesta a un estrés cardíaco (Hang et al. 2010), y restaurar los niveles de Mhrt in vivo
fue Cardioprotector (Han et al. 2014). Mhrt antagoniza el papel de Brg1 (un remodelador de
cromatina dependiente de ATP), previniendo Reconocimiento de dianas de ADN genómico
y patológicas Activación génica de MHC (Han et al. 2014). Estos estudios descubrió un
nuevo mecanismo hipertrófico, que comprende la interacción entre lncRNAs y miRNAs o
nucleosoma Remodelación, actuando sobre la expresión génica hipertrófica. Similar a los
miRNAs, los lncRNAs también se detectan en el cuerpo Fluidos y pueden servir como
biomarcadores para ECV. Durante una pantalla para lncRNA en plasma de pacientes con
IM, el Los investigadores informaron el mitocondrial circulante largo ARN no codificante
uc022bqs.1, LIPCAR, como predictor para supervivencia en pacientes con IC
(Kumarswamy et al. 2014). En Un estudio independiente, el grupo tomó otro enfoque para
analizar lncRNA en sangre entera de pacientes con IM y Se identificaron mayores niveles
de factor inducible por hipoxia 1A ARN antisentido 2 (aHIF), canal controlado por voltaje de
potasio Miembro de la subfamilia KQT-like 1 hebra opuesta / antisentido transcripción 1
(KCNQ1OT1), pulmón asociado a metástasis transcripción del adenocarcinoma 1
(MALAT1) y niveles disminuidos del inhibidor de la quinasa de ciclina 2B ARN antisentido
1 (ANRIL) (Vausort et al. 2014). Usando multivariable y Los análisis de reclasificación,
ANRIL y KCNQ1OT1 fueron Encontrado para mejorar la predicción de la disfunción LV
después de MI (Vausort et al. 2014). La investigación de LncRNA está todavía en su
infancia, y estudios futuros Nos ayudará a entender el papel y los mecanismos moleculares.
de estos ARN no codificantes en el corazón enfermo. Próxima generación los estudios de
secuenciación sugieren que los lncRNAs son altamente tejido específico e implica que
lncRNAs específicos del corazón tienen Posibilidades terapéuticas potenciales como
moléculas objetivo en CVDs, similares a los miRNAs. Una lista de los miRNAs estudiados
en entornos de enfermedad cardíaca previamente ha sido bien resumido (Kumarswamy y
Thum 2013; Olson 2014). Aquí, proporcionamos una lista de lncRNAs Estudiado en
hipertrofia cardíaca y en IC (tabla 1).

La terapéutica farmacológica actual dirigida a procesos maladaptativos

asociados a patológicos hipertrofia cardiaca y remodelación:

Las opciones de tratamiento para la IC incluyen terapia farmacológica Modificaciones en el

estilo de vida (por ejemplo, ejercicio), dispositivos implantables y cirugia. El objetivo general
de la terapia de HF es aliviar Síntomas, disminuyen las tasas de hospitalización y previenen
prematuros muerte. Se ha demostrado que la actividad física regular Mejorar la calidad de
vida en pacientes con enfermedades crónicas estables. HF, remodelación patológica
inversa y mejora del corazón Función de los pacientes con IC sistólica, aunque paciente.
la falta de adherencia sigue siendo un desafío importante (revisado en De Maeyer et al.
2013; Piña et al. 2003; Wisloff et al. 2007). Dispositivos implantables como desfibriladores
de cardioversor y Se ha demostrado que los dispositivos de asistencia LV reducen el riesgo
de muerte súbita o mejorar la supervivencia, pero limitada económica Los recursos afectan
el uso de la terapia del dispositivo (revisado en McMurray 2010). Aunque el trasplante
cardíaco tiene Se ha demostrado que prolonga la supervivencia y mejora la calidad de vida
en pacientes con IC terminal (Augoustides y Riha 2009), Está limitado por insuficientes
órganos de donantes y contraindicaciones, así como otras barreras incluyendo las
socioeconómicas factoras, recursos financieros y se limita a un pequeño número de
pacientes (Fischer y Glas 2013). La terapia con medicamentos es Más ampliamente
disponible, principalmente debido a su menor costo. Aquí, Revisamos comúnmente las
terapias farmacológicas actuales Prescrito a pacientes con insuficiencia cardíaca y los
mecanismos a través de que actúan.

Inhibidores de la ACE:

Los inhibidores de la ACE son una farmacoterapia bien establecida Para el tratamiento de
la hipertensión y la HF. Inhibidores de la ACE Prevenir la formación de Ang II y reducir
patológicas Señalización a través del receptor AT1 (fig. 5). Esto causa Relajación de los
vasos sanguíneos, facilitación de la sal y el agua. Excreción, y por lo tanto, posterior
disminución de la presión arterial. (Sweitzer 2003). Los inhibidores de la ECA mejoran los
síntomas de la HF, mejorar la función del corazón, disminuir las admisiones al hospital
y permitir a los pacientes vivir más tiempo. Estos beneficios fueron vistos en pacientes,
independientemente de la gravedad de los síntomas de IC y en pacientes con o sin
enfermedad coronaria (CONSENSO Grupo de estudio de ensayo 1987; Investigadores
SOLVD 1991). Además, se ha demostrado la terapia con inhibidores de la ECA. Para
reducir el riesgo de infarto de miocardio y disminuir el riesgo de síntomas asintomáticos.
Pacientes con disfunción del VI que posteriormente desarrollan síntomas. de HF (AIRE
Investigators 1993; Pfeffer et al. 1992; Investigadores SOLVD 1992). La eficacia de los ARB
es similar a la de los inhibidores de la ECA y se usa en pacientes con IC que son inhibidores
de la ECA Intolerantes o aquellos que desarrollan una tos como resultado de ACE. terapia
con inhibidores (McMurray 2010; Yancy et al. 2013). Más recientemente, el receptor dual
de angiotensina-neprilisina inhibidor ha demostrado ser más eficaz que el tratamiento
estándar actual (el inhibidor de la ECA enalapril) en la prevención de la progresión de la IC
(McMurray et al. 2014; Packer et al. 2015). Este inhibidor dual se dirige tanto a Sistemas
neurohormonales mediante la prevención de la degradación de péptidos. (por ejemplo,
natriurético, bradiquinina, adrenomedulina que Median los efectos cardiorrenales
beneficiosos y se deterioran. en HF), mientras que al mismo tiempo bloquea el receptor AT1
(Langenickel y Dole 2012). Inhibidores de la ECA y ARB Puede tener un efecto directo en
el crecimiento del corazón a través de la inhibición de Receptores AT1 (como se discutió
anteriormente en la sección sobre señalización a través de vías GPCR). Por lo tanto, los
inhibidores de la ECA y Los ARB son componentes importantes de la terapia estándar de
HF En pacientes con insuficiencia cardíaca.

