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Savasi, 9 marzo 2017

PCOS
Nasce attorno al 1921 una delle prime definizioni dell’attuale sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), nel
1935 diventa la sindrome di Stein-Leventhal, descritta come una condizione caratterizzata da ovaie
ingrandite e policistiche e tre sintomi quasi sempre presenti: amenorrea, irsutismo e obesità.
L’incidenza di questa patologia è piuttosto elevata, nella popolazione generale si attesta intorno all’5-10%:
- Prima dei 35 anni: 22% della popolazione
- Dopo i 35 anni: 8% della popolazione
E’ una sindrome diffusa che presenta però diverse sfaccettature, non tutte le donne infatti hanno forme
molto gravi di policistosi ovarica. E’ una sindrome molto eterogenea e per questo è molto difficile
caratterizzarla.
E’ falsa la credenza che le donne con la PCOS siano tutte obese, esistono infatti donne magre con questa
sindrome e sono quelle che danno più problematiche: non è facile inquadrarle e a volte anche riconoscerle.
La donna descritta da Stein-Leventhal è una donna con un irsutismo vero (distribuzione di peli dove
solitamente le donne non ne hanno. Es: barba) obesità e oligomenorrea o amenorrea.
Bisogna far attenzione a non interpretare come affette da PCOS tutte le donne con iperandrogenismo ed
infertilità (Es: Maria Grazia Cucinotta che mostra iperandrogenismo dato dalle sue caratteristiche
genetiche).
Sintomi:
 Irregolarità mestruali: 60% casi, uno dei sintomi più frequenti
 Obesità: 38% casi (1/3 delle pazienti non la totalità)
 Irsutismo: 50% casi
 Infertilità, prevalentemente anovulatoria, viene a mancare l’attivazione corretta da parte dell’ovaio
 Asintomatiche: 20%
Manifestazioni endocrine correlate:
 Aumento androgeni, non tanto del testosterone, che normalmente è presente anche nella donna,
quanto dell’androstenedione (precursore del testosterone) e del DEHA.
 Aumento LH
 Aumento del rapporto FSH/LH, alterazione nelle gonadotropine che non è però patognomonica,
qualche anno fa era considerata una ‘’conditio sine qua non’’
 Aumento dell’estradiolo libero
 Aumento insulina, PCOS è una sindrome che non colpisce solo l’ovaio, interessa l’intero organismo.
Caratteristica di queste donne è il dismetabolismo dei glucidi con iperproduzione di insulina
 Iperproduzione di PRL
 Riduzione delle proteine che legano gli ormoni sessuali
La sindrome interessa tutto l’arco della vita, dall’adolescenza alla vecchiaia.
Le conseguenze a lungo termine sono:
o Diabete mellito, per aumento dell’insulina basale
o Patologie cardiovascolari
o Ipercolesterolemia
o Ca endometrio, per iperestrogenismo relativo (fattore di rischio principale)
o Ipertensione
Cosa succede dal punto di vista riproduttivo?
I. Alterazione della funzione ovarica
II. Alterazione recettività endometriale
La maggior parte delle donne ha dei cicli anovulatori, alcune normoovulatori, sicuramente tutte presentano
iperandrogenismo ed iperestrogenismo.
 Il ciclo fisiologico del genere femminile inizia alla nascita; nell’ovaio vi è la presenza di 14000
follicoli primitivi, quando si arriva alla pubertà inizia l’attivazione di questi follicoli primordiali. Nel
periodo fertile della vita, ogni donna libererà all'incirca 400-450 cellule uovo mature, mentre tutti
gli altri follicoli si atrofizzeranno spontaneamente fino al completo esaurimento e quindi alla
menopausa. Ogni mese infatti si verifica il reclutamento di un pool di follicoli primordiali, il
processo di maturazione interessa diversi follicoli, ma di norma soltanto uno raggiunge il completo
sviluppo e viene espulso dall'ovaio per essere, eventualmente, fecondato. I rimanenti follicoli
regrediscono rapidamente, secondo un processo degenerativo che interessa dapprima l'ovocita ed
in seguito le cellule follicolari che lo circondano. Quando la gonadotropina (FSH) prodotta
dall’ipofisi agisce sull’ovaio recluta un tot di follicoli primordiali che sono fermi nel loro ciclo
cellulare e alla fine se ne seleziona uno. Ogni mese la donna porta a maturazione un solo follicolo
dominante con un ovocita dominante.
 Nella PCO invece, per una serie di meccanismi, inizia questo reclutamento ma non viene portato a
termine. All’eco si osservano i follicoli anecogeni fermi in fase primordiale che non riescono ad
arrivare alla dominanza.
Biochimica della PCO
Nella PCO c’è un’iperattivazione di alcuni enzimi:
o 17-alfa-idrossilasi
o 17-20 liasi
Questi portano ad un aumento dei precursori degli androgeni, in modo particolare l’androstenedione.
Gli estrogeni sono formati a partire dagli androgeni, grazie all’azione dell’aromatasi; i due enzimi
fondamentali per una donna, quindi, sono:
o Aromatasi, enzima presente nell’ovaio, nelle cellule della granulosa ma anche nel tessuto adiposo
o 17-idrossi-testosterone, che rende attivo il testosterone
L’aumento a livello ovarico di un enzima detto p450, che tende ad essere attivo in modo geneticamente
correlato, produce a livello delle cellule della teca un aumento dei precursori degli androgeni.
Non si sa quale sia il primum movens: a prescindere da quale sia l’evento iniziale, si determina una
condizione di iperandrogenismo (probabilmente relata ad una ipertecosi, ovvero una maggior attività delle
cellule della teca), che innesca una eccessiva produzione aciclica di estrone e che a sua volta determina una
iperproduzione di gonadotropine. Si determina, così, un incrementato rapporto LH/FSH che causa, a sua
volta, un mancata maturazione follicolare (e quindi anovularietà) e iperstimolazione delle cellule tecali con
iperproduzione di androgeni. E’ un circolo vizioso che parte da un eccesso di androgeni che, data l’attività
aromatasica, causa l’eccesso di estrogeni. Questa iperproduzione periferica di ormoni, per un meccanismo
di feedback, induce la produzione inadeguata di gonadotropine, ciò porta alla mancata ovulazione.

