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REVIEW

Estado actual del valor pronóstico de los

marcadores moleculares en pacientes con cáncer
colorrectal y la predicción de respuesta al
tratamiento adyuvante
Jose Mª Fernández-Cebrián, Peter Vorwald Kuborn, Mar Pardo de Lama, Alfonso Sanjuanbenito
Dehesaa, Manuel Nevado Santosb, Pedro A. Pacheco Martínez y Beatriz Fernández-Escudero

Unidad de Cirugía General y Aparato Digestivo. Fundación Hospital Alcorcón. Madrid. España.
aServicio de Cirugía General y Aparato Digestivo. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España.
bUnidad de Anatomía Patológica. Fundación Hospital Alcorcón. Madrid. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Rey Juan

Carlos. España.

lecular prognostic factors. These factors, and rela-

El cáncer colorrectal es uno de los tumores mejor
conocidos de todas las enfermedades malignas en
términos genéticos y/o moleculares. Su conocimien-
to y su relación con el pronóstico puede tener im-
portantes implicaciones, fundamentalmente en el
diseño de estrategias quirúrgicas y de quimiorradio-
terapia adyuvante. Sin embargo, aún desconocemos
el verdadero significado pronóstico de todos los fac-
tores hasta ahora estudiados.
En este trabajo hemos revisado la literatura acerca
del papel específico de los marcadores moleculares
en cáncer colorrectal y su probable respuesta al tra-
tamiento.
tionships with prognosis, may have important im-
plications especially in the design of surgical and
adjuvant chemo-radiotherapy options.
However, the true prognostic significance of all
known factors has yet to be realised.
We have reviewed the literature with specific focus
on the role of molecular markers involved in prog-
nosis and the prediction of response to adjuvant
treatment.
Key words: colorectal cancer, molecular prognostic
parameters.

Palabras clave: cáncer colorrectal, factores pronósti-

cos moleculares. INTRODUCCIÓN

Fernández-Cebrián JM.ª, Vorwald Kuborn P, Pardo de Lama
M, Sanjuanbenito Dehesa A, Nevado Santos M, Pacheco PA,
Fernández-Escudero B. Estado actual del valor pronóstico de
los marcadores moleculares en pacientes con cáncer colorrec-
tal y la predicción de respuesta al tratamiento adyuvante.
Clin Transl Oncol. 2005;7(3):101-9.
Current status of the prognostic value of
molecular markers in patients with
colorectal cancer and the prediction of
response to adjuvant herapy
Colorectal cancer is one of the best studied of all
malignant diseases in terms of genetics and/or mo-
Correspondence: J. M.ª Fernández-Cebrián.
Unidad de Cirugía General y Aparato Digestivo.
Fundacion Hospital Alcorcón.
C/Budapest, 1.
Alcorcón 28922 Madrid.
E-mail: jmfernandez@fhalcorcon.es
Received 2 June 2004; Accepted 29 November 2004.
El cáncer colorrectal representa la tercera causa de
cáncer y la segunda causa de muerte por cáncer. Ca-
da año se diagnostican 300.000 nuevos casos de cán-
cer colorrectal y cerca de 200.000 muertes por esta
enfermedad en Europa y en los Estados Unidos. Las
alteraciones moleculares y genéticas, ya sean adquiri-
das o de estirpe hereditaria, han sido exhaustivamen-
te estudiadas en los últimos 20 años. Algunas de las
alteraciones han sido identificadas como “marcado-
res” con valor pronóstico, mientras que otros son
considerados “predictores” de la respuesta al trata-
miento. Debemos considerar ambos factores cuando
evaluamos las herramientas disponibles para valorar
el pronóstico y la repuesta al tratamiento1.
