UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA HUMANA

TEMA: RESISTENCIA BACTERIANA

ASIGNATURA:

Farmacología Básica.

DOCENTE:

Dra. Elena Cáceres Andonaire.

INTEGRANTES:

 Ayala Yauri, Maryllini.

 Barrientos Castilla, María
 Beltrán Noriega, Erick
 Cabello Murga, Pablo
 Cabrera Cruzado, Christian.
 Cárdenas Cruzado, Luis.
 Estrada Portugal, Wilson
 Huamán Uriarte, Milagros

FECHA: 22-06-2011

TRUJILLO- LA LIBERTAD
2011
 INDICE

INTRODUCCIÓN
I.DEFINICION
II.TIPOS DE RESISTENCIA
a. Natural o Intrínseca
b. Adquirida
III.GENES DE LA RESISTENCIA BACTERIANA
IV.CAUSAS DE LA RESISTENCIA BACTERIANA
1. Automedicación
2. Consecuencias del uso incorrecto de los antibióticos
V.MECANISMOS DE RESISTENCIA
VI.CAUSAS DE FRACASO DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO
VII.LA RESISTENCIA EN LOS PRINCIPALES GRUPOS ANTIBACTERIANOS
a. Betalactámicos
b. Aminoglucósidos
c. Glucopéptidos
d. Macrólidos y Lincosamidas
e. Quinolonas
f. Tetraciclinas
g. Cloranfenicol
VIII.PREVENCION DE LA RESISTENCIA BACTERIANA
IX.BIBLIOGRAFIA
 INTRODUCCION

Las bacterias sensibles a los antibióticos son uno de los recursos naturales que se
han ido agotando en las últimas 5 décadas.

Desde que el hombre comenzó su batalla contra las bacterias, estas, han tomado
una considerable ventaja sobre las armas humanas. La aparición de cepas
resistentes es una respuesta evolutiva frente a los fuertes procesos de selección
natural inducidos por el uso de antibióticos creados por el hombre.

El proceso de selección natural actúa desde el principio de los tiempos. Las

bacterias que no se pueden desarrollar óptimamente en su medio, mueren; en
cambio las que cuentan con los elementos para crecer en ese medio, sobrevivirán
y poco a poco ocuparán ese espacio y dejarán mayor descendencia.

Frente a la incorporación de antibióticos estos, han ejercido una mayor presión de

selección sobre las bacterias. Ahora sólo sobrevivirán aquellas que posean los
medios para inhibir la acción del antibiótico, así que pronto las únicas bacterias
que quedarán serán las que posean la resistencia.

Pero el problema es aún más grave. Las bacterias no sólo adquieren resistencia
sino que además pueden transferir esos genes a otras bacterias compartiendo la
inmunidad. Esto se lleva a cabo a partir de los procesos de conjugación genética
que pasa un plásmido R a otra bacteria asegurando su supervivencia frente al
antibiótico. Otro dato importante es que no es necesario que la bacteria sea del
mismo linaje para realizar la conjugación.

En este trabajo se relacionarán los procesos de intercambio genético con la

adquisición de la resistencia, para probar que la adquisición de resistencia en
bacterias a antibióticos está relacionado directamente con los procesos de
intercambio genético, específicamente la conjugación de los plásmidos R, la
existencia del factor F, integrado o no, en el cromosoma, y el uso intensivo de
antibióticos sobre estas.
 RESISTENCIA BACTERIANA

A partir de 1928, cuando Fleming descubrió la penicilina, comenzó la llamada

época de los antibióticos y, desde esa fecha, en las décadas siguientes, se
produjo un incremento de forma exponencial en la creación de nuevas clases de
estos agentes, especialmente en países desarrollados.

En los años recientes la producción de nuevos antibióticos ha disminuido de forma

considerable y ha surgido como un problema de consecuencias impredecibles la
resistencia a estos por la aparición en las bacterias, virus, hongos y protozoarios
de mecanismos defensivos con el fin de evadir la acción destructiva de estas
sustancias G.

La inquietud por este problema lo demuestra el examen que de diversos aspectos

del tema se realizan en diferentes países.

El Comité de Ciencia y Técnica de la Cámara de los Lores del Reino Unido y su

presidente Lord Soulby, eminente veterinario de Cambridge, ha expresado su
preocupación por el uso excesivo e inadecuado de los antibióticos y la pérdida de
su efectividad frente a múltiples microorganismos.

Otro signo importante del grave problema de la resistencia a los antimicrobianos,

lo constituye la publicación por la Organización Panamericana de la Salud en el
año 2001 del libro de resúmenes sobre el tema, obtenidos del Medline y de la
base de datos Lilacs, desde 1995 al 2000.

De acuerdo con Elliot TS, la rapidez con que surgen los microorganismos multirre-
sistentes no es igual a la velocidad con que surgen nuevos antibióticos, por tanto,
se concibe que pronto no haya nuevos de estos agentes para tratar a pacientes
con sepsis graves.
Se entiende por resistencia, el mecanismo mediante el cual la bacteria puede
disminuir la acción de los agentes antimicrobianos. Desde el punto de vista clínico
se considera que una bacteria es sensible a un antibacteriano cuando la
concentración de este en el lugar de la infección es al menos 4 veces superior a la
concentración inhibitoria mínima (CIM). Una concentración por debajo de la CIM
califica a la bacteria de resistente y los valores intermedios como de
moderadamente sensibles. Los conceptos de sensibilidad y resistencia son
absolutamente relativos y dependen tanto del valor de la localización de la
infección como de la dosis y vías de administración del antibiótico.

I. DEFINICION

La Resistencia Bacteriana es un fenómeno creciente caracterizado por una

refractariedad parcial o total de los microorganismos al efecto del antibiótico
generado principalmente por el uso indiscriminado e irracional de éstos y no sólo
por la presión evolutiva que se ejerce en el uso terapéutico pudiendo definirlo
como la capacidad natural o adquirida para mantener la inmunidad o para resistir a
los efectos de un agente antagonista.

II. TIPOS DE RESISTENCIA

La aparición de la resistencia en una bacteria se produce a través de mutaciones

(cambios en la secuencia de bases de cromosoma) y por la transmisión de
material genético extracromosómico procedente de otras bacterias.

En el primer caso, la resistencia se trasmite de forma vertical de generación en

generación. En el segundo, la transferencia de genes se realiza horizontalmente a
través de plásmidos u otro material genético movible como integrones y
transposones; esto último no solo permite la transmisión a otras generaciones,
sino también a otras especies bacterianas. De esta forma una bacteria puede
adquirir la resistencia a uno o varios antibióticos sin necesidad de haber estado en
contacto con estos.
El fenómeno de resistencia tiene un sustrato genético intrínseco o adquirido que
se expresa fenotípicamente por mecanismos bioquímicos. De esta manera puede
observarse la resistencia desde el ambiente biológico y otro el bioquímico.

a. RESISTENCIA NATURAL O INTRINSECA

Se conoce como resistencia natural a los mecanismos permanentes determinados

genéticamente, no correlacionables con el incremento de dosis del antibiótico. Un
ejemplo de esto es la resistencia de la Pseudomonas aeruginosa a las
bencilpenicilinas y al trimetoprin sulfametoxazol; y de bacilos gram negativos
aeróbicos a clindamicina.

Existe una resistencia natural o intrínseca en las bacterias si carecen de célula

diana para un antibiótico (como la falta de pared en el Mycoplasma en relación con
los betalactámicos).

