J Clin Endocrinol Metab . 2013 Aug; 98 (8): 3095-3.103.

Publicado en PMCID: PMC3733862

línea 2013 Jun 14. doi: 10.1210 / jc.2013-1505 PMID: 23771926

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Nuevos genes en el desarrollo óseo: ¿Qué hay de nuevo en la osteogénesis imperfecta

Joan C. Marini y Angela R. Blissett

Hueso y matriz extracelular Branch, Eunice Kennedy Shriver Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, Institutos Nacionales

de Salud, Bethesda, Maryland 20892 Autor para la correspondencia.

Toda correspondencia y las solicitudes de reimpresiones a: Joan C. Marini, MD, PhD, Director, hueso y matriz extracelular Branch, Eunice

Kennedy Shriver Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, Institutos Nacionales de Salud, Edificio 10, Sala de 10D39, 9000

Rockville Pike, Bethesda, Maryland

20892. E-mail: xileh @ .

codio hin. vog
.

Recibido 26 de 2013 Feb; Aceptado 2013 7 Jun.

Derechos de autor © 2013 por la Sociedad de Endocrinología

Resumen

La osteogénesis imperfecta (OI) es una displasia ósea hereditario caracterizado por la fragilidad del hueso y la deformidad y la deficiencia de

crecimiento. La mayoría de los casos de OI (tipo clásico) tienen herencia autosómica dominante y son causadas por mutaciones en el colágeno

tipo I genes. Durante los últimos años, un número de genes no constituyentes del colágeno cuya proteína productos interactuar con colágeno han

sido identificados como la causa (s) de formas raras de OI. Esto ha llevado a un cambio de paradigma para la OI como una condición relacionada

con el colágeno. La mayoría de los tipos de OI no clásicos tiene herencia autosómica recesiva y mutaciones nulas en sus respectivos genes. La

excepción es un defecto dominante único en IFITM5, que codifica Bril y conduce a callo hipertrófica y osificación membrana interósea. Tres tipos

de OI recesivos surgen de defectos en cualquiera de los componentes de la prolil colágeno 3-hidroxilación complejo (CRTAP, P3H1, CYPB), que

modifica la α1 colágeno (I) residuo Pro986. disfunción Complex conduce a retraso en el plegado de la procolágeno de triple hélice y el aumento

de modificación helicoidal. A continuación, los defectos en chaperones colágeno, HSP47 y FKBP65, conducen a plegado procolágeno

inadecuada y la reticulación del colágeno deficiente en matriz, respectivamente. Una forma de OI con un defecto de mineralización es causada

por mutaciones en

SERPINF1, cuyo producto de proteína, PEDF, es un factor antiangiogénico conocido. Los defectos en la enzima de escisión

C-propéptido, BMP1, también causan OI recesivo. genes adicionales, incluyendo SP7 y

TMEM38B, se han implicado en OI recesiva, pero son aún sin clasificar. La aclaración de las vías mecánicas comunes a OI
dominante y recesivo puede conducir a nuevos enfoques terapéuticos para mejorar las manifestaciones clínicas.

La osteogénesis imperfecta (OI), comúnmente conocida como “enfermedad de los huesos frágiles,” es un trastorno del tejido conectivo clínica y

genéticamente heterogéneo asociado con la fragilidad del esqueleto, deformidad, y la deficiencia de crecimiento. Tiene un etiología relacionada

directa o indirectamente con colágeno de tipo I, la proteína más abundante de la matriz extracelular ósea (ECM). Colágeno de tipo I es una

molécula de triple hélice sintetizado como procolágeno de 2 genes, COL1A1 y COL1A2. Se monta como un heterotrímero, compuesto de dos proa1

(I) y las cadenas de uno proα2 (I), que se someten a extensas modificaciones post-traduccionales (es decir, hidroxilación, glicosilación) en el

retículo endoplásmico durante la síntesis de la cadena y la formación de la hélice. El dominio helicoidal central se compone de repeticiones

ininterrumpidas del tripéptido Gly-XY, donde X

e Y son a menudo prolina e hidroxiprolina, respectivamente. El dominio de triple hélice procolágeno está flanqueado por n- globular y

C-propéptido dominios que se someten a la escisión antes de la secreción en el espacio extracelular. Los defectos en ya sea la estructura

de colágeno de tipo I o síntesis pueden dar lugar a OI.

Actualmente, una clasificación genética molecular de OI contiene 12 tipos que muestran ya sea autosomaldominant o autosómica recesiva

patrones de herencia y exhiben amplias variaciones en la gravedad clínica ( tabla 1 ). La mayoría de los casos de OI (tipos I-IV) son de

herencia dominante. fenotipos OI se clasificaron originalmente por Sillence en 1979 en base a criterios clínicos y radiológicos ( 1 ). Los tipos de

OI clásicas I-IV son causados ​por mutaciones en COL1A1 o COL1A2, que conduce a defectos en la síntesis de colágeno de tipo I o estructura.

En 2000, el tipo V OI se definió en base a hallazgos histológicos y clínicos ( 2 ) Y, en 2002, el tipo VI OI se delineó en base a los hallazgos

histológicos ( 3 ). Estas adiciones a la nosología se hicieron antes de descubrimientos moleculares y genéticos que muestran que las

mutaciones responsables de estos tipos de OI están contenidas en genes no colágenas. Más recientemente, los casos de OI adicionales que

carecen

col1 mutaciones de genes se han descubierto que surgen de mutaciones en genes cuyos productos no colágenas proteína interactuar

con colágeno tipo I para la modificación y / o plegable. Estos casos se han clasificado posteriormente en tipos consecutivos VII-XII OI ( tabla

1 ) En base a características distintas clínicos y de hueso histológicos, patrón de herencia, y hallazgos genéticos.
 Tabla 1.