Actualmente se acepta que la mayoría, si no todos, de
los tumores malignos colorrectales proceden de ade-
nomas benignos previamente existentes en la pared
del colon/recto. Debido a las sucesivas oscilaciones
durante la expansión clonal, los adenomas progresan
gradualmente aumentando su tamaño, con cambios
en su epitelio hasta la aparición de displasia y poste-
riormente carcinoma. Los eventos posteriores contri-
buyen a la expansión de las células tumorales por vía

21 Clin Transl Oncol. 2005;7(3):101-9 101

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DE LOS MARCADORES MOLECULARES EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL Y LA PREDICCIÓN DE RESPUESTA
AL TRATAMIENTO ADYUVANTE

sistémica y la aparición de metástasis a distancia en MARCADORES DE CARGA TUMORAL

órganos diana. Dos vías diferentes de mutación se
han identificado en la secuencia del cáncer colorrec-
tal. La primera, la vía de supresión tumoral, también
denominado vía de inestabilidad cromosómica, que
supone el 80% de todos los tumores colorrectales y la
mayoría de los carcinomas esporádicos. Se caracteri-
za por una elevada frecuencia de alteraciones aléli-
cas, como pérdida de alelos, amplificaciones cromo-
sómicas y translocaciones. Estos cambios genéticos
dan lugar a activaciones por mutación de oncogenes
conectados con inactivación de mutaciones de genes
supresores tumorales.
La segunda vía, denominada mutacional, supone el
15% restante de todos los tumores colorrectales. Se
caracteriza por la inactivación de ambos alelos de
uno de los genes encargados de la reparación de los
errores del ADN, dando lugar a variaciones en la lon-
gitud de secuencias cortas de bases de ADN denomi-
nados microsatélites, y por tanto a la inestabilidad de
éstos. Esta ruta también produce mutaciones secun-
darias en genes relacionados con el control del creci-
miento celular y la apoptosis. Los tumores que sur-
gen de la activación de esta segunda vía parecen
tener un mejor pronóstico global que aquellos que
surgen de la vía de supresión tumoral. Por lo tanto,
un conocimiento exacto de las características mole-
culares del cáncer colorrectal proporcionará una im-
portante información de carácter pronóstico y permi-
tirá adoptar diferentes opciones de tratamiento2-5.
La estadificación convencional del cáncer colorrectal
utiliza datos histopatológicos definidos puestos de
manifiesto mediante técnicas de imagen, biopsias di-
rigidas o la exploración quirúrgica y resección del tu-
mor. La American Joint Comitee on Cancer (AJCC)
utiliza la extensión en la pared, la afectación ganglio-
nar y la presencia /ausencia de metástasis a distancia
para estadificar los pacientes. Los pacientes en esta-
dio III (ganglios positivos) se benefician de la admi-
nistración de terapia adyuvante, así como los pacien-
tes con cáncer rectal en estadio II con afectación de
todo el espesor de la pared o afectación de órganos
contiguos (T3-T4). Los pacientes con cáncer de colon
estadio II, podrían beneficiarse de esta terapia adyu-
vante. Curiosamente, estos pacientes en estadio II tie-
nen cifras similares de recidiva (40%) y superviven-
cia que los del estadio III. Por ello debemos descubrir
parámetros, además de los ya conocidos, que nos per-
mitan evaluar el comportamiento biológico de estos
tumores que determinan este genotipo tan agresivo, e
identificar los subgrupos de pacientes en estadio II
(ganglios negativos) con alto riesgo de recidiva que po-
drían beneficiarse de la terapia adyuvante6-8
A continuación mostramos una revisión de los marca-
dores moleculares que se manejan actualmente con
potencial información acerca del pronóstico y respues-
ta al tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal.
El único marcador bioquímico actualmente utilizado
para evaluar el pronóstico es el antígeno carcinoem-
brionario (CEA). Es un producto normal de las célu-
las de la mucosa bronquial e intestinal, y es una glu-
coproteína que pertenece a la familia de las moléculas
de adhesión, y participa en el reconocimiento y el an-
claje intercelular.
Tanto la Sociedad Americana de Oncología Clínica
como el Colegio Americano de Patólogos recomien-
dan la utilización del CEA para valorar el pronóstico
en base a su determinación preoperatoria y juzgar la
respuesta al tratamiento quirúrgico. Sin embargo,
debido a su baja sensibilidad y especificidad, no se
recomienda su determinación como prueba de cri-
baje ni como prueba diagnóstica. Concentraciones
preoperatorias por encima de 5 ng/ml se asocian a
recidiva tumoral y aparición de metástasis9. Su utili-
dad para demostrar recidivas en pacientes asintomá-
ticos oscila en un rango entre el 20% y el 90% de los
casos, aunque existen un 30% de falsos positivos. No
obstante, se sigue recomendando su determinación
en los programas de seguimiento por su relación
coste-efectividad10, sobre todo para detectar metásta-
sis hepáticas, y evaluar la respuesta tras resecciones
hepáticas.
