Vías que conducen a una enfermedad

inmunológica: lupus eritematoso

sistémico
Resumen

Mensajes clave de reumatología

 El LES es una enfermedad heterogénea influenciada por una variedad de factores

genéticos y ambientales.

 Las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas contribuyen a la disfunción

autoinmune observada en el LES.

 Los autoanticuerpos forman complejos inmunes que impulsan la inflamación de los

órganos diana en la mayoría de las personas con LES.

Introducción

La autoinmunidad afecta a aproximadamente el 8% de la población mundial. Sin embargo, la

incidencia está aumentando debido a una serie de factores, incluida la conciencia y la mejora
de los diagnósticos clínicos [ 1 ]. Además, existe evidencia de que las enfermedades
autoinmunes son una causa principal de muerte en mujeres jóvenes dentro de los Estados
Unidos [ 2 ]. El LES afecta principalmente a las mujeres, con un sesgo de género de 9: 1, que se
ha atribuido en parte al receptor de estrógeno-1 y a genes inmunomoduladores indefinidos en
el cromosoma X [ 3 ]. No existe prevención ni cura, y la base del tratamiento es la terapia
inmunosupresora. La etiología de la enfermedad implica predisposición genética y factores
ambientales, con la influencia del género [ 4] Más de 60 regiones genéticas se han asociado
con el desarrollo o la gravedad de la enfermedad humana [ 5 ]. Estas asociaciones genéticas
han dirigido la investigación hacia múltiples vías involucradas en la inmunidad innata y
adaptativa.

Discusiones exhaustivas de la historia del LES se han descrito anteriormente [ 6 , 7 ]. En 1948,

el Dr. Hargraves, quien descubrió la célula LE o el cuerpo LE, dio un paso importante para
determinar que el LES es una enfermedad del sistema inmunitario o una enfermedad
inmunológica. La célula LE es un neutrófilo o macrófago en la médula ósea que tiene una
morfología distinta por tinción con hematoxilina como resultado de la fagocitosis de los
desechos nucleares. La presencia de estas células es indicativa de LES u otros trastornos del
tejido conectivo. Más tarde, el fenotipo de células LE se definió como una reacción ANA
porque podía reproducirse a partir de preparaciones de médula ósea con la adición de suero
de LES [ 7] Esta observación y prueba proporcionaron la clave para vincular el LES con la
disfunción inmunológica. Posteriormente, la prueba LE fue reemplazada por ensayos ANA en
suero [ 8 ]. Desde estos primeros descubrimientos, ha habido una progresión dramática en
nuestra comprensión de las vías inmunológicas que conducen la enfermedad.

Las funciones celulares de los leucocitos individuales, incluidas las células B, las células T y las
células mieloides, en el inicio y la progresión del LES se han revisado recientemente en otro
lugar [ 9-12 ]. Existen varios factores conocidos que contribuyen al inicio y la progresión de la
autoinmunidad en el LES. Estos factores incluyen los siguientes: la ruptura inicial en la
tolerancia y la generación de linfocitos efectores B y T específicos de autoantígeno y la
posterior producción de ANA; defectos en la muerte celular o vías de eliminación de
escombros y la generación continua de autoantígenos; e inflamación tisular y deficiencias en la
regulación inmunitaria combinadas con mecanismos que propagan la cronicidad para impulsar
la inmunopatología del lupus.

Ir:

Romper la tolerancia inmune y el desarrollo de la autoinmunidad

Se propone que la pérdida de tolerancia hacia uno mismo y la posterior elevación de los
niveles séricos de ANA sea un primer paso crucial en el desarrollo del LES [ 13-15 ]. Esta
observación está respaldada por el hallazgo de que los autoanticuerpos pueden detectarse
antes de los síntomas clínicos en la mayoría de los pacientes con LES [ 15 ]. La presencia de
autoanticuerpos en pacientes, incluidos anti-dsDNA, anti-SSA (Ro), anti-SSB (La), anti-Sm y
anti-RNP, sugiere que un mecanismo común está involucrado en la expansión periférica de las
células B autorreactivas que aún no se ha delineado por completo [ 15-17 ].

La mayoría de las células B generadas son autorreactivas y generalmente se eliminan mediante