Clasificación de los tipos de OI

Tipo de OI Defecto genético fenotipo

La herencia dominante

    Sillence tipos clásicos

        yo COL1A1 nula alelo leve, sin deformación

        II COL1A1 o perinatal letal

COL1A2

        III COL1A1 o deformando progresivamente

COL1A2

        IV COL1A1 o moderadamente deformando

COL1A2

COL1- mutación negativa

        V IFITM5 histología distinta

La herencia recesiva

    defecto de mineralización

        VI SERPINF1 histología distinta

    3-hidroxilación defectos

        VII CRTAP Severa a letal

        VIII LEPRE1 Severa a letal

        IX PPIB Moderada a letal

    defectos chaperonas

        X SERPINH1 Grave

        XI FKBP10 deformación progresiva, síndrome de Bruck 1

    C-propéptido defecto escisión

        XII BMP1 , Caso grave de masa ósea elevada

Desclasificado

    Zinc-dedo factor de transcripción defecto SP7 Moderar

    defecto canal catiónico TMEM38B Moderado a severo

    defecto vía de señalización Wnt WNT1 Moderado, deformando progresivamente

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Autosómica dominante OI

Clásicos tipos Sillence: tipos I-IV de OI

Los fenotipos de los tipos de OI I-IV ( tabla 1 ) Se clasifican como leves tipo, sin deformación I; perinatal letal tipo II; deformando progresivamente

tipo III; y moderadamente deformación de tipo IV ( 1 ). Tipo I OI, la forma más leve, exhibe la tríada de características descritas por primera vez por

Van der Hoeve y de Kleyn ( 4 -fractures), escleróticas azules, y la pérdida de audición. Estos individuos tienen típicamente cerca de estatura

normal, la deformación ósea mínima, y ​fracturas que típicamente disminuyen en frecuencia después de la pubertad. OI tipo II, la más grave
forma, es generalmente perinatal letal. Las fracturas se detectan normalmente en el útero. Los bebés que sobreviven el período perinatal menudo

sucumben en el primer año de vida, con mayor frecuencia debido a causas cardiopulmonares. OI tipo III se está deformando progresivamente y la

forma no letal más grave. Los pacientes generalmente presentan esclerótica gris o azul y talla baja extrema y sufren fracturas frecuentes, que a

menudo tienen dentinogénesis imperfecta. Alrededor de la mitad de los individuos con radiográficos calcificaciones tipo III OI exposición “palomitas

de maíz” en las placas de crecimiento femorales distales ( 5 ). Los pacientes con tipo IV, OI moderadamente grave muestran una amplia gama de

fenotipos y pueden o no exhibir dentinogénesis imperfecta. Las personas suelen alcanzar la deambulación, pero incurren en fracturas de huesos

largos frecuentes; estatura final es típicamente comparable a la altura prepuberal de los niños no afectados ( 6 ).

Dominant tipos I-IV de OI son causados ​por mutaciones en cualquiera de los 2 colágeno tipo I genes, COL1A1 o

COL1A2. Las mutaciones se pueden dividir en 2 categorías: los defectos cuantitativos, en la que el colágeno de tipo I es estructuralmente normal, pero

sintetizados en aproximadamente la mitad de la cantidad normal, y los defectos estructurales. La insuficiencia matriz de al tipo I se debe a mutaciones

causantes codones de terminación prematura (PTCs) en

COL1A1, que activa la descomposición de ARNm mediada por el antisentido (NMD) de las transcripciones defectuosas. Debido a que la mayoría

de las transcripciones de los mutantes COL1A1 alelo se degradan, sólo aproximadamente la mitad de la cantidad normal de la matriz se deposita, y

contiene colágeno casi enteramente estructuralmente normal con α1 (I) cadenas de la normal COL1A1 alelo. La insuficiencia matriz resultante es

responsable del fenotipo leve de tipo I OI. Curiosamente, la homocigosis para mutaciones nulas en COL1A2 transcripciones no causa OI; estas

mutaciones conducen a la formación de a1 homotrímeros (I) resultantes en el síndrome de Ehlers-Danlos leve (EDS) con enfermedad

hipermovilidad y la válvula cardíaca ( 6 ).

Tipos II-IV de OI son causados ​por mutaciones que alteran colágeno tipo I estructura. Más del 80% de estas mutaciones son individuales cambios de pares

de bases resultantes en sustituciones de residuos de glicina ( 7 ). sustituciones de glicina en cualquiera α1 (I) o α2 (I) conducir a un retraso en el

plegamiento de la hélice, causando overmodification post-traduccional ( 7 ). fenotípica gravedad puede variar de leve a mortal. Sólo una quinta parte de las

sustituciones de glicina en α2 (I) son letales, mientras que cerca de un tercio de todas las sustituciones de glicina en α1 (I) son letales. sustituciones de

glicina por ácidos ramificados no polares o cargados aminoácidos, específicamente de glutamato, ácido aspártico, arginina y valina, son más perjudiciales ( 7