El CEA no tiene utilidad para seleccionar pacientes
para terapia adyuvante postoperatoria.
Otros marcadores, como el CA 19-9, compiten como
marcador tumoral, aunque es más útil la determina-
ción simultánea con el CEA que la aislada, como de-
mostraron Reiter et al11 en un estudio retrospectivo.
ONCOGENES
Ras
La familia ras (K-ras, H-ras, N-ras) representa alguno
de los oncogenes más comúnmente detectados en el
cáncer humano. Los genes ras codifican una proteína
de 21-Kda (p21) que se localiza en la superficie inter-
na de la membrana plasmática. Estas proteínas sir-
ven como moléculas transductoras de señales que
inducen la proliferación celular y por tanto relacio-
nadas con el ciclo celular. El desarrollo de mutacio-
nes ras parece tener lugar en estadios precoces del
desarrollo de la tumorogénesis colorrectal12. La sig-
nificación pronóstica de la mutación del oncogén ras
y de su proteína p21 ha sido recogida en numerosos
trabajos, con resultados controvertidos. Usando la re-
acción en cadena de la polimerasa (PCR) para deter-
minar mutaciones K-ras, demostró que no existía
asociación entre mutación, supervivencia o respuesta
al tratamiento en un grupo de pacientes con cáncer
colorrectal13. Otros estudios, sin embargo, han demos-
trado relación entre mutaciones puntuales de K-ras y
mal pronóstico12. Recientemente, un estudio multi-

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DE LOS MARCADORES MOLECULARES EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL Y LA PREDICCIÓN DE RESPUESTA
AL TRATAMIENTO ADYUVANTE
céntrico denominado RASCAL, analizó los efectos de
la mutación del K-ras en 3.439 pacientes con cáncer
colorrectal. Una simple mutación del codon 12 tuvo
impacto estadísticamente significativo sobre la super-
vivencia global y la recidiva tumoral, más acusado en
pacientes en estadio III y menos en estadio II14. Por
lo tanto, mutaciones específicas dentro del oncogén
K-ras pueden tener un papel con valor predictivo del
comportamiento tumoral y de la respuesta en fases
avanzadas de la enfermedad.
También se ha sugerido que las mutaciones del gen
ras se asocian con mutaciones del gen p53, con valor
pronóstico negativo en términos de peor superviven-
cia14,15.
Además, Markowitz et al15 demostraron que no exis-
tía asociación entre la mutación del gen ras y la sen-
sibilidad a la quimioterapia basado en 5-fluouracilo.
Parece que el estudio inmunohistoquímico sobre la
proteína que codifica (p21) tampoco aporta mucha
información útil, ya que los resultados son muy dis-
pares16.
En resumen, las mutaciones del gen ras y la expre-
sión de oncoproteína p21 pueden ser relevantes en la
enfermedad en estadios avanzados, pero no puede
usarse como marcador pronóstico en fases precoces
del cáncer colorrectal o dentro de un mismo estadio
tumoral.
Her-2/neu
El proto-oncogen her-2/neu es una glucoproteína de
185-kda con actividad tirosin-quinasa. Su expresión
tiene signifcado pronóstico en cáncer de mama y cán-
cer gástrico, incluso los anticuerpos anti-Her-2 han
mostrado algún efecto terapéutico en pacientes con
cáncer de mama. En el cáncer colorrectal, Kapitano-
vic et al17 han demostrado una correlación inversa
entre supervivencia y expresividad inmunohistoquí-
mica del her-2/neu en un estudio sobre 151 pacientes
en estadio I, II y III, de tal modo que a medida que
existía mayor expresividad, la supervivencia fue me-
nor. Un estudio similar sobre 164 pacientes en estadio
II confirmó un peor pronóstico en tumores con expre-
sividad positiva18.
