Inmunología e Inmunopatología Desde La Complejidad... - (Inmunología e Inmunopatología Desde La Complejidad Biomolecular Hacia ... ) PDF

Capítulo XIV
La interacción psico-neuro-inmuno-endocrina
(PNIE-PINE)
Juan Carlos Copioli
Desde los orígenes de las ciencias de la salud, se ha observado la

influencia de los estados de ánimo del ser humano sobre su estado de salud
general. En la medicina actual, resulta absolutamente necesario abordar al
humano padeciente, paciente, con una visión holística.
Una visión estricatamente biotecnológica, aún aplicando criterios
científicos estrictos, puede conducir al fracaso terapéutico si no se tienen en
cuenta los aspectos biográficos de cada uno de los pacientes que recibimos en
nuestros consultorios médicos. El conocido médico director del CONIN en
Argentina, Dr. Abel Albino, suele comentar sobre la experiencia de su maestro
chileno, director de una institución de protección y tratamiento de niños
desnutridos de Chile, donde solo en uno de los pabellones no se registraban
índices de mortalidad importantes: La experimentada y longeva jefa de ese
pabellón le explicó a su jefe este fenómeno con las siguientes palabras: “Ustedes
no saben nada doctor, yo desoigo muchas de las indicaciones que me dejan los
profesionales y pongo especial cuidado en hacerlos cantar, bailar, abrazarlos,
besarlos, etc.”. Algo similar se mostraba en la conocida película “Pacht Adam”.
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Uno de mis principales maestros, el Profesor Mario Forteza me dejó,

entre otras muchísimas enseñanzas la siguiente: cuando hagan el diagnóstico
de Enfermedad de Graves Basedow indaguen sobre si, en lo meses previos a
su aparición, ocurrió un hecho adverso muy importante en la vida el paciente.
Hoy ya no se discute la influencia de la psiquis en la aparición de esa afección
donde se producen autoanticuerpos que agonizan el receptor TSH, lo que
provoca hipertiroidismo. En un trabajo realizado hace más de dos décadas, en
la Universidad Católica de Córdoba, el Profesor Victor Croce y sus discípulos,
publicaron un trabajo que demostraba una disminución significativa de la
cantidad del LT en los alumnos que estaban próximos a un examen. Fuera de
Copioli, J. C. (2018). Inmunología e inmunopatología : Desde la complejidad biomolecular hacia la simplificación conceptual. Retrieved from
143
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esa situación estresante el mismo conteo sobre las mismas personas arrojaba
resultados normales.
Es bastante conocida la relación entre la aparición y evolución de
las enfermedades dérmicas con base inmune: vitiligo, psoriasis, eczemas y
urticarias, con una carga alostática elevada. Quiero destacar especialmente el
dermografismo esencial sintomático, que es la urticaria crónica más común de
aparición cada vez más frecuente, con estrés crónico como hecho prácticamente
presente en más del 95% de los casos, según mi propia experiencia.
Sería muy extenso e innecesario abundar en ejemplos. Todo colega que
se ocupe de indagar estos aspectos, en la génesis y evolución de un extensísimo
listado de afecciones, podrá comprobarlo. No hacerlo es una falencia muy
importante en el ejercicio de la profesión médica. Un difundido “dictum”
de Osler, gran maestro canadiense de la medicina sentenció: “Practicar
la medicina sin libros es como navegar sin brújula, hacerlo sin escuchar al
paciente es ni siquiera embarcarse”.
Hace 2.000 años, Celso describió la tétrada calor, rubor, tumor y dolor
como los signos cardinales de la inflamación. Las glándulas suprarrenales
fueron descubiertas por Eustaquio hace 500 años. Recién en 1936 Selye
observa que las ratas sometidas a estrés aumentaban el tamaño de las
suprarrenales al tiempo que achicaban su timo y sus ganglios y, algunos años
después, Kendal y Reichstein logran aislar la cortisona, producto producido
por esas glándulas. Junto a Hench, reciben el premio Nobel, al descubrir
la acción antiinflamatoria e inmunosupresora de la droga en pacientes con
artritis reumatoide.
Solo en los últimos veinticinco años, gracias a numerosas investigaciones,
se dieron a conocer las estrechas interdependencias funcionales entre el
sistema nervioso, el sistema inmunitario y el sistema endocrino. La enorme
trascendencia que estos conocimientos tienen en la salud humana, recién