). En la cadena α1 (I), las sustituciones letales fueron identificados en las principales regiones de unión a ligando (MLBR2 y MLBR3), lo que indica la

importancia de las interacciones entre el monómero de colágeno y proteínas no constituyentes del colágeno, tales como integrinas, metaloproteinasas de

la matriz, fibronectina y decorina ( 6 , 7 ). Los racimos de sustituciones de glicina letales a lo largo de la cadena α2 (I) se alinean en gran medida con las

regiones conocidas para proteoglicano sitios en la fibrilla de colágeno de unión ( 7 ). Las sustituciones no glicina que se producen en X e Y posiciones a lo

largo del dominio de triple hélice de colágeno también se han descrito para causar condiciones OI / EDS. Arginina a sustituciones de cisteína en la posición

Y puede inducir un registro de desplazamiento significativo a lo largo de la longitud de la hélice, lo que impide el procesamiento de N-propéptido y causa

una serie de fenotipos que incluye OI leve, hiperextensibilidad, y la enfermedad de Caffey ( 6 ).

El segundo tipo más frecuente de tipo de mutación que altera la estructura I colágeno es mutaciones del sitio de empalme, que puede conducir a la omisión de exón, la

retención intrónica, o la activación de los sitios de empalme crípticos de secuencias intrónicas o exónicas ( 7 ). A menudo, las mutaciones en el sitio de corte y empalme

introducir desplazamientos del marco que conducen a PTC y dan como resultado un fenotipo leve; la mayoría de las mutaciones no son letales ( 7 ).

Las mutaciones en los sitios de escisión de dominio de propéptido pueden interrumpir el procesamiento de procolágeno a colágeno. Exón 6 de

procolágeno alfa-cadenas contiene el sitio de escisión N-proteinasa. La deleción del exón 6 y la eliminación consecuente de procesamiento

N-propéptido conduce a EDS VII con hiperextensibilidad de las articulaciones grandes y pequeñas y la escoliosis inexorable ( 8 ). La interferencia con el

procesamiento de N-propéptido puede conducir a combinada OI / EDS. sustituciones de glicina dentro de los primeros 85 residuos helicoidales de α1

(I) de colágeno (una región con alta temperatura de fusión local que sirve como un ancla para la estabilización de colágeno plegado en el extremo

amino de la triple hélice) están asociados con el fenotipo OI / EDS combinado ( 8 ). La ubicación helicoidal de estas sustituciones de glicina conduce a

los síntomas de OI, incluyendo la fragilidad ósea, la deficiencia de crecimiento, y escleróticas intensamente azul, mientras que el despliegue del sitio de

escisión N-propéptido causa síntomas similares a EDS EDS VII. Incorporación de pN-colágeno en fibrillas resultados en la disminución de diámetro de

las fibrillas y ECM con resistencia mecánica comprometida ( 9 ). Las sustituciones en los sitios de escisión de procolágeno C-terminal no alteran

significativamente colágeno modificación post-traduccional, pero hacen

causar incorporación de uncleaved pC-colágeno en fibrillas. Incorporación de pC-colágeno en fibrillas conduce a aumento de la deposición

mineral, lo que resulta en un fenotipo de masa ósea elevada, con un aumento de la mineralización detectada por transformada de Fourier

espectroscopia de infrarrojo y los análisis de distribución de la densidad mineral ósea ( 10 ).

Autosómica V OI tipo dominante ( IFITM5)

En 2000, un grupo de col1 pacientes con OI mutación negativa, caracterizado originalmente como OI tipo IV, fueron reclasificadas como un grupo

novedoso OI, tipo V. Tipo V OI, al igual que los tipos de OI clásicos, exhibe un patrón de herencia dominante, sin embargo, los individuos afectados

presentan características clínicas distintivas no se observa en otros tipos de OI. Los individuos con tipo V OI tienen un moderado a severo fenotipo

esquelético con tonalidad escleral variable y una tríada típico de los resultados: la calcificación de la membrana interósea antebrazo, una banda

radiodenso metafisaria en placas de crecimiento de los huesos largos ( 2 ), Y una tendencia a formar callo hiperplásico después de la intervención

quirúrgica o fractura ( 11 ). Más del 85% de los pacientes también experimentan dislocación radial cabeza ( 12 ). En el informe original, la

característica definitiva de tipo V OI se basó en observaciones histológicas. Específicamente, hay un patrón irregular “similar a una malla” de hueso

laminar única de tipo V OI ( 2 ).

La etiología de tipo V OI se demostró recientemente que es un defecto único en la proteína transmembrana inducida por interferón gen que

codifica la 5 ( IFITM5), alternativamente llamada proteína IFITM-como el hueso-restringido (Bril) ( tabla 1 y Figura 1 ). En 2012, dos grupos de

investigación independientes utilizan la secuenciación del exoma para identificar una mutación heterocigota de novo en la región 5 'no traducida IFITM5

situado a 14 pares de bases (pb) aguas arriba del codón de iniciación de la traducción (C-14C> T) ( 13 , 14 ). En varios informes y datos no

publicados, todos los pacientes con OI tipo V presentan el mismo defecto en el gen causal, una característica que es único entre los tipos de OI.

Esta mutación provoca una iniciación alternativa en marco codón de aguas arriba del codón de iniciación de la traducción anotada y se prevé que

añadir 5 residuos al extremo amino terminal de la proteína.

 Abrir en una ventana separada

Figura 1.

