RECONOCIMIENTO EN EL SISTEMA INMUNE INNATO

Recuerda que la inmunidad innata (natural o nativa) constituye la primera línea de defensa, iniciando minutos a horas tras
la infección. Anteriormente mal llamada “inespecífica”, sus mecanismos de defensa pueden existir incluso antes de la
infección. Está conformada por barreras físicas y químicas (epitelio y sustancias químicas antimicrobianas como lisozima de
saliva y lágrimas), células fagocíticas (neutrófilos y macrófagos), células dendríticas y linfocitos NK; proteínas presentes en
suero como el sistema de complemento y mediadores de la inflamación y citocinas (proteínas que regulan las actividades de
la inmunidad). Este tipo de respuesta se establece frente a moléculas compartidas por grupos de microorganismos como el
lipopolisacárido de bacterias gram negativas y que son reconocidas por un repertorio limitado de receptores.

INNATA ADAPTATIVA
CARACTERÍSTICAS DE LOS RECEPTORES
ESPECIFICIDAD Moléculas compartidas por grupos de microorganismos. Antígenos microbianos y no microbianos.
DIVERSIDAD Limitada, codificada en línea germinal. Grande, hay recombinación somática.

Los patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP) son estructuras moleculares que se encuentran
en diversos microorganismos patógenos y que se encuentran conservados en la evolución como los glúcidos, los
lipopolisacáridos, las lipoproteínas, el ARN mono o bicatenario; tales estructuras son reconocidas por ciertos receptores
celulares conocidos como receptores de reconocimiento de patrón (PRR), estos receptores son idénticos en la misma línea
celular y tienen un repertorio de especificidad limitado en comparación con el de los linfocitos B y T.
Las células dañadas (ya sea por infecciones, por mecanismos físicos, químicos o por quemaduras) pueden generar algunos
productos que serán reconocidos por los PRR a los cuales se les conoce como patrones moleculares asociados a daño
(DAMP), algunos ejemplos de estos son las proteínas inducidas por estrés como las proteínas de choque térmico, los cristales
de urato monosódico y proteínas nucleares.

EJEMPLO DE PAMP’s

Ácidos nucleicos ARN mc Virus (Sarampión)

ARN bc Virus (Rotavirus)
ADN CpG Virus/Bacterias

Proteínas Pilina Bacterias

Flagelina Bacterias

Lípidos de pared celular Lipopolisacárido Gramnegativas

Lipoteicoico Grampositivas

Glúcidos Manano Hongo (hifas)

Beta Glucanos Hongo (levadura)

Los receptores que reconocen patrones moleculares de patógenos (PRR) reconocen PAMP´s y DAMP´s, codificados en la línea
germinal y con una diversidad muy limitada, su distribución no es clonal, estos receptores están presentes en células de la
misma línea germinal y discriminan entre lo propio y extraño. Estos receptores tienen tres posibles localizaciones: los
solubles, los que se encuentran asociados a membrana y los que se encuentran en citoplasma (libre o anclado en endosoma).
Para que una célula del sistema inmunitario reconozca a un microorganismo patógeno se puede dar de dos formas: una en la
cual reconocerá directamente al microorganismo por medio de los receptores de superficie y una forma indirecta, en la cual
el reconocimiento será mediado a través de moléculas séricas que previamente se depositaron en la superficie del
microorganismo patógeno (opsoninas, entre las que se encuentran las pentraxinas, las colectinas y las ficolinas).
DISTRIBUCIÓN DE LOS RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES.

MOLÉCULAS DE RECONOCIMIENTO DEL PATRÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO INNATO

RECEPTOR -PRR- LOCALIZACIÓN EJEMPLO ESPECÍFICO LIGANDOS -PAMP-

Receptor de tipo Toll
Receptores de tipo lectina C
Receptores basurero
Receptor N-formil
Receptor de tipo Toll
Receptor de tipo NOD
Receptor tipo RIG
Pentraxinas
Colectinas
Ficolinas
Anticuerpo natural
Complemento
Peptidoglicano,
TLR 1, TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 6.
lipopolisacárido.
Membrana plasmática Receptor para manosa CD 206. Glúcidos de microbios.
Receptor CD 36. Diacilglicéridos microbianos.
Receptor N-formil. Péptidos con N-formil-met.
Citosol, anclados en
TLR 3, TLR 7, TLR 8, TLR 9. ARN viral, ADN CpG.
endosomas
NOD 1 y NOD 2. Peptidoglicano bacteriano.
Libres en citosol
RIG-1 y MDA-5. ARN viral.
Fosforilcolina.
Proteína C reactiva.
Fosfatidiletanolamina.
Lectina que une manosa. Glúcidos con manosa y
Surfactante pulmonar. fructuosa terminales.
Solubles
N-acetilglucosamina y ácido
Ficolina L y Ficolina H.
lipoteicoico.
IgM Fosforilcolina.
C2, C3, C4. Superficie microbiana

RECEPTORES MEMBRANALES.