mecanismos de tolerancia central en la médula ósea, incluida la edición del receptor, la
eliminación o la inducción de anergia, revisado por Meffre [ 13 ] y Goodnow et al. [ 18 ] Estos
son mecanismos intrínsecos a las células B y se sabe que están controlados por los umbrales
de señalización del receptor de antígeno de las células B y los reguladores de la vía de la
fosfoinositida 3-quinasa [ 19-21 ]. Recientemente, se ha demostrado que la familia miR-17-92
de miRNA regula la tolerancia central de las células B al atacar a la fosfatasa y el homólogo de
tensina [ 20 , 22] La eliminación adicional de células B autorreactivas se produce mediante
mecanismos de selección en la periferia, que son menos claros pero pueden implicar una
supervivencia y anergia deterioradas [ 23 ]. Se han demostrado niveles elevados de factor
activador de células B (BAFF, también conocido como estimulador de linfocitos B (BLyS) o
CD257), que se observan en pacientes con LES (ver más abajo) [ 24 , 25 ], para promover una
violación. en la tolerancia de las células B y mejorar la supervivencia de las células B
autorreactivas [ 26 ]. La evidencia de pacientes con LES ha demostrado que existe un fallo
tanto en los puntos de control centrales de células B en la médula ósea como en los puntos de
control periféricos en la etapa de células B transitorias sin tratamiento previo [ 27 ]. Además,
los pacientes con LES exhiben un defecto en la anergia de las células B ingenuas [28 ]

Además, la generación de células B autorreactivas de novo ocurre después de la maduración

como resultado de la hipermutación somática en los centros germinales (GC) [ 29 ]. Se cree
que la mayoría de los autoanticuerpos patógenos son IgG hipermutadas somáticamente, con
cambio de clase. Este cambio de clase de IgM a IgG ocurre principalmente, pero no
únicamente, en GC, a través de las interacciones de las células B con el antígeno y con las
células CD4 + T folicular helper (Tfh), que se identifican por los marcadores CD4, células T
inducibles costimulator (ICOS), receptor de quimiocina CXC tipo 5 (CXCR5), CD57 y proteína de
muerte celular programada 1 (PD-1) [ 12 , 30–33] La activación de las células B en los GC es
seguida por la expansión y diferenciación en plasmablastos autorreactivos y células
plasmáticas que secretan altos niveles de anticuerpos contra autoantígenos. La eliminación
dirigida de IFN-γ, receptor 7 Toll-like (TLR7) y transductor de señal y activador de la
transcripción 1 (STAT1) en ratones da como resultado la interrupción de los GC autorreactivos
y la producción deteriorada de autoanticuerpos IgG [ 34-36 ] ( Fig. 1 ) Es importante destacar
que se ha demostrado que el requisito del receptor IFN-γ (IFN-γR) para la recombinación de
cambio de clase de autoanticuerpos patógenos y el desarrollo posterior de autoinmunidad
sistémica es intrínseco a las células B [ 35 , 37 ]. Un factor de transcripción de T-box (T-bet)
también contribuye a la producción de autoanticuerpos patógenos [35 , 37 ]. TLR7 dentro de la
célula B también se requiere para la formación espontánea de GC y la producción de
anticuerpos [ 35 , 36 , 38 , 39 ].

Fig 1:

Descripción general de las vías inmunológicas que conducen a LES

El desarrollo del LES ocurre en tres fases interconectadas, ilustradas por fondos coloreados. La
pérdida de la tolerancia inmune adaptativa (azul) conduce a un aumento de las células B
autorreactivas. Las señales de autoantígenos, ligandos TLR, BAFF / APRIL y citocinas derivadas
de células T promueven la formación de centros germinales y la producción de
autoanticuerpos. Los defectos inmunes innatos que conducen a una mayor disponibilidad de
autoantígenos (rosa) incluyen aumento de NETosis, eliminación alterada de los desechos
apoptóticos y reducción de la fagocitosis. Los autoantígenos forman CI con autoanticuerpos, lo
que permite la captación mediada por FcRγ y la activación de varias vías aguas abajo. La
inflamación y el daño tisular (verde) son causados por mediadores liberados por las células
inflamatorias reclutadas y la activación del complemento inducida por IC. Abs:
anticuerpos; Ags: antígenos; ABRIL (CD256): un ligando inductor de proliferación; B: célula
B; BAFF (CD257): factor de activación de células B; BAFF-R: receptor del factor activador de
células B; BCMA: antígeno de maduración de células B; BCR: receptor de antígeno de células
B; FcRγ: receptor de Fc-γ; fDC: célula dendrítica folicular; HLA clase II: antígeno leucocitario
humano clase II; mDC: célula dendrítica mieloide; MΦ: macrófago; Mo: monocito; NET: trampa
extracelular de neutrófilos; ox-mDNA: ADN mitocondrial oxidado; pDC: células dendríticas
plasmacitoides; Stat1: transductor de señal y activador de transcripción (un factor de
transcripción); T: célula T; TACI (CD267): activador transmembrana, modulador de calcio e
interaccionador de ligandos de ciclofilina; T-bet: un factor de transcripción de T-box; Tfh: T
auxiliar folicular; TLR7 / 9: receptores tipo Toll 7 y 9. Receptor de antígeno de células B; FcRγ:
receptor de Fc-γ; fDC: célula dendrítica folicular; HLA clase II: antígeno leucocitario humano
clase II; mDC: célula dendrítica mieloide; MΦ: macrófago; Mo: monocito; NET: trampa
extracelular de neutrófilos; ox-mDNA: ADN mitocondrial oxidado; pDC: células dendríticas
plasmacitoides; Stat1: transductor de señal y activador de transcripción (un factor de
transcripción); T: célula T; TACI (CD267): activador transmembrana, modulador de calcio e
interaccionador de ligandos de ciclofilina; T-bet: un factor de transcripción de T-box; Tfh: T
auxiliar folicular; TLR7 / 9: receptores tipo Toll 7 y 9. Receptor de antígeno de células B; FcRγ:
receptor de Fc-γ; fDC: célula dendrítica folicular; HLA clase II: antígeno leucocitario humano
clase II; mDC: célula dendrítica mieloide; MΦ: macrófago; Mo: monocito; NET: trampa
extracelular de neutrófilos; ox-mDNA: ADN mitocondrial oxidado; pDC: células dendríticas
plasmacitoides; Stat1: transductor de señal y activador de transcripción (un factor de
transcripción); T: célula T; TACI (CD267): activador transmembrana, modulador de calcio e
interaccionador de ligandos de ciclofilina; T-bet: un factor de transcripción de T-box; Tfh: T
auxiliar folicular; TLR7 / 9: receptores tipo Toll 7 y 9. transductor de señal y activador de
transcripción (un factor de transcripción); T: célula T; TACI (CD267): activador transmembrana,
modulador de calcio e interaccionador de ligandos de ciclofilina; T-bet: un factor de
transcripción de T-box; Tfh: T auxiliar folicular; TLR7 / 9: receptores tipo Toll 7 y 9. transductor
de señal y activador de transcripción (un factor de transcripción); T: célula T; TACI (CD267):
activador transmembrana, modulador de calcio e interaccionador de ligandos de ciclofilina; T-
bet: un factor de transcripción de T-box; Tfh: T auxiliar folicular; TLR7 / 9: receptores tipo Toll 7
y 9.

