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Diario de

Hongos
Revisión
Adhesinas en Candida glabrata
Bea Timmermans 1,2, Alejandro De Las Peñas 3, Irene Castaño 3 ID y Patrick Van Dijck 1,2,*
1
KU Leuven, Laboratorio de Biología Celular Molecular, Kasteelpark Arenberg 31 bus 2438, 3001 Leuven,
Bélgica; bea.timmermans@kuleuven.vib.be
2 VIB-KU Leuven Center for Microbiology, 3001 Leuven, Bélgica
3
IPICYT, División de Biología Molecular, Camino a la Presa San José 2055, C.P., San Luis Potosí 78216 San
Luis Potosí, Mexico; cano@ipicyt.edu.mx (A.D.L.P.); icastano@ipicyt.edu.mx (I.C.)
* Correspondencia: Patrick.vandijck@kuleuven.vib.be; Tel: +32-16-32-1512
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Recibido: 2 de mayo de 2018; aceptada: 17 mayo 2018; Publicado: 20 Eoj
novedade
mayo 2018 s

Resumen: El hongo patógeno humano Candida glabrata está causando más y más problemas en los
hospitales, ya que esta especie muestra una resistencia intrínseca a los medicamentos antifúngicos
o se vuelve rápidamente resistente cuando se la desafía con los antifúngicos. C. glabrata sólo crece
en forma de levadura, por lo que carece de un interruptor de levadura a hifas, que es uno de los
principales factores de virulencia de C. albicans. Un factor importante de virulencia de C. glabrata es
su capacidad de adherirse fuertemente a muchos sustratos diferentes. Para lograr esto, C. glabrata
expresa un gran número de genes que codifican la adhesina y comparaciones del genoma con
especies estrechamente relacionadas, incluyendo la no patógena S. cerevisiae, que reveló una
correlación entre el número de genes que codifican la adhesina y la patogenicidad. Las adhesinas
están implicadas en los primeros pasos durante una infección; son el primer punto de contacto con
el huésped. Para varias de estas adhesiones, se demostró su importancia en la adherencia a
diferentes sustratos y la posterior formación de biopelículas in vitro o in vivo. En esta revisión, se
ofrece una visión general de la función de las adhesinas de C. glabrata durante la adhesión y la
formación de biopelícula, tanto en condiciones in vitro como in vivo.

Palabras clave: Cándida glabrata; adhesina; adhesión; biopelícula

1. Introducción
Las especies de Candida plantean un problema importante en los hospitales, ya que son los
microorganismos fúngicos más frecuentemente aislados en las Infecciones Asociadas a la Atención
Sanitaria (IAH)[1-4]. Los principales factores de riesgo para las infecciones por Candida incluyen el uso
de antibióticos de amplio espectro, inmunosupresión del huésped y el uso de dispositivos médicos en
cirugía. Mientras que C. albicans sigue siendo la causa más común de IAH, la tasa de aislamiento de
las especies de Candida que no son de C. albicans ha aumentado a lo largo de los años[5]. C. glabrata
es la segunda o tercera especie de Candida más frecuentemente aislada, según la zona geográfica
estudiada[6]. Esta alta incidencia puede explicarse en parte por la baja susceptibilidad inherente de C.
glabrata a la clase de antifúngicos más utilizada, los azoles, y por consiguiente C. glabrata HAI se
asocian con altas tasas de mortalidad[7].
El uso de dispositivos médicos, como catéteres, dentaduras postizas y prótesis, ha aumentado
enormemente en las últimas décadas[8-10]. Estas superficies sirven como sustrato para que las células
se adhieran y formen una comunidad microbiana llamada biopelícula. Las células dentro de una
biopelícula tienen una expresión génica alterada, lo que le confiere propiedades fenotípicas distintas,
por ejemplo, con frecuencia son altamente resistentes al tratamiento antifúngico[11], y la extracción
de estos implantes médicos es a menudo necesaria para curar al paciente, prolongando así la estancia
hospitalaria y elevando los costes médicos[9,12]. Las especies de Candida también son capaces de
formar biopelículas en dispositivos médicos[13]. Se demostró que C. glabrata forma biofilms en
catéteres urinarios y vasculares, válvulas protésicas y marcapasos[9,14,15]. Como las biopelículas son
sésiles, su formación comienza cuando las células se adhieren a una superficie (adherencia), después
de lo cual las células se dividen (proliferación) y se forman

J. Hongos 2018, 4, 60; doi:10.3390/jof4020060 www.mdpi.com/journal/jof

J. Hongos 2018, 4, 2 de
60 16

una matriz extracelular (maduración). La interacción célula-superficie está mediada por proteínas
específicas en la pared celular, llamadas adhesinas, que están muy extendidas entre los
microorganismos[16,17]. Se pronosticó la presencia de un elevado número de adhesinas en el genoma
de C. glabrata, y se confirmó que varias de ellas estaban implicadas en la adherencia a un sustrato
específico[18,19]. Además, C. glabrata no es polimórfica y sólo crece como levadura en ciernes, a
diferencia de C. albicans, en la que se demostró que la transición de levadura a hifas es uno de los
factores de virulencia más importantes[20]. Esto indica que la adhesión, y por lo tanto los biofilms,
son importantes para la virulencia en C. glabrata. En esta revisión, ofreceremos una actualización sobre
nuestra comprensión actual de la adhesión a C. glabrata y su importancia en la virulencia.

2. Identificación de las adherencias de C. glabrata a partir de datos genómicos

En 2004, se publicaron las primeras secuencias genómicas completas de C. glabrata, C. albicans y
varias otras especies de hongos estrechamente relacionadas[21-23]. Desde entonces, varios estudios
han estado investigando la evolución del genoma mediante la construcción de árboles filogenéticos
basados en diferentes especies de Candida o con un conjunto más diverso de genomas fúngicos que
incluyen especies no patógenas, con el objetivo principal de identificar los genes responsables de la
patogénesis[23-27]. En estos árboles evolutivos, el genoma de C. glabrata se sitúa siempre cerca del
genoma no patógeno de S. cerevisiae, en el clado de especies que han sufrido una duplicación de todo
el genoma (WGD), en lugar de en el clado CTG (traduciendo el codón CUG como serina en lugar de
leucina) que contiene C. albicans y otros patógenos fúngicos (Figura 1)[23-25].