β ‑ bloqueadores:

Los β-bloqueadores se administran para controlar los síntomas de HF (como dificultad para
respirar o debilidad), que se producen debido a la Liberación de catecolaminas (fig. 5). Los
bloqueadores beta pueden funcionar al disminuir la frecuencia cardíaca, permitiendo así
que las cámaras de corazón para llenar con mayor eficacia y mejorar la función de la
corazón, y también por la disminución de la presión arterial por dilatación vasos sanguíneos
(Frishman 2003). Los bloqueadores β se utilizan a menudo en combinación con ACE
inhibidores y han demostrado ser eficaces para el tratamiento la mayoría de las personas
que tienen insuficiencia cardíaca. Evidencia de ensayos clínicos muestra que la terapia con
bloqueadores beta puede mejorar la función cardíaca, disminuir la hospitalización, reducir
los síntomas y reducir la Riesgo de muerte en pacientes con IC (investigadores CIBIS-II).
1999; MERIT-HR Study Group 1999; Packer et al. 2001).
MRAs:

Activación del receptor mineralocorticoide en los impulsos cardíacos fibrosis cardíaca e

inflamación, que conduce a la insuficiencia cardíaca (Bienvenu et al. 2013; Young 2013).
Así, mineralocorticoide El bloqueo de receptores en el corazón representa un atractivo.
Opción terapéutica para el tratamiento de la IC (fig. 5). Mineralocorticoide antagonistas de
receptores (MRA) se prescriben en Además de los inhibidores de la ECA, los BRA y los
bloqueadores β. Varios ensayos clínicos controlados aleatorios han demostrado la
Beneficios de la terapia MRA. El primer MRA desarrollado fue La espironolactona y se
demostró que reduce la hospitalización y la mortalidad total en pacientes con insuficiencia
cardíaca grave (Pitt et al.1999). Posteriormente, la eplerenona MRA más selectiva. Redujo
significativamente la mortalidad, la morbilidad y tuvo menos hospitalizaciones en una gama
más amplia de pacientes con IC (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca leve o
infarto de miocardio agudo complicado por insuficiencia cardíaca aguda) (Pitt et al. 2003;
Zannad et al. 2011). Los mejores resultados Puede deberse a alteración de la manipulación
renal de sodio o potasio, y efectos beneficiosos en la remodelación de ECM cardiaca
(Leopold 2011).

Tabla 1 Lista de lncRNAs estudiados hasta ahora en CVDs

Fig. 5 Terapias farmacológicas para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Droga actual Terapias
comúnmente prescritas para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. (texto azul) y nuevas terapias
prometedoras para el tratamiento de Insuficiencia cardíaca (tecnología de genes, inhibidores de microARN o
moléculas pequeñas) que se encuentran en desarrollo preclínico o clínico (texto en rojo). AS La enzima
convertidora de angiotensina II, adrenalina Adr, adenosina AMPK proteína quinasa activada por monofosfato,
angiotensina I, II, ARB Bloqueadores del receptor de angiotensina, receptor de tipo angiotensina AT-R, β-AR
receptor beta-adrenérgico, proteína dependiente de calcio y calmodulina CaMK quinasa, cGMP monofosfato de
guanosina cíclica, coQima CoQ10 Q10, palmitoiltransferasa de carnitina CPT, endotelina-1 ET-1, Receptor
quinasa acoplado a la proteína GRK G, histona desacetilasa HDAC, I-1 inhibidor-1 de PP1, factor de crecimiento
similar a la insulina IGF1 1, IGF1R Receptor IGF1, canales de Ca2 + tipo LTCC L, ventrículo izquierdo ventricular
izquierdo, miRNAs, miR microRNA, MRAs antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, NE
noradrenalina, norepinefrina, PDE fosfodiesterasa, PI3K fosfoinositida 3-quinasa, proteína PKA quinasa A,
proteína PKC quinasa C, PLC fosfolipasa C, PLN fosfolamban, proteína PP Fosfatasa, receptores de rianodina
RyR2 tipo 2, SAHA suberoylanilide ácido hidroxámico, SERCA2a retículo sarcoplásmico / endoplásmico Ca2 +
-ATPasa 2a, modificador SUMO de ubiquitina pequeña, tricostatina TSA A, ácido valproico VPA .

Diuréticos para el alivio de los síntomas de la HF:

Los diuréticos siguen siendo un componente importante de la terapia con medicamentos

tanto en la hipertensión como en la HF; sin embargo, solo diuréticos aliviar los síntomas y
se combinan con un inhibidor de la ECA, β-bloqueador o MRA. Los diuréticos proporcionan
un rápido alivio de retención de líquidos y falta de aliento, pero el efecto de diuréticos en la
morbilidad y la mortalidad no se conoce (Yancy et al. 2013). Efectos secundarios comunes
asociados con el uso de los diuréticos incluyen hipotensión, agotamiento de electrolitos y
resistencia, y algunos pacientes muestran resultados adversos a diuréticos (ter Maaten et
al. 2015).
Limitaciones / riesgos de las terapias actuales:

El uso de los agentes farmacológicos actuales mencionados anteriormente ralentizar en

gran medida la progresión de la enfermedad; sin embargo, la mortalidad sigue siendo alta.
Mientras que estos medicamentos En general son bien tolerados y se han utilizado en
pacientes durante algunas décadas, no es raro que los pacientes Experimentar efectos
secundarios adversos. Los inhibidores de la ECA pueden disminuir Presión arterial, y por lo
tanto, mareos y vértigo puede resultar si la presión arterial es demasiado baja. Sin embargo,
El efecto secundario más común es un inhibidor de la ECA inducido tos, experimentada por
el 15-20% de los pacientes (Sweitzer 2003; Yancy et al. 2013). Posibles efectos
secundarios para los pacientes en β-bloqueadores incluyen retención de líquidos,
bradicardia, fatiga y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca durante el inicio del
tratamiento (Frishman 2003; Yancy et al. 2013), y el mayor riesgo asociado con el uso de
MRA es hiperpotasemia (Maron y Leopold 2010; Yancy et al. 2013). La comorbilidad es un
problema creciente Como muchos pacientes con insuficiencia cardíaca comúnmente
presentan comorbilidades tales como la enfermedad renal crónica, hipertensión, diabetes,
Artrosis, depresión y anemia. Esto aumenta el Posibilidad de intolerancia a las drogas y
limitación de incompatibilidad La efectividad de los tratamientos probados (McMurray y
Pfeffer 2005).

Nuevas terapias farmacológicas en ensayos clínicos:

El deterioro energético cardíaco es una característica común de la IC y se asocia con una

