ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T.

Cuando una célula presentadora de antígeno inmadura capta, procesa y presenta antígenos asociados a moléculas del
MHC, estos antígenos son reconocidos por linfocitos T a través de su TCR. La activación de los linfocitos T vírgenes
ocurre en los órganos linfoides secundarios y de aquí, proliferan y se diferencian en linfocitos T efectores y de memoria.

Respuestas de los linfocitos T.

Reconocer el antígeno por

parte del linfocito T activa al
linfocito, el cual se diferencia
en un linfocito T efector o de
memoria.

1. La primer señal indispensable, es la unión del TCR con el antígeno unido al MHC clase I o MHC clase II. El Histotopo es
el lugar de unión del TCR con el MHC.

2. La segunda señal necesaria proviene de la unión de las moléculas coestimuladoras B7-1/B7-2 (CD80/CD86) de la
célula presentadora de antígeno, con la molécula CD28 presente en el linfocito T, o de la unión de la molécula
coestimuladora ICOS-L (CD275) de la célula presentadora de antígeno con la molécula ICOS (CD278) presente en el
linfocito T folicular. En ausencia de coestimulación, los linfocitos T que se encuentran unidos con su antígeno no
responden y mueren por apoptosis o entran en un estado de ausencia de respuesta conocido como anergia.
Al unirse CD28 a B7-1/B7-2 (CD80/CD86), se emiten una serie de señales que culminan con la síntesis de IL-2, citocina
que se une a su receptor compuesto por tres cadenas (alfa o CD25, beta o CD122 y gamma común o CD132) en los
propios linfocitos T, y permite la proliferación y diferenciación de los linfocitos T. Esta unión también evita la apoptosis al
promover la expresión de proteínas antiapoptósicas mediante la activación de PI3-cinasa y Akt-cinasa.
Además, el CD154 (CD40-L) presente en linfocitos T se une a CD40 presente en la célula presentadora de antígeno, que
potencia la expresión de las moléculas B7 (CD80 y CD86) en la célula presentadora de antígeno.

3. Al unirse el TCR con el péptido/MHC, el correceptor CD4 (si es un linfocito cooperador) se une al mismo tiempo al
dominio β2 del MHC clase II; y si es un linfocito CD8, el correceptor CD8 se une al dominio α3 del MHC clase I, con lo
cual, la tirosincinasa LcK de la familia Src que se encuentra anclada a la región citoplasmática de los correceptores
CD4/CD8, se activa gracias a la fosfatasa CD45.

4. LcK activada inicia la fosforilación en los linfocitos T, ya que fosforila el ITAM de CD3 y los 3 ITAM presente en CD247.
Los 3 ITAM fosforilados de las cadenas ζ, se convierten en puntos de anclaje para la proteína asociada a la cadena ζ de
70 kD, llamada ZAP 70. ZAP 70 anclada en las cadenas ζ es activada al ser fosforilada por LcK.

5. ZAP 70 activada fosforila a su vez, algunas proteínas adaptadoras de la membrana como LAT. A partir de aquí, se
inician distintas vías de señalización que culminan en la síntesis y activación de factores de transcripción.
*Activación del linfocito T.

Fosforilaciones en la activación de linfocitos T.

Los correceptores y las moléculas que forman

parte del complejo TCR se agrupan al reconocer
el antígeno. Lck anclada en el correceptor CD4
fosforila tirosinas presentes en ITAM de CD3 y
CD247. ZAP-70 se une a los ITAM fosforilados de
CD247 y fosforila a proteínas adaptadoras como
LAT. En la proteína adaptadora LAT se acoplan
enzimas celulares como PLCγ1 y factores de
intercambio que activan Ras y proteínas G de las
cinasas MAP. Estas enzimas celulares activan
varias respuestas celulares.

6. VIAS DE SEÑALIZACIÓN.

6.1 VIA DE LAS MAP CINASAS. Una vez fosforilada LAT por ZAP-70, sirve de lugar de acoplamiento para una proteína
adaptadora citosólica llamada Grb-2. Una vez unido a LAT, Grb-2 recluta a un factor de intercambio GDP/GTP de Ras
llamado SOS. SOS cataliza el intercambio de GDP por GTP en la proteína Ras, y así, Ras/GTP activa a las cinasas de
proteínas activadas por mitógenos (MAP). Existen 3 cinasas MAP, que son: ERK, JNK y p38. Finalmente esta vía culmina
con la síntesis de factores de transcripción, como AP-1, dímero compuesto por Fos y Jun. La activación de AP-1 implica
la síntesis de la proteína Fos y la fosforilación de la proteína Jun preexistente, que terminan uniéndose al DNA, con lo
cual se terminan transcribiendo los genes de ciertas citocinas, como IL-2.