Figura 1. Árbol filogenético del subfilo Saccharomycotina, incluyendo varias especies de Candida y
Saccharomyces cerevisiae. C. glabrata está más estrechamente relacionado con el S. cerevisiae no patógeno
que con el patógeno C. albicans, que pertenece al clado CTG. Gabaldon y sus colaboradores
encontraron una correlación entre el número de genes EPA (adhesina epitelial) en el genoma y la
patogenicidad en el clado de Nakaseomyces (indicado en la figura). Las especies patógenas se
representan en negrita (Figura adaptada de[28]).
J. Hongos 2018, 4, 3 de
60 16

Una comparación completa de los genomas de C. glabrata y S. cerevisiae mostró que 337 genes son
específicos de
C. glabrata y, por lo tanto, puede proporcionar información sobre su patogenicidad[29]. Un análisis
más profundo en silico reveló que un gran número de estos genes específicos de C. glabrata (51 o 67
genes[18,19]) codifican para adhesinas putativas. 44 de estos 67 genes codificadores de tipo adhesivo
identificados por de Groot et al.[18] se encuentran cerca de los telómeros de todos los cromosomas de
C. glabrata. Debido a que estas regiones subteloméricas contienen repeticiones de secuencia, son
propensas a reordenamientos o recombinaciones homólogas no paralelas, lo que podría explicar la
expansión de las familias de genes que codifican la adhesina en C. glabrata. Para algunas de estas colas,
ya se ha demostrado que su expresión está bajo control del silenciamiento subtelomérico mediado por
Rap1, el complejo Sir, y Ku70/80[30-34]. Una actualización sobre el efecto de la estructura de la
cromatina y las vías que controlan este silenciamiento subtelomérico sobre la adherencia en C. glabrata
se puede encontrar en una revisión separada en este número de López-Fuentes et al., 2018. Varias
adhesinas también contienen secuencias repetitivas internas (por ejemplo, repeticiones en
tándem'VSHITT' en PWP7 y AED1[29,35,36]), que pueden permitir que se produzcan
reordenamientos cromosómicos locales, lo que da lugar a diferentes variantes de las adhesinas. Por
ejemplo, un aumento en el número de repeticiones podría resultar en una adhesina que podría tener
su dominio de unión de ligandos proyectado más allá de la pared celular, mejorando así la adherencia
a sustratos específicos[37,38].
En 2013, se publicaron nuevas secuencias genómicas del clado de Nakaseomyces[26]. Estas
especies están más estrechamente relacionadas con C. glabrata que con S. cerevisiae (Figura 1),
incluyendo especies patógenas y no patógenas de Candida y especies no patógenas de Candida. Las
nuevas comparaciones del genoma de la especie Nakaseomyces podrían exponer factores nuevos o
confirmar factores ya identificados importantes para la patogénesis. Esto último es cierto, ya que
Gabaldón y colaboradores encontraron una correlación entre el número de genes EPA (Epithelial
adhesin), la familia más grande de adhesinas de C. glabrata, y la patogenicidad en el clado de
Nakaseomyces: el patógeno C. bracarensis y C. nivariensis codifican 12 y 9 adhesinas EPA,
respectivamente, mientras que sólo se encontró una adhesina EPA en la no patógena Nakaseomyces
delphensis[26]. Esto subraya que las adhesinas son importantes para la patogenicidad de las especies
de hongos.
Recientemente, la anotación del gen C. glabrata fue actualizada[39], y los pseudogenes
previamente anotados fueron corregidos dividiendo el marco de lectura abierto (ORF) en dos o más
ORFs nuevos. Entre ellos, los genes se predijeron repetidamente como genes similares a la adhesina,
lo que demuestra que la actualización y el análisis funcional de la secuencia del genoma es importante.
Por ejemplo, se identificó un nuevo gen que codifica una posible adhesina anclada en GPI (CgNP25)
y que probablemente es parte de la familia de la EPA[39].
Desde que la secuenciación de los genomas fúngicos se hizo asequible, más estudios han
mostrado interés en comparar los genomas de los aislados clínicos con el genoma de una cepa de
laboratorio de referencia[40-44]. Todos estos estudios tienen en común que muestran que el genoma
de C. glabrata es altamente dinámico. Esta plasticidad del genoma también se encontró en otros
patógenos, tanto en procariotas como en eucariotas, y permite que el patógeno se adapte a los cambios
ambientales[45-47]. Debido a que C. glabrata es considerada asexual, su plasticidad genómica es
ventajosa para su evolución como patógeno.
Recientemente, un estudio secuenció los genomas de dos aislados de un paciente que sufría de
candidiasis orofaríngea[43]. Ambos aislados clínicos tuvieron un gran número de cambios de
nucleótidos en comparación con la secuencia de referencia CBS138, y entre estos dos aislados
clínicos hay una diferencia de 1024 nucleótidos. El análisis en profundidad del genoma mostró que
faltaban 6 genes similares a la adhesina de CBS138 en los dos aislados clínicos y, curiosamente, se
encontraron nuevos genes de codificación similares a la adhesina predichos exclusivamente en los
aislados clínicos. Los dos aislados clínicos contenían 101 y 107 genes similares a la adhesina, lo cual
es casi el doble del número encontrado en la cepa de referencia CBS138. Similar a la cepa de
referencia, la mitad de los genes codificadores similares a la adhesina se localizaron cerca de los
telómeros[18]. Una inspección más cercana de los genes codificadores predichos similares a la
adhesina identificó una duplicación de varios genes EPA y también de genes PWP y AWP[43]. El
J. Hongos 2018, 4, 4 de
60 número 16 es
de genes codificadores similares a las adhesinas presentes en los aislados clínicos
significativamente mayor, lo que sugiere, una vez más, que las adhesinas desempeñan un papel
importante en la infección. En resumen, los datos genómicos sugieren que los genes codificadores de
tipo adhesivo presentes en el genoma de C. glabrata son importantes por su patogenicidad. A
medida que se identifican nuevas especies de Candida en la clínica, el análisis de sus genomas es
extremadamente relevante y puede proporcionar una visión de su potencial para ser un
J. Hongos 2018, 4, 5 de
60 16

como en el caso de C. glabrata. Como perspectiva, creemos que un mayor análisis genómico de los
aislados clínicos de C. glabrata y la identificación de sus genes similares a la adhesina, seguido de un
análisis en profundidad de la expresión y una caracterización funcional, podría aumentar aún más
nuestro conocimiento sobre el mecanismo de la patogénesis en C. glabrata.