Los receptores tipo Toll (TLR) son glucoproteínas integrales de membrana semejantes a la proteína
transmembrana Toll de la mosca Drosophila. ¿Cómo es un receptor Toll?: en su región extracelular
contienen repeticiones ricas en leucina, que son las que dan la especificidad del receptor, flanqueadas
por cisteínas extracelulares, el dominio intracitoplasmático que ayuda en la transmisión de señales se
denomina TIR (Dominio de homología a Toll/receptor para IL-1). En los seres humanos se han descrito
10 receptores Toll, distribuidos en las membranas plasmáticas de las células fagocíticas, células
dendríticas, mastocitos y linfocitos B. Los receptores Toll que se encuentran en membrana son: TLR-1, TLR-2, TLR-4, TLR-5 y
TLR-6. Estos receptores al reconocer un PAMP con su dominio extracelular rico en leucinas, envían señales intracelulares
(semejantes a las vías de señalización de la IL-1 e IL-18) que conducen a la activación del factor de transcripción NF-κB. La
señalización culmina con una respuesta inflamatoria aguda. Los receptores Toll TLR1, TLR 2, TLR4, TLR 5 y TLR 6 usan la
proteína adaptadora MyD88, la cual activa los factores de transcripción NF-kB y AP-1. La activación de NF-kB y AP-1
estimulan la expresión de genes inflamatorios: a) Citocinas (IL-1, IL-6, TNF); b) Quimiocinas (IL-8); c) Moléculas de adhesión
endotelial (selectina CD62-E); d) Moléculas coestimulatorias (CD80/CD86) con lo que da inicio a la inflamación.

RECEPTOR TOLL LIGANDOS

TLR-1 Se encuentra en la superficie celular, su ligando son los lipopéptidos bacterianos.
TLR-1/TLR-2 Se encuentran en la superficie celular, se une a la lipopéptidos presente en las bacterias.
Se encuentra en la superficie de las células y es capaz de reconocer al peptidoglucano, ácido lipoteicoico,
TLR-2 lipoarabinomanano y zimosán, presentes en bacterias grampositivas, micobacterias, hongos y Trypanosoma cruzi.
TLR-2/TLR-6 Se encuentran en la superficie celular, se unen a lipopéptidos bacterianos y peptidoglucano de gram positivas.
Se encuentra en superficie celular, reconoce el lipopolisacárido (LPS) componente de la pared celular de bacterias
TLR-4 gramnegativas, la proteína MD2 se une al componente lipídico A del lipopolisacárido y forma un complejo que interactúa con
este TLR-4; el CD14 presente en macrófagos es otra proteína correceptor de LPS que se asocia con TLR-4.
TLR-5 Está en la superficie celular, es capaz de unirse a flagelina presente en las bacterias.
TLR-6 Está en la superficie de las células y se une a los lipopéptidos diacilo que se encuentran en micobacterias.
Los receptores para glúcidos pertenecen a la familia de las lectinas de tipo C (lectinas porque reconocen glúcidos y C porque
dependen de calcio). El receptor de manosa (CD206) presente en fagocitos y células dendríticas tradicionales reconocen a la
D-manosa, L-fucosa y N-acetil-D-glucosamina, que están presentes en las células bacterianas (los componentes
membranarios de las células eucariotas suelen terminar con galactosa y ácido siálico), se unen a los microorganismos para
posteriormente fagocitarlos. La dectina 1 se une al β-glucano de levaduras como Candida, mientras que la dectina 2 se une a
oligosacáridos ricos en manosa del mismo hongo (hifas), estos receptores se encuentran en la célula dendrítica, induciendo
la formación de una respuesta adaptativa tipo Th17 que es efectiva contra hongos. Otros receptores de glúcidos en células
dendríticas incluyen la langerina (CD207) y DC-SIGN (CD209), esta última favorece la infección por VIH.