empieza a avizorarse y aún es poco advertida en la enseñanza clásica de la
medicina.
El eje Hipotálamo-Hipófiso-Suprarrenal (HHS): es el que se activa en
respuesta al estrés psicofísico. Provoca el estado de alerta, la aceleración de los
reflejos motores, el mejoramiento de la atención y las funciones cognitivas, en
tanto que disminuye el apetito, el interés sexual y la percepción del dolor. Hay
además cambios en la función cardiovascular y en los procesos metabólicos
e inmunes, estos últimos por disminución de la inflamación -lo que hemos
estudiado en capítulos anteriores como la “segunda línea” de acción de
nuestro sistema inmune-. Hay disminución en la producción de citoquinas
144
proinflamatorias, IL-1, IL-6 y TNF- , que genera la merma en la producción
de reactantes de fase aguda por parte del hígado y, actuando a nivel del núcleo
paraventricular del hipotálamo, estimulan la producción de CRH (Hormona
Liberadora de Corticotrofina), con incremento en la secreción de ACTH y,
por consiguiente, de Cortisol.
CRH produce también estimulación de las neuronas noradrenérgicas
del SNC, productoras de noradrenalina; esta a su vez aumenta CRH. La IL-1
es un potente activador del eje HHS. Otra de las áreas de activación en el SNC
es la amígdala cerebral que a través del nervio vago capta señales periféricas
de infección y/o inflamación sistémica. La cortisona produce entonces
una disminución de la producción de citoquinas proinflamatorias y de sus
receptores, y ejerce su potente acción antiflogósica y, por retroalimentación,
disminuye la producción de CRH. Es de destacar que la producción de CRH
también es estimulada por los sistemas colinérgico, catecolaminérgico y
serotoninérgico. Otras citoquinas como IL-2, IL-3 e IL-10 pueden también
activar el eje HHS:
Figura 32: Los circuitos de la integración psico-neuro-inmuno-endocrina.

Modificado de Besedovsky-Del Rey, 1996.
145
La IL-2 estimula la liberación de Tirotrofina (TSH) y Prolactina (PRL),
al tiempo que inhibe la producción de Hormona de Crecimiento (GH) y de
Hormona Liberadora de Gonadotrofinas.
Se esquematizan las relaciones entre SNC, SI y SE en la figuras 32 y 33
- la primera modificada y traducida del trabajo de los investigadores argen-
tinos que trabajan en Alemania Besedowsqui y Del Rey, se esquematizan los
conceptos que estoy expresando.
Los Glucocorticoides (GC), liberados por la corteza suprarrenal, consti-
tuyen la principal respuesta orgánica de adaptación al estrés. Son catabólicos,
promueven el metabolismo de los hidratos de carbono, proteínas y lípidos. Mo-
vilizan las reservas de energía y antagonizan los efectos de la insulina. En sus
niveles fisiológicos, los GC son inmunomoduladores: frente al estrés se incre-
mentan sus niveles, se altera su ritmo circadiano y comienza a predominar su
acción antiinflamatoria y/o inmunosupresora a mayores niveles séricos. Unidos
a su receptor intracitoplasmático, los GC regulan hacia abajo la expresión de ge-
nes que codifican para factores de transcripción tales como NF- B y activador
de proteína-1 (AP-1) por parte del ADN, lo que disminuye la producción de
citoquinas favorecedoras de la inflamación:
Figura 33: El estrés psicofísico y su repercusión en la función inmune. Tomado

de Correale-Villa-Garcea. Neuroinmunología Clínica.
146
• Disminuyen IL-1, -2, -3, -6, -8, IFN- , TNF- y GM-CSF.
• Regulan el tráfico de leucocitos circulantes.
• Inhiben LTh1.
• Inhiben la expresión de moléculas de adhesión y de sus receptores.
• Promueven apoptosis de eosinófilos.
• Inducen producción de Factor Inhibidor de Macrófagos (MIF).
• Suprimen la actividad de Fosfolipasa A (generadora del ácido
araquidónico), la ciclooxigenasa 2 y la óxido nítrico sintetasa.
• Incrementan IL-4, IL-10 TGF- .
Estas son tan solo algunas de las acciones que determinan la potente
acción antiinflamatoria o inmunosupresora de las GC, actuando a múltiples
niveles.
LasPor otra parte,
personas orientan
que sufren estrés hacia la diferenciación
prolongado no debidamente Th2. Esto provoca
compensado, distrés,
incremento en también
reconocido la producción de inmunoglobulinas.
como aumento progresivo de la carga alostática, registran múltiples
Las personas
alteraciones en laque sufren
función estrés prolongado no debidamente compensado,
inmunitaria:
distrés, reconocido también como aumento progresivo de la carga alostática,
registran múltiples alteraciones en la función inmunitaria:
ESTRÉS PSICOFÍSICO
DESREGULACIÓN DE LA FUNCIÓN INMUNITARIA
RETRASO EN LA CURACIÓN DE HERIDAS, ALTERACIÓN EN LA RESPUESTA A VACUNAS,

