El microbioma del tracto respiratorio y la

inflamación pulmonar: una calle de doble

sentido
 GB Huffnagle
 , RP Dickson
 & NW Lukacs

Inmunología de la mucosa volumen10 , páginas299 - 306 (2017) | Descargar Citation

Resumen

Los pulmones no son estériles ni están libres de bacterias; más bien, albergan un
microbioma distinto cuya composición está impulsada por diferentes reglas
ecológicas que para el tracto gastrointestinal. Durante la enfermedad, a menudo hay
un cambio en la composición de la comunidad hacia las gammaproteobacterias, la
clase bacteriana que contiene muchos "patógenos" gramnegativos comunes
asociados a los pulmones. Numerosos subproductos de la inflamación del huésped
son factores de crecimiento para estas bacterias. El suministro extracelular de
nutrientes para las bacterias en los pulmones, que está severamente limitado durante
la salud, aumenta notablemente debido a la presencia de moco y permeabilidad
vascular. Si bien las gammaproteobacterias se benefician de la inflamación de las
vías respiratorias, también codifican componentes moleculares que promueven la
inflamación, creando potencialmente un mecanismo inflamatorio cíclico. A
diferencia de, Las especies que se adquieren habitualmente por microaspiración de
la cavidad bucal pueden participar en la homeostasis inmunológica de las vías
respiratorias. marcador de lesión e inflamación, (2) si el microbioma pulmonar
puede manipularse terapéuticamente para cambiar la progresión de la enfermedad,
(3) qué moléculas (metabolitos) generadas durante una respuesta inflamatoria
promueven la señalización cruzada del reino, y (4) cómo el ecosistema pulmonar "se
derrumba durante la neumonía, para ser dominado por un solo patógeno.

Visión general

Hasta hace muy poco, se creía que los pulmones eran estériles o libres de
bacterias. 1 Este sería un hecho verdaderamente notable, de ser cierto, considerando
que prácticamente no existe un nicho ambiental en la tierra que sea tan extremo (en
oxígeno, pH, hidrofobicidad, temperatura, salinidad, depredadores, escasez de
nutrientes, etc.) que las comunidades bacterianas no pueden ha sido
encontrado 2 Además, las vías respiratorias inferiores son superficies cálidas y
húmedas centímetros más allá de las cavidades bucales y nasales, que son ambientes
ricos en bacterias sobre los cuales hay un flujo constante de aire y líquido que
genera microaersosol. La microaspiración está bien documentada en sujetos sanos y
asintomáticos. 3 , 4 , 5 , 6Desde el primer informe independiente del cultivo de un
"microbioma pulmonar" en sujetos sanos, 7 más de 50 estudios publicados que
utilizan técnicas moleculares para la identificación bacteriana han encontrado
evidencia de bacterias en las vías respiratorias inferiores. Ningún estudio moderno
ha encontrado evidencia de un ambiente pulmonar estéril. Por lo tanto, una mejor
comprensión de la naturaleza y el impacto del microbioma pulmonar durante la
salud y la enfermedad puede proporcionar información importante para los enfoques
de diagnóstico y / o terapéuticos.

Se sabe mucho más sobre el microbioma del tracto gastrointestinal (GI) que el de los
pulmones, en gran parte debido al acceso no invasivo a las muestras, la facilidad de
recolección de muestras en serie y la alta biomasa bacteriana en las muestras. Por lo
tanto, los principios de las interacciones huésped-microbio en el intestino a veces se
presentan como un modelo universal. Si bien los pulmones y el tracto
gastrointestinal comparten origen embriológico y ambos contienen superficies
luminales revestidas de mucosa, sus características anatómicas y macroscópicas,
microscópicas y bioquímicas son bastante distintas. Esto da lugar a marcadas
diferencias en la composición y la dinámica de la población de sus respectivos
microbiomas.

Durante la salud, la migración de microbios en el tracto digestivo es de la boca al

ano (es decir, "unidireccional") a través de una variedad de barreras físicas y
químicas. Por ejemplo, los microbios introducidos por vía oral deben sobrevivir al
pH ácido del estómago seguido del pH alcalino del duodeno durante el tránsito hacia
el ciego y el colon; en ese punto, finalmente deben competir por los recursos dentro
de las comunidades microbianas densamente pobladas del intestino grueso. Los
pulmones son una historia diferente. El movimiento del aire, el moco y los
microorganismos en los pulmones ocurre con barreras físicas mínimas entre la
laringe y los sitios más distales en los alvéolos. Este flujo ocurre en ambas
direcciones (es decir, "bidireccional").