Los defectos en las proteínas no colágenas que causan OI han sido identificados. Top, recesiva OI es causada por defectos en CRTAP, P3H1, y

CYPB [formando el ER-residente, prolil colágeno 3-hidroxilación complejo responsable de la modificación de α1 (I) prolina 986], así como HSP47 y

FKBP65 (ER- chaperones colágeno residentes implicados principalmente en la isomerización de prolina requerido para el colágeno de plegado

helix). Bottom, recientemente se han encontrado defectos en IFITM5 (implicados en la regulación de la mineralización), PEDF (un conocido inhibidor

de la angiogénesis), y BMP1 (responsable de procolágeno de escisión C-propéptido) para provocar OI. HSP47, proteína de choque térmico 47.

IFITM5 es una proteína transmembrana 14,8 kDa. De manera similar a todos los miembros de la familia IFITM, contiene 2 dominios transmembrana, un

dominio intracelular y las secuencias amino- y carboxilo-terminal que se posicionan en el espacio extracelular ( Figura 1 ). IFITM5 es un marcador de

osteoblastos conocido; que es el más altamente expresado durante la mineralización temprana y se cree que desempeñan un papel fundamental en la

formación de hueso. esqueletos de Ifitm5 ratones knockout muestran retraso en el crecimiento, los huesos largos particularmente menor en comparación

con compañeros de camada heterocigóticos y de tipo salvaje, pero no hubo diferencia significativa en los parámetros morfométricos ósea ( 15 ). Esto

sugiere que la pérdida de Ifitm5 expresión no altera osteoblastogénesis o la osteoclastogénesis ( 15 ). En embriones de ratón, Ifitm5 se informó de

transcripciones estar restringido a tejido esquelético, particularmente en los huesos largos ( dieciséis ), Y se observó por primera vez en el día embrionario

14,5 células cuando indiferenciadas se diferencian en osteoblastos y comienzan a formar estructuras mineralizadas ( 15 , dieciséis ).

reactividad inmunohistoquímica para IFITM5 localizada a regiones de endocondral y

osificación intramembranosa ( 15 ). Adicionalmente, Ifitm5 la expresión se redujo en roedores después de 8 meses de edad ( dieciséis ). Estos estudios

implican un papel para IFITM5 en la mineralización temprana. Sin embargo, el mecanismo por el cual IFITM5 regula la mineralización del colágeno

no se conoce.

IFITM5 coprecipita con la proteína de unión FK506-11 (FKBP11) ( 15 ). Como miembro de la familia FKBP, FKBP11 tiene actividad isomerasa

cis-trans peptidil-prolil, con una implicación de un papel funcional en el plegamiento de proteínas. IFITM5 mutantes de truncamiento se

utilizaron para localizar el dominio de unión de IFITM5 a FKBP11 al primer dominio transmembrana y la región intracelular. Curiosamente, los

ratones con defectos en Fkbp11 mostrarán un aumento en la densidad ósea ( 15 ). Todavía no se sabe si IFITM5 y FKBP11 tienen funciones

cooperativas o independientes con respecto a la formación de hueso.

Autosómica recesiva OI

Mineralización defectos de tipo VI OI ( SERPINF1)

Tipo VI OI se delineó originalmente como un defecto de mineralización en un grupo de col1 individuos con mutaciones negativas, sobre la base de las

características histológicas únicos ( 3 ). Hasta la fecha, 16 pacientes han sido reportados con

SERPINF1- OI deficiente ( 17 , 18 ). evaluación Anteriormente, el diagnóstico requiere de muestras de biopsia de la cresta ilíaca, que muestran

undermineralization y una pérdida de orientación laminar, así como un patrón “de escama de pescado” distinto de otros tipos de OI cuando se

evaluó bajo luz polarizada ( 3 ). volumen osteoide Además, el análisis histomorfométrico cuantitativo de tipo VI hueso trabecular OI muestra

significativamente elevada con parámetros de formación ósea disminuida, incluyendo la superficie de mineralización, la tasa de aposición ajustada,

y la superficie de osteoblastos ( 3 ). Las personas con OI tipo VI tienen un moderado a severo fenotipo esquelético ( 17 ).

En 2011, se utilizó la secuenciación del exoma para identificar SERPINF1 como el gen causante de la OI tipo VI ( tabla 1 y Figura 1 ) ( 17 ). SERPINF1

codifica el factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF), un miembro de la serina proteasa de la superfamilia de la serpina inhibidor. En los

pacientes reportados, SERPINF1 mutaciones condujeron a los PTC que resulta en NMD de transcritos de ARNm y la consiguiente pérdida de SERPINF1

expresión ( 17 ). Colágeno de tipo I secreción y modificación post-traduccional se informó a ser normal en pacientes con OI con

SERPINF1 (mutaciones 17 ). Recientemente, la determinación de los niveles séricos de PEDF se propuso como una herramienta de diagnóstico para OI

tipo VI. Los pacientes diagnosticados con tipo VI OI tener niveles indetectables de PEDF en circulación, mientras que todos los otros grupos probados,

incluyendo controles sanos, pacientes con el tipo I, III, y IV de OI, y pacientes con raquitismo hipofosfatémico, tienen niveles de PEDF medibles ( 18 ).

