REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE.

ELABORACIÓN: MPSS. Antonioni de Jesús Ortega Luis.

LINFOCITOS T.

Anergia. La activación del linfocito T requiere de dos señales: reconocimiento del antígeno por el TCR y el
reconocimiento de moléculas coestimulatorias. Si sólo existe reconocimiento de antígeno sin coestimulación o
colaboración de la inmunidad innata, no existe una respuesta frente a ese antígeno. La falta de respuesta al antígeno se
debe a alteraciones bioquímicas que reducen la capacidad del linfocito T de responder a las señales de sus receptores
para el antígeno: a) existe un bloqueo en la transducción de señales mediada por el TCR, b) hay una degradación en
proteasomas de proteínas asociadas al TCR que fueron previamente ubicuitinizadas por la ubicuitina Cbl-b, c) cuando los
linfocitos T reconocen antígenos propios, las moléculas coestimulatorias como CD80/CD86 se unen con mayor afinidad a
una molécula inhibidora: CTLA-4, con lo cual termina la señalización mediada por TCR y además, disminuye una
expresión de B7-1/B7-2. Otra molécula inhibidora de señales es PD-1.

-CTLA-4 (CD152) es estructuralmente idéntico a CD28, pero su función es distinta. Se expresa en un linfocito activado, se
une con mayor afinidad que CD28 a las moléculas CD80 y CD86 e inhibe la activación de los linfocitos T. El CTLA-4 posee
una estructura inhibidora que contrarresta las señales dependientes de los ITAM del TCR y de CD28.

-PD-1 (CD279) se expresa en el linfocito T activado, y de igual forma que CTLA-4, inhibe la activación de los linfocitos T.
CD279 se une a dos ligandos presentes en células presentadoras de antígenos, el PD-L1 (CD274) y PD-L2 (CD273). La
unión de PD-1 a cualquiera de sus dos ligandos lleva a inactivar al linfocito T.

Linfocitos T reguladores CD4+CD25+Foxp3+. Anteriormente

conocidos como células T supresoras, su función principal es
eliminar la inmunidad mediada por células al final de la
reacción inmune y eliminar células T autorreactivas que
escaparon al proceso de selección negativa en el timo. La
generación y supervivencia de los linfocitos T reguladores
depende de IL-2 y TGF-β, y ambas citocinas sirven como señal
para la activación del factor de transcripción Foxp3. Se
caracterizan por sintetizar IL-10 y TGF-β. La IL-10 disminuye la
expresión de moléculas MHC clase II en células
presentadoras de antígenos, inhibe la síntesis de IL-12, anula
la producción de óxido nítrico y otros metabolitos
bactericidas, y suprime la producción de mediadores de la
inflamación como IL-1, IL-6, IL-8 o GM-CSF. El TGF-β inhibe la
proliferación y funciones efectoras de linfocitos T y la
activación clásica del macrófago, inhibe la proliferación de
linfocitos B pero aumenta la secreción de IgA, promueve la síntesis de colágeno para iniciar la reparación del tejido
dañado. Los linfocitos T reguladores CD4+CD25+Foxp3+ inhiben la capacidad de las células presentadoras de antígenos
de estimular a los linfocitos T mediante la expresión de CTLA-4 y con ello terminar la señalización mediada por TCR y
además, disminuir una expresión de moléculas B7. Un mecanismo de supresión interesante es mediante el consumo de
IL-2, citocina necesaria para el crecimiento de los linfocitos T, dado que estos linfocitos expresan la cadena alfa del
receptor de IL-2 (CD25).

Linfocitos Tr1 y Th3. El fenotipo de los linfocitos Tr1 es CD4+CD25-, y requieren de IL-10 principalmente para poder
diferenciarse. Secretan principalmente IL-10. El fenotipo de los linfocitos Th3 es CD4+CD25-, y requieren TGF-β para
diferenciarse. Secretan la citocina supresora TGF-β.
 Características fenotípicas de linfocitos T reguladores

Característica Linfocito Treg Linfocito Th3 Linfocito Tr1

Fenotipo CD4+CD25+FoxP3 CD4+CD25- CD4+CD25-

Factor requerido para crecer IL-2, TGF-β TGF-β IL-10

Citocina producida tras activarse IL-10, TGF-β TGF-β IL-10

Eliminación de linfocitos T mediante muerte celular

apoptósica. La vía apoptótica intrínseca (mitocondrial), se pone
en marcha cuando declina la respuesta de linfocitos T,
disminuyendo la síntesis de proteínas antiapoptósicas y
activándose el detector celular del estrés Bim, uniéndose a dos
proteínas proapoptósicas de la familia Bcl-2 llamadas Bax y Bak,
que se oligomerizan y se insertan en la membrana mitocondrial
externa, aumentando su permeabilidad y liberando al citocromo
c y proteínas proapoptósicas como caspasa 9.
La vía extrínseca es dependiente del receptor homólogo a TNF
llamado Fas (CD95) el cual tras reconocer a su ligando Fas-L
(CD178), activan proteínas adaptadoras que escinden caspasa 8.
Ambas vías activan distintas caspasas y finalmente activan
endonucleasas que fragmentan el ADN y el núcleo, causando la
apoptosis celular.

LINFOCITOS B.

Para finalizar la activación del linfocito B, complejos antígenos/anticuerpos se unen a receptores de membrana del
linfocito B, como el FcγRII B o CD32b, que posee motivos ITIM. En los motivos ITIM hay tirosinas que son desfosforiladas
por fosfatasas, para Inhibir la activación del linfocito B.

El CD22, una lectina ligadora de ácido siálico, posee motivos ITIM en su cola citoplasmática, que cuando son fosforilados
por la cinasa Lyn, se une una fosfatasa llamada SHP-1. La SHP-1 elimina fosfatos de las tirosinas de varias enzimas y
proteínas adaptadoras implicadas en las señales producidas por el BCR, y así anula la activación del linfocito B.

Las células B B-10 actúan como reguladores negativos al secretar IL-10. Una pequeña población de células B esplénicas
para explicar la fuente de IL-10 derivada de células B. Así mismo, se han identificado células B productoras de IL-10
entre poblaciones de B1 y B2 (B foliculares).

BIBLIOGRAFÍA.

Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunología celular y molecular. Séptima edición, Barcelona: Elsevier 2012.
Kindt, Thomas J., Goldsby, Richard A., Osborne, Barbara A., Inmunología de Kuby. Sexta edición: McGraw-Hill. 2007.