3. Las familias Adhesin y la especificidad de la unión de Ligand

La estructura y composición de la pared celular de C. glabrata es muy similar a la de S. cerevisiae,
pero contiene significativamente más proteínas y manán, probablemente debido a la glicosilación de
las proteínas de la pared celular (CWP). La mayoría de los CWPs de C. glabrata, entre los que se
encuentran las proteínas ancladas en glicosilfosfatidilinositol (GPI), están ligados a 1,3-β-glucan,
mientras que una minoría está ligada a 1,6-β-glucan a través de un enlace sensible al álcali[18].
Asumiendo que las adhesinas son proteínas ancladas en GPI, Weig y sus colaboradores utilizaron
un algoritmo optimizado en el proteoma de C. glabrata para identificar todas las posibles GPI-
CWPs[19]. Los requisitos estructurales de los GPI-CWPs incluyen una secuencia de señales
hidrofóbicas N-terminales para dirigir la proteína al retículo endoplásmico, una secuencia de
consenso C-terminal para el anclaje del GPI y la falta de dominios transmembrana internos[48].
Además, los GPI-CWPs tienen una estructura modular con el dominio de unión del ligando N-
terminal seguido de una región de baja complejidad y usualmente altamente repetitiva con un alto
porcentaje de residuos de serina y treonina que es altamente glicosilado[18]. De las 106 proteínas GPI
previstas, 51 fueron identificadas como proteínas similares a la adhesina, porque contenían
características estructurales similares a las de la adhesina[19]; se identificaron adhesinas putativas
adicionales escaneando en busca de las secuencias de repetición conservadas de'VSHITT', una
estructura típica de la adhesina[18]. Por lo tanto, se identificaron un total de 67 adhesinas
pronosticadas de C. glabrata, que se clasificaron en varias subclases en función de su dominio de unión
al sustrato terminal N[18,19]. El primer grupo incluye la familia de proteínas Epa (adhesión epitelial)
que contiene un dominio de unión al ligando de aproximadamente 300 aminoácidos que fue
identificado como el dominio del antígeno protector del ántrax conservado (PA14), lo que sugiere una
función de unión a los carbohidratos[49,50]. Este dominio de unión del ligando N-terminal se proyecta
fuera de la célula a través de una larga y altamente glicosilada región serina/treonina rica. Esta región
rica en serina/treonina es esencial para la función de adherencia de las proteínas Epa[37,51]. Un
segundo subgrupo también tiene un dominio N-terminal PA14 y por lo tanto fueron nombrados Pwps
(PA14 que contiene proteínas de pared). El resto de las adhesinas previstas se organizaron en cinco
subgrupos diferentes, que tienen dominios de unión de ligandos más distantes[18]. Estos subgrupos
están mal caracterizados, ya que la mayoría de los estudios se han centrado en la familia de las
adhesinas Epa. De Groot et al. publicaron que la secuencia de baja complejidad repite C-terminal del
dominio de unión del ligando, que proporciona la flexibilidad para proyectar el dominio de unión del
sustrato fuera de la célula, está muy extendida entre las diferentes familias de adhesinas[18]. La
presencia de estas adhesiones en la pared celular de C. glabrata fue confirmada por la identificación
de los CWPs por espectrometría de masas: Awp1, Awp2, Awp3, Awp4 y Epa6[18], mientras que en
otro estudio se identificaron Epa3, Epa6, Awp2 y Awp4 más Awp5 y Awp6 (dos nuevas proteínas de
pared celular similares a las adhesinas) y varios péptidos no únicos de otras adhesinas[52].
Las especificidades de unión de los ligandos de las adhesinas de C. glabrata se han determinado
mediante el modelado de los siguientes elementos
N-terminal ligand binding domain[51], glycan interaction studies[53-56], mutagenesis[54], inhibition
experiments[57,58], and atomic force microscopy (AFM) studies[59,60]. Estos estudios se centraron
en la familia de los CWPs de Epa, ya que fueron los primeros adhesivos de C. glabrata caracterizados
(Tabla 1).
Ya en 1999, Cormack y compañeros de trabajo encontraron que la galactosa, la lactosa (galactosa
β1-4 ligada
a la glucosa), y algunos otros glicoconjugados fueron capaces de inhibir la adhesión de C. glabrata a
las células epiteliales, lo que sugiere una función de unión a la lectina[61]. Esta teoría fue apoyada
por el análisis estructural del dominio de unión N-terminal Epa1 (N-Epa1), co-cristalizado con
lactosa[51]. Más tarde, un ensayo de interacción de glicanos usando N-Epa1 mostró una fuerte
preferencia de N-Epa1 para unir glicanos que contienen
un residuo terminal de galactosa β1-3 o β1-4 vinculado a galactosa, glucosa, N-acetilgalactosamina o
J. Hongos 2018, 4, 6 de
N-acetilglucosamina[53].
60 N-Epa1 también se une débilmente a una galactosa terminal α1-3 o16α1-4
enlazada
a galactosa, N-acetilgalactosamina o N-acetilglucosamina[53]. El mismo estudio investigó el
J. Hongos 2018, 4, 7 de
60 16