El mecanismo por el cual la pérdida de los resultados de PEDF en ECM ósea undermineralized es aún desconocido. PEDF es una glicoproteína

secretada de 50 kDa y uno de los inhibidores más fuertes conocidos de la angiogénesis ( 17 ,

18 ). Se expresa en una variedad de tejidos y se une a los componentes de ECM, incluyendo colágenos y glicosaminoglicanos. Los estudios in

vitro dilucidado los sitios de unión de ECM-en PEDF y demuestran que la unión a colágeno tipo I fue principalmente debido a interacciones

iónicas ( 19 ). Es importante destacar que, pérdida de unión en PEDF colágeno conduce a la pérdida de propiedades antiangiogénicas ( 20 ). En el

hueso, PEDF se une a colágeno de tipo I con alta afinidad y es altamente expresado en los osteoblastos en las regiones de formación ósea

activa, lo que indica un papel funcional importante de PEDF en la angiogénesis ósea y remodelación de la matriz ( 21 ). Curiosamente, un fenotipo

esquelético no se informó en Serpinf1 ratones knockout ( 22 ), Pero queda por determinar si los ratones tienen un fenotipo sutil.

Colágeno 3-hidroxilación defectos de tipo VII, VIII, y IX OI ( CRTAP, LEPRE1, PPIB)

tipos recesivos VII, VIII, y IX OI son causadas por defectos en la proteína cartílago-asociado (CRTAP), la prolil 3-hidroxilasa 1 (P3H1) y
la ciclofilina B (CYPB), respectivamente ( tabla 1 y Figura 1 ). Estas 3 proteínas son componentes de un complejo endoplásmico
-Residente retículo (ER), la prolil colágeno complejo 3-hydroxlyation, en una proporción 1: 1: 1. El complejo 3-hidroxilación modifica un
número limitado de residuos de prolina helicoidales, prolina más significativamente 986 de α1 colágeno (I) y α1 (II) y prolina 707 en α2
(I) ( 6 ). La importancia biológica de estos eventos de hidroxilación que queda por esclarecer.

Más allá de la prolil-hidroxilasa actividad 3, las funciones complejas 3-hidroxilación como un prolil peptidil cistrans isomerasa (PPIasa) y

chaperona molecular para el colágeno. Además, CRTAP, P3H1, y CYPB puede servir también importantes papeles funcionales

independientes de actividades complejas. Dentro del complejo 3-hidroxilación, CRTAP se considera que es una proteína ayudante. CRTAP

se expresa en una
variedad de tejidos. En el ratón, los análisis inmunohistoquímicos mostraron CRTAP ser altamente expresado en las placas de crecimiento en los

condrocitos en proliferación y estar restringido en gran medida a las regiones intracelulares, a menudo colocalizing con el ER; Se observaron bajos

niveles de expresión en la matriz ( 23 ). En un ensayo basado en células, se detectó hasta un 12% de la proteína total CRTAP en medios

condicionados después de 24 horas de cultivo, lo que indica un papel potencial en la ECM ( 24 ). CRTAP comparte un alto grado de homología con la

familia P3H de proteínas (P3H1, P3H2, P3H3), predominantemente en la región N-terminal.

La actividad 3-hidroxilasa enzimática para el complejo se alberga en P3H1. P3H1, codificada por
LEPRE1 ( leucina y prolina enriquecida proteoglicano 1) se identificó originalmente como el leprecan matriz de proteoglicanos. P3H1 contiene

tanto un motivo de unión celular RGD y una señal KDEL ER-recuperación, lo que implica su doble papel en la matriz extracelular y el circuito ER /

Golgi, respectivamente ( 25 ). Estudios sobre fibroblastos de pacientes con el tipo VII y mostrar OI tipo VIII que los niveles de proteína de CRTAP

y P3H1 se reducen o insignificante en células que contienen mutaciones nulas para cualquiera de los genes. Sin embargo, los niveles de

transcripción de CRTAP y LEPRE1 fueron normales en LEPRE1- o CRTAP- células nulas, respectivamente, lo que indica la estabilización mutua de

CRTAP y P3H1 ( 24 ). El tercer componente del complejo 3-hidroxilación, CYPB, se transcribe a partir de la PPIB gen (peptidil-prolil cis-trans isomerasa

B). CYPB se expresa de forma ubicua e independiente de los niveles de CRTAP o P3H1. A la inversa, CRTAP y P3H1 los niveles de proteína se

disminuyen moderadamente en PPIB- células nulas, lo que indica un papel para CYPB en 3-hidroxilación estabilización complejo, aunque no

absolutamente necesario para la estabilidad del complejo ( 24 , 26 ). Además de su función bien estudiado como un PPIase, se cree que CYPB

para servir como una chaperona para proteínas destinadas a la membrana plasmática ( 26 ).

La asociación entre la OI y los miembros de la compleja 3-hidroxilación fue descubierto debido a una convergencia de los hallazgos. En

2002, una forma de OI recesiva con rizomelia en un pueblo de las Primeras Naciones en el norte de Quebec fue mapeado en el

cromosoma 3p22 ( 27 ). Por cierto, esta región cromosómica incluye CRTAP, pero su importancia no fue apreciado en ese momento.

Cuatro años después, en investigaciones paralelas, Crtap- ratones nulos fueron descubiertas a exhibir displasia chondro-óseo recesivo

con rizomelia y osteopenia grave ( 23 ). También, CRTAP era un gen candidato para la selección de las personas con OI grave sin

mutaciones de colágeno, pero con colágeno overmodified porque había sido identificado en el complejo 3-hidroxilación ( 23 , 28 , 29 ).

