Sistema de administración de fármacos autoemulsionante: una estrategia

para mejorar la biodisponibilidad oral

El éxito en la administración oral de medicamentos siempre ha sido un desafío para
el campo de la administración de medicamentos, ya que aproximadamente el 40%
de los nuevos candidatos a fármacos tienen poca solubilidad en agua, y por lo tanto,
el suministro oral se asocia frecuentemente con las implicaciones de una baja
biodisponibilidad. Se han explorado meticulosamente muchos enfoques para
mejorar la biodisponibilidad oral de tales fármacos, incluida la reducción del
tamaño de partícula (micronización o nanosificación), la complejación con
ciclodextrinas, la formación de sal, la solubilización basada en cosolventes,
surfactantes, etc. Modificación de las propiedades físico-químicas, como la sal. La
formación y la reducción del tamaño de partícula del fármaco pueden mejorar la
velocidad de disolución del fármaco, pero estos métodos no siempre son prácticos,
por ejemplo, la formación de sal de compuestos neutros no es factible. Además, las
sales de ácido débil y base débil pueden volver a convertirse en sus formas de ácido
o base originales y conducir a la agregación en el tracto gastrointestinal. La
reducción del tamaño de partícula puede llevar a la acumulación de cargas
estáticas, a las dificultades actuales de manejo y no es deseable donde se
experimenta poca humectabilidad para polvos muy finos. Para superar estas
limitaciones, se han intentado otras estrategias de formulación, como el uso de
ciclodextrinas, nanopartículas, dispersiones sólidas y potenciadores de la
permeación. De hecho, en algunos casos seleccionados, estos enfoques han sido
exitosos.1 De las formulaciones tardías basadas en lípidos han atraído mucha
atención para mejorar la biodisponibilidad oral de medicamentos poco solubles en
agua. De hecho, el enfoque más favorecido es incorporar fármacos lipofílicos en
vehículos lipídicos inertes como aceites, dispersiones de surfactantes,
microemulsiones, formulaciones autoemulsionantes, formulaciones
autoemulsionantes y liposomas. Esto podría conducir a una mayor solubilización
con la modificación concomitante de sus perfiles farmacocinéticos, lo que lleva a
un aumento de la eficacia terapéutica.
Las formulaciones basadas en lípidos ofrecen una amplia variedad de
formulaciones como soluciones, suspensiones, dispersiones sólidas y sistemas de
administración de fármacos auto-microemulsionantes (SMEDDS) .2 Los SMEDDS
han atraído un considerable interés después del éxito comercial del agente
inmunosupresor ciclosporina A (Neoral®) y los dos. Inhibidor de la proteasa del VIH
ritonavir (Norvir®) y saquinavir (Fortovase®). Las formulaciones
autoemulsionantes comprenden mezclas isotrópicas de aceites naturales o
sintéticos con tensioactivos lipófilos o hidrófilos y codisolventes que se
emulsionan espontáneamente cuando se exponen a los fluidos del tracto
gastrointestinal (GIT) para formar una emulsión o microemulsión de aceite en agua.
El SMEDDS ofrece las siguientes ventajas.
Estabilidad termodinámica.
- Solubilización mejorada de sustancias bioactivas.
- Mejora de la biodisponibilidad oral al aumentar la solubilidad y el transporte
eficiente de medicamentos.
- Mejora el cumplimiento del paciente.
- Frecuencia de dosificación reducida.
- Facilidad de fabricación y ampliación en comparación con otras formas de
dosificación de lípidos.
- Reducción de la variabilidad entre los sujetos y dentro de los sujetos y los efectos
de los alimentos.3, 4
- Capacidad para administrar biomoléculas activas, incluidos los péptidos sensibles
a la hidrólisis enzimática en GIT.3
- No hay influencia en el proceso de digestión de lípidos a diferencia de otros
sistemas de administración de fármacos basados en lípidos. 5, 6
- Cuando el polímero se incorpora en la composición de SMEDDS, proporciona una
liberación prolongada del medicamento.
Los sistemas lipídicos proporcionan los méritos antes mencionados, sin embargo,
esto sufre caídas en el foso como en: 3, 4
1. Falta de buenos modelos predictivos in vitro para la evaluación de las
formulaciones.
2. Este modelo in vitro necesita un mayor desarrollo y validación antes de poder
evaluar su resistencia.
3. El desarrollo adicional se basará en las correlaciones in vitro - in vivo y, por lo
tanto, se deben desarrollar y probar in vivo diferentes formulaciones basadas en
prototipos de lípidos en un modelo animal adecuado.
4. Otra es la inestabilidad química de los medicamentos y las altas concentraciones
de surfactante en las formulaciones (aproximadamente 30-60%) que irritan el GIT.
Sistema de clasificación para formulaciones lipídicas
El sistema de clasificación de la formulación de lípidos se introdujo por primera vez
en 2000 y el 'tipo' extra de formulación se agregó en 2006.7
Tipo I: estos sistemas muestran una pobre dispersión acuosa inicial y requieren
digestión por lipasa / co-lipasa pancreática en GIT para producir más productos de
digestión de lípidos anfifílicos y promover la transferencia de fármacos a la fase
acuosa coloidal. Estas son una buena opción para medicamentos que tienen
suficiente solubilidad en aceites. El ácido valproico se ha formulado en cápsulas de
gelatina blanda que contienen aceite de maíz como componente lipídico.
Tipo II - Las formulaciones lipídicas tipo II constituyen SEDDS. La autoemulsificación
se obtiene generalmente con un contenido de surfactante superior al 25% (p / p).