El intestino y los pulmones también tienen condiciones ambientales marcadamente

diferentes en sus superficies epiteliales, lo que resulta en comunidades microbianas
marcadamente diferentes e interacciones del sistema inmune. 1 , 8El tracto
gastrointestinal tiene una temperatura uniforme (37 ° C) en toda su longitud,
mientras que las superficies epiteliales de las vías respiratorias superiores e
inferiores existen en un gradiente de temperatura que varía desde la temperatura
ambiente en el punto de inhalación hasta la temperatura corporal central en los
alvéolos. Mientras que el intestino es anaeróbico, los pulmones son aeróbicos
(durante la salud). Las superficies epiteliales de la tráquea y los bronquios están
cubiertas de moco, de forma similar al tracto gastrointestinal; sin embargo, la gran
mayoría de la superficie del pulmón (los alvéolos) está recubierta con surfactante,
una sustancia rica en lípidos que tiene efectos bacteriostáticos contra especies
bacterianas seleccionadas. Los niveles de IgA luminal también son mucho más altos
en el intestino. Finalmente, mientras que los tejidos epiteliales y subepiteliales de los
pulmones y el intestino albergan importantes poblaciones de leucocitos
residentes, Las superficies luminales extraepiteliales del intestino carecen en gran
medida de leucocitos durante la salud. En marcado contraste, una población de
fagocitos residentes (macrófagos alveolares) patrulla activamente las superficies
luminales de los alvéolos durante la salud.

El modelo emergente para comprender los factores que controlan el microbioma

pulmonar durante la salud y la enfermedad, así como el efecto de estos cambios en
los procesos inflamatorios y viceversa, es el de un modelo inmunoecológico "La
vida en la Antártida". 8 , 9En otras palabras, similar a la historia de la presencia
humana en la Antártida, existe una presencia bacteriana viable constante en los
pulmones cuando está sana con poca evidencia de una verdadera colonización a
largo plazo de las vías aéreas inferiores. Sin embargo, si las características físicas de
la Antártida cambiaran y cubrieran las necesidades nutricionales de la población,
sería posible la colonización humana a largo plazo. De manera similar, si hay un
cambio en las características físicas, metabólicas y depredadoras / de defensa del
ambiente pulmonar, entonces es posible la colonización bacteriana a largo
plazo. Una pregunta en desarrollo para los investigadores será si la colonización
dentro del pulmón durante los momentos de estrés es un escenario de causa o efecto
y si contribuye a las respuestas inmunes en curso.

El microbioma nasal

El microbioma bacteriano nasal residente en adultos sanos es muy distinto del que se
encuentra en la cavidad oral y comparte la pertenencia con el microbioma de la piel
( Figura 1 ). 10 , 11 , 12 , 13 En las encuestas de secuenciación de amplicones 16S rRNA
independientes del cultivo de 300 adultos sanos realizadas por el Proyecto del
Microbioma Humano, así como estudios de secuenciación similares de nuestro
grupo y otros, 11 , 12 , 14 , los más comúnmente encontrados y los miembros
dominantes de la microbiota nasal se extrajeron de los siguientes
géneros: propionibacterias , corinebacterias , estafilococos yMoraxella . Esto es
consistente con décadas de análisis basados en cultivos de la microbiota nasal. Los
estudios metagenómicos del Proyecto del microbioma humano podrían especializar
aún más a los principales organismos colonizadores como P. acnes, C. accolens , C.
 kropenstedtii, S. aureus y S. epidermitidis . 11 En estudios de Charlson et al. , las
comunidades bacterianas en la nasofaringe (así como la orofaringe) fueron
significativamente diferentes en los fumadores en comparación con los no
fumadores, tanto en términos de membresía como de distribución. 12
El envejecimiento y los procesos de la enfermedad, como la rinosinusitis crónica,
también pueden alterar notablemente la microbiota nasal. 15 , 16 Bisgaardet
al. informaron que los recuentos de eosinófilos en sangre y la IgE total a los 4 años
de edad aumentaron significativamente en niños colonizados neonatalmente con S.
pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae o una combinación de estos
organismos. 17 Además, la prevalencia del asma y la reversibilidad de la resistencia
de las vías respiratorias después de la administración de agonistas β2 a los 5 años de
edad aumentaron significativamente en los niños colonizados neonatalmente con
estos organismos en comparación con los niños sin dicha colonización.