En el caso de la resistencia natural todas las bacterias de la misma especie son

resistentes a algunas familias de antibióticos y eso les permite tener ventajas
competitivas con respecto a otras cepas y pueden sobrevivir en caso que se
emplee ese antibiótico.

b. RESISTENCIA ADQUIRIDA

La resistencia adquirida es debida a la modificación de la carga genética de la

bacteria y puede aparecer por mutación cromosómica o por mecanismos de
transferencia genética. La primera puede ir seguida de la selección de las
mutantes resistentes (rifampicina, macrólidos), pero la resistencia transmisible es
la más importante, estando mediada por plásmidos, transposones o integrones,
que pueden pasar de una bacteria a otra.

En las mutaciones se dan casos tales como la transformación de una

Betalactamasa en una Betalactamasa de espectro extendido o como en el caso de
mutaciones de los genes que codifican las porinas con el consecuente bloqueo del
ingreso del antibiótico al interior del microorganismo.
OTROS:

- RESISTENCIA CRUZADA

Es cuando se debe a un mismo mecanismo de resistencia. En general, afecta a

varios antibióticos dentro de una misma familia.

Las mutaciones aisladas o los grupos de mutaciones en el virus pueden producir

resistencia a muchos fármacos diferentes de la misma clase. Esto significa que,
una vez que ha aparecido la resistencia a un fármaco, esta población de virus
puede también ser resistente a fármacos que aún no se han tomado.

Ejemplo:
* El Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, no solo expresa resistencia
cruzada a otros antibióticos ß-lactámicos, sino que generalmente es resistente a
macrólidos, quinolonas, aminoglucósidos y otros.
* La resistencia a la oxacilina en los estafilococos se cruza con todas los ß-
lactámicos).

- RESISTENCIA ASOCIADA

Es cuando afecta a varios antibióticos de familias diferentes. En general, se debe

a la asociación de varios mecanismos de resistencia. (3)

Ejemplo:

La resistencia de los estafilococos a la oxacilina va frecuentemente asociada a las

quinolonas, aminoglicósidos, macrólidos y ciclinas).

III. GENES DE LA RESITENCIA BACTERIANA

El fenómeno biológico de la resistencia depende de la aparición y conservación de

los genes de resistencia, como elementos génicos cromosómicos y
extracromosómicos. En pocas palabras es la modificación en el genoma lo que
determina la aparición de dichos genes; estos cambios se clasifican en
microevolutivos, que son el resultado de mutaciones únicas que comprometen
nucleótidos pareados; y macroevolutivos, que afectan segmentos de ADN.

Los plásmidos y transposones son elementos genéticos móviles donde se

transportan los genes de resistencia. Los plásmidos son fragmentos de DNA
bacteriano con longitud variable, algunos con capacidad para replicarse
independiente de la maquinaria genética que dispone la célula, lo que les da el
apelativo de conjugativos y no conjugativos según esta capacidad.

Por otro lado los transposones son secuencias de DNA (doble cadena) que
pueden ser traslocados entre cromosomas o de un cromosoma a un plásmido o
entre plásmidos, gracias a un sistema de recombinación propio; esto sumado a la
capacidad de los plásmidos de trasladarse de una célula a otra, durante la
conjugación, permite la adquisición de genes de resistencia entre bacterias de la
misma especie o especies distintas lo que facilita la expansión epidémica de la
resistencia.

Algunos plásmidos y transposones poseen elementos génicos denominados

integrones que les permite capturar varios genes exógenos determinando la
aparición de una resistencia a varios antibióticos (resistencia múltiple).

Una de las aplicaciones prácticas más interesantes de los avances realizados en

las últimas décadas en el campo de la Genética Bacteriana ha sido comprender
los mecanismos genético-moleculares de la resistencia a antibióticos, lo que está
permitiendo un "ataque" más racional a este problema clínico.

Una cepa bacteriana puede volverse resistente a un antibiótico por dos tipos
principales de mecanismos:

1. Mutación en un gen cromosómico.

2. Introducción de un plásmido R de resistencia.
Este segundo mecanismo supone el problema más serio, ya que:
a. Está muy extendido
b. Puede conferir resistencia a varios antibióticos a la vez
c. A diferencia del mecanismo mutacional, no suele suponer una
desventaja adaptativa (no disminuye la tasa de crecimiento de
la bacteria ni le hace perder sus propiedades de virulencia).

1. Mutación de un gen cromosómico:

Como veremos en la sección de Genética las mutaciones génicas se dice que son
espontáneas cuando ocurren sin intervención de procedimientos mutagénicos
experimentales. Las mutaciones bacterianas espontáneas son aleatorias, y
afectan a un gen cualquiera con frecuencias dentro del rango de 10 --5 a 10--10 por
célula y división.

En los años 50 se observó el siguiente fenómeno: cuando un cultivo bacteriano de

una cepa sensible a un antibiótico se pone en contacto con ese antibiótico, al cabo
del tiempo se comprueba que todo el cultivo consta de bacterias resistentes. Esta
es precisamente la base genética del surgimiento de ciertas cepas patógenas
resistentes a antibióticos: el fármaco inhibe o mata las bacterias silvestres
sensibles, pero no afecta a los pocos individuos que por mutación espontánea
hayan adquirido un alelo resistente; estos individuos se multiplican, de modo que
al final son los más prevalentes.

El conocimiento de la frecuencia de aparición de mutación a resistencia a un

quimioterápico o antibiótico en una determinada especie bacteriana, así como el
sitio de acción de dicho fármaco, son factores importantes para una aproximación
racional a la quimioterapia.

Así por ejemplo, el bacilo tuberculoso produce frecuentemente lesiones en el

pulmón, donde se concentran enormes cantidades de la bacteria. Aquí, la
quimioterapia con un solo agente no da éxito, ya que aunque ese agente mate a
casi todos los individuos de esta especie bacteriana, no afectará a la pequeña
subpoblación que posea el alelo resistente; estos pocos individuos sobrevivirían a
este tratamiento, y recolonizarían el resto del pulmón, por lo que la infección
persistiría.

Así pues, en este tipo de casos hay que tratar con varios quimioterápicos
simultáneamente (la probabilidad de resistencias múltiples basadas en mutaciones
espontáneas equivale al producto de las probabilidades individuales).

Gracias a la variabilidad genética, algunas bacterias adquieren la capacidad de

hacerse resistentes a los antibióticos y son capaces de transmitir esta
propiedad a otras, por medio de bacteriófagos, plásmidos y transposones

2. Resistencia por Intercambio Genético:

La principal amenaza al éxito de la quimioterapia está representada por la
transmisión genética de plásmidos de resistencia a antibióticos (plásmidos R).

En los años 50, poco después de la introducción de los primeros antibióticos, se

detectó en Japón un espectacular aumento de pacientes de disentería bacilar
resistentes al tratamiento con varios de estos antibióticos. Las cepas de Shigella
dysenteriae aisladas de estos pacientes poseían el fenotipo Su R, StrR, CmR, TetR.
Se comprobó que los genes correspondientes a esas resistencias formaban parte
de un gran plásmido.

Los plásmidos de este tipo se denominan plásmidos R. Pero aún más: los mismos
pacientes tenían en sus intestinos cepas de Escherichia coli (que como sabemos
ya, es un simple comensal que forma parte de nuestra flora endógena) que eran
igualmente resistentes a esos antibióticos. Ello sugería que este tipo de plásmidos
se podía transferir de unas especies a otras. La explicación estribaba en un
fenómeno de intercambio dependiente de contactos célula-célula, llamado
conjugación.

En resumidas cuentas, se descubrió que existen plásmidos R capaces de

diseminarse por conjugación no sólo entre células de la misma especie, sino entre
especies distintas, incluyendo bacterias patógenas.

