2017­6­4 Revisión de la Rev.Esp. Quimio.

Estado actual de la sensibilidad de
Stenotrophomonas maltophilia

D. Sevillano1, S. Valdezate2 y M.L. Gómez­Lus1 
1Departamento de Microbiología I, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid;
2Centro Nacional de Microbiología, Instituto de Salud Carlos III, Madrid

RESUMEN

Stenotrophomonas  maltophilia  ha  de  considerarse  como  un  patógeno  de  creciente  importancia,  especialmente  en
pacientes  con  factores  de  riesgo  asociados,  como  inmunodepresión,  enfermedades  subyacentes,  neoplasias  o  fibrosis
quística.  A  lo  largo  de  los  últimos  años  hemos  observado  cómo  parte  de  las  incógnitas  que  giraban  en  torno  a  la
resistencia  que  ofrecía  a  los  diferentes  antimicrobianos  se  han  ido  disipando  gracias  a  la  caracterización  de  un
importante número de mecanismos de resistencia. Quizá uno de los mayores problemas que el futuro nos plantea es la
urgente  necesidad  de  encontrar  nuevas  estrategias  de  tratamiento,  que  en  todo  caso  habrán  de  ir  bien  guiadas
mediante una correcta estandarización de las pruebas que se emplean para su valoración. Con este objetivo repasamos
la actualidad de este microorganismo y los recursos con que podemos contar a muy corto plazo.

Palabras clave: Resistencia ­ Stenotrophomonas maltophilia

An update of the susceptibility of
Stenotrophomonas maltophilia
SUMMARY

Stenotrophomonas maltophilia should be considered an important pathogen, especially in patients with associated risk
factors,  such  as  immunosuppression,  neoplasia  and  cystic  fibrosis.  During  the  last  few  years,  improvements  in
characterization of resistance mechanisms have been made, although the major challenge for the future is the urgent
need to identify new and better alternatives to existing treatments. Proper standardization of studies used to assess these
new  alternatives  is  required.  With  this  in  mind,  we  have  reviewed  the  latest  information  on  this  organism  and  the
resources available in the short term.

Key words: Antimicrobial resistance ­ Stenotrophomonas maltophilia

Stenotrophomonas  maltophilia,  previamente  Pseudomonas  maltophilia  y  Xanthomonas  maltophilia,  es  un  bacilo
gramnegativo  no  fermentador  ubicuo,  pues  se  encuentra  en  el  suelo,  el  agua,  los  vegetales  y  los  animales,  y  cuya
incidencia de aparición nosocomial se está viendo incrementada. En el medio hospitalario se aísla en el agua procedente
de  respiraderos,  grifos  y  sumideros,  en  desinfectantes,  jabones,  descontaminantes  preoperatorios,  tubos  con  EDTA,
reservorios de humidificadores de oxigenoterapia, catéteres de succión traqueal y bombas auxiliares cardiopulmonares, y
en ocasiones en las manos del personal sanitario. La vía de entrada de S. maltophilia frecuentemente se desconoce; se
cree  que  la  hospitalización  prolongada  y  la  antibioticoterapia  de  amplio  espectro  podrían  seleccionar  este
microorganismo  en  las  vías  respiratorias  o  el  tracto  gastrointestinal de  los  pacientes  o  en  fuentes  ambientales,  lo  cual
explicaría su alta diversidad genómica (1).

Cultivado  de  cualquier  localización  en  pacientes  hospitalizados,  se  encuentra  principalmente  como  microorganismo
contaminante  sin  acompañarse  de  clínica.  Puede  estar  implicado  en  numerosos  procesos  infecciosos,  pero  los  más
frecuentes son los de vías respiratorias. Los pacientes con infección por este microorganismo presentan factores de riesgo
intrínseco,  como  la  inmunodepresión  de  diferente  naturaleza  y  enfermedades  previas  subyacentes:  EPOC,
cardiovasculares, hepatobiliar, trasplante, diálisis, VIH, diabetes mellitus, drogadicción, tabaquismo, alcoholismo... (2).
Un factor especialmente asociado a la adquisición de S. maltophilia es la presencia de neoplasias, destacando entre ellas
las leucemias agudas y el carcinoma de mama. La adquisición de este microorganismo se asocia principalmente al ámbito
hospitalario,  pero  sin  embargo  existen  pocos  estudios  que  demuestren  su  transmisión  nosocomial.  Como  factores  de
riesgo  extrínsecos  se  encuentran  la  presencia  de  catéteres  vasculares,  ventilación  asistida  o  traqueotomía,  técnicas
diagnósticas invasoras, hospitalización prolongada y estancia en UCI, quimioterapia citotóxica, corticosteroides y muy
especialmente la exposición previa a antibioticoterapia de amplio espectro (3).

Otro  grupo  afectado  por  este  microorganismo  son  los  pacientes  con  fibrosis  quística,  una  población  sometida  a
antibioticoterapia de amplio espectro, con varios regímenes anuales de antibióticos y con hospitalizaciones frecuentes, y
de forma añadida las infecciones pulmonares previas y la enfermedad crónica respiratoria.

Pseudomonas aeruginosa ha sido históricamente el patógeno gramnegativo no fermentador mayoritariamente aislado en
las  infecciones  nosocomiales,  aunque  los  datos  confirman  el  incremento  en  la  aparición  de  microorganismos  como  S.
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maltophilia  y  Acinetobacter  baumannii,  con  cifras  de  incidencia  del  14%  y  el  7,6%,  respectivamente,  del  total  de
aislamientos, y con incrementos considerables desde principios de la pasada década (4).

La mortalidad asociada a S. maltophilia oscila entre el 14% y el 69%, aunque es difícil atribuirla en todos los casos a la
infección causada por el patógeno per se, ya que las enfermedades de base de los pacientes contribuyen claramente a esta
elevada tasa (5, 6).

EPIDEMIOLOGEA DE S. MALTOPHILIA
EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUESTICA

Durante las últimas décadas se ha producido un incremento cuantitativo y cualitativo de las expectativas de  vida  del

paciente  con  fibrosis  quística.  Este  hecho  ha  sido  posible  gracias  a  un  mejor  conocimiento  de  los  diversos  factores
involucrados  en  dicha  enfermedad.  Uno  de  estos  factores  fundamentales  ha  sido  la  microbiología  de  las  infecciones
pulmonares de estos pacientes, claramente beneficiada por su avance espectacular en las áreas de la antibioticoterapia y
de las técnicas de biología molecular en la patogénesis de la fibrosis quística.

Todo esto ha contribuido a estudiar, de forma más profunda, una serie de microorganismos cuya incidencia se halla en
aumento, y así S. maltophilia aparece como el cuarto por orden de prevalencia, aislado en las secreciones bronquiales de
los pacientes con fibrosis quística, tras P. aeruginosa, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae  (1,  7).  En  los
estudios  transversales  realizados  anualmente  por  el  Registro  de  la  Fundación  de  Pacientes  con  Fibrosis  Quística
Americana,  durante  el  periodo  1995­1999  se  observa  un  aumento  en  la  colonización  por  este  microorganismo,  con
prevalencias desde el 3,4% en 1995, pasando por el 3,9%, el 5,1% y el 5,4%, hasta el 6,4% en 1999 (7). La importancia
de su detección en las muestras respiratorias de estos pacientes (8) va en aumento debido al papel que desempeña en la
progresión  de  la  enfermedad  pulmonar  (1).  No  obstante,  estos  datos  de  prevalencia  pueden  hallarse  infravalorados
principalmente  por  dos  motivos;  uno  de  ellos  es  que  son  datos  que  aunque  incluyen  un  gran  número  de  pacientes
(21.588  en  el  año  1999)  son  proporcionados  por  estudios  transversales  y  no  longitudinales,  que  serían  los  adecuados
dada la aparición intermitente de este patógeno en el esputo de tales pacientes. El segundo motivo es que el aislamiento
(con  medios  selectivos  e  incubación  prolongada)  y  la  identificación  de  S.  maltophilia  no  son  sencillos,  con  una
variación de aislamiento entre centros desde un 0% hasta un 28% (7).

En un reciente estudio de seguimiento realizado en España durante el periodo 1991­1998, la tasa de incidencia  anual
varió entre el 2,9% y el 14% tras la tipificación de los aislamientos por electroforesis en campo pulsátil (PFGE), y además
se evidenció que la infección o colonización por S. maltophilia se producía atendiendo a tres patrones: a) en un único
episodio, situación que acontece en algo más de la mitad de los pacientes (56%); b) en episodios repetidos por  clones
diferentes (19%); c) en episodios repetidos con persistencia de un mismo clon (25%) (Fig. 1) (9). La repercusión clínica
de la infección o colonización por este microorganismo, considerado como colonizador tardío o microbiota preterminal
en el paciente con fibrosis quística, es algo controvertida, entre otras causas por el bajo número de pacientes que integran
los estudios y los aspectos a tener en cuenta. Sin embargo, parece claro que en pacientes con cultivo positivo para S.
maltophilia la  tasa  de  mortalidad  es  mayor  y  los  valores  del  volumen  de  flujo  espirado  son  menores  que  en  aquellos
pacientes  con  cultivo  negativo  (10,  11),  lo  cual  contribuiría  a  un  deterioro  clínico  más  rápido  cuando  la  función
pulmonar está disminuida, agravando la situación clínica del paciente a corto, medio o largo plazo.

Figura 1. Persistencia clonal de los pulsotipos obtenidos tras restricción con XbaI en cepas de S. maltophilia de tres pacientes con fibrosis quística. Los carriles 2
a 10 corresponden al paciente A: perfil 1a (carriles 2, 4, 5, 6, 7, 9), perfil 1b (carril 8), perfil 1c (carril 10) y perfil 2 (carril 3). Los carriles 12 a 16 corresponden al
paciente B: perfil 15 (carriles 12 y 13), perfil 20 (carriles 14, 15 y 16). Los carriles 18 y 19 corresponden al paciente C: perfil 10 (carriles 18 y 19). Los carriles 1,
11, 17 y 20 corresponden al marcador fago lamda concatémero.

Las terapias antimicrobianas utilizadas en estos pacientes, capaces de resolver con éxito infecciones pulmonares por los
patógenos clásicos (S. aureus, H. influenzae y P.  aeruginosa),  aportarían  ventajas  "ecológicas"  a  este  microorganismo
multirresistente, convirtiéndolas en ineficaces. Dado que existe una tendencia generalizada a incrementarse la incidencia

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de S. maltophilia en pacientes con fibrosis quística a partir de los 10 años, alcanzando valores máximos después de los
18  años,  sería  interesante  mencionar  los  agentes  más  efectivos  en  el  tratamiento  de  esta  infección  que  presenta  unas
características especiales (Tabla 1).

R(%): porcentaje de cepas resistentes;  a aplicando el punto de corte del NCCLS (documento M100­S11);  baplicando el punto de corte del NCCLS para aztreonam;

c aplicando el punto de corte de MENSURA para las fluoroquinolonas (4 mg/l);  daplicando el punto de corte del NCCLS para tetraciclina.