Receptor lectinas de tipo C

Receptor Localización Ligando

Manosa
Receptor de manosa ó CD206 Membrana plasmática de fagocitos y dendríticas L-fucosa
N-acetil-D-glucosamina

Beta glucano de levaduras (Dectina-1)

Receptor dectina 1 y 2 Membrana plasmática de células dendríticas
Manosa de hifas (Dectina-2)

Los receptores basurero tienen como característica común captar lipoproteínas oxidadas. Entre sus miembros se encuentran
CD36 y SR-A que se encuentran en macrófago. CD36 es correceptor de TLR2/6. Son capaces de unirse a LPS, ácido
lipoteicoico, ácidos nucleicos, proteínas y β glucano.

Receptor tipo basurero

Receptor Localización Ligando

Ácido lipoteicoico
Receptor CD 36 Membrana plasmática de macrófagos
Lipopéptidos diacilados

SR-A Ácido lipoteicoico

Membrana plasmática de macrófagos
(Receptor Scavenger) Lipopéptidos diacilados

Los receptores para N-formil metionina (FPR y FPR-L1) son expresados por neutrófilos y macrófagos, reconocen péptidos
bacterianos que contienen N-formil metionil (componente con el cual comienzan todas las proteínas bacterianas). FPR y
FPRL1 junto con las quimiocinas pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G con 7 dominios
transmembrana (que son capaces de aumentar la motilidad celular por cambios citoesqueléticos).

Receptor tipo N-formil-metionina

Receptor Localización Ligando

FPR Membrana plasmática de fagocitos N-formil-metionina

FPR-L1 Membrana plasmática de fagocitos N-formil-metionina

RECEPTORES CITOSÓLICOS ANCLADOS A ENDOSOMAS.

Los receptores tipo Toll (TLR) además de encontrarse en la superficie de células fagocíticas, se encuentran en el citoplasma
anclados a endosomas. Los receptores Toll que se encuentran en el citosol de células dendríticas plasmocitoides y células
epiteliales son: TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9. Los receptores Toll citosólicos son importantes en la respuesta antiviral. Al ser
fagocitado algún virus, es incluido en endosomas, y en ellos, su material genético es reconocido por un TLR intracelular. El
TLR-3 reconoce ARN de cadena doble, el TLR-7 y TLR-8 reconoce ARN cadena simple, y el TLR-9 reconoce islas CpG de ADN y
el pigmento palúdico hemozoína.
Al reconocer al PAMP, los receptores Toll TLR3 usan una vía de transmisión de señal: se unen a la proteína adaptadora TRIF,
la cual activa los factores de transcripción IRF3 que estimulan la expresión de genes del interferón tipo I (IFN alfa/ IFN beta).
Se presenta un estado antivírico.
Los receptores Toll TLR7, TLR8 y TLR9 usan una vía de transmisión de señal: se unen a la proteína adaptadora MyD88, la cual
activa los factores de transcripción NF- kB y AP-1 que estimulan la expresión de genes inflamatorios. Al entrecruzarse las vías
de señalización, los receptores Toll TLR7, TLR8 y TLR9 generan un estado antiviral.

*Para considerar, los receptores Toll TLR4 usan dos vías de transmisión de señal: MyD88, la cual activa los factores de
transcripción NF-kB y AP-1 que estimulan la expresión de genes inflamatorios; TRIF, la cual activa los factores de
transcripción IRF3 e IRF7 que estimulan la expresión de genes del interferón tipo I (IFN alfa/ IFN beta). Se presenta un estado
antivírico. Con esto podemos decir que TLR4 presenta una localización en membrana y anclado a endosomas.

Receptor tipo Toll en endosomas

Receptor Localización Ligando

TLR-3 Membrana plasmática de fagocitos ARN bicatenario

TLR-7 y TLR-8 Membrana plasmática de fagocitos ARN monocadena

TLR-9 Membrana plasmática de fagocitos ADN CpG

RECEPTORES CITOSÓLICOS LIBRES.

Los organismos también tienen moléculas libres en citosol que promueven inflamación o un estado antiviral. Las dos
principales clases de estas son los receptores NOD y los receptores RIG.

