“AÑO DEL BUEN SERVICIO AL CIUDADANO”

TEMA: APOPTOSIS CEREBRAL

ALUMNOS:

- Fernandez Espinoza, Erick Nelson

- Figueredo Sangama, Katty
- Figueroa Otaiza, Jesús Ramiro
- Flores Zevallos, Katherin Lisbeth
- García Nunta, Diego
CURSO:
Fisiología Humana y Fisiopatología
DOCENTE:
M.C. Del Águila Flores, Rafael

FACULTAD:
Medicina Humana

SEMESTRE ACADÉMICO
IV

Ucayali-Perú
2017
 1. APOPTOSIS CEREBRAL

APOPTOSIS.- Además de la división y del crecimiento bajo control genético,

las células pueden morir y ser absorbidas también bajo dicho control.
Este proceso se denomina muerte celular programada o apoptosis (del
griego, apo "a partir de" mas ptosis "caida"). Es posible llamarlo "suicidio
celular" en el sentido que los propios genes de la célula tienen una
participación cativa en su desaparición. Debe diferenciarse de la necrosis
("destrucción celular"), en el cual se destruyen células sanas por medio de
procesos externos, como la inflamación. Se inicia mediante la activación de una
familia de proteasas que se conocen como caspasas y que se sintetizan y
almacenan en la célula como procaspasas inactivas. Los mecanismos de
activación de las caspasas son muy complejos pero, una vez activadas, las
enzimas se escinden y activan otras procaspasas, activando una cascada que
rompe rápidamente las proteínas del interior de la célula. De esta forma, la
célula se desmantela así misma y sus restos se dirigen rápidamente en las
células fagocíticas vecinas.
APOPTOSIS CEREBRAL

La apoptosis es un proceso muy frecuente durante el desarrollo y en la edad

adulta. En el sistema nervioso central se generan grandes cantidades de
neuronas, las cuales más tarde mueren durante el proceso de remodelación
que ocurre en el curso del desarrollo y la formación de sinapsis.

La resultante final de la apoptosis del desarrollo es lograr el número «ideal» de

células. Este equilibrio en el caso del sistema nervioso, es fundamental por el
acople e interacción que debe darse entre los compartimentos vascular, glial y
neuronal. Adicionalmente, la diversidad de fenotipos neuronales debe
mantenerse en equilibrio de tal manera que el balance inhibición-excitación-
modulación garantice la actividad normal del sistema. En el sistema nervioso
del adulto, pueden inducir apoptosis diversos factores externos como isquemia,
trauma, infecciones, etc.
Al contrario de la necrosis, proceso donde hay depleción súbita de energía con
ruptura de la membrana celular, la cual implica liberación de enzimas
proteolíticas intracelulares a la matriz y por ende compromiso del tejido
circundante, la apoptosis se caracteriza por la remoción ordenada y eficiente de
células con preservación de las membranas a lo largo de todo el proceso, el
cual finaliza con la formación de cuerpos apoptóticos que pueden
posteriormente ser fagocitados. Durante el proceso apoptótico se debe
mantener el suministro energético. Se acepta que una célula que inicie un
proceso apoptótico y cuya reserva de energía se agote, puede desviarse hacia
necrosis. En cualquier caso necrosis y apoptosis se deben considerar como
extremos, que enmarcan una variedad de fenotipos de muerte. En el sistema
nervioso tanto la apoptosis como la necrosis pueden coexistir en un mismo
sector, lo cual dificulta determinar el tipo de muerte.

Aunque existen algunos indicadores moleculares de apoptosis, el criterio

morfológico prevalece, incluyendo características como condensación
citoplasmática y de cromatina, fragmentación internucleosomal del ADN,
vacuolización de la membrana plasmática, encogimiento celular y formación de
cuerpos apoptóticos. Son diversos los factores que promueven cascadas
apoptóticas; algunos predominan en el desarrollo como la deprivación de
factores tróficos, entre los cuales se conocen BDNF (factor neurotrófico
derivado del encéfalo), NGF (factor de crecimiento neural), NT4 (neurotrofina
4), etc. Sin embargo, la ausencia o deprivación de estos factores se considera
que también pueden jugar un papel importante en enfermedades
neurodegenerativas como Alzheimer. Los procesos apoptóticos en neuronas
diferenciadas se pueden activar por eventos como hipoxia-isquemia, trauma,
intoxicación o infecciones. Los estímulos precedentes generan apoptosis en el
endotelio vascular, en las células gliales y en las neuronas y bajo una misma
condición puede predominar uno u otro factor o agregarse nuevos, por ejemplo,
en el caso de trauma, la lesión axonal puede concurrir con procesos
excitotóxicos, inflamatorios y daño de la matriz extracelular. Por la diversidad
estructural y de la conectividad en un mismo escenario tisular se presentan
múltiples alternativas espaciales y temporales de respuesta a la lesión.