Figura 1

Comparación de la anatomía y los microbiomas bacterianos de las regiones

superiores del tracto aerodigestivo en humanos. La composición bacteriana se
muestra a nivel de filo. Las gammaproteobacterias son una clase en el filo
Proteobacteria. Las flechas representan el flujo de aire y microaerosolles, con
una mayor contribución en la mayoría de las personas durante la salud
proveniente de la cavidad oral.

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El microbioma oral.

Si bien no se discutió en esta revisión, la cavidad oral humana contiene varios

hábitats microbiológicos diferentes que van desde los dientes y los bolsillos
gingivales hasta la lengua, las mejillas y las amígdalas, así como los paladares duros
y blandos. 18 Numerosos estudios independientes del cultivo han demostrado que el
microbioma oral está compuesto por cientos de especies diferentes, con distintos
grupos de microbios que predominan en diferentes hábitats orales. Los principales
habitantes bacterianos de la cavidad oral son
las especies Prevotella , Veillonella , Streptococcus , Haemophilus , Fusobacterium ,
Neisseria y Corynebacteria . 11 , 12, 14 , 18 , 19 Similar a la cavidad nasal, el tabaquismo,
el envejecimiento y los procesos de enfermedades pueden alterar notablemente la
microbiota oral.

Anatomía de la vía aérea superior

Las vías respiratorias superiores e inferiores comprenden una superficie

anatómicamente contigua que comienza en la boca y la nariz y termina en los
pulmones ( Figura 1 ). Un humano sano inhala 12–15 veces por minuto en reposo,
en promedio, con ∼El 20% del aire en los pulmones se intercambia en cada
respiración. Ambos parámetros cambian durante la enfermedad. El aire que ingresa
a los pulmones pasa a través de la cavidad nasal y oral y a través de las superficies
mucosas cargadas de microbios de estos sitios. Todas las regiones de las vías
respiratorias superiores son epitelio cubierto de moco, con un flujo de moco,
microbios residentes, partículas atrapadas y microbios inhalados por el tracto
aerodigestivo (la gran mayoría se mueve con flujo salival hacia el tracto
gastrointestinal). Además del aire que pasa a través de la orofaringe, hay un flujo
constante de saliva que transporta microbios orales residentes e ingeridos ( ∼2 litros
por día). Más adelante, en la laringofaringe, la epiglotis, una aleta de cartílago
elástico, desvía la comida, el líquido, la saliva y el moco hacia el esófago, mientras
que el aire se desvía hacia la abertura de la laringe y la tráquea. Sin embargo, este
movimiento constante de líquido y aire a través de esta cavidad también crea una
cantidad biológicamente significativa de aerosoles, incluso en individuos sanos. La
microaspiración de estos aerosoles es responsable de la gran mayoría de la siembra
microbiana constante de las vías respiratorias inferiores desde la cavidad oral
durante la salud y la cavidad nasal y oral cuando aumenta el flujo de moco nasal
(discutido a continuación).

Anatomía de la vía aérea inferior

Conectando la laringe a los árboles bronquiales de los pulmones está la tráquea, que
está conectada a los dos bronquios primarios de los pulmones ( Figura 1 ). Esta
división en forma de Y de las vías aéreas conductoras se llama carina y estudios
recientes de nuestro laboratorio han demostrado que las comunidades bacterianas de
la carina son más similares a las que se encuentran en la cavidad oral que en
cualquier otro punto debajo de la epiglotis (Dickson et al. .,
presentado). Moviéndose más profundamente en las vías respiratorias inferiores,
cada bronquio se divide en bronquios secundarios más pequeños, que continúan
ramificándose sucesivamente (formando bronquios terciarios) que se dividen en
bronquiolos terminales. Las temperaturas de la superficie y la pared de la porción
superior de la tráquea y el árbol bronquial son típicamente más bajas que la
temperatura corporal central debido al movimiento del aire ambiente más frío hacia
los pulmones. Este es un factor que históricamente no se ha considerado al analizar
el microbioma humano y / o la colonización de las vías respiratorias. Durante la
enfermedad, como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
el flujo de aire cambia notablemente en los bronquios y bronquiolos inferiores
debido a una serie de factores estructurales e inflamatorios, todos los cuales pueden
afectar notablemente la dinámica de la inmigración microbiana hacia las vías
respiratorias.