Otros mecanismos que podrían contribuir a la producción de ANA incluyen mimetismo

molecular; por ejemplo, se pueden inducir autoanticuerpos durante una infección como
resultado de la activación de linfocitos que reconocen antígenos extraños que reaccionan de
forma cruzada con autoantígenos [ 40 ]. Alternativamente, la lesión de los tejidos durante la
infección puede inducir la propagación del epítopo de las respuestas inmunes contra los
patógenos a los antígenos de los tejidos. A menudo, estos autoantígenos han sufrido
modificaciones químicas como resultado de la respuesta inflamatoria [ 41 , 42 ]. Los
autoanticuerpos en los tejidos objetivo forman complejos inmunes (CI) que, combinados con
las citocinas inflamatorias de los leucocitos infiltrantes, perpetúan la inflamación de los
órganos y las lesiones de los tejidos.

Similar a los linfocitos B, las células T se someten a mecanismos de tolerancia para restringir la
autorreactividad. Varias cepas propensas a la autoinmunidad han demostrado un
requerimiento de células T B y CD4 + para la producción de autoanticuerpos IgG, lo que indica
que la pérdida de tolerancia de las células T puede desempeñar un papel en el lupus [ 43 ]. Los
mecanismos de tolerancia incluyen la eliminación de células T autorreactivas en el timo
durante el desarrollo, y mecanismos periféricos como la apoptosis, la anergia o la inhibición
por Treg [ 44 ]. En el LES, hay un número reducido de emigrantes tímicos recientes, lo que
sugiere que los mecanismos centrales de tolerancia de las células T están desregulados
[ 45] Un factor contribuyente podría ser la expresión génica regulada por incremento de la
región HLA-D y las vías de presentación de antígeno en las células dendríticas (DC) de los
pacientes con LES, como se informó recientemente [ 46 ]. Además, la expresión elevada de
HLA-DR en DC podría afectar la tolerancia de las células T autorreactivas en los órganos
linfoides secundarios. La tolerancia a las células T autorreactivas periféricas puede verse
alterada por la exposición a patógenos y por una variedad de otros mecanismos [ 47 ]. En el
LES, las anormalidades en las vías de señalización proximal pueden contribuir a la tolerancia y
capacidad de respuesta alteradas de las células T [ 48] La disfunción en la anergia de células T
autorreactivas puede estar mediada por varios factores, que incluyen variantes genéticas,
modificaciones epigenéticas o alteraciones en la regulación génica. Dicha disfunción puede
provocar respuestas hiperactivas de células T, alteración de los patrones de tráfico de células T
y alterar el equilibrio de la producción de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias de
células T [ 48 ].

Las células Treg parecen desempeñar un papel importante en el mantenimiento de la anergia

periférica de células T autorreactivas. Aunque los informes de números y funciones alterados
de Treg en LES han sido contradictorios, se observan defectos de Treg en algunos pacientes
con LES [ 49 ]. La terapia con dosis bajas de IL-2 puede corregir estos defectos, reducir la
frecuencia relativa de las células Tfh y Th17 y disminuir la actividad de la enfermedad, lo que
sugiere que la interrupción del equilibrio de las células Treg a Tfh y / o Th17 puede contribuir a
la pérdida de tolerancia en el LES [ 50 , 51 ]. Estas observaciones también están respaldadas
por estudios en modelos murinos [ 52 ].