TÉCNICAS DE TIPIFICACIIN DE S. MALTOPHILIA

Los estudios de tipificación de S. maltophilia son de necesaria aplicación para la identificación de fuentes ambientales o
endógenas y la transmisión de cepas entre pacientes, permitiendo distinguir la adquisición de nuevas cepas y la aparición
de variantes más resistentes posteriores al tratamiento antibiótico.

Las  técnicas  fenotípicas  utilizadas  en  los  estudios  epidemiológicos,  perfil  bioquímico  y  sensibilidad  a  los
antimicrobianos  han  resultado  ser  poco  efectivas  dado  el  metabolismo  relativamente  inerte  y  la  homogeneidad  en  el
patrón de resistencia presentado por S. maltophilia. La detección mediante aglutinación de los antígenos somáticos no
aporta mayores ventajas dada la alta frecuencia de aparición de tres serotipos de los 31 que se han definido (12). Otra
técnica,  la  espectrofotometría  de  pirólisis  de  masas,  presenta  mayor  variabilidad  entre  las  diferentes  cepas  que  los
métodos anteriores, y ha sido utilizada en la investigación de brotes nosocomiales (13), pero su alto coste y complejidad
de realización la descartan para la investigación epidemiológica.

A fin de obtener una mayor discriminación recurrimos a las técnicas genotípicas basadas en el análisis del polimorfismo
de los fragmentos de restricción (RFLP) o en la amplificación de regiones cromosómicas (PCR). La restricción del DNA
con endonucleasas, con mayor o menor frecuencia de corte, nos va a permitir comparar diferentes perfiles de bandas o
RFLP  característicos  para  cada  cepa.  La  baja  resolución  de  los  numerosos  fragmentos  generados  tras  digestión  con
enzimas  de  corte  frecuente  y  separados  mediante  electroforesis  convencional  (REA,  análisis  con  endonucleasas  de
restricción) hace que su interpretación sea difícil. La ribotipificación o hibridación de ácidos nucleicos con sondas que
contienen el operón rrnB de Escherichia coli, que porta los genes que codifican los RNA 5S, 16S, 23S, y el RNA­t, ofrece
un  mayor  poder  discriminatorio  que  el  REA.  Aplicando  la  ribotipificación  a  S.  maltophilia  se  va  a  generar  un  gran
número de patrones de bandas, o ribotipos, estables y reproducibles, que permiten una fácil diferenciación entre cepas. El
grado de discriminación alcanzado con la ribotipificación dependerá del número de operones ribosomales presentes, de
dos a cinco copias de RNAr por aislamiento de S. maltophilia y de la endonucleasa de corte frecuente utilizada en los
distintos estudios, BamHI, BclI, Bsu15I, EcoRI, HindIII  (9,  14­16),  generándose  bandas  de  hibridación  con  un  tamaño
aproximado  de  3  a  20  kb.  Cuando  se  procede  a  combinar  los  ribotipos  obtenidos  tras  restricción  con  dos  enzimas,  la
capacidad  discriminativa  se  incrementa.  No  obstante,  esta  técnica  ha  sido  sustituida  por  otras  técnicas  genotípicas  de
menor complejidad de realización, como la PFGE. Hasta el momento este método se considera como el que proporciona
la  diferenciación  definitiva  de  las  cepas  de  S.  maltophilia,  siendo  utilizado  ampliamente  en  el  estudio  de  brotes
nosocomiales por su gran capacidad discriminatoria y su buena reproducibilidad. De forma análoga a la ribotipificación,
la utilización de diferentes endonucleasas y de diferentes condiciones de electroforesis puede aumentar o disminuir su
efectividad en la diferenciación de pulsotipos. Las enzimas de corte más utilizadas son, fundamentalmente, DraI  (17),
SpeI (18) y XbaI (14), siendo XbaI más efectiva en la diferenciación de cepas con pulsotipos muy semejantes (9).

Las técnicas genotípicas de PCR constituyen un método complementario o alternativo a la PFGE, y aunque presentan
menor  reproducibilidad  y  discriminación,  su  rapidez  y  simplicidad  de  realización  y  su  bajo  coste  suponen  una  gran
ventaja.  Las  diferentes  variedades,  AP  PCR  (Arbitrarily­Primed  PCR),  RAPD  (Randomly­Amplified  Polymorphic  DNA
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PCR),  ERIC  (Enterobacterial  Repetitive  Intergenic  Consensus  PCR),  han  sido  utilizadas  con  éxito  con  objetivos
epidemiológicos y taxonómicos en aislamientos clínicos y ambientales. El tamaño, el contenido en G+C y el número de
cebadores  empleados,  así  como  las  condiciones  de  amplificación,  permiten  que  el  rendimiento  de  estas  técnicas,
especialmente de la RAPD PCR, se aproxime en ocasiones al obtenido con la PFGE (19).

La aplicación de la técnica de AFLP (Amplified Fragment Lenght Polymorphism) en S. maltophilia (20) incrementa las
posibilidades de discriminación y reproducibilidad de las técnicas basadas en la PCR, y profundiza en la integración de
las diferentes cepas en líneas clonales distintas. Esta técnica combina la previa restricción simultánea del DNA con dos
endonucleasas y la ligazón de unos oligonucleótidos complementarios a la secuencia de corte de la enzima que actúan
como adaptadores, con la realización posterior de una PCR cuyos cebadores son complementarios a estos adaptadores.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

El fenotipo de resistencia múltiple de S. maltophilia es un proceso multifactorial en el cual participan una permeabilidad
disminuida  que  impide  la  entrada  del  antibiótico,  la  falta  de  un  sistema  de  transporte  para  ese  antibiótico,  en
combinación con la producción de enzimas hidrolíticas o inactivantes, y sistemas de bombeo activo del antibiótico hacia
el exterior de la bacteria. Analicemos de forma detallada estos mecanismos de resistencia.

Alteraciones en la membrana externa

Durante mucho tiempo se asignó a la baja permeabilidad de S. maltophilia la causalidad de su fenotipo multirresistente,
pero  en  la  actualidad  esta  multirresistencia  se  justifica,  además  de  por  cambios  en  la  composición  de  la  membrana
externa,  por  una  mayor  expresión  de  las  proteínas  de  membrana  externa  implicadas  en  los  mecanismos  de  expulsión
activa. Posiblemente en poco tiempo podamos añadir el conocimiento de las mutaciones en los genes de regulación de
estos sistemas de  flujo.  La  resistencia  a  los  aminoglicósidos  en  S.  maltophilia  se  atribuye  principalmente  a  una  baja
permeabilidad,  aunque  las  variaciones  en  la  sensibilidad  según  la  temperatura  de  incubación  (30  ºC  y  37  ºC)  son
evidentes (21). De este modo, la variabilidad en la sensibilidad a los distintos aminoglicósidos podría ser consecuencia
de diferencias en la penetración en la célula.

Sistemas de expulsión activa

Recientemente  se  ha  evidenciado  la  actuación  de  sistemas  de  bombas  de  expulsión  activa  como  un  factor  que
contribuiría de forma importante al fenotipo de resistencia múltiple, sea intrínseca o adquirida, en S. maltophilia (22, 23).
Estos sistemas de flujo se componen de tres proteínas localizadas en la membrana interna, en el espacio periplásmico, y
en la membrana externa de microorganismos gramnegativos, formando un canal capaz de eliminar hacia el exterior de la
bacteria  un  gran  número  de  sustancias  mediante  un  mecanismo  dependiente  de  protones.  Estos  sistemas  activos
destoxificantes,  que  se  denominan  SmeM  (Stenotrophomonas  multidrug  efflux),  presentarían  un  comportamiento
análogo a los descritos en P. aeruginosa; en este último aumenta su expresión como consecuencia de mutaciones en los
genes  reguladores.  La  resistencia  a  betalactámicos,  aminoglicósidos,  tetraciclinas,  macrólidos,  cloranfenicol  y
quinolonas  se  incrementa  en  diferente  grado  según  el  tipo  de  agente  inductor  utilizado  en  la  selección  in  vitro  de
mutantes y los sistemas que se encuentren hiperexpresados. Tanto en mutantes in vitro  como  en  aislamientos  clínicos
multirresistentes encontramos  aumentada  la  expresión  de  una  proteína  de  membrana  externa  de  50  kD  que  reacciona
frente a anticuerpos monoclonales de la OprM, apareciendo también reactividad frente a la proteína de membrana externa
MexB,  siendo  por  tanto  el  sistema  MexAB­  OprM  la  causa  de  esta  multirresistencia,  con  su  consiguiente  relevancia
clínica. En mutantes defectivos para las betalactamasas L1 y L2 continúa existiendo, aunque en menor grado, resistencia
a algunos betalactámicos, lo cual indicaría que el sistema MexAB­OprM contribuiría en la resistencia a estos agentes. En
los  diferentes  mutantes  in  vitro  obtenidos  con  hiperexpresión  de  OprM  acontecen  tres  situaciones  diferentes  en  la
resistencia a los aminoglicósidos: el incremento, el mantenimiento o la disminución de la resistencia con respecto a la
cepa madre. La última situación consistiría en una mayor expresión de un sistema en detrimento de otro utilizado para los
aminoglicósidos. En algunos mutantes la expresión de OprM no se halla aumentada, mientras que en otros, además de
esta hiperexpresión, se encuentran otras proteínas que reaccionan con anticuerpos frente a OprJ y OprN, componentes de
los sistemas MexCD­OprJ y MexEF­OprN, ya descritos en P. aeruginosa (23). Recientemente, y ante la sospecha de que
al igual que en otras especies la resistencia antibiótica no podía ser atribuida a un único sistema de expulsión, Alonso y
Martínez  caracterizaron  un  nuevo  sistema  SmeDEF,  que  más  tarde  asociaron  a  los  perfiles  de  resistencia  de  diversos
aislamientos clínicos (24, 25).

Producción de betalactamasas

El fenotipo de multirresistencia a betalactámicos, fundamentalmente de carácter intrínseco, se debe principalmente a la
producción  heterogénea  de  dos  tipos  de  betalactamasas  inducibles,  L1  y  L2  (26­28).  Puesto  que  la  expresión  de
betalactamasas es intrínseca e inducible, se pensó que, análogamente a lo que sucedía con otras especies bacterianas, la
codificación de L1 y L2 era de tipo cromosómico. Un estudio reciente demuestra que la codificación de estas enzimas se
localiza  en  un  fragmento  de  tipo  plasmídico  de  gran  tamaño  que  puede  considerarse  como  parte  de  un  cromosoma
fragmentado (29).