Al poco tiempo comenzaron a aparecer en Occidente cepas patógenas resistentes

a uno o varios antibióticos. Actualmente las cepas con resistencias múltiples
codificadas por plásmidos son muy abundantes en todo el mundo, lo que complica
(y a veces desaconseja) la quimioterapia.

Existen plásmidos R de distintos grupos de incompatibilidad. Son abundantes en

Pseudomonas y en Enterobacterias, desde donde pueden ser transferidos a una
amplia gama de bacterias Gram-negativas (plásmidos promiscuos).

Ventajas adaptativas de los plásmidos R:

1. Los plásmidos R han evolucionado en respuesta a presiones selectivas

ambientales (antibióticos usados por los humanos o inhibidores
presentes en los medios naturales de las bacterias).
 2. Son capaces de conferir varias resistencias simultáneamente a las
bacterias que los adquieran.

3. Tienen capacidad de diseminarse epidémicamente de modo "horizontal"

(es decir, entre células distintas de la misma especie o -en el caso de
los promiscuos- distintas especies).

4. Están constituidos por "módulos" móviles (transposones), de modo que

tienen flexibilidad para adquirir nuevos módulos a partir de otras
especies.

5. Economía: cuando no existe presión selectiva, pueden perderse de la

mayor parte de las bacterias de una determinada población (curación
espontánea), pero su modo de transmisión "epidémica" los capacita
para diseminarse rápidamente a la mayoría de la población cuando la
ocasión lo requiere (cuando vuelve la presión selectiva).

6. No tienen apenas efectos negativos sobre los demás caracteres de la

bacteria (incluyendo, en las patógenas, su poder virulento).

7. Muchos de ellos responden a mayores concentraciones del antibiótico

aumentando su número de copias.

Otro ejemplo de esta facultad de diseminación y evolución lo tenemos en que

desde que los hospitales hacen uso frecuente de detergentes catiónicos como
desinfectantes, ha crecido la proporción de cepas de Staphylococcus resistentes a
dichos agentes.
Como se puede comprender, el estudio epidemiológico de los plásmidos R reviste
actualmente un gran interés de cara a la salud pública. Este tipo de estudios
recurre principalmente a dos tipos de enfoques:

- Por detección de grupos de incompatibilidad (algo complejo)

- Por análisis de restricción y comparación de mapas físicos (más fácil y

rápido)

IV. CAUSAS DEL FRACASO DEL TRATAMIENTO ANTIBIOTICO:

RESISTENCIA BACTERIANA

Como sabemos en la actualidad, la resistencia bacteriana representa un problema

muy grave al que se enfrentan los médicos asistenciales. En efecto, ya se han
comunicado casos de ciertas bacterias, como Staphylococcus aureus, que son
resistentes a la mayoría de los antibióticos, con el consiguiente pronóstico sombrío
para los pacientes afectados. Un aspecto epidemiológico importante es el hecho
que la resistencia antibiótica que emerge en un lugar puede diseminarse a zonas
alejadas.

FACTORES DESENCADENANTES: Aunque existen muchos factores que

pueden desencadenar resistencia bacteriana, los principales son:
a. La prevalencia de los genes de resistencia y la amplia utilización de
antibióticos. Las bacterias resistentes a los antibióticos no son más
virulentas que las susceptibles, ya que se requiere la misma cantidad de
gérmenes para producir enfermedad. Sin embargo, las formas resistentes
son más difíciles de eliminar. Una vez que se suspende el tratamiento
antibiótico, las bacterias resistentes pueden persistir durante un tiempo; si
existen bacterias susceptibles en la vecindad, éstas pueden recolonizar al
individuo.

b. En ausencia de antibióticos los gérmenes susceptibles pueden sobrevivir

mejor debido a que no deben gastar energía en mantener genes de
resistencia.

c. La utilización de antibióticos selecciona y promueve el crecimiento de

bacterias no susceptibles a estos fármacos. Cuando una bacteria es
expuesta a un antimicrobiano, los microorganismos susceptibles mueren,
pero aquellos no sensibles al fármaco pueden sobrevivir y crecer si la
cantidad del antibiótico es muy baja para eliminarlos.

d. A medida que continúa el tratamiento algunas células sobrevivientes

adquieren una resistencia todavía más importante, a través de mutación
genética que genera una nueva cepa resistente o a través del intercambio
genético con nuevas bacterias. Estas células resistentes evaden con éxito
la acción de los fármacos y se vuelven predominantes.

1. Automedicación
AUTOMEDICACION se ha definido de forma clásica como «el consumo de
medicamentos, hierbas y remedios caseros por propia iniciativa o por
consejo de otra persona, sin consultar al médico»

La automedicación constituye un hecho cotidiano y habitual en la mayoría

de los hogares peruanos. La utilización por voluntad propia de
 medicamentos conocidos o prescritos anteriormente por un médico, por
consejo del farmacéutico o de cualquier persona no médica supone un acto
sanitario que puede ocasionar perjucios o beneficios al paciente que los
ingiere.

Los analgésicos y los antibióticos son dos de los grupos farmacológicos

más usados en automedicación como lo han demostrado estudios a nivel
local, nacional e internacional.

Tanto uno como otro presentan posibles riesgos individuales y colectivos,

fundamentalmente el uso de antibióticos o los tratamientos antimicrobianos
inadecuados, subministrados a intervalos o dosis inapropiadas,
determinarán una mayor resistencia bacteriana frente a los antibióticos, y
cuando se requiera utilizarlos nuevamente fallarán, además del uso de
aines y las complicaciones como gastritis.

COLABORACIÓN MÉDICO-FARMACEUTICO-PACIENTE

FARAMACEUTICO
 2. Consecuencias del uso incorrecto de los antibióticos

1) Aparición de gérmenes resistentes:

La aparición de resistencias es un problema grave que invalida el uso de un
determinado antibiótico frente a determinados gérmenes. Por lo general eso obliga
a usar otros alternativos que suelen ser menos eficaces y más tóxicos.

2) Aparición de superinfecciones:
La administración de un antibiótico hace desaparecer los gérmenes que son
sensibles al mismo, pero puede crear las condiciones adecuadas para que se
desarrollen otros que no lo sean, originando un cuadro de sobreinfección o
superinfección.

3) Aparición de reacciones adversas:

La mayoría de los antibióticos son fármacos poco tóxicos, pero no hay que olvidar
que a pesar de ellos todos pueden producir efectos indeseables, algunos de ellos
muy graves.
La posibilidad de aparición de toxicidad aumenta con el consumo. En
consecuencia, la mejor manera de prevenirla es evitar el uso innecesario o
inadecuado de los antibióticos.

4) Aparición de infecciones nosocomiales:

El ambiente hospitalario se encuentra cargado de una gran cantidad de
antibióticos, con los cuales están en contacto permanente los gérmenes que se
encuentran en él. Por esta razón, estos gérmenes suelen ser multirresistentes y
las infecciones causadas por ellos suelen ser graves y de difícil tratamiento. Es
una mala práctica llenar la jeringuilla con solución del antibiótico y luego levantarlo
a la altura de los ojos y expulsar cierta cantada de la misma para asegurarse de
que no contiene aire. Cuando esta práctica se realiza continuamente pasa el
ambiente hospitalario gran cantidad de antibiótico que ayudan favorecer la
aparición de resistencias entre los gérmenes que lo pueblan. Lo adecuado es
llenarla despacio procurando que no entre el aire.

Se ha comprobado que hasta un tercio de las indicaciones médicas no se cumplen

completamente, aun siendo comprendidas. Es obvio que este incumplimiento
originara al paciente y a la sociedad elevados costos, tanto económicos como en
dolor y sufrimiento.

