Metabolismo anaerobico para resistir la hipoxia y la hipercapdnea

Los animales al encontrarse en hábitads extremadamente hostiles buscan la manera de como

sobrevivir, de como poder hacer frente a aquellas situaciones en donde su vida comienza a
verse afectada por diversos factores como la presencia de depredadores, el cambio climatico, la
falta de alimentos, de territorio, o en este caso la falta de oxigeno. Por ello, estos animales
desarrollan mecanismos que les va a permitir con el tiempo poder adaptarse a estos ambientes
y mejorar su calidad de vida haciéndolos incluso especies excepcionales de gran interes
cientifico.

El reto que deben afrontar la rata topo desnuda africana es la supervivencia en su habitad, ya
que su estilo de vida subterraneo esta unido a grandes colonias de hasta 280 miembros lo que
provoca una hipoxia (Jarvis, JU. 1981). La rata topo vive en una constante aglomeracion, donde
todos se encuentran apiñados y sin mucho espacio que facilite su desplazamiento ademas de
vivir a profundidades moviendose entre tuneles, es por ello que su ambiente les proporciona
una poca obtencion de oxigeno y los suministros de este tienden a agotarse rapidamente
suscitando un nicho de vida hipoxico. Se a comprobado que ellas pueden vivir con el 5% de
oxigeno hasta por cinco horas y al 0% de oxigeno por 18 min sin mostrar daños aparentes (Park,
T. & otros 2017), tiempo suficiente que mataria a cualquier mamifero; sin embargo, la rata topo
no mostro ninguna deficiencia nerurologica o en su comportamiento. Gracias a las
investigaciones realizadas por Thomas Park, y Gary Lewin para descubrir la cantidad de oxigeno
que necesitan o con la que pueden llegar a sobrevivir, sometiendo a ratones y ratas topo
desnudos en una hipoxia controlada dentro de unas cámaras atmosfericas, mostro que las rata
topo desnudas pueden sobrevivir incluso en ambientes en donde el CO2 es mucho mayor en sus
madrigueras que en la superficie y no les causa ningun daño y los ratones simplemente no
aguantan estos niveles tan extremos de hipoxia e hipercadnea.

Los órganos vitales de rata topo desnudos sobreviven a la privación de O2 con supresión
metabólica similar a la hibernación, el letargo o los estados de animación suspendidos (Storey,
KB. 2010), es decir, que la actividades de los órganos de la rata topo comienzan a disminuir para
evitar hacer uso total de su energia y ahorrarla al máximo, en consecuencia reducen sus
movimientos, disminuyen su frecuencia cardiaca (velocidad del pulso), disminuyen su frecuencia
respiratoria, incluso disminuye la formacion de ATP; sin embargo, su sangre (hemoglobina) trata
de distribuir la minima cantidad de oxigeno que disponen a todos sus organos. Hacer frente a
estos cambios tan drasticos de oxigeno requiere entonces de alteraciones escenciales en el
metabolismo celular como medidas de emergencia hasta que el oxigeno se restablezca en sus
rangos normales y asi evitar la muerte cerebral y del resto de tejidos.

Utilizando la metabolómica basada en cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-

MS), medimos los cambios cuantitativos en la concentración de metabolitos durante la anoxia
(Pietzke, M. & otros 2014), el uso de esta técnica permite reconocer directamente toda la
actividad metabólica de un organismo ya que proporciona un analisis mas detallado, mas
exhaustivo sobre el metabolismo, de manera que, se identifica con mayor exactitud las
alteraciones o irregularidades metabolicas, en este caso las producidas en la anoxia, sin
necesidad de estudiar los flujos metabolicos de forma independiente. La metabolómica GC-MS
muestra las hexosas, lo que nos permitió observar un aumento específico y marcado en la
concentración de fructosa y sacarosa en el hígado, riñón y sangre de ratas topo desnudas.