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La L1 es una metaloenzima de amplio espectro, de tercera clase, dependiente de Zn 2+, capaz de hidrolizar a todos los
betalactámicos, incluidas penicilina, cefalosporinas y carbapenemas, excepto monobactamas. Es sensible a la acción de
agentes quelantes como el EDTA, pero no a la de los inhibidores de betalactamasas. Presenta un contenido en G+C del
68,4% y tiene una masa molecular aproximada de 29 kD, con un pI de 6,5.

La L2 es una cefalosporinasa que contiene serina en su centro activo, con una resistencia de alto grado a penicilinas y
cefalosporinas, no hidrolizando apenas (0,004% respecto a la cefaloridina) a las carbapenemas, sensible a la acción de los
inhibidores de betalactamasas, especialmente a la del ácido clavulánico y el BRL42715 (10 µM), y resistente a la acción
del  EDTA  (100  µM).  Constituida  por  una  proteína  con  un  contenido  en  G+C  del  71,6%  y  una  masa  molecular
aproximada de 31,5 kD, presenta un pI de 8,4. Debido a su gran capacidad para hidrolizar la cefotaxima, fue clasificada
en el grupo funcional 2be.

Existe  una  gran  heterogeneidad  genética  en  la  producción  de  betalactamasas.  Los  diversos  valores  de  pI  entre  las
distintas L1 y L2 de las diferentes cepas se traducen en variaciones en las secuencias de aminoácidos de estas enzimas,
aunque  por  el  momento  existe  poca  información  sobre  la  asociación  de  determinados  valores  de  pI  y  la  presencia  de
cambios en las secuencias (26).  Esta  diversidad  en  la  producción  de  L1,  presente  en  una  misma  especie,  es  un  hecho
excepcional, diferenciándose actualmente cinco isoformas enzimáticas activas codificadas como L1a (30), 1b (31), L1c,
L1d y L1e (29), con unos valores de divergencia en la secuencia de aminoácidos del 21%, 11%, 8% y 19% respecto a la
primera descrita, L1a. Estos alelos de la L1 comparten semejante actividad hidrolítica sobre el imipenem, a excepción de
la L1e, cuya hidrólisis se halla disminuida de forma importante (KmL1a = 47 µM, KmL1e = 76 µM) como consecuencia de
sustituciones de aminoácidos en zonas próximas a la unión con el sustrato que afectan a su anclaje, y en zonas de unión
con  el  Zn 2+  que  afectan  a  la  geometría  de  las  histidinas,  y  por  tanto  a  la  coordinación  de  los  iones  Zn 2+  y  de  las
moléculas de agua que participan en el ataque nucleofílico al anillo del betalactámico.

Dicha variación alélica también se pone de manifiesto con la betalactamasa L2, que se diferencia en cuatro alelos, L2a,
L2b, L2c y L2d, presentando unos coeficientes de divergencia de la secuencia proteica del 7%, 5% y 32% respecto a la
L2a.  Esta  variación  alélica  de  los  genes  codificadores  de  betalactamasas  puede  reflejar  una  evolución  acelerada,
implicándose procesos de transferencia génica horizontal.

Debido a que en presencia de un betalactámico inductor se incrementaba la expresión de las dos enzimas, se pensó que la
expresión  de  ambas  se  hallaba  coordinada  de  forma  conjunta  (32).  Datos  más  recientes  indican  que  estas  enzimas  se
inducen por distintas vías, posiblemente divergentes, realizándose el control de la L1 por un regulón de choque térmico
adaptado, mientras que el control de la L2 se realizaría por el regulador clásico ampR (33).

Recientemente Avison y cols. (34) han confirmado la presencia de una betalactamasa TEM­2, con un pI de 5,6, mediada
por  el  gen  bla TEM  localizado  en  un  transposón,  con  elevada  homología  con  Tn1  y  Tn2,  transferible  a  través  de  un
plásmido  conjugativo  a  una  cepa  de  E.  coli,  lo  que  sugiere  el  posible  papel  de  S.  maltophilia  como  reservorio  para
determinantes móviles de resistencia, intercambiando material genético con otras bacterias.

Enzimas modificantes de aminoglicósidos

De  las  enzimas  modificantes  de  aminoglicósidos  descritas  para  otros  microorganismos,  por  el  momento  sólo  se  ha
confirmado la presencia de la 6'­N­acetiltransferasa de tipo I en todas las cepas estudiadas (n = 80), codificada por el gen
cromosómico aac(6')­Iz,  que  explicaría  la  resistencia  intrínseca  de  este  organismo  a  la  amikacina,  la  netilmicina  y  la
tobramicina, y en menor medida a la gentamicina. La producción de esta enzima puede sospecharse mediante la difusión
en  disco,  pues  se  halla  una  menor  sensibilidad  de  este  microorganismo  utilizando  un  disco  de  2'­N­etilnetilmicina
respecto de la que se encuentra con un disco de 6'­N­etilnetilmicina (35).

Enzimas inactivantes de macrólidos

Un estudio reciente de Alonso y cols. (36) describe la presencia, en un aislamiento clínico de S. maltophilia, de un grupo
de  genes  relacionados  con  la  resistencia  a  antibióticos  y  a  metales  pesados,  resultado  de  la  transferencia  a  partir  de
bacterias grampositivas. Uno de estos genes codifica para una  enzima,  la  macrólido  2'­fosfotransferasa  II,  que  presenta
una elevada homología en proteínas (99,7%) con respecto a la presente en S. aureus.

Alteraciones en la topoisomerasa II

Los  mecanismos  implicados  en  la  resistencia  a  las  quinolonas  han  sido  descritos  en  una  gran  variedad  de
microorganismos (37), y se deben principalmente a mutaciones específicas localizadas en las regiones determinantes de
la resistencia a quinolonas (QRDR) de las subunidades constituyentes de las topoisomerasas II (GyrA, GyrB) y IV (ParC,
ParE), además de los mecanismos de flujo y una permeabilidad disminuida. Cuando se ha procedido a caracterizar las
QRDR de gyrA  en  aislamientos  clínicos  de  S. maltophilia sensibles  y  resistentes  a  ciprofloxacino,  se  han  encontrado
mutaciones en las posiciones 70, 85, 90, 103, 112, 113, 119 y 124, no encontrando correlación entre la presencia de una
mutación específica y el incremento de la resistencia a ciprofloxacino, sin hallar las mutaciones clásicas en las posiciones

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83 y 87. Estos resultados conducirían, de forma inicial, a descartar el papel de gyrA como diana primaria implicada en la
resistencia a las quinolonas (38).

ACTIVIDAD IN VITRO
DE LOS ANTIMICROBIANOS
FRENTE A S. MALTOPHILIA

Perfil actual de sensibilidad

S.  maltophilia,  que  se  caracteriza  por  presentar  una  gran  diversidad  genómica  (20,  39),  posee,  sin  embargo,  una  gran
homogeneidad fenotípica en su perfil de sensibilidad. Su resistencia intrínseca de alto grado le confiere un carácter de
multirresistencia que hace que no se vea afectada por la acción de diferentes y numerosos agentes antimicrobianos. Esta
resistencia  inherente  o  natural,  en  combinación  con  las  resistencias  adquiridas  por  presión  selectiva  de  los
antimicrobianos, le supone una ventaja ecológica sobre otros posibles patógenos en el medio hospitalario.

En un estudio reciente de aislamientos hospitalarios (n = 99) caracterizados mediante PFGE (40), menos del 25% de las
cepas  estudiadas  fueron  sensibles  a  la  acción  de  la  ticarcilina,  la  piperacilina  y  el  aztreonam,  restaurándose  la
sensibilidad en las cepas resistentes al combinarse con ácido clavulánico en un 27,3%, 9,1% y 26,2%, respectivamente
(Tabla  2).  El  efecto  del  tazobactam  sobre  las  cefalosporinasas,  L2,  de  S.  maltophilia  es  menor  que  el  del  ácido
clavulánico  (41).  El  efecto  de  este  último  inhibidor  se  puede  incrementar  utilizando  una  mayor  concentración  en  su
combinación con el aztreonam, aunque problemas farmacocinéticos obstaculizan actualmente su aplicación terapéutica
(42).  Respecto  a  la  ceftazidima  y  a  la  cefepima,  aproximadamente  el  50%  de  la  población  fue  sensible.  Entre  los
betalactámicos que han sido estudiados hasta el momento, el latamoxef ha demostrado ser el compuesto más activo, con
un porcentaje de resistencia del 2%. Casi todos los aislamientos resultaron ser resistentes a las carbapenemas, aunque el
meropenem resultó ser del orden de ocho veces más activo que el imipenem.

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R(%): porcentaje de cepas resistentes;  a aplicando el punto de corte del NCCLS (documento M100­S11);  bpunto de corte del NCCLS no disponible;  c aplicando el

punto de corte del NCCLS para aztreonam;  daplicando el punto de corte de MENSURA para fluoroquinolonas (4 mg/l);  e aplicando el punto de corte del NCCLS
para tetraciclina.

Los aminoglicósidos y macrólidos muestran una actividad reducida frente a los aislamientos de S. maltophilia, con un
porcentaje de sensibilidad para los aminoglicósidos inferior al 20%, siendo ligeramente el más activo la tobramicina. Los
valores de CMI90 para los macrólidos son iguales o superiores a 128 mg/l. Con valores modales de CMI de 1 y de 0,1
mg/l,  la  doxiciclina  y  la  minociclina  muestran  una  mayor  actividad  intrínseca  que  la  tetraciclina  (32  mg/l),  con  unos
porcentajes de sensibilidad iguales o superiores al 99%, al considerar el punto de corte del NCCLS para la tetraciclina.

Las  nuevas  quinolonas  mejoran  su  actividad  frente  a  los  aislamientos  de  S.  maltophilia  respecto  a  las  anteriores,
inhibiendo  a  casi  todas  las  cepas  estudiadas  a  las  concentraciones  que  se  alcanzan  en  el  suero  y  los  pulmones  (43).
Trovafloxacino, clinafloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino y grepafloxacino mostraron una actividad similar a la de
esparfloxacino, inhibiendo el 90% de la población con valores de CMI de 0,5­1 mg/l; ciprofloxacino mostró una CMI de
4 mg/l (Fig. 2).

Figura 2. Distribución poblacional de aislamientos clínicos de S. maltophilia (n = 99) caracterizados genotipícamente que resultaron inhibidos por ciprofloxacino,
clinafloxacino y moxifloxacino.

El alto valor modal de CMI que muestra la fosfomicina (128­256 mg/l) la excluye para el tratamiento, mientras que  el
cloranfenicol presenta actividad sobre el 64,6% de las cepas estudiadas. Respecto a la sensibilidad de S. maltophilia al
cotrimoxazol,  existe  cierta  disparidad  de  resultados  entre  los  diferentes  estudios,  posiblemente  consecuencia  de  los
distintos métodos, condiciones  y  puntos  de  corte  utilizados,  que  más  adelante  comentaremos.  Considerando  el  actual
punto  de  corte  del  NCCLS  (76:4  mg/l),  el  27,38%  de  las  cepas  son  resistentes  al  cotrimoxazol;  si  se  observa  el
comportamiento  bimodal  de  la  población  38:2/76:4,  y  se  aumenta  el  punto  de  corte  a  152:8  mg/l,  el  porcentaje  de
resistencia disminuye al 11%.