Las células Tfh son importantes para la activación y selección de células B dentro de los GC
[ 53 ]. Las células Tfh se encuentran a frecuencias aumentadas en la circulación periférica de
pacientes con LES que sufren brotes, y en LN, las células Tfh se pueden encontrar en los
riñones [ 12 ]. Un número elevado de células Tfh está asociado con un aumento de la actividad
de la enfermedad y una disminución del número y / o función de Treg en pacientes con LES y
modelos de ratones autoinmunes [ 30-33 , 54-56 ]. La señalización de IFN-γR también es
necesaria para el desarrollo de células Tfh, y de acuerdo con esto, el exceso de señalización de
IFN-γR conduce a una acumulación de células Tfh, que se asocia con títulos elevados de ANA,
una mayor frecuencia de células B activadas circulantes (plasmablastos) y actividad de la
enfermedad [ 35, 37 , 57 ]. Curiosamente, se han detectado niveles más altos de IFN-γ en
suero, junto con IL-5 e IL-6,> 3 años antes del diagnóstico de LES, lo que sugiere su importancia
en el desarrollo de la enfermedad [ 58 ].

Ir:

Generación de autoligando y mecanismos de depuración deteriorados.

Se cree que los autoanticuerpos IgG patógenos de clase modificada juegan un papel
importante en los procesos inflamatorios que conducen a la destrucción del tejido. Estos
anticuerpos son producidos por células B que han sido activadas por autoantígenos [ 59 ]. Las
líneas actuales de evidencia sugieren que el aumento de los desechos nucleares en la periferia
de los pacientes con LES podría proporcionar una fuente de autoantígenos en exceso que
contribuyen a aumentar los niveles séricos de ANA [ 59-61 ]. Los desechos nucleares son el
resultado del aumento de las células apoptóticas o necróticas o la absorción deficiente de las
células moribundas a través de la fagocitosis por neutrófilos y macrófagos [ 60 , 62 , 63 ]. La
fagocitosis es defectuosa en los macrófagos derivados de pacientes con LES [ 64 ,65 ]. Los
estudios en modelos murinos sugieren que las deficiencias en las proteínas de la superficie
celular, como las tirosina quinasas receptoras Mer y Axl, o la combinación del glóbulo graso de
la leche, el factor 8 del EGF y la molécula que contiene inmunoglobulina y dominio de mucina
de células T, participan en la eliminación de los restos celulares circulantes pueden contribuir a
la autoinmunidad [ 66-68 ]. Las opsoninas, como CRP, C1q, amiloide P sérico, lectina de unión a
manosa, pentraxina 3 y otras proteínas solubles, se unen a las células apoptóticas y facilitan su
eliminación [ 64 ]. En el LES, los niveles reducidos de PCR, que se une a las proteínas nucleares
y a la fosfatidiletanolamina en las membranas celulares dañadas, contribuyen a defectos en la
eliminación de los desechos celulares [ 69] Además, los autoanticuerpos que se unen a las
opsoninas en los desechos celulares necróticos circulantes pueden generar CI y promover
respuestas proinflamatorias y daño tisular, como se discute a continuación [ 69 ].

Los neutrófilos también se someten a un proceso único que finalmente produce la muerte
celular, conocida como NETosis, la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET),
que se mejora en el LES pediátrico [ 70 , 71 ]. Se cree que esta forma específica de liberar los
contenidos nucleares contribuye a los autoantígenos necesarios para la respuesta inflamatoria
autorreactiva persistente [ 70 ] ( Fig. 1 ). En el LES, los neutrófilos pueden sufrir NETosis
después del cebado por IFN tipo I y activación inducida por citocinas (IL-1β, IL-8, IL-17 y TNF) y
anticuerpos anti-RNP o autoanticuerpos contra péptidos antimicrobianos de superficie celular
(catelicidina LL -37, péptido neutrófilo humano) [ 70 , 71] Los contenidos nucleares (ADN, ARN,
histonas, etc.) se liberan en forma de NET como telarañas [ 72 ]. El ADN y el ARN liberados
están recubiertos con autoproteínas, incluidos péptidos antimicrobianos que estabilizan los
NET en una forma inmunogénica [ 70 , 71 ]. Las muestras de suero de pacientes con LES activos
no logran degradar los NET de manera eficiente porque contienen autoanticuerpos y C1q, que
inhiben la degradación de la cromatina por la DNasa-I [ 73 , 74 ]. Además, la DNasa-I renal está
regulada negativamente en LN en etapa tardía [ 73 , 75 ]. Estos hallazgos son consistentes con
las observaciones en modelos murinos que demuestran que la pérdida de DNasa-I acelera LN
[ 76 ].