Estas formulaciones proporcionan la ventaja de superar la etapa de disolución lenta
que se suele observar con las formas de dosificación sólidas y, como se describió
anteriormente, generan grandes áreas interfaciales que, a su vez, permiten un
reparto eficaz del fármaco entre las gotitas de aceite y la fase acuosa desde donde
se produce la absorción7,8.
Tipo III - Las formulaciones basadas en lípidos del Tipo III, comúnmente
denominadas sistemas de administración de fármacos auto-microemulsionantes
(SMEDDS), se definen por la inclusión de surfactante hidrofílico (HLB> 12) y co-
solvente como etanol, polietilenglicol y propilenglicol . La formulación del tipo III se
puede segregar aún más en formulaciones de tipo IIIA y tipo IIIB para identificar
sistemas más hidrofílicos (tipo IIIB) donde el contenido de surfactante hidrófilo y
co-surfactante aumenta y el contenido de lípidos se reduce. Las formulaciones de
tipo IIIB generalmente alcanzan mayores tasas de dispersión cuando se comparan
con el tipo IIIA, aunque el riesgo de precipitación del fármaco en la dispersión de la
formulación es mayor dado el menor contenido de lípidos.
Tipo IV: estas formulaciones comúnmente ofrecen una mayor carga útil del
fármaco cuando se comparan con las formulaciones que contienen lípidos de
glicéridos simples y también producen una dispersión muy fina cuando se
introducen en una solución acuosa. que contiene TGPS como surfactante y PEG 400
y PG como codisolvente
Mecanismo de la emulsificación autómina.
Según Reiss, la energía requerida para aumentar el área de superficie de la
dispersión para el proceso de autoemulsificación tiene menos importancia en
comparación con el cambio de entropía que favorece la dispersión. El proceso de
emulsión de micrométricas se relaciona con la energía libre.9 La energía libre de la
emulsión convencional es una función directa de la energía esencial para crear una
nueva superficie entre las fases de aceite y agua y se puede describir mediante la
ecuación:
DG = S N p r 2s
Donde, DG es la energía libre relacionada con el proceso, N es el número de gotitas
de radio r y s representa la energía interfacial. La emulsión se estabiliza mediante
agentes emulsionantes solo después de que las dos fases de emulsión se separan
con respecto al tiempo para reducir el área interfacial. El agente emulsionante
forma una monocapa de gotitas de emulsión y, por lo tanto, reduce la energía
interfacial y proporciona una barrera para evitar la coalescencia. En el caso de los
sistemas emulsionantes de micrométricas, la energía libre requerida para formar la
emulsión es muy baja o positiva, o negativa.10 La emulsificación requiere muy poca
energía de entrada implica desestabilización a través de la contracción de la región
interfacial local.
Diagramas de fase
La región de microemulsión se caracteriza generalmente por la construcción de
diagramas de fase ternaria. Tres componentes son el requisito básico para formar
una microemulsión: una fase oleosa, una fase acuosa y un surfactante. Si se usa un
co-surfactante, a veces puede representarse en una proporción fija a surfactante
como un solo componente, y tratarse como un solo "pseudo-componente". Las
cantidades relativas de estos tres componentes se pueden representar en un
diagrama de fase ternario. Los diagramas de fase de Gibbs se pueden usar para
mostrar la influencia de los cambios en las fracciones de volumen de las
diferentes fases en el comportamiento de la fase del sistema. Los tres
componentes que componen el sistema se encuentran cada uno en el vértice del
triángulo, donde su fracción de volumen correspondiente es del 100%. Alejarse de
esa esquina reduce la fracción de volumen de ese componente específico y
aumenta la fracción de volumen de uno o ambos de los otros dos componentes.
Cada punto dentro del triángulo representa una posible composición de una mezcla
de los tres componentes o pseudo-componentes, que puede consistir (idealmente,
de acuerdo con la regla de fase de Gibbs) de una, dos o tres fases. Estos puntos se
combinan para formar regiones con límites entre ellos, que representan el
"comportamiento de fase" del sistema a temperatura y presión constantes
El diagrama de fase de Gibbs, sin embargo, es una observación visual empírica del
estado del sistema y puede, o no puede expresar el número real de fases dentro de
una composición dada. Al parecer, las formulaciones monofásicas claras pueden
consistir en múltiples fases isotrópicas (por ejemplo, las microemulsiones de
heptano / bis (2-etilhexil) sulfosuccinato (AOT) / agua aparentemente claras
consisten en varias fases). Dado que estos sistemas pueden estar en equilibrio con
otras fases, muchos sistemas, especialmente aquellos con fracciones de alto
volumen de las dos fases inmiscibles, pueden desestabilizarse fácilmente por
cualquier cosa que cambie este equilibrio, p. Ej. Alta o baja temperatura o adición
de agentes modificadores de la tensión superficial. Sin embargo, se pueden
encontrar ejemplos de microemulsiones relativamente estables. Se cree que el
mecanismo para eliminar la acumulación de ácido en los aceites de los motores de
los automóviles implica un bajo volumen de fase acuosa, microemulsiones de agua
en aceite (w / o). Teóricamente, el transporte de las gotas de ácido acuoso a través
del aceite del motor a partículas de carbonato de calcio microdispersado en el
aceite debería ser más eficiente cuando las gotas son lo suficientemente pequeñas
como para transportar un solo ión de hidrógeno (cuanto más pequeñas son las
gotas, mayor es el número de gotas, más rápida la neutralización). Estas
microemulsiones son probablemente muy estables en un rango razonablemente
amplio de temperatura elevada
Formulación de smedds
Tras la dilución, la formulación de SMEDDS forma inmediatamente una dispersión
clara y permanece estable (Fig.1). El fármaco hidrófobo dispersado en la
formulación SMEDDS permanece solubilizado y se absorbe. La liberación eficiente
del fármaco de la formulación depende principalmente de dos factores, el tamaño
de los glóbulos y la polaridad de las gotas. En el caso de las microemulsiones de
aceite en agua, las polaridades de las gotitas de aceite no son considerables, ya que
el fármaco incorporado en los glóbulos de aceite alcanza los capilares.1

Los siguientes parámetros deben ser considerados durante la formulación de

SMEDDS:
1. Solubilidad del fármaco en diferentes aceites, surfactantes y cosolventes.
2. Selección del aceite, surfactante y cosolvente en función de la solubilidad del
fármaco y preparación del diagrama de fases.
Selección de candidato a fármaco adecuado
Las formulaciones basadas en lípidos ofrecen una plataforma potencial para
mejorar la biodisponibilidad oral de los medicamentos, especialmente los que
pertenecen al sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) clase II y clase IV. Se
puede obtener una indicación primaria de la utilidad potencial de la formulación
basada en lípidos mediante la evaluación de la lipofilicidad del fármaco (log P) y su
solubilidad en excipientes lipídicos farmacéuticamente aceptables, que deberían
ser suficientes para permitir que la dosis completa del fármaco se administre en
una Unidad de dosificación única. Otro indicador del potencial de éxito de la
formulación basada en lípidos es la observancia de un fuerte efecto positivo en los
alimentos cuando el fármaco se administra con una comida grasa en lugar de
dosificar en ayunas.14 Para compuestos de fármacos lipofílicos que exhiben una
disolución de disolución limitada absorción, SMEDDS puede ofrecer una mejora en
la velocidad y el grado de absorción que resulta en un perfil de tiempo de sangre
reproducible. Los sistemas SMEDDS generalmente proporcionan la ventaja de una
mayor capacidad de carga del fármaco en comparación con las soluciones
lipídicas, ya que la solubilidad de los fármacos poco solubles en agua con un
coeficiente de partición intermedio (2 <log P <4) es típicamente baja en lípidos
naturales y mucho mayor en surfactantes anfifílicos, co -surfactantes y co-
disolventes.2 El coeficiente de partición (log P) es el criterio principal para diseñar
sistemas basados en lípidos. Alto log P (mayor que 4) es deseable para sistemas
lipídicos. Los siguientes criterios fisicoquímicos que desempeñan un papel
importante son el punto de fusión y la dosis. El punto de fusión bajo y la dosis baja
son deseables para el desarrollo de sistemas lipídicos
Composición de SMEDDS
Las formulaciones de SMEDDS comprenden principalmente las siguientes
sustancias:
a) Lípidos (Aceites)
Los lípidos son el componente importante de los SMEDDS, ya que la solubilización
y el acceso del medicamento a la circulación linfática de los medicamentos poco
solubles en agua dependen del tipo y la concentración de aceite utilizado en la
formulación. Los lípidos digestivos, como los triglicéridos, los diglicéridos, los ácidos
grasos, los fosfolípidos, el colesterol y otros lípidos basados en el origen sintético
ofrecen una mejora en la biodisponibilidad del fármaco en contraste con los lípidos
no digeribles con los que se puede producir una biodisponibilidad reducida debido
al deterioro en la absorción causado por la retención. De la fracción de fármaco
administrado en la propia formulación. Los lípidos son generalmente insolubles en
agua y a menudo se identifican por su composición de ácidos grasos, punto de
fusión, equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) y solubilidad en solventes orgánicos no
polares.15,16 Los lípidos con HLB bajo y punto de fusión alto son adecuados para
liberación sostenida. Los excipientes semisólidos y aquellos con alto HLB sirven
como excipientes de liberación inmediata y mejora de la biodisponibilidad. Los
excipientes basados en lípidos incluyen aceites dietéticos compuestos de medio
(aceite de semilla de palma o aceite de coco) o triglicéridos de cadena larga (maíz,
oliva, maní, aceite de sésamo)
b) Surfactantes
La selección de un surfactante se rige principalmente por los siguientes dos
factores: HLB y seguridad. Para lograr una alta propiedad emulsionante, el
emulsionante usado en la formulación de SMEDDS debe tener un alto HLB y una
alta hidrofilicidad. Esto asegura la formación inmediata de gotitas de aceite en
agua y la rápida dispersión de la formulación en medios acuosos (por ejemplo,
fluido gastrointestinal). El fármaco dispersado en la formulación SMEDDS
permanecerá solubilizado durante un período prolongado en el sitio de absorción
para una absorción eficiente, evitando así la precipitación del compuesto del
fármaco en el lumen GI.17 Los tensioactivos no iónicos son los más ampliamente
recomendados ya que poseen un valor HLB relativamente alto. . La concentración
de surfactante que oscila entre el 30% y el 60% p / p forma SMEDDS estable. Los
surfactantes farmacéuticamente aceptables incluyen Cremophor® EL, Cremophor®
RH40, Cremophor® RH60, polisorbato 80, varios grados de gelucires, etc.
c) Co-surfactantes
Los co-tensioactivos farmacéuticamente aceptables incluyen polietilenglicol 400,
etanol, propilenglicol. Los disolventes solubles en lípidos se utilizan en la
formulación de SMEDDS, ya que permiten la disolución de grandes cantidades de
surfactantes hidrófilos (Tabla 2). La mezcla de lípidos con mayor surfactante y co-
surfactante: relaciones de aceite conducen a la formación de SMEDDS estables.18
Caracterización de los smedds
Calorimetría diferencial de barrido
La calorimetría diferencial de barrido para SMEDDS se puede determinar usando
DSC 60. La muestra líquida y la muestra sólida deben colocarse en una bandeja de
aluminio y el resultado se puede registrar. La desviación del comportamiento
térmico establecido podría determinarse utilizando DSC. Esto podría ser útil para
proporcionar una idea sobre posibles interacciones fármaco-excipiente.