El  patrón  de  sensibilidad  de  S. maltophilia  a  diferentes  antimicrobianos  ha  sido  ampliamente  publicado  por  algunos
autores en los últimos años, aportando resultados en ocasiones poco concordantes. Esto implica no poder extraer unas
conclusiones definitivas sobre la utilidad de unos u otros resultados, principalmente por las diferencias en los métodos y
las  condiciones  de  incubación  utilizados,  problema  muy  frecuente  con  este  microorganismo.  Independientemente  de
estos  aspectos,  la  caracterización  de  los  aislamientos  previa  determinación  de  la  sensibilidad  aporta  resultados  más
precisos acerca de cuál es el estado actual de la sensibilidad de un patógeno en concreto (43, 44).

Bases de la variabilidad en los resultados de sensibilidad

La composición del medio de cultivo es un factor determinante para la realización de las pruebas de sensibilidad in vitro
con  S.  maltophilia.  Bonfiglio  y  cols.  (45)  señalan  al  medio  Isosensitest  como  el  más  adecuado,  al  aportar  menores
variaciones  en  los  resultados.  La  utilización  de  agar  Mueller­Hinton  produjo  una  disminución  de  la  sensibilidad  a
diferentes agentes, especialmente betalactámicos, que era incluso más acusada cuando progresivamente se disminuían los
nutrientes del citado medio. Del mismo modo, la concentración de Zn 2+ tiene un efecto específico en la sensibilidad al
imipenem, pero no al meropenem, que disminuye con pequeños incrementos en la concentración de iones. Al parecer este
efecto viene dado porque la betalactamasa L1 necesita de su estructura multimérica para hidrolizar al imipenem, mientras
que bastaría con la monomérica (que requiere menos zinc) para hidrolizar al meropenem, ya que si la resistencia principal
a las carbapenemas es mediada por la hidrólisis de la betalactamasa L1 se deberían de afectar por igual ambos agentes
(46, 47).

La dependencia de la metodología en la determinación de la sensibilidad de S. maltophilia ha sido ampliamente descrita
por  varios  autores  a  lo  largo  de  la  última  década,  ofreciendo  resultados  poco  concordantes  entre  los  métodos  y  las
recomendaciones del NCCLS para la realización de pruebas de sensibilidad in vitro (48).

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Pankuch y cols. (49) encontraron importantes diferencias en los resultados de sensibilidad obtenidos mediante distintos
métodos,  entre  los  que  se  incluía  la  dilución  en  agar,  la  microdilución  en  caldo,  el  E­test®  y  la  difusión  en  disco.
Demostraron que la dilución en agar es el método que mejor se correlaciona con los resultados obtenidos en las curvas de
muerte bacteriana para ticarcilina­ácido clavulánico, piperacilina­tazobactam y ciprofloxacino, y que por tanto es el más
apropiado  para  la  determinación  de  la  CMI  en  esta  especie,  indicando  que  la  difusión  en  disco,  el  E­test®  y  la
microdilución necesitan ser modificados para correlacionarse mejor con los anteriores métodos (49). Otros autores (50),
sin  embargo,  encuentran  una  buena  correlación  (94%)  entre  la  dilución  en  agar  y  el  E­test®,  destacando  que  para
betalactámicos, fluoroquinolonas, cotrimoxazol y tobramicina el E­test® resulta ser un método fiable dados los escasos
errores graves que ofrece en su comparación.

Traub  y  cols.  (51),  ante  las  discrepancias  suscitadas  entre  los  métodos  de  difusión  y  dilución  en  agar,  propusieron
esclarecer esta situación con la inclusión de  nuevos  criterios  para  la  interpretación  de  los  resultados  obtenidos  por  la
difusión  en  disco  para  aminoglicósidos,  cefalosporinas,  cloranfenicol,  piperacilina­tazobactam  y  ticarcilina­ácido
clavulánico,  aumentando  el  diámetro  del  halo  de  inhibición  de  las  cepas  integradas  en  la  categoría  de  sensibilidad
intermedia a los citados antimicrobianos (51).

Carrol  y  cols.  (52)  encontraron  una  fuerte  relación  entre  los  resultados  de  la  difusión  en  disco  y  los  del  E­test®,  e
importantes  inconsistencias  con  los  métodos  que  empleaban  caldo,  microdilución  y  sistemas  comerciales  de
microdilución para todos los agentes ensayados excepto para el cotrimoxazol, que aparecía como el agente más estable
independientemente del método probado. Las mayores discrepancias las obtuvieron cuando incrementaron el tiempo de
incubación  hasta  48  horas,  de  igual  forma  que  Pankuch  y  cols.  (49),  que  previamente  habían  establecido  que  la
metodología que también ofrecía menores variaciones entre los distintos tiempos de lectura aplicados era la dilución en
agar.

En función de sus propios hallazgos (52) y en relación con anteriores trabajos de su grupo con modelos de simulación
farmacodinámica (53), en los cuales los recrecimientos bacterianos eran evidentes, Carrol y cols. recomiendan que  con
antimicrobianos  como  doxiciclina,  minociclina  o  cotrimoxazol,  que  muestran  gran  actividad  frente  al  patógeno
independientemente  del  método  y  del  tiempo  de  lectura  empleados,  es  preferible  la  interpretación  de  los  resultados
transcurridas 16­18 horas, mientras que para agentes bactericidas es aconsejable la incubación de las pruebas hasta 48
horas.  Con  este  objeto  intentaron  reconducir  las  pruebas  de  sensibilidad  in  vitro  para  la  posterior  predicción  de  los
acontecimientos  clínicos  sin  desencadenamiento  de  fallos  terapéuticos.  La  independencia  de  la  metodología  con
cotrimoxazol, que habían establecido anteriormente diversos autores (50­52), fue puesta de manifiesto nuevamente por
Wiles y cols. (54) con diversos métodos, entre los que existió una buena correlación. Las mayores discrepancias ocurrían
con las cepas cuya sensibilidad se encuentra cercana al punto de corte establecido,  recomendando  para  estas  cepas  su
confirmación  mediante  otros  métodos.  Del  mismo  modo,  otros  autores  no  encontraron  variaciones  al  realizar  una
incubación extensa (50­52).

La resistencia de diferentes agentes a la temperatura en S. maltophilia es otro de los factores que prolongan el debate sin
fin acerca de la validez de las pruebas de sensibilidad con este microorganismo. En 1985, Wheat y cols. (55) encontraron
diferencias significativas en los resultados de sensibilidad de S. maltophilia cuando las pruebas se realizaron a 30 ºC, en
comparación  con  los  habituales  37  ºC,  para  los  aminoglicósidos  y  la  polimixina  B,  hecho  que  no  sucedía  con  P.
aeruginosa  ni  Enterobacteriaceae.  Posteriormente  Wilcox  y  cols.  (56)  establecieron  una  fuerte  correlación  entre  las
alteraciones en los perfiles de las OMP y la resistencia dependiente de la temperatura a la gentamicina. Más tarde, y en
sucesivas publicaciones a lo largo de la última década, Rahmati­Bahram y cols. (57) relacionaron la disminución de la
sensibilidad  a  30  ºC  con  cambios  en  la  conformación  de  la  membrana  externa  de  la  bacteria,  concretamente  en  la
estructura del lipopolisacárido (LPS), en relación con un mayor contenido en antígeno O y una variación en el contenido
de fosfatos del LPS, sitio de unión más importante para los aminoglicósidos. La combinación de estos dos hechos daría
lugar al efecto dependiente de la temperatura para estos agentes (21, 57, 58).

Tampoco las nuevas quinolonas, antimicrobianos llamados a sustituir a los tratamientos clásicos en S. maltophilia,  se
han visto libres de este efecto. Dicha dependencia se demostró en primer lugar con ciprofloxacino y trovafloxacino, con
incrementos  en  la  CMI  entre  2  y  16  veces  el  valor  obtenido  a  37  ºC,  y  posteriormente  también  con  norfloxacino,
moxifloxacino y levofloxacino, siendo moxifloxacino el agente con mayor número de cepas (35%) que variaron en más
de  dos  veces  la  CMI  a  30  ºC.  Las  curvas  de  muerte  bacteriana  (para  ciprofloxacino,  trovafloxacino  y  moxifloxacino)
demostraron una importante disminución (aproximadamente 2 log) en el recuento de unidades formadoras de colonias
por mililitro (UFC/ml) cuando las pruebas se realizaron a baja temperatura (59, 60).

Recientemente  han  retomado  el  estudio  de  este  efecto  Howe  y  cols.  (61)  estudiando  31  antimicrobianos,  y  han
encontrado diferencias en la sensibilidad a 30 ºC con colistina (incrementos de 4 a 8 veces el valor de CMI a 35 ºC),
quinolonas  y  aminoglicósidos  (de  2  a  8  veces)  y  macrólidos  (2  a  4  veces),  y  un  efecto  mínimo  con  betalactámicos,
cloranfenicol, tetraciclinas, rifampicina, fosfomicina y vancomicina. Con cotrimoxazol no se halló ninguna diferencia.

Algunos  de  estos  autores  proponían  que,  debido  a  que  en  diferentes  infecciones  causadas  por  S.  maltophilia,  como
"shock"  septicémico,  lesiones  en  la  piel  o  en  la  cavidad  peritoneal  de  pacientes  sometidos  a  diálisis,  podemos
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encontrarnos con estas bajas temperaturas, la determinación de la sensibilidad a los aminoglicósidos debería realizarse a
30 ºC (21, 56, 57). Estos hechos ponen de manifiesto las importantes consideraciones clínicas que habrían de tomarse en
torno a la resistencia mediada por la temperatura.

Alternativas a las pruebas clásicas
de sensibilidad para agentes eficaces
frente a S. maltophilia

El  objetivo  principal  de  las  pruebas  de  sensibilidad  es  orientarnos  acerca  del  tratamiento  óptimo  para  un  agente
infeccioso.  Debido  a  los  problemas  que  presenta  esta  práctica  con  S.  maltophilia,  la  falta  de  consenso  entre
investigadores a la hora de llevarlas a cabo y las consideraciones que engloba el obtener un valor de CMI, determinado a
concentraciones  fijas,  sobre  cultivo  estático,  etc.,  lo  más  conveniente  es  recurrir  a  las  opciones  que  los  modelos
experimentales,  tanto  in  vitro  como  in  vivo,  pueden  aportar  a  la  hora  de  valorar  a  los  antimicrobianos  que  deben
emplearse en estas infecciones.