No obstante, el estudio de Sun et al19 apreció un mejor
pronóstico cuando existió sobreexpresión del proton-
cogén en el subgrupo de pacientes con cáncer colo-
rrectal y tumores aneuploides.
Debido a las discrepancias existentes, no puede ac-
tualmente recomendarse su determinación para
determinar el pronóstico de pacientes con cáncer
colorrectal
C-myc
El gen c-myc, localizado en el cromosoma 8, codifica
una fosfoproteína de 64 k-D involucrada en la activa-
23 Clin Transl Oncol. 2005;7(3):101-9
ción de la transcripción. Aproximadamente el 32% de
los tumores de colon presentan un nivel bajo de am-
plificación de c-myc. Algunos estudios han mostrado
que una sobreexpresión del gen se correlaciona con
un mejor pronóstico de la enfermedad 20, aunque al-
gún trabajo identifica un subgrupo de pacientes ( con
mutación del gen p53) que conlleva un mal pronósti-
co21,22. Otros han mostrado que su expresión es inde-
pendiente de los factores predictivos clínicos habitua-
les23. Dado que no existen resultados concluyentes,
su papel actualmente es muy limitado, aportando es-
casa información pronóstica.
RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO
EPIDÉRMICO
El receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) también posee actividad tirosin-quinasa en
su porción transmembrana, transmitiendo señales al
citoplasma cuando el dominio extracelular es ocupa-
do por el factor de crecimiento epidérmico u otros li-
gandos. La expresividad del EGFR se ha detectado en
tumores colorrectales, así como en otros tumores só-
lidos como el de mama y ovario. Hay una marcada
variabilidad en la proporción de expresividad de los
tumores y el grado de sobreexpresión. Aunque en tu-
mores de mama y ovario sí ha resultado útil como in-
dicador pronóstico, en el cáncer colorrectal los resul-
tados son más controvertidos24.
Los estudios actuales se enfocan en base a la activi-
dad de estos receptores y no a la sobreexpresión de
estos oncogenes, lo que permite utilizar agentes blo-
queadores de estos receptores (moléculas inhibidoras
o anticuerpos) como parte de regímenes de trata-
miento aislados o en unión a pautas de quimioterapia
convencional25.
FACTORES DE TRANSFORMACIÓN
DE CRECIMIENTO α y β-1
Los factores de transformación de crecimiento α y β-1
(TGF α y β-1) son miembros de una superfamilia
que promociona efectos mitogénicos e inhibitorios
sobre las células epiteliales y mesenquimales. In vi-
tro, el TGF α interacciona con el EGFR produciendo
crecimiento de las células tumorales, mientras que
el TGF-β inhibe el crecimiento tumoral, pero estimu-
la la proliferación de células mesenquimales y la mi-
gración celular tumoral.
El TGF-β es el inhibidor natural más potente del cre-
cimiento celular conocido hasta el momento. Duran-
te el desarrollo del cáncer colorrectal, el TGF-β pasa
de ser un inhibidor de crecimiento celular a estimu-
lador del crecimiento tumoral y potencia la capaci-
dad de invasión celular. El TGF-β se une a un recep-
tor tipo II con el que se asocia y activa el receptor tipo
I TGF-β. Este último receptor activado inicia una se-
103
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DE LOS MARCADORES MOLECULARES EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL Y LA PREDICCIÓN DE RESPUESTA
AL TRATAMIENTO ADYUVANTE
ñal en cascada desde la membrana celular hacia el
núcleo y estimula la expresión génica.
Su importancia clínica radica en que pueden ser úti-
les en el conocimiento de la compleja activación de la
carcinogénesis colorrectal, sobre todo en su fase de
invasión y metástasis. Younes et al26 estudiaron 105
pacientes tratados con resección quirúrgica sin tera-
pia adyuvante y encontraron que los tumores con
menos de 25% de las células positivas para TGF-α tu-
vieron peor pronóstico que aquellos con más del 25%.