Espectroscopia infrarroja de transformada de Fourier
El infrarrojo de transformación de Fourier para SMEDDS se puede determinar
utilizando FT-IR. La muestra líquida se debe colocar en el soporte de la muestra
líquida y se puede registrar el resultado. Esta técnica permite a los investigadores
descubrir la presencia de enlaces recién formados entre los grupos funcionales
presentes en el fármaco y también los excipientes seleccionados.
Evaluación macroscópica
Se lleva a cabo un análisis de evaluación macroscópico para observar la
homogeneidad de las formulaciones de microemulsiones. Cualquier cambio en el
color y la transparencia o la separación de fase que se produce durante las
condiciones normales de almacenamiento (37 ± 2 ° C) se observa en la formulación
de microemulsión optimizada. La uniformidad del tamaño de los glóbulos asegura
una distribución adecuada del fármaco en la formulación.
Evaluación visual
Para evaluar las propiedades de autoemulsificación, la formulación se introduce en
100 ml de agua en un matraz Erlenmeyer de vidrio a 25 ° C y los contenidos se
agitan suavemente manualmente. La tendencia a formar espontáneamente una
emulsión transparente se considera buena y se juzga mala cuando hay poca o
ninguna formación de emulsión. El diagrama de fase se construye identificando la
buena región autoemulsionante. La formación de producto transparente puede
tomarse como punto final para declarar el cumplimiento de la preparación.
Determinación del tiempo de autoemulsificación.
El tiempo de emulsificación de SMEDDS se determina de acuerdo con USP 22; Se
añaden gota a gota aparatos de disolución de aproximadamente 2 mg de cada
formulación a 500 ml de agua purificada a 37 ° C. Una paleta de disolución de acero
inoxidable estándar que gira a 50 rpm proporciona una agitación suave. El tiempo
de emulsificación se evalúa visualmente. Esto le da al formulador información
sobre el tiempo transcurrido durante la formulación.
Estudios de solubilidad
Se agrega una cantidad desconocida de vehículo seleccionado a cada vial de tapón
que contiene un exceso de medicamento. Después del sellado, la mezcla se calienta
a 40 ° C en un baño de agua para facilitar la solubilización. La mezcla del sistema se
realiza utilizando un mezclador vortex. Las suspensiones formadas se agitan con un
agitador a 25 ° C durante 48 horas. Después de alcanzar el equilibrio, cada vial se
centrifuga a 3000 rpm durante 5 minutos y el exceso de fármaco insoluble se
desecha por filtración utilizando un filtro de membrana. La concentración de
fármaco se cuantifica por U.V. espectrofotómetro La solubilidad es un aspecto
importante en la selección de excipientes. Solo la selección optimizada de
excipientes puede producir un producto transparente
Prueba de transmitancia
La estabilidad de la formulación de microemulsión optimizada con respecto a la
dilución se verifica mediante la medición de la transmitancia a través de U.V.
Espectrofotómetro (UV-1700 SHIMADZU). La transmitancia de las muestras se
mide a las longitudes de onda adecuadas y para cada muestra se realizaron tres
ensayos repetidos. Esto se hace para ver el impacto de la dilución en la formulación
preparada.
Determinación del tamaño de gota
Es un método preciso para evaluar la estabilidad, el tamaño de las gotas se mide
mediante espectroscopia de correlación de fotones (PSC) con Zetasizer. Todas las
mediciones se realizan a un ángulo de dispersión de 90 ° C y 25 ° C. Antes de la
medición, la microemulsión se diluye en dos pasos con agua pura y luego se filtra a
través de un filtro de 0.22 μm justo antes de agregarse a la cubeta. Al principio se
diluye con igual cantidad de agua. En el segundo paso, la mezcla se diluye más a la
concentración apropiada para la medición. Eso depende del tamaño de la gota
(generalmente se diluye 100-200 veces). La medición del tamaño de los glóbulos
ayuda a mantener la distribución del tamaño en el rango deseado. Cualquier
desviación de esta convocatoria para futuras pruebas.
Medición del potencial zeta
El potencial zeta para la microemulsión se determina utilizando Zetasizer HAS 3000.
Las muestras se colocan en células zeta desechables transparentes y se registran
los resultados. Antes de colocar la muestra nueva, las cubetas se lavan con metanol
y se enjuagan con la muestra que se medirá antes de cada experimento. Los valores
de potencial zeta representan la carga superficial de los glóbulos dispersos. Cuanto
mayor sea el valor del potencial zeta, mayor será la estabilidad. Esto puede deberse
a la repulsión causada por glóbulos individuales durante movimientos aleatorios en
el medio continuo.