Con  la  aplicación  de  las  curvas  de  muerte  bacteriana,  que  obedecen  a  criterios  de  reducción  de  inóculo,  podemos
observar  los  posibles  recrecimientos  del  microorganismo  durante  las  pautas  más  usuales  de  administración  de  los
antibióticos. En general está técnica ha estado asociada a la identificación de sinergismos y son contadas las ocasiones
en que se han aplicado con la finalidad de completar la valoración de actividad que ofrecen las pruebas clásicas.  Así,
Pankuch y cols. (49) observaron a las seis horas reducciones en el número de UFC/ml en más de 2 log con ticarcilina­
ácido clavulánico a concentraciones de 16/2 mg/l. A las 24 horas, para reducir estos 2 log la concentración se incrementa
considerablemente hasta 128 mg/l, lo que indica fuertes recrecimientos; igualmente ocurrió con piperacilina­tazobactam
y ciprofloxacino.

Las  curvas  de  muerte  bacteriana  tienen  especial  importancia  a  la  hora  de  valorar  con  mayor  exactitud  tratamientos
alternativos a los ya conocidos para S. maltophilia. Un claro ejemplo sería la actividad sinérgica de aztreonam y ácido
clavulánico  (proporción  2:1),  que  ofrece  reducciones  importantes  del  inóculo  inicial  tras  dos  horas  de  comenzar  el
ensayo  a  dos  veces  la  CMI.  Con  esta  metodología  se  ha  podido  determinar  (62)  que  la  concentración  de  ácido
clavulánico  desciende  más  rápidamente  que  la  de  aztreonam,  y  el  sinergismo  se  pierde  rápidamente,  por  lo  que  los
propios autores advierten de la limitación del uso de esta asociación.

Bonfiglio y cols. (63) demostraron la actividad bactericida de levofloxacino (más de 3 log 10 de reducción del inóculo
inicial, a 2 mg/l) y la compararon con la escasa actividad de ofloxacino y ciprofloxacino, con los cuales se evidenciaron
además fuertes recrecimientos a las 24 horas del ensayo, en todas las cepas estudiadas. Cohn y Waites (64) hicieron lo
propio sobre cepas con unas CMI de gatifloxacino de 0,125, 1 y 2 mg/l, demostrando su actividad bactericida a las tres
horas a dos y a cuatro veces la CMI. En ningún caso se observaron recrecimientos a las 24 horas con concentraciones
superiores  a  la  CMI.  Estos  resultados  son  similares  a  los  comunicados  por  Howe  y  Macgowan  (65),  que  situaron  a
moxifloxacino y levofloxacino como las quinolonas más activas frente a S. maltophilia, pero a diferencia de los trabajos
anteriores  observaron  recrecimientos  a  las  24  horas  de  iniciar  el  estudio.  Esta  tendencia  fue  constatada  también  por
Visalli  y  cols.  (66)  con  levofloxacino  y  trovafloxacino,  lo  que  demostraba  la  rápida  aparición  de  resistencia  a  las
modernas fluoroquinolonas en S. maltophilia, por lo que recomendaron que el uso en monoterapia de estos agentes debe
ir acompañado de un aumento en su frecuencia de administración.

Otro tipo de metodología que puede aportar resultados mas precisos que la CMI es la actividad bactericida del suero, que
consigue  integrar  los  datos  farmacocinéticos  con  los  estudios  de  sensibilidad.  Lemmen  y  cols.  (67)  determinaron  la
actividad desarrollada por meropenem, ceftazidima y ciprofloxacino en seis pacientes, encontrando que dosis de 2 g de
ceftazidima y de 400 mg de ciprofloxacino mostraban una limitada actividad frente a cepas de S. maltophilia sensibles,
pero al aumentar las dosificaciones hasta los máximos tolerados tenían una actividad improvisada (100% de erradicación
para ceftazidima y ciprofloxacino a 160 mg/l y 5 mg/l, respectivamente), mientras que el meropenem no mostró actividad
alguna.

De todas formas, con la aplicación de modelos de simulación farmacodinámica se supera ampliamente la valoración de la
actividad  que  pueden  ofrecernos  las  alternativas  habituales  a  las  pruebas  clásicas  de  sensibilidad.  Con  estos  ensayos
podemos modificar las concentraciones del antimicrobiano, adaptándolas a las que se van alcanzando en el lugar de la
infección a lo largo del tiempo, y con ello aproximar al máximo las condiciones de estudio al medio in vivo. Garrison y
cols. (53) demostraron, con las dosis habitualmente usadas de ciprofloxacino (2 dosis), ceftazidima (3 dosis), gentamicina
(3 dosis) y ticarcilina­ácido clavulánico (4 dosis), durante un periodo de 24 horas de administración, una reducción del
inóculo inicial de al menos 2 log, aunque el recrecimiento ocurrió rápidamente, igualando o superando al inóculo inicial
a  las  24  horas  de  la  simulación.  La  excepción  fue  ticarcilina­ácido  clavulánico,  que  no  excedió  un  recuento  de  10 6
UFC/ml  tras  el  recrecimiento  en  ninguna  de  las  cepas  ensayadas.  Con  una  cepa  sensible  a  levofloxacino  obtuvieron
resultados similares. Estos hallazgos se correlacionaron  con  una  rápida  emergencia  de  mutantes  in vivo e in  vitro  que
originan aumentos en los valores de la CMI con respecto de la cepa madre con todas las clases de agentes bactericidas.
Por ello propusieron que el uso de estos antimicrobianos como terapia única debe de ser desestimado.

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2017­6­4 Revisión de la Rev.Esp. Quimio.

En  general,  la  mayoría  de  los  autores  de  todos  estos  trabajos  señalan  la  necesidad  de  valorar  los  posibles  recursos
terapéuticos, bien en monoterapia o en combinación, en animales de experimentación, resultados que sin lugar a dudas
serán esperados con expectación. El problema del uso de la experimentación animal con S. maltophilia se refleja en el
único  trabajo  conocido  al  respecto  (68),  que  demuestra  la  actividad  sinérgica  de  cefoperazona  en  asociación  con
sulbactam en un modelo de neumonía. Posiblemente la dificultad para realizar este tipo de investigación queda patente
en  la  propia  dificultad  que  encontramos  para  diferenciar  entre  infección  y  colonización  por  S.  maltophilia  en  el  ser
humano, y mas aún para poder reproducirlo en animales de experimentación (5).

En  resumen,  los  resultados  obtenidos  con  estos  métodos  contrastan  en  gran  medida  con  las  buenas  expectativas  de
tratamiento que ofrecen diversos antimicrobianos cuando son ensayados por diferentes métodos clásicos, y quizá sean
estas alternativas para la valoración de un antimicrobiano las  más  apropiadas,  dados  los  frecuentes  fallos  terapéuticos
encontrados con el microorganismo.

SINERGISMOS

Es  muy  difícil  extraer  conclusiones  de  las  diferentes  asociaciones  identificadas  como  sinérgicas  in vitro,  debido  a  las
distintas metodologías empleadas para su determinación. Además, en muchas ocasiones el sinergismo se detecta por una
técnica  ("tablero  de  ejedrez"  en  caldo  o  agar)  y  posteriormente  no  es  demostrable  mediante  otras  (curvas  de  muerte
bacteriana).

Por otro lado, son contados los estudios que utilizan estas asociaciones en la práctica clínica, por lo que no contamos con
datos suficientes acerca de su eficacia (6). Por este motivo, y con la finalidad de evitar sinergismos entre agentes que no
alcanzan  las  concentraciones  séricas  requeridas,  solamente  nos  detendremos  (Tabla  3)  en  las  asociaciones  sinérgicas
confirmadas  recientemente  mediante  las  curvas  de  muerte  bacteriana,  por  considerarla  la  técnica  más  acertada  y  que
mayor información nos puede aportar.

a,bConcentración del antimicrobiano A y porcentaje de aislamientos en que se observó sinergismo mediante la aplicación de curvas de muerte bacteriana.

En la mayoría de las asociaciones se incorpora una quinolona como base de la asociación. Visalli y cols. (66) y Steele­
Moore  y  cols.  (69)  lo  hicieron  frente  a  20  y  10  cepas,  respectivamente,  con  trovafloxacino,  levofloxacino  y
ciprofloxacino  en  asociación  con  cefalosporinas  de  tercera  y  cuarta  generación,  observando  un  efecto  aditivo  en  las
cepas en que no se observó sinergismo. El gatifloxacino también ha mostrado importantes propiedades sinérgicas con
determinados  agentes,  como  ceftazidima,  ticarcilina­ácido  clavulánico  y  aztreonam,  pero  no  así  con  otros  como  la
minociclina (70).

Poulos y cols. (71) observaron que aparecía sinergismo incluso a elevados valores de CMI de ciprofloxacino, excepto
cuando ésta era 3 2 mg/l. En general, las asociaciones más eficaces de su estudio fueron ticarcilina­ácido clavulánico  y
cotrimoxazol.  Estos  resultados  están  en  la  línea  de  los  recientemente  comunicados  utilizando  "tablero  de  ejedrez"  en
caldo con trovafloxacino asociado a ceftazidima, cefepima o cefoperazona (sinergismo total o parcial en el 80% de las
cepas)  (72).  Mediante  estas  técnicas,  diferentes  a  las  curvas  de  muerte  bacteriana,  y  en  cepas  de  S.  maltophilia
multirresistentes, se han descrito incrementos en la actividad y disminución de las cepas resistentes a clinafloxacino y
cotrimoxazol  en  asociación  con  polimixina  o  rifampicina  (4  mg/l  en  ambos  casos).  Aunque  con  polimixina  B  los

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resultados  fueron  menos  espectaculares,  con  rifampicina  se  incrementó  el  número  de  cepas  sensibles  a  meropenem
(3%­29%),  cefepima  (0%­34%),  piperacilina  (0%­60%)  y  ciprofloxacino  (8%­26%)  (73).  Muñoz  y  cols.  (74)
determinaron también que la actividad bactericida del  cotrimoxazol  en  asociación  con  polimixina  B  se  incrementaba
notablemente  cuando  la  concentración  de  esta  última  era  cercana  a  la  CMI  del  microorganismo,  sobre  cepas  de  S.
maltophilia multirresistentes, sensibles y resistentes al cotrimoxazol.

La necesidad de encontrar estrategias de tratamiento diferentes a las actitudes clásicas seguidas con el patógeno se ha
puesto de manifiesto recientemente. Giacometti y cols. (75) demostraron la rápida eliminación (10 a 30 minutos) de S.
maltophilia  en  presencia  de  péptidos  activos  frente  a  la  membrana  (buforina  II,  cecropina  P1,  magainina  II).  Además,
estos péptidos, en rangos de 0,5 a 16 mg/l, han demostrado su efecto sinérgico con piperacilina, ceftazidima, meropenem,
claritromicina  y  polimixina  E  (76).  May  y  cols.  (76)  estudiaron  aceites  esenciales  derivados  de  la  planta  del  té,  que
mostraron una rápida actividad bactericida.