Además, existe un número importante de personas que pierden la vida

innecesariamente por no haber escuchado los consejos de sus médicos.

Este factor está relacionado a variables tales como: características del paciente y
su médico, comunicación efectiva entre ambos, características de la enfermedad y
de los medicamentos prescritos.

Los tratamientos deberían cumplirse al pie de la letra, respetando rigurosamente

los intervalos entre cada dosis del medicamento y la duración total del tratamiento,
caso contrario pueden ocurrir recaídas, no se obtendrá la eliminación completa de
la infección y los gérmenes causantes se volverán resistentes al antibiótico
utilizado, con lo que su futura efectividad quedara disminuida.

Los factores mencionados han originado un aumento en los índices de

enfermedad y mortalidad por enfermedades infecciosas a nivel mundial, debido al
surgimiento de gérmenes resistentes a múltiples antibióticos, es decir
multirresistentes, lo que ha hecho más difícil el manejo de las infecciones
invasivas.
 V. MECANISMOS DE RESISTENCIA

Desde el punto de vista molecular y bioquímico existen básicamente tres

mecanismos por medio de los cuales una bacteria puede hacerse resistente al
efecto del antibiótico, a saber:

 Inactivación del antibiótico.

 Barreras de permeabilidad.
 Alteración del sitio blanco del antibiótico.

Cabe resaltar que los tres mecanismos pueden ocurrir simultáneamente.

1. Destrucción e inactivación del antibiótico

La bacteria produce enzimas que inactivan al antibiótico; las más importantes son
las betalactamasas y muchas bacterias son capaces de producirlas. En los gram
positivos suelen ser plasmídicas, inducibles y extracelulares y en las gram
negativas de origen plasmídico o por transposones, constitutivas y periplásmicas.

También hay enzimas modificantes de aminoglucósidos y aunque no es éste su

principal mecanismo de resistencia, también el cloranfenicol, las tetraciclinas y los
macrólidos pueden ser inactivados por enzimas.

Entonces la destrucción del antibiótico se realiza mediante la producción de

enzimas que hidrolizan el antibiótico. Son ejemplos de esta la producción de B-
lactamasa, B-lactamasa de amplio espectro, eritromicina estereasa y enzimas
modificadoras de aminoglucósidos, cloramfenicol, lincosamidas y
estreptograminas.

Sabemos que los antibióticos, B-lactámicos como penicilina, oxacilina,

cefalosporinas, actúan inhibiendo la enzima D-alanil D-alanin carboxipeptidasa
(PBPS) encargada de la síntesis de la pared. La B-lactamasa hidroliza el enlace
amida del anillo penicilánico o cefalosporínico resultando un derivado ácido
inactivo. Se trata de un sistema enzimático amplio, común y eficiente de
resistencia frecuentemente producidas por bacterias Gram negativas, para las
cuales se han elaborado múltiples clasificaciones, siendo la más aceptada la de
Bush. Pueden clasificarse de acuerdo con su forma de producción en cuatro
grupos:

• Por localización genética (cromosomas o plásmidos).

• Por exposición genética (constitutiva o inducida).

• Por producción primaria (dependiente de microorganismo).

• Por sustrato mayor (depende de la clase de antibiótico).

Igualmente por su amplia difusión se deben reconocer algunas codificadas por

plásmidos:

• Enzimas de amplio espectro que hidrolizan las bencilpenicilinas y cefaloridina.

• Oxacilinasas que degradan oxacilinas y similares (OXA-1, OXA-2) la tipo A

producida por Staphylococus aureus, enterobacterias (TEM-1, SMV-1) éstas
últimas (E. coli y Klebsiella pneumoniae respectivamente) de alta importancia pues
codifican la B-lactamasa de amplio espectro capaz de hidrolizar cefalosporinas de
tercera generación y monobactámicos.

• Carbecilinasas que hidrolizan penicilina.

• Betalactamasas de espectro extendido.

• Oximino B-lactamasa diferentes a las Betalactamasas de espectro extendido.

• Enzimas que hidrolizan cefamicinas y oximinobetalac-támicos y son resistentes a

la inhibición del clavulanato.

• Carbapenemasas.

Otra vía para inactivación del antibiótico es la “modificación enzimática” del mismo.

Este es el caso de las enzimas modificadoras de aminoglucósidos codificadas en

plásmidos. Entre las principales enzimas responsables de catalizar la
modificación, están la acetil transferasa (AAC), fosfatidil transferasa (APH) y adenil
transferasa (ANT o AAD). Cuando un aminoglucósido es inactivado ya no puede
unirse a la subunidad 30s ribosomal y por lo tanto no pueden interferir en la
síntesis de proteínas.
El mecanismo de resistencia a eritromicina es común a lincosamidas y
estreptograminas (grupo MLS). La producción de eritromicina esterasas, cataliza
la hidrólisis del anillo de lactona del antibiótico. Se han descrito Estearasa I y II
confinadas a Gram negativos.

La modificación del cloramfenicol la realiza una enzima intracelular, cloranfenicol

acetil transferasa (CAT), existente tanto en Gram positivos como en Gram
negativos. Esta enzima acetila los dos grupos hidroxilo y previene la unión del
cloranfenicol al ribosoma 50S.

2. Barreras de permeabilidad:

Las bacterias producen mutaciones en las porinas de la pared que impiden la

entrada de ciertos antibióticos (betalactámicos) o alteran los sistemas de
transporte (aminoglucósidos en los anaerobios). En otras ocasiones pueden
provocar la salida del antibiótico por un mecanismo de expulsión activa,
impidiendo que se acumule en cantidad suficiente para que actúe eficazmente.

Incluye tres componentes básicos:

• La estructura de la membrana externa de la bacteria.

• Las porinas: Canales inespecíficos que excluyen el antibiótico por tamaño

molecular.

• Características fisicoquímicas del antimicrobiano. En el caso de los

medicamentos hidrofílicos (imipenem) requieren presencia de porinas para su
transporte al interior de la célula.

Existen fundamentalmente dos mecanismos de resistencia:

 Entrada disminuida:

1. Permeabilidad de la membrana externa: claramente definida en los

microorganismos Gram negativos que poseen una membrana lipídica externa que
constituye una barrera intrínseca para la penetración de antibiótico.
2. Permeabilidad de la membrana interna: otra forma de resistencia de la bacteria
consiste en una modificación energética que compromete el transportador
aniónico que lleva el antibiótico hacia el interior de la célula. La presencia de capa
lipídica en la membrana actúa como un mecanismo de resistencia para
medicamentos hidrofóbicos.

3. Porinas: son canales de difusión presentes en la membrana externa de la

bacteria.

De la modificación por mutación de estas proteínas se genera una disminución del

paso del antibiótico. Éste es el mecanismo empleado por Salmonella typhimurium

(OmpC) contra cefalosporinas de primera generación, Serratia marcescens, E. coli

y Pseudomonas aeruginosa contra aminoglucósidos y carbapenem.

 Eflujo activo: es debido a la presencia de proteínas de membrana

especializadas. Se altera la producción de energía y se disminuye no solamente
la entrada del antibiótico sino que a su vez las bacterias reducen la
concentración del antibiótico y se promueve la extracción activa del mismo.
Confiere resistencia a tetraciclinas, fluoroquinolonas, cloramfenicol y B-
lactámicos, antisépticos y desinfectantes de tipo amonio cuaternario.

3. Alteración del sitio blanco:

Impidiendo o dificultando la acción del antibiótico. Aquí podemos contemplar
las alteraciones a nivel del ADN girasa (resistencia de quinolonas), del ARNr
23S (macrólidos) de las enzimas PBPs (proteínas fijadoras de penicilina)
necesarias para la formación de la pared celular (resistencia a
betalactámicos).