Estabilidad
Estabilidad de temperatura
La vida útil es una función del tiempo y la temperatura de almacenamiento se
evalúa mediante una inspección visual del sistema SMEDDS en diferentes períodos
de tiempo. SMEDDS se diluye con agua purificada y, para verificar la estabilidad de
la temperatura de las muestras, se mantienen en tres rangos de temperatura
diferentes [2 a 8 ° C (refrigerador), temperatura ambiente, etc.] y se observan
posibles signos de separación de fases, floculación o precipitación para que Se
puede prescribir una condición de almacenamiento apropiada para el producto
desarrollado.
Centrifugacion
Para estimar el sistema metaestable, la formulación SMEDDS optimizada se diluye
con agua destilada purificada. Luego, la microemulsión se centrifuga a 1000 rpm
durante 15 minutos a 0 ° C y se observa cualquier cambio en la homogeneidad de
las microemulsiones. Esto indica la estabilidad del producto sobre la dilución.
Liberación in vitro de fármacos.
La prueba cuantitativa de liberación in vitro se realiza en 900 ml de agua destilada
purificada, que se basa en el método USP 24. SMEDDS se coloca en una bolsa de
diálisis durante el período de liberación para comparar el perfil de liberación con
otras formas de dosificación farmacéutica. Se retiran 10 ml de solución de muestra
a intervalos de tiempo predeterminados, se filtran a través de un filtro de
membrana de 0,45 μ, se diluyen adecuadamente y se analizan
espectrofotométricamente. Una cantidad igual de medio de disolución fresco se
reemplaza inmediatamente después de retirar la muestra de prueba. Se calcula el
porcentaje de fármaco disuelto en diferentes intervalos de tiempo. Los estudios de
liberación de fármacos se realizan para evaluar el patrón de disolución de la
formulación en medio seleccionado. Los datos de liberación del fármaco se
someten además a varios modelos cinéticos, como orden cero, primer orden,
Korsemeyer, ecuación de Higuchi, etc. para determinar el mecanismo de liberación
del fármaco.
Sistemas de administración de fármacos emulsionantes automáticos sólidos (S-
SMEDDS)
SMEDDS puede existir en estado líquido o sólido. Sin embargo, las SMEDDS
generalmente se limitan a formas de dosificación líquidas, ya que muchos
excipientes utilizados en SMEDDS no son sólidos a temperatura ambiente. Dadas
las ventajas de las formas de dosificación sólidas, los S-SMEDDS han sido
ampliamente explotados en los últimos años, ya que frecuentemente representan
alternativas más efectivas a los SMEDDS líquidos convencionales. Desde la
perspectiva de las formas de dosificación, S-SMEDDS significa formas de
dosificación sólidas con propiedades de autoemulsificación. S-SMEDDS se enfoca
en la incorporación de ingredientes SME líquidos / semisólidos en polvos /
nanopartículas mediante diferentes técnicas de solidificación (por ejemplo,
adsorciones a portadores sólidos, secado por pulverización, extrusión de fusión,
tecnología de nanopartículas, etc.). Dichos polvos / nanopartículas, que se refieren
a nanopartículas de SE19 emulsiones secas / dispersiones sólidas, generalmente se
procesan adicionalmente en otras formas de dosificación de SE sólidas o,
alternativamente, se rellenan en cápsulas (es decir, cápsulas de SME). Las cápsulas
para pymes también incluyen aquellas cápsulas en las que se llenan directamente
los SMEDDS líquidos / semisólidos sin ningún excipiente solidificante. Hasta cierto
punto, los S-SMEDDS son combinaciones de SMEDDS y formas de dosificación
sólidas, por lo que muchas propiedades de los S-SMEDDS (por ejemplo, la selección,
especificidad y caracterización de los excipientes) son la suma de las propiedades
correspondientes de los SMEDDS y las formas de dosificación sólidas. Por ejemplo,
las caracterizaciones de los gránulos de pyme contienen no solo la evaluación de la
autoemulsificación, sino también la friabilidad, la rugosidad de la superficie, etc. En
la década de 1990, las S-SMEDDS solían estar en forma de cápsulas de SME,
dispersiones sólidas de SME y emulsiones secas, pero en los últimos años han
surgido otras formas de dosificación de SME sólidas, como pellets / tabletas de
SME, microesferas / nanopartículas de SME y supositorios de SME / implantes Los
méritos de S-SMEDDS son los siguientes:
Formacion espontanea
- Facilidad de fabricación.
- Estabilidad termodinámica y.
- Solubilización mejorada de materiales bioactivos.
- Perfiles temporales más consistentes de absorción de drogas.
- Mayor biodisponibilidad.
- se necesita menos droga
- Para muchas drogas por vía oral.
- Tasas de liberación más rápidas y mejora la aceptación de los medicamentos por
parte de los consumidores.
- Fármaco selectivo dirigido hacia una ventana de absorción específica en el tracto
GI y
- Protección de drogas contra el ambiente hostil en el intestino.
- Por lo tanto, para los compuestos farmacológicos lipófilos que exhiben una
absorción limitada a la velocidad de disolución
- Estos sistemas pueden ofrecer una mejora en la velocidad y el grado de absorción
y dar como resultado perfiles de tiempo de sangre más reproducibles.
- Esto puede reducir el costo.
Técnicas de solidificación para la transformación de SMEDDS líquidos / semisólidos
a S-SMEDDS.