TRATAMIENTO EFICAZ
DE S. MALTOPHILIA

Con  las  premisas  anteriormente  definidas  y  los  perfiles  de  sensibilidad  mostrados  por  los  aislamientos  caracterizados
molecularmente,  la  selección  de  antimicrobianos  eficaces  no  varía  en  esencia  de  la  señalada  por  Dentor  y  Kerr  en  su
completa  revisión  (1).  En  general,  S.  maltophilia  demuestra  una  escasa  sensibilidad  a  los  aminoglicósidos  y
betalactámicos, aunque las asociaciones de estos últimos con inhibidores de betalactamasas aumentan su actividad. Las
asociaciones con ácido clavulánico son las más activas in vitro, en especial ticarcilina­ácido clavulánico, que además de
potente es sinérgica a concentraciones terapéuticas de ambos agentes (41). Son muchas las asociaciones con inhibidores
de betalactamasas que se han ensayado frente a S. maltophilia (1), pero ninguna ha demostrado una actividad similar a la
de ticarcilina­ácido clavulánico. Cefepima­ácido clavulánico recientemente ha demostrado ser una asociación sinérgica
frente  a  un  mayor  número  de  aislamientos  que  ticarcilina­ácido  clavulánico,  con  un  porcentaje  de  cepas  resistentes
inferior al de esta ya clásica asociación (77, 78). Al igual que en el caso de ticarcilina­ácido clavulánico, el incremento de
la actividad ha de pasar por la menor capacidad de hidrólisis de la betalactamasa L1 sobre agentes como la ticarcilina o la
cefepima (41). De todos modos, es necesario llevar a cabo estudios farmacodinámicos que demuestren con mayor certeza
su aplicación terapéutica.

Los macrólidos, a pesar de presentar una reducida actividad, no deben descartarse debido a su papel en la inhibición de la
formación de biopelícula en S. maltophilia (79). Las nuevas fluoroquinolonas, con una actividad incrementada sobre sus
predecesoras ciprofloxacino y norfloxacino, mantienen las expectativas de utilización de este grupo de antimicrobianos
en el tratamiento de las infecciones por S. maltophilia. Howe y cols. (65), en una revisión de la literatura (113 casos),
revelaron que la eficacia clínica del cotrimoxazol (79%, 34/43 pacientes) fue comparable a la de las quinolonas (92%,
12/13 pacientes). La mayoría de los pacientes recibieron ciprofloxacino, y teniendo en cuenta estos hechos sugieren que
las  nuevas  quinolonas,  especialmente  levofloxacino  y  moxifloxacino,  podrían  tener  en  el  futuro  una  importancia
determinante.  El  caso  es  que,  en  este  estudio,  el  número  de  pacientes  tratados  con  quinolonas  es  muy  escaso  y  no  es
posible  extraer  conclusiones  definitivas.  En  algunos  estudios  ha  quedado  confirmada  la  potente  actividad  de  estos
agentes, mientras que en otros aparecen recrecimientos al utilizar monoterapia (65, 66). Como ya se ha comentado, para
definir  adecuadamente  las  propiedades  de  estos  fármacos  en  su  acción  inhibitoria  frente  al  patógeno,  los  modelos  de
simulación in vitro,  tal  y  como  hicieron  Garrison  y  cols.  (53),  han  de  servirnos  como  una  óptima  alternativa  para  su
valoración.  El  cotrimoxazol  es,  por  norma  general,  la  asociación  que  presenta  mayor  actividad  in  vitro  frente  a  S.
maltophilia,  pero  siempre  demostrada  mediante  las  pruebas  clásicas,  sin  que  existan  evidencias  que  lo  confirmen  por
otros métodos.

Vartivarian  y  cols.  (80),  en  su  estudio  que  integraba  aislamientos  desde  1981  a  1992,  determinaron  un  incremento
secuencial de la resistencia de S. maltophilia a ciprofloxacino y ticarcilina­ácido clavulánico, especialmente en el caso
de  ciprofloxacino,  debido  al  cambio  de  mentalidad  en  el  tratamiento  de  los  pacientes  con  algún  tipo  de  cáncer  en
detrimento del cotrimoxaxol, lo que se tradujo en una disminución de la resistencia a este agente. Fass y cols. (4), en su
estudio de cinco años, demostaron que el cotrimoxazol fue el único agente que mantuvo una actividad cercana al 90%,
con  escasas  variaciones  a  lo  largo  del  estudio.  Por  el  contrario,  estas  oscilaciones  eran  más  marcadas  para  ticarcilina­
ácido clavulánico (70%­85%) y ceftazidima (50%­ 70%), que aumentan o disminuyen en los diferentes años del estudio.
Más recientemente, según los  datos  de  vigilancia  electrónica  (TSN Base data­USA) de  sensibilidad  de  S.  maltophilia,
procedentes de 229 centros que agrupan los aislamientos obtenidos durante quince meses (1998­1999) (n = 1211­3825),
revelan que el cotrimoxaxol continúa siendo el agente con mayor actividad frente a dicho microorganismo (sensibilidad
del  98,7%),  muy  por  encima  de  ceftazidima  (43,5%),  piperacilina­tazobactam  (55,7%)  y  gentamicina  (16,1%).  El
levofloxacino ofrece importantes expectativas, al ser sensibles un 78,2% de las cepas. Estos resultados son similares a los
de otro estudio de vigilancia (81) que incluye 27 centros (n = 123), realizado en un periodo de tres meses (1999), aunque
con ligeras variaciones en cuanto a la sensibilidad a ceftazidima y piperacilina­tazobactam. En este caso, cotrimoxaxol
(94,3%) y levofloxacino (88,6%) muestran una actividad similar (81).

Vartivarian  y  cols.  (80),  en  su  estudio  que  integraba  aislamientos  desde  1981  a  1992,  determinaron  un  incremento
secuencial de la resistencia de S. maltophilia a ciprofloxacino y ticarcilina­ácido clavulánico, especialmente en el caso
de  ciprofloxacino,  debido  al  cambio  de  mentalidad  en  el  tratamiento  de  los  pacientes  con  algún  tipo  de  cáncer  en
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detrimento del cotrimoxaxol, lo que se tradujo en una disminución de la resistencia a este agente. Fass y cols. (4), en su
estudio de cinco años, demostaron que el cotrimoxazol fue el único agente que mantuvo una actividad cercana al 90%,
con  escasas  variaciones  a  lo  largo  del  estudio.  Por  el  contrario,  estas  oscilaciones  eran  más  marcadas  para  ticarcilina­
ácido clavulánico (70%­85%) y ceftazidima (50%­ 70%), que aumentan o disminuyen en los diferentes años del estudio.
Más recientemente, según los  datos  de  vigilancia  electrónica  (TSN Base data­USA) de  sensibilidad  de  S.  maltophilia,
procedentes de 229 centros que agrupan los aislamientos obtenidos durante quince meses (1998­1999) (n = 1211­3825),
revelan que el cotrimoxaxol continúa siendo el agente con mayor actividad frente a dicho microorganismo (sensibilidad
del  98,7%),  muy  por  encima  de  ceftazidima  (43,5%),  piperacilina­tazobactam  (55,7%)  y  gentamicina  (16,1%).  El
levofloxacino ofrece importantes expectativas, al ser sensibles un 78,2% de las cepas. Estos resultados son similares a los
de otro estudio de vigilancia (81) que incluye 27 centros (n = 123), realizado en un periodo de tres meses (1999), aunque
con ligeras variaciones en cuanto a la sensibilidad a ceftazidima y piperacilina­tazobactam. En este caso, cotrimoxaxol
(94,3%) y levofloxacino (88,6%) muestran una actividad similar (81).

En  España  la  situación  es  parecida  (82).  Durante  un  periodo  de  siete  años  (1993­1999)  se  observa  una  importante
disminución de la resistencia de S. maltophilia al cotrimoxazol (del 16,8% al 4,7%), relacionado posiblemente con la
disminución en su uso a lo largo de estos últimos cinco años. Es evidente, del mismo modo, un importante incremento en
la resistencia al ciprofloxacino (54% en 1993­1994 a 68,7% en los últimos tiempos) y el norfloxacino (68,3% a 80,7%),
que al parecer va unido a un aumento en la prescripción hospitalaria de estas dos quinolonas. La sensibilidad al resto de
los agentes a lo largo de todo el periodo estudiado no ofreció ninguna variación. Aunque en general se defiende que la
práctica  terapéutica  modifica  el  patrón  de  sensibilidad  de  S.  maltophilia  (80),  existen  tendencias  recientes  que  no
apuntan en la misma dirección. Se trata de un patógeno ampliamente diseminado, que se encuentra en el suelo, el agua y
la rizosfera vegetal, y se cree que la transmisión a partir de estos enclaves es determinante, dada la gran diversidad de
cepas encontradas en el ambiente hospitalario (83). Este particular microambiente es rico en nutrientes y la competencia
entre  las  diversas  especies  bacterianas  es  muy  alta,  especies  que  al  igual  que  S.  maltophilia  son  productoras  de
antibióticos, frente a los cuales desarrollan múltiples mecanismos de resistencia a fin de incrementar su competitividad.
Lo cierto del caso es que, aunque no está nada claro el origen de la resistencia del microorganismo, el cotrimoxaxol ha
demostrado ser la asociación más activa, tanto en las cepas ambientales como en las hospitalarias (Fig. 3) (39).

Figura 3. Perfil de resistencia de aislamientos clínicos y ambientales de S. maltophilia (39).

En  resumen,  todos  estos  hechos,  unidos  a  la  buena  predicción  de  eficacia  que  podemos  obtener  con  los  diferentes
métodos in vitro, convierten al cotrimoxaxol en el agente predilecto para las infecciones por S. maltophilia. Además, la
mortalidad es menor en los pacientes que lo reciben como antimicrobiano de elección (24%), en comparación con  los
que  no  lo  reciben  (34%)  (6).  A  pesar  de  ello,  no  siempre  su  actividad antimicrobiana in  vitro  se  correlaciona  con  su
eficacia clínica, probablemente por su falta de actividad bactericida sobre el microorganismo, hecho que será causa de
fallos clínicos (1, 76).

Así, con los resultados in vivo e in vitro (53), que demuestran la rápida emergencia de fenotipos de resistencia múltiple, y
las  desafortunadas  respuestas  clínicas  encontradas  con  la  monoterapia  antibacteriana  (1),  se  propone  el  uso  de
asociaciones de dos o incluso tres agentes para el tratamiento de las infecciones por S. maltophilia, y a las máximas dosis
toleradas,  destacando  principalmente  cotrimoxaxol,  minociclina,  ticarcilina­ácido  clavulánico  o  cefalosporinas  de
tercera generación (6, 69, 80). La prevención en la transmisión de este microorganismo y la prudente aplicación de  la
antibioticoterapia son las principales medidas de control de las infecciones por S. maltophilia (82).