En este mecanismo de resistencia bacteriana se modifican algunos sitios

específicos de la anatomía celular, como pared celular, subunidad 50s, 30S
ribosomales, etc.
 De esta manera la modificación de enzimas catalizadoras en la producción de
proteoglicanos celulares, conferirán resistencia a los b-lactámicos dado que
es esta enzima su sitio de acción.

La resistencia a las quinolonas de gérmenes como Pseudomonas aeruginosa,

Citrobacter freundii, Escherichia coli y Staphylococcus aureus obedece a la
modificación por mutación de los genes GyrA y Gyr B que codifican para las
topoisomerasas II y IV.

Característicamente las mutaciones mencionadas se presentan como

cromosómicas y no como plásmidos.

Un mecanismo similar se presenta para sulfonamidas y trimetoprim donde se

presentan modificaciones de la sintetasa de hidropteorato y dihidrofolato
reductasa.

La rifampicina actúa sobre la subunidad 13 de la RNA polimerasa, inhibiendo la

extensión del RNA durante su síntesis. La resistencia a rifampicina se presenta
cuando cambios en un aminoácido de esta subunidad alteran la unión del
antibiótico a la RNA polimerasa. Esta resistencia es común en enterobacterias y
puede desarrollarse en Staphylococcus, N. meningitidis y H. influenzae.

Respecto a las demás estructuras ribosomales encontramos modificaciones a

nivel de múltiples subunidades como 30s, 50s. Sitios de acción de
aminoglucósidos, lincosamidas, macrólidos y tetraciclinas. Por ejemplo: la
metilación ARN ribosomal de la subunidad 50S es el mecanismo de resistencia de
S. aureus, Bacteroides fragilis y Clostridium perfringens a tetraciclinas,
cloramfenicol y macrólidos.

El mecanismo de resistencia (ribosomal) a gentamicina, tobramicina y amikacina

es poco frecuente y consiste en la mutación del péptido S12 de la subunidad 30S.

Cabe destacar en este punto los mecanismos de meticilino resistencia por

producción de una proteína ligadora de penicilina (PBP), la resistencia a penicilina
por S. pneumoniae, la resistencia a glicopéptidos por S. aureus.
Casos específicos de resistencia bacteriana

En la primera parte del presente artículo hemos hablado de los principales

mecanismos de resistencia bacteriana.

Existen algunos gérmenes y casos especiales que vale la pena mencionar por su
importancia clínica:

Enterococos resistente a vancomicina. Existen varios tipos de resistencia a

vancomicina los cuales son mediados por transposones facilitando la transmisión
del mecanismo a otros bacilos Gram negativos e incluso Gram positivos con
consecuencias severas al dejar sin uno de los más valiosos antibióticos a la
institución afectada.

Existen 3 fenotipos de resistencia a vancomicina por Enterococcus:

• Fenotipo VanA: alto nivel de resistencia a vancomicina (> 64 ug/ml) y resistencia

a teicoplanina (> 16 ug/ml). Más frecuencia en E. faecalis y E. faecium.

• Fenotipo VanB: bajo a alto nivel de resistencia a vancomicina (16-512 ug/ml), sin
resistencia a teicoplanina.

• Fenotipo VanC: resistencia intrínseca de bajo nivel (MICS 2-32 ug/ml). Mayor
frecuencia en E. casseliflavus, E. gallinarum, E. flavescens.

Los objetivos a lograr en este caso son el control en el uso, evitar la infección por

Enterococcus con medidas de higiene adecuadas y el manejar las infecciones de

Enterococcus con combinaciones de antibióticos que no tienen una adecuada

evidencia como son B-lactámicos a altas dosis con amino-glucósido o B-
lactámicos con inhibidor de B-lactamasa. B-lactamasa de espectro extendido: otro
caso es el de las _ -lactamasas de espectro extendido. Este es un tipo de
resistencia que se encuentra en bacterias Gram negativas y que es mediado por
plásmidos. El mecanismo de acción es una lisis de las moléculas de oximino _ -
lactámicos. En este caso se encuentra frecuentemente un perfil de sensibilidad a
cefotetan con resistencia a ceftazidima y aztreonam. Hasta el momento el principal
manejo que se da a este tipo de pacientes es el uso de imipenem o meropenem
pero desafortunadamente existen cepas que ya están desarrollando resistencia a
este tipo de antibióticos.

Staphylococcus meticilino resistente. En este caso se trata de una resistencia

de tipo cromosómica con producción de una proteína de unión a penicilina
anómala. Este tipo de microorganismo al parecer ha respondido bien a terapias
basadas en clindamicina e incluso TMP-SMZ en comunidades con alta prevalencia
de Staphylococcus meticilino resistente para manejo de infecciones menores a
nivel de tejidos blandos. Otro fármaco de interés en infecciones más severas es la
vancomicina, no debiendo usarse en infecciones por gérmenes meticilino
susceptibles. Se están investigando glicopép-tidos sintéticos como el LY333328
para el manejo de infecciones en pacientes con Staphylococcus resistente a
vancomicina aún en fase de prueba.

Según Fernández Riverón: Las bacterias han desarrollado varios mecanismos

para resistir la acción de los antibióticos, éstos son 4:

El primero de ellos es por la posición de un sistema de expulsión activa del

antimicrobiano, una especie de bomba expulsora que utilizan las bacterias para la
excreción de productos residuales o tóxicos, con la que puede eliminar además
muchos de estos agentes antibacterianos (fig.,A).

El segundo, se realiza mediante la disminución de la permeabilidad de la pared

bacteriana, con la pérdida o modificación de los canales de entrada (porinas) (fig.,
B).

La producción de enzimas inactivantes de los antibióticos constituye el tercer

mecanismo (fig., C).

De esta forma son inhibidos los aminoglucósidos, el cloranfenicol por la acetil

transferasa, y el caso más típico, el de beta lactamasas, para el grupo de beta
lactámicos.

En años recientes la aparición de beta lactamasas de amplio espectro que

incluyen a las antibetalactamasas (ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam),
dificulta el uso de estos antibióticos tan utilizados.
Por último, algunos antibióticos ejercen su acción contra las bacterias uniéndose

a una proteína esencial para la supervivencia de estas. La resistencia bacteriana

se produce cuando el germen modifica la proteína diana, y cambia su función o

produce enzimas distintas (fig.,D).

MECANISMOS DE RESISTENCIA
VI. RESISTENCIA BACTERIANA A LOS PRINCIPALES GRUPOS
ANTIBACTERIANOS:
La resistencia en los principales grupos antibacterianos

a. BETALACTAMICOS

La resistencia que desarrollan las bacterias frente a los betalactámicos representa

un grave problema, pues es probablemente el grupo de antibióticos más utilizado.
Las bacterias desarrollan al menos tres mecanismos para hacerse resistentes a
ellos, que son independientes entre sí pero que pueden actuar sinérgicamente:

 Alteración de las enzimas diana (PBPs).

 Alteración de la membrana externa.
 Producción de enzimas inactivantes (betalactamasas).

Las PBPs son necesarias para que la bacteria forme su pared celular, y los
antibióticos betalactámicos se fijan en estas enzimas impidiéndolo. Si la bacteria
modifica sus PBPs de modo que no fijen antibiótico, se hará resistente; otros
mecanismos serían la hiperproducción o la adquisición de PBPs resistentes.