Relleno de cápsulas con formulaciones líquidas y semisólidas autoemulsionantes:
El relleno de cápsulas es la tecnología más simple y más común para la
encapsulación de formulaciones de SE líquidas o semisólidas para la ruta oral. Para
formulaciones semisólidas, es un proceso de cuatro pasos:
yo. calentamiento del excipiente semisólido a al menos 200 ° C por encima de su
punto de fusión;
ii. Incorporación de los principios activos (con agitación);
iii. Relleno de la cápsula con la mezcla fundida y
iv. Enfriamiento a temperatura ambiente.
Para las formulaciones líquidas, implica un proceso de dos pasos: llenado de la
formulación en las cápsulas seguido del sellado del cuerpo y la tapa de la cápsula,
ya sea mediante bandas o mediante sellado por microspray.20 En paralelo con los
avances en la tecnología de cápsulas, La tecnología OROS® líquida ha sido diseñada
para el suministro controlado de sustancias farmacológicas o péptidos insolubles.
Este sistema se basa en principios osmóticos y es un sistema de formulación líquida
para pymes. Consiste en una capa osmótica, que se expande después de entrar en
contacto con el agua y bombea la formulación del medicamento a través de un
orificio en la cápsula dura o blanda.21 Una consideración primordial en el llenado
de la cápsula es la compatibilidad de los excipientes con la cubierta de la cápsula.
Las ventajas del llenado de cápsulas son la simplicidad de fabricación; idoneidad
para dosis altas de fármacos altamente potentes y alta carga de fármaco (hasta un
50% (w / w)) potencial
a) secado por pulverización
Esencialmente, esta técnica implica la preparación de una formulación mediante la
mezcla de lípidos, surfactantes, medicamentos, vehículos sólidos y solubilización
de la mezcla antes del secado por pulverización. La formulación líquida solubilizada
se atomiza luego en una pulverización de gotitas. Las gotitas se introducen en una
cámara de secado, donde la fase volátil (por ejemplo, el agua contenida en una
emulsión) se evapora, formando partículas secas en condiciones de temperatura y
flujo de aire controladas. Dichas partículas pueden prepararse adicionalmente en
comprimidos o cápsulas. El atomizador, la temperatura, el patrón de flujo de aire
más adecuado y el diseño de la cámara de secado se seleccionan de acuerdo con
las características de secado del producto y la especificación del polvo.22
b) Adsorción a portadores sólidos.
Los polvos que fluyen libremente pueden obtenerse a partir de formulaciones de
SME líquidas por adsorción a vehículos sólidos. El proceso de adsorción es simple y
solo implica la adición de la formulación líquida en los transportadores mezclando
en una licuadora. El polvo resultante puede luego llenarse directamente en
cápsulas o, alternativamente, mezclarse con excipientes adecuados antes de la
compresión en tabletas. Un beneficio significativo de la técnica de adsorción es una
buena uniformidad de contenido. En la Fig. 2 se representa una formulación de
SMEDDS líquido que se convierte en SMEDDS sólido utilizando maltodextrina como
un vehículo sólido. Los SMEDDS se pueden adsorber a niveles altos (hasta el 70%
(p / p)) en los vehículos adecuados.23 Los vehículos sólidos pueden ser sustancias
inorgánicas microporosas, sustancias adsorbentes inorgánicas coloidales de gran
área superficial, polímeros reticulados o adsorbentes de nanopartículas, por
ejemplo, sílice, silicatos, trisilicato de magnesio, hidróxido de magnesio,
crospovidona de talco, carboximetilcelulosa sódica reticulada y polimetacrilato de
metilo reticulado . Los polímeros entrecruzados crean un entorno favorable para
sostener la disolución del fármaco y también ayudan a frenar la reprecipitación del
fármaco. Los adsorbentes de nanopartículas comprenden dióxido de silicio poroso,
nanotubos de carbono, nanohorns de carbono, fullereno, carbón vegetal y carbón
de bambú.
c) Granulación por fusión
La granulación por fusión es un proceso en el que la aglomeración del polvo se
obtiene mediante la adición de un aglutinante que se funde o suaviza a
temperaturas relativamente bajas. Como una operación de "un solo paso", la
granulación por fusión ofrece varias ventajas en comparación con la granulación
húmeda convencional, ya que se omiten la adición de líquido y la posterior fase de
secado. Por otra parte, también es una buena alternativa al uso de solventes. Los
principales parámetros que controlan el proceso de granulación son la velocidad
del impulsor, el tiempo de mezcla, el tamaño de las partículas del aglutinante y la
viscosidad del aglomerante. Una amplia gama de lípidos sólidos y semisólidos se
pueden aplicar como aglutinantes fundibles. Allí, en Gelucire1, una familia de
vehículos derivados de las mezclas de mono- / di- / tri-glicéridos y ésteres de
polietilenglicoles (PEG) de ácidos grasos, es capaz de aumentar aún más la
velocidad de disolución en comparación con el PEG que se usa antes,
probablemente debido a su propiedad SME. 25 Otros excipientes basados en
lípidos evaluados para granulación en masa fundida para crear SMES sólidos
incluyen lecitina, glicéridos parciales o polisorbatos. El proceso de granulación en
masa fundida se usó generalmente para adsorber SMES (lípidos, surfactantes y
medicamentos) en vehículos sólidos neutros (principalmente sílice y metasilicato
de alúmina de magnesio
d) Derretido por extrusión / extrusión Esferonización
La extrusión en estado fundido es un proceso sin disolventes que permite una alta
carga de fármaco (60%), así como uniformidad de contenido. La extrusión es un
procedimiento para convertir una materia prima con propiedades plásticas en un
producto de forma y densidad uniformes, forzándola a través de un troquel a
temperatura controlada, flujo de producto y condiciones de presión.28 El tamaño
de la abertura del extrusor determinará el tamaño aproximado De los esferoides
resultantes. El proceso de extrusión-esferonización se usa comúnmente en la
industria farmacéutica para hacer esferoides de tamaño uniforme (pellets).