disminución de la relación PCr: ATP miocárdica (Neubauer 2007; Taha y Lopaschuk 2007).
Farmacoterapias actuales (por ejemplo, los inhibidores de la ECA, los bloqueadores β) no
lo hacen afectan directamente el metabolismo energético; Así, la intervención metabólica.
Para HF representa una perspectiva terapéutica prometedora La perhexilina inhibe la
carnitina palmitoiltransferasa I (CPT I) y CPT II, cambiando así la utilización del sustrato a
más metabolismo eficiente de los carbohidratos (Fig. 5) (Ashrafian et al. 2007; Jeffrey et al.
1995). Resultados de ensayos clínicos con La perhexilina ha sido alentadora. Tratamiento
con perhexilina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica condujo a mejoras
significativas en la capacidad aeróbica (es decir, VO2max), función cardíaca y calidad de
vida (Lee et al. 2005). Un estudio separado realizado En pacientes con miocardiopatía
hipertrófica demostrada que la perhexilina aumenta la PCr del miocardio: ATP relación (es
decir, metabolismo energético cardíaco mejorado) y Mayor capacidad de ejercicio
(Abozguia et al. 2010). Lado Los efectos en estos estudios se limitaron a mareos y náuseas.
(Abozguia et al. 2010; Lee et al. 2005). Así, la perhexilina. Representa un tratamiento
prometedor dirigido a la energía cardíaca, que puede extenderse a otros trastornos
cardíacos que tiene disfunción metabólica y energética (por ejemplo, diabética
miocardiopatía). Sin embargo, los ensayos clínicos extensos deben llevarse a cabo para
evaluar la eficacia de la perhexilina, Especialmente los efectos del uso a largo plazo. El
riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca es mayor en pacientes diabéticos que los
pacientes no diabéticos (Huynh et al. 2014). Metformina, Un fármaco antidiabético, ha
demostrado reducir la mortalidad y la morbilidad de los pacientes diabéticos tipo 2 con ECV
y es asociado con un mejor pronóstico en comparación con otros Tratamientos
antidiabéticos en pacientes diabéticos con IC crónica. (Eurich et al. 2013). La metformina
se recomienda actualmente como el primer fármaco de terapia para pacientes diabéticos
con IC; sin embargo, se requieren más ensayos clínicos para investigar Los efectos
cardioprotectores completos y la seguridad de la metformina. (Foretz et al. 2014). Estudios
en modelos de ratón HF sugieren que la metformina protege contra la remodelación
cardíaca adversa, aunque el mecanismo preciso por el cual la metformina ejerce estos
efectos cardioprotectores sigue sin estar claro, si es dependiente o independiente de la ruta
AMPK (Gundewar et al. 2009; Kim y Dyck 2015; Xu et al. 2014) (fig. 5). Agentes terapéuticos
dirigidos a la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo (dos procesos que tienen un papel
en la fisiopatología de la remodelación cardíaca y la IC) están actualmente siendo explorado
La coenzima Q10 (CoQ10) es un antioxidante y un cofactor para la producción de energía
mitocondrial, y está pensado para apuntar al estrés oxidativo y mitocondrial disfunción. Un
ensayo clínico reciente sugirió que a largo plazo Tratamiento con CoQ10 (además de la
terapia estándar) de Los pacientes con IC crónica fueron seguros, mejoraron los síntomas
y eventos cardiovasculares adversos reducidos (Mortensen et al. 2014) (fig. 5). A pesar de
las limitaciones de este estudio (por ejemplo, población de estudio baja y larga duración),
una clínica mayor Se requiere un ensayo para establecer la seguridad y la eficacia antes
de la El uso de CoQ10 puede ser recomendado a pacientes con enfermedades crónicas.
HF (Okonko y Shah 2015).

Nuevas estrategias terapéuticas para promover la adaptación procesan y

restaura la función cardíaca:

Apuntar a la vía adaptativa de la fosfoinositida 3-quinasa como un nuevo enfoque

terapéutico:

PI3K (p110α) se activa en el corazón durante el ejercicio (Perrino et al. 2006) y es crítico
para el crecimiento del corazón postnatal e hipertrofia fisiológica inducida por el ejercicio
(McMullen et al. 2003; Shioi et al. 2000). Activación de PI3K (p110α) en el corazón
(utilizando transgénicos específicos para el corazón modelos de ratón con actividad PI3K
aumentada o disminuida) ha demostrado que PI3K (p110α) protege el corazón Contra la
disfunción cardíaca y la remodelación cardíaca adversa. Los ratones con mayor actividad
de PI3K (p110α) tuvieron Mejor función cardíaca o vida útil en un entorno de IM (Lin et al.
2010), sobrecarga de presión (McMullen et al. 2007) o miocardiopatía dilatada (McMullen
et al. 2007); reducido fibrosis auricular y mejora de la conducción cardíaca en auricular
fibrilación (AF) (Pretorius et al. 2009); y fue asociado sin apoptosis ni generación de
superóxido evitando así Miocardiopatía inducida por diabetes (Ritchie et al. 2012). Si bien
estos estudios indican un papel de PI3K (p110α) en la mediación de la protección cardíaca,
el aumento de la actividad PI3K es Un importante y un contribuyente común a la
tumorigénesis y progresión del cáncer (Fruman y Rommel 2014). Así, Recientemente
empleamos un enfoque de terapia génica (recombinante vectores virales adenoasociados)
para administrar PI3K (p110α) específicamente a corazones de ratones adultos con
Disfunción cardíaca causada por sobrecarga de presión Demostramos que la entrega de
PI3K específica para el músculo (p110α) fue capaz de mejorar la función del corazón que
falla, sin Cualquier expresión transgénica observada en otros tejidos (Semanas et al. 2012)
(fig. 5). Más recientemente, se demostró que AAV9: Pik3cb (p110β isoforma de PI3K) actúa
en sentido descendente de la proteína asociada al sí (YAP) (efector nuclear de la cascada
de hipopótamos) para regular Pik3ca (isoforma p110α de PI3K), Akt y p27 en el corazón.
AAV9: Pik3cb en el modelo de ratón MI promovió la supervivencia de cardiomiocitos
después MI (Lin et al. 2015).

Terapias que corrigen el manejo anormal del calcio en la IC:

El calcio es esencial en el control de la función contráctil y crecimiento cardíaco, y regulación

de la excitación-contracción acoplamiento. Manejo anormal de los iones de calcio por los
cardiomiocitos es un mecanismo fisiopatológico clave en la IC (Lou et al. 2012). Como se
describió anteriormente (ver sección en manejo de calcio), la bomba SERCA2a es
responsable de recaptación de calcio durante el acoplamiento excitación-contracción, y está
regulado por PLN. Disminución de la recaptación de calcio en el corazón deficiente se debe
a la disminución de la actividad de SERCA2a y disminución de la fosforilación de PLN. La
importancia de SERCA2a se ha reflejado en numerosos estudios que demuestran Actividad
y expresión reducidas de SERCA2a en HF modelos animales (Kawase et al. 2008; Kiss et
al. 1995) y en el miocardio humano defectuoso (Hasenfuss et al. 1994). Así, terapias que
pueden normalizar la actividad cardiaca de SERCA2a. y / o expresión están siendo
explorados activamente. Resultados de los modelos preclínicos de HF han demostrado
convincentemente significativa Mejora de la función cardíaca y remodelación. Como
consecuencia de la sobreexpresión de SERCA2a usando vectores adenovirales (Byrne et
al. 2008; Kawase et al. 2008; Miyamoto et al. 2000). Después de esto, la terapia génica
clínica Los ensayos han sido diseñados para aumentar SERCA2a en el Miocardio de
pacientes con insuficiencia cardíaca aguda con adenoasociados recombinantes vectores
virales (Greenberg et al. 2014; Hajjar et al. 2008; Jaski et al. 2009; Jessup et al. 2011; Zsebo
et al. 2014) (fig. 5). Los resultados de los primeros ensayos clínicos indicados la infusión
intracoronaria de un AAV que lleva el SERCA2a gen fue capaz de aumentar los niveles de
proteína SERCA2a, fue segura y mejoró la función cardíaca (Jaski et al. 2009), y después
de un seguimiento de 12 meses, pacientes con pacientes avanzados. La HF mostró signos
y síntomas mejorados de HF y Función cardíaca (Jessup et al. 2011). Más importante,
después de 3 años de seguimiento y tratamiento a largo plazo de AAVSERCA2a, No hubo
eventos adversos en pacientes con insuficiencia cardíaca. nformaron, y las secuencias del
vector SERCA2a estaban presentes en Tejidos cardíacos de pacientes durante al menos
31 meses (Zsebo et al. 2014). Un ensayo clínico de fase 2b está en marcha que evaluará
si aumenta la actividad de SERCA2a en AAV mejora el resultado clínico en pacientes con
moderada HF grave (Greenberg et al. 2014). Además, reduciendo Los efectos inhibitorios
de la PLN sobre la actividad de SERCA2a a través de Suministro mediado por AAV o
adenoviral de un pseudofosforilado mutante de PLN también ha demostrado mejorar
Contractilidad cardíaca en modelos de HF de hámster y oveja respectivamente (Hoshijima
et al. 2002; Kaye et al. 2007). PLN La actividad también está regulada por el inhibidor-1 de
PP1 (I-1). (Kranias y Hajjar 2012) (Fig. 5). Los estudios han demostrado Que activa la
expresión del inhibidor I-1c. utilizando un enfoque de terapia génica AAV mejoró la
fosforilación de PLN Mejora la contractilidad y disminuye la fibrosis en modelos murinos y
porcinos de HF (Pathak et al. 2005; Fish et al. 2013; Ishikawa et al. 2014) (fig. 5). Una forma
alternativa de manipular la actividad de SERCA2a Es a través de la modificación del
pequeño modificador tipo ubiquitina. 1 (SUMO1), que se requiere para conservar SERCA2a
Función por SUMOylation (Fig. 5). Proteína SUMO1 La expresión disminuye en modelos
experimentales de HF y en cardiomiocitos aislados de corazones humanos fallidos (Kho et
al. 2011). Estudios en un modelo murino de IC inducida por TAC demostró que la
restauración cardíaca del SUMO1 gen utilizando la terapia génica AAV fue capaz de
mejorar cardiaca Funciona, reduce la mortalidad y previene cardiopatías inducidas por TAC.
Hipertrofia (Kho et al. 2011). Investigación exhaustiva En un modelo de HF isquemia
reperfusión porcina demostrada que la terapia génica SUMO1 mejoró la contractilidad
cardíaca y restauró los niveles de proteína SERCA2a (Tilemann et al. 2013). Se requieren
estudios adicionales para determinar la precisión Mecanismo de cómo el tratamiento con
SUMO1 ejerce beneficios Efectos cardíacos, pero estos resultados demuestran una nueva
estrategia Para el tratamiento de la IC que se puede explorar más a fondo.
Orientación de la señalización β-adrenérgica cardíaca a través de GRK2
La inhibición como una novedosa terapia de HF:

El receptor cinasa 2 acoplado a proteína G (GRK2) está regulado al alza en HF y regula los
β-ARs. En el corazón estresado, GRK2 inicia la desactivación y baja regulación de β-ARs,
que en última instancia deterioran la contractilidad miocárdica (Cannavo et al. 2013;
Woodall et al. 2014). Estudios realizados en modelos animales de insuficiencia cardíaca
han demostrado que la reducción GRK2 podría ser de beneficio terapéutico. Cardiaco
especifico supresión de GRK2 en ratones después de un aumento de la supervivencia del
IM, Remodelación ventricular invertida y aumento cardíaco.Función (Raake et al. 2008).
Además, transgénicos o expresión de AAV de β-ARKct, un pequeño inhibidor de péptidos
de GRK2, en diferentes modelos preclínicos de HF, ha sido Se ha demostrado que mejora
los parámetros funcionales y morfológicos. del corazón deficiente (Brinks et al. 2010; Raake
et al. 2013; Rengo et al. 2009; Shah et al. 2001; White et al. 2000) (Fig. 5). Estos estudios
demuestran el potencial clínico de Terapia génica mediada por βARKct y ensayos clínicos
de fase I Se están planificando (Cannavo et al. 2013).

Inhibidores de la PKC:

Las isoformas PKC regulan una serie de respuestas cardíacas, incluidos los asociados con
HF (revisados en Liu y Molkentin 2011; Palaniyandi et al. 2009). Farmacológico inhibición
de PKCα con breviscapina, ruboxistaurina, Ro-320432 o Ro-318220 contractilidad cardíaca
mejorada, Reducción de la mortalidad y mejora de la patología cardíaca en múltiples
Modelos de roedores de enfermedades del corazón, aportando buena evidencia que la
inhibición de PKCα protege el corazón siguiendo lesión (ver comentarios Dhalla y Müller
2010; Liu y Molkentin 2011; Van Berlo et al. 2013) (fig. 5). Estos hallazgos fueron apoyados
en un modelo animal más grande donde ruboxistaurin
El tratamiento mejoró la función cardíaca y atenuó la IC en cerdos después de infarto de
miocardio (Ladage et al. 2011). Aunque ruboxistaurina Se ha utilizado en ensayos clínicos
en pacientes diabéticos retinopatía (Aiello et al. 2011; Sheetz et al. 2011), su La eficacia
aún no se ha evaluado en pacientes con IC.

Inhibidores de HDAC:

Tanto los HDAC de clase I como los de clase IIa se han identificado como Importantes
reguladores de remodelación cardíaca y potencial dianas terapéuticas para el tratamiento
de la HF (Lehmann et al. 2014; McKinsey 2011; Xie y Hill 2013) (Fig. 5). Administración de
inhibidores de pan-HDAC, como la tricostatina A (TSA) o ácido valproico, se ha
demostrado que previene, atenuar e incluso revertir la hipertrofia del VI en roedores
sometidos A banda aórtica o infusión crónica con hipertrófico agonistas como Ang II o
isoprenalina (Kee et al. 2006; Kong et al. 2006; Kook et al. 2003). Inhibidores de HDAC
También son antifibróticos, reducen el colágeno intersticial Deposición en hipertensión
espontánea y DOCA-sal ratas hipertensas (Cardinale et al. 2010; Iyer et al. 2010; Kee et
al. 2013). En un reciente estudio preclínico, administración de ácido hidroxámico
suberoylanilida (SAHA), un Inhibidor de HDAC que ha sido aprobado por la US Food y la
Administración de Drogas para el tratamiento de cutáneos Linfoma de células T,
reducción del tamaño del infarto y mejora sistólica Función en conejos sometidos a
isquemia-reperfusión Lesiones (Xie et al. 2014). Como muchos inhibidores de HDAC
funcionan quelando el ion Zn2 + requerido para la actividad catalítica (Finnin et al. 1999),
y los HDAC de clase IIa tienen un valor insignificante La actividad desacetilasa in vivo
(Lahm et al. 2007), el cardioprotector efectos de los inhibidores de pan-HDAC tales como
TSA y Se ha atribuido a SAHA la inhibición de clase I y IIb isoformas. El desarrollo de
clases e isoformas selectivas.
Los inhibidores de HDAC han ayudado a dilucidar qué isoformas son responsables de
mediar procesos patológicos tales como fibrosis (Williams et al. 2014), y puede ser menos
tóxico que pan-HDACs en entornos clínicos (McKinsey 2011).

Terapias basadas en ARN:

ShRNA:

La interferencia de ARN (ARNi) es un gen específico de secuencia evento de silenciamiento

mediado por ARN bicatenario.La forma más común de aplicación de RNAi es la introducción
de un RNA sintético de horquilla corta (shRNA) que se une con secuencia perfecta de
complementariedad con el gen objetivo y Dirige la escisión del mRNA del gen de interés.
Un número de los estudios han utilizado la tecnología AAV para entregar shRNA en vivo
Existen numerosos serotipos de AAV dependiendo de Los diferentes receptores celulares
con los que interactúa cada AAV y el tropismo natural de cada AAV individual hacia
diferentes órganos (Asokan et al. 2012). AAV tipo 6 y tipo 9 Mostrar tropismo preferencial
para el músculo esquelético y el corazón cuando se administra sistémicamente en roedores
(Bish et al. 2008; Gregorevic et al. 2004). En el corazón, AAV shRNA vectores se han
utilizado para silenciar con éxito PLN en un modelo de HF en ratas (Suckau et al. 2009) y
ovejas (Kaye et al. 2007) (Fig. 5). Silencio de PLN atenuado cardiaco preexistente
Hipertrofia, diámetro de cardiomiocitos y reducción cardíaca fibrosis (Kaye et al. 2007;
Suckau et al. 2009).