INCREMENTO DE INFECCIONES VIRALES, REACTIVACIÓN DE INFECCIONES LATENTES,
DESARROLLO DE PROCESOS AUTOINMUNES Y ONCOLÓGICOS
Figura 34: Consecuencias del estrés agudo y/o crónico sobre las funciones
Figura 34: Consecuencias del estrés agudo y/o crónico sobre las funciones inmunes y
la salud humana. inmunes y la salud humana.
Otros productos hormonales del sistema HHSR tienen acción inmuno moduladoras.
Otros productos hormonales del sistema HHSR tienen acciones inmu-
Células y tejidos del SI expresan receptores a muchas de las misma como se describe en
no moduladoras. Células y tejidos del SI expresan receptores a muchas de las
el cuadro siguiente:
misma como se describe en el cuadro siguiente:
Receptores para Presentes en células, tejidos..
ACTH Linfocitos T y B del bazo
Β-endorfina Bazo
TSH Neutrófilos, monocitos y linfocitos B
Prolactina Linfocitos T y Linfocitos B
H. de crecimiento Linfocitos de sangre periférica, bazo y timo
GHRH Linfocitos de sangre periférica y bazo
CRF Linfocitos
Copioli, J. C. (2018). Inmunología e inmunopatología : Desde la complejidad de sangre
biomolecular periféricaconceptual. Retrieved from
hacia la simplificación
147
http://ebookcentral.proquest.comTRH Líneas celulares de linfocitos
LHRH Timocitos
Receptores para Presentes en células, tejidos.
ACTH Linfocitos T y B del bazo
-endorfina Bazo
TSH Neutrófilos, monocitos y linfocitos B
Prolactina Linfocitos T y Linfocitos B
H. de crecimiento Linfocitos de sangre periférica, bazo y timo
GHRH Linfocitos de sangre periférica y bazo
CRF Linfocitos de sangre periférica
TRH Líneas celulares de linfocitos
LHRH Timocitos
SOM Linfocitos de sangre periférica
Cuadro 32: Repercusión hormonal sobre células y tejidos del sistema inmune.
ACTH (Adrenocorticotrofina), TSH (Tirotrofina), GHRH (Factor Liberador
de Hormona de Crecimiento), CRF (Factor Liberador de Corticotrofina),
TRH (Hormona Liberadora de Tirotrofina), LHRH (Hormona Liberadora de
Gonadotrofinas), SOM (Somatostatina).
El Sistema Simpático (SS): El SS es otro gran eje de la respuesta frente

al estrés. Los órganos linfoides primarios y secundarios reciben inervación
simpática.
El locos ceruleus recibe desde el encéfalo las percepciones de alarma
desde estímulos sensoriales o desde la intimidad de nuestros propios tejidos.
Ejemplo de ello es la inflamación y activación de macrófagos con liberación de
IL-1, que es captada en receptores específicos de los núcleos paraventriculares
del hipotálamo. Se produce la secreción de noradrenalina, simultáneamente
hay aumento de la producción catecolaminas desde la médula suprarrenal

y en las sinapsis nerviosas. Los efectos de estas sustancias son mediados por
adrenorreceptores que están presentes en numerosos tejidos y en las células
del Sistema Inmune, LT, LB, células NK, macrófagos y granulocitos. Teji-
dos y células inmunes también tienen receptores para dopamina, histamina,
acetilcolina, sustancia P, prostaglandinas y opioedes endógenos (endorfinas),
liberadas en tejidos inflamados o desde el propio SNC.
En general, las catecolaminas ejercen una acción neuro e inmunomodula-
dora en respuesta al estrés. Sus acciones activan o suprimen un amplio rango de
actividades inmunes en su iniciación, proliferación celular y efectos: hay freno
de la proliferación celular, de la producción de citoquinas, de las acciones líti-
148
cas y la migración. Se han detectado receptores 2 adrenérgicos en LTh1, LB,
células NK y macrófagos; están ausentes en LTh2 y gracias a eso incrementan
su acción: disminuyen, no modifican, o hasta incrementan la producción de
anticuerpos en función del antígeno que desencadena las respuestas.
La producción de IL-2 e IFN- es modulada hacia la baja al igual que
sus receptores específicos. Se incrementan los leucocitos circulantes.
Por otra parte, el sistema colinérgico puede jugar un rol crucial ya que
por bloqueo del transductor NF B, inhibe la activación de funciones efec-
toras. Su predominio funcional, juega un rol crucial en las enfermedades in-
fecciosas: conduce a la sepsis y shock, al fallo multiorgánico, al crecimiento
tumoral y a la aparición de enfermedades autoinmunes.
En lo que se denomina sistema NANC (no adrenérgico, no colinérgico)
otros neuropéptidos y hormonas son liberados en las terminaciones nerviosas,
Sustancia P (SP), Péptido Intestinal Vasoactivos (VIP), Neuropéptido Y (NY),
Adenosin Trifosfato (ATP), Hormona Liberadora de Corticotrofina (CRH).
Pueden actuar mediante reflejos axonales con respuesta desde la médula
espinal, sin intervención del encéfalo, y ejercer actividades modulatorias de
las respuestas inmunes que se están estudiando. Las fuentes de estrés son
expuestas en el cuadro 33 .
Físicos Psicólogos Químicos