VÍAS INTRÍNSECA Y EXTRÍNSECA

Clásicamente se han determinado dos vías apoptóticas, ambas demostradas
en células nerviosas: la vía intrínseca o mitocondrial que como su nombre lo
indica tiene como eje la disfunción mitocondrial y la vía extrínseca o
desencadenada por la activación de receptores de muerte localizados en la
membrana celular. Se revisará inicialmente la vía intrínseca. La pérdida de la
homeostasis intracelular manifestada en cambios en el pH, alteración del
citoesqueleto, incremento en las concentraciones de calcio, estrés oxidativo,
entre otros, pueden alterar las propiedades de la membrana mitocondrial con
incremento de su permeabilidad y la consecuente liberación de tres elementos
que pueden desencadenar cascadas apoptóticas: citocromo C, Smac/ DIABLO
(activador secundario mitocondrial de caspasas/ proteína de unión a IAP -
proteínas inhibidoras de apoptosis- con bajo punto isoeléctrico) y AIF (factor
inductor de apoptosis). La citocromo C es una proteína que normalmente
participa en los procesos de fosforilación oxidativa y producción de ATP, a
través del transporte de electrones en la membrana mitocondrial interna. La
alteración de la permeabilidad de la membrana mitocondrial por las condiciones
señaladas antes permite la liberación de la citocromo C al citoplasma, donde su
función cambia radicalmente, interactuando con el dominio WD40 presente en
la proteína Apaf-1 y con la procaspasa 9, conformando con estas dos proteínas
un complejo denominado apoptosoma4, proceso que requiere la presencia de
ATP y marca el inicio de una cascada apoptótica, a través de la activación de la
caspasa 9. La caspasa 9 que funciona como una caspasa iniciadora, activa a
su vez a las caspasas 3, 6 ó 7, que son caspasas efectoras, para que éstas
actúen sobre sus blancos. El papel de Smac/DIABLO en la mitocondria es poco
conocido. Se sabe que una vez liberado, Smac/DIABLO inhibe a las IAP que a
su vez, en condiciones naturales están inhibiendo formas precursoras de
caspasas iniciadoras como la 9 y ejecutoras como la 3. La resultante de esta
desinhibición es la generación de un ambiente proapoptótico que puede actuar
en paralelo con la ruta desencadenada por la citocromo C. AIF es una proteína
que se ha propuesto como barredora de radicales libres y participa en
reacciones de óxido reducción a nivel mitocondrial. Bajo condiciones de estrés,
es liberada desde la mitocondria y se transfiere al núcleo celular, donde
ocasiona fragmentación internucleosomal del ADN5. Debe señalarse que esta
ruta no requiere de la participación de las caspasas tanto iniciadoras como
ejecutoras. Está por determinarse si las rutas iniciadas por Smac/DIABLO, AIF
o citocromo C coexisten en una misma célula o si se desencadenan por un
mismo estímulo. Esto es fundamental porque las estrategias terapéuticas
pueden variar considerablemente. La vía extrínseca de la apoptosis requiere de
la estimulación de receptores de muerte localizados en la membrana celular.
Estos receptores pertenecen a la superfamilia del receptor del factor de
necrosis tumoral, cuyos principales miembros son TNFR1 (receptor del factor
de necrosis tumoral 1), Fas (conocido como Apo1 o CD95), DR3 (receptor de
muerte 3 o Apo-3), DR4 (receptor de muerte 4), DR5 (también conocido como
Apo-2) y DR6, todos hasta el presente demostrados en células nerviosas. Cada
uno de estos receptores cuenta con uno o varios ligandos para su activación,
por ejemplo, Fas L es el ligando de Fas, el TNF puede activar su respectivo
receptor (TNFR1), el ligando TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado
con el factor de necrosis tumoral alfa) puede activar los receptores de muerte 4
y 5, etc. Las cascadas de la vía extrínseca se caracterizan por la activación de
los receptores y la acción de dominios de muerte intracelulares de los mismos,
los cuales se asocian con proteínas que también cuentan con dominios de
muerte denominadas proteínas adaptadoras encargadas de reclutar y activar
caspasas iniciadoras, que en este caso corresponden a las caspasas 2, 8 y 10.
A su vez, estas caspasas iniciadoras actúan sobre caspasas efectoras (3, 6 ó
7) y éstas sobre sus respectivos blancos, principalmente citoesqueleto y ADN.