Igualmente, se apreció una mayor proporción de cé-
lulas teñidas con TGF-β en tumores en estadio IV
(72%), frente a estadio I (40%)27
No obstante, hasta la fecha, no hay estudios que con-
firmen el papel pronóstico del TGF α o β en el cáncer
colorrectal
GENES SUPRESORES DE TUMORES
P-53
El gen p53 es un supresor tumoral que reside en el
brazo largo del cromosoma 17 y produce una proteí-
na que mantiene la integridad genética deteniendo el
ciclo celular y apoptosis cuando se produce daño so-
bre el ADN. En cierta forma es conocido como el “po-
licía molecular” del ADN. La inactivación del gen p53
por pérdida de alelos, mutación o secuestro de la pro-
teína formada da lugar a un aumento de la inestabili-
dad genética y favorece la supervivencia de células
con mutaciones en el ADN, y por tanto, permitiendo
una replicación de ADN dañado y progresión hacia el
cáncer28.
La mutación del gen p53 está presente en casi el
50% de los carcinomas colorrectales esporádicos.
Aunque la determinación inmunohistoquímica del
gen p53 mutado tiene buena correlación con la de-
terminación del mismo mediante análisis de PCR,
aún existen muchas discrepancias cuando se corre-
lacionan con la supervivencia y la recidiva tumoral.
Se han realizado estudios que agrupan en total más
de 3.000 pacientes con cáncer colorrectal en todos
los estadios tumorales y, analizando globalmente
todos ellos, existen igual número de estudios que
recogen un peor pronóstico en pacientes con sobre-
expresión del gen p53 frente a estudios que indican
que no existe ninguna correlación con el pronósti-
co21,22,29-32.
El papel del gen p53 frente a la respuesta terapéutica
también ha sido estudiado. Estudios sobre líneas ce-
lulares homocigóticas para el gen p53 mutante han
demostrado una alto grado de resistencia a la radiote-
rapia y varias líneas de quimioterapia, incluyendo el
5-FU y metotrexate. Esto indica que la determinación
del gen p53 es un factor predictivo negativo de res-
puesta al tratamiento28,29.
104 Clin Transl Oncol. 2005;7(3):101-9
DCC Y PÉRDIDA DE HETEROCIGOSIDAD
DEL 18q
La deleción de un alelo en el gen DCC en el brazo
corto del cromosoma 18 (que se conoce como pérdida
de heterocigosidad cromosómica) ha permitido esta-
blecer estudios de correlación con el pronóstico del
cáncer colorrectal33. En 319 pacientes con cáncer co-
lorrectal en estadio II y III, se encontró esta deleción
en el 49% de los casos. Esto permitió sugerir el papel
de estos genes como agentes supresores del desarro-
llo tumoral. Mediante análisis de regresión múltiple,
este gen fue un marcador pronóstico independiente
que elevaba el riesgo de muerte por cáncer de 2,5 a 3
veces en los pacientes con esta deleción sobre la po-
blación normal34, aunque otros estudios no han de-
mostrado esta asociación35.
INESTABILIDAD DE MICROSATÉLITES
La inestabilidad de microsatélites (MSI) se refiere a
los defectos en la maquinaria de reparación del en-
samblaje de la doble cadena de ADN, dando lugar a
un número alterado de nucleótidos mono-, di-, tri- o
tetra-ploides, que se van a repetir de forma habitual
en el ADN con mutaciones o en las proteínas que
transcriben. El cáncer colorrectal hereditario no aso-
ciado a poliposis (HPNCC) es el resultado de una
mutación en la línea germinal en los genes que codi-
fican la reparación del ADN (genes MSH2,MLH1,
PMS1,PMS2), responsable en más del 90% de los ca-
sos que cumplen los criterios de Amsterdan36,37 y esta
anomalía puede también encontrarse en carcinomas
esporádicos (15%), como resultado de mutaciones ad-
quiridas en el gen MLH1 o como consecuencia de la
hipermetilación del codon de citosina-guanina en
la cadena de ADN.
Tanto la MSI como la hipermetilación del ADN han
sido investigados en numerosos estudios como pro-
bables factores independientes en relación al pronós-
tico y en respuesta a la terapia38-42. Ambos parecen
revelar que actúan en la degradación de los mecanis-
mos de control de la proliferación celular, pero los
marcadores específicos y su verdadera significación
están pendientes de ser clarificados.