La resistencia a meticilina en estafilococos, a betalactámicos en neumococo y

enterococos y en algunas bacterias Gram negativas (Haemophilus, gonococo),
pueden ser debidas a alteraciones de PBPs.
La modificación de la membrana externa, cuando es el único mecanismo
implicado no suele ser importante, pero sí cuando se asocia a la producción de
betalactamasas, siendo especialmente decisiva en los Gram negativos.

Ciertas bacterias producen penicilinasa (ß-lactamasa), capaz de abrir el anillo ß-

lactámico de la penicilina para dar ácido peniciloico, que carece de actividad
antibacteriana. Lo mismo ocurre con las cefalosporinas, donde la ß-lactamasa
(cefalosporinasa) genera un producto inestable inactivo que se descompone
rápidamente. Sin embargo, la naturaleza de la cadena lateral (grupo acilo, R)
influye notablemente en la susceptibilidad de rotura del anillo ß-lactámico por las
lactamasas.
Mecanismos de Resistencia

La resistencia principal ocurre por la producción de betalactamasas específicas

contra los inhibidores de betalactamasas básicamente antibióticos betalactámicos.
Las mutaciones cromosómicas generalmente en bacterias productoras de
betalactamasas del grupo I no son susceptibles a estos antibióticos; algunas E.
coli pueden sobreproducir penicilinasas tipo TEM-1 y TEM-2 o betalactamasas tipo
IRT y OXA. Las mutaciones responsables de la producción de betalactamasas
resistentes a inhibidores (IRT; inhibitor-resistant enzimes) ocurren en la región de
los genes BLA tem responsables de la producción de TEM-1, y TEM-2; este tipo
de mutación ocurre también en K. pneumoniae y P. mirabilis. La sobreproducción
de betalactamasas tipo TEM-1 y TEM-2 provoca resistencia cruzada a la
combinación de amoxicilina y ácido clavulánico, ampicilina/sulbactam,
amoxicilina/tazobactam y piperacilina/ tazobactam.

b. AMINOGLUCOSIDOS

La actividad bactericida de los aminoglucósidos depende fundamentalmente de los

niveles séricos máximos que sean alcanzados, estando poco relacionada con el
tiempo de exposición (“área bajo la curva”). Esto implica que la terapia racional
con estos agentes debe realizarse con la mayor dosis que pueda ser administrada,
con la única limitación de la toxicidad que se presente en cada caso particular; es
de destacar que la importancia de la toxicidad (ver luego) hace que la terapia se
limite a no más de una semana consecutiva, con posible reinstauración ulterior si
se requiere.

El efecto post-antibiótico no es más que la persistencia en la inhibición del

crecimiento de bacterias supervivientes en un medio “libre” de antibióticos (niveles
indetectables); en otras palabras, el efecto post-antibiótico implica que los
microorganismos tardan en recuperarse y re-entrar en fase logarítmica de
crecimiento luego de usar un antimicrobiano. Este efecto es muy notorio con
respecto a los aminoglucósidos y, como se mencionó anteriormente, su existencia
es parte del fundamento que permite el uso de pautas de monodosis.

Dado su mecanismo de acción, no es de sorprender que estos antibióticos actúen

sobre todo contra bacilos aerobios Gram-negativos, con actividad muy limitada
contra Gram-positivos (estafilococos) y casi nula contra anaerobios. La
estreptomicina se considera como un fármaco de primera línea para el tratamiento
de la tuberculosis, por su actividad antimicrobacteriana.

Debe destacarse que la

actividad antimicrobiana de los
aminoglucósidos mejora
considerablemente al
combinarlos con penicilinas u
otros agentes beta-
lactámicos, especialmente
cuando se trata del manejo de
infecciones causadas por
enterococos (este notable
sinergismo se debe sobre todo
a una mayor captación de aminoglucósidos).

Los aminoglucósidos tienen incompatibilidad química con los betalactámicos, por

lo que nunca deben ser mezclados en la misma solución (inactivación in Vitro de
los aminoglucósidos).

Los procesos por los cuales una bacteria puede mostrar resistencia ante los
aminoglucósidos incluyen al menos cuatro tipos de mecanismo:

a) Modificación enzimática de la molécula:

Es el mecanismo más frecuente y supone la existencia de enzimas que alteran

químicamente a los aminoglucósidos. En general, las enzimas inactivadoras de
aminoglucósidos suelen modificar los extremos amino y/o hidroxilo de los mismos,
existiendo familias de enzimas cofactor-dependientes con actividad
fosfotransferasa, acetiltransferasa y nucleotidiltransferasa.

La modificación enzimática de los aminoglucósidos no solo altera la capacidad

antibacteriana, sino que también impide o retrasa la fase II de captación.

Algunas cepas bacterianas son capaces de aumentar la expresión de las enzimas

inactivadoras y la información genética para la síntesis de las mismas puede
adquirirse por conjugación y transferencia de ADN en forma de plásmidos y
factores de transferencia.

b) Disminución de la captación y/o acumulación del fármaco:

Es el mecanismo que explica la resistencia natural de bacterias como los

anaerobios, pues estas formas microbianas tienen muy poca energía disponible
para la captación de aminoglucósidos. No es frecuente que se muestre como un
mecanismo de resistencia adquirido.
 c) El flujo o “salida” del fármaco:

Este mecanismo implica la existencia de una bomba que expulse a los

aminoglucósidos del interior de la célula. Al igual que el anterior, se trata de un
mecanismo de resistencia natural común y aunque su presencia como mecanismo
de resistencia adquirida no es imposible, es poco probable que sea muy frecuente.

d) Mutaciones ribosomales (modificación del sitio activo):

Existen diversas posibilidades, todas las cuales tienen en común la inducción de

una afinidad baja o nula en el locus de unión de los aminoglucósidos. Entre otras,
se han descrito cambios en las proteínas ribosomales y la mutilación enzimática
del ARN 16S. Este mecanismo es importante con respecto a las bacterias
causales de entidades clínicas como la tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis).

Es importante señalar que la resistencia a los aminoglucósidos depende de

muchos factores, incluyendo el agente específico utilizado, el tipo de bacteria (y
cepa de la misma) y hasta el área geográfica (de hecho, las cepas resistentes que
se aíslen en un hospital dado pueden resultar muy diferentes a las aisladas de
centros de salud de la misma ciudad).

Pese a que la resistencia aumenta cada vez más, aún la mayor parte de los gram-
negativos clínicamente relevantes son susceptibles a los aminoglucósidos.

Aunque la inhibición de las enzimas bacterianas implicadas en resistencia ha sido

exitosa con relación a agentes como los beta- lactámicos (uso de inhibidores de
las betalactamasas), estas medidas no se han podido extrapolar exitosamente a la
terapia con aminoglucósidos, debido al elevado número de enzimas involucradas.
Los resultados más alentadores han sido obtenidos con uso de dímeros de
aminoglucósidos y derivados acilados de aminoglucósidos.
 c. GLUCOPEPTIDOS

Las resistencias bacterianas a los glucopéptidos se producen como consecuencia

de la síntesis de proteínas de membrana incapaces de unirse a estos antibióticos,
porque se desprenden de la porción Terminal D-alanina. Por tanto, impiden la
acción inhibitoria de la síntesis de la pared celular.