En los seres humanos, el fenotipo de OI tipo VII ( CRTAP deficiencia) se superpone tipos Sillence II y III, pero tiene características distintivas. CRTAP deficiencia

provoca graves como para osteocondrodisplasia letal con rizomelia, fracturas neonatales, amplios huesos largos undertubulated, costillas frágiles, y circunferencia

de la cabeza relativamente normal. Escleróticas son de color blanco o, en raras ocasiones, de color gris claro. Las personas que sobreviven a la infancia tienen

deficiencia grave en el crecimiento y muestran calcificaciones “palomitas de maíz” de la epífisis, que también se observan en aproximadamente la mitad de OI tipo

III (pacientes 25 ). La mayoría de las mutaciones que causan tipo VII plomo OI a una pérdida de CRTAP

transcripciones de NMD. Curiosamente, las mutaciones que causan casi todos reportaron casos se presentan en el primer o cuarto exón

(o secuencias intrónicas adyacentes) ( 25 ). Ausencia de CRTAP suprime 3-hidroxilación función compleja y los resultados en ausencia de

α1 (I) Pro986 hidroxilación. Una consecuencia adicional de CRTAP deficiencia es overmodification del colágeno tipo I hélice por lisil

hidroxilasa y prolil 4-hidroxilasa. El grado de overmodification es comparable a la causada por los defectos estructurales de colágeno

C-terminal e implica que el plegamiento de la hélice de colágeno se retrasa ( 28 ).

Los individuos con tipos VII y VIII OI presentan un fenotipo similar debido a la estabilización mutua entre CRTAP y P3H1 ( 24 ). Similar al tipo VII

OI, OI tipo VIII ( LEPRE1 deficiencia) está causada por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas que conducen a null alelos en la

mayoría de los casos. Además, el colágeno tipo I sintetizado por LEPRE1- células nula es overmodified. Una consecuencia inesperada de LEPRE1

deficiencia se incrementa la producción de colágeno. LEPRE1- nula fibroblastos de individuos OI tipo VIII muestran un ligero retraso en la tasa

de secreción de colágeno, sin embargo, la secreción de colágeno total se aumentó hasta el 50% en comparación con células de control ( 30 ).

Las mutaciones en LEPRE1 tipo causando VIII OI se han identificado en 13 de los 15 exones o regiones circundantes intrónicas. Sin embargo,

los más comunes

LEPRE1 mutación es un defecto de sitio de empalme en el intrón 5 (c.1080 + 1G> T), resultando en 5 transcripciones empalmados alternativamente, cada uno de los

cuales contiene un PTC. Todos los individuos reportados para llevar esta mutación son africanos
Americano o de ascendencia africana occidental. El análisis de haplotipos muestra se trata de una mutación fundadora que se originó en África occidental

hace unos 600-900 años y fue traída a las Américas a través del comercio de esclavos en el Atlántico ( 31 ).

El fenotipo de la pequeño número de individuos informó con OI tipo IX ( PPIB deficiencia) es variable. Varios casos reportados describen

fenotipos que se superponen en gran medida los tipos VII y VIII, excepto sin rizomelia ( 32 ). También se han reportado dos casos de

gravedad moderada ( 26 ). Los fenotipos más graves habían predicho mutaciones que conducen a proteínas truncadas, lo que podría dar

lugar a interacciones negativas dentro del complejo ( 32 ). Los pacientes con las más severas fenotipos de tipo IX OI han disminuido, pero no

ausente, 3-hidroxilación de α1 (I) P986 (alrededor de 30% de los niveles normales) ( 32 ). Además, el colágeno secretada a partir de células

de individuos con una exposición fenotipo grave retrasa la migración gel indicando overmodification de lisina y prolina residuos helicoidales

similares a tipos VII y VIII de OI, en consonancia con la disfunción complejo 3-hidroxilación ( 32 ). Sin embargo, en 1 caso con un fenotipo

moderado, el PPIB mutación afectó el codón de inicio y condujo a niveles indetectables CYPB y colágeno normalmente modificado ( 26 ).

actividad isomerasa es conocido por ser la etapa limitante de la velocidad para la formación de hélice de colágeno debido a la necesidad de cis-

conversión de prolina a trans- prolina para el plegamiento helicoidal adecuado. El overmodification colágeno observado en algunas células

CYPB deficientes puede ser causada por la ausencia del papel funcional de CYPB como PPIase. Sin embargo, no todos los casos de

overmodification tipo IX OI colágeno de exposiciones ( 26 ), Indicando que CYPB puede no ser el único PPIase contribuir al plegado de

colágeno. ubicación mutación en el PPIB gen puede determinar si CYPB se expresa como una proteína disfuncional o está ausente por

completo, permitiendo potencialmente un PPIase secundaria para proporcionar una actividad isomerasa.

los defectos de los tipos de chaperona colágeno X y XI OI ( SERPINH1, FKBP10)

Los defectos en los genes SERPINH1 y FKBP10 causar tipos X y XI OI, respectivamente ( tabla 1 y

Figura 1 ). Estos genes eran excelentes genes candidatos para OI recesivo porque sus productos proteicos, HSP47 y FKBP65,

respectivamente, exhiben colágeno actividad chaperona esencial en el plegamiento apropiado de moléculas de procolágeno de triple

hélice. Se ha postulado que la HSP47 y FKBP65 forman un complejo residente ER, aunque no se ha presentado ninguna prueba. Además

de chaperón función, FKBP65 también exhibe actividad PPIase ( 6 ).