La fructosa entra en el metabolismo glucolítico después de la fosforilación por la cetohexocinasa

(KHK) y se convierte en fructosa-1-fosfato (F1P) (Park, T. & otros 2017), la KHK es una enzima
que se encarga de introducir la fructuosa a las rutas metabolicas mas importantes como por
ejemplo en este caso la glucolisis y fosforila a la fructuosa hasta convertirla en F1P, siendo éste
un producto encontrado en mayor cantidad en los cerebros anoxicos de la rata topo desnuda
poniendo en evidencia el cambio metabolico en situaciones hipoxicas. Como algo
extraordinario, las ratas topo son animales hipoglucemiantes a comparacion de los ratones
(Buffestein, R. & Pinto, M. 2009) y ¿qué quiere decir hipoglucemiantes? Pues, en condiciones
experimentales Buffestein R. comprobó que en el torrente sanguineo de las ratas topo habia
bajos niveles de glucosa cuando se encontraban en situaciones hipoxicas o anoxicas. Esto
demuestra que en ambientes con privacion de oxigeno, no hacen uso de la glucosa, entonces no
la van a metabolizar, de manera que, cambiaran su metabolismo teniendo como componente
protagonista a la fructuosa.

La fructosa puede ingresar a las células a través de GLUT2 y GLUT5, que pertenecen a la familia
de transportadores SLC2A. (Douard, V. & Ferraris, R. P. 2008). Las hexosas ingresan a las células
para poder metabolizarse y proporcionar energia a los diferentes tejidos del organismo, éstas
no pueden ingresar a la célula así de facil, necesitan de proteinas transportadoras para que las
ayuden a atravesar las membranas celulares y continuar con su ruta metabolica para que sean
aprovechadas. Las proteinas transportadoras GLUT, que es un tipo de la familia de genes de
SLC2A, son las encargadas del transporte de las hexosas. Por lo tanto, la fructuosa será
transportada por las proteinas GLUT, exactamente por el GLUT5 y el GLUT2. Los autores definen
en su investigación que “el GLUT5 muestra ser un transportador altamente específico y único
para la fructuosa, ya que no transporta ni glucosa ni galactosa como el GLUT2” (Douard, V. &
Ferraris, R., 2008, p. 228), es decir, que el GLUT5 muestra ser un transportador exclusivo para
solo la fructuosa a comparación del GLUT2 que muestra tener baja afinidad por esta hexosa y es
capaz de reconocer a la glucosa y a la galactosa e incluso puede ser inhibida por enzimas que
bloquean a los transportadores de glucosa. Además Douard y Ferraris (2008) explican que esta
proteína transportadora, GLUT5, se encuentra en grandes cantidades en primer lugar en el
intestino delgado tanto de humanos como roedores, y en segundo lugar en el riñón, por otro
lado tambien se encuentra en los testiculos y esperna proporcionando energia, en menores
catridades se encuentra en el músculo y en el tejido adiposo y escasamente se observa su
presencia en el corazón y en el cerebro. “La glucosa es el principal sustrato utilizado y se
considera suficiente para las necesidades metabólicas del cerebro” explican Douard y Ferraris
(2008), ya que con solo el metabolismo principalmente de este carbohidrato se puede
proporcionar la energia necesaria al cerebro para que este cumpla con todas sus funciones, es
por ello que el metabolismo de fructuosa es altamente reducido en este tejido. Sin embargo, la
rata topo desnuda a comparación con los demás mamíferos presenta mayor cantidad de GLUT5
en el cerebro y en el tejido cardiaco pues muestra la presencia del KHK (Park, T. & otros 2017),
puesto que el GLUT5 se encuentra solo en tejidos que metabolizan la fructuosa, ya que este es
su tranportador especifico, quiere decir que la rata topo es capaz de cambiar su metabolismo,
siendo este caso el reemplazo de glucosa por fructuosa para proporcionarle la energia
metabolica necesaria para continuar con sus funciones, pues este entrara a la via glucolitica y
como sello de este cambio figura la cetohexocinasa (KHK) que es el responsable de ingresar la
fructuosa a esta ruta metabolica. Así la investigación de Larson y Park (2009) demostraron como
el tejido cerebral y cardiaco de la rata topo muestra una notable resistencia a la hipoxia ya que
se les administró fructuosa para poder cambiar el metabolismo y se les hizo un seguimiento, al
ser este el unico azucar disponible sus tejidos comenzaron a utilizarlo haciendo posible que todo
su organismo se estabilice frente al cambio, lo que no pasó en los ratones. Por lo tanto, se
confirma como es que la fructuosa puede reemplazar a la glucosa en el cerebro y el corazon de
la rata topo desnuda y proporcionarle energia.