MiRNAs

La expresión y función de los miRNAs puede ser farmacológicamente Manipulado mediante

entrega sistémica o local de imitadores de miRNA (para elevar la expresión de beneficiosa
miRNAs) o anti-miRs (inhibición para bloquear la unión de miRNA a sus mRNAs objetivo
(Olson 2014; Ooi et al. 2014; van rooij et al. 2012). Para mejorar la captación celular Y la
estabilidad, los anti-miRs están sujetos a modificaciones químicas tales como la unión
covalente de colesterol y Modificación del ácido nucleico bloqueado (LNA). Si bien gran
parte de la investigación en el campo se ha centrado en la terapia anti-miR, datos en
imitadores de miRNA han faltado como imitadores de miRNA No tolerar bien las
modificaciones químicas (Olson 2014). La primera terapia basada en miRNA que ha sido
exitosa traducido de estudios en animales y llegó a la clínica es Miravirsen, un inhibidor de
LNA miR-122 para tratar la hepatitis C en un ensayo clínico de Fase IIa (Janssen et al.
2013). Resultados de El ensayo clínico indica que el fármaco fue eficaz, bien Tolerado en
pacientes y la inhibición sostenida después de la terminación de tratamiento farmacológico
(Janssen et al. 2013). Aunque las terapias basadas en miRNA no han alcanzado ensayos
clínicos para ECV, inhibición de miRNAs por LNA-anti-miRs ha mostrado resultados
prometedores en preclínica Modelos de patología cardíaca / HF con efectividad a largo
plazo silenciamiento y sin evidencia de toxicidad (Bernardo et al. 2012b, 2014a, b;
Montgomery et al. 2011; Wahlquist et al. 2014). Aquí presentamos algunos ejemplos de
miRNAs (miR-34a / miR-34, miR-652, miR-208a y miR-25) que Se han apuntado con éxito
en estudios preclínicos en animales. Nos dirigimos a la familia miR-34a / miR-34 (miR-34a,
miR-34b, miR-34c) y miR-652 porque estos miRNAs eran claramente regulado en entornos
de adaptación / fisiológicos y el crecimiento cardíaco patológico, es decir, disminuyó en un
entorno de aumento de la señalización PI3K (110α) asociada con fisiológica Hipertrofia y
aumento del estrés cardíaco. (Bernardo et al. 2012b, 2014b; Lin et al. 2010) (Fig. 5).
La inhibición de miR-34a y miR-652 fue beneficiosa en un contexto Sobrecarga de presión
moderada, con efectos favorables sobre el tamaño del corazón, la fibrosis y la función
(Bernardo et al. 2012b,2014a, b). Boon y sus colegas también demostraron que siguiendo
MI agudo, la inhibición de miR-34a reduce la apoptosis y fibrosis, así como una mejor
recuperación (Boon et al. 2013). Sin embargo, curiosamente, la inhibición de miR-34a solo
fue incapaz de proporcionar una protección significativa en los modelos de sobrecarga de
presión severa o IM establecido (Bernardo et al. 2012b, 2014a). En conjunto, esto sugiere
que puede ser necesario para apuntar a un panel más grande de miRNAs en más grave
ajustes de la enfermedad. Más recientemente, miRNAs regulados por TH Lo que también
induce una hipertrofia que se parece a la fisiológica. Se identificaron hipertrofias. Objetivos
de los dependientes de TH Se predice que los miRNAs mejoran la señalización fisiológica
y suprimir la señalización patológica (Janssen et al. 2014). Por lo tanto, la regulación de los
miRNAs dependientes de TH puede representar Un futuro enfoque terapéutico. Otros
estudios han apuntado MiRNAs que se dirigen a genes asociados con la contracción
cardíaca función (por ejemplo, miR-208a apunta a MHC) y calcio manejo (miR-25 apunta a
SERCA2a) (Montgomery et al. 2011; Wahlquist et al. 2014). Silencio de miR-208a prevenido
Remodelación cardíaca y disfunción cardíaca, como así como la supervivencia prolongada
en ratas HF inducidas por hipertensión (Montgomery et al. 2011). Como se señaló
anteriormente, la restauración de Los niveles de SERCA2a a través de la terapia génica
mejoraron la función cardíaca durante HF. MiR-25 fue identificado como un represor de
Expresión de SERCA2a. Niveles crecientes de miR-25 in vivo Se asoció con la regulación
negativa de la actividad de SERCA2a. y la declinación de la función contráctil (fig. 5).
Mientras tanto, La inhibición de miR-25 restauró la actividad de SERCA2a, atenuada
Remodelación cardíaca y contractilidad cardíaca mejorada. Función y supervivencia en un
modelo de ratón de sobrecarga de presión. (Wahlquist et al. 2014). Dado que la mayoría de
los miRNAs se expresan de forma ubicua, y Las terapias basadas en miRNA son absorbidas
por múltiples órganos Tras la entrega, los vectores de AAV se han combinado con Terapias
basadas en miRNA para el suministro selectivo de tejidos. Esta enfoque permite a los
investigadores mejorar la función de miRNA o reemplazar miRNAs que están regulados a
la baja en preclínica modelos de enfermedades cardíacas (Ganesan et al. 2013; Wahlquist
et al. 2014). AAV entrega de RNAi proporciona temporal control sobre la destrucción de
genes y está menos sujeto a compensatorio Mecanismos que pueden desarrollarse durante
generaciones de selección en ratones KO (Mingozzi y High 2011). Los Seguridad y eficacia
de la administración de AAV en ensayos clínicos. son prometedores, aunque este enfoque
requiere un mayor desarrollo de estrategias para superar las respuestas inmunes (Mingozzi
y alta 2013).

LncRNA:

La investigación de LncRNA está todavía en su infancia, y pocos estudios han explorado el

potencial de dirigir lncRNAs como terapias para las enfermedades. Un estudio en 2014
informó que lncRNAs Puede ser inhibido por pequeños ARN interferentes in vitro y
Separadores de LNA (oligonucleótidos de ADN con residuos de LNA en los extremos 3 'y
5' que inducen la degradación mediada por RNas-H de lncRNA nuclear) in vivo (Michalik et
al. 2014). Los investigadores inhibieron la expresión de MALAT1 y reportada alteración {
de la proliferación de células endoteliales y crecimiento de vasos retinianos in vitro
(angiogénesis estimulada por VEGF en células endoteliales) e in vivo (ratones con
extremidades posteriores isquemia) (Michalik et al. 2014).
Sintético químicamente modRNA:

El ARNm modificado (modRNA) es un enfoque relativamente nuevo en el que uno o más

nucleótidos dentro de un ARNm son reemplazado por nucleótidos modificados (Chien et al.
2014). Los La modificación de los nucleótidos supera la cuestión del potencial respuestas
inmunes, que se pueden encontrar con AAVs. La modificación de los nucleótidos conduce
a un cambio En la estructura secundaria del ARNm, se escapa la detección. Por la
respuesta inmune innata pero aún siendo eficientemente expresado La tecnología ModRNA
es actualmente una función de ganancia Acercamiento a corto plazo, expresión localizada.
En estudios en vivo en el corazon de raton mostraron maxima expresión A las 8 h
aproximadamente después de la inyección con poca expresión. Después de 72 h (Chien et
al. 2014). Zangi y sus colegas demostraron Ese VEGF-A modRNA administrado en el
momento de la ligadura de la arteria coronaria en el modelo de ratón MI por directo La
inyección intramiocárdica mejora la función cardíaca y la supervivencia después de MI
(Zangi et al. 2013). Terapias con suplementos dietéticos Mientras que en el pasado, las
pautas generales para reducir El riesgo de ECV era reducir el consumo total de grasa, Ahora
se reconoce que el tipo de grasa (pescado, planta o animal derivado) consumido es más
importante (van bilsen y Planavila 2014). Un ensayo de intervención dietética mostró que
Una dieta de estilo mediterráneo rica en FAs derivada del olivo. El aceite o las nueces
redujeron la incidencia de ECV en comparación con Un control, dieta baja en grasas
(Estruch et al. 2013). A la inversa, hidrogenados o trans FA han sido implicados en el
aumento de factores de riesgo cardiovascular (Lichtenstein et al. 1999; Willett 2006). Como
se señaló anteriormente, se produce un cambio de sustrato De la oxidación de FA a la
utilización de glucosa con progresión De la hipertrofia patológica. Como tal, cambiando la
dieta equilibrio para incluir más beneficiosos FA puede impulsar un aumento FA oxidación
y proporcionar una forma alternativa de terapia para atenuar o revertir las condiciones del
corazón.