El proceso de extrusión-esferonización requiere los siguientes pasos: Mezclar en
seco los ingredientes activos y los excipientes para lograr un polvo homogéneo;
Masa húmeda con aglutinante; extrusión en un extrudado de espagueti; la
esferonización del extrudido a esferoides de tamaño uniforme; el secado;
Tamizado para lograr la distribución del tamaño deseado y el recubrimiento
(opcional). En las masas húmedas que comprenden SMES (polisorbato 80 y mono-
/ di-glicéridos), lactosa, agua y MCC, las cantidades relativas de SMES y agua
tuvieron un efecto significativo en la fuerza de extrusión, la extensión del tamaño,
el tiempo de desintegración y la rugosidad de la superficie de pellets Los estudios
sugirieron que la cantidad máxima de esta SMES que se puede solidificar por
esferonización por extrusión ocupa el 42% del peso del pellet seco.29 En general,
cuanto mayor es el nivel de agua, mayor es el tiempo de desintegración.30 Se
pueden medir las propiedades reológicas de las masas húmedas Por un capilar de
extrusión. Se ha demostrado que las PYMES que contienen masa húmeda con una
amplia gama de características reológicas pueden procesarse, pero no se puede
usar un único parámetro reológico para proporcionar una caracterización completa
de qué tan bien puede procesarse mediante extrusión-esferonización.31 Aplicación
de extrusión-esferonización Se han preparado gránulos de SME de diazepam y
progesterona y gránulos de SME cohesivos de dos capas.
Desarrollo de formas de dosificación de S-SMEDDS.
Emulsiones secas
Las emulsiones secas son polvos a partir de los cuales la emulsión se produce
espontáneamente in vivo o cuando se expone a una solución acuosa. Las
emulsiones secas pueden ser útiles para la preparación adicional de tabletas y
cápsulas. Las formulaciones de emulsión seca se preparan típicamente a partir de
emulsiones de aceite / agua (O / W) que contienen un vehículo sólido (lactosa,
maltodextrina, etc.) en la fase acuosa mediante evaporación rotativa34,
liofilización35 o secado por pulverización.36, 37 Myers and Shively Se obtuvieron
emulsiones de vidrio de estado sólido en forma de 'espuma' seca por evaporación
rotatoria, con aceite mineral pesado y sacarosa. Tales vidrios emulsionables tienen
la ventaja de no requerir surfactante. En el secado por congelación, una velocidad
de enfriamiento lenta y la adición de crioprotectores amorfos tienen los mejores
efectos estabilizadores, mientras que el tratamiento térmico antes de la
descongelación disminuye los efectos estabilizadores. La técnica de secado por
pulverización se usa más frecuentemente en la preparación de emulsiones secas.38
La emulsión O / W se formuló y luego se secó por pulverización para eliminar la
fase acuosa. El hallazgo más emocionante en este campo debería ser la formulación
de emulsión seca de recubrimiento entérico recientemente desarrollada, que es
potencialmente aplicable para el suministro oral de fármacos de péptidos y
proteínas. Esta formulación consistió en un surfactante, un aceite vegetal y un
polímero sensible al pH, con liofilización utilizada
Cápsulas emulsionantes de automicon.
Después de la administración de cápsulas que contienen formulaciones de SME
líquidas convencionales, se forman gotitas de microemulsión y posteriormente se
dispersan en el tracto GI para alcanzar sitios de absorción. Sin embargo, si se
produce una separación de fase irreversible de la microemulsión, no se puede
esperar una mejora de la absorción del fármaco. Para manejar este problema, se
agregó dodecil sulfato de sodio a la formulación SME.39 Con el propósito similar,
se diseñó el SMEDDS sobresaturable, utilizando una pequeña cantidad de HPMC (u
otros polímeros) en la formulación para evitar la precipitación del medicamento
generando y Manteniendo un estado supersaturado in vivo. Este sistema contiene
una cantidad reducida de surfactante, minimizando así los efectos secundarios de
GI.40, 41 Además del llenado líquido, los ingredientes líquidos SE también se
pueden rellenar en cápsulas en un estado sólido o semisólido obtenido mediante
la adición de vehículos sólidos (adsorbentes, polímeros, etc.). en). Como ejemplo,
se puede elegir una matriz sólida de PEG. La presencia de PEG sólido no interfirió
con la solubilidad del fármaco, ni tampoco interfirió con el proceso de auto-
microemulsificación al mezclarse con agua.42, 43 Se ha encontrado que la
administración oral de cápsulas de SME mejora el cumplimiento del paciente en
comparación con el tratamiento previo. Ruta parenteral utilizada. Por ejemplo, la
heparina de bajo peso molecular (HBPM) utilizada para el tratamiento del
tromboembolismo venoso estaba clínicamente disponible solo por vía parenteral.
Por lo tanto, la terapia oral de HBPM se investigó mediante su formulación en
cápsulas duras. LMWH se dispersó en SMEDDS y, posteriormente, la mezcla se
solidificó a polvos utilizando tres tipos de adsorbentes: silicato de calcio
microporoso; Silicato de magnesio y aluminio y dióxido de silicio. Finalmente, estos
sólidos se rellenaron en cápsulas duras.44 En otro estudio, dichos adsorbentes
también se aplicaron para preparar tabletas de PYME de gentamicina que, en uso
clínico, se limitaban a la administración como formas de dosificación inyectables o
tópicas
Comprimidos emulsionantes / de liberación controlada, auto-micrométricos.