Trauma-injuria Ansiedad-angustia Dieta inadecuada
Ejercicio intenso Depresión Toxinas
Dolor Eventos mayores (pérdidas) Fármacos
Infección Rutina - Laborales Drogas ilegales
Hipo/hipertermia Iatrogénico Sustancias del medio
laboral
Cuadro 33: Las fuentes del estrés.
Las hormonas sexuales: Existen claras evidencias del diferente com-

portamiento de hombres y mujeres en las respuestas del sistema inmune, con-
dicionantes de desigual sensibilidad o predisposición para el padecimiento de
enfermedades autoinmunes, de distinta respuesta frente a infecciones y de las
tasas de mortalidad luego de alguna lesión y/o afección.
En la etapa reproductiva las mujeres presentan mayores títulos de anti-
cuerpos, mayor desarrollo del timo y, en definitiva, una respuesta inmune más
intensa, más pronunciada. Las células del sistema inmune expresan receptores
149
para estrógenos y andrógenos. La estimulación de unos y otros se verá refleja-
da en influencias sobre las respuesta innatas y adaptativas con la intervención
del sistema hipotálamo-hipófiso-gonadal (HHG). El estrés tiene para ambos
géneros una acción inhibitoria del HHG (Eje Hipofiso Gonadal). En situa-
ciones de enfermedad severa hay una franca disminución de la libido y de
la función gonadal y reproductiva. Los órganos y células linfoides expresan
receptores para las hormonas gonadales, a través de los cuales se influye la
maduración tímica y estimulación de la expresión de receptores para determi-
nadas citoquinas como IL-2, IFN- , y ejercen una potente acción estimulato-
ria sobre LTh. Por su parte, LH y FSH (Hormona Luteinizante y Hormona
Foliculoestimulante) reconocen receptores en los LT.
Los LB y LT maduros circulantes expresan receptores para estrógenos,
pero no para andrógenos. La estimulación de receptores estrogénicos en las
células inmunes de la mujer sería determinante para la mayor propensión a
enfermedades por autoanticuerpos que se observa en las mismas. Los andró-
genos, por su parte, provocan una variedad de efectos inmunitarios. Bajo su
influencia se modifica el tamaño y la composición del timo, un retardo en la
maduración de LT y LB y de la síntesis de anticuerpos y de citoquinas proin-
flamatorias. Un resumen de las acciones de las hormonas sexuales se expone
en el cuadro 34.
Estrógenos Andrógenos
Estimulación policlonal del LB Depleción de precursores de LB en
medula ósea
Disminución de la respuesta a la Supresión de la transformación de
fitohemoaglutinina linfocitos inducida por
fitohemoaglutinina
Aumento de la reacción mixta linfocitaria Atrofia del timo, apoptosis de linfocitos

Favorece rechazo de transplante Retrasa el rechazo de transplante
de médula ósea de médula ósea
Promueve actividad Th2 Promueve actividad de LTreg.
Incrementa producción de Disminuye la producción de
citoquinas proinflamatorias citoquinas proinflamatorias
Cuadro 34: Las hormonas sexuales y las funciones inmunitarias.
La Dihidroepiandrosterona (DHEA) y su conjugado (DHEAS) consti-

tuyen productos que, producidos por la corteza suprarrenal, bajo regulación
150
por ACTH, son precursores de todas las hormonas esteroides. Puede com-
portarse como estrógeno o andrógeno según la concentración hormonal en el
medio. Según este comportamiento, su acción sobre las funciones inmunes es
variable. Se sabe que incrementa la producción de LT y la secreción de IFN- .
Sus concentraciones en suero en una persona adulta son 10 a 25 veces mayor
que la de cualquier otro esteroide hormonal. El pico mayor de sus niveles séri-
cos se produce a los 20 años; en la longevidad se reduce en forma notable. Se
ha especulado sobre su uso terapéutico para mejorar las condiciones de salud
en esta etapa de la vida.
La Prolactina (PRL): es una hormona producida por la hipófisis ante-
rior; es estimulante del crecimiento y diferenciación de las glándulas mamarias.
Su liberación es estimulada por la succión y el estrés. También es producida en
forma extraglandular por células del sistema inmunitario. Al accionar en forma
autocrina y paracrina sobre sus receptores específicos, estimula la producción de
óxido nítrico, la liberación de inmunoglobulinas y la producción de determina-
das citoquinas y sus receptores en los leucocitos humanos.
La Hormona de Crecimiento (GH), también producto de la hipófisis
anterior, tiene efecto inductivo de la producción y mayor supervivencia de las
células linfoides. Su papel en la regulación de las funciones inmunitarias es
motivo de controversias. Se acepta que su acción sería indirecta en función
de su efecto regulatorio de otros sistemas hormonales y de la potenciación de
algunas citoquinas como GM-CSF. Durante el estrés agudo se produce incre-
mento de sus niveles, pero la activación prolongada del eje HHS por estrés y
el aumento crónico y sostenido de IL-1 provoca disminución de GH y retraso
en el crecimiento en los niños.
Las Hormonas Tiroideas y sus estimulantes del eje HHT (Hipotála-
mo-Hipófiso-Tiroideo), hormona liberadora de TSH, TSH, T3 y T4, afectan
el comportamiento del SI. Las células inmunitarias pueden producir TSH

con actividad biológica. Se postula que TSH actúa ante situaciones estresantes
en forma dual, estableciendo conexiones entre el eje HHT y el sistema inmu-
nitario y modulando la función tiroidea para los requerimientos del estrés.
En el estrés sostenido se evidencia disminución de los niveles séricos de T3.
Se ha sugerido que el estrés agudo y crónico, al influir sobre el eje HHT, mo-
difica las respuestas inmunes innatas y adaptativas. Ya se ha mencionado que
la enfermedad de Graves-Basedow, con producción de autoanticuerpos que
mimetizan la acción de TSH, reconoce en la mayoría de los casos un evento
estresante mayor previo a su manifestación clínica.
151
que mimetizan la acción de TSH, reconoce en la mayoría de los casos un
evento estresante mayor previo a su manifestación clínica.
Condición Respuesta de Respuesta patogénica Acción del estrés