N3-PUFA suplementación:

Los primeros estudios de observación de esquimal y Okinawa Poblaciones isleñas con

dietas altas en n-3 de cadena larga ácidos grasos poliinsaturados (LCPUFA) tales como
eicosapentaenoico ácido (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) de pescados grasos se
demostró que un menor riesgo de muerte de enfermedad coronaria (Bang et al. 1976;
Kagawa et al. mil novecientos ochenta y dos). Investigación realizada en el ensayo de dieta
y reinfarto. (DART) mostró que en los hombres que se recuperan de un infarto de miocardio,
el consumo de dos porciones semanales (200–400 g) de pescado azul una reducción del
29% en la mortalidad por todas las causas durante 2 años (Burr et al. 1989). En el Gruppo
Italiano per lo Studio della Sopravvivenza. nell’Infarto miocardico (GISSI) -Prevenzione
ensayos, Pacientes recientemente sobrevivientes de MI que fueron asignados diariamente.
Los suplementos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) n3 tenían un 10% de riesgo
reducido de muerte, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal
(GISSI-Prevenzione Investigators 1999). Además, un cohorte del factor de riesgo de
cardiopatía isquémica Kuopio Un estudio mostró una asociación de niveles plasmáticos
elevados de LCPUFA n-3 para reducir el riesgo de FA (Virtanen et al. 2009). Esta asociación
fue replicada en conejos que fueron comenzó con dietas que contenían n-3 LCPUFA antes
de la inducción de presión combinada y sobrecarga de volumen que fueron Protegido contra
el desarrollo de hipertrofia, eléctrica Remodelaciones y arritmias (Den Ruijter et al. 2012).
EPA La suplementación también redujo exitosamente la FA y la remodelación en conejos
después de taquicardia ventricular (Kitamura et al. 2011). N3-PUFA dieta suplementada
alimentada a una rata transgénica modelo de enfermedad cardíaca hipertensiva se asoció
con niveles reducidos de arritmia y fibrosis, aunque las ratas aún desarrollaron hipertrofia
cardíaca. La reducción en arritmia se asoció con la expresión normalizada y Localización
subcelular de conexina 43, una transmembrana. proteína que forma uniones de intersticios
(Fischer et al. 2008). Suplementación dietética de aceite de pescado a ratones sometido a
TAC atenuó el desarrollo de la enfermedad cardíaca. Hipertrofia y fibrosis, activación de
fibroblastos cardíacos bloqueados y mejora la función cardíaca (Chen et al. 2011). Para los
estudios en humanos descritos anteriormente, también hay Otros que no han mostrado
asociación entre la suplementación con aceite de pescado y CVD (Belin et al. 2011; Dijkstra
et al. 2009; Jarvinen et al. 2006; Levitan et al. 2009; Nakamura et al. 2005). La
inconsistencia en los resultados destaca la Limitaciones de los ensayos controlados
aleatorios y prospectiva escuadrón de estudio; por lo tanto estudios adicionales explorando
la terapéutica El potencial de la suplementación con aceite de pescado está justificado.

FFAs:

De las FA circulantes utilizadas en la producción de cardiopatías ATP, algunas provienen

del hígado y del tejido adiposo periférico tejidos Sin embargo, la mayoría se derivan de
dietética FA, principalmente palmitato y oleato (Banke et al. 2010) (Fig. 3). Tratamiento con
palmitato de rata neonatal ventricular Los miocitos se asociaron con un aumento de la
apoptosis y oxidativa estrés, mientras que el tratamiento con oleato fue capaz de atenuar
Ese efecto (Miller et al. 2005). Del mismo modo en otro Estudio, estrés oxidativo inducido
por TNF-α en cardiomiocitos de rata adulta También se evitó con el tratamiento con oleato
(Al-Shudiefat et al. 2013). Más recientemente, corazones aislados de ratas Se realizó
cirugía de TAC perfundida con oleato. Mejora de la contractilidad manteniendo el volumen
de negocios de TAG y Niveles de oxidación. Esto fue atribuido al aumento de la afinidad.
de oleato a la incorporación de TAG, manteniendo así la Tasa normal de metabolismo de
los ácidos grasos en el hipertrofiado Corazón (Lahey et al. 2014). A nuestro entender,
actualmente hay No se realizaron ensayos dietéticos específicos de oleato para tratar a los
pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, el oleato es naturalmente abundante.
FA (70–80%) que se encuentra en el aceite de oliva (Benito et al. 2010), que Presenta un
lugar destacado en las dietas de estilo mediterráneo. Metaanálisis De una revisión sistémica
realizada en 2014 mostró Una correlación significativa entre el aumento del consumo de
aceite de oliva y riesgo reducido de mortalidad por todas las causas, cardiovascular eventos
y golpes (Schwingshackl y Hoffmann 2014). La Prevencion con Dieta Mediterranea
(PREDIMED)estudio encontró una reducción en la aparición de enfermedades
cardiovasculares Eventos entre personas con alto riesgo cardiovascular Que consumió una
dieta de estilo mediterráneo complementada Con aceite de oliva virgen extra (Estruch et al.
2013). Análisis de una cohorte de PREDIMED mostró que aquellos con el El mayor
consumo de aceite de oliva virgen y el consumo de vegetales tenían biomarcadores
inflamatorios de plasma más bajos para enfermedad coronaria en comparación con los que
consumieron Menos (Urpi-Sarda et al. 2012). Todos estos estudios sirven para Destacar el
potencial terapéutico de la suplementación con oleato podría proporcionar a los pacientes
con insuficiencia cardíaca.

l ‑ carnitina:

La carnitina se produce a partir de los aminoácidos lisina y metionina, y existe en dos

estereoisómeros, donde La l-carnitina es la forma biológicamente activa. Niveles de l-
carnitina Se mantienen predominantemente por síntesis endógena en el riñón y el hígado y
a través de la ingesta dietética, principalmente de productos lácteos y carne (Demarquoy et
al. 2004; Siliprandi et al.1991). La l-carnitina está involucrada principalmente en la
mitocondria Metabolismo y función (fig. 3). Sirve como un elemento esencial Cofactor para
el transporte de acil-CoA en las mitocondrias Matriz para la generación de ATP por β-
oxidación (Broderick et al. 1993). La l-carnitina también aumenta la tasa de la oxidación de
la glucosa mediante la estimulación de la piruvato deshidrogenasa cuando hay niveles
elevados de FA no utilizados (Calvani et al. 2000). El agotamiento de la piscina de l-carnitina
por lo tanto Conduce a una disminución de la tasa de β-oxidación. En la configuración de
De HF, los niveles de l-carnitina cardíaca se muestran reducidos (Masumura et al. 1990;
Regitz et al. 1990). Su suplementación por lo tanto, es visto por muchos como una forma
potencial de Terapia para restaurar los niveles de ATP en el corazón Un estudio inicial
demostró que la perfusión aguda de l-carnitina invirtió la función cardíaca deprimida en
aislados corazones de rata deficientes en carnitina y fue protector contra ex Lesión de
isquemia / reperfusión in vivo (Broderick et al. 1993). Ratas con leve hipertrofia inducida
quirúrgicamente exhibida Mayores tasas de oxidación de la glucosa y mejora contráctil.
funciona cuando se trata con propionil-l-carnitina, un derivado de l-carnitina (Schonekess et
al. 1995) mientras que otra modelo de rata de insuficiencia cardíaca con fracción de
eyección conservada mostró Mejora las tasas de supervivencia, atenuación de la fibrosis
del ventrículo izquierdo y restauración de niveles de LV libre-carnitina después de ser
suministrada con una dieta complementada con l-carnitina (Omori et al. 2012). La perfusión
de l-carnitina en corazones de perros y cerdos también fue demostrado mejorar la
contractilidad y la presión del ventrículo izquierdo (Liedtke et al. 1988; Suzuki et al. 1981).
Una pequeña cohorte de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva tratados con
propionil-l-carnitina mostró aumento del corazón máximo Tasa, capacidad de ejercicio y
pico de consumo de oxígeno. Junto con una reducción significativa en la arteria pulmonar
presión, tamaño auricular y ventricular (Anand et al. 1998); 1500 mg de l-carnitina
administrada a pacientes diariamente con Síntomas de clase II de la New York Heart
Association (NYHA) y la fracción de eyección conservada mostró mejoría en Parámetros
diastólicos, así como disnea a los 3 meses (Serati et al. 2010). Un estudio separado mostró
que los pacientes con miocardiopatía dilatada que recibió dosis diarias de 2 g de l-carnitina
había aumentado el beneficio de mortalidad contra aquellos Quien recibió el placebo (Rizos
2000). A destacar, un reciente estudio en ratones sugirió que el metabolismo del microbiota
intestinal de l-carnitina puede contribuir a un mayor riesgo de aterosclerosis (Koeth et al.
2013). Sin embargo, las limitaciones potenciales de este estudio también se han destacado
(Ussher et al. 2013). En resumen, mientras que una serie de estudios clínicos muestran
Resultados prometedores, ensayos aleatorios más amplios y mecanicistas. deberían
realizarse estudios para evaluar exhaustivamente Potencial terapéutico de la
suplementación con l-carnitina.

Pequeñas moléculas:

Las moléculas pequeñas son drogas sintetizadas químicamente con baja pesos
moleculares (<1000 Da). Por lo general se pueden administrar oralmente y puede entrar en
la circulación sistémica a través de capilares (Samanen 2013). Así, una serie de
investigadores han evaluado el potencial de uso de pequeñas moléculas para apuntar a
vías específicas de señalización intercelular para tratar la IC.

Sildenafil:

Sildenafil es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) que inhibe la

degradación de cGMP resultante en un efecto de señalización antihipertrófica (Vandeput
et al. 2009) (fig. 5). Varios estudios en animales han demostrado el sildenafilo atenúa la
remodelación cardíaca con un antihipertrófico efecto antifibrótico y protege el corazón
contra la lesión cardíaca, incluidos el MI y el TAC (Chau et al. 2011; Nagayama et al. 2009;
Takimoto et al. 2005). Sildenafil ha sido probado en una serie de ensayos clínicos en varios
afecciones clínicas, incluyendo insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y miocardiopatía
diabética, con estudios que muestran un mejor desempeño cardiaco y resultados y un buen
perfil de seguridad (Giannetta et al. 2012, 2014; Schwartz et al. 2012). Pacientes con
insuficiencia cardíaca Síntomas de la clase II – III de la NYHA tratados con 50 mg de
sildenafilo Tres veces al día durante un año mostró mejoría cardíaca Capacidad funcional,
remodelación inversa de las aurículas izquierdas y ventrículo, y se asoció con mejoría en
Ejercicio físico (Guazzi et al. 2011).

BGP ‑ 15:

Recientemente evaluamos el potencial de una pequeña molécula llamado BGP-15 en un

modelo de ratón transgénico con HF y AF. BGP-15 es un derivado del ácido hidroxámico
que es Se administra por vía oral, y es un co-inductor del estrés inducido Forma de hsp70
(HSP70 / 72). BGP-15 fue previamente encontrado para ser eficaz en la prevención de la
insulina Resistencia en modelos de ratones inducidos genéticamente y en la dieta. de la
obesidad (Chung et al. 2008), y se ha demostrado que proporciona Protección en modelos
genéticos de ratón de Duchenne muscular distrofia, en parte atenuando la fibrosis en el
Músculo diafragma y aumento de SERCA2a en el esqueleto. Músculo (Gehrig et al. 2012).
Finalmente, BGP-15 representó a Un fármaco atractivo para probar en nuestro modelo de
ratón con HF y AF porque BGP-15 había sido probado previamente para seguridad y la
eficacia en ensayos clínicos en humanos y ha demostrado tener Sin efectos cardíacos
adversos (voluntarios sanos, pacientes Con resistencia a la insulina y pacientes con
diabetes tipo 2 mellitus) (Literati-Nagy et al. 2009, 2010, 2012). Oral administración de BGP-
15 durante 4 semanas en la FA y El modelo de ratón HF se asoció con episodios reducidos
de arritmia, función cardíaca mejorada, auricular más pequeño Tamaño, reducción de la
fibrosis ventricular y aumento cardíaco Expresión de SERCA2a (Sapra et al. 2014).
Mientras teníamos la hipótesis de que el tratamiento con BGP-15 puede proporcionar
beneficios en el modelo de HF y AF al aumentar la expresión de hsp70, la protección
inducida por BGP-15 se asoció con Aumento de la fosforilación de IGF1R y reducción
auricular Los niveles del gangliósido GM3 lipídico, sin cambios en hsp70 (Sapra et al. 2014)
(Fig. 5).

Terapias con células madre y regeneración cardiaca:

El corazón adulto tiene una capacidad regenerativa muy limitada después de la lesión. Se
preveía que la implantación de las células madre en el corazón fallando causaría
regeneración del músculo cardíaco y mejorar la función cardíaca; por lo tanto, un número
de las terapias celulares para la regeneración cardíaca han sido investigado
experimentalmente (revisado en Braunwald 2014; Hudson y Porrello 2013; Sanganalmath
y Bolli 2013; van berlo y molkentin 2014). Estudios iniciales revelados que las células madre
derivadas de la médula ósea y los mioblastos esqueléticos tuvo un efecto limitado sobre la
función cardíaca en clínica ensayos y no afectó la supervivencia (Abdel-Latif et al. 2007;
Menasche et al. 2008). Las células progenitoras cardíacas parecen ser seguro cuando se
inyecta en un pequeño número de pacientes, y por lo tanto, se planea un ensayo más amplio
(Bolli et al. 2011). Cardiosfera Las células derivadas también parecen ser seguras y
asociadas con tamaño de cicatriz reducido (Makkar et al. 2012; Malliaras et al. 2014). Un
ensayo clínico para evaluar la seguridad y eficacia de las cardiosferas En pacientes post
infarto de miocardio con disfunción cardíaca es ahora en marcha (braunwald 2014).
Inducido por el hombre se ha demostrado que las células madre pluripotentes reducen el
infarto Tamaño y mejora de la función cardíaca en una isquemia porcina - modelo de
reperfusión (Xiong et al. 2013) pero aún no han utilizado en un entorno clínico. Un estudio
reciente ha producido cardiomiocitos derivados de células madre embrionarias humanas
(hESC-CMs) a escala clínica y demostró suficiente Regeneración miocárdica tras trasplante
en corazones infestados de primates no humanos (Chong et al. 2014). A pesar de las
limitaciones del estudio (por ejemplo, animales pequeños números, alto costo, arritmias
inducidas por hESC-CM, discutido en detalle en los siguientes comentarios (Anderson et al.
2014; Murry et al. 2014; Sussman y Puceat 2014), este estudio logró generar 10 veces más.
hESC-CMs que estudios previos y ventriculares identificados Las arritmias como reto que
hay que abordar Antes de esta terapia se utiliza en la clínica. Así, para que La terapia celular
para hacerse realidad, varias cuestiones importantes. En cuanto al tipo de célula óptimo,
vía de administración, Dosis óptima de células y tiempo de administración para ser
respondido, y en gran escala, cuidadosamente diseñado, aleatorizado ensayo clínico
necesidad de ser realizado (Sanganalmath y Bolli 2013).

Retos que hay que superar:

Existe una gran brecha entre nuestro conocimiento cada vez mayor de la biología de las
enfermedades del corazón y la dificultad para traducir Estos descubrimientos a terapias
nuevas y aprobadas para la IC El proceso de desarrollo de fármacos suele ser largo debido
a Requerimientos de estudios farmacológicos extensos en diferentes tipos de modelos
animales y la complejidad de la Sistemas animales, que pueden diferir de los humanos.
Asegurando La seguridad de las nuevas drogas cardíacas sigue siendo un gran desafío y
es de suma importancia. En estados unidos, cardiaco La seguridad es la principal causa de
la interrupción de la droga en absoluto fases de desarrollo (Finkle et al. 2009; Piccini et al.
2009). La eficacia debe ser alcanzada, y esto es a menudo el Resultado de la selección del
método de entrega adecuado y clínica Medición de punto final (Scimia et al. 2014).
Adicionalmente, Los datos recientes sugieren que tomar un solo descubrimiento de El
laboratorio para el desarrollo y la entrega a los pacientes Millones de dólares (Mullard 2014).
Otro reto común está emparejando el fármaco del estudio con la cohorte del paciente
correcto. Los pacientes con IC a menudo tienen múltiples comorbilidades, y Dada la gran
heterogeneidad de la población de pacientes con HF, los estudios clínicos necesitan
identificar el objetivo apropiado población con el fin de maximizar el éxito de la nueva droga
terapias (Vaduganathan et al. 2013). El muy largo proceso de transferencia de estudios
preclínicos realizado en modelos de animales pequeños a grandes y luego en los ensayos
clínicos (es decir, de banco a cabecera) pueden durar hasta 20 años y plantea una barrera
importante para la traducción clínica. A fin de que Acelerar el desarrollo preclínico, se ha
sugerido que los centros académicos puedan contar con pequeños y grandes instalaciones
de estudio de animales y el personal necesario para Prueba de eficacia de nuevos objetivos
farmacológicos. Esto permitiría simultáneamente Pruebas de drogas de investigación en
pequeños y grandes modelos animales. La colaboración es crítica, y por lo tanto, las
interacciones entre científicos y clínicos se debe alentar y el personal apropiado empleado
para negociar el laberinto regulatorio. Juntos, esto puede aumentar la velocidad y Eficiencia
con la que se traducen los descubrimientos de investigación en avances en la atención al
paciente (Scimia et al. 2013, 2014). Para fármacos de investigación tanto cardiacos como
no cardiacos, eficiente y la evaluación sensible de la seguridad cardíaca en la investigación
y El desarrollo es una prioridad. Un efecto secundario común de la quimioterapia Las drogas
u otras terapias anticancerosas son la cardiotoxicidad. Más temprano, discutimos el
potencial de la terapia génica PI3K (p110α) Para el tratamiento de la IC. Sin embargo, los
inhibidores de PI3K y otros Los inhibidores de la tirosina quinasa (por ejemplo, ibrutinib) son
una clase prometedora medicamentos contra el cáncer, pero al mismo tiempo, es probable
que conduzcan a considerable toxicidad para el sistema cardiovascular (McLean et al. 2013;
McMullen et al. 2014). Ratones que son deficientes para tanto PI3K (p110α) como PI3K
(p110γ) tienen problemas cardíacos función y aumento de la patología (por ejemplo,
fibrosis, regulación al alza de genes fetales) que finalmente resulta en cardiomiopatía en 1
año de edad, lo que sugiere que el uso a largo plazo de los inhibidores de PI3K puede
conducir a defectos cardíacos y toxicidad (Zhabyeyev et al. 2014). Además, inhibición de la
señalización de PI3K por la tirosina inhibidores de la quinasa nilotinib y dasatinib
(medicamentos contra el cáncer que han entrado en uso clínico) pueden causar cardiopatía
inducida por fármacos Arritmias (Ballou et al. 2015). Del mismo modo, mientras nosotros y
otros han demostrado que la inhibición de miR-34a y el miR-34 La familia es protectora en
los corazones enfermos de ratones (Bernardo et al. 2012b, 2014a; Boon et al. 2013), el
efecto de prolongado /Inhibición crónica de miR-34a y sus familiares. Puede que no sea
ideal debido a su capacidad para conducir la tumorigénesis. (Wong et al. 2011). Por el
contrario, la terapia de reemplazo miR-34ª como agente terapéutico contra el cáncer (como
lo está desarrollando Mirna Therapeutics) Puede tener efectos adversos en el corazón
(Bader 2012; Daige et al. 2014; Kasinski et al. 2014). Por lo tanto, miRNA-34 Terapias de
reemplazo, inhibidores de PI3K y otros anticancerígenos. La terapéutica debe utilizarse con
cuidado en pacientes con cáncer Factores de riesgo cardíaco preexistentes o enfermedad.
Además, los pacientes Debe ser cuidadosamente monitoreado y desarrollado planes de
manejo (Yeh et al. 2004).

Conclusiones:

Mecanismos que contribuyen al desarrollo del corazón La hipertrofia es muy compleja, y

nuestra comprensión de los procesos clave responsables de la transición a HF permanece
incompleto. En la última década, nuestra mejora Comprensión de los mecanismos
conocidos y la identificación de nuevos reguladores / mediadores de señalización y
procesos asociado con la remodelación cardíaca (por ejemplo, ARN no codificantes, La
autofagia, etc.) ha abierto nuevas áreas de investigación. HF Sigue siendo un reto tratar, y
la incidencia continúa Crecer con una población que envejece. Con los medicamentos
actuales de HF En gran parte retrasa la progresión de la IC, se espera que algunos de Los
nuevos enfoques terapéuticos discutidos en esta revisión. Mostrará potencial para mejorar
la función del corazón y revertir Remodelación patológica. Sin embargo, estudios
adicionales y se requerirá investigación para determinar la eficacia, Seguridad y
mecanismos de acción de estos nuevos tratamientos Con más avances en nuestra
comprensión de la Mecanismos responsables de la transición de adaptativa a crecimiento
inadaptado del corazón, y herramientas, tecnologías mejoradas y diseño de drogas, nos
acercamos a la realidad de la identificación Nuevas terapias, que pueden mejorar la función
cardíaca y la calidad de vida de los pacientes con IC.