Las combinaciones de lípidos y surfactantes han presentado un gran potencial de
preparación de tabletas para pymes que han sido ampliamente investigadas. Para
reducir significativamente la cantidad de excipientes solidificantes requeridos para
la transformación de SEDDS en formas de dosificación sólidas, se ha desarrollado
un SMEDDS gelificado, se seleccionó dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) como
agente gelificante para los sistemas basados en aceite, que sirvieron El doble
propósito de reducir la cantidad de excipientes solidificantes requeridos y ayudar a
reducir la velocidad de liberación del fármaco. Las tabletas de SE son de gran
utilidad para evitar efectos adversos, por ejemplo; Los comprimidos de SE pueden
aumentar su eficacia de penetración a través de las membranas mucosas GI, lo que
reduce potencialmente el sangrado GI. Las tabletas SME resultantes mantuvieron
consistentemente una mayor concentración de ingrediente activo en el plasma
sanguíneo durante el mismo período de tiempo en comparación con una tableta
no emulsionante.45 El avance más reciente en el campo de investigación de la
tableta SME es la tableta de bomba osmótica SME, donde la bomba osmótica
elemental El sistema fue elegido como el transportista de las PYME. Este sistema
tiene características destacadas, como concentraciones plasmáticas estables y una
tasa de liberación de fármaco controlable, lo que permite una biodisponibilidad del
156,78% en relación con los comprimidos de carvedilol comerciales.
Pellets auto-micro emulsionantes de liberación sostenida / controlada
Las bolitas, como una forma de dosificación unitaria múltiple, tienen muchas
ventajas sobre las formas de dosificación sólidas convencionales, como la
flexibilidad de fabricación, la reducción de la variabilidad intraindividual e inter-
sujeto de los perfiles de plasma y la minimización de la irritación GI sin disminuir la
biodisponibilidad del fármaco.47 Por lo tanto, es muy atractivo combinar Las
ventajas de los pellets con los de SMEDDS por SME.
Dispersiones sólidas emulsionantes auto-micras.
Aunque las dispersiones sólidas podrían aumentar la velocidad de disolución y la
biodisponibilidad de los fármacos poco solubles en agua, existían algunas
dificultades de fabricación y problemas de estabilidad. Los excipientes tienen el
potencial de aumentar aún más la absorción de fármacos poco solubles en agua en
relación con las dispersiones sólidas de PEG previamente utilizadas y también
pueden rellenarse directamente en cápsulas de gelatina dura en estado fundido,
evitando así el primer requisito de molienda y mezcla antes del llenado. Los
excipientes para pymes como Gelucire1 44/14, Gelucire150 / 02, Labrasol1,
Transcutol1 y TPGS (tocoferil polietilenglicol 1000 succinato) se han utilizado
ampliamente en este campo.48-51
Supositorios emulsionantes de auto micras.
Algunos investigadores demostraron que el S-SMEDDS podría aumentar no solo la
adsorción GI sino también la adsorción rectal / vaginal.52 Por ejemplo, la
glicirricina, que se administra por vía oral, apenas alcanza concentraciones
terapéuticas en plasma, puede obtener niveles terapéuticos satisfactorios para las
enfermedades hepáticas crónicas por cualquiera Supositorios vaginales o rectales
de SME.
Implantes emulsionantes micrométricos.
La investigación en implantes para pymes ha mejorado enormemente la utilidad y
la aplicación de S-SMEDDS. Como ejemplo, 1,3bis (2-cloroetil) -1-nitrosourea es un
agente quimioterapéutico usado para tratar tumores cerebrales malignos. Sin
embargo, su efectividad se vio obstaculizada por su corta vida media. Con el fin de
mejorar su estabilidad en comparación con la liberada de los implantes de obleas
de poli (d, l-lactida-co-glicolida) (PLGA), se formuló SMES. Tales obleas tenían una
mayor actividad antitumoral in vitro y eran menos susceptibles a la hidrólisis.

Conclusiones
Los SMEDDS son un enfoque prometedor para la formulación de fármacos con
escasa solubilidad acuosa. El suministro oral de fármacos hidrófobos puede ser
posible mediante SMEDDS, que ha demostrado mejorar sustancialmente la
biodisponibilidad oral. Como se mencionó anteriormente, numerosos estudios han
confirmado que SMEDDS mejoró sustancialmente la solubilidad / disolución, la
absorción y la biodisponibilidad de los fármacos poco solubles en agua; algunos de
estos medicamentos se enumeran en la Tabla 3. Como mejoras o alternativas de
los SMEDDS líquidos convencionales, los S-SMEDDS son superiores para reducir los
costos de producción, simplificar la fabricación industrial y mejorar la estabilidad y
el cumplimiento del paciente. Lo más importante es que las S-SMEDDS son muy
flexibles para desarrollar varias formas de dosificación sólidas para administración
oral y parenteral. Además, la irritación GI es evitable y se puede lograr una
liberación controlada / sostenida del medicamento. Sin embargo, aún queda un
largo camino por recorrer antes de que aparezcan en el mercado formas de
dosificación más sólidas para las PYME (excepto las cápsulas para PYME). Debido a
que existen algunos campos de S-SMEDDS para ser explotados aún más, como los
estudios sobre la biodisponibilidad humana y la correlación de in vitro / in vivo