huésped
Infecciones Th1 protege Supresión de la respuesta Aumento de la
TBC-VIH celular Th1, déficit IL- suceptibilidad,
12, desvío a Th2 favorece la
Influenza
progresión
Autoinmunidad Exacerbación Th1 Desvío a Th1, aumento Hipoactividad del
Art.reumatoide de IL-12, déficit IL- eje HHS, facilita
Esclerosis múltiple 10, aumentoTNF- , e desvío a Th1
IFN-
Autoinmunidad Exacerbación Th2 Desvío a Th2, déficit Favorece la

LES de IL-12 y TNF- , aparición y las
aumento IL-10 exacerbaciones
Enfermedades Exacerbación Th2 Desvío a Th2, déficit de Favorece la
alérgicas IL-12, incremento de aparición y
IL-4, -5 y -13. promueve
exacerbación
Cancer Th1 protege Supresión de la Contribuye
vigilancia, disminuye IL- a la mayor
12 y TNF- , aumenta suceptibilidad y
IL-10 progresión
Cuadro 35: Algunas acciones del estrés crónico sobre la inmunidad y
Cuadro 35: Algunas accionesdeterminadas
del estrés crónico sobre la inmunidad y determi-
afecciones.
nadas afecciones.
Las hormonas relacionadas con el metabolismo: el control del gasto
energético,
Las hormonas el estadorelacionadas
nutricional y lacon
regulación hormonal dependen
el metabolismo: de diver-
el control del gasto
sos factores: hormonas como GH, PRL, insulina, grelina (orexígena) y lep-
energético, el estado nutricional y la regulación hormonal dependen de diver-
tina (anorexígena). Leptina incrementa sus niveles en procesos inflamatorios
sos factores: hormonas como GH, PRL, insulina, grelina (orexígena) y lep-
agudos y crónicos. Sus niveles incrementados podrían jugar un rol negativo
tina (anorexígena). Leptina
en varias enfermedades incrementa
autoinmunes. Lasus niveles
grelina, en procesos
producida inflamatorios
por el estómago,
agudos y crónicos.
controla el gasto Sus niveles
energético y laincrementados
secreción de GH;podrían jugar un recepto-
se han reconocido rol negativo
en varias enfermedades autoinmunes. La grelina, producida por el

res para la misma en linfocitos, monocitos y células dendríticas. En contrapo- estómago,
controla el con
sición gasto energético
la leptina, y la secreción
producida de GH;
por adipositos se han reconocido
y proinflamatorias jugaría recepto-
un
res para la misma en
rol beneficioso conlinfocitos,
disminución monocitos y células
de los procesos dendríticas. En contrapo-
inflamatorios.
sición con la leptina, producida por adipocitos y proinflamatorias jugaría un
rol beneficioso con disminución de los procesos inflamatorios.
152Los opioides naturales (endorfinas) tienen, además de su efecto analgé-
sico, receptores que se expresan en las células inmunitarias; regulan la activación
y la función inmune en lo que hace a la producción de anticuerpos, fagocitosis,
actividad lítica de células NK; regulan la producción de citoquinas, la expresión
de sus receptores específicos y el desarrollo y la maduración del timo.
152
El embarazo, así como las etapas intrauterina, posnatal inmediata, in-
fancia, desarrollo sexual y hormonal de la adolescencia, al igual que la declina-
ción hormonal de la senescencia, comportan estados especiales de la función
inmunitaria, cuyas particularidades exceden el objetivo de esta obra.
Factor neuroendócrino Acción sobre citoquinas y funciones inmunitarias

Acetilcolina Estimulación de LT y NK, aumento de IFN-
ACTH Inhibe producción de IFN- y de inmunoglobulinas,
bloquea activación de macrófagos por HN-8
Adenalina Inhibe producción de IL-1 e IL-2. El sistema simpático inerva los
Noradrenalina órganos linfoides primarios y secundarios
Angiotensina 2 Aumenta la producción de IFN-
AMP cíclico Aumenta la producción de IL-4 e IL-5, deprime síntesis de IL-2
-endorfinas Inhibe producción de inmunoglobulinas
-endorfinas Aumentan la producción de IFN- y la actividad de células NK
Cortisol Inhibe actividad de IFN- , IL-2, IL-6 y TNF- , Aumenta la
producción de IL-4 y TGF- . Aumenta los receptores de IL-1,
IL-2, IL-6 e IFN-
CRH Activa macrófagos, inhibe la producción de IL-1 e IL-6
DHEA-DHEAS Incrementa producción de IFN- y la proliferación de LT
Factor de crecimiento Aumenta la producción de LB, de IL-6, la expresión de IL-2R y
nervioso (NGF) la síntesis de IgG4
Factor inhibidor de los Bloquea el efecto inhibidor de los glucocorticoides sobre la pro-
macrófagos (MIF) ducción de LT y de sus citoquinas
Hormona de crecimiento Activa los macrófagos e incrementa la producción de H2O2
Hormona liberadora de Aumenta expresión de IL-2R, incrementa la producción de LT y
gonadotrofinas LB y la concentración de inmunoglobulinas séricas
Histamina Inhibe la producción de IL-12, TNH- . Incrementa IL-10
Inhibina Inhibe producción de IFN-
IgG-1 e IgG-2 Aumentan producción de células mononucleares periféricas