AGRADECIMIENTOS

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S.  Valdezate  disfruta  de  una  beca  de  formación  de  personal  investigador  (2114/98)  de  la  Consejería  de  Educación  y
Ciencia de la Comunidad de Madrid.

Para correspondencia: Dra. Mª Luisa Gómez­Lus, Departamento de Microbiología I, Facultad de Medicina, Universidad
Completense  de  Madrid,  Avda.  Complutense  s/n,  28040  Madrid.  Tfno.  91  394  15  11.  e­mail:
gomezlus@eucmos.sim.ucm.es

BIBLIOGRAFÍA

1. Denton, M., Kerr, K.G. Microbiology and clinical aspects of infection associated with Stenotrophomonas
maltophilia. Clin Microbiol Rev 1998; 11: 57­80.

2. Julve, R., Rovira, E., Belda, A. y cols. Espectro clínico de la infección por Stenotrophomonas (Xanthomonas)
maltophilia. Ann Med Int 1998; 15: 476­480.

3. Villarino, M.E., Stevens, L.E., Schable, B. y cols. Risk factors for epidemic Xanthomonas maltophilia
infection/colonization in intensive care unit patients. Infect Control Hosp Epidemiol 1992; 13: 201­206.

4. Fass, R.J., Barnishan, J., Solomon, M.C., Ayers, L.W. In vitro activities of quinolones, b­lactams, tobramycin, and
trimethoprim­sulfamethoxazole against nonfermentative gram­negative bacilli. Antimicrob Agents Chemother
1996; 40: 1412­1418.

Gopalakrishnan,  R.,  Hawley,  H.B.,  Czachor,  J.S.,  Markert,  R.J.,  Bernstein,  J.M.  Stenotrophomonas  maltophilia
infection and colonization in the intensive care units of two community hospitals: A study of 143 patients. Heart
Lung 1999; 28: 134­141.

5. Muder, R.R., Harris, A.P., Muller, S. y cols. Bacteriemia due to Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia: A
prospective, multicenter study of 91 episodies. Clin Infect Dis 1996; 22: 508­512.

6. Cystic Fibrosis Foundation. National CF Patient Registry 1999. Annual Data Report, Bethesda, MD 2000.

7. Gilligan, P. Report on the consensus document for microbiology and infectious diseases in cystic fibrosis. Clin
Microbiol Newsletter 1996; 18: 83­87.

8. Valdezate, S., Vindel, A., Maiz, L., Baquero, F, Escobar, H., Cantón, R. Persistence and variability of
Stenotrophomonas maltophilia in a cystic fibrosis patients, Madrid 1991­1998. Emerg Infect Dis 2001; 7: 113­
122.

9. Demko, C.A., Stern, R.C., Doershuk, C.F. Stenotrophomonas maltophilia in cystic fibrosis: Incidence and
prevalence. Pediatr Pulmonol 1998; 25: 304­308.

10. Goss, C.H., Aitken, M.L., Johnson, W.C., Campbell, P.W., Rubenfeld, G.D. Acquiring Stenotrophomonas
maltophilia does not decrease survival in patients with cystic fibrosis. Pediatric Pulmonol 1999; 19 (Suppl. 1):
Abstr. 334­335.

11. Schable, B., Rhoden, D.L., Jarvis, W.R., Miller, J.M. Prevalence of serotypes of Xanthomonas maltophilia from
world­wide sources. Epidemiol Infect 1992; 108: 337­341.

12. Orr, K., Gould, F.K., Sisson, P.R., Lightfoot, N.F., Freeman, R., Burdess, D. Rapid inter­strain comparison by
pyrolysis mass spectrometry in nosocomial infection with Stenotrophomonas maltophilia. J Hosp Infect 1991; 17:
187­195.

13. Wüst, J., Frei, R., Gunthard, H., Altwegg, M. Analysis of restriction fragment length polymorphism and ribotyping
of multirresistant Stenotrophomonas maltophilia isolated from persisting lung infection in a cystic fibrosis
patient. Scand J Infect Dis 1995; 27: 499­502.

14. Gerner­Smidt, P., Bruun, B., Arpi, M., Schmidt, J. Diversity of nosocomial Xanthomonas maltophilia
(Stenotrophomonas maltophilia) as determined by ribotyping. Eur J Microbiol Infect Dis 1995; 14: 137­140.

15. Bingen, E.H., Denamur, E., Lambert­Zechosvsky, N.Y. y cols. DNA restriction fragment polymorphism
differentiates crossed from independent infections in nosocomial Xanthomonas maltophilia bacteremia. J Clin
http://seq.es/seq/html/revista_seq/0201/rev2/rev2.html 13/18
2017­6­4 Revisión de la Rev.Esp. Quimio.

Microbiol 1991; 29: 1348­1350.

16. Talon, D., Bailly, P., Leprat, R. y cols. Typing of hospital strains of Xanthomonas maltophilia by pulse­field gel
electrophoresis. J Hosp Infect 1994; 27: 209­217.

17. Laing, F.P.Y, Ramotar, K., Read, R.R. y cols. Molecular epidemiology of Xanthomonas maltophilia colonization
and infection in the hospital environment. J Clin Microbiol 1995; 33:513­518.

18. Yao, J.D.C., Conly, J.M., Krajden, M. Molecular typing of Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia by DNA
macrorestriction analysis and ramdom amplified polymorphic DNA analysis. J Clin Microbiol 1995; 33: 2195­
2198.

19. Hauben, L., Vauterin, L., Moore, E.R.B., Hoste, B. Swings, J. Genomic diversity of the genus Stenotrophomonas.
Int J Syst Bacteriol 1999; 49: 1749­1760.

20. Rahmati­Bahram, A., Magee, J.T., Jackson, S.K. Temperature­dependent aminoglycoside resistance in
Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, alterations in protein and lipopolysaccharide with growth
temperature. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 665­676.

21. Alonso, A., Martínez, J.L. Multiple antibiotic resistance in Stenotrophomonas maltophilia. Antimicrob Agents
Chemother 1997; 41: 1140­ 1142.

22. Zhang, L., Li, X.Z., Poole, K. Multiple antibiotic resistance in Stenotrophomonas maltophilia: Involvement of a
multidrug efflux system. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 287­293.

23. Alonso, A., Martínez, J.L. Cloning and characterization of SmeDEF, a novel multidrug efflux pump, from
Stenotrophomonas maltophilia. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 3079­3086.

24. Alonso, A., Martínez, J.L. Expression of multidrug efflux pump SmeDEF by clinical isolates of Stenotrophomonas
maltophilia. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 1879­1881.

25. Denton, M., Kerr, V., Hawkey, P.M. Correlation between genotype and b­lactamases of clinical and
environmental strains of Stenotrophomonas maltophilia. J Antimicrob Chemother 1998; 43: 555­558.

26. Paton, R., Miles, R.S., Amyes, S.G.B. Biochemical properties of inducible b­lactamases from Xanthomonas
maltophilia. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 2143­2149.

27. Saino, Y., Inoue, M., Mitsuhashi, S. Purification and properties of an inducible cephalosporinase from
Pseudomonas maltophilia. Antimicrob Agents Chemother 1984; 25: 362­365.

28. Avison, M.B., Higgins, C., von Heldreich, C.J., Bennett, P.M., Walsh, T.R. Plasmid location and molecular
heterogeneity of the L1 and L2 b­lactamase genes of Stenotrophomonas maltophilia. Antimicrob Agents
Chemother 2001; 45: 413­419.

29. Walsh, T.R., Hall, L., Assinder, S.J. y cols. Sequence analysis of the L1 metallo­b­lactamase from Xanthomonas
maltophilia. Biochim Biophys Acta 1994; 1218: 199­201.

30. Sanschagrin, F., Dufresne, J., Levesque, R.C. Molecular heterogeneity of the L­1 metallo­beta­lactamase family
from Stenotrophomonas maltophilia. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 1245­1248.

31. Roster, S., Mett, H. Physiological studies of the regulation of the b­lactamase expression in Pseudomonas
maltophilia. J Bacteriol 1989; 171: 483­487.

32. Avison, M.B., Ford, P.J., Walsh, T.R., Bennett, P.M. The L1 and L2 b­lactamase genes of Stenotrophomonas
maltophilia are regulated independently. 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, Toronto, Canada 2000; Abstr. 1921.

33. Avison, C., von Heldreich, M.B., Higgins, C.J., Bennett, P.M., Walsh, T.R. A TEM­2­b­lactamase encoded on an
active Tn1­like transposon in the genome of a clinical isolate of Stenotrophomonas maltophilia. J Antimicrob
Chemother 2001; 46: 879­884.
http://seq.es/seq/html/revista_seq/0201/rev2/rev2.html 14/18
2017­6­4 Revisión de la Rev.Esp. Quimio.

34. Lambert, T., Ploy, M.C., Denis, F., Courvalin, P. Characterization of the chromosomal aac(6´)­Iz gene of
Stenothrophomonas malthophilia. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 2366­2361.

35. Alonso, A., Sánchez, P., Martínez, J.L. Stenotrophomonas maltophilia. DR457R contains a cluster of genes from
gram­positive bacteria involved in antibiotic and heavy metal resistance. Antimicrob Agents Chemother 2000;
44: 1778­1782.

36. Hooper, D.C. Mechanism of quinolone resistance. Drug Resistance Update 1999; 2: 38­55.

37. Valdezate, S., Echeíta, A., Vindel, A., Baquero, F., Cantón, R. Mutations in quinolone­resistant determining region
(QRDR) of gyrA gene in Stenotrophomonas maltophilia clinical isolates. 40th Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Canada 2000; Abstr. 1036.

38. Berg, G., Roskot, N., Smalla, K. Genotypic and phenotypic relationships between clinical and environmental
isolates of Stenotrophomonas maltophilia. J Clin Microbiol 1999; 37: 3594­3600.

39. Valdezate, S., Vindel, A., Loza, E., Baquero, F., Cantón, R. Antimicrobial susceptibilities of unique
Stenotrophomonas maltophilia clinical strains. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 1581­1584.

40. Lecso­Bornet, M., Bergone­Bérézin, E. Susceptibility of 100 strains of Stenotrophomonas maltophilia to three b­
lactams and five b­lactam­ b­lactamase inhibitor combinations. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 717­720.

41. Muñoz­Bellido, J.L., Muñoz­Criado, S., García­García, I., Alonso­Manzanares, M.A., Gutiérrez­Zufiaurre, M.N.,
García­Rodríguez, J.A. In vitro activities of b­lactam­b­lactamase inhibitor combinations against
Stenotrophomonas maltophilia: Correlation between methods for testing inhibitory activity, time­kill curves, and
bactericidal activity. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 2621­2615.

42. Weiss, K., Restieri, C., Carolis, E., Laverdière, M., Guay, H. Comparative activity of new quinolones against 326
clinical isolates of Stenotrophomonas maltophilia. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 363­365.