Un defecto HSP47 se caracterizó por primera vez en perros salchicha utilizando cartografía homozygosity. Los perros afectados eran homocigotos para

una mutación de sentido erróneo (c.977T> C) que resultó en la expresión de mRNA mutante y predijeron para alterar la estructura de proteínas

3-dimensional ( 33 ). Un año más tarde, en 2010, el único informe de un paciente OI tipo X, un niño con OI progresiva severa que murió a los 3 años de

edad, delineó una mutación recesiva (c.233T> C, p.Leu78Pro) en SERPINH1 ( 34 ). La mutación dio como resultado transcritos mutantes estables, pero la

degradación proteosomal de la proteína HSP47. Procolágeno de tipo I modificación fue normal en las células del paciente, incluyendo Pro986

3-hidroxilación ( 34 ). Además, la cantidad de colágeno secretada por las células del paciente fue similar al de los controles, pero la tasa de secreción se

retrasa ligeramente. Procolágeno tipo I predominantemente localizados en el aparato de Golgi en SERPINH1- células mutantes, mientras que las células

de control distribuyen procolágeno de tipo I en ambos ER y Golgi. Procolágeno secretado de SERPINH1- células mutantes es susceptible a la digestión

con proteasa en sitios discretos dentro de su región helicoidal ( 34 ). Además, los estudios sobre

Serpinh1 ratones knockout muestran procesamiento anormal de colágeno. Tomados en conjunto, estos datos sugieren plegado helicoidal

inadecuada en ausencia de HSP47 normal.

En 2010, el primer FKBP10 Las mutaciones fueron identificadas como la causa de moderadamente grave OI tipo XI, en un grupo de familias

consanguíneas turcos y una familia mexicano-americana ( 35 ). Todos los individuos afectados turcos eran homocigotos para la misma mutación

en FKBP10, lo que indica una mutación fundadora dentro de la población. La mutación consiste en una 33-bp deleción (c.321_353del) que se

prevé que resultará en la supresión de 11 aminoácidos en el primer dominio PPIase de FKBP65, como el apoyo de transcritos de ARNm

truncadas en las células del paciente. En la familia mexicana-estadounidense, los individuos afectados eran homocigóticos para una mutación

de inserción (c.831_832insC) en FKBP10 dando lugar a un desplazamiento del marco de traslación y un alelo nulo ( 35 ). La gama de fenotipos de

tipo XI OI ampliado cuando varios individuos con síndrome de Bruck I, una enfermedad recesiva con contracturas Oi y congénitas severas, se

demostró que tenían FKBP10

(mutaciones 36 ). Sin embargo, los dos individuos no relacionados y hermanos con la misma mutación pueden o no pueden tener

contracturas, lo que indica que las contracturas son una manifestación variable del mismo alelo ( 36 ). Curiosamente, una FKBP10 mutación

que no causa un alelo nulo (supresión de una tirosina conservada en el tercer dominio PPIase) fue encontrado para causar el síndrome

de Kuskokwim entre la gente Yup'ik de Alaska. Este síndrome se caracteriza predominantemente por contracturas congénitas y

osteopenia, pero no OI ( 37 ). Por lo tanto, el rango fenotípico para FKBP10 defectos incluye OI, OI más contracturas, y contracturas sin OI.

En ensayos basados ​en células, colágeno secretada a partir de FKBP10- células defectuosas muestran normal de Pro986 3-hidroxilación y

helicoidales modificaciones post-traduccionales, indicado por migración electroforética normal de alfa-cadenas ( 35 ). La deposición de colágeno

en la matriz de FKBP10- células mutantes se reduce drásticamente ( 38 ). En fibroblastos dérmicos normales, los residuos de lisina del colágeno

C-telopéptido son típicamente aproximadamente 60% hidroxilado, mientras que el colágeno a partir de células mutantes mostró menos de 1%

hidroxilación. Además, la falta de hidroxilación telopéptido en el colágeno se verificó en el tejido óseo ( 39 ). Telopeptide hidroxilación lisil se sabe

que está catalizada por la lisil hidroxilasa 2 (LH2), no la isomerasa FKBP65. Se han propuesto dos explicaciones posibles con respecto deterioro

de hidroxilación telopéptido y el papel de FKBP65. FKBP65 puede ser necesaria para permitir el acceso LH2 al sustrato de colágeno por

isomerización de los residuos de prolina cercanos, o alternativamente, FKBP65 puede ser necesaria para la actividad o la estabilización de LH2 ( 38

, 39 ). Se necesita más investigación para entender la interacción entre LH2 y FKBP65.

C-propéptido de la enzima de escisión de OI-tipo de defecto XII ( BMP1)

Recientemente, una mutación en BMP1 ( proteína morfogenética ósea 1) se identificó como una causa de OI recesivo; en la nosología genética,

este se clasifica como OI tipo XII ( tabla 1 y Figura 1 ). mapeo de homocigosidad y análisis de secuenciación reveló una mutación sin sentido

homocigótica (c.747C> G) en BMP1 2 en niños afectados de un par egipcio consanguíneos ( 40 ). El fenotipo esquelético incluido deformidades

graves generalizadas en todos los huesos largos, con hiperextensibilidad de los codos, las muñecas y las articulaciones interfalángicas ( 40 ).