H. Luteinizante (LH) Aumenta la producción de LT estimulados por IL-2
Melatonina Aumenta producción de IL-1, IL-2, IL-6 e IFN-
Metencefalina Aumenta la producción de clones antígeno-específicos
-MSH Suprime la hipersensibilidad tipo IV, inhibe síntesis IL-1 e IL-2
Oxitocina Incrementa producción IFN-
Péptido relacionado con Aumenta la adhesión de LT, estimula la producción de IL-2, IL-4
el gen de la calcitonina e IFN-
Prostaglandina E2 Inhibe la producción de IL-2
Progesterona Aumenta la producción de IL-4 y la expresión de CD30
36: Acciones
Cuadro 36:
Cuadro Accionesdedehormonas
hormonasy neuropéptidos sobresobre
y neuropéptidos funciones inmunitarias.
funciones inmunitarias.
Respuesta inmunitaria celular y humoral en el SNC: El viejo y
desactualizado concepto de la “barrera hemotoencefálica” hizo considerar al
153
SNC como un sitio inmunológicamente privilegiado. Los conocimientos
Respuesta inmunitaria celular y humoral en el SNC: El viejo y des-
actualizado concepto de la “barrera hemotoencefálica” hizo considerar al SNC
como un sitio inmunológicamente privilegiado. Los conocimientos actuales
permiten afirmar que tal barrera no es hermética, que bajo determinadas condi-
ciones, células endoteliales, astrocitos y células de la microglia, pueden expresar
HLA II y que las neuronas, como todas las células nucleadas, expresan HLA
I para la presentación de antígenos a LT CD8 , estas y a los CD4 , aquellas.
Además hay que considerar que existe drenaje linfático del SNC a ganglios
cervicales, en los cuales podría completarse una respuesta inmune que por
“homing” afecte a las células del SNC.
Por otra parte las neuronas expresan citoquinas y receptores para las
mismas y para moléculas de adhesión. Las funciones mediadas por tales
moléculas en el SNC son:
• Control de proliferación celular
• Control de la diferenciación y el fenotipo celular
• Regulación de la respuesta inflamatoria
• Remodelación y reparación tisular
Estas funciones son llevadas a cabo por los siguientes factores moleculares
a los que me estoy refiriendo:
• Citoquinas: IL-1 IL-2, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, GM-CSF,
IFN- .
• Receptores de citoquinas: IL-1 R, IL-3R, IL-4R, IL-5R, IL-
6R, G-CSF y GM-CSFR, IL-7R, IL-12R, TNF-α y R
• Moléculas de adhesión intra y extracelulares
Conocidos estos conceptos, debe quedarnos claro que todas las respuestas
inmunitarias innatas y adaptativas pueden desarrollarse en los tejidos del SNC.
Una función primordial y altamente especializada es llevada a cabo por los
astrocitos y las células de la microglia (figura 35). Debe observarse que las células
de la microglia que expresan TRL 3 y 4, pasan de un estado de reposo a su
activación mediante factores extraños o provenientes de las propias neuronas y,
en colaboración con los astrocitos, producen innumerables factores moleculares
que influencian su comportamiento y el de las uniones intersinápticas.
154
Figura 35: Los astrocitos y las células de la microglia, activados por las
neuronas, devolverán a estas y a las uniones intersinápticas importantes
influencias para una función neuroinmune que se evidencia en una
multiplicidad y gran complejidad de interacciones. Tomado de Correale J. y
Villa A., en Neuroinmunología clínica de Correale; Villa; Garcea.
Los astrocitos dotados de propiedades muy importantes para funciones

en el mantenimiento de la homeostasis extracelular, la modulación de los
niveles de glutamato, la provisión de sustratos metabólicos a las neuronas y
el mantenimiento de las sinapsis, entre otras, pueden generar efectos tisulares