Los receptores tipo NOD (NLR) tienen un dominio rico en leucina que es capaz de reconocer el ligando, un dominio NACHT
que permite a los NOD unirse entre ellos para formar oligómeros y un dominio efector que puede ser de una de tres familias:
los de la familia CARD, Pirina o BIR.
NOD-1 y NOD-2 forman parte de la familia CARD y se encuentran en células epiteliales y fagocitos. NOD-1 reconoce sobre
todo a bacterias gram (-). NOD-2 se expresa aumentado en las células de Paneth y se une al muramil dipéptido de gram (+) y
gram (-) y ayuda a la expresión de alfa defensinas. Una vez reconocidos los antígenos, los dominios CARD reclutan a la cinasa
RIP2 formando el señalosoma, que activa a NF-κB y generando una respuesta inflamatoria. Polimorfismos en NOD2 se han
visto implicados en el desarrollo de la Enfermedad de Crohn y en el síndrome de Blau.
Los NLRP (NOD que contienen el dominio Pirina) forman complejos transmisores de señales conocidos como inflamosomas,
que aumentarán la producción de IL-1β e IL-18 (pirógenos endógenos) debido a la producción de la caspasa 1, capaz de
escindir a los precursores inactivos de estas dos citocinas, por lo que su activación causará fiebre. Estos NLRP son capaces de
activarse por la flagelina, el muramil dipéptido, el LPS, el urato mosódico, el pirofosfato cálcico, el ATP extracelular, la
producción de especies reactivas de oxígeno y la reducción del ión K+.

Los receptores tipo RIG (RLR) son capaces de reconocer ARN vírico citosólico simple o doble cadena e induce la producción de
interferón tipo I (IFN alfa/ IFN beta), generando un estado antiviral. Los ejemplos de estos receptores son RIG-I (gen inducido
por retinoico 1) y MDA5 (gen asociado a diferenciación del melanoma 5).
RECEPTORES SOLUBLES.

Receptores de reconocimiento de patrón solubles (PRR)

Receptor Localización Ejemplo Ligando

Proteína C reactiva Fosforilcolina

Pentraxinas Plasma
Amiloide sérico P Fosfatidiletanolamina

Plasma Lectina ligadora de manosa (MBL) Manosa y fructuosa

Colectinas
Alvéolos Surfactante SP-A y SP-D Estructuras microbianas

N-acetilglucosamina
Ficolinas Plasma Ficolina L y H
Ácido lipoteicoico

Anticuerpo natural Plasma IgM Fosforilcolina, ABO

Complemento Plasma C3, C4 Superficies microbianas

Las pentraxinas son proteínas plasmáticas pentaméricas más antiguas de la filogenia, su síntesis es inducida por IL-1 e IL-6 en
el hígado tras el inicio de proceso inflamatorio, por lo cual son reactantes de fase aguda. Ejemplos de pentraxinas son la
proteína C reactiva, el amiloide sérico P, las cuales reconocen fosforilcolina y fosfatidiletanolamina, respectivamente; y la
pentraxina larga PTX3 que no es un reactante de fase aguda, es capaz de reconocer componentes de células apoptósicas y
confiere protección contra Aspergillus fumigatus. Todos son capaces de activar el sistema de complemento vía clásica al
unirse a C1q.

Las colectinas son proteínas triméricas y hexaméricas, pertenecen a las lectinas de tipo C con un dominio colágeno. Son
colectinas la lectina fijadora de manosa (MBL) y los surfactantes pulmonares (SP-A y SP-D). La lectina fijadora de manosa
(MBL) es una lectina tipo C con dominio colágeno hexamérica, que reconoce manosa y fucosa terminal de glucoproteínas
bacterianas, activa el complemento por medio de la vía de la lectina. Sirve como una opsonina.
Las proteínas surfactantes A y D son lectinas de tipo C con dominio colágeno, presenta propiedades tensioactivas y actúa
como opsoninas para microbios. SP-A se une a polisacáridos complejos que cubren muchas de las formas capsuladas de las
bacterias, SP-D sólo se une a lipopolisacárido presente en bacterias gram negativas.

Las ficolinas son lectinas de tipo C un dominio de reconocimiento glucídico de tipo fibrinógeno y actúan de forma similar a la
lectina fijadora de manosa. Sus ligandos son la N acetil-D-glucosamina y el ácido lipoteicoico de gram (+). Actúan como
opsoninas para microbios y activan el sistema de complemento vía de la lectina. La Ficolina L y la Ficolina H son plasmáticas,
la Ficolina M la secretan macrófagos activados.

Los anticuerpos naturales representan la IgM secretada por linfocitos B (B-1), reconoce componentes glucídicos o lipídicos,
mas no proteínicos, actúan como opsoninas para microbios, reconoce cabezas lipídicas de lisofosfatidilcolina y fosforilcolina.
La IgM reconoce los glucolípidos del grupo sanguíneo ABO, por lo cual está implicada en la reacción postransfusional al
sistema ABO.

Male D,Brostoff J, Roth D, et al. Inmunología. Octava edición, Barcelona: Elsevier. 2013. Pp 120-123
Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunología celular y molecular. Séptima edición,Barcelona:Elsevier 2012. Pp 55-75

Jesús Ortega Luis.