N-terminal ligand binding domains of Epa6 and Epa7, which are highly homous[62]. Se demostró
que N-Epa7 tiene la especificidad de ligando más estrecha, sólo se une a Galβ1-3Gal o Galβ1-4Glc,
mientras que Epa6 no tiene ninguna preferencia y se une tanto a α- como a β-linked glycosides con
un residuo terminal de galactosa[53]. Estas interacciones se confirmaron y ampliaron posteriormente
en un estudio con las 17 proteínas Epa de la cepa de referencia CBS138. El análisis de estas 17 proteínas
dio como resultado tres clases de unión funcional: Las proteínas de clase I (Epa1,3,7,9,10) prefieren
una β1-3 o β1-4 galactosida ligada; las proteínas de clase II muestran una preferencia por β1-3 o β1-6
galactosidas ligadas (Epa6,13,22) o galactosidas sulfatadas (Epa12,15,23); y las proteínas de clase III
prefieren ligar azúcares ácidos (Epa2,19,20,21), galactosaminas sulfatadas (Epa8), o galactosidas
ligadas (Epa11)[56]. En el cuerpo humano, estas proteínas Epa pueden interactuar con los
carbohidratos presentes en las células humanas. De hecho, se encontró que N-Epa1 se une a la mucina
(el principal constituyente del moco y el glicocalix), a la fibronectina (componente principal del
plasma sanguíneo y de la matriz extracelular) y al factor de necrosis tumoral (TNF-α) en las células
mononucleares de sangre periférica (PBMCs), y se encontró que tanto Epa1 como Epa7 interactuaban
con estructuras de N-glicano de tejido renal y cerebral[55], mientras que en un ensayo de unión
competitivo, se encontró que Epa6 se unía a la fibronectina[57]. A partir de los estudios de interacción
glicánicos descritos anteriormente, se construyó una red de interacción lectina-glicán capaz de
predecir una correlación entre ciertas Epas y enfermedades graves, como la fibrosis quística o el
adenocarcinoma[55].
Otros estudios mutagenizaron residuos específicos en los dominios N-terminales de Epa para
alterar sus afinidades de unión, lo que da una buena indicación de los residuos que están
involucrados en la unión de sustratos[53,54,56]. Kuhn y sus colaboradores utilizaron experimentos
de inhibición mediante la adición de diferentes carbohidratos a las células de S. cerevisiae que expresan
el adhesivo C. glabrata Epa1[58]. Los resultados de este estudio mostraron que la adición de lactosa
sólo podía inhibir la unión mediada por Epa1 a las células THP-1 (monocitos de pacientes con
leucemia monocítica aguda), mientras que no se observó ningún efecto en otras líneas celulares como
U937 (linfocitos de pacientes con linfoma histiocítico) y PBMC (monocitos y linfocitos de donantes
sanos). Esto sugiere que la especificidad de Epa1 puede jugar un papel variable en la adhesión o que
varias adhesiones están implicadas en la unión a los sustratos probados[58] (Tabla 1).
Se utilizó la microscopía de fuerza atómica (AFM) para investigar los perfiles de adhesión de las
células de C. glabrata. Utilizando AFM, se pueden medir las fuerzas de adhesión de células fúngicas
individuales hacia diferentes sustratos, proporcionando información sobre el tipo de interacción, por
ejemplo, hidrofóbica o hidrofílica (Figura 2A)[60]. Usando este enfoque, se demostró que las células
individuales de C. glabrata tienen una alta fuerza adhesiva hacia una superficie hidrofóbica, lo cual
fue confirmado al sondear células individuales de C. glabrata con una punta AFM unida a CH3 (Figura
2B). En contraste, cuando se utilizó una cepa epa6∆ en los mismos experimentos, se encontró una
fuerza de adhesión significativamente menor y eventos de adhesión menos frecuentes, lo que indica
que Epa6 media esta interacción hidrofóbica[59].
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60 16

Tabla 1. Resumen bibliográfico de los datos de expresión (nivel de ARN o proteína) de las adhesiones de C. glabrata en células recolectadas durante el crecimiento
planctónico, durante la fase de adhesión o durante la formación de biofilm.

Codificación de
Proceso SustratoEvidenciaCondicionesLectura de las deformacionesReferencia
Adhesina Gen
Los péptidos de Awp1-4 y Epa6 se encontraron al menos en
una condición probada. Los péptidos de Awp4 y Las células fueron cultivadas en YPD o SC medio
LC-MS/MS en las ATCC 90876 y
AWP1-4; EPA6 Epa6 se identificaron sólo en células en fase + 2% de glucosa y cosechadas en la fase de [18]
paredes celulares ATCC2001
estacionaria, mientras que Awp3 sólo se encontró registro (OD600nm de 2) o en la fase estacionaria
extraídas
en células en fase logarítmica. Awp1 no fue (24 h de incubación).
identificado en la cepa ATCC2001
Los péptidos Awp2, Awp4, Epa6 y Epa3/Epa22
fueron

Planctónic AWP2; AWP4; identificadas en las paredes celulares estacionarias Células inoculadas en OD600nm de 0.1, LC-MS/MS en las
incubación (16 h, 37 ◦C, 160 rpm) CBS138 [52]
o EPA3/EPA2; EPA6 de la fase de crecimiento de YPD. Awp5 fue paredes celulares
identificado en células en fase estacionaria cultivadas extraídas
con SdmYg
AWP1-7; EPA1; La expresión relativa de ARNm de aislados clínicos
Células de cultivos nocturnos (fase estacionaria) CBS138; PEU382;
EPA3; EPA6; EPA7; a la referencia CBS138 revela EPA1; EPA6 y AWP4 en [63]
RT-PCR de la PEU427
EPA22 PEU427 y EPA6 en PEU382 tuvieron una expresión
extracción total de
elevada. Otras adhesinas probadas mostraron una
ARN
expresión aún más baja en comparación con la Células de fase exponencial en medio RPMI, BG2;
deformación de referencia. añadidas
epa1∆ muestra una reducción del 95% de la Formación de
colonias
Células epiteliales adherencia en comparación con

EPA1 tipo salvaje epa1∆;BY4741; [61]

a células Lec2 o HEp2, centrifugadas Unidades
El 99% de las S. cerevisiae se adhieren a las brevemente (1-2 min, 500 g), incubación 60 (CFU) BY4741 + pEPA1
células Lec2 mediante la expresión min
heteróloga de Epa1
BG2; epa1∆;
S288C;
epa1∆ muestra una menor adherencia a Se agregaron celdas en medio HBSS (MOI 3:1) a Fluorescent
THP-1 o e

EPA1 Células PBMC células similares a los macrófagos de mamíferos [58]

Células similares a citometría de S288C + pEPA1
macrófagos S. cerevisiae se adhiere a las células THP-1 o (106 células/mL) en placas de 96 pocillos, 45 min, emisión o de
PBMC por expresión heteróloga de Epa1 37 ◦C, 5% CO2 flujo
DSY562
Cepas que expresan alelo hiperactivo (PDR1WT);
PDR1L280F Las células de C. glabrata se añadieron a las DSY562
Formación
colonias de
células de THP-1 tratadas