deletéreos como: liberación de óxido nítrico, mediación de la inflamación e
inhibición de la reparación neuronal. En condiciones de respuesta benéfica
participan como protectores, mediante los siguientes efectos:
• Modulación de la inflamación
• Reparación de la barrera hematoencefálica
• Control del edema
• Regulación del flujo sanguíneo
• Regulación de los niveles de glutamato
• Migración de precursores de oligondrocitos así como su maduración
155
Un análisis de la fisiopatogenia de las enfermedades neurológicas inmu-
nomediadas, que no serán tratadas en este texto, permitirá una mejor correla-
ción de todo lo expuesto.
Finalmente, voy a referirme a un concepto que me es propio, el del
estrés iatrogénico. Se entiende por iatrogenia (del griego, iatros: médico, geno:
producido por) a la enfermedad causada por el médico. La palabra del médico
ejerce un poderoso efecto sobre el paciente, que puede ser sanador, muy
benéfico o, por el contrario, muy perjudicial para con el paciente (padeciente)
que ha acudido a él. Algunas de las maneras en que puede producirse esta
última situación son:
• Comunicar el diagnóstico y pronóstico de una manera brutal, sin
medir el efecto de los términos que utiliza. Algunos médicos fusilan
a sus pacientes con su manera de comunicar, cierran las puertas
de la esperanza. Ningún médico tiene el derecho de arrebatarle la
esperanza a sus pacientes, hacerlo puede motivar hasta suicidios.
• En su inseguridad y previendo un eventual fracaso, explicar con
términos referidos a la peor evolución posible. Vamos a realizar tal
tratamiento, pero…
• Sobreactuar solicitando innumerables estudios, sin un análisis
clínico adecuado ni consideración costo-beneficio de acuerdo a la
medicina basada en la evidencia. El paciente tiende a pensar que
tiene algo grave.
• Utilizar términos inadecuados como tumor o tumoración cuando
puede tratarse de otras condiciones, simplemente edemas, o pólipos,
o granulomas, sin aclarar la benignidad de la condición.
La enfermedad, sobre todo cuando es crónica, es como un iceberg. En la

parte visible está lo biológico; por debajo de la línea de flotación, se encuentra
lo biográfico y lo social. El dolor y otras condiciones disconfortables son
eventos físicos, psíquicos y sociales.
Voy a referirme a un aspecto de la semiología poco mencionado en los
textos y muy poco considerado en la currícula de las carreras de medicina. Lo
hago tomando el término-concepto introducido por Maglio, el escuchatorio.
Mucho se enseña sobre el interrogatorio, hasta se nos dice que debe ser dirigido
para poder llegar pronto a un diagnóstico presuntivo y confirmarlo mediante
estudios paraclínicos. Muy poco se enseña sobre el escuchatorio, el dejar que
156
el paciente nos exprese con su narrativa, sus propias vivencias. Esto implica
adentrarnos en ese ser humano que está inserto en un ambiente hogareño,
en un ambiente social y laboral que puede ejercer presiones psicológicas, que
puede constituirse en una fuente de adversidad y disconfort persistente y jugar
un rol clave en la aparición de la dolencia por la cual nos consulta. Maglio,
en su breve pero muy recomendable obra Los pacientes me enseñan, de la que
reproduzco algunos esquemas (cuadros 37 y 38) nos destaca la diferencia
entre estar “al lado”, solo lo biológicos y “del lado”, de nuestros pacientes.
La diferencia puede parecer sutil pero es importantísima; lo primero, solo lo
biológico, lo técnico; lo segundo, la inclusión de lo biográfico y social.
Biología Biografía
Sustrato Positivista Psico-socio-afectivo
Instrumento Interrogatorio Escuchatorio
Epistemología Evidencia científica Narrativa social
Poder Médico Paciente Paciente Médico
Bioética Beneficiencia Autonomía
Eficacia Biológica Simbólica
Cuadro 37: Tomado de Francisco Maglio, Los pacientes me enseñan.
Algunos médicos, inclusive con gran prestigio y excelente formación,

descuidan este importante aspecto. Muchos de los que han realizado estu-
dios de posgrado en países anglosajones se limitan a lo puramente técnico;
comunican sus diagnósticos y pronósticos de una manera brutal y crean en el
paciente un agregado muy pernicioso, la pérdida de la esperanza.
La soberbia y el poder de sentirnos muy por encima y no en el mismo

plano con nuestros pacientes, por humildes que sean, nos hace perder de vista
uno de los aspectos formativos más importantes: el reconocimiento de nues-
tros propios límites. Isaac Newton decía hace más de doscientos años: “Lo que
sabemos es una gota, lo que ignoramos es un inmenso océano. La admirable dispo-
sición y armonía del universo no ha podido provenir sino de un ser omnipresente,
omnisapiente y omnipotente”.
Voltaire, que tenía un pobre concepto de los médicos de su época afir-
maba que: “Los médicos son personas que prescriben medicamentos que conocen
poco, para enfermedades que conocen menos, a personas que no conocen nada”.
Es indudable que el avance de los conocimientos médicos da por tierra con
157
las dos primeras afirmaciones. No obstante, el médico, aún el mejor formado,
debe saber que lo conocido son islotes que forman un gran archipiélago de
certezas absolutas o relativas en un inmenso mar de incertidumbres. El buen
ejercicio de la medicina es incompatible con la soberbia.
Interrogatorio Escuchatorio
Comunicación Monólogo Diálogo
Resultado Historia clínica, dirigida Narrativa
Sustrato Biológico Biográfico
Eficacia Biológica Simbólica
Cuadro 38: Tomado de Francisco Maglio, Los pacientes me enseñan.
La medicina basada en la evidencia y la medicina de precisión,

sustentadas en las investigaciones y el cotejo de estudios sistemáticos, son
de gran valor para el ejercicio de la medicina puramente biológica. Estar
“del lado” del paciente comporta algo más, que no es menos importante: el
conocimiento biográfico del ser, inserto en una realidad social que en muchas
ocasiones resulta crucial. La medicina integrativa debe sumar a las evidencias
y precisiones otras ciencias biológicas, psicosociales y medicinas alternativas
o complementarias que, en algunos casos, se transforman en un importante
factor de éxito terapéutico. Las políticas de salud pública también deberían
diseñarse de manera abarcativa, en función de lo expresado.
Resumen conceptual:

Una compleja y armónica interacción entre los sistemas nervioso, inmune
y endocrino determina la homeostasis o equilibrio de las funciones en

salud. La alteración en alguno de los tres sistemas, que no pueda ser
compensada en este juego interactivo, implicará la pérdida de la salud,
con expresiones clínicas muy diversas.

El estrés de cualquier naturaleza desde los sentidos o desde eventos
adversos físicamente traumáticos provenientes de agentes externos es
capaz de modificar toda la armonía homeostática, inflamar, enfermar y
hasta matar.

El SNC no es un territorio inmunológicamente privilegiado; cuenta con
elementos constitutivos para el montaje de una completa y compleja
158
respuesta inmune innata y/o adaptativa protectora o generadora de
enfermedad por disregulación.

La atención médica debe dirigirse a los aspectos biológicos y técnicos, sin
perder de vista los aspectos psicosociales determinantes o condicionantes
de la evolución de las afecciones por las que nuestros pacientes nos
requieren.
Bibliografía:
–– Besedovsky H.O, Del Rey Adriana. (1996) “Immune-Neuro-Endócrine interactions.
Fact and hipotheses”, Endocrine reviews
–– Copioli Juan Carlos (2002). Inmunología simplificada, actualizaciones 2005, 2012.
Inmunología e Inmunopatología (2017). Producción del autor, solo editada para
estudiantes de medicina.
–– Correale J. Villa A. (2011). “Respuesta inmunitaria celular y humoral en el sistema
nervioso”, en Neuroinmunología Clínica, Correale-Villa- Garcea: Cap. 2, 15-31,
Editorial Panamericana.
–– Maglio F. (2011) Los pacientes me enseñan, Editorial Libros del Zorzal.
–– Rabinovich G. Pesoa S. (2011) “Avances en inmunobiología e integración del universo
de de células efectoras y reguladoras”, en Neuroinmunología Clínica, Correale-Villa-
Garcea, Cap 1, 12-14, Editorial Panamericana.
–– Ysrraelit M. (2011) “Interacciones entre el sistema inmunitario y el sistema
endocrino”, en Neuroinmunología Clínica, Correale-Villa- Garcea: Cap. 33-45, 15-
31, Editorial Panamericana
159

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Capítulo XIV

Desde los orígenes de las ciencias de la salud, se ha observado la

Uno de mis principales maestros, el Profesor Mario Forteza me dejó,

trascendencia que estos conocimientos tienen en la salud humana, recién

Figura 32: Los circuitos de la integración psico-neuro-inmuno-endocrina.

Figura 33: El estrés psicofísico y su repercusión en la función inmune. Tomado

DESREGULACIÓN DE LA FUNCIÓN INMUNITARIA

RETRASO EN LA CURACIÓN DE HERIDAS, ALTERACIÓN EN LA RESPUESTA A VACUNAS,

DESARROLLO DE PROCESOS AUTOINMUNES Y ONCOLÓGICOS

El Sistema Simpático (SS): El SS es otro gran eje de la respuesta frente

hay aumento de la producción catecolaminas desde la médula suprarrenal

Físicos Psicólogos Químicos

Cuadro 33: Las fuentes del estrés.

Las hormonas sexuales: Existen claras evidencias del diferente com-

Aumento de la reacción mixta linfocitaria Atrofia del timo, apoptosis de linfocitos

Cuadro 34: Las hormonas sexuales y las funciones inmunitarias.

La Dihidroepiandrosterona (DHEA) y su conjugado (DHEAS) consti-

el comportamiento del SI. Las células inmunitarias pueden producir TSH

Condición Respuesta de Respuesta patogénica Acción del estrés

Autoinmunidad Exacerbación Th2 Desvío a Th2, déficit Favorece la

en varias enfermedades autoinmunes. La grelina, producida por el

Factor neuroendócrino Acción sobre citoquinas y funciones inmunitarias

IgG-1 e IgG-2 Aumentan producción de células mononucleares periféricas

Los astrocitos dotados de propiedades muy importantes para funciones

el mantenimiento de las sinapsis, entre otras, pueden generar efectos tisulares

La enfermedad, sobre todo cuando es crónica, es como un iceberg. En la

Cuadro 37: Tomado de Francisco Maglio, Los pacientes me enseñan.

Algunos médicos, inclusive con gran prestigio y excelente formación,

La soberbia y el poder de sentirnos muy por encima y no en el mismo

Cuadro 38: Tomado de Francisco Maglio, Los pacientes me enseñan.

La medicina basada en la evidencia y la medicina de precisión,

y endocrino determina la homeostasis o equilibrio de las funciones en

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