El material nuclear forma CI con los autoanticuerpos, que luego son absorbidos a través del
receptor de antígeno de células B en las células B o FcγR en las DC [ 77 , 78 ] ( Fig. 1 ). Esto
puede activar receptores innatos intracelulares específicos, incluidos TLR7 y Toll-like receptor 9
(TLR9), que impulsan la activación celular y la producción de citocinas proinflamatorias,
incluidas IL-6, IL-8, IL-1β, IL-12 y TNF. Además, el ADN mitocondrial oxidado liberado por los
neutrófilos del LES puede estimular las DC plasmocitoides (pDC) para producir IFN [ 79 ]. En el
LES, los neutrófilos representan potencialmente un importante reservorio de autoantígenos
para impulsar la activación de las células B y la función efectora, lo que resulta en la
propagación de la respuesta inflamatoria.
El sistema del complemento es un mecanismo principal de inmunidad innata. Desempeña un
papel importante en la lisis de las bacterias invasoras, en la eliminación de anticuerpos
encontrados en los circuitos integrados y en la eliminación de los restos celulares [ 80 ]. La
activación de tres vías posibles (clásica, alternativa o lectina) induce una cascada enzimática de
proteínas del complemento activadas y escindidas. Sin embargo, las deficiencias genéticas en
los componentes predominantemente clásicos, incluidos C1 (C1s-C1r, C1q), C2 y C4 se han
asociado con el desarrollo de LES, revisado por Sturfelt y Truedsson [ 81 ]. En la mayoría de los
pacientes con LES, la actividad del complemento se reduce durante los episodios de
inflamación.

La vía clásica se activa mediante la unión de C1q a grupos de IgG o IgM, PCR o restos celulares
apoptóticos. Esto desencadena la cascada enzimática a través de una serie de proteasas para
escindir C4, C3 y, en última instancia, C5. Los productos resultantes, C3a, C4a y C5a, son
potentes agentes quimioatrayentes, que pueden reclutar células inflamatorias. Los fragmentos
C3b y C4b se unen a los circuitos integrados, que luego activan los receptores del
complemento en los macrófagos que los eliminan de la circulación en el bazo y el hígado.

El sistema del complemento también juega un papel en la tolerancia periférica. La ablación

genética de C4 en un modelo murino redujo la selección negativa durante la progresión de
células B ingenuas de transición a maduras [ 82 ]. Estos hallazgos son consistentes con la alta
frecuencia de pacientes con deficiencias en componentes tempranos del complemento que
tienen LES u otros trastornos autoinmunes [ 81 , 83 ]. Tomados en conjunto, estos estudios
demuestran que si bien la activación del complemento puede promover la inflamación y el
daño tisular en el LES, los defectos en el aclaramiento dependiente del complemento de los
circuitos integrados y los desechos apoptóticos dan como resultado una mayor disponibilidad
de antígeno. Esto, a su vez, promueve la pérdida de la tolerancia inmune adaptativa y
promueve la autoinmunidad.

Ir:

Perpetuación inmunitaria de la inflamación.

Los circuitos de retroalimentación positiva que resultan de la pérdida de la tolerancia inmune

adaptativa, la formación de circuitos integrados y la activación del sistema inmune innato
perpetúan las respuestas inflamatorias que pueden resultar en una lesión del órgano diana
( Fig. 1 ) [ 84 ].

A continuación, discutimos los mediadores clave involucrados en la perpetuación

inmunomediada de la respuesta inflamatoria. Un informe reciente ha descrito elevaciones en
varias citocinas innatas y adaptativas en suero antes del inicio de la enfermedad de LES
[ 58 ]. Estos incluyen las citocinas innatas IL-23 e IL-12p70 y los miembros de la superfamilia
TNF BAFF (CD257) y CD256 (un ligando inductor de proliferación, APRIL), las quimiocinas
inducibles por IFN IP-10 y CXCL9, las citocinas Th1 IFN-γ y IL-2, la citocina Th2 IL-5 y la citocina
asociada a Th17 IL-21. Además, los niveles séricos solubles de TNFRI y TNFRII se elevaron,
mientras que los niveles reguladores de TGFβ disminuyeron [ 58] Es importante destacar que
la combinación de ciertos mediadores (CXCL9, IFN-γ, IL-5, IL-6) con títulos de ANA y la
presencia de anticuerpos anti-Ro y anti-SSA tenían un mayor poder predictivo para el
desarrollo de LES que los autoanticuerpos solos . Estas citocinas junto con otras demostraron
ser clave en la respuesta autoinmune, como los IFN tipo I y la IL-6, se analizan a
continuación. Estos estudios resaltan aún más la desregulación de múltiples vías innatas y
adaptativas necesarias para perpetuar las respuestas inmunitarias autorreactivas al someterse
a una serie de pasos de amplificación, cada uno con una complejidad creciente, que conduce al
establecimiento de una enfermedad en toda regla.