Células similares a con citocalasina D (inhibición de la fagocitosis), (PDR1L280F); [64]

se adhieren menos a los PBMCs incubada (30 min, 37 ◦C, 5% CO2 ) Unidades (CFU)
macrófagos DSY565
(PDR1L280
F)
Adhesión
Las cepas PDR1L280F muestran una mayor Se añadieron células de C. glabrata a las líneas CBS138; BG2;
adherencia a las células epiteliales, celulares Lec2, HeLa o Caco-2, centrifugadas Unidades epa1∆; DSY562; [64,65]
concomitante con una expresión elevada de (1 min, 200 g), incubadas (30 min, 37 ◦C, 5% formadoras de DSY565 con
EPA1 Células epiteliales
EPA1. CO2 ). colonias (CFU) PDR1WT o
PDR1L280F

106
Poliestireno (placa células/mL en RPMI 1640 (pH XTT formazan
∆ muestra una adhesión in vitro significativamente menor
EPA6 de 96 pocillos) epa6 7.0), 90 min, 37 ◦C producción ATCC2001; epa6∆ [59]
estátic
a;
 epa6∆ tiene fuerzas de adherencia más pequeñas y Sondeo de células individuales de C. glabrata con Fuerzas de
Grupos hidrofóbicos grupo hidrófobo (CH3) interacción AFM
J. Hongos 2018, 4, una vida útil más corta. 7 de
rupturas a CH3 que el tipo silvestre
60 C. glabrata se agregó a las células endoteliales de Unidades 16
Las cepas pwp7∆ y aed1∆ tuvieron una reducción del 66% y del 50% respectivamente. BG14;
la vena umbilical humana y se incubó (15-60 formadoras de [29]
AED1; PWP7 La adhesión de células endoteliales respectivamente, mientras que la cepa aed2∆ mostró un min, 37 ◦C). pwp7∆;
colonias (CFU)
comportamiento salvaje. aed1∆; aed2∆
tipo de adherencia
C. células germinadas o de levadura de C. Microscopía [66]
EPA8, EPA19, AWP2, AWP7 y CAGL0F0018g albicans y C. glabrata BG2; DSY562;
electrónica de
La hiperexpresión de C. albicans fue inducida al incubar con C. albicans. (proporción 1:1), incubado (60 min) VSY55
barrido
albicans hyphae
J. Hongos 2018, 4, 8 de
60 16

Tabla 1. Cont.

Codificación de
Proceso SustratoEvidenciaCondicionesLectura de las deformacionesReferencia
Gen
Adhesina

epa6∆ muestra una reducción del 30% en la

Poliestireno (placa XTT
EPA6 formación de biopelículas, mientras que las Células en medio de SC, incubación nocturna en 37 ◦C BG2; epa6∆ [67]
de 96 pocillos)
superbiopelículas se formaron cuando EPA6 formazan
fue sobreexpresado
producció
n
Poliestireno (placa epa6∆ muestra una formación de Después de la adherencia, las células lavadas Producción de
EPA6 fueron sumergidas en medio fresco RPMI 1640, ATCC2001; epa6∆ [59]
de 96 pocillos) biopelícula in vitro formazanos
significativamente menor 24 h, 37 ◦C XTT
EPA1, EPA6/7,
Expresión EPA1, EPA6/7, EAP1 y CAGL0G04125g en RPMI 1640 (pH 4) a OD600nm de 0.05, RT-PCR del total

EAP1 y Poliestireno (placa de fue aumentada en biopelículas de 24 horas en incubación (6 o 24 h, 30 ◦C, 30 rpm) CBS138 [68]
extracción de ARN
CAGL0G04125g Petri) comparación con las de
6 h biopelículas Biofilms: Células a 600 nm de diámetro exterior
de 0,2, incubación (24 h, 37 ◦C) LC-MS/MS on
AWP6 Los péptidos Awp6 se identificaron sólo en las Planctónica: Células a 600 nm de diámetro paredes celulares extraídas CBS138 [52]
paredes celulares del biofilm Los péptidos Epa3 se exterior de 0,1, incubación (16 h, 37 ◦C, 160 rpm)
encontraron tanto en biofilms planctónicos como en
Poliestireno (placa de los de SdmYg Biofilms: Células a 600 nm de diámetro exterior
AWP1-7; EPA1, Petri) de 0,2, incubación (24 h, 37 ◦C)
Planctónica: Células en OD600nm de 0.1, RT-PCR de la
Biopelí EPA3, EPA6, EPA7, Expresión AWP1, AWP3, AWP5, AWP7, EPA3
incubación (37 ◦C, 160 rpm) a 0D600nm = 1.0 extracción total de
cula EPA22 aumentada en biopelículas (medio YPD y SdmYg);
ARN
expresión AWP4 y AWP6 aumentada, AWP2 y EPA7
disminuida en biopelículas YPD; expresión EPA1 y
EPA22 aumentada en biopelículas SdmYg
EC21:I21PA3-7; Células inoculadas en medio de YPD, incubación
AWP2; AWP4; Los péptidos de Epa3, Epa6, Awp2, Awp4, Awp6 y
Awp12 fueron identificados en la cepa CBS138.
Epa3, Epa6, Epa7, Awp2, Awp4, Awp6, Awp8
fueron

AWP6; identificadas en las cepas clínicas PEU382 y (37 ◦C) a fase logarítmica y sembrado en placas LC-MS/MS en las CBS138; PEU382;
Poliestireno (placa de [63]
AWP8-13EPA3-7; PEU427. Awp9, Awp10, Awp12, y Awp13, eran de Petri, incubación (24 h, 37 ◦C) paredes celulares PEU427
Petri)
AWP2; AWP4; únicos para PEU427 mientras que Awp11 sólo se extraídas
AWP6; AWP8-13 encontró en PEU382. Los péptidos Epa4 y Epa5 se
encontraron en PEU427, mientras que estaban
ausentes en la cepa CBS138. Biopelículas in vitro: Se añadieron células a los
catéteres en RPMI 1640 medianas y se cultivaron
EPA1; EPA3; EPA6; durante 6 días in vivo.
Expresión de EPA3, EPA6, AWP2, AWP3 y AWP5

biofilms. Se añadieron células a los catéteres en RT-PCR de la

Poliuretano (catéter) fue significativamente mayor en biopelículas in vivo ATCC2001 [69]
AWP1-7 medio RPMI 1640 y, después del período de extracción total de
en comparación con las biopelículas in vitro adhesión (90 minutos, 37 ◦C), se lavaron los ARN
catéteres y se les aplicó una inyección.
se implantan en la espalda de los animales
durante 6 días
J. Hongos 2018, 4, 8 de 16
60