BMP1 es una proteasa conocida, que escinde el C-propéptido de procolágeno de tipo I. La mutación identificada en el tipo XII OI conduce a una

sustitución de aminoácidos dentro del dominio peptidasa catalítica de BMP1. estudios de cultivos celulares indican una reducción en la actividad

peptidasa C-propéptido de procolágeno I en fibroblastos mutantes homocigotos en comparación con las células control ( 40 ). Un mutante

adicional

BMP1 alelo, una mutación sin sentido homocigótica (c.34G> C), ha sido reportado. La mutación causal se encuentra dentro del péptido
señal BMP1 y conduce a aumento de la densidad mineral ósea y fracturas recurrentes ( 41 ). Curiosamente, esta condición recesiva
complementa el fenotipo de masa ósea elevada observada en casos dominantes de OI con mutaciones en el procolágeno de tipo I sitio
de escisión C-propéptido ( 10 ). Sin embargo, BMP1 tiene otros sustratos además de colágeno de tipo I, y es razonable que un fenotipo
más grave sería el resultado de las condiciones recesivas ( BMP1 ausencia o disfunción) que de las correspondientes mutaciones de
sustrato dominantes en el procolágeno de tipo I C-propéptido.

tipos de OI clasificación ( SP7, TMEM38B, y WNT1)

Una mutación del marco de homocigotos (c.1052delA) en SP7 fue reportado como la causa de OI recesiva en 1 niño nacido en Egipto de

padres consanguíneos ( 42 ). el mutante SP7 alelo se predice para sintetizar un producto de proteína truncada que carece de los 81 residuos

normales finales y, en lugar de añadir 18 residuos novedosos incluyendo un codón de parada prematuro en el exón final. La transcripción

mutante se predice para escapar NMD. SP7 codifica la osterix proteína, un factor de transcripción con dedo de zinc que es importante en la

regulación de la diferenciación de osteoblastos ( 42 ). El mecanismo por el que esta mutación provoca síntomas OI es aún desconocido.

Dos informes recientes identificaron un solo alelo mutante de TMEM38B como una causa de OI recesivo. La mutación idéntica se produce en

todos los individuos afectados en 3 familias consanguíneas de Arabia Saudita ( 43 ) Y 3 familias beduinas consanguíneos en el sur de Israel ( 44

). Debido a que los individuos afectados tienen un haplotipo compartido en la región 2 MB que contiene el TMEM38B mutación, es probable

que una mutación fundadora procedente de la Península Arábiga ( 44 ). La mutación (c.455_542del) resulta en la pérdida completa de TMEM38B

exón 4 y presumiblemente conducir a una proteína truncada (p.Gly152Alafs * 5) ( 43 ). En el estudio israelí, TMEM38B los niveles de

transcripción de ARNm se redujeron significativamente ( 44 ). TMEM38B

codifica una proteína expresada de manera ubicua monovalente canal catiónico, TRICB (trimérico intracelular canal catiónico de tipo B),

importante para la regulación de la liberación de calcio desde el retículo ER / sarcoplásmico, y podría representar un nuevo mecanismo

OI ( 43 , 44 ).

Las mutaciones que causan OI Recientemente se han identificado en WNT1 ( 45 - 47 ). La variabilidad genética de mutaciones reportadas es amplio,

incluyendo una variedad de mutaciones homocigóticas (missense, sin sentido, supresión, splicesite, del marco de lectura) y heterocigotos (missense

y el compuesto). El fenotipo asociado con estas mutaciones es principalmente moderadamente grave y deformando progresivamente, aunque

también se describe la osteoporosis de aparición temprana. La presunción de 2 patrones de herencia ha dejado abierta la cuestión del mecanismo.

Estudios funcionales en células transfectadas han demostrado un fracaso para activar la canónica LRP5mediated, WNT-regulado, vía de

señalización de β-catenina, pero aún carecen de demostración directa de Wnt1

expresión en osteoblastos normales ( 45 ).

conclusiones

Desde 2006, una serie de emocionantes descubrimientos han revelado varios nuevos genes responsables de formas raras de OI. Los productos

proteicos de estos genes interactúan con el colágeno después de la traducción para el plegamiento, modificación, o reticulación, lo que resulta en

un paradigma relacionados con colágeno para OI. Comparación de las rutas mecánicas en los tipos recesivos y dominantes de OI guiará a los

investigadores a vías comunes críticos que pueden ser objetivo con nuevos enfoques terapéuticos.

Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano financiación habitual (a JCM).

Resumen de Divulgación: Los autores no tienen nada que declarar.

Notas al pie

abreviaturas:

Proteína La proteína morfogenética ósea BMP1

1 CRTAP proteína cartílago asociada CYPB

ciclofilina B ECM matriz extracelular EDS

Ehlers-Danlos Síndrome de ER endoplasmic

reticulum FKBP FK506 vinculante

IFITM5 proteína transmembrana inducida por interferón 5 LH2 lisil

hidroxilasa 2

NMD absurdo mediada por mRNA decadencia OI

osteogénesis imperfecta PEDF pigmento derivado del

epitelio factor de P3H1 prolil 3-hidroxilasa 1 PPIase

peptidil prolil cis-trans isomerasa PTC codón de

terminación prematura.

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Se proporcionan los artículos de la Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo aquí por cortesía de los

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