DC y IFN tipo I

Las DC juegan un papel importante en las etapas iniciales de activación de los linfocitos,
presentando antígeno para impulsar la respuesta inmune. En el LES, los desechos de las células
apoptóticas pueden presentarse como autoantígenos para propagar la hiperreactividad de las
células B y T [ 62 , 85 ]. Además, los datos anteriores han demostrado que los monocitos
cultivados con suero de pacientes con LES maduran en células con función y morfología de tipo
DC mieloide [ 86].] Estos estudios demostraron que la diferenciación de monocitos de control
sanos por suero de LES era dependiente de IFN-α y se correlacionaba con la actividad de la
enfermedad de LES. Esto tiene implicaciones importantes, ya que se ha propuesto que las
células dendríticas mieloides (mDC) de los ganglios linfáticos participan en el mantenimiento
de la tolerancia periférica mediante la regulación de las células T autorreactivas. IFN-α regula
al alza la expresión coestimuladora y la expresión de ARNm de TLR7 en mDC humanos, lo que
las convierte en células presentadoras de antígeno potencialmente potentes para antígenos
extraños y propios [ 87 ]. En los modelos murinos de lupus asociados con el acelerador
autoinmune BXSB y Y (Yaa), se requiere un aumento de 2 veces en la expresión de TLR7 para el
desarrollo de enfermedad grave [ 34 , 88-91] Además, el aumento de DC y no de células B es
crucial para la patología severa inducida por TLR7 [ 87 , 89 ].

En SLE, los pDC juegan un papel importante a través de la producción de IFN-α. Los IC activan
los pDC inmaduros a través de los TLR innatos, TLR7 y TLR9, para producir citocinas
inflamatorias, incluidos los IFN tipo I [ 92 ]. Aunque los pDC se reducen en la periferia de los
pacientes con LES con enfermedad activa, se acumulan en sitios inflamatorios en los tejidos,
incluidas las lesiones cutáneas y los riñones [ 86 , 93-95 ].

Los IFN tipo I sirven para propagar respuestas autoinmunes a través de actividades que
incluyen la maduración de monocitos en mDC (ver arriba) [ 86 ], el cebado de neutrófilos para
someterse a NETosis en presencia de autoanticuerpos anti-RNP [ 70 ] y la promoción de células
B respuestas al compromiso TLR7 [ 96 ]. Los datos anteriores han demostrado que un nivel
elevado de IFN-α en suero es un rasgo hereditario que puede contribuir a la susceptibilidad a
la enfermedad del LES [ 97 , 98 ]. La mayoría de los pacientes con LES tienen una regulación
positiva constante en una amplia gama de genes que responden al IFN tipo I en comparación
con los controles [ 99-102 ]. Esta firma de IFN podría ser inducida por IFN y correlacionada con
un aumento de los niveles séricos de IFN tipo I [ 101, 103 ]. Se obtuvieron resultados mixtos en
estudios longitudinales que correlacionaban una puntuación de firma IFN con la actividad de la
enfermedad [ 104-106 ]. Una firma específica de IFN, representada por un número selecto (del
orden de 5–30 mRNAs) de genes expresados afectados reproduciblemente, se ha utilizado con
éxito como biomarcador de diagnóstico o en ensayos clínicos como biomarcador
farmacodinámico [ 107 , 108 ]. Por ejemplo, en estudios de sifalimumab y rontalizumab, mAbs
dirigidos a IFN tipo I, una supresión dependiente de la dosis de la firma de IFN se correlacionó
con una mejora en los síntomas clínicos en pacientes con LES [ 109 , 110] Por lo tanto, la firma
de IFN parece ser detectable en la mayoría, pero quizás no en todas las células sanguíneas
periféricas de los pacientes con lupus, durante los aumentos en la actividad de la enfermedad.

Además de los TLR, las respuestas de IFN tipo I pueden inducirse mediante la estimulación de
sensores de ADN o ARN citosólicos. Se ha demostrado que las mutaciones o deficiencias en los
miembros relacionados de la vía de señalización alteran significativamente la enfermedad
similar al lupus en humanos y en modelos murinos. Por ejemplo, en humanos, se ha
demostrado que una proteína STING (estimulador de genes IFN) mutante constitutivamente
activa se asocia con IFN sérico elevado tipo I y una firma de IFN en células mononucleares de
sangre periférica, lo que resulta en un síndrome similar al lupus [ 111 ]. Inesperadamente, el
modelo de ratón MRL / lpr de lupus entrecruzado con ratones deficientes en el componente
clave de señalización aguas abajo STING demostró una patología acelerada del lupus, que
incluyó una mayor producción de autoanticuerpos y producción de citocinas mediada por TLR
[ 112]] Estos estudios sugieren que, además de mediar la señalización mediante sensores
citosólicos, STING podría activar mecanismos de retroalimentación negativa que controlan las
respuestas inflamatorias. Se requieren más estudios para obtener una comprensión completa
del papel de los sensores citosólicos y sus vías de señalización en el lupus.