P27
El gen p27(Kip 1) es un inhibidor del ciclo celular
que regula la progresión de células en fase G1 a la fa-
se S, y es un potencial gen supresor tumoral con pro-
babilidad de desarrollar mutaciones aún no bien co-
nocidas. Loda et al43 demostraron una expresividad
variable en un 90% de tumores colorrectales median-
te inmunohistoquímica, a pesar de que más del 70%
de los tumores en estadio IV carecían de esta expresi-
vidad. Incluso se ha descrito que una pérdida de ex-
24
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DE LOS MARCADORES MOLECULARES EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL Y LA PREDICCIÓN DE RESPUESTA
AL TRATAMIENTO ADYUVANTE
presión del gen p27 se asoció como un factor inde-
pendiente que aumentaba 2,53 veces el riesgo de
muerte por cáncer, siendo útil su estudio tanto en es-
tadio I y II como en fases más avanzadas (estadio
III)44,45.
MARCADORES DE PROLIFERACIÓN CELULAR
Los anticuerpos que reconocen proteínas nucleares
asociadas con la proliferación celular tumoral pue-
den determinarse mediante inmunohistoquímica y
representan una alternativa al análisis de la prolife-
ración celular determinada por citometría de flujo.
Actualmente, tanto el PCNA como el ki-67 ( y su epí-
topo Mib-1) son los métodos más utilizados relacio-
nados con el pronóstico en cáncer colorrectal.
El PCNA es una proteína accesoria de la ADN-poli-
merasa que forma complejos con la ciclina D y las
quinasas dependientes de ciclina. Se elevan sus nive-
les en la fase tardía G1 y en la fase S del ciclo celular.
El ki-67 y su epítopo Mib-1 se expresan en todas las
fases del ciclo celular excepto en G0. Existe contro-
versia en cuanto a su valor pronóstico, siendo sólo la
ki-67 determinante como valor pronóstico en el sub-
grupo B de Dukes en el estudio de Palmqvist et al 46.
Actualmente, no se recomienda su determinación ru-
tinaria en el cáncer colorrectal, al menos en estadios
precoces, aunque sí existen algunos estudios que su-
gieren que puede ser útil en fases más avanzadas,
donde existe afectación ganglionar regional o sisté-
mica en forma de metástasis hepáticas21,47-50.
ALTERACIONES DE LAS RUTAS
DE LA APOPTOSIS
Bcl-2
El gen bcl-2 codifica una proteína que inhibe la apopto-
sis (muerte celular programada) mediante la estabili-
zación de la función de la membrana mitocondrial, evi-
tando las alteraciones en los potenciales de membrana
que se producen durante la apoptosis. La sobreexpre-
sión del gen bcl-2 implica la formación de una forma
mutante que evita la protección de las células tumora-
les para la apoptosis. Esta sobreexpresión confiere un
pronóstico favorable en determinados tumores de pul-
món, tiroides y mama. Sin embargo, numerosos estu-
dios en cáncer colorrectal han demostrado una ausen-
cia de correlación entre la sobreexpresión del gen bcl-2
y la supervivencia en cualquier estadio tumoral21,22,51).
No obstante, Manne et al29 mostraron un riesgo eleva-
do de muerte por cáncer en tumores bcl-2 negativos
dentro de un análisis multivariante incluyendo la pro-
teína p-53, la afectación ganglionar, pero no el grado
histológico ni la localización del tumor. Otros estudios
corroboran una asociación similar entre expresión po-
sitiva de bcl-2 y mejor pronóstico23,52-55.
25 Clin Transl Oncol. 2005;7(3):101-9
En relación a la respuesta a la quimioterapia, parece
no existir asociación entre la expresión del gen y la
respuesta al 5-FU 51.
Proteínas con función como antioxidantes
Los llamados anti-oxidantes son otro grupo de molé-
culas que combaten la apoptosis mediante la compe-
tencia del anión superóxido o peróxido de hidrógeno,
que debe peroxidar el ADN, lípidos o proteínas. La
superóxido dismutasa (SOD) convierte el anión supe-
róxido a un peróxido de hidrógeno menos potente, lo
que le convierte en protector de la vida celular. Hay
dos formas de SOD según el elemento incorporado
(zinc o manganeso), y ambos se han evaluado con re-
lación al pronóstico en cáncer colorrectal. En una se-
rie de 60 pacientes, la actividad del SOD fue menor
en adenocarcinoma que en la mucosa normal adya-
cente, pero no se encontró relación significativa con
relación a la supervivencia56.