La glucosa se metaboliza a través de la fosfofructoquinasa (PFK), un paso limitante de la

velocidad sujeto a la inhibición por retroalimentación mediante la unión alostérica de trifosfato
de adenosina, bajo pH y productos intermedios posteriores (Opensax, 2015). La vía glucolítica
está regulada por enzimas, así que, si se desea tener el control de toda la via metabolica, la
celula debera controlar la actividad enzimatica, ésta actividad enzimática es controlada cuando
las enzimas entran en contacto con moleculas reguladoras en diferentes sitios alostéricos, es
decir, que se unirán a sitios reguladores diferentes a su sitio activo, lo que provocara que la
ezima se modifique o altere y actúa más rápido, lento o simplemente no actúe. El control de la
glucosa en la glucolisis comienza con la enzima cetohexocinasa (KHK) que se encarga de
fosforilar a la glucosa y convertirla en fructuosa-6-fosfato, si la KHK es inhibida la glucosa no
entra a la glucólisis sino que se difunde por el exterior de la celula. La fructuosa-6-fosfato va a
ser regulada por la principal enzima de toda la glucólisis, la fosfofructoquinasa (PFK), es la más
importante ya que una vez realizada su actividad es difícilmente reversible. La PFK es inhibida
por niveles altos de ATP, puesto que si hay mucho o suficiente ATP la celula no necesitará más,
a esto se le conoce como inhibición por retroalimentación, pues es el producto el que va a
regresar para apagar su propia vía, también por bajo pH, ya que un pH ácido disminuye la
actividad de la PFK y elevadas cantidades de citrato, pues si hay mucho de éste el ciclo de Krebs
podrá ir más lento ya que tiene suficientes suministros para continuar. “La fosforilación de
fructosa a través de KHK podría pasar por alto el bloqueo regulador de PFK” nos dice Park T.
(2017), es decir, que la rata topo desnuda al cambiar el metabolismo glucolitico por fructuosa
ésta va a ingresar a la celula a traves del GLUT5 y sera fosforilada, podra seguir la ruta con
normalidad y no habrá inhibicoin de PFK ya que esta enzima tambien funcionará con total
normalidad siguiendo con el flujo glucolitico puesto que evitará la inhibicion por
retrialimentacion, incluso se puede observar que se observar la presencia de carbonos derivados
de la fructuosa como la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y glicerol 3 fosfato (Glyc-3-P).

Todo este cambio metabolico es muy importante ya que permite a la rata topo sobrevivir o hacer
frente a la hipoxia. Se conoce que el metabolismo de glucosa esta asociado al desarrollo del
cancer maligno, sindrome metabolico e insuficiencia cardiaca (Puerto, AM & Otros. 2012),
porque cuanto mas se metabilice la fructuosa esta comenzara a aumentar la sintesis de
proteinas lo que indirectamente puede aumentar el crecimiento de un tumor que es muy
agresivo y puede causar metastasis. Por consiguiente, es importante comprender como es que
la rata topo desnuda puede hacer uso de este metabolismo a base de fructuosa sin sufrir ningún
tipo de lesión fisiologica o daño aparente. El entendimiento de este metabolismo podría ayudar
a aquellas personas que padecen de cardiopatía isquémica o un accidente cerebro vascular
(Park, T. & otros 2017), ya que para ambos casos se podrian crear ideas o estrategias para
prevenir los daños causados por la hipóxia asociada a estas afecciones.
En cuanto los niveles de oxígeno bajaban, los animales paraban de moverse, cerraban los ojos y
su respiración y pulso descendían bruscamente.

“Los animales rápidamente se durmieron”, explicó Lewin. “Entraron en

un estado de animación suspendida, un tipo de coma, y sobrevivieron
así durante 18 minutos”.

Cuando se enfrentan a una disponibilidad reducida de oxígeno en el ambiente (hipoxia),

los vertebrados pueden realizar una variedad de ajustes respiratorios, cardiovasculares
y hematológicos para garantizar un suministro ininterrumpido de oxígeno a las células
de los tejidos metabolizadores ( 1 , 2 ). Estas son soluciones adaptativas para
“organismos aeróbicos en un mundo aeróbico” ( 3 ). Hacer frente a la ausencia total de
oxígeno (anoxia) requiere alteraciones más fundamentales del metabolismo celular que
normalmente no son más que medidas de emergencia para ganar tiempo hasta que el
suministro de oxígeno (con suerte) se restablezca ( 4). En la página 307 de este
número, Park et al. ( 5) identifican un nuevo campeón de la tolerancia a la anoxia entre
los mamíferos: la rata topo desnuda.