IL-6

IL-6 es una potente citocina producida por células innatas y adaptativas. Estimula el
crecimiento de células B y la diferenciación de células B y T, como se observa por su actividad
disminuida en ratones deficientes para IL-6 [ 113 , 114 ]. IL-6 también puede contribuir al daño
tisular independientemente de su papel en la activación de células B y T [ 115 ]. IL-6, como IL-
1β, tiene una serie de funciones homeostáticas reguladoras más allá de la regulación inmune e
induce otros mediadores durante la respuesta de fase aguda a las infecciones. La deficiencia de
IL-6 en numerosos modelos de lupus murino produce una mejora de la producción de
autoanticuerpos, inflamación y glomerulonefritis [ 116–118] Dado el importante papel de IL-6
en las respuestas inmunes innatas y adaptativas, tocilizumab, un anticuerpo anti-receptor de
IL-6, se desarrolló como una terapia potencial para enfermedades autoinmunes. Similar a los
modelos murinos, se demostró que el bloqueo de IL-6 disminuye la hiperactividad de las
células B evidenciada por la disminución de los niveles séricos de anti-dsDNA y la actividad de
la enfermedad en pacientes con LES [ 116 , 119-121 ].

IFN-γ

La señalización de IFN-γ en las células B promueve la formación de GC autorreactivo y la

producción de autoanticuerpos [ 35 , 37 ]. Complementario a los hallazgos de Rahman y
Rawlings y colegas discutidos anteriormente para la regulación intrínseca de células B de la
formación de GC, ablación genética de IFN-γ en el LMR lpr y B6. Los modelos
murinos Sle1b previenen la progresión de la enfermedad similar al lupus, incluida la
glomerulonefritis [ 37 , 122] Se demostró que el IFN-γ amplifica la activación de los
macrófagos, mejora la producción de autoanticuerpos anti-dsDNA y aumenta la expresión de
MHC clases I y II en las células renales, lo que promovió la respuesta inflamatoria en el tejido
diana. También se demostró que la producción de BAFF mediada por IFN-γ por las células
mieloides contribuye a la enfermedad en el modelo de lupus deficiente en Lyn [ 123 ]. Por lo
tanto, IFN-γ contribuye a los brazos innatos y adaptativos de la respuesta inmune y aumenta la
inflamación en los tejidos objetivo.

IL-21

La IL-21 es producida principalmente por las células Tfh y es importante para la expansión de
las células B en el GC, la recombinación de cambio de clase y la generación de células
plasmáticas [ 31 , 33 , 124 , 125 ]. Más recientemente, se ha demostrado que IL-21, junto con
IL-6, impulsa la expansión de células Tfh en humanos y ratones [ 31 , 126 ]. Además, IL-21
también contribuye a la diferenciación de células Th17 y la expansión de las células T
supresoras CD8 + [ 127 ]. A pesar de su papel en la expansión de las células reguladoras, se
encontró que IL-21 desempeña un papel crucial en la conducción de la enfermedad similar al
lupus en el BXSB. Modelo de lupus murino Yaa [ 127] Por lo tanto, IL-21 parece tener el
potencial de desempeñar papeles tanto positivos como negativos en la promoción de
manifestaciones de la enfermedad.

BAFF (CD257)

BAFF es secretado principalmente por las células mieloides, pero también puede ser producido
por otros tipos de células. Estimula la expansión, diferenciación y producción de anticuerpos
de las células B [ 128 , 129 ], y su sobreexpresión promueve la pérdida de tolerancia de las
células B [ 26 ]. Puede ser activo en forma de membrana o soluble y puede unirse a tres
receptores (activador transmembrana, modulador de calcio e interactuador de ligandos de
ciclofilina (TACI), antígeno de maduración de células B (BCMA) y BAFF-R) en células B, cuya
expresión es modulada en LES con mayor actividad de la enfermedad [ 24 , 25 , 130–132] BAFF
está elevado en la circulación de pacientes con LES y se demostró que se correlaciona con
títulos de anticuerpos anti-dsDNA. Se informaron resultados mixtos para las correlaciones con
la actividad de la enfermedad, y los niveles de BAFF disminuyeron en pacientes tratados con CS
[ 24 , 25 , 132 ]. Es de destacar que 17β-estradiol indujo BAFF soluble, anti-dsDNA y anti-C1q
en un modelo de lupus murino [ 133 ]. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.
UU. Ha aprobado un mAb para BAFF soluble, belimumab, para el tratamiento del LES y se ha
encontrado que reduce la actividad de la enfermedad y la cantidad de brotes de lupus
[ 134 , 135] Aunque esto se considera un avance en el tratamiento del lupus, se requieren más
estudios para determinar el mejor régimen que incorpora este tratamiento para los subgrupos
de pacientes.