Otra proteína anti-oxidante, la glutation S-transferasa π,
parece tener significación pronóstica, en cuanto que
un aumento de su actividad induce un riesgo 3 veces
superior de morir por cáncer 57.
ANGIOGÉNESIS
El siguiente paso en el desarrollo tumoral es, después
de la replicación del ADN tumoral, la expansión clo-
nal, con el objeto de mantener su crecimiento e inva-
dir y metastatizar los tejidos, por lo que se requiere un
aporte de nutrientes a través de la formación de neo-
vasos. El marcaje mediante inmunohistoquímica de
antígenos asociados al endotelio vascular ha demos-
trado ser un factor pronóstico potente en determina-
dos tumores58-60. El interés en estudiar la angiogéne-
sis viene determinado por la posibilidad de utilizar
terapia antiangiogénica para tratar la progresión tu-
moral.
FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL
VASCULAR
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
es una glucoproteína producida tanto por el tumor
como por el huésped. Varios autores han demostrado
su correlación con el pronóstico de la enfermedad.
Kumar et al61 compararon los sueros de 108 pacien-
tes con carcinoma colorrectal frente a 136 controles,
evidenciando mayores niveles de VEGF en los casos
neoplásicos, en todos los estadios tumorales. Kara-
yiannakis et al62 mostraron la correlación de mayores
niveles de VEGF con estadios tumorales avanzados,
menor supervivencia global y supervivencia libre de
enfermedad, lo que permite inducir que este factor
desempeña un papel en el fenotipo de agresividad tu-
moral.
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DE LOS MARCADORES MOLECULARES EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL Y LA PREDICCIÓN DE RESPUESTA
AL TRATAMIENTO ADYUVANTE
FACTOR DE CRECIMIENTO CELULAR
ENDOTELIAL DERIVADO DE LAS PLAQUETAS
El factor de crecimiento celular endotelial derivado
de las plaquetas (PD-ECGF) o timidin-fosforilasa es
una enzima que fosforila de forma reversible la timi-
dina y doxiuridina, y se sabe que promueve el desa-
rrollo de nuevos vasos sanguíneos. La expresión de
PD-ECGF demostró un incremento de casi 8 veces el
riesgo de muerte por cáncer en una serie de 163 pa-
cientes con carcinoma colorrectal63. Sin embargo, en
86 pacientes con tumores T2 y T3, niveles elevados
de expresión de PD-ECGF se correlacionaron con
una menor incidencia de metástasis ganglionares y
sistémicas64.
METÁSTASIS E INVASIÓN
Para favorecer la progresión de células neoplásicas a
través de la membrana basal y matriz extracelular,
deben producirse una serie de mecanismos de degra-
dación de los elementos que la conforman (glucopro-
teínas y proteoglicanos), y ello se realiza a expensas
de enzimas proteolíticas. Se han identificado nume-
rosas familias de proteasas, que se diferencian unas
de otras según sus componentes y el sustrato sobre el
que actúan.
Metaloproteasas (MMP)
Son enzimas proteolíticas de matriz extracelular y se
conocen más de 15 subtipos diferentes. Varios traba-
jos han demostrado que diversos subtipos (MMP-1,
MMP-2 y MMP-9) se han asociado con menor supervi-
vencia y mayor incidencia de recidivas tumorales65-67.
Activadores del plasminógeno
Existen dos subtipos: el activador del plasminógeno
de la uroquinasa (u-PA) y el activador tisular del plas-
minógeno (t-PA). Un subgrupo de células tumorales
positivas para el u-PA determinadas mediante inmu-
nohistoquímica se asoció con peor pronóstico en 70
pacientes con cáncer colorrectal estadio II 68. Incluso
su positividad parece tener valor predictivo de agresi-
vidad tumoral y de respuesta a quimioterapia69.