El árbol bronquial es una superficie de la mucosa y es la única sección del tracto

aerodigestivo donde el flujo de moco es hacia atrás (hacia la orofaringe). Las
enfermedades o actividades que destruyen la función ciliar, reducen el reflejo de la
tos, aumentan la secreción de mucosidad de las vías respiratorias inferiores o
aumentan la viscosidad de la mucosidad, pueden afectar notablemente la dinámica
de eliminación microbiana de las vías respiratorias, aumentar las temperaturas de las
vías respiratorias y también crear zonas anaeróbicas para el crecimiento microbiano
en los pulmones. Sin embargo, la arquitectura celular y la función de los pulmones
cambian notablemente a medida que avanzas más allá de los bronquiolos terminales
hacia los alvéolos. En general, la superficie total de los alvéolos en un adulto se
estima en alrededor de 70 m 2. Los alvéolos no están revestidos con el tipo de
epitelio que se encuentra en el árbol bronquial; más bien, los alvéolos contienen una
delgada capa epitelial escamosa de células individuales (células epiteliales
alveolares tipo 1) que están recubiertas con una capa delgada de surfactante (no
moco). El tensioactivo pulmonar es un complejo de lipoproteínas rico en lípidos
(fosfolipoproteína) formado por células epiteliales alveolares tipo 2, que contiene
varios ácidos grasos libres, así como también lípidos que contienen fosfatidilcolina
(principalmente dipalmitoil fosfatidilcolina) y esfingomielinas. También contiene
una serie de proteínas, algunas de las cuales tienen una potente actividad
antibacteriana u opsonización, especialmente para las bacterias Gram negativas. Los
ácidos grasos libres son bactericidas para muchas bacterias Gram positivas. Por lo
tanto, la gran superficie de los alvéolos es una superficie aeróbica cubierta de
lípidos, convirtiéndolo en un hábitat ecológico notablemente distinto de los que se
encuentran en las vías aéreas superiores y el tracto gastrointestinal. Como se
describe a continuación, las enfermedades y los procesos inflamatorios que
introducen zonas anaeróbicas, causan fugas de suero o acumulación de moco en los
alvéolos o provocan un colapso alveolar (atalectasia) que pueden cambiar
notablemente el microbioma de los pulmones, lo que a su vez tiene el potencial de
impulsar aún más procesos inflamatorios

Finalmente, otra diferencia crítica en la superficie alveolar en comparación con la de

los bronquios, la tráquea, las vías aéreas superiores y el tracto gastrointestinal es la
presencia de un "depredador" microbiano derivado del huésped como residente del
microbioma durante la salud: el macrófago alveolar. Esta es la única superficie del
cuerpo "expuesta externamente" en la que un leucocito reside en la superficie
durante la salud, en lugar de en el epitelio o las capas subepiteliales. Funcionando
tanto como una ameba podría funcionar en un ambiente de estanque, los macrófagos
alveolares son fagocitos altamente activos. Por lo tanto, los microbios que han
desarrollado estrategias de virulencia basadas en la competencia con ameba en
ambientes acuosos (por ejemplo , Legionella , Pseudomonas , etc.) a menudo pueden
usar esos mismos mecanismos para sobrevivir a los macrófagos alveolares
depredadores.

La inmunoecología del microbioma del tracto

respiratorio.

En el modelo "Vida en la Antártida" del microbioma pulmonar, el equilibrio de tres

factores determina y da forma al microbioma pulmonar ( Figura 2 ): 9 (1)
inmigración microbiana hacia las vías respiratorias, (2) eliminación de microbios de
las vías respiratorias, y (3) las tasas de reproducción relativas de los microbios
encontrados en las vías respiratorias, que está determinado por las condiciones de
crecimiento de la región. Cualquier cambio en las comunidades microbianas del
pulmón, dentro de un individuo o según lo visto en todos los estados de enfermedad,
debe ser el resultado de un cambio en uno de estos tres factores. La evidencia de
nuestro laboratorio y otros apunta fuertemente a la microaspiración subclínica como
la fuente principal de inmigración microbiana 5 , 14 , 20 , 21 , 22, 23 (Dickson et al. ,
Presentado). La microaspiración subclínica de las secreciones faríngeas entre sujetos
sanos está bien documentada. Otros factores contribuyentes pueden incluir la
inhalación de bacterias del aire y la migración directa a lo largo de las superficies
mucosas de las vías respiratorias. La eliminación microbiana se logra mediante una
combinación de aclaramiento mucociliar, tos y defensas inmunes del huésped (tanto
innatas como adaptativas).

Figura 2
 Modelo de los factores ambientales, microbianos, estructurales e
inmunológicos que controlan la composición del microbioma pulmonar
durante la salud y la enfermedad.