CRITERI MINIMI:
 Alterazione del ciclo mestruale con oligo o amenorrea
 Iperandrogenismo clinico o solo biochimico
 Assenza di altre patologie con cui devo fare diagnosi differenziale:
- iperPRL o disfunzioni tiroidee che possono causare alterazione della funzionalità ovarica
- iperplasia surrenalica che produce l’aumento del DEHA
- tumori androgeno-secernenti, tipici dell’età giovanile

CRITERI ECOGRAFICI:
In eco si vede lo stroma ovarico all’interno del quale si trovano dei ‘’buchi’’, i follicoli primordiali fermi a
questo stadio maturativo. I criteri ecografici della PCO sono:
 Ovaie aumentate di volume
 Aumento del numero di follicoli (>10 per ovaio)
 Stroma abbondante ed iperecogeno
 Ipervascolarizzazione con aumento delle resistenze dovuto all’aumento del volume dell’ovaio
Diagnosi differenziale: ovaio follicolare, che è l’ovaio di una donna giovane, ricchissimo di follicoli
primordiali pronti per maturare, dal volume non aumentato, con numero di follicoli che può essere alto per
la giovane età. Non abbiamo sicuramente lo stroma aumentato e la vascolarizzazione risulta normale.
CRITERI DI ROTTERDAM, 2004:
Per la diagnosi sono necessari 2 dei 3 seguenti criteri:
o Pattern ecografico tipico
o Oligo/amenorrea
o Iperandrogenismo
Pattern ecografico: Almeno 12 follicoli di piccole dimensioni in un volume ovarico > 10 ml (si misura
moltiplicando le tre diagonali).
Fattori di rischio
Sicuramente c’è una predisposizione genetica a cui si sommano i fattori ambientali, in particolare
l’alimentazione, sia in utero che nei primi 1000 giorni di vita, possono determinare lo switch on-off di alcuni
geni che portano poi alla PCO.
Se fossimo degli antropologi dovremmo domandarci perché queste donne, non particolarmente avvenenti,
durante la storia abbiano continuato il loro percorso evolutivo. Questo è accaduto perché durante i periodi
di guerra e carestia queste donne dimagriscono, dimagrendo il loro ovaio ricomincia a funzionare. Sono le
donne che durante la guerra ovulano, al contrario delle donne normopeso che in carestia per il
dimagrimento vanno incontro ad amenorrea.
Se nella giovane età è un problema riproduttivo, in generale poi diventa un problema metabolico poiché
interessa diversi specialisti: pediatri, dermatologi, endocrinologo, cardiologo, diabetologo, geriatra.
Es: il dermatologo deve confrontarsi con la ragazza che si presenta coi brufoli e vuole sapere di che natura
sono.
 Insulino-resistenza è un problema importante da screenare con la curva glicemica, fatta anche in
gravidanza (24esima settimana). La curva andrebbe fatta a tutte le donne che hanno o un
iperandrogenismo o obesità (BMI>30)/sovrappeso o donne con familiarità per diabete mellito.
Terapia: metformina, ipoglicemizzante orale molto utilizzato nelle pazienti con DM2 (500 mg x 2),
regolando quantità di glucosio ematico è in grado di controllare la secrezione di insulina.
NB: In adolescenza è normale riscontrare cicli anovulatori, l’ovaio necessita di un paio di anni prima di
creare un ciclo regolare. E’ anche fisiologico che ci siano cicli irregolari durante periodi di stress, esami, lutti:
il GnRH, ormone essenziale per il ciclo, viene prodotto nel diencefalo e subisce una serie di alterazioni date
dall’aria limbica.
Iperandrogenismo
- L’irsutismo è un buon marker per valutare l’iperandrogenismo, è presente infatti nel 60% delle PCO.
- Acne
- Alopecia non sono correlate con iperandrogenismo.