2. Isquemia cerebral

La isquemia cerebral o isquemia cerebrovascular es una interrupción del

suministro de sangre al cerebro, interrumpiendo el flujo de oxígeno y nutrientes
necesarios para mantener el funcionamiento de las células del cerebro.
Dependiendo de la localización, la medida, y cuánto tiempo dura la isquemia, el
paciente podría sufrir deterioros y estar en riesgo de muerte.
 Las lesiones vasculares cerebrales son la primera causa de incapacidad
permanente en los países industrializados y, por esta razón, originan altos
costos sociales y financieros; además, es la tercera causa de muerte en el
mundo. Los procesos fisiopatológicos de la isquemia cerebral son el resultado
de la secuencia de fenómenos celulares y moleculares a corto y largo plazo
que confluyen en dos modalidades de muerte: la primera, relacionada
directamente con el déficit energético, o muerte necrótica, y la segunda, que
requiere de un adecuado suministro energético de la neurona y corresponde a
la muerte celular programada o apoptosis.
Las bases para la comprensión de los fenómenos fisiopatológicos en la
isquemia:
el sufrimiento y la muerte neuronal y la reacción de la macroglía y de la
microglía.

SINTOMAS :
El inicio de los síntomas puede ser muy rápido. Los principales síntomas de la
isquemia cerebral incluyen visión borrosa, así como dificultad para controlar
los músculos, trastornos del habla y rigidez.

CAUSAS:

Hay dos tipos de isquemia cerebral:

 Isquemia cerebral focal. Se produce cuando un coágulo de sangre ha ocluido

un vaso cerebral 2 que reduce el flujo de sangre a una región específica del
cerebro, lo que aumenta el riesgo de muerte celular a esa área particular.
Puede ser causada por trombosis o embolia.
 Isquemia cerebral global. Se produce cuando se detiene o reduce de manera
significativa el flujo sanguíneo al cerebro. Esto es a menudo causado por
un paro cardíaco. Si suficiente circulación se restaura en un período corto de
tiempo, los síntomas pueden ser transitorios

Un individuo que sufre isquemia cerebral focal todavía tendrá algún grado de
circulación a partes del cerebro, sin embargo, un paciente con isquemia global
no tendrá ningún flujo de sangre a cualquier área del cerebro.

Factores de riesgo:

La isquemia cerebral puede estar causada por una variedad de enfermedades

y anormalidades, incluyendo:

 Accidentes cerebrovasculares
  Anormalidades de los vasos sanguíneos. Los vasos sanguíneos
pueden desarrollar coágulos que obstruyen el flujo de sangre causando
un accidente cerebrovascular. También pueden romperse, o
desarrollarse malformaciones vasculares, donde los vasos crecen de
manera anormal.

 Lesiones en el cerebro. Un trauma craneal grave también puede

causar isquemia o romper los vasos y evitar que la sangre llegue
algunas áreas del cerebro.
 Taquicardia ventricular. Genera una serie de latidos irregulares del
corazón que pueden hacer que éste se detenga completamente
causando la interrupción el flujo de oxígeno.
 Acumulación de placa en las arterias ( aterosclerosis) . Incluso una
pequeña acumulación de placa puede provocar el estrechamiento las
arterias, lo que hace más probable la formación de coágulos de sangre.
 Coágulos de sangre. Las grandes coágulos de sangre también pueden
causar isquemia bloqueando el flujo de sangre.
 Baja presión arterial después de un ataque al corazón. La hipotensión
extremadamente baja presión arterial por lo general resulta en una
oxigenación inadecuada de los tejidos.
 Defectos congénitos del corazón. Las personas con defectos
congénitos del corazón también pueden ser propensas a la formación de
coágulos sanguíneos.
 Tumores. Son una causa de la compresión de los vasos sanguíneos.
 Anemia de células falciformes. Puede causar isquemia cerebral asociada
con las células irregulares de la sangre. Las células de la sangre en forma
de hoz coagulan más fácilmente que las células normales de la sangre,
impidiendo el flujo sanguíneo al cerebro.