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La inflamación juega un papel clave en el tercer factor ecológico que da forma al

microbioma pulmonar, en gran medida al afectar las condiciones de crecimiento
regional (por ejemplo, disponibilidad de nutrientes, temperatura, pH, tensión de
oxígeno). La inflamación puede aumentar la fuga vascular en las vías respiratorias,
proporcionando elementos nutritivos críticos como fuentes de carbono, aminoácidos,
vitaminas y hierro. El daño de las células epiteliales puede crear zonas expuestas de
la matriz de la membrana basal, lo que facilita la adherencia bacteriana. Las células
epiteliales dañadas también producen citocinas innatas clave, como TSLP, IL-25 e
IL-33, en respuesta a componentes bacterianos. 24Estos mediadores pueden inducir
la activación de ILC2 que producen IL-5 e IL-13 y provocar inflamación adicional,
como los eosinófilos, y la expansión de las células caliciformes. 25La hiperplasia de
células caliciformes, observada en alergias y otros estados de producción crónica de
IL-13, puede conducir a niveles excesivos de moco en las vías respiratorias,
proporcionando nichos anaerobios que inhiben la fagocitosis y mejoran aún más la
colonización bacteriana. 26 Las células inflamatorias también pueden ser fuentes de
catecolaminas que podrían modular la virulencia bacteriana. 27 , 28 Finalmente, como
se analiza con más detalle a continuación, la producción de especies reactivas de
nitrógeno puede proporcionar los aceptores de electrones terminales necesarios para
crecer en las vías aéreas que se han vuelto anaeróbicas debido a la producción
excesiva de moco, atalectasia o consolidación inflamatoria. Cuando está sano, las
condiciones de crecimiento regional generalmente no son compatibles con el
crecimiento bacteriano robusto, lo que resulta en un crecimiento bacteriano
relativamente pequeño.

El microbioma oral como fuente primaria de la

microbiota bacteriana en los pulmones humanos durante
la salud.

El resultado final de esta interacción de estos tres factores es que, en la gran mayoría
de las personas sanas, el microbioma de los pulmones humanos durante la salud se
parece más a la orofaringe que al aire inhalado, la nasofaringe o el tracto
gastrointestinal inferior. 14 , 19 , 29 , 30Los géneros de bacterias dominantes que se
encuentran en las vías aéreas inferiores
son Prevotella , Veillonella y Streptococcus, pero también
incluyen Fusobacterium y Haemophilus . El microbioma nasal contribuye poco a las
comunidades pulmonares durante la salud en la mayoría de los individuos, pero no
en todos. 14 , 29Esto probablemente se deba al bajo volumen de secreciones nasales en
relación con el flujo salival. Sin embargo, los líquidos aplicados a las narinas
aparecen en los pulmones 3y la rinorrea puede hacer que las comunidades
microbianas nasales y pulmonares se vean más similares. Los colonizadores nasales
como S. aureus y M. catarrhalis son también patógenos respiratorios bien
documentados durante la neumonía y otras enfermedades respiratorias
inflamatorias. Si bien el microbioma oral es la fuente principal de la microbiota
bacteriana en los pulmones humanos durante la salud, queda por determinar cuáles
son los factores que además dan forma al microbioma pulmonar en aquellas
personas sanas con una mayor similitud entre sus microbiomas nasales y
pulmonares. 14

El microbioma pulmonar cambia durante la enfermedad.

Las enfermedades pulmonares agudas y crónicas pueden cambiar drásticamente los

determinantes ecológicos del microbioma pulmonar: condiciones de inmigración,
eliminación y crecimiento regional, lo que resulta en comunidades microbianas
marcadamente diferentes. 1 ,8Sorprendentemente, fumar no cambia el microbioma
pulmonar, aunque sí cambia el microbioma nasal y la función inmunológica en las
vías respiratorias. Una característica importante del microbioma en las vías
respiratorias inferiores enfermas es un cambio en la composición de la comunidad
alejada del filo Bacteroidetes que domina el microbioma pulmonar sano hacia las
gammaproteobacterias, la clase que contiene muchos "patógenos gramnegativos"
comunes asociados a los pulmones. Los cambios en la microbiota pulmonar están
comenzando a asociarse con características clínicas importantes de la enfermedad
pulmonar crónica, como la frecuencia de exacerbación en la bronquiectasia 31 ,
la mortalidad en la fibrosis pulmonar idiopática 32 y la respuesta a los
corticosteroides y antibióticos en el asma. 33 , 34