Figura 2. Representación esquemática de las diferentes estrategias de AFM utilizadas para sondear las
especificidades de unión de ligandos de las adhesinas. (A) Una sola célula de C. glabrata puede
colocarse en el cantilever del MFA para explorar una determinada superficie, que puede estar hecha
de cualquier material (hidrófobo o hidrófilo) o recubierta con sustratos bióticos específicos, como
células bacterianas u otras células fúngicas o incluso otros tipos de células (por ejemplo, líneas
celulares humanas). (B) La superficie de la célula de una sola célula de C. glabrata puede ser palpada
en tres dimensiones utilizando una punta en voladizo de AFM a la que puede fijarse cualquier sustrato
u otra célula única (figura basada en[60]). Debido a todas estas posibilidades de adaptación del
sistema, el AFM es muy atractivo para ser utilizado en la investigación de adherencia.

4. Hidrofobia y adherencia de la superficie

C. glabrata es capaz de adherirse a un conjunto diverso de superficies, tanto bióticas como
abióticas. La adherencia a superficies abióticas se prueba frecuentemente in vitro utilizando placas
multipocillos de poliestireno o polipropileno debido a la similitud con las pruebas de susceptibilidad
del Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI) y a la simple capacidad de cribado de alto
rendimiento[70]. Otras superficies abióticas probadas incluyen materiales más relevantes desde el
punto de vista clínico, como piezas de catéter de poliuretano, material de prótesis o piezas de silicona.
Las superficies plásticas, así como las células de levadura, poseen una carga superficial negativa,
lo que sugiere una fuerza repulsiva[71]. Sin embargo, se encontró que C. glabrata se adhiere bien a
superficies abióticas. La fuerza de adherencia de
Las células de C. glabrata son mucho más bajas hacia una superficie hidrófila en comparación con una
superficie hidrófoba[59], y de acuerdo con estos resultados, varios estudios encontraron una buena
correlación entre una mayor capacidad de adherencia de las células de C. glabrata a superficies
abióticas y una alta hidrofobia de la superficie celular (CSH)[18,63,72]. Así, la adherencia a un material
inerte está mediada por interacciones hidrofóbicas, también llamadas fuerzas de London van der
Waals[71]. Se encontró que la CSH relativa de C. glabrata es significativamente mayor que la de C.
albicans, aunque ambas muestran variación dentro de la misma especie[72,73].
Como se encontró que la CSH está correlacionada con la adherencia a los plásticos, es de esperar
que esta interacción no esté mediada por interacciones específicas entre receptores y ligandos de
adherencia. Sin embargo, El Kirat-Chatel y sus colaboradores encontraron que la adherencia al
poliestireno era significativamente menor en una cepa epa6∆[59]; las fuerzas de adhesión
hidrofóbicas eran bajas en esta cepa. Esto indica que Epa6, que es rica en residuos hidrofóbicos, es, al
menos parcialmente, responsable de proporcionar la CSH en las condiciones probadas[59] (Tabla 1).

5. Adherencia a los sustratos y formación de biopelículas

La adherencia es el primer paso en la formación de una biopelícula, que fue definida por Donlan
y Costerton como una estructura de varias capas que consiste en una comunidad de microorganismos
irreversiblemente adheridos a una superficie, incrustados en una matriz exopolimérica y que exhiben
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un fenotipo distintivo.
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propiedades[11]. Las biopelículas son una preocupación importante ahora en los hospitales, ya que
la colonización en dispositivos médicos permanentes (por ejemplo, catéteres urinarios) puede
requerir la extracción del implante, ya que no se dispone de un tratamiento adecuado debido a la
diferente fisiología de las células del biofilm en comparación con las células planctónicas, lo que
provoca una alteración de la sensibilidad a los fármacos antimicrobianos[1,2,11]. Estas biopelículas
pueden pasar desapercibidas en el cuerpo durante años o ser potencialmente mortales, dependiendo
del microorganismo y del entorno del huésped[74]. El principal problema es que las biopelículas
pueden servir como reservorio para las infecciones de siembra.
Una biopelícula se forma en diferentes etapas[75,76]: En primer lugar, las células de levadura se
adhieren a una superficie, que puede ser abiótica o biótica. En segundo lugar, las células adheridas
proliferan en la superficie para formar microcolonias, tras las cuales se produce la matriz extracelular.
En la etapa final, algunas células se desprenderán de la biopelícula para dispersarse a otras partes del
cuerpo. Debido a que C. glabrata sólo crece por brotación, los biofilms maduros de C. glabrata se
caracterizan por una densa red de células de levadura incrustadas en una matriz extracelular (Figura
3), en contraste con C. albicans, que forma hifas durante la fase de proliferación[69,76-79]. Esto también
se refleja en el espesor de las biopelículas: las biopelículas maduras de C. glabrata son
aproximadamente la mitad de gruesas (75-90 µm) que las de C. albicans[69].
Varios estudios han investigado la expresión de las adhesinas de C. glabrata, ya sea en forma
transcripcional o en una de las dos.
o nivel de proteína. Sin embargo, es difícil comparar entre los estudios debido a la variación en el uso
de diferentes cepas de C. glabrata y las condiciones experimentales utilizadas. Por ejemplo, el medio
de crecimiento utilizado para el crecimiento de las biopelículas, o incluso las variaciones en el pH,
cambiaron la expresión de las adhesinas, afectando así a la morfología de la biopelícula[52,80]. Linde
et al. incluso identificaron que algunas adhesiones, incluyendo EPA3, EPA6 y EPA20, se expresan como
isoformas diferentes dependiendo del medio de crecimiento[39].

Figura 3. (A) Descripción esquemática de las diferentes etapas de formación del biofilm en C. glabrata.
(B) Imagen de microscopía electrónica de barrido de una biopelícula de C. glabrata madura in vivo en
una pieza del catéter, que fue recuperada de un paciente de la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).
El biofilm está compuesto de células de levadura (asterisco) incrustadas en material de matriz
extracelular (m) (figura de[76]).