Mediadores inmune adaptativos proinflamatorios

Además de ser esenciales para la producción de ANA, las células B y las células T juegan un
papel crucial en los eventos inflamatorios que contribuyen a la progresión de la enfermedad
[ 136 ]. Las células B pueden funcionar como células presentadoras de antígeno para las
respuestas de células T de memoria; producen una serie de citocinas y pueden funcionar en
una capacidad reguladora [ 137 ]. Se ha demostrado que la actividad reguladora de las células
B se ve afectada en pacientes con LES [ 137 , 138 ]. Se han implicado múltiples tipos de células
T efectoras en el desarrollo de la enfermedad tanto en modelos murinos como en pacientes
con LES. El agotamiento de las células CD4 + Th1 previene la progresión de la enfermedad en
varios modelos murinos, y las células Th1 que producen IL-2 e IFN-γ son necesarias para la
producción de anticuerpos por las células B autorreactivas [9 , 35 , 37 , 139 ]. IFN-γ, junto con
las citocinas Th2 IL4 e IL5, promueve el reclutamiento de linfocitos a los ganglios
linfáticos. Además, algunos estudios han encontrado que las células efectoras Th2 promueven
la cronicidad de la enfermedad en los tejidos diana [ 140 , 141 ].

Daño en el órgano terminal inmunomediado

La inflamación de la piel o las membranas mucosas o la artritis se observan en formas más

leves de LES [ 142 ]. Más comúnmente, la enfermedad grave se manifiesta en síntomas
neurológicos, enfermedad renal, vasculitis, serositis que afecta el corazón (pericarditis) o
pulmones (pleuritis), o trastornos hematológicos, que incluyen leucopenia, linfopenia,
trombocitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica, mielofibrosis y anemia hemolítica
autoinmune 142 –144 ].
Finalmente, la inflamación del tejido puede ser el resultado de una variedad de factores. Dada
la naturaleza heterogénea de la enfermedad, los anticuerpos a menudo, pero no siempre,
pueden estar involucrados en las respuestas inflamatorias locales. Los autoanticuerpos pueden
formar circuitos integrados, activar células innatas o residentes e inducir directamente la
lesión del órgano diana. Además de los autoanticuerpos, los defectos en la muerte celular, el
aclaramiento celular o la maquinaria fagocítica pueden iniciar la activación del complemento,
la formación de CI con la consiguiente activación de las células mieloides y la producción de
citocinas con la destrucción del tejido autoinmune resultante [ 145]] Las células mieloides
renales infiltrantes y residentes activadas por IC producen citocinas y quimiocinas, como IL-6 y
BAFF, que promueven la activación y diferenciación de las células B. Las quimiocinas CXCL13 y
CCL21 dirigen la migración de linfocitos a los folículos linfoides en los ganglios linfáticos y en
los tejidos diana. Los pDC especializados en tejido residente promueven el mantenimiento de
las poblaciones de Treg, y esta población de pDC y el número de células Treg disminuyen
durante la inflamación [ 146 , 147 ].

Como se ejemplifica en LN, que afecta hasta al 60% de los pacientes con LES [ 148 ], los
mecanismos que involucran numerosas citocinas inflamatorias, leucocitos, respuestas de las
células de tejido residentes, junto con alteraciones en la función de las células endoteliales
vasculares contribuyen al daño del tejido [ 149 ]. La respuesta de cada tejido a la lesión
inmunomediada es única y se ha revisado ampliamente [ 84 , 142–144 , 149–153 ], pero en
última instancia, la inflamación crónica puede provocar disfunción tisular causada por la
remodelación y la fibrosis.

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Resumen y direcciones futuras

La presencia de niveles elevados de autoanticuerpos y numerosas citocinas sirven como

marcadores de patología inmunomediada en la enfermedad preclínica de LES. Muy a menudo,
la deposición de CI combinada con citocinas inflamatorias de leucocitos infiltrantes perpetúa la
inflamación de órganos diana. La respuesta inflamatoria no disminuida finalmente resulta en la
destrucción del tejido mediada por autoinmunidad. Sin embargo, ningún mediador único sirve
sistemáticamente como marcador de diagnóstico para pacientes con LES. Aunque la mayoría
de los pacientes en el momento del diagnóstico tienen niveles elevados de autoanticuerpos,
que parecen contribuir a la patología del LES, pueden ocurrir manifestaciones similares de la
enfermedad en individuos sin autoanticuerpos elevados. Del mismo modo, se han encontrado
elevaciones en los IFN tipo I circulantes en la mayoría, pero no en todos los pacientes. Las
estrategias futuras incorporarán nuevos biomarcadores para evaluar la enfermedad del
paciente y la firma inmunológica en función de nuestra comprensión en constante evolución
de las vías inmunológicas relevantes. La era de los inmunológicos y los biológicos acaba de
comenzar.