El microbioma pulmonar y la inflamación: una calle de

doble sentido

La inflamación se ve con mayor frecuencia como un proceso que genera leucocitos

activados y moléculas antimicrobianas para destruir los microbios invasores. Sin
embargo, ahora se aprecia que la inflamación juega un papel clave en la reparación
de heridas 35 y la inflamación no regulada es una causa subyacente de muchas
enfermedades crónicas. Más recientemente, se ha propuesto que ciertos grupos
taxonómicos de bacterias, especialmente los que se encuentran en la clase
Gammaproteobacteria, codifican la capacidad metabólica para utilizar subproductos
inflamatorios para sobrevivir y prosperar en condiciones anaeróbicas y bajas en
oxígeno. 22 , 36 , 37Durante la inflamación crónica, estas gammaproteobacterias pueden
aumentar notablemente en abundancia relativa en un sitio (es decir, "floración") y
compensar a las bacterias que carecen de la capacidad metabólica para beneficiarse
de la inflamación. Esta conexión entre las floraciones de Gammaproteobacteria y la
inflamación y se ha estudiado en gran medida para el tracto gastrointestinal (GI). Sin
embargo, es probable que los mismos mecanismos actúen en el tracto respiratorio en
enfermedades respiratorias crónicas como el asma y la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, siendo la bacteria más estudiada la proliferación
de Pseudomonas aeruginosa durante la fibrosis quística. 38

En el tracto gastrointestinal, la inflamación cambia el entorno metabólico de la

mucosa al proporcionar los receptores de electrones terminales necesarios para la
respiración anaeróbica por muchas gammaproteobacterias, lo que les permite
superar los anaerobios residentes que utilizan principalmente la fermentación para
sus necesidades de energía (la fermentación genera menos ATP que la respiración
) 22 , 36 , 37 La producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas
de nitrógeno (RNS) son dos de los principales efectores antimicrobianos de las
células inflamatorias. Las especies reactivas de nitrógeno se producen a través de
óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en células mieloides e incluso en otros
leucocitos. 39 O 2- y NO pueden reaccionar juntos para producir peroxinitrito
(ONOO- ), que se descompone en nitrato (NO 3 - ) y nitrito (NO 2 - ). Este nitrato
extracelular se puede usar como un receptor de electrones terminal para apoyar la
respiración anaeróbica y el crecimiento de gammaproteobacterias in vivo a través de
la desnitrificación. 21 , 22 , 37 , 40 ,41 , 42 , 43 , 44 Por lo tanto, iNOS / RNS también puede
promover la colonización de las superficies mucosas inflamadas al proporcionar una
ventaja selectiva para desnitrificar bacterias anaerobias facultativas como E. coli, S.
typhimurium y K. pneumoniae. La mayoría de las gammaproteobacterias,
incluida Pseudomonas aeruginosa , codifican estas vías. P. aeruginosa se ha
considerado durante mucho tiempo como una bacteria aeróbica obligada; sin
embargo, estudios recientes han resaltado que esto no es cierto. P. aeruginosa tiene
un sistema respiratorio altamente ramificado para el crecimiento en condiciones
microaerófilas y anaeróbicas. 45 La inflamación es una característica común de las
enfermedades respiratorias crónicas como el asma y la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica. Se ha observado en varios estudios en humanos y ratones que la
proporción relativa de gammaproteobacterias en los pulmones aumenta durante la
enfermedad. 1 , 38 , 46Recientemente hemos revisado el papel de la inflamación en la
promoción del crecimiento de P. aeruginosa en la fibrosis quística y las vías
respiratorias inflamadas. 38 Por lo tanto, una de las consecuencias de la respuesta
inflamatoria del huésped sobrerregulada en las superficies mucosas es la producción
de aceptores de electrones terminales para la respiración anaeróbica que permiten
que P. aeruginosa y otras gammaproteobacterias crezcan, persistan y compitan con
todos los demás miembros microbianos en esa superficie.

Las gammaproteobacterias no solo se beneficiarán de la inflamación de la mucosa,

sino que también codifican componentes moleculares que promueven la
inflamación. Los patrones moleculares asociados a microbios (MAMP) en la
superficie de las bacterias interactúan con los receptores en las células inmunes para
impulsar la inflamación, incluido el lipopolisacárido (LPS), que interactúa con
TLR4 en las células inmunes. 47 El LPS que está hexa-acilado es 100 veces más
inmunoestimulador cuando se une a TLR4 que el LPS que está
pentaaceilado. 48 Mientras que el LPS pentaaceilado se encuentra en la mayoría de
las bacterias Gram negativas, las gammaproteobacterias tanto LPS penta como
hexaaceilada . La diferencia en el potencial inflamatorio entre Prevotella oral
comensalsp. en los pulmones y la EPOC / asma asociada a gammaproteobacterias
probablemente se deba en parte a las diferencias en la estructura de
LPS. 47 , 49 Muchas gammaproteobacterias también codifican flagellinas que se unen
a TLR5, así como motivos CpG no metilados que se unen a TLR9. 50 , 51 Por lo tanto,
puede desarrollarse un ciclo de retroalimentación donde las bacterias que contienen
los patrones moleculares más inmunoestimuladores asociados a los microbios
también son las que se benefician más metabólicamente de un entorno inflamatorio.