3. Fisiopatología del Alzheimer:

La EA (Enfermedad de Alzheimer) es la causa más frecuente de demencia y la

cuarta causa de muerte en países desarrollados. Actualmente, con el aumento
de la esperanza de vida está aumentando también la prevalencia de esta
enfermedad, que además es la más común de las enfermedades
neurodegenerativas (EN).

La presencia de placas seniles (PS) y ovillos neurofibrillares (ONF) constituyen

los marcadores biológicos de la enfermedad, aunque la etiología, los
mecanismos de acumulación de los PS y ONF, la relación entre estos y su
peso en el deterioro cognitivo continúan en estudio.
Anatomía Patológica:
- Cerebro pálido con disminución de peso (aproximadamente 800g. en
contra de los 1300- 1700 g. en el adulto normal)
 - Atrofia global, bilateral y simétrica de ambos hemisferios, con mayor
afectación fronto temporo parietal (áreas de asociación) y con respeto
relativo a las áreas sensomotoras primarias y el lóbulo paracentral. La
parte más afectada es la cara mesial del lóbulo temporal, que presenta
signos de esclerosis.
Microscópico:

a) Placas seniles (PS): En el intersticio, entre neuronas y están constituidos

por un núcleo cuyo principal componente es el beta amieloide (BA), este
núcleo se encuentra rodeado de neuritas degeneradas, microglias
activadas y astrocitos; lo que le da un aspecto de nido.
Las placas comienzan con acumulación difusa de amieloide, luego este
se organiza y define, asociándose a la respuesta inmunológica y
finalmente desaparecen los elementos celulares.
b) Ovillos Neuro Fibrilares (ONF): Inclusiones de forma alargada, que
sucesivamente llenan el citoplasma, particularmente el soma y la
dendrita apical, facilitando la neurodegeneración y muerte neuronal
principalmente por mecanismos apoptóticos.
Estos están más relacionados con la despoblación neuronal, el patrón
de atrofia y déficit cognitivo. Es destacable la presencia de proteínas
Tau.
Etiopatogenia:
La atención se ha centrado en los componentes primarios de las PS y ONF.
a) Mecanismo beta amieloide: Es un pequeño fragmento de una proteína
transmembranal de función desconocida (probablemente transducción
de señales) llamada proteína precursora amieloide (APP), en individuos
normales se divide en nexina II y un péptido amieloide soluble y
fácilmente degradable, pero en La placas seniles este péptido BA más
grande, insoluble y de degradación compleja, antes de dividirse se une a
la alfa 2 macroglobulina que señala a las proteínas que serán
degradadas formando un complejo BA-A2M al que se une una proteasa.
Estos complejos alcanzan una mayor estabilidad uniéndose a otras
proteínas como la SAP (Serum Amyloid Protein) que solo se pueden
degradar en el hígado. La presencia de estos cuerpos desata la
activación del sistema inmune, en especial de las microglias, que
perpetúan la lesión por seudoinflamación y liberación de radicales libres.
b) Mecanismo neurofibrillar: Los ONF están compuestos por filamentos de
Tau hiperfosforiladas, la Map 2, ubiquitinay péptidos BA. Las proteínas
Tau forman parte de las porteinas asociadas a microtúbulos, que actúan
en los mecanismos de movimiento y trasnporte celular ensamblando y
desarmando los microtúbulos. La hiperfosforilación provoca su
precipitación y autoagregación formando filamentos helicoidales
 pareados que entorpecen el transporte axonal con neurodegeneración
por posible apoptosis.
Fisiopatología:
Actualmente existen dos teorías que explican el déficit cognitivo de la EA:
a) Teoría de desconexión cortical:

La degeneración neurofibrilar en la corteza del hipocampo se distribuyen en

las cortezas II y III, de modo que éste queda totalmente aislado de la
corteza. Esto unido al déficit de glutamato y otros neuropéptidos en las
cortezas de asociación ocasionan la afasia, apraxia y la agnosia, así como
los transtornos visuoespaciales y ejecutivos.
b) Teoría colinérgica:

En estados avanzados se muestra una disminución del 90% de la actividad

normal de la acetilcolinesterasa, lo que ocasiona el deterioro mnésico inicial
y progresivo. Está relacionado al déficit progresivo de la memoria
anterógrada.