Irsutismo, acne e alopecia sono legati all’azione del testosterone idrossilato (NB: testosterone non
idrossilato non è biologicamente attivo), tanto è vero che uno dei farmaci somministrati agli uomini per
avversare la caduta dei capelli è la ‘’propecia’’, che inibisce l’enzima che converte il testosterone non
idrossilato in testosterone idrossilato.
L’utilizzo di cortisonici non ha utilità sull’irsutismo, la metformina invece è indicata per la
desensibilizzazione dell’insulina.

La donna con PCO in età fertile


 Nelle donne che non vogliono una gravidanza a breve, oltre alla perdita di peso essenziale, è
necessario aggiungere un contraccettivo orale che interrompa l’alterazione del funzionamento
dell’ovaio.
Il contraccettivo orale è il farmaco più venduto al mondo, fa sì che ci sia la soppressione di FSH e di
LH, e non influenza la fertilità futura.
 Nelle donne che desiderano una gravidanza invece, dobbiamo consigliare:
I. Perdita di peso anche solo del 5-10 % ha significato clinico, può già funzionare come cura
per le donne obese
II. Metformina associata alla perdita di peso
III. Ciproterone acetato per le donne magre. A queste donne non possiamo consigliare la
perdita di peso come terapia ed inoltre hanno un dismetabolismo glucidico molto meno
marcato delle donne obese.
Uno studio dimostra come l’utilizzo di supplementazioni multivitaminiche, in particolare vitamine del
gruppo B, insieme al dimagrimento, riduce quasi della metà l’anovularietà.
E’ fondamentale quindi agire nella fase preconcezionale: mantenendo un peso adeguato, attraverso
l’utilizzo di vitamine del gruppo B e lo svolgimento di attività fisica.

Cosa succede ad una donna con la PCO che è riuscita a rimanere gravida?
I. Aumentato rischio di diabete gestazionale e neonati macrosomici, a causa del dismetabolismo
glucidico della madre. Il glucosio passando la placenta tramite un meccanismo attivo, porta ad un
aumento della glicemia anche nel feto. L’incremento della glicemia fetale induce un aumento della
secrezione di insulina (ormone anabolizzante) che porta alla condizione di macrosomia. A questa
condizione si aggiunge la presenza di liquido amniotico in eccesso e poliuria, sempre mediata
dall’aumento della glicemia.
II. Aumentato rischio di disordini ipertensivi gestazionali
III. Aumentato rischio di neonati piccoli per la loro età gestazionale, perché la placenta non lavora in
maniera congrua.
Negli USA, essendo la popolazione in prevalenza obesa, la PCOS è molto diffusa
L’uso della metformina in gravidanza è dibattuto, in base a diversi criteri si può preferire la
somministrazione di insulina.