CD44
Se trata de una glucoproteína de superficie celular
que funciona como molécula de adhesión. Se ha evi-
denciado peor pronóstico en subgrupos de tumores
con inmuno-tinción positiva al CD44, en cualquier
estadio tumoral, correlacionándose con la existencia
de metástasis ganglionares y metástasis a distancia70.
Actualmente se está evaluando la expresión de CD44
en sangre periférica y ganglios histológicamente ne-
106 Clin Transl Oncol. 2005;7(3):101-9
gativos para intentar determinar la existencia de mi-
crometástasis71.
E-cadherina
Es un miembro de la familia de moléculas de adhe-
sión cadherina que funcionan como mediador de la
adhesión intercelular. La porción intracelular de esta
proteína transmembrana interacciona con las proteí-
nas citoplasmáticas, en concreto con la beta –cateni-
na. La disminución de niveles de E-cadherina se aso-
cia a un aumento de la invasión tumoral. En 49
pacientes con cáncer colorrectal estadio II, la expre-
sión de E-cadherina se asoció a un peor pronóstico72.
DIANAS INTRACELULARES
DE QUIMIOTERAPIA
Timidilato sintetasa
La timidilato sintetasa (TS) es la diana intracelular
más frecuentemente utilizada para la acción terapéu-
tica del 5-FU. La TS cataliza la producción di novo de
timidilato (TMP) a partir de la deoxirudina monofos-
fato (dUMP), que se fosforila por la vía de la timidi-
na-fosforilasa (TP) a timidina trifosfato (TTP). La
inhibición de TS resulta en la deplección de TTP ne-
cesario para la síntesis de ADN. El 5-FU se convierte
en fluordeoxiuridina monofosfato (FdUMP) en el in-
terior de la célula mediante la timidina quinasa. Tan-
to el FdUMP como el dUMP se incorporan al ADN. El
5-FU se metaboliza e inactiva por la enzima dihidro-
pirimidin dehidrogenasa (DPD). Déficit en el DPD
dan como resultado exposición prolongada al 5-FU
aumentando su toxicidad. La expresión de enzimas
TS,TP y DPD en tejido tumoral puede proporcionar
valor en la determinación del pronóstico y respuesta
al tratamiento73,74.
Una expresión elevada de la proteína TS se observa
en líneas celulares tumorales resistentes al 5-FU 75.
Un estudio del National Surgical Adjuvant Breast Pro-
ject (NSABP) sobre 294 pacientes demostró que una
elevada expresión de la proteína TS se asoció a un baja
supervivencia, a pesar de una elevada respuesta al 5-
FU. Además se constató el valor pronóstico del TS con
relación a la recidiva y la supervivencia: el 49% de los
pacientes con niveles bajos de TS estaban libres de
recidiva frente al 27% con niveles elevados. El 60%
de los pacientes con niveles bajos estaban vivos a los 5
años frente al 40% con niveles elevados de TS73.
En otro estudio, la supervivencia fue más alta en pa-
cientes con niveles de TS bajos, sobre pacientes con
cáncer colorrectal avanzado que habían recibido 5-
FU y leucovorin76. No obstante, los resultados deben
evaluarse en series a largo plazo para identificar qué
pacientes pueden beneficiarse de la utilización de
quimioterapia adyuvante.
26
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FERNÁNDEZ-CEBRIÁN JM, VORWALD KUBORN P, PARDO DE LAMA M, ET AL. ESTADO ACTUAL DEL VALOR PRONÓSTICO
DE LOS MARCADORES MOLECULARES EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL Y LA PREDICCIÓN DE RESPUESTA
AL TRATAMIENTO ADYUVANTE
CONCLUSIONES
Las anomalías genéticas adquiridas en el cáncer co-
lorrectal son frecuentes y numerosas. Algunas de
ellas empiezan a ser conocidas y pueden servir co-
mo prometedoras herramientas para estratificar el
riesgo de recidiva y predecir la respuesta a una de-
terminada pauta de quimioterapia. Ninguno de ellos,
de forma aislada, ha demostrado una relación con-
sistente con estos objetivos. Es por eso que la ten-
dencia futura será establecer un perfil específico con
varios marcadores (histopatológicos, bioquímicos,
genéticos, enzimáticos, etc.) para cada tumor y pa-
ciente.
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