Vía de la cinasa Ras-MAP.

ZAP-70 fosforila LAT, la cual sirve de

acoplamiento para una proteína
adaptadora llamada Grb-2, la cual
recluta a un factor de intercambio
GDP/GTP de Ras llamado SOS. SOS
cataliza el intercambio de GDP por
GTP en la proteína Ras, y así,
Ras/GTP activa a las cinasas de
proteínas activadas por mitógenos
(MAP).
6.2 VIA DE LA FOSFOLIPASA. Una vez fosforilada LAT por ZAP-70, la fosfolipasa Cγ1 (PLCγ1) se une a las tirosinas
fosforiladas de LAT. ZAP 70 fosforila a la fosfolipasa Cγ1 (PLCγ1). PLCγ1 fosforilada hidroliza al fosfolípido fosfatidil
inositol bifosfato (PIP-2), generando 2 productos de su hidrólisis: el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG).

*El inositol trifosfato (IP3) viaja al retículo endoplásmico y libera el calcio. El calcio liberado se une a calmodulina y
ambas moléculas (calcio/calmodulina) activan a la fosfatasa calcineurina, que a su vez activa al factor de transcripción
NF-AT, con lo cual se terminan transcribiendo los genes de citocinas, como IL-2.
*El Diacilglicerol (DAG) activa a la enzima proteína cinasa C (PKC), la cual a su vez termina activando al factor de
transcripción nuclear NF-κB, con lo cual se terminan transcribiendo los genes de citocinas, como IL-2.
El NF-κB se encuentra en el citoplasma unido al inhibidor de κB (IκB). Las señales del TCR llevan a la fosforilación de IκB y
después a su ubicuitinación y degradación en el proteasoma. Una vez liberado IκB, el NF-κB migra al núcleo y se une a
promotores de genes con lo cual inicia el proceso de transcripción.

Vía de la fosfolipasa PLCγ1.

Una vez fosforilada LAT por

ZAP-70, PLCγ1 se une a las
tirosinas fosforiladas de LAT.
ZAP 70 fosforila a PLCγ1, la cual
hidroliza al fosfolípido fosfatidil
inositol bifosfato (PIP-2),
generando 2 productos de su
hidrólisis: el inositol trifosfato
(IP3) y el diacilglicerol (DAG).

ATENUACIÓN DE LAS SEÑALES DEL RECEPTOR INMUNITARIO.

La activación de los linfocitos T debe de ser controlada para evitar daño colateral de los tejidos del anfitrión. Las señales
inhibidoras en los linfocitos están mediadas por receptores inhibidores y por enzimas conocidas como E3 ubicuitina
ligasas que marcan moléculas transmisoras de señales para su degradación.

CTLA-4 (CD152) es estructuralmente idéntico a CD28, pero su función es distinta. Se expresa en un linfocito activado, se
une con mayor afinidad que CD28 a las moléculas CD80 y CD86 e inhibe la activación de los linfocitos T. El CTLA-4 posee
una estructura inhibidora que contrarresta las señales dependientes de los ITAM del TCR y de CD28.

PD-1 (CD279) se expresa en el linfocito T activado, y de igual forma que CTLA-4, inhibe la activación de los linfocitos T.
CD279 se une a dos ligandos presentes en células presentadoras de antígenos, el PD-L1 (CD274) y PD-L2 (CD273). La
unión de PD-1 a cualquiera de sus dos ligandos lleva a inactivar al linfocito T.

E3 ubicuitina ligasas son proteínas que marcan a proteínas transmisoras de señales para su degradación en el
proteasoma. El prototipo de E3 ligasa es Cbl-b, la cual es reclutada en el complejo TCR y las proteínas adaptadoras, esto
lleva a su ubicuitinación, endocitosis y degradación, y de esta manera se atenúan las señales del complejo TCR.
Bibliografía.

Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunología celular y molecular. Séptima edición, Barcelona: Elsevier 2012.
Kindt, Thomas J., Goldsby, Richard A., Osborne, Barbara A., Inmunología de Kuby. Sexta edición: McGraw-Hill. 2007.

ELABORACIÓN: MPSS Antonioni de Jesús Ortega Luis.