Desequilibrio de otras vías neuroquímicas explican mejor los síntomas no

cognitivos:

Déficit de serotonina: Relacionado con síntomas depresivos como

obsesión, compulsión y agresividad.

Déficit de noradrenalina: Asociado a la depresión cuando se reduce la

concentración y agitación psicomotora cuando ésta aumenta.

Conservación relativa de dopamina: Alucinaciones, transtornos del sueño

y psicosis. En un 30% ocasiona aparición síndrome parkinsoniano.
4. ENFERMEDAD DE PARKINSON

Decimos que la EP es un trastorno neurodegenerativo porque afecta al sistema

nervioso, produciéndose unos mecanismos de daño y posterior degeneración
de las neuronas ubicadas en la sustancia negra. Estas neuronas se encargan
de producir la dopamina, una sustancia química (neurotransmisor) fundamental
para que el movimiento del cuerpo se realice correctamente. Cuando el cerebro
no dispone de la dopamina suficiente para mantener un buen control del
movimiento, los mensajes de cómo y cuándo moverse se transmiten de forma
errónea, apareciendo de forma gradual los síntomas motores típicos de la
enfermedad.
SINTOMAS

- MOTORES
•Temblor
•Bradicinesia
•Rigidez
•Inestabilidad Postural

- NO MOTORES
•Trastornos del sueño
•Pensamiento y memoria
•Trastornos neuropsiquiátricos

ANATOPATOLOGIA

Consiste en la existencia de cambios degenerativos en las neuronas de la pars

compacta de la SN, asociada a una gliosis reactiva moderada y a una
disminución de neuronas del locus ceruleus y del núcleo dorsal del vago, con
afectación variable del núcleo basal de Meynert y de otros núcleos
subcorticales. Macroscópicamente se objetiva una depigmentación de la SN.

En esta enfermedad existe una selectividad lesional típica que la diferencia de

otras entidades degenerativas, del envejecimiento y del efecto de los agentes
tóxicos que, en general, lesionan más difusamente la SN.

El marcador histopatológico característico son los llamados cuerpos de Lewy

(CL), que son inclusiones intracitoplasmáticas neuronales de causa
desconocida de vital importancia para poder diagnosticar esta enfermedad,
aunque no son patognomónicas, ya que también aparecen en otras patologías
como en la enfermedad de Alzheimer, necropsias de sujetos ancianos sanos,
demencia por cuerpos de Lewy, etc.

La lesión anatómica de estructuras extranígricas se relaciona con la

sintomatología no motora de esta enfermedad.
FISIOPATOLOGIA

Histológicamente, la EP consiste en la pérdida de neuronas dopaminérgicas en

la vía nigroestriatal. Aparecen inclusiones eosinofílicas intracitoplasmáticas en
los fragmentos de neuronas –cuerpos de Lewy– que son características de la
patología. Aún no se sabe si son causa o consecuencia de la enfermedad pero
posiblemente sean el resultado de una respuesta defectuosa al daño neuronal
oxidativo.
Los ganglios basales, recuerdan los autores, son un grupo de núcleos
subcorticales que controlan los movimientos voluntarios. Incluyen el estriado
(putamen y caudado), globo pálido, núcleo subtalámico y sustancia nigra. Los
ganglios basales no tienen conexiones directas con los tractos descendentes
de la médula pero forman circuitos nerviosos de cuatro tipos con la corteza
motora: motores; oculomotores; premotores y límbicos. Estos distintos circuitos
parecen controlar los movimientos con diverso nivel de complejidad y en
diferentes áreas anatómicas. Los principales neurotransmisores son el
glutamato y el ácido gamma-aminobutírico (GABA). Los circuitos contienen vías
directas (de excitación) e indirectas (de inhibición). La falta de inhibición de
poblaciones de neuronas en la corteza motora parece permitir que ocurran
ciertos movimientos físicos.
La EP podría representar el fin suprafisiológico del espectro del tono postural,
causado por la supresión excesiva de las señales de salida de los ganglios
basales, cuya consecuencia es la bradicinesia. El menor número de fibras
dopaminérgicas desde la sustancia nigra se asocia con activación de la vía
inhibitoria. La alteración del movimiento que ocurre en la enfermedad es muy
peculiar ya que hay a la vez pérdida y aumento del movimiento (mayor tono y
temblor). No sólo la cantidad sino también la calidad de la señalización
neuronal está alterada.
5. ESCLEROSIS LATERAL AMNIOTROFICA