43. Schmitz F.J., Sadurski R., Verhoef, J., Milatovic, D., Fluit, A.C. Typing of 154 clinical isolates of
Stenotrophomonas maltophilia by pulsed­field gel electrophoresis and determination of the in vitro
susceptibilities of these strains to 28 antibiotics. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 919­931.

44. Bonfiglio, G., Livermore, D.M. Effect of media composition on the susceptibility of Xanthomonas maltophilia to
b­lactam antibiotics. J Antimicrob Chemother 1991; 28: 837­842.

45. Bonfiglio, G., Livermore, D.M. Zinc ions and medium­dependent susceptibility to b­lactams in Xanthomonas
maltophilia. J Antimicrob Chemother 1994; 33: 181­183.

46. Cooke, P., Heritage, J., Kerr, K., Hawkey, P.M., Newton, K.E. Different effect of zinc ions on in vitro susceptibilities
of Stenotrophomonas maltophilia to imipenem and meropenem. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 2909­
2910.

47. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility
testing; eight information supplement. Document M100­S7. NCCLS, Villanova, PA, USA 1998.

48. Pankuch, G.A., Jacobs, M.R., Rittenhouse, S.F., Appelbaum, P.C. Susceptibilities of 123 strains of Xanthomonas
maltophilia to eight b­lactams (including b­lactam­b­lactamase inhibitor combinations) and ciprofloxacin tested
by five methods. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 2317­2322.

49. Yao, J.D.C., Louie, M., Louie, L., Goodfellow, J., Simor, A.E. Comparison of E­test and agar dilution for
antimicrobial susceptibility testing of Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia. J Clin Microbiol 1995;
33: 1428­1430.

50. Traub, W.H., Leonhard, B., Bauer, D. Antibiotic susceptibility of Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia:
Comparative (NCCLS criteria) evaluation of antimicrobial drugs with the agar dilution and the agar disk
diffusion (Bauer­Kirby) test. Chemotherapy 1998; 44: 164­173.

http://seq.es/seq/html/revista_seq/0201/rev2/rev2.html 15/18
2017­6­4 Revisión de la Rev.Esp. Quimio.

51. Carrol, K.C., Cohen, S., Nelson, R. Comparison of various in vitro susceptibility methods for testing
Stenotrophomonas maltophilia. Diag Microbiol Infect Dis 1998; 32: 229­235.

52. Garrison, M.W., Anderson, D.E., Campbell, D.M. y cols. Stenotrophomonas maltophilia: Emergence of multidrug­
resistant strains during therapy and in an in vitro pharmacodynamic chamber model. Antimicrob Agents
Chemother 1996; 40: 2859­2864.

53. Wiles, T., Turng, B., Towns, V., Lilli, H., Wulff, S. Comparative studies of antibiotic susceptibility of
Stenotrophomonas maltophilia with trimethoprim/sulfamethoxazole using different test methodologies. Clin
Microbiol Infect 1998; 5 (Suppl. 3): 370.

54. Wheat, P.F., Winstanley, T.G., Spencer, R.C. Effect of temperature on antimicrobial susceptibilities of
Pseudomonas maltophilia. J Clin Pathol 1985; 38: 1055­1058.

55. Wilcox, M.H., Winstanley, T.G., Spencer, R.C. Outer membrane protein of Xanthomonas maltophilia isolates
displaying temperature­dependent susceptibility to gentamicin. J Antimicrob Chemother 1994; 33: 663­666.

56. Rahmati­Bahram, A., Magee, J.T., Jackson, S.K. Growth temperature­dependent variation of cell envelope lipids
and antibiotic susceptibility in Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia. J Antimicrob Chemother 1995;
36: 317­326.

57. Rahmati­Bahram, A., Magee, J.T., Jackson, S.K. Effect of temperature on aminoglycoside binding sites in
Stenotrophomonas maltophilia. J Antimicrob Chemother 1997; 39: 19­24.

58. Keen, S.L., Denton, M., Kerr, K.G. Temperature susceptibility of Stenotrophomonas maltophilia to ciprofloxacin
and trovafloxacin. 21st Internacional Congress of Chemotherapy, Birmingham, UK 1999; Abstr. P448.

59. Fuentes, F., Sevillano, D., Alou, L., Bugella, J.H., Laguna, B. Temperature­dependent susceptibility of
Stenotrophomonas maltophilia to quinolones. 3rd European Congress of Chemotherapy, Madrid 2000. Rev Esp
Quimioterap 2000; 13 (Supl. 2): Abstr. M155.

60. Howe, R.A., Bowker, K.E., Wootton, M., Bennett, P.M., Walsh, T.R., Macgowan, A.P. Selective temperature
dependence in susceptibility of 66 clinical strains of Stenotrophomonas maltophilia (Sma) to 31 antimicrobials.
40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Canada 2000; Abstr. 518.

61. García­Rodríguez, J.A., García Sánchez, J.E., Muñoz Bellido, J.L., García García, M.I., García Sánchez, E. Kinetics
of antimicrobial activity of aztreonam/clavulanic acid (2:1) against Xanthomonas maltophilia. J Antimicrob
Chemother 1991; 27: 552­554.

62. Bonfiglio, G., Cascone, C., Azzarelli, C., Cafio, V., Marchetti, F., Stefani, S. Levofloxacin in vitro activity and time­
kill evaluation of Stenotrophomonas maltophilia clinical isolates. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 115­117.

63. Cohn, M.L., Waites, K.B. Antimicrobial activities of gatifloxacin against nosocomial isolates of
Stenotrophomonas maltophilia measured by MIC and time­kill studies. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:
2126­2128.

64. Howe, R.A., Macgowan, A.P. The susceptibility of Stenotrophomonas maltophilia (SMA) to newer quinolones and
their potential role in therapy. 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San
Francisco, USA 1999; Abstr. 2279.

65. Visalli, M.A., Jacobs, M.R., Appelbaum, P.C. Activities of three quinolones, alone and in combination with
extended­spectrum cephalosporins or gentamicin, against Stenotrophomonas maltophilia. Antimicrob Agents
Chemother 1998; 42: 2002­2005.

66. Lemmen, S.W., Häfner, H., Reinert, R.R., Zolldam, D., Kummerer, K., Lütticcken, R. Comparison of serum
bactericidal activity of ceftazidime, ciprofloxacin and meropenem against Stenotrophomonas maltophilia. J
Antimicrob Chemother 2001; 47: 113­124.

http://seq.es/seq/html/revista_seq/0201/rev2/rev2.html 16/18
2017­6­4 Revisión de la Rev.Esp. Quimio.

67. Rouse, M.S., Tallan, B.M., Henry, N.K., Steckelberg, J.M., Wilson, W.R. Treatment of Xanthomonas maltophilia
experimental pneumonia. Chest 1991; 12 (Suppl.): 147S.

68. Steele­Moore, L., Furness, K., Stark, K., Holloway, W. Stenotrophomonas maltophilia time­kill curves with
trovafloxacin plus cefepime and trovafloxacin plus cefoperazone. 21st Internacional Congress of Chemotherapy,
Birmingham, UK 1999; Abstr. P144.

69. Gradelski, E., Valera, L., Bonner, D., Fung­Tomc, J. Sinergistic activity of gatifloxacin in combination with other
antimicrobial agents against Pseudomonas and related species. 40th Interscience Conference on Antimicrobial
Agents and Chemotherapy, Toronto, Canadá 2000; Abstr. 527.

70. Poulos, C.D., Matsumura, S.O., Willey, B.M., Low, D.E., McGeer, A. In vitro activities of antimicrobial
combinations against Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:
220­2223.

71. Johnson, D.M., Jones, R.N., Pfaller, M.A. Antimicrobial interactions of trovafloxacin and extended­spectrum
cephalosporins or azithromycin tested against clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa and
Stenotrophomonas maltophilia. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 557­559.

72. Chin, N., Whittier, S., Della­Latta, P. In vitro combination of polimyxin B and rifampin with beta­lactams,
quinolones, and TMP/SXT against Stenotrophomonas maltophilia. 39th Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, USA 1999; Abstr. 2280.

73. Muñoz, J.L., García, M.I., Muñoz, S., Leal, S., Fajardo, M., García­Rodríguez, J.A. Activity of
trimethoprim/sulfamethoxazole plus polymyxin B against multiresistant Stenotrophomonas maltophilia. Eur J
Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 879­882.

74. Giacometti, A., Cirioni, O., Del Prete, M.S. y cols. In vitro activities of membrane­active peptides alone and in
combination with clinically used antimicrobial agents against Stenotrophomonas maltophilia. Antimicrob
Agents Chemother 2000; 44: 1716­1719.

75. May, J., Chan, C.H., King, A., Willians, L., French, G.L. Time­kill studies of tea tree oils on clinical isolates. J
Antimicrob Chemother 2000; 45: 639­643.

76. Cantón, R., Valdezate, S., Sánchez del Sanz, B. y cols. Cefepime and betalactamase inhibitor combinations
against clinical isolates of Stenotrophomonas maltophilia. Clin Microbiol Infect 1998; 5 (Suppl. 3): 379.

77. Sevillano, D., Valero, E., García, R., Calvo, A., Alou, L., Gómez­Lus, M.L. Actividad sinérgica de cefepima­ácido
clavulánico frente a aislamientos clínicos de Stenotrophomonas maltophilia. Rev Esp Quimioterap 2001; 14
(Supl. 1): 190.

78. Howe, R.A., Macgowan, A.P. The effect of macrolide antibiotics on biofilm formation by Stenotrophomonas
maltophilia. 21st International Congress of Chemotherapy, Birmingham, UK 1999; Abstr. P129.

79. Vartivarian, S., Anaissie, E., Bodey, G., Sprigg, H., Rolston, K. A changing pattern of susceptibility of
Xanthomonas maltophilia to antimicrobial agents: Implications for therapy. Antimicrob Agents Chemother
1994; 38: 624­627.

80. Sahm, D.F., Critchley, I.A., Kelly, L.J. y cols. Evaluation of current activities of fluoroquinolones against
gramnegative bacilli using centralized in vitro testing and electronic surveillance. Antimicrob Agents
Chemother 2001; 45: 267­274.

81. Betriu, C., Sánchez, A., Palau, M.L., Gómez, M., Picazo, J.J. Antibiotic resistanse surveillance of
Stenotrophomonas maltophilia, 1993­ 1999. J Antimicrob Chemother 2001; 48: 141­156.

82. Denton, M., Todd, N.J., Keer, K.G., Hawkey, P.M., Littlewood, J.M. Molecular epidemiology of Stenotrophomonas
maltophilia isolated from clinical specimens from patiens with cystic fibrosis and associated enviromental
samples. J Clin Microbiol 1998; 36: 1953­1958.

http://seq.es/seq/html/revista_seq/0201/rev2/rev2.html 17/18
2017­6­4 Revisión de la Rev.Esp. Quimio.

83. Gould, I.M., Milne, K. In vitro pharmacodynamic studies of piperacillin/tazobactam with gentamicin and
ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother 1997; 39: 53­61.

 
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