Microbiota pulmonar e inmunidad

El microbioma pulmonar y de las vías respiratorias puede afectar directamente la
inmunidad y la enfermedad o puede ser un efecto de inmunidad / inflamación local
alterada durante el desarrollo de la enfermedad. Las infecciones virales tempranas y
graves, como el virus sincitial respiratorio (VSR), la gripe e incluso el rinovirus,
pueden alterar la respuesta inmune a largo plazo del pulmón, especialmente en bebés
que aún no tienen un microbioma pulmonar estable. Numerosos estudios
correlativos han sugerido que los cambios en el microbioma pulmonar pueden
acompañar la progresión de la enfermedad, incluida la enfermedad alérgica, pero
aparte de los casos confirmados de neumonía bacteriana, aún no se ha establecido
definitivamente si los miembros específicos de la microbiota pulmonar proporcionan
un estímulo directo que conduce a la susceptibilidad o protección de la enfermedad.

Sin embargo, están surgiendo datos mecanicistas en esta área, sobre todo sobre el
papel de Prevotella spp. en las vías respiratorias Como se describió anteriormente,
Gram-negativo Prevotella spp. a menudo se encuentran en las vías respiratorias de
individuos sanos 14 , 19 , 29 , 30 y exhiben diferencias en la estructura de LPS en
comparación con las gammaproteobacterias gramnegativas. 47 , 49 En un estudio, se
cultivaron células dendríticas derivadas de monocitos humanos (Hu mDC)
con Prevotella spp. o Haemophilus spp. y los marcadores de activación y la
expresión de citoquinas fueron monitoreados. Si bien todas las bacterias pueden
inducir CD83, CD40 y CD86,Haemophilus spp. indujo niveles más altos de IL-23,
IL-12p70 e IL-10. Además, los experimentos de cocultivo encontraron
que Prevotella spp. fueron capaces de reducir la IL-12p70 inducida
por Haemophillus influenzae en Hu mDC. 49 Se observaron respuestas similares en
ratones para ensayos in vitro e in vivo . 47 En otro conjunto de estudios de 112
pacientes después del trasplante de pulmón, se observó que un alejamiento de
un microbioma de la vía aérea predominante en Prevotella se correlacionaba con el
desarrollo de perfiles inflamatorios o de remodelación en los macrófagos. Se han
observado 46 perfiles comunitarios de Prevotella -altos y bajos- en sujetos
sanos,14 , 30 con elperfil alto de Prevotella asociado con una inflamación pulmonar
"subclínica" mejorada, que es notable por una mayor expresión de citocinas
inflamatorias y linfocitos Th-17 elevados. 30 , 52 Sin embargo, los estudios de
asociación no determinan la dirección de la causalidad y estos datos serían muy
consistentes con un modelo donde la inflamación subclínica de la vía aérea conduce
a niveles más altos de Prevotella microaspirada . Para respaldar este modelo, la
observación en pacientes con fibrosis quística de que la colonización con P.
aeruginosa , una bacteria proinflamatoria, aumentó significativamente la
probabilidad de que Prevotella esté presente. 53Sin embargo, como se describió
anteriormente, la inflamación crónica de las vías respiratorias se asocia en última
instancia con la aparición de comunidades bacterianas dominadas por
gammaproteobacterias en las vías respiratorias. 1 , 38 , 46 La conexión inflamación-
microbioma es una vía de doble sentido en la que se ha informado que la
inflamación pulmonar en ratones tratados con LPS / elastasa (un modelo de EPOC)
aumenta Pseudomonas spp. y reducir Prevotella spp. y la transferencia intranasal de
líquido de lavado broncoalveolar que contiene la microbiota pulmonar de estos
ratones enfermos aumenta la producción de IL-17A en los pulmones de receptores
tratados con antibióticos o sin gérmenes. 54Esto es consistente con los hallazgos de
que la focalización de la microbiota pulmonar por inmunidad innata, como resultado
de la deficiencia de pIgR / sIgA, da como resultado una remodelación progresiva de
las vías respiratorias pequeñas y el enfisema. 55 En conjunto, estas observaciones
respaldan un modelo emergente de que la exposición del sistema inmune pulmonar a
la microbiota derivada de la vía oral (especialmente Prevotellaspp.) Durante la salud
es parte de los procesos homeostáticos centrales que regulan las respuestas
inflamatorias pulmonares.