EPA1 (Adhesivo epitelial 1) fue el primer CWP de C. glabrata identificado como importante para
la adhesión en una pantalla de biblioteca de mutantes insercionales[61] (Tabla 1). Se demostró que la
Epa1 es en gran medida responsable de la adherencia in vitro de C. glabrata a las células epiteliales, ya
que las cepas de epa1∆ mostraron una reducción del 95 por ciento en la adherencia, mientras que S.
cerevisiae se vuelve altamente adherente por la expresión heteróloga de la Epa1[61]. Se requería la
presencia de Ca2+ para la adhesión, y la adherencia podía inhibirse mediante la adición de galactosa
o lactosa (véase más arriba). Epa1 también está implicada en la adherencia a células humanas similares
a los macrófagos: Las células de C. glabrata o S. cerevisiae que expresan EPA1 mostraron una gran
adherencia in vitro a las células THP-1, y esta interacción se inhibió mediante la adición de lactosa[58].
Se observó una alta adherencia similar con macrófagos humanos maduros derivados de PBMC, pero
sorprendentemente, esta interacción no pudo ser inhibida por la adición de lactosa. Mientras que la
presencia de Epa1 fue suficiente para unir células similares a los macrófagos, C. glabrata pudo evitar
la fagocitosis posterior, mientras que las células de S. cerevisiae que expresan Epa1 fueron fagocitadas
por los macrófagos después de la adhesión[58]. Vale-Silva et al. encontraron que el factor de
transcripción Pdr1, conocido por controlar la expresión de los transportadores ABC, también regula
la expresión EPA1. Interesantemente, se encontró que varios mutantes con ganancia de función (GOF)
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Pdr1 se adhieren menos a las células macrófagas THP-1 y a los macrófagos BMDM de ratón, mientras
que la adherencia a las células epiteliales in vitro se incrementó en comparación con la cepa de tipo
silvestre[64]. Se encontró un sitio de enlace Pdr1 en el promotor de la EPA1 y el mutante Pdr1L280F
GOF conduce a la sobreexpresión de la EPA1, que fue eliminada al eliminar este sitio de enlace Pdr1.
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Además, la introducción de las mutaciones del Pdr1 GOF no afectó a la adherencia in vitro a las células
epiteliales en un
epa1∆, lo que indica que Pdr1 regula la expresión EPA1[65].
In vivo, no hubo diferencias en la virulencia entre una cepa de tipo salvaje o epa1∆ en un modelo
vaginal murino y en un modelo de infección del tracto gastrointestinal[61]. En un modelo murino de
infección del tracto urinario (IU), la sobreexpresión de EPA1 conduce a una colonización significativa
y elevada de la vejiga y los riñones[65]. Curiosamente, la supresión de la EPA1 por sí sola causó una
pequeña disminución en la colonización de órganos, aunque no de manera significativa[65]. Esto se
debe probablemente a la implicación de otras adhesinas, como lo demostró Domergue et al. que la
cepa de triple mutante (epa1∆ epa6∆ epa7∆) mostró una disminución significativa de la colonización
en la vejiga en el modelo de IU murina[31]. Este estudio también mostró que la expresión de estas
adhesinas fue inducida por la eliminación del ácido nicotínico (NA) del medio. Consistentemente, la
adherencia in vitro a las células uroepiteliales fue significativamente menor en presencia de exceso de
NA[31].
La biblioteca de inserción mutante de Cormack y colaboradores se utilizó para buscar la
formación aberrante de biopelículas in vitro en placas de poliestireno de varios pozos. Las cepas
de epa6∆ tuvieron una reducción significativa de las biopelículas, mientras que las cepas de epa1-5∆
sólo se vieron ligeramente afectadas. También se demostró que la expresión de EPA6 y EPA7 se induce
en las biopelículas[67,80]. EPA6 y EPA7 tienen una secuencia altamente homóloga y están situados
cerca de los telómeros, donde su expresión está regulada por silenciamiento subtelomérico[62]. Otros
mutantes que mostraron biofilms pobres estaban en genes que codificaban para el complejo Swi/Snf
remodelador de la cromatina y una proteína quinasa YAK1. La posible razón del defecto en la
formación de biopelícula en cepas mutadas para estos genes es el hecho de que son necesarios para la
expresión de EPA6 y EPA7, posiblemente afectando el silenciamiento subtelomérico[67,81]. Por otro
lado, se aislaron cepas de sobreproducción de biopelícula: la eliminación de CST6 resultó en una cepa
con una fuerte capacidad de formación de biopelícula y de forma consistente, y se demostró que el
factor de transcripción Cst6 es un regulador negativo de la expresión EPA6 independiente del
silenciamiento subtelomérico[81]. Otra cepa de sobreproducción de biopelícula tuvo una inserción
entre los dos genes similares a EPA CAGL0I10147g y CAGL0I10200g[81]. Además, se encontró que el
transportador de resistencia a múltiples fármacos Tpo1_2 también afectaba la formación de
biopelículas in vitro en placas de poliestireno, ya que su cepa de eliminación mostraba una reducción
del 40 por ciento en la formación de biopelículas. La expresión de varios adhesivos, incluyendo EPA1,
fue reprimida en la cepa tpo1_2∆[68].
Se encontró que la formación de biopelícula de C. glabrata sobre poliestireno era
significativamente mayor cuando C. albicans estaba presente[66]. En condiciones de flujo dinámico, C.
glabrata no puede formar una biopelícula a menos que estén presentes las hifas de C. albicans. Las
imágenes de la microscopía de fluorescencia mostraron que las células de levadura de C. glabrata
estaban estrechamente asociadas a lo largo de las hifas de C. albicans. Esta asociación se redujo
significativamente cuando se eliminaron los genes ALS1 y/o ALS3 de C. albicans. Se encontró que las
adhesinas de C. glabrata EPA8, EPA19, AWP2, AWP7, y CAGL0F0018g mediaban esta adherencia, y su
expresión fue inducida al incubar con C. albicans hyphae[66].
Además, se encontró que Pwp7 y Aed1 (Adherencia a las células endoteliales) juegan un papel
en la adherencia a las células endoteliales in vitro, ya que sus cepas de deleción muestran una
adherencia significativamente menor en comparación con la cepa silvestre[29]. La eliminación del
AED2, ubicado junto al AED1 al final del cromosoma K, no alteró la adherencia endotelial.
Otros estudios analizaron la expresión de adhesinas durante la formación de biopelículas. Santos
et al. mostraron que la expresión de EPA1, EPA6/7, EAP1 y CAGL0G04125g fue aumentada en una
biopelícula in vitro de 24 horas en comparación con una biopelícula de 6 horas[68]. Otro estudio
comparó la expresión de la adhesina de las biopelículas in vitro con las células cultivadas
planctónicas: un péptido único de Awp6 se encontró exclusivamente en las paredes celulares de la
biopelícula, mientras que los péptidos de Epa3 se encontraron en la pared celular de las células de la
biopelícula y en las células planctónicas cultivadas en un medio de crecimiento de levadura
semidefinido (SdmYg)[52]. A nivel transcripcional, la expresión de adhesinas AWP, excepto AWP2,
aumentó en las biopelículas en comparación con las células planctónicas. La expresión de EPA3 fue
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elevada en las biopelículas cultivadas con YPD, mientras que la expresión de EPA7 fue menor. La
expresión de EPA1, EPA3, EPA7, y EPA22 sólo fue inducida en las biopelículas de cultivo medio
SdmYg[52]. Gómez-Molero et al. compararon los perfiles de CWP de dos aislados clínicos, que
mostraron una mayor adherencia in vitro al poliestireno, silicona y material de prótesis. La
espectrometría de masas de los CWPs aislados condujo al
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60 16