Se han descrito tres tipos de resistencia:

a. La resistencia de tipo A (Van A) es de alto grado, es decir, las bacterias

resistentes presentan CMI90 superiores a 256 mg/l. Es una resistencia
inducible por glucopéptidos, plasmídica y transferible, y codifica tres nuevas
enzimas que sintetizan precursores del peptidoglicano diferentes, impidiendo
su unión a los glucopéptidos. Aparece fundamentalmente en Enterococcus
faecium y, en menor medida, en E. faecalis, E. durans y E. avium. Produce
resistencia cruzada entre ambos glucopéptidos.

b. La resistencia de tipo B (Van B), de bajo grado (CMI90 = 16-32 mg/l), es

cromosómica y no transferible, y codifica dos proteínas. Es inducible, y suele
afectar únicamente a vancomicina, por lo que las bacterias permanecen
sensibles a teicoplanina (CMI90 = 0,5-1 mg/l). Se ha observado sobre todo
en E. faecium y menos en E. faecalis.
c. La resistencia de tipo C (Van C), de bajo grado, es cromosómica, no
transferible y con poca repercusión clínica. Se ha observado en E. gallinarum
y E. casseliflavus.

También en este caso los microorganismos permanecen sensibles a

teicoplanina.

La resistencia entre Staphylococcus spp es rara. Se ha observado

principalmente en Staphylococcus coagulasa negativos frente a teicoplanina,
sobre todo S. epidermidis,

S. haemolyticus y en algún caso de S. hominis. En principio, los

Staphylococcus coagulasa negativos resistentes a vancomicina lo son también
a teicoplanina; en cambio, no puede asegurarse que siempre ocurra a la
inversa. Parece que esta resistencia tiene que ver con la presencia de una
proteína de membrana anómala, diferente a las descritas hasta el momento,
aunque no se ha demostrado claramente su implicación ni su codificación
genética. No se ha descrito ningún Staphylococcus aureus resistente a
vancomicina, aunque sí tolerantes, y en algún caso se han observado
resistencias a teicoplanina. In vitro se ha conseguido transmitir la resistencia
desde E. faecium hasta S. aureus.

d. MACROLIDOS Y LINCOSAMIDAS
Estos grupos de antibióticos por ser hidrofóbicos atraviesan mal la membrana
externa por lo que los bacilos gram negativos presentan resistencia natural,
aunque modificaciones en las nuevas moléculas como azitromicina parecen
disminuir este hecho.

Existen además mecanismos de exclusión activa. La resistencia por metilaciones

que impiden la unión de los fármacos al ribosoma 50S está codificada por
plásmidos en transposones, es cruzada y puede ser inducible (en macrólidos de
14 y 15 átomos) o constitutiva (también para los de 16 y lincosamidas) y aparece
en cocos gram positivos y bacilos anaerobios gram positivos y negativos; también
la producción de enzimas transferasas puede determinar resistencia de
estafilococos para lincomicina y clindamicina.

e. QUINOLONAS

Las quinolonas actúan al inhibir la

actividad de la enzima bacteriana DNA
girasa. Esta enzima es indispensable
para el super-enrollamiento de la
hélice del DNA del microorganismo.

El superenrollamiento es un paso
necesario en la replicación del DNA
bacteriano: En condiciones normales
las tiras se cortan, un segmen to de
DNA pasa por la ruptura y se vuelve a
sellar la zona interrumpida. Las
quinolonas no sólo impiden este
proceso, sino que también parecen
tener un efecto bactericida directo.
Las bacterias resistentes a las quinolonas aparecen en clínica como resultado de
la terapia con estos agentes. Su efecto citotóxico depende de que penetren a
través de la membrana bacteriana y alcancen su diana celular (DNA girasa o
topoisomerasa IV) para inducir la muerte de la célula.

En principio, las resistencias a las quinolonas pueden deberse a mutaciones que

afecten cualquier paso de este proceso. Así, los mecanismos de resistencia
bacteriana a las quinolonas pueden agruparse en tres categorías:

1) Resistencias de tipo cromosómico que dan lugar a mutaciones en

segmentos definidos de los genes que codifican la DNA girasa
(especialmente en la subunidad A) y la topoisomerasa IV, dando lugar
a las QRDR (del inglés "Quinolone Resistance-Determining Region").

2) Resistencias por alteraciones en la membrana externa bacteriana que

disminuyen la penetración intracelular del fármaco. Estas
modificaciones se originan en alteraciones de los genes que codifican
los canales de las porinas, lo que impide la entrada del quimioterápico
en la bacteria.

En las bacterias grampositivas las quinolonas atraviesan la pared celular e

ingresan al citoplasma para llegar a su sitio blanco; en gramnegativos tienen una
pared de lipopolisacáridos y canales porínicos para el ingreso de moléculas. La
resistencia puede ocurrir cuando cambia la permeabilidad y cambios en la
expresión de los canales porínicos. Otro mecanismo de resistencia a quinolonas
aunque menos frecuente es a través de una bomba de expulsión, que es un
proceso dependiente de energía que impide que el antibiótico se acumule
intracelularmente.
3) Resistencias basadas en la expulsión del antibacteriano desde el
medio intracelular al extracelular por acción de transportadores
endógenos activos.
La resistencia a quinolonas ocurre principalmente por cambios en la afinidad de
las quinolonas a la subunidad gyr A. Los cambios en un solo aminoácido en la
girasa del DNA debidos a una mutación del gen gyr A se asocian con resistencia.
Estos cambios provocan aumentos en las concentraciones necesarias para
producir un efecto bactericida o bacteriostático de 8-16 veces más.

f. TETRACICLINA

Atraviesan la membrana externa de las bacterias a través de porinas mediante

difusión pasiva y llegan al citoplasma gracias a un mecanismo dependiente de
energía. Dentro del citoplasma se unen al ribosoma inhibiendo la síntesis de las
proteínas. Este efecto se produce evitando la unión del sitio aminoacil del ácido
ribonucleico (ARN) de transferencia (aminoacil ARN-transfer) a la subunidad 30S
ribosomal. La asociación es reversible, lo cual explicaría su efecto bacteriostático.
La ausencia de actividad anticélulas eucariotas da lugar a las propiedades
antimicrobianas selectivas de las tetraciclinas. La resistencia puede ser natural o
adquirida y debida a diferentes mecanismos.

La disminución en la acumulación intracelular de tetraciclinas por bombeo activo

asociado a la membrana (achique o eflujo) es un mecanismo que puede conferir
resistencia a las tetraciclinas de forma natural o adquirida en un numeroso grupo
de bacterias. Otro mecanismo frecuentemente involucrado en la resistencia
adquirida se debe a proteínas de protección ribosomal que permiten actuar al
aminoacil ARN-transfer en presencia de concentraciones de antibiótico que
normalmente inhibirían la síntesis de éstas. Es posible que determinadas bacterias
(como Propionibacterium spp.) adquieran resistencia mediante mutaciones en el
ARN-ribosomal. También se ha observado, de forma excepcional, resistencia a
tetraciclinas mediante inactivación enzimática en algunas bacterias anaerobias,
aunque se desconoce si este último mecanismo tiene traducción clínica.

Tanto el bombeo activo como la protección de la inhibición del ribosoma son

mecanismos de resistencia clínicamente relevantes y ambos suelen estar
relacionados con la adquisición de elementos móviles de resistencia. Existen
muchos genes de resistencia a las tetraciclinas y un gran número de ellos se
asocia a los elementos móviles sea en forma de plásmidos, trasposones o
integrones.

En los integrones, junto al gen que confiere la resistencia a tetraciclinas, con

frecuencia se encuentran otros genes (gene cassettes) que confieren resistencia a
otros antibióticos, por lo que estas cepas multirresistentes pueden ser
seleccionadas por las tetraciclinas o por otros antimicrobianos. Los determinantes
genéticos implicados en la resistencia a tetraciclinas son los genes tet y otr. En el
mecanismo de bombeo activo los genes encontrados pueden ser: tetA, tetB…,
otrB, etc. En aquellos con mecanismo de protección de la inhibición del ribosoma
podemos encontrar: tetM, tetO…, otrA, etc.

g. CLORANFENICOL

Antibiótico bacteriostático aislado originalmente del Streptomyces venezuelae. En

la actualidad, dada la sencillez de su estructura química, se obtiene por síntesis.
Tiene un espectro de acción bastante amplio, pero debido a su toxicidad, su uso
actual ha quedado limitado al tratamiento de aquellas infecciones sensibles que
comprometan la vida del paciente, para las que no exista otra alternativa
terapéutica. Tianfenicol es un antibiótico del mismo grupo que cloranfenicol,
obtenido por sustitución del grupo NO2 de éste por un -SO2; parece producir
menos anemia aplásica.

Mecanismo de acción y resistencia:

Es bacteriostático, excepto para Haemophilus influenzae, para el que es

bactericida. El fármaco penetra por difusión facilitada al interior de la bacteria
donde se une a la fracción 50S del ribosoma impidiendo la transpeptidación entre
los aminoácidos de la cadena peptídica, con lo que impide la elongación de la
cadena en crecimiento. El mecanismo de resistencia más importante es
extracromosómico, y se debe a un plásmido adquirido por conjugación que
transmite la capacidad para acetilar el antibiótico. El cloranfenicol acetilado no se
une al ribosoma.

La resistencia al cloranfenicol suele deberse a una enzima inactivante de dicho

antibiótico, denominada cloranfenicol-acetiltransferasa (CAT), que normalmente
está codificada por genes plasmídicos. Uno de los genes de CAT de Gram-
negativas más estudiados forma parte del transposón Tn9.

La CAT convierte el cloranfenicol en su derivado 3-acetoxi, usando el acetil-CoA; a

continuación una reacción química (no catalizada por enzima) hace que el grupo
acetoxi pase a la posición 1; finalmente ocurre una segunda acetilación catalizada
enzimáticamente, que genera el producto final, 1,3-diacetoxi-cloranfenicol. Los
derivados mono o diacetilados del cloranfenicol son inactivos como antibióticos.

VII. PREVENCION DE LA RESISTENCIA BACTERIANA

En la actualidad existen varias estrategias con el fin de minimizar la resistencia de

las bacterias a la acción de los antibióticos:

1. Uso racional de los antibióticos mediante la educación a los médicos y la

población.

2. Incremento en los planes de educación médica de pregrado y posgrado del

estudio de las enfermedades infecciosas, el uso de los agentes
antimicrobianos y su prescripción basada en la evidencia.

3. Establecimiento de programas de vigilancia para detectar la aparición de

cepas resistentes, y mejoramiento de la calidad de los métodos de
susceptibilidad para guiar la terapéutica empírica contra los patógenos que
producen las enfermedades infecciosas más comunes.

4. Rotación cíclica de antibióticos en las instituciones de salud para reducir la

resistencia, se considera un concepto novedoso y atractivo ya que el uso de
los antibióticos constituye un estímulo para la emergencia de la resistencia;
sin embargo, la incorporación de otros factores potencialmente
determinantes en la adquisición de resistencia en la estructura genética
como bacteriófagos, plásmidos, transposones y el más reciente
descubrimiento de genéticos movibles denominados integrones y cassettes
de genes, ha creado cierto grado de escepticismo en el éxito de esta
estrategia.

5. Cumplimiento estricto de las medidas de prevención y control de la

infección intrahospitalaria.
6. Empleo cada vez más de las vacunaciones. En este sentido, en la
actualidad se buscan nuevas opciones contra gérmenes de alta virulencia y
multirresistencia, productor de procesos infecciosos graves en los seres
humanos como el Neumococo.

7. Obtener muestras de tejidos infectados antes de iniciar el tratamiento

antibacteriano.

8. Coordinar con el servicio de laboratorio de microbiología una respuesta

rápida de estudios de diagnósticos.

9. Seleccionar antibióticos para tratamiento dirigido cuando se conozca la

etiología de la infección.

10. Monitorizar la eficacia del tratamiento indicado, la respuesta positiva puede

darse a las 72 horas aproximadamente.

11. Vigilar la aparición de efectos adversos o floras emergentes

multirrecurrentes.

12. Limitar la duración del tratamiento en función a la respuesta clínica y/o

microbiología,

13. El infectologo clínico es quien se responsabiliza del control de vigilancia al

tratamiento de la infecciones en el hospital.
VIII. CONCLUSIONES

 Las bacterias han desarrollado resistencia a todos a todos los agentes

antimicrobiamos actualmente en uso. Además, nuevos mecanismos de
resistencia antimicrobiana han causado problemas significativos en el
tratamiento de infecciones causadas por bacterias como el estafilococo,
enterococo y pseudonomas.

 Se han desarrollado nuevas estrategias para combatir la resistencia

antimicrobiana como son la modificación de los antibióticos y/o la
administración de drogas no antibióticas que puedan inhibir la degradación
de la droga por enzimas bacterianas.

 A pesar de estas innovaciones tecnológicas es muy probable que la

resistencia antimicrobiana continúe siendo un importante problema clínico. Se
han desarrollado varios métodos para disminuir el riesgo de infecciones por
organismos antibiótico-resistente.

 Estos incluyen: elección de un antibiótico de espectro limitado cuando el

patógeno es conocido, el uso de profilaxis antibiótica de corta duración, y
limitar la terapia tópica u oral con drogas que también puedan ser usadas
parenteralmente.

 Mientras permanezca controversial si el uso indiscriminado de antibióticos

incrementa la emergencia de patógenos drogo-resistentes, parecería
prudente usar estas drogas cuidadosamente para prolongar su eficacia.
IX. BIBLIOGRAFIA

 Alos JL. Carnicero M. ,Consumo de Antibioticos y resitencia bacteriana a

los antibioticoa . Med. Clin.1997;109: 264-270.

 Alvarado Alva, Juan; antibióticos y quimioterápicos, Editorial Apuntes

médicos. U.M.S.M. Perú, 1999, Pág. 29-55.

 García de Lomas J. Navarro D. Gimeno C. Mecanismo de acción de los

antibióticos .En Tratamiento antimicrobiano. Madrid, Ed. Emisa 1997:1-7

 García Rodríguez J. A. García SANCHEZ E. resistencias bacterianas y

antibioterapia. Madrid Barcelona Ed. Doyma S.A. 1997. 39-50.

 Martínez Beltrán J. Cantón R. Mecanismo de resistencia a los

antimicrobianos en gram positivos , 1994, Pág. 803-813.

 Muñoz Fong Bellido J.L. Mecanismo de resistencia a quinolonas .Rev. esp.

Quimioterapia 1997,10:349-349

 Murray. Microbiologia medica ,Editorisal Elservir scence, 4ta edición , 2002,

EEUU, pag 185.

 Otto Alberto Sussmann P.; Lorenzo Mattos & Andrés Restrepo. Resistencia
bacteriana. Disponible en:
http://med.javeriana.edu.co/publi/vniversitas/serial/v43n1/0026%20Resistencia.PDF

 Panel de expertos: Resistencia microbiana ¿Qué hacer ? rev. Esp. Salud

publica 1995; 69:445-461

 Tte. Cor. Fernando Fernández Riverón, My. Jorge López Hernández, Dra.
Laida María Ponce Martínez, y Dra. Caridad Machado Betarte. Resistencia
Bacteriana. Hospital Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto". Rev Cubana Med
Milit 2003; 32 (1):44-8

Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/mil/vol32_1_03/mil07103.pdf

 Washington c. Winn, Diagnostico Microbilogico, Editorial Medica

Panamericana, 5º Edicion ,Argentina,pag 763-780.