La esclerosis lateral amniotrófica (ELA) es una enfermedad del sistema

nervioso central, caracterizada por una degeneración progresiva de las
neuronas motoras en la corteza cerebral (neuronas motoras superiores), tronco
del encéfalo y médula espinal (neuronas motoras inferiores).

La consecuencia es una debilidad muscular que avanza hasta la parálisis,

extendiéndose de unas regiones corporales a otras. Amenaza la autonomía
motora, la comunicación oral, la deglución y la respiración, aunque se
mantienen intactos los sentidos, el intelecto y los músculos de los ojos. El
paciente necesita cada vez más ayuda para realizar las actividades de la vida
diaria, volviéndose más dependiente.

El término esclerosis lateral amiotrófica lo utiliza Charcot por primera vez en

1874 y desde esas fechas la ELA se conoce universalmente con el epónimo de
enfermedad de Charcot.

En la mayoría de los casos (90-95%) la ELA se presenta de forma esporádica y

sin origen conocido pero existe también un tipo de ELA familiar de carácter
hereditario. En este caso la causa más descrita reside en una mutación que
afecta a la enzima antioxidante Superoxido Dismutasa 1 (SOD1). También se
han encontrado casos de ELA esporádica con esta mutación. Por esto y porqué
reproducen muchos mecanismos de la enfermedad, los ratones con mutación
en la SOD 1 son el modelo más utilizado en investigación. A pesar de esto,
actualmente, se sabe que hay muchos genes candidatos a estar implicados en
la enfermedad y también se están estudiando otros mecanismos patogénicos
como la excitotoxicidad (producida exceso del neurotransmisor excitador
glutamato), estrés oxidativo (radicales oxidantes, disfunción mitocondrial), fallo
en el transporte axoplásmico o autoimunidad (anticuerpos contra canales de
calcio) y neuroinflamación.

La enfermedad se diagnostica mayoritariamente entre los 40 y 70 años de

edad, aunque puede afectar a un rango mucho más amplio de edades, y es
más frecuente en varones. Cada año se diagnostican 2 casos de ELA por cada
100.000 habitantes que en España vendrían a ser unos 900 casos nuevos cada
año. La esperanza de vida después del diagnóstico es de 5 años para el 80%
de los pacientes y la evolución de la enfermedad puede variar mucho de un
afectado respecto a otro.
SINTOMAS:

 Dificultad para respirar.

 Dificultad para deglutir.
 Caída de la cabeza debido a la debilidad en los músculos del cuello y de
la cabeza.
 Calambres musculares y fasciculaciones.
 Debilidad muscular que empeora en forma lenta.
 Parálisis.
 Problemas en el lenguaje, como patrón de habla lento a anormal(mala
articulación de las palabras)

Ya hace más de 140 años que la enfermedad fue descrita por el neurólogo
francés Jean-Martin Charcot pero hoy en día todavía se carece de una terapia
efectiva para su tratamiento. El único fármaco autorizado actualmente para la
ELA es el riluzole (Rilutek ) del que se han demostrado unos escasos e
insuficientes beneficios que alargan la vida del paciente de 2 a 3 meses.

Por esto es tan importante fomentar la investigación y los ensayos clínicos en

pacientes con fármacos en los que se haya demostrado la eficacia y seguridad
y que podrían ser beneficiosos, con factores neurotróficos (sustancias que
favorecen la supervivencia neuronal así como la regeneración axonal) o con
células madre.
BIBLIOGRAFIA

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