identificación de 12 proteínas similares a las adhesinas, incluyendo Epa3, Epa6, Epa7, y varias
adhesinas Awp, de las cuales 6 fueron identificadas recientemente. La mayoría de las adhesiones
fueron compartidas entre los dos aislados[63].
Kucharíková y sus colaboradores compararon la expresión de varias adhesinas en biopelículas
maduras in vitro formadas en piezas de catéteres de poliuretano con biopelículas maduras aisladas
de un modelo de biopelícula subcutánea de rata. Se encontraron diferencias importantes entre las
biopelículas in vitro e in vivo, lo que se esperaba, ya que las condiciones de crecimiento in vitro
pueden controlarse estrictamente, mientras que in vivo hay variación originada por el medio
ambiente (diferentes estados nutricionales, el estado del sistema inmunológico, la variabilidad de los
ratones, etc.). La expresión de EPA3, EPA6, AWP2, AWP3 y AWP5 fue significativamente mayor bajo
las condiciones in vivo que la de las biopelículas in vitro, mientras que no hubo diferencia en la
expresión de EPA1[69].
Para determinar la expresión de genes específicos que codifican la adhesina en condiciones in
vivo, Domergue y sus colaboradores utilizaron la tecnología de expresión in vivo recombinante
(IVET)[31].
Las células de C. glabrata fueron diseñadas para convertirse en auxotropos para el triptófano y
resistentes a la higromicina cuando se expresó EPA6. De esta manera, se puede evaluar el porcentaje
de colonias de C. glabrata resistentes a la higromicina y al triptófano auxotropo, recuperadas de
modelos de infección in vivo. Usando la FP inicial, uno puede determinar si una adherencia fue
expresada en la condición probada, pero no es posible abordar el momento específico de inducción o
expresión. Se demostró que el EPA6 no se expresó durante el crecimiento in vitro o durante la infección
intravenosa de ratones, mientras que una porción significativa de células de C. glabrata recuperadas
de un modelo de IU in vivo era resistente a la higromicina[31]. Usando IVET, se encontró que la EPA2
se expresaba en una parte pequeña pero significativa de C. glabrata recuperada del hígado en un
modelo murino de infección sistémica[82].

6. Observaciones finales
Debido a su creciente incidencia, es importante investigar los principales factores de virulencia
de este patógeno. Desde hace muchos años se sabe que C. glabrata codifica para un elevado número
de adhesinas, que son consideradas como uno de los principales factores de virulencia de este
patógeno. Se demostró la importancia de varias adhesinas de C. glabrata en la adherencia a sustratos
bióticos y abióticos, así como en la formación de biopelículas, tal como se presentó en esta revisión.
Sin embargo, la función de virulencia de muchos otros genes que codifican la adhesina sigue siendo
desconocida y, como se desprende claramente de trabajos recientes, la familia de genes que codifican
la adhesina parece adaptarse rápidamente, ya que ahora se han descrito cepas con más de 100 genes
de adhesina[43]. Será importante seguir estudiando estas adhesiones en todos sus aspectos : Por un
lado, el análisis de los genomas recién secuenciados de los aislados clínicos puede proporcionar
nuevos conocimientos sobre los acontecimientos evolutivos recientes. Por otro lado, la comprensión
de las condiciones ambientales que intervienen en la regulación de la expresión génica y el control
postranscripcional de los CWPs específicos podría descubrir cuáles son las adhesiones más relevantes
para usar como dianas de los medicamentos antimicóticos. Sin embargo, es necesario complementar
estos estudios de expresión con estudios de interacción o experimentos que utilicen mutantes para
confirmar la unión real de una adhesina a un determinado sustrato. Dado que varias de las adhesinas
de C. glabrata forman parte de familias de proteínas que tienen una estructura adhesiva similar, es
posible la redundancia, de modo que el efecto de una sola eliminación puede ser subestimado debido
a la compensación por otras adhesinas. Con la introducción de CRISPR-Cas9 en C. glabrata[83,84], será
interesante investigar el análisis funcional de una cepa que contenga deleciones de varios o incluso
todos los genes que codifican la adhesina. Esto arrojará luz sobre su papel en la virulencia en los
próximos años, ya que hasta ahora, los estudios in vivo publicados, en los que se utilizó un mutante
de deleción de adhesina, no mostraron diferencias en la virulencia.

Contribuciones de los autores: B.T. y P.V.D. diseñaron la revisión, B.T. escribió la revisión y generó las cifras, B.T.,
A.D.L.P., I.C. y P.V.D. participaron en la preparación de la versión final de la revisión.
Agradecimientos: Este trabajo fue apoyado por el proyecto bilateral de subvención FWO-Flandes
(VS.036.14N)/CONACYT-México (219669). Queremos agradecer a Nico Vangoethem (VIB-KU Leuven) por su
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ayuda en la producción de las figuras.

Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses.
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2018 por los autores. Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. Este artículo es un artículo de
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