Numerosos estudios también han demostrado que la composición del microbioma

intestinal tiene un impacto en el desarrollo de respuestas inmunes pulmonares, como
la enfermedad alérgica de las vías respiratorias. 56 , 57 , 58 , 59 , 60 Por ejemplo, en el
estudio de Trompette et al. , los ratones alimentados con una dieta alta en fibra
habían aumentado los niveles circulantes de ácidos grasos de cadena corta (SCFA) y
estaban protegidos contra la inflamación alérgica en el pulmón, mientras que una
dieta baja en fibra disminuyó los niveles de ácidos grasos de cadena corta y aumentó
la enfermedad alérgica de las vías respiratorias . 59El mecanismo subyacente a esta
modulación inmune implicó alteraciones en la hematopoyesis de la médula ósea que
se caracterizaron por una mayor generación de precursores de macrófagos y células
dendríticas (DC) y la posterior siembra de los pulmones por DC con alta capacidad
fagocítica pero una capacidad deteriorada para promover las funciones efectoras de
las células Th2. A pesar de las observaciones en modelos de ratones hace más de
una década, los mecanismos que subyacen en el eje de la regulación inmune
intestino-pulmón aún no se han aclarado por completo.

Si bien la distribución PAMP de varios organismos probablemente contribuye a la

naturaleza de las respuestas inmunes innatas que pueden ser patógenas, los
organismos mismos producen intermedios que pueden alterar las respuestas inmunes
posteriores. La capacidad de los metabolitos derivados de bacterias para afectar la
naturaleza de la respuesta inmune se ha esbozado en varios estudios en el
microbioma intestinal. Por ejemplo, se ha establecido un vínculo entre la dieta y el
microbioma para la regulación de las respuestas inmunes con la fibra dietética y
las especies de Clostridium que conducen a la producción de ácidos grasos de
cadena corta y al desarrollo de células Treg. 61 , 62 , 63 , 64 ,65Otros miembros
microbianos de la micrbiota pueden proporcionar mediadores protectores, incluidos
los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 antiinflamatorios (FA-3 PUFA), así como
los metabolitos de triptófano inmunomoduladores. 66 , 67 Por lo tanto, al comprender
las cohortes de microorganismos que colonizan el pulmón durante la salud y la
enfermedad, y los metabolitos que generan, se puede identificar una imagen más
clara del entorno inmune y la respuesta modulada.

Conclusiones y direcciones futuras.

Hay mucho por explorar y probar sobre el concepto de que la relación entre la
inflamación y los cambios en el microbioma pulmonar es una calle de doble
sentido. Las superficies luminales de los pulmones son significativamente diferentes
de las del tracto gastrointestinal y los principios ecológicos son la fuerza impulsora
de las interacciones del microbioma pulmonar con el sistema inmunitario
("inmunoecología"). Numerosos subproductos de la respuesta inflamatoria del
huésped son factores de crecimiento conocidos para especies bacterianas
seleccionadas, que incluyen catecolaminas, 68 citocinas
inflamatorias, 69 ,70 , 71 temperatura aumentada, 72 , 73 y ATP libre. 72 , 73El suministro
extracelular de nutrientes para las bacterias en las vías respiratorias, que está
severamente limitado durante la salud, aumenta abruptamente por la presencia de
moco y permeabilidad vascular. Las áreas de investigación futura incluyen la
determinación de enfermedades pulmonares específicas (1) si un microbioma
pulmonar alterado inicia la patogénesis de la enfermedad, promueve la inflamación
crónica o es simplemente un marcador de lesión e inflamación, (2) si el microbioma
pulmonar puede manipularse terapéuticamente para cambiar la enfermedad
progresión, (3) qué otras moléculas (metabolitos) generadas durante una respuesta
inflamatoria promueven la señalización cruzada del reino y el aumento de la
virulencia, y (4) cómo la composición diversa de la comunidad bacteriana y la
homeostasis dinámica del "ecosistema" pulmonar se colapsa durante la neumonía,
para estar dominado por